JPH0660108B2 - 凝血塊を溶解するための薬剤学的製剤およびその製造方法 - Google Patents
凝血塊を溶解するための薬剤学的製剤およびその製造方法Info
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- JPH0660108B2 JPH0660108B2 JP3502062A JP50206291A JPH0660108B2 JP H0660108 B2 JPH0660108 B2 JP H0660108B2 JP 3502062 A JP3502062 A JP 3502062A JP 50206291 A JP50206291 A JP 50206291A JP H0660108 B2 JPH0660108 B2 JP H0660108B2
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Description
【発明の詳細な説明】 ヒトの組織プラスミノーゲン活性化物質（ｔ−ＰＡ）
は、たとえば心筋梗塞の際、凝血を溶解する場合に治療
上極めて重要である。ｔ−ＰＡは、プラスミノーゲンを
プラスミンに活性化することにより凝血の溶解を惹起す
る。プラスミンが、凝血した血液のタンパク質基質の主
成分たるフイブリンを溶解する。
は、たとえば心筋梗塞の際、凝血を溶解する場合に治療
上極めて重要である。ｔ−ＰＡは、プラスミノーゲンを
プラスミンに活性化することにより凝血の溶解を惹起す
る。プラスミンが、凝血した血液のタンパク質基質の主
成分たるフイブリンを溶解する。
天然のｔ−ＰＡは、幾つかの機能的ドイメンＦ，Ｅ，Ｋ
１，Ｋ２およびＰから構成されている。ドイメンＰは、
プラスミンへのプラスミノーゲンの分解を惹起するタン
パク分解活性中心を内包する。ｔ−ＰＡまたはドイメン
Ｆ，Ｅ，Ｋ１およびＫ２の若干が失欠されたｔ−ＰＡ異
変体を、真核および原核細胞中で遺伝子工学的に製造す
ることは既に公知である。この場合、原核からのｔ−Ｐ
Ａ誘導体は天然のｔ−ＰＡとは異なり、グリコシル化さ
れた形では合成されない。
１，Ｋ２およびＰから構成されている。ドイメンＰは、
プラスミンへのプラスミノーゲンの分解を惹起するタン
パク分解活性中心を内包する。ｔ−ＰＡまたはドイメン
Ｆ，Ｅ，Ｋ１およびＫ２の若干が失欠されたｔ−ＰＡ異
変体を、真核および原核細胞中で遺伝子工学的に製造す
ることは既に公知である。この場合、原核からのｔ−Ｐ
Ａ誘導体は天然のｔ−ＰＡとは異なり、グリコシル化さ
れた形では合成されない。
さらに、糖成分はタンパク質の溶解度および凝集に対し
て著しい影響を有することも公知である（J.Biol.Che
m.,第２６３巻（１９８８年）、第８８３２頁〜第８８
３７頁）。ところで、ドメイン組成ＫＰ２を有する非グ
リコシル化ｔ−ＰＡ−突然変異体は若干グリコシル化さ
れたｔ−ＰＡ誘導体よりも著しく悪い溶解度を有するこ
とが確認された。この非グリコシル化ｔ−ＰＡ誘導体
は、通常タンパク質の可溶化のために使用される緩衝
液、たとえばクエン酸Na５０mmol／、pH６、リン酸塩
緩衝液５０mmol／または生理的食塩塩水に僅かな程度
しか溶解しない。しかし、治療的作用物質として使用す
るためには、少なくとも１．４MU／ｍ、とくに１．４
MU／ｍないし１０MU／ｍの明らかに高い酵素活性を
有する非グリコシル化ｔ−ＰＡ誘導体Ｋ２Ｐproが存在
すべきである。
て著しい影響を有することも公知である（J.Biol.Che
m.,第２６３巻（１９８８年）、第８８３２頁〜第８８
３７頁）。ところで、ドメイン組成ＫＰ２を有する非グ
リコシル化ｔ−ＰＡ−突然変異体は若干グリコシル化さ
れたｔ−ＰＡ誘導体よりも著しく悪い溶解度を有するこ
とが確認された。この非グリコシル化ｔ−ＰＡ誘導体
は、通常タンパク質の可溶化のために使用される緩衝
液、たとえばクエン酸Na５０mmol／、pH６、リン酸塩
緩衝液５０mmol／または生理的食塩塩水に僅かな程度
しか溶解しない。しかし、治療的作用物質として使用す
るためには、少なくとも１．４MU／ｍ、とくに１．４
MU／ｍないし１０MU／ｍの明らかに高い酵素活性を
有する非グリコシル化ｔ−ＰＡ誘導体Ｋ２Ｐproが存在
すべきである。
ヨーロツパ特許Ａ−０２１７３７９号から、原核からの
ｔ−ＰＡ（ｔ−ＰＡpro）の溶解度を中性または弱アル
カリ性アルギニン製剤によつて高めることは公知であ
る。しかし、この方法の欠点は、ｔ−ＰＡproの良好な
溶解度が非常に高いアルギニン濃度で達成しうるにすぎ
ないことである。さらに、高濃度ｔ−ＰＡ誘導体Ｋ２Ｐ
proの安定性は中性または弱アルカリ性条件下では僅か
である。
ｔ−ＰＡ（ｔ−ＰＡpro）の溶解度を中性または弱アル
カリ性アルギニン製剤によつて高めることは公知であ
る。しかし、この方法の欠点は、ｔ−ＰＡproの良好な
溶解度が非常に高いアルギニン濃度で達成しうるにすぎ
ないことである。さらに、高濃度ｔ−ＰＡ誘導体Ｋ２Ｐ
proの安定性は中性または弱アルカリ性条件下では僅か
である。
従つて、本発明の課題は、少なくとも１．４MU／ｍの
酵素活性を有する非グリコシル化ｔ−ＰＡ誘導体Ｋ２Ｐ
proを含有する製剤を開発することであり、その際ｔ−
ＰＡ誘導体の安定性は長い期間にわたつて維持されるべ
きである。
酵素活性を有する非グリコシル化ｔ−ＰＡ誘導体Ｋ２Ｐ
proを含有する製剤を開発することであり、その際ｔ−
ＰＡ誘導体の安定性は長い期間にわたつて維持されるべ
きである。
本発明による課題は、少なくとも１．４MU／ｍの酵素
