JPH0655725B2 - コリン作動性ニューロン欠損状態でのモノアミンアクリジン類の投与 - Google Patents
コリン作動性ニューロン欠損状態でのモノアミンアクリジン類の投与Info
- Publication number
- JPH0655725B2 JPH0655725B2 JP62506116A JP50611687A JPH0655725B2 JP H0655725 B2 JPH0655725 B2 JP H0655725B2 JP 62506116 A JP62506116 A JP 62506116A JP 50611687 A JP50611687 A JP 50611687A JP H0655725 B2 JPH0655725 B2 JP H0655725B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- hydrogen atom
- double bond
- pharmaceutical composition
- together form
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 230000002950 deficient Effects 0.000 title claims description 20
- 150000001251 acridines Chemical class 0.000 title description 27
- 210000002932 cholinergic neuron Anatomy 0.000 title description 4
- -1 hydroxy, methyl Chemical group 0.000 claims abstract description 38
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 claims abstract description 34
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 33
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 29
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims abstract description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 13
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 claims abstract description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000000641 acridinyl group Chemical class C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 claims abstract 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 44
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 15
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims description 2
- 206010044688 Trisomy 21 Diseases 0.000 claims 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 abstract description 4
- 125000003837 (C1-C20) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract 6
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 abstract 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- MOWGHIVIVXUXBY-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydroacridin-4-amine Chemical group C1CCCC2=C1C=C1C=CC=C(N)C1=N2 MOWGHIVIVXUXBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 13
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 8
- 229940027998 antiseptic and disinfectant acridine derivative Drugs 0.000 description 7
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 7
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 6
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 5
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 4
- 102000012440 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 4
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 4
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 4
- 229960001441 aminoacridine Drugs 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 4