活性および４．５〜６．５のpH価を有する非グリコシル
化ｔ−ＰＡ誘導体Ｋ２Ｐproを含有する、凝血塊を溶解
するための薬剤学的製剤によつて解決され、その際この
組成物はクエン酸塩、および ａ）アスコルビン酸、 ｂ）EDTA、 ｃ）式 R1R2N-R-X 〔式中Ｘ＝SO3H、CH(NH2)-CO2H、CO2H、H、NH2またはOH
であり、Ｒ＝C1〜C9アルキレン、とくにC4〜C7アルキレ
ン、C3〜C6シクロアルキレンまたはベンジリデンであ
り、R1およびR2は互いに独立にＨまたはC1〜C3アルキル
である〕で示されるアミノ化合物、 ｄ）式 〔式中Ｙ＝H2N+または０であり、Ｚ＝Ｈまたは(CH2)
mV、(CH2)mCH(NH2)-CO2H、CH(CO2H)-(CH2)mCO2Hであ
り、Ｖ＝NH2またはCO2Hであり、ｍ＝１〜４である〕で
示されるグアニジン類似化合物、 ｅ）１個または数個のヒドロキシル基、ケト基または／
およびさらにカルボキシル基で置換されたカルボン酸、 ｆ）ジメチルビグアニド、 ｇ）ピリミジンヌクレオシドおよびピリミジンヌクレオ
チド、 ｈ）トレハロース、グルコサミン、Ｎ−メチルグルカミ
ン、 からなる群からの少なくとも１つの化合物（ただしドメ
イン組成Ｋ２Ｐを除く）を含有する。
活性および４．５〜６．５のpH価を有する非グリコシル
化ｔ−ＰＡ誘導体Ｋ２Ｐproを含有する、凝血塊を溶解
するための薬剤学的製剤によつて解決され、その際この
組成物はクエン酸塩、および ａ）アスコルビン酸、 ｂ）EDTA、 ｃ）式 R1R2N-R-X 〔式中Ｘ＝SO3H、CH(NH2)-CO2H、CO2H、H、NH2またはOH
であり、Ｒ＝C1〜C9アルキレン、とくにC4〜C7アルキレ
ン、C3〜C6シクロアルキレンまたはベンジリデンであ
り、R1およびR2は互いに独立にＨまたはC1〜C3アルキル
である〕で示されるアミノ化合物、 ｄ）式 〔式中Ｙ＝H2N+または０であり、Ｚ＝Ｈまたは(CH2)
mV、(CH2)mCH(NH2)-CO2H、CH(CO2H)-(CH2)mCO2Hであ
り、Ｖ＝NH2またはCO2Hであり、ｍ＝１〜４である〕で
示されるグアニジン類似化合物、 ｅ）１個または数個のヒドロキシル基、ケト基または／
およびさらにカルボキシル基で置換されたカルボン酸、 ｆ）ジメチルビグアニド、 ｇ）ピリミジンヌクレオシドおよびピリミジンヌクレオ
チド、 ｈ）トレハロース、グルコサミン、Ｎ−メチルグルカミ
ン、 からなる群からの少なくとも１つの化合物（ただしドメ
イン組成Ｋ２Ｐを除く）を含有する。
本発明によるＫ２Ｐproとは、クリンゲル２−ドメイン
およびプロテア−ゼドメインからなり、従つてアミノ酸
１７４〜１８０で始まり、アミノ酸５２７で終るｔ−Ｐ
Ａ誘導体を表わす。付加的に、Ｋ２Ｐproはなお部分的
または全部アミノ酸−３(Gly)ないし＋５(Ile)を含有し
ていてもよい。この場合、アミノ酸１７６で始まり、場
合により−３ないし＋５の範囲からなおアミノ酸Ser，T
yr，Glnを前接して含有するタンパク質が望まい。この
表示は、ハリー(T.J.R.Harris)の“プロテイン エンジ
ニアリング(ProteinEngineering)”、第１巻（１９８７
年）、第４４９頁〜第４５８頁にｔ−ＰＡにつき記載さ
れた命名法による。このようなｔ−ＰＡ誘導体Ｋ２Ｐpr
oの製造は、ヨーロツパ特許(A)第０３８２１７４号に記
載されている。Ｋ２Ｐproの酵素活性は、ｔ−ＰＡに対
するWHOの定義による標準単位Ｕとして記載されてい
る。活性の定量は、リル（Ｈ．Lill）の“ZGIMAL”４２
（１９８７年）、第４７８頁〜第４８６頁に従つて行な
われる。
およびプロテア−ゼドメインからなり、従つてアミノ酸
１７４〜１８０で始まり、アミノ酸５２７で終るｔ−Ｐ
Ａ誘導体を表わす。付加的に、Ｋ２Ｐproはなお部分的
または全部アミノ酸−３(Gly)ないし＋５(Ile)を含有し
ていてもよい。この場合、アミノ酸１７６で始まり、場
合により−３ないし＋５の範囲からなおアミノ酸Ser，T
yr，Glnを前接して含有するタンパク質が望まい。この
表示は、ハリー(T.J.R.Harris)の“プロテイン エンジ
ニアリング(ProteinEngineering)”、第１巻（１９８７
年）、第４４９頁〜第４５８頁にｔ−ＰＡにつき記載さ
れた命名法による。このようなｔ−ＰＡ誘導体Ｋ２Ｐpr
oの製造は、ヨーロツパ特許(A)第０３８２１７４号に記
載されている。Ｋ２Ｐproの酵素活性は、ｔ−ＰＡに対
するWHOの定義による標準単位Ｕとして記載されてい
る。活性の定量は、リル（Ｈ．Lill）の“ZGIMAL”４２
（１９８７年）、第４７８頁〜第４８６頁に従つて行な
われる。
Ｋ２Ｐproの可溶化には、クエン酸塩緩衝液がとくに適
当であることが立証された。クエン酸塩濃度は、たとえ
ば５mmol／、とくに５〜１００mmol／、殊に望まし
くは５mmol／であるべきである。pH値は、添加された
化合物の塩基性度によらずに、HClまたはたとえばNaOH
またはKOHのような塩基で調節される。
当であることが立証された。クエン酸塩濃度は、たとえ
ば５mmol／、とくに５〜１００mmol／、殊に望まし
くは５mmol／であるべきである。pH値は、添加された
化合物の塩基性度によらずに、HClまたはたとえばNaOH
またはKOHのような塩基で調節される。
意外なことに、同じイオン強度および同じpH値の場合、
他の緩衝液系に対する非グリコシル化Ｋ２proの溶解度
は著しく僅かであることが確認された。アルカリ性クエ