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 4
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 4
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 4
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 4
- QWAGALBSTFENEE-UHFFFAOYSA-N 4-aminoacridine Chemical compound C1=CC=C2N=C3C(N)=CC=CC3=CC2=C1 QWAGALBSTFENEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XJGFWWJLMVZSIG-UHFFFAOYSA-N 9-aminoacridine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(C=CC=C3)C3=NC2=C1 XJGFWWJLMVZSIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 3
- 108010058699 Choline O-acetyltransferase Proteins 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 3
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical group C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 3
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 3
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 3
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 3
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 3
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 102100023460 Choline O-acetyltransferase Human genes 0.000 description 2
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 2
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 2
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 230000016978 synaptic transmission, cholinergic Effects 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWBBKDDAEMRNTC-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5,6,7,8-tetrahydroacridin-4-amine Chemical compound C1CCCC2=CC3=CC(OC)=CC(N)=C3N=C21 TWBBKDDAEMRNTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBLAMKHIFZBBSS-UHFFFAOYSA-N 3-Methylbutyl pentanoate Chemical compound CCCCC(=O)OCCC(C)C UBLAMKHIFZBBSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- 206010065559 Cerebral arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229940123150 Chelating agent Drugs 0.000 description 1
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000206575 Chondrus crispus Species 0.000 description 1
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 240000001879 Digitalis lutea Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 1
- 208000008454 Hyperhidrosis Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010061285 Mental disorder due to a general medical condition Diseases 0.000 description 1
- UQOFGTXDASPNLL-XHNCKOQMSA-N Muscarine Chemical compound C[C@@H]1O[C@H](C[N+](C)(C)C)C[C@H]1O UQOFGTXDASPNLL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 1
- RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N Oxotremorine Chemical compound O=C1CCCN1CC#CCN1CCCC1 RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 1
- 206010036631 Presenile dementia Diseases 0.000 description 1