ン酸塩溶液のpH値をHClで調節する、つまり組成が付加
的になお塩化物イオンを含有するのが適当であることが
立証された。即ち、塩化物イオンの存在においては、意
外なことに非グリコシル化Ｋ２Ｐproの高濃度溶液は、
たとえばリン酸塩イオンの存在におけるよりも著しく安
定である。酸性クエン酸塩溶液のpH値は通常NaOHで調節
される。
他の緩衝液系に対する非グリコシル化Ｋ２proの溶解度
は著しく僅かであることが確認された。アルカリ性クエ
ン酸塩溶液のpH値をHClで調節する、つまり組成が付加
的になお塩化物イオンを含有するのが適当であることが
立証された。即ち、塩化物イオンの存在においては、意
外なことに非グリコシル化Ｋ２Ｐproの高濃度溶液は、
たとえばリン酸塩イオンの存在におけるよりも著しく安
定である。酸性クエン酸塩溶液のpH値は通常NaOHで調節
される。
本発明による薬剤学的製剤には、４．５〜６．５のpH
値、望ましくは５〜６のpH値が適当である。意外なこと
に、通常未変性のｔ−ＰＡに使用されるpH値＞７を有す
る製剤の場合、溶液中の非グリコシル化ｔ−ＰＡ誘導体
Ｋ２Ｐproの安定性は著しく減少する。単鎖形のＫ２Ｐp
roはアルギニン緩衝液中では室温またはより高い温度で
は数日しか安定でない。
値、望ましくは５〜６のpH値が適当である。意外なこと
に、通常未変性のｔ−ＰＡに使用されるpH値＞７を有す
る製剤の場合、溶液中の非グリコシル化ｔ−ＰＡ誘導体
Ｋ２Ｐproの安定性は著しく減少する。単鎖形のＫ２Ｐp
roはアルギニン緩衝液中では室温またはより高い温度で
は数日しか安定でない。
本発明による薬剤学的製剤は、０．１〜１mol／、と
くに望ましくは０．２〜０．３mol／のアスコルビン
酸を含有する EDTAの濃度は、とくに１〜２００mmol／、殊に望まし
くは１０〜１００mmol／であるべきである。
くに望ましくは０．２〜０．３mol／のアスコルビン
酸を含有する EDTAの濃度は、とくに１〜２００mmol／、殊に望まし
くは１０〜１００mmol／であるべきである。
とくに、本発明による組成物は、アミノ化合物としてタ
ウリン、ε−アミノカプロン酸、トラネキサム酸、リシ
ン、オルニチン、δ−アミノ吉草酸、ｐ−アミノメチル
安息香酸、８−アミノオクタン酸、または／および７−
アミノヘプタン酸が使用される。とくに望ましいのは、
ε−アミノカプロン酸、８−アミノオクタン酸、トラネ
キサム酸または／およびリシンの使用である。望ましい
濃度は０．５〜２０mmol／、であり、殊に望ましくは
１〜１０mmol／である。
ウリン、ε−アミノカプロン酸、トラネキサム酸、リシ
ン、オルニチン、δ−アミノ吉草酸、ｐ−アミノメチル
安息香酸、８−アミノオクタン酸、または／および７−
アミノヘプタン酸が使用される。とくに望ましいのは、
ε−アミノカプロン酸、８−アミノオクタン酸、トラネ
キサム酸または／およびリシンの使用である。望ましい
濃度は０．５〜２０mmol／、であり、殊に望ましくは
１〜１０mmol／である。
４−アミノブタノール、５−アミノペンタノール−１、
６−アミノヘキサノール−１、１，９−ジアミノノナ
ン、１，８−ジアミノオクタン、１，７−ジアミノヘプ
タン、１，６−ジアミノヘキサン、１，５−ジアミノペ
ンタン、１，４−ジアミノブタンまたは／および１，３
−ジアミノブロパンも同様に適当である。本発明による
製剤に適当なα，ω−ジアミンおよびα，ω−アミノア
ルコールの濃度は、とくに１０〜１００mmol／であ
る。
６−アミノヘキサノール−１、１，９−ジアミノノナ
ン、１，８−ジアミノオクタン、１，７−ジアミノヘプ
タン、１，６−ジアミノヘキサン、１，５−ジアミノペ
ンタン、１，４−ジアミノブタンまたは／および１，３
−ジアミノブロパンも同様に適当である。本発明による
製剤に適当なα，ω−ジアミンおよびα，ω−アミノア
ルコールの濃度は、とくに１０〜１００mmol／であ
る。
タウリンおよび類似化合物は、とくに０．１〜０．５mo
l／、とくに望ましくは０．１〜０．３mol／で使用
される。
l／、とくに望ましくは０．１〜０．３mol／で使用
される。
さらに、本発明による組成物には、グアニジン類似化合
物として、とくに尿素、グアニジノ酪酸または／および
アルギニンが使用される。尿素の濃度はとくに０．１〜
４mol／、殊に望ましいのは０．５〜２mol／であ
る。他のグアニジン類似化合物に対する濃度は、とくに
１０〜２００mmol／、殊に望ましくは５０〜１００mm
ol／である。
物として、とくに尿素、グアニジノ酪酸または／および
アルギニンが使用される。尿素の濃度はとくに０．１〜
４mol／、殊に望ましいのは０．５〜２mol／であ
る。他のグアニジン類似化合物に対する濃度は、とくに
１０〜２００mmol／、殊に望ましくは５０〜１００mm
ol／である。
ヒドロキシ基、ケト基または／および他のカルボキシル
基で置換されているカルボン酸としては、たとえばリン
ゴ酸、乳酸、フマル酸または／および２−オキソグルタ
ル酸が適当である。その濃度は、とくに０．００１〜１
mol／、殊に望ましくは０．０１〜０．５mol／であ
る。
基で置換されているカルボン酸としては、たとえばリン
ゴ酸、乳酸、フマル酸または／および２−オキソグルタ
ル酸が適当である。その濃度は、とくに０．００１〜１
mol／、殊に望ましくは０．０１〜０．５mol／であ
る。
ジメチルビグアニドは、望ましくは５０〜４００mmol／
の濃度、殊に望ましくは１００〜３００mmol／で使
用される。