- RVOLLAQWKVFTGE-UHFFFAOYSA-N Pyridostigmine Chemical compound CN(C)C(=O)OC1=CC=C[N+](C)=C1 RVOLLAQWKVFTGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 description 1
- QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N SJ000285536 Natural products C1OC(=O)C(CC)C1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 102000034337 acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004227 basal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 229960000910 bethanechol Drugs 0.000 description 1
- NZUPCNDJBJXXRF-UHFFFAOYSA-O bethanechol Chemical compound C[N+](C)(C)CC(C)OC(N)=O NZUPCNDJBJXXRF-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- XXRMYXBSBOVVBH-UHFFFAOYSA-N bethanechol chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CC(C)OC(N)=O XXRMYXBSBOVVBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002123 bethanechol chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 201000002676 cerebral atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940127243 cholinergic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000007278 cognition impairment Effects 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008406 drug-drug interaction Effects 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000003631 expected effect Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 201000005851 intracranial arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000036997 mental performance Effects 0.000 description 1
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 239000000472 muscarinic agonist Substances 0.000 description 1
- 208000010753 nasal discharge Diseases 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001722 neurochemical effect Effects 0.000 description 1
- 210000001682 neurofibril Anatomy 0.000 description 1
- 208000018360 neuromuscular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229960001416 pilocarpine Drugs 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000007425 progressive decline Effects 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002290 pyridostigmine Drugs 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical group 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 210000001995 reticulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 1
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940001089 sinemet Drugs 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000009534 synaptic inhibition Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
- C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
- C07D219/08—Nitrogen atoms
- C07D219/10—Nitrogen atoms attached in position 9
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔関連出願に関するクロス・リファレンス〕 本出願は、1986年10月１日付で出願された米国特許出願
第914,076号の一部継続出願である。
第914,076号の一部継続出願である。
本発明は、中枢神経系および魔性神経系のコリン作動性
欠損状態を処置するための方法に関する。また、かかる
疾病状態を処置するための新規な組成物にも関する。よ
り具体的には、本発明はかかる処置におけるモノアミン
アクリジン誘導体類の使用に関する。
欠損状態を処置するための方法に関する。また、かかる
疾病状態を処置するための新規な組成物にも関する。よ
り具体的には、本発明はかかる処置におけるモノアミン
アクリジン誘導体類の使用に関する。
多種多様の認識されている疾病は、コリン作動性欠損状
態の範疇に入いる。現時点では、アルツハイマー(Alzhe
imer)症が最も注目されている。1907年に、アロイス・
アルツハイマー(Alois Alzheimer)は、進行性痴呆症に
かかっている５１歳の婦人が約４年半で死に至ることを
記載している。剖検によると、その婦人の脳はひどく萎
縮していた。脳の顕微鏡調査は、神経細線維が粟粒病巣
（老人性斑）に広く変化していることを明らかにした。
記載されている痴呆症は、アルツハイマー症、アルツハ
イマー型の老人性痴呆症、前老人痴呆症および一次変性
痴呆症を含む各種の名称が与えられてきた。それは、今
やわれわれの健康にとって気がかりな問題の一つとして
認識されている。この病気は、記憶の喪失、認識の欠乏
および変態的行動をもたらす進行性の衰退である。この
病気の頻度は、明瞭には確定されておらず、６５才以上
の人口の１０％から１５％までさまざまに推測されてい
る。この病気の主な矛先は、８０才代と９０才代にあ
り、そしてこれが最も急激に人口数が増加している年代
である。アルツハイマー症は、現時点における米国だけ
で150〜300万人が影響を受けていると推定されている。
従って、アルツハイマー症は主要な健康上の問題であ
り、米国における最も一般的な死因の第５番目になると
報告されている。医療の進歩に伴って、痴呆症にかかっ
ている患者の生存率は、高まってきた。危険な状態の人
口のサイズが増加し、その生存率を高めるには、高い優
先順位で解決のための研究を要する。その上、単に看護
ホームの見積の費用でさえもためらわれている。
態の範疇に入いる。現時点では、アルツハイマー(Alzhe
imer)症が最も注目されている。1907年に、アロイス・
アルツハイマー(Alois Alzheimer)は、進行性痴呆症に
かかっている５１歳の婦人が約４年半で死に至ることを
記載している。剖検によると、その婦人の脳はひどく萎
縮していた。脳の顕微鏡調査は、神経細線維が粟粒病巣
（老人性斑）に広く変化していることを明らかにした。
記載されている痴呆症は、アルツハイマー症、アルツハ
イマー型の老人性痴呆症、前老人痴呆症および一次変性
痴呆症を含む各種の名称が与えられてきた。それは、今
やわれわれの健康にとって気がかりな問題の一つとして
認識されている。この病気は、記憶の喪失、認識の欠乏
および変態的行動をもたらす進行性の衰退である。この
病気の頻度は、明瞭には確定されておらず、６５才以上
の人口の１０％から１５％までさまざまに推測されてい
る。この病気の主な矛先は、８０才代と９０才代にあ
り、そしてこれが最も急激に人口数が増加している年代
である。アルツハイマー症は、現時点における米国だけ
で150〜300万人が影響を受けていると推定されている。
従って、アルツハイマー症は主要な健康上の問題であ
り、米国における最も一般的な死因の第５番目になると
報告されている。医療の進歩に伴って、痴呆症にかかっ
ている患者の生存率は、高まってきた。危険な状態の人
口のサイズが増加し、その生存率を高めるには、高い優
先順位で解決のための研究を要する。その上、単に看護
ホームの見積の費用でさえもためらわれている。
アルツハイマー症は、実質的にすべての年令で発生し得
ると今日では認識されている。この病気の正確な原因は
知られていない。病気の原因が大脳のアテローム性動脈
硬化であるとの理論を当てにした各種の非特異的療法が
報告されてきた。このような療法には、大脳血管拡張
剤、ビタミン剤、キレート剤、高圧酸素、前駆体アミノ
酸類およびバソプレシンの使用が含まれる。
ると今日では認識されている。この病気の正確な原因は
知られていない。病気の原因が大脳のアテローム性動脈
硬化であるとの理論を当てにした各種の非特異的療法が
報告されてきた。このような療法には、大脳血管拡張
剤、ビタミン剤、キレート剤、高圧酸素、前駆体アミノ
酸類およびバソプレシンの使用が含まれる。
1976年には、Daviesら、“Selective Loss of Central
Cholinergic Neurons in Alzheimer's Disease",Lancet
(1980),vol.2,1403ページにより、アルツハイマー症の
神経化学的欠損が一部明らかにされた。数多くの研究者
は、アルツハイマー患者に由来する剖検物質中の酵素コ
リンアセチルトランスフェラーゼが年齢に調和する照査
区に従って減少することを示した。それは、真性および
「偽性(pserdo)」のアセチルコリンエステラーゼ（AchE
およびBuChE）双方のさらなる緩和な減少が存在するこ
とを確定的にした。シナプス後ムスカリン受容体は、一
般に無傷のままである。さらに、アルツハイマー症患者
に見られる記憶喪失と死後のコリンアセチルトランスフ
ェラーゼとの直接的な相関性が確立された。最近の証拠
は、アルツハイマー症にかかっている患者の中枢神経系
における最も重要な特異的な位置にあるコリン作働性の
ニューロンは、ブローカ(Broca)の基底核とダイアゴナ
ルバンド(diagonal band)であることを示唆する。
Cholinergic Neurons in Alzheimer's Disease",Lancet
(1980),vol.2,1403ページにより、アルツハイマー症の
神経化学的欠損が一部明らかにされた。数多くの研究者
は、アルツハイマー患者に由来する剖検物質中の酵素コ
リンアセチルトランスフェラーゼが年齢に調和する照査
区に従って減少することを示した。それは、真性および
「偽性(pserdo)」のアセチルコリンエステラーゼ（AchE
およびBuChE）双方のさらなる緩和な減少が存在するこ
とを確定的にした。シナプス後ムスカリン受容体は、一