の濃度、殊に望ましくは１００〜３００mmol／で使
用される。
ピリミジンヌクレオシドまたはピリミジンヌクレオチド
としては、たとえばチミジン、シトシンおよびウリジン
ないしは相応するヌクレオチドが適当である。これらの
物質は、望ましくは１〜３００mmol／、殊に望ましく
は１０〜３００mmol／の濃度で使用される。
としては、たとえばチミジン、シトシンおよびウリジン
ないしは相応するヌクレオチドが適当である。これらの
物質は、望ましくは１〜３００mmol／、殊に望ましく
は１０〜３００mmol／の濃度で使用される。
トレハロース、グルコサミンおよびＮ−メチルグルカミ
ンは、望ましくは１〜５００mmol／の濃度、殊に望ま
しくは１０〜３００mmol／で使用される。
ンは、望ましくは１〜５００mmol／の濃度、殊に望ま
しくは１０〜３００mmol／で使用される。
さらに、付加的に１種または数種のα−アミノカルボン
酸、殊にヒスチジンを含有する本発明による組成物も本
発明の対象である。
酸、殊にヒスチジンを含有する本発明による組成物も本
発明の対象である。
次に、本発明による一連のとくに望ましい製剤が記載さ
れている。１つの製剤は、クエン酸Ｎａ５０mmol／
（HClでpH６に調節）（以下クエン酸Ｎａ５０mmol／
／HCl、pH６と略記）尿素２mol／を含有する。もう１
つの製剤は、クエン酸Na５０mmol／、pH６およびグア
ニジン０．５mol／〜１mol／を含有する。さらにも
う１つの製剤は、クエン酸Na５０mmol／、pH６および
タウリン０．３mol／を含有する。さらにもう１つの
製剤は、クエン酸Na５０mmol／、pH６およびアスコル
ビン酸０．２mol／ないし０．３mol／を含有する。
さらにもう１つの製剤は、クエン酸Na５０mmol／／HC
l、pH６、ジメチルビグアニド３００mmol／を含有す
る。もう１つの製剤は、クエン酸Na５０mmol／／HC
l、pH６およびチミジン、ウリジンまたはシトシン１０
〜３００mmol／ないしは上記のα，ω−ジアミンの１
種または上記のα，ω−アミノアルコールの１種１０〜
１００mmol／を含有する。もう１つの製剤は、クエン
酸Na５０mmol／／HCl、pH６、トレハロース、グルコ
サミンまたはＮ−メチルグルカミン１０〜３００mmol／
を含有する。
れている。１つの製剤は、クエン酸Ｎａ５０mmol／
（HClでpH６に調節）（以下クエン酸Ｎａ５０mmol／
／HCl、pH６と略記）尿素２mol／を含有する。もう１
つの製剤は、クエン酸Na５０mmol／、pH６およびグア
ニジン０．５mol／〜１mol／を含有する。さらにも
う１つの製剤は、クエン酸Na５０mmol／、pH６および
タウリン０．３mol／を含有する。さらにもう１つの
製剤は、クエン酸Na５０mmol／、pH６およびアスコル
ビン酸０．２mol／ないし０．３mol／を含有する。
さらにもう１つの製剤は、クエン酸Na５０mmol／／HC
l、pH６、ジメチルビグアニド３００mmol／を含有す
る。もう１つの製剤は、クエン酸Na５０mmol／／HC
l、pH６およびチミジン、ウリジンまたはシトシン１０
〜３００mmol／ないしは上記のα，ω−ジアミンの１
種または上記のα，ω−アミノアルコールの１種１０〜
１００mmol／を含有する。もう１つの製剤は、クエン
酸Na５０mmol／／HCl、pH６、トレハロース、グルコ
サミンまたはＮ−メチルグルカミン１０〜３００mmol／
を含有する。
さらにとくに望ましい本発明による製剤は、クエン酸Na
５０mmol／／HCl、pH６およびε−アミノカプロン
酸、δ−アミノ吉草酸、７−アミノヘプタン酸、δ−ア
ミノオクタン酸、ｐ−アミノメチル安息香酸、Ｌ−リシ
ン、オルニチンまたはトラネキサム酸１mmol／〜１０
mmol／を含有する。これらの物質は、意外なことに、
既に小モル過剰量（１０〜４０倍）で、Ｋ２Ｐproのす
ぐれた溶解度を惹起する。
５０mmol／／HCl、pH６およびε−アミノカプロン
酸、δ−アミノ吉草酸、７−アミノヘプタン酸、δ−ア
ミノオクタン酸、ｐ−アミノメチル安息香酸、Ｌ−リシ
ン、オルニチンまたはトラネキサム酸１mmol／〜１０
mmol／を含有する。これらの物質は、意外なことに、
既に小モル過剰量（１０〜４０倍）で、Ｋ２Ｐproのす
ぐれた溶解度を惹起する。
さらにクエン酸Na５０mmol／／HCl、pH６およびグア
ニジン類似化合物、殊にアルギニンおよびグアニジノ酪
酸を５０〜１００mmol／の濃度で含有する製剤も望ま
しい。もう１つの製剤は、クエン酸Na５０mmol／、pH
６およびリンゴ酸、乳酸、フマル酸または２−オキソグ
ルタル酸１０〜５００mmol／を含有する。さらにもう
１つの製剤は、クエン酸Na、５０mmol／、pH６および
EDTA１０〜１００mmol／を含有する。
ニジン類似化合物、殊にアルギニンおよびグアニジノ酪
酸を５０〜１００mmol／の濃度で含有する製剤も望ま
しい。もう１つの製剤は、クエン酸Na５０mmol／、pH
６およびリンゴ酸、乳酸、フマル酸または２−オキソグ
ルタル酸１０〜５００mmol／を含有する。さらにもう
１つの製剤は、クエン酸Na、５０mmol／、pH６および
EDTA１０〜１００mmol／を含有する。
実施例から明らかなように、上記化合物の幾つかからな
る組合せもクエン酸塩でＫ２Ｐproの極めて良好な溶解
度を惹起する。たとえばリシンとアルギニン、オルニチ
ン、グルコサミンまたは／およびチミジンの組合せ、ま
たはEDTAとε−アミノカプロン酸、リシン、アルギニ