般に無傷のままである。さらに、アルツハイマー症患者
に見られる記憶喪失と死後のコリンアセチルトランスフ
ェラーゼとの直接的な相関性が確立された。最近の証拠
は、アルツハイマー症にかかっている患者の中枢神経系
における最も重要な特異的な位置にあるコリン作働性の
ニューロンは、ブローカ(Broca)の基底核とダイアゴナ
ルバンド(diagonal band)であることを示唆する。
現時点では、中枢神経系におけるコリン作動性伝達を高
めるための３種のアプローチが可能である。第一のアプ
ローチは、コリン剤に過度にさらすことによってコリン
作動性ニューロンを増強するものである。この試みは、
アルツハイマー症の初期の段階でのみわずかに成功して
いるに過ぎない。
めるための３種のアプローチが可能である。第一のアプ
ローチは、コリン剤に過度にさらすことによってコリン
作動性ニューロンを増強するものである。この試みは、
アルツハイマー症の初期の段階でのみわずかに成功して
いるに過ぎない。
第２のアプローチは、医薬の経口または静脈内投与によ
ってシナプス後部のムスカリン受容体を直接刺激するこ
とからなる。このアプローチの報告は、文献に未載であ
る。これは、オキソトレモリン(oxotremorine)、ムスカ
リンおよびピロカルピン(pilocarpine)のような医薬に
よる直接的な刺激なので、おそらく低い療法指数（すな
わち、高い有効用量と毒性用量比）を有することが予想
されるものである。その上、各種の好ましくない非特異
的な副作用が予想される。一の薬剤、塩化ベタネコール
（シネプス後部のムスカリン作動薬）は、Harbaugh,R.
E.らにより鞘内に投与され４人の患者に対する限定され
た成功例を“Preliminary Report:Intracranial Cholin
ergic Drug Infusion in Patients with Alzheimer's D
isease",Neurosurgery(1984),vol.15,514〜518ページに
報告されている。この投与方法は、神経外科上の荒療治
を必要とするので、問題をはらんでいた。さらに、塩化
ベタネコールは、四級アンモニウム化合物であり、従っ
て、血液脳障壁の透過性が限定されるので理想的な薬剤
でない。
ってシナプス後部のムスカリン受容体を直接刺激するこ
とからなる。このアプローチの報告は、文献に未載であ
る。これは、オキソトレモリン(oxotremorine)、ムスカ
リンおよびピロカルピン(pilocarpine)のような医薬に
よる直接的な刺激なので、おそらく低い療法指数（すな
わち、高い有効用量と毒性用量比）を有することが予想
されるものである。その上、各種の好ましくない非特異
的な副作用が予想される。一の薬剤、塩化ベタネコール
（シネプス後部のムスカリン作動薬）は、Harbaugh,R.
E.らにより鞘内に投与され４人の患者に対する限定され
た成功例を“Preliminary Report:Intracranial Cholin
ergic Drug Infusion in Patients with Alzheimer's D
isease",Neurosurgery(1984),vol.15,514〜518ページに
報告されている。この投与方法は、神経外科上の荒療治
を必要とするので、問題をはらんでいた。さらに、塩化
ベタネコールは、四級アンモニウム化合物であり、従っ
て、血液脳障壁の透過性が限定されるので理想的な薬剤
でない。
第三のアプローチは、アセチルコリンを代謝する酵素で
あるアセチルコリンエステラーゼの阻害に関連するコリ
ン作動性伝達の促進に関する。このアプローチでは、フ
ィゾスチグミンのような可逆性のカルバメート阻害剤を
使用することができる。このアプローチに伴う最も顕著
な欠点は、Thal,L.J.ら“Oral Physostigmine and Leci
thin Improve Memory in Alzheimer's Disease"Annals
of Neurology(1983),vol.13,no.5,491〜496ページに指
摘されるように、これらの薬剤の半減期が短いため約２
〜４時間毎の頻繁な投与が必要なことである。これらの
可逆性のカルバメート阻害剤は、また、低い療法指数を
有する。従って、アセチルコリンエステラーゼの阻害剤
といえども、アルツハイマー症のような慢性のコリン作
動性欠損状態に対して実用的な解決策を提示するとは思
えない。
あるアセチルコリンエステラーゼの阻害に関連するコリ
ン作動性伝達の促進に関する。このアプローチでは、フ
ィゾスチグミンのような可逆性のカルバメート阻害剤を
使用することができる。このアプローチに伴う最も顕著
な欠点は、Thal,L.J.ら“Oral Physostigmine and Leci
thin Improve Memory in Alzheimer's Disease"Annals
of Neurology(1983),vol.13,no.5,491〜496ページに指
摘されるように、これらの薬剤の半減期が短いため約２
〜４時間毎の頻繁な投与が必要なことである。これらの
可逆性のカルバメート阻害剤は、また、低い療法指数を
有する。従って、アセチルコリンエステラーゼの阻害剤
といえども、アルツハイマー症のような慢性のコリン作
動性欠損状態に対して実用的な解決策を提示するとは思
えない。
さらに、アセチルコリンエステラーゼのシナップス的な
阻害を介してコリン作動性系を増強する他の類に属する
医薬製剤が存在する。この類に属する一つは、Summers,
W.K.ら“THA-A Review of the Literature and Its Use
in Treatment of Five Overdose Patients",Clinical
Toxicology(1980),vol.16,269〜281ページに報告されて
いるような、１，２，３，４−テトラヒドロ−５−アミ
ノアクリジン（ＴＨＡ）である。1940年の終り頃に１，
２，３，４−テトラヒドロ−５−アミノアクリジンは、
始めて調査され、それがモルヒネの麻酔を回帰し、バル
ビツレート麻酔を回帰し、塩化マグネシウム誘導性昏睡
を回帰しそしてジギタリスおよび電気ショックにより惹