ン、グルコサミンまたは／およびチミジンの組合せも適
当である。しかし、上記化合物の少なくとも２種とクエ
ン酸との他の組合せも同様に適当である。
る組合せもクエン酸塩でＫ２Ｐproの極めて良好な溶解
度を惹起する。たとえばリシンとアルギニン、オルニチ
ン、グルコサミンまたは／およびチミジンの組合せ、ま
たはEDTAとε−アミノカプロン酸、リシン、アルギニ
ン、グルコサミンまたは／およびチミジンの組合せも適
当である。しかし、上記化合物の少なくとも２種とクエ
ン酸との他の組合せも同様に適当である。
最後に、作用物質としてＫ２Ｐproを主剤とし、記載し
た物質および場合によりなお他の薬学的に許容しうる添
加物、助剤、担体および充てん剤を有する、溶液または
凍結乾燥物の形の医薬も本発明の対象である。
た物質および場合によりなお他の薬学的に許容しうる添
加物、助剤、担体および充てん剤を有する、溶液または
凍結乾燥物の形の医薬も本発明の対象である。
本発明による薬剤学的製剤は、とくに注射液および注入
液として使用される。これは、本発明による組成物を有
する注射溶液を使用することによつて行なうことができ
る。しかし、凍結乾燥物の形の薬剤学的製剤を利用する
ことも可能である。次いで、このものは自体公知の、注
射の目的に適した薬剤または溶液で再構成される。注射
用媒体としてはとくに水が使用され、この水は注射液に
おいて常用の、安定剤、溶解助剤、緩衝剤および等張添
加物、たとえば生理的食塩水のような添加剤を含有す
る。このような添加剤はたとえばマンニツト、酒石酸塩
またはクエン酸塩緩衝剤、エタノール、錯生成剤、たと
えばエチレンジアミンテトラ酢酸およびその無毒性塩、
ならびに粘土調節のための液状ポリエチレンオキシドの
ような高分子ポリマーである。注射液用の液体担体は無
菌でなければならず、とくにアンプルに充填される。
液として使用される。これは、本発明による組成物を有
する注射溶液を使用することによつて行なうことができ
る。しかし、凍結乾燥物の形の薬剤学的製剤を利用する
ことも可能である。次いで、このものは自体公知の、注
射の目的に適した薬剤または溶液で再構成される。注射
用媒体としてはとくに水が使用され、この水は注射液に
おいて常用の、安定剤、溶解助剤、緩衝剤および等張添
加物、たとえば生理的食塩水のような添加剤を含有す
る。このような添加剤はたとえばマンニツト、酒石酸塩
またはクエン酸塩緩衝剤、エタノール、錯生成剤、たと
えばエチレンジアミンテトラ酢酸およびその無毒性塩、
ならびに粘土調節のための液状ポリエチレンオキシドの
ような高分子ポリマーである。注射液用の液体担体は無
菌でなければならず、とくにアンプルに充填される。
最後に、本発明は、本発明による医薬製剤の製造のため
Ｋ２Ｐproの使用をも内容として包含する。
Ｋ２Ｐproの使用をも内容として包含する。
次の例は、本発明の具体的実施形をさらに説明するもの
である。
である。
例１ ドメイン組成Ｋ２Ｐを有する非グリコシル化ｔ−ＰＡ突
然変異体の溶解度に対する尿素の影響 本例では、pH６．０のクエン酸塩緩衝液に対するＫ２Ｐ
pro（ヨーロツパ特許(A)第０３８２１７４号により製
造）の溶解度に対する尿素の影響を記載する。第１表か
ら認められるように、Ｋ２ＰproはpH６．０のクエン酸
塩緩衝液５０mmol／には制限された溶解度しか有しな
い。尿素の添加は、溶解度を著しく改善することができ
る。この場合、最適値はほぼ尿素２mol／である。
然変異体の溶解度に対する尿素の影響 本例では、pH６．０のクエン酸塩緩衝液に対するＫ２Ｐ
pro（ヨーロツパ特許(A)第０３８２１７４号により製
造）の溶解度に対する尿素の影響を記載する。第１表か
ら認められるように、Ｋ２ＰproはpH６．０のクエン酸
塩緩衝液５０mmol／には制限された溶解度しか有しな
い。尿素の添加は、溶解度を著しく改善することができ
る。この場合、最適値はほぼ尿素２mol／である。
実施： 精製したＫ２Ｐpro（アルギニン１あたりＫ２Ｐpro
０．５molを溶解、H3PO4でpH７．２に調節）１７０ｍ
を、アミコン(Amicon)ＹＭ１０−メンブレンに通す限外
濾過によつて濃縮する。濃縮液（活性度５．８MU／ｍ
）それぞれ１ｍを、第１表に記載した緩衝液に対し
て透析する。試料の遠心分離後、澄明な上澄み液中に酵
素活性を測定する。
０．５molを溶解、H3PO4でpH７．２に調節）１７０ｍ
を、アミコン(Amicon)ＹＭ１０−メンブレンに通す限外
濾過によつて濃縮する。濃縮液（活性度５．８MU／ｍ
）それぞれ１ｍを、第１表に記載した緩衝液に対し
て透析する。試料の遠心分離後、澄明な上澄み液中に酵
素活性を測定する。
酵素活性は、体積活性としてMU／ｍで記載され、全活
性としてＭＵで記載されている。
性としてＭＵで記載されている。
この場合、Ｋ２Ｐ活性の測定は、通常のように、色原体
基質の分裂によつて決定することができる。（H.Lill,Z
GIMAL第４２巻（１９８７年）、第４７８頁〜第４８６
頁）。単位Ｕは、WHOの生物学的標準および対照のため
国際研究所（National Institute for Biological Stan
dards and Control）の定義によるｔ−ＰＡの活性の単
位である。
基質の分裂によつて決定することができる。（H.Lill,Z
GIMAL第４２巻（１９８７年）、第４７８頁〜第４８６
頁）。単位Ｕは、WHOの生物学的標準および対照のため
国際研究所（National Institute for Biological Stan
dards and Control）の定義によるｔ−ＰＡの活性の単
位である。
下記表中、 「クエン酸Na５０mmol／／HCl、pH６．０」は「クエ
ン酸Na５０mmol／（HClでpH６に調節）」を表わし、 「クエン酸Na５０mmol／／NaOH、pH６」は「クエン酸
Na５０mmol／（NaOHでpH６に調節）」を表わし、 「Na2HPO4５０mmol／／H3PO4、pH７．２または０．
６」は「Na2HPO4５０mmol／（H3PO4でpH７．２または
６．０に調節）」を表わし、 「ＥＤＴＡ１０mmol／／NaOH、pH６」は「ＥＤＴＡ１
０mmol／（NaOHでpH６に調節）」を表わす。
ン酸Na５０mmol／（HClでpH６に調節）」を表わし、 「クエン酸Na５０mmol／／NaOH、pH６」は「クエン酸
Na５０mmol／（NaOHでpH６に調節）」を表わし、 「Na2HPO4５０mmol／／H3PO4、pH７．２または０．
６」は「Na2HPO4５０mmol／（H3PO4でpH７．２または
６．０に調節）」を表わし、 「ＥＤＴＡ１０mmol／／NaOH、pH６」は「ＥＤＴＡ１
０mmol／（NaOHでpH６に調節）」を表わす。
例２ Ｋ２Ｐproの溶解度に対する種々の物質の影響 本例では、pH６のクエン酸塩緩衝液におけるＫ２Ｐpro
の溶解度に対する種々の物質の影響を記載する。卓越し
た溶解度（＞２MU／ｍ）は、タウリン、アスコルビン
酸、リシン、トラネキサム酸、ジメチルビグアニド、グ
ルコサミン、トレハロース、Ｎ−メチルグルカミン、ウ
リジン、シチジン、ｐ−アミノメチル安息香酸、フマル
酸およびオキソグルタル酸で得られる。さらに、クエン
酸塩緩衝液は同じモル濃度で、NH4HCO3緩衝液、トリス
緩衝液またはリン酸塩緩衝液よりも良好なｔ−ＰＡ誘導
体の溶解度を惹起することが認められる。
の溶解度に対する種々の物質の影響を記載する。卓越し
た溶解度（＞２MU／ｍ）は、タウリン、アスコルビン
酸、リシン、トラネキサム酸、ジメチルビグアニド、グ
ルコサミン、トレハロース、Ｎ−メチルグルカミン、ウ
リジン、シチジン、ｐ−アミノメチル安息香酸、フマル
酸およびオキソグルタル酸で得られる。さらに、クエン
酸塩緩衝液は同じモル濃度で、NH4HCO3緩衝液、トリス
緩衝液またはリン酸塩緩衝液よりも良好なｔ−ＰＡ誘導
体の溶解度を惹起することが認められる。
実施： 例１参照 濃縮物： 活性：５．８MU／ｍ 例３ Ｋ２Ｐproの溶解度に対するε−アミノカプロン酸（EAC
A）の影響 実施： 例１参照 濃縮物： 活性：６．３MU／ｍ 第３表は、EACAは１〜１０mmol／の濃度（Ｋ２Ｐpro
に比べて１０〜４０倍モル過剰）で既に、pH６．０のク
エン酸塩緩衝液に対する溶解度の著しい改善を惹起する
ことを示す。
A）の影響 実施： 例１参照 濃縮物： 活性：６．３MU／ｍ 第３表は、EACAは１〜１０mmol／の濃度（Ｋ２Ｐpro
に比べて１０〜４０倍モル過剰）で既に、pH６．０のク
エン酸塩緩衝液に対する溶解度の著しい改善を惹起する
ことを示す。
例４ Ｋ２Ｐproの溶解度に対するアスコルビン酸の影響 実施： 例１参照 濃縮物： 活性：６．３MU／ｍ 第４表の結果は、クエン酸塩緩衝液に対するＫ２Ｐpro
の溶解度はアスコルビン酸の添加によつてさらに向上す
ることを示す。
の溶解度はアスコルビン酸の添加によつてさらに向上す
ることを示す。
例５ アルギニン含有溶液中でのＫ２Ｐproの安定性のpH依存
性 精製したＫ２Ｐproを、第５表に記載したアルギニン
０．５mol／／H3PO4緩衝液に対して透析し、分割して
−２０℃、２５℃および３７℃で貯蔵する。３日、７
日、１４日および２１日後に、それぞれ１つの試料を、
活性およびフイブリンの添加による刺戟性を検査し、SD
S電気泳動により分析する（出発値：活性：１．３MU／
ｍ、刺戟性：２８）。第５表にまとめたデータは、pH
８およびpH７．２で貯蔵した試料は、３７℃で３日ない
しは７日貯蔵後に活性の明らかな増加と同時に刺戟性の
減少を有することを示す。しかし２５℃で、時間的に遅
れて、同様に活性が増加し、刺戟性が減少する。次い
で、１４ないし２１日後に、活性の減少も観察される。
性 精製したＫ２Ｐproを、第５表に記載したアルギニン
０．５mol／／H3PO4緩衝液に対して透析し、分割して
−２０℃、２５℃および３７℃で貯蔵する。３日、７
日、１４日および２１日後に、それぞれ１つの試料を、
活性およびフイブリンの添加による刺戟性を検査し、SD
S電気泳動により分析する（出発値：活性：１．３MU／
ｍ、刺戟性：２８）。第５表にまとめたデータは、pH
８およびpH７．２で貯蔵した試料は、３７℃で３日ない
しは７日貯蔵後に活性の明らかな増加と同時に刺戟性の
減少を有することを示す。しかし２５℃で、時間的に遅
れて、同様に活性が増加し、刺戟性が減少する。次い
で、１４ないし２１日後に、活性の減少も観察される。
これらの変化と平行に、Ｋ２Ｐproの分子量の減少（SDS
-PAGEを用いて電気泳動）が観察される。
-PAGEを用いて電気泳動）が観察される。
例６ アルギニン（Arg）含有溶液中でのＫ２Ｐproの安定性に
対する塩化物イオンおよびリン酸塩イオンの影響 精製したＫ２Ｐproを、下記に記載したアルギニン含有
緩衝液に対して透析し、分割し−２０℃、２５℃および
３７℃で貯蔵する。２日、７日および１４日後に、それ
ぞれ１試料をSDS電気泳動により分析する。塩化物イオ
ンの存在では単鎖形はリン酸塩イオンの存在におけるよ
りも著しく安定であることが明らかになる。塩化物イオ
ン含有溶液中ではpH７．２および８で３７℃で７日の貯
蔵後にはじめて試料の１０％〜２０％が分解したが、リ
ン酸塩緩衝溶液中では分解した物質の割合は６０〜９０
％である。
対する塩化物イオンおよびリン酸塩イオンの影響 精製したＫ２Ｐproを、下記に記載したアルギニン含有
緩衝液に対して透析し、分割し−２０℃、２５℃および
３７℃で貯蔵する。２日、７日および１４日後に、それ
ぞれ１試料をSDS電気泳動により分析する。塩化物イオ
ンの存在では単鎖形はリン酸塩イオンの存在におけるよ
りも著しく安定であることが明らかになる。塩化物イオ
ン含有溶液中ではpH７．２および８で３７℃で７日の貯
蔵後にはじめて試料の１０％〜２０％が分解したが、リ
ン酸塩緩衝溶液中では分解した物質の割合は６０〜９０
％である。
緩衝液： Arg ０．５mol／／H3PO4、pH８．０ Arg ０．５mol／／HCl、pH８．０ Arg ０．５mol／／H3PO4、pH７．２ Arg ０．５mol／／HCl、pH７．２ 例７ クエン酸塩およびリン酸塩緩衝液におけるＫ２Ｐproの
溶解度に対するε−アミノカプロン酸の影響 精製したＫ２Ｐproを限界濾過によつて４．２MU／ｍ
に濃縮し、第８表に記載した緩衝液に対して透析し、遠
心分離する。試料の遠心分離後、澄明な上澄み液中で活
性を測定する。
溶解度に対するε−アミノカプロン酸の影響 精製したＫ２Ｐproを限界濾過によつて４．２MU／ｍ
に濃縮し、第８表に記載した緩衝液に対して透析し、遠
心分離する。試料の遠心分離後、澄明な上澄み液中で活
性を測定する。
第６表は、クエン酸塩緩衝液中でのEACAによる溶解度の
改善はリン酸塩緩衝溶液中よりも著しく良好であること
を示す。
改善はリン酸塩緩衝溶液中よりも著しく良好であること
を示す。
例８ Ｋ２Ｐproの溶解度に対するトラネキサム酸（TES）の影
響 実施： 例１参照 濃縮物： 活性：４．２MU／ｍ 結果は、トラネキサム酸（TES）1)では、EACAによると
同様の、Ｋ２Ｐproの溶解度が得られることを示す。1) トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン
酸 例９ Ｋ２Ｐproの溶解度に対するω−アミノカルボン酸の影
響 実施： 例１参照 濃縮物： 活性：４．２MU／ｍ 例１０ Ｋ２Ｐproの溶解度に対するグアニジン類似体の影響 実施： 例１参照 濃縮物： 活性：４．２MU／ｍ 結果は、グアニジノ基でＫ２Ｐproの溶解度は明らかに
改善されることを示す。
響 実施： 例１参照 濃縮物： 活性：４．２MU／ｍ 結果は、トラネキサム酸（TES）1)では、EACAによると
同様の、Ｋ２Ｐproの溶解度が得られることを示す。1) トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン
酸 例９ Ｋ２Ｐproの溶解度に対するω−アミノカルボン酸の影
響 実施： 例１参照 濃縮物： 活性：４．２MU／ｍ 例１０ Ｋ２Ｐproの溶解度に対するグアニジン類似体の影響 実施： 例１参照 濃縮物： 活性：４．２MU／ｍ 結果は、グアニジノ基でＫ２Ｐproの溶解度は明らかに
改善されることを示す。
例１１ Ｋ２Ｐproの溶解度に対するEDTAの影響 実施： 例１参照 濃縮物： 活性：４．２MU／ｍ 第１０表は、EDTAとクエン酸塩との組合せはＫ２Ｐpro
の溶解度に対して相加的以上に効果を有することを示
す。
の溶解度に対して相加的以上に効果を有することを示
す。
例１２ Ｋ２Ｐproの溶解度に対するアミノ酸単独または組合せ
の影響 実施： 例１参照 濃縮物： 活性：４．２MU／ｍ 例１３ Ｋ２Ｐproの溶解度に対するω−アミノアルコールの影
響 実施： 例１参照 濃縮物： 活性：４．９MU／ｍ 例１４ Ｋ２Ｐproの溶解度に対する種々の物質組合せの影響 実施： 例１参照 濃縮物： 活性：５．５MU／ｍ 例１５ Ｋ２Ｐproの溶解度に対するα，ω−ジアミンの影響 実施： 例１参照 濃縮物： 活性：４．９MU／ｍ
の影響 実施： 例１参照 濃縮物： 活性：４．２MU／ｍ 例１３ Ｋ２Ｐproの溶解度に対するω−アミノアルコールの影
響 実施： 例１参照 濃縮物： 活性：４．９MU／ｍ 例１４ Ｋ２Ｐproの溶解度に対する種々の物質組合せの影響 実施： 例１参照 濃縮物： 活性：５．５MU／ｍ 例１５ Ｋ２Ｐproの溶解度に対するα，ω−ジアミンの影響 実施： 例１参照 濃縮物： 活性：４．９MU／ｍ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/26 Ｇ 7433−4Ｃ
Claims (22)
- 【請求項１】少なくとも１．４ＭＵ／ｍの酵素活性お
よび４．５〜６．５のpH値を有する非グリコシル化ｔ−
ＰＡ誘導体Ｋ２Ｐproの薬剤学的製剤において、クエン
酸塩および ａ）アスコルビン酸 ｂ）ＥＤＴＡ ｃ）式 R1R2N−Ｒ−Ｘ ［式中Ｘ＝SO3H、CH(NH2)−CO2H、CO2H、H、NH2または
ＯＨであり、Ｒ＝Ｃ１〜Ｃ９アルキレン、Ｃ３〜Ｃ６シ
クロアルキレンまたはベンジリデンであり、Ｒ１および
Ｒ２は互いに独立にＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであ
る］で示されるアミノ化合物、 ｄ）式 ［式中Ｙ＝H2N+または０であり、Ｚ＝Ｈまたは(CH2)m
V、(CH2)mCH(NH2)−CO2H、CH(CO2H)−(CH2)mCO2Hであ
り、Ｖ＝NH2またはCO2Hであり、ｍ＝１〜４である］で
示されるグアニジン類似化合物。 ｅ）１個または数個のヒドロキシル基、ケト基および／
またはさらにカルボキシル基で置換されたカルボン酸、 ｆ）ジメチルビグアニド、 ｇ）ピリミジンヌクレオシドおよびピリミジンヌクレオ
チド ｈ）トレハロース、グルコサミン、Ｎ−メチルグルカミ
ン からなる群からの少なくとも１つの化合物（ただしドメ
イン組成Ｋ２Ｐを除く）を含有することを特徴とする凝
血塊を溶解するための薬剤学的製剤。 - 【請求項２】アミノ化合物が、タウリン、ε−アミノカ
プロン酸、トラネキサム酸、リシン、オルニチン、δ−
アミノ吉草酸、ｐ−アミノメチル安息香酸、４−アミノ
ブタノール−１、５−アミノペンタノール−１、６−ア
ミノヘキサノール−１、１，９−ジアミノノナン、１，
８−ジアミノオクタン、１，７−ジアミノヘプタン、
１，６−ジアミノヘキサン、１，５−ジアミノペンタ
ン、１，４−ジアミノブタン、１，３−ジアミノプロパ
ン、δ−アミノオクタン酸または／および７−ジアミノ
ヘプタン酸であることを特徴とする、請求項１記載の薬
剤学的製剤。 - 【請求項３】グアニジン類似化合物が尿素、グアニジノ
酪酸または／およびアルギニンであることを特徴とする
請求項１記載の薬剤学的製剤。 - 【請求項４】置換カルボン酸がリンゴ酸、乳酸、フマル
酸または／および２−オキソグルタル酸であることを特
徴とする、請求項１記載の薬剤学的製剤。 - 【請求項５】付加的に１種または数種のα−アミノカル
ボン酸、とくにヒスチジンを含有することを特徴とす
る、請求項１記載の薬剤学的製剤。 - 【請求項６】クエン酸塩の濃度が５〜１００mmol／で
あることを特徴とする、請求項１から５までのいずれか
１項記載の薬剤学的製剤。 - 【請求項７】付加的に塩化物イオンを含有することを特
徴とする、請求項１から６までのいずれか１項記載の薬
剤学的製剤 - 【請求項８】クエン酸Ｎａ５０mmol／、pH６およびア
スコルビン酸０．１〜１mol／を含有することを特徴
とする、請求項１記載の薬剤学的製剤。 - 【請求項９】クエン酸Ｎａ５０mmol／、pH６およびＥ
ＤＴＡ１〜２００mmol／を含有することを特徴とす
る、請求項１記載の薬剤学的製剤。 - 【請求項１０】クエン酸Ｎａ５０mmol／、pH６および
タウリン０．１〜０．５mol／含有することを特徴と
する、請求項１記載の薬剤学的製剤。 - 【請求項１１】クエン酸Ｎａ５０mmol／（HClでpH６
に調節）およびε−アミノカプロン酸、δ−アミノ吉草
酸、リシン、オルニチン、トラネキサム酸、ｐ−アミノ
チル安息香酸、７−アミノヘプタン酸または８−アミノ
オクタン酸０．５〜２０mmol／を含有することを特徴
とする、請求項１記載の薬剤学的製剤。 - 【請求項１２】クエン酸Ｎａ５０mmol／（HClでpH６
に調節）および４−アミノブタノール−１、５−アミノ
ペンタノール−１、６−アミノヘキサノール−１、１，
９−ジアミノノナン、１，８−ジアミノオクタン、１，
７−ジアミノヘプタン、１，６−ジアミノヘキサン、
１，５−ジアミノペンタン、１，４−ジアミノブタンま
たは１，３−ジアミノプロパン１０〜１００mmol／を
含有することを特徴とする、請求項１記載の薬剤学的製
剤。 - 【請求項１３】クエン酸Ｎａ５０mmol／（HClでpH６
に調節）および尿素０．１〜４mol／を含有すること
を特徴とする、請求項１記載の薬剤学的製剤。 - 【請求項１４】クエン酸Ｎａ５０mmol／（HClでpH６
に調節）、グアニジノ酪酸またはアルギニン１０〜２０
０mmol／を含有することを特徴とする、請求項１記載
の薬剤学的製剤。 - 【請求項１５】クエン酸Ｎａ５０mmol／、pH６および
リンゴ酸、乳酸、フマル酸または２−オキソグルタル酸
０．００１〜１mol／を含有することを特徴とする、
請求項１記載の薬剤学的製剤。 - 【請求項１６】クエン酸Ｎａ５０mmol／（HClでpH６
に調節）およびジメチルビグアニド５０〜４００mmol／
を含有することを特徴とする、請求項１記載の薬剤学
的製剤。 - 【請求項１７】クエン酸Ｎａ５０mmol／（HClでpH６
に調節）、チミジン、シトシンまたはウリジン１〜３０
０mmol／を含有することを特徴とする、請求項１記載
の薬剤学的製剤。 - 【請求項１８】クエン酸Ｎａ５０mmol／（HClでpH６
に調節）およびトレハロース、グルコサミンまたはＮ−
メチルグルカミン１〜５００mmol／を含有することを
特徴とする、請求項１記載の薬剤学的製剤。 - 【請求項１９】クエン酸Ｎａ５０mmol／、pH６および
請求項１記載の群ａ）〜ｈ）からの化合物の組合せを含
有することを特徴とする、請求項１記載の薬剤学的製
剤。 - 【請求項２０】請求項１から１９までのいずれか１項記
載の組成物を慣用の薬学的添加剤、助剤または／および
担持物質と一緒に含有することを特徴とする、作用物質
としてｔ−ＰＡ誘導体Ｋ２Ｐproを主剤とする薬剤学的
製剤。 - 【請求項２１】ｔ−ＰＡ誘導体Ｋ２Ｐproを、請求項１
記載の群ａ）〜ｈ）からの少なくとも１種の物質（ただ
しドメイン組成Ｋ２Ｐを除く）と一緒に適当な薬剤学的
投与形に変えることを特徴とする請求項１から２０まで
のいずれか１項記載の薬剤学的製剤の製造方法。 - 【請求項２２】薬剤学的投与形が注射液または凍結乾燥
物であることを特徴とする請求項２１記載の方法。
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