起される心室性細動を防ぐのに有効な抗コリンエステラ
ーゼ剤であると確定された。
阻害を介してコリン作動性系を増強する他の類に属する
医薬製剤が存在する。この類に属する一つは、Summers,
W.K.ら“THA-A Review of the Literature and Its Use
in Treatment of Five Overdose Patients",Clinical
Toxicology(1980),vol.16,269〜281ページに報告されて
いるような、１，２，３，４−テトラヒドロ−５−アミ
ノアクリジン（ＴＨＡ）である。1940年の終り頃に１，
２，３，４−テトラヒドロ−５−アミノアクリジンは、
始めて調査され、それがモルヒネの麻酔を回帰し、バル
ビツレート麻酔を回帰し、塩化マグネシウム誘導性昏睡
を回帰しそしてジギタリスおよび電気ショックにより惹
起される心室性細動を防ぐのに有効な抗コリンエステラ
ーゼ剤であると確定された。
1979年には、アルツハイマー症にかかっている患者に対
する１，２，３，４−テトラヒドロ−５−アミノアクリ
ジンの静脈内への使用が、Summers,W.K.ら“Use of THA
in Treatment of Alzheimer-Like Dementia：Pilot St
udy in Twelve Patients",Biological Psychiatry(198
1),vol.16,no. 2,145〜153ページに報告された。この研
究では、一般的に、有機的脳症候群(organicbrain synd
romes)、特にアルツハイマー症のコリン作動性仮説が検
討された。包括的な意味では、約７５％の患者が改善を
示した。しかしながら、実用的な意味では、この研究は
アルツハイマー症に対する療法を提供しなかった。短期
間の（長期にわたらず性急な）静脈内薬剤投与は、発病
から死亡までしばしば８年もかかるアルツハイマー症の
ような慢性疾患を治癒しない。
する１，２，３，４−テトラヒドロ−５−アミノアクリ
ジンの静脈内への使用が、Summers,W.K.ら“Use of THA
in Treatment of Alzheimer-Like Dementia：Pilot St
udy in Twelve Patients",Biological Psychiatry(198
1),vol.16,no. 2,145〜153ページに報告された。この研
究では、一般的に、有機的脳症候群(organicbrain synd
romes)、特にアルツハイマー症のコリン作動性仮説が検
討された。包括的な意味では、約７５％の患者が改善を
示した。しかしながら、実用的な意味では、この研究は
アルツハイマー症に対する療法を提供しなかった。短期
間の（長期にわたらず性急な）静脈内薬剤投与は、発病
から死亡までしばしば８年もかかるアルツハイマー症の
ような慢性疾患を治癒しない。
Kaye,W.H.ら、“Modest Facilitation of Memory in De
mentia with Combined lecithin and Anticholineresta
se Treatment",Biological Psychiatry(1982),vol.17,n
o.2,275〜280ページは、１，２，３，４−テトラヒドロ
−５−アミノアクリジンの経口的使用により、記憶につ
いてほんのわずかな改良が得られるにすぎないと報告し
ている。Kayeらは、１０人の患者に対して、１，２，
３，４−テトラヒドロ−５−アミノアクリジン（ＴＨ
Ａ）３０mgおよび／またはレシチン６０ｇの使用を試験
した。THA30mgとレシチン６０ｇとは、３個の投与量に
分割され、午後１０時次いで翌日の午前８時および正午
にそれぞれの患者に投与された。これらの患者は、その
後、午後２時に検査された。薬剤投与の４種のトライア
ルがそれぞれの患者に対して実施された。トライアルの
間に最小５６時間を経過させている。４種のトライアル
は、レクチン偽薬とＴＨＡ偽薬；活性レクチンとレクチ
ン偽薬；ならびに活性ＴＨＡと活性レクチンに関する。
投薬量の変更は、まったく試験されなかった。この研究
の結果は、有望なものでなかった。１，２，３，４−テ
トラヒドロ−５−アミノアクリジン／レクチンの併用療
法を用いる連続的な学習試験で、記憶される言語の数の
増加について患者はあまり損傷を受けないが、この併用
療法は、すべての患者の正常な機能を回復しなかった。
従って、当該技術分野の研究者は、かれらの注意をHarb
augh,R.E.ら（前述）やThal.L.J.ら（前述）により明示
された他の療法に向けた。
mentia with Combined lecithin and Anticholineresta
se Treatment",Biological Psychiatry(1982),vol.17,n
o.2,275〜280ページは、１，２，３，４−テトラヒドロ
−５−アミノアクリジンの経口的使用により、記憶につ
いてほんのわずかな改良が得られるにすぎないと報告し
ている。Kayeらは、１０人の患者に対して、１，２，
３，４−テトラヒドロ−５−アミノアクリジン（ＴＨ
Ａ）３０mgおよび／またはレシチン６０ｇの使用を試験
した。THA30mgとレシチン６０ｇとは、３個の投与量に
分割され、午後１０時次いで翌日の午前８時および正午
にそれぞれの患者に投与された。これらの患者は、その
後、午後２時に検査された。薬剤投与の４種のトライア
ルがそれぞれの患者に対して実施された。トライアルの
間に最小５６時間を経過させている。４種のトライアル
は、レクチン偽薬とＴＨＡ偽薬；活性レクチンとレクチ
ン偽薬；ならびに活性ＴＨＡと活性レクチンに関する。
投薬量の変更は、まったく試験されなかった。この研究
の結果は、有望なものでなかった。１，２，３，４−テ
トラヒドロ−５−アミノアクリジン／レクチンの併用療
法を用いる連続的な学習試験で、記憶される言語の数の
増加について患者はあまり損傷を受けないが、この併用
療法は、すべての患者の正常な機能を回復しなかった。
従って、当該技術分野の研究者は、かれらの注意をHarb
augh,R.E.ら（前述）やThal.L.J.ら（前述）により明示
された他の療法に向けた。
この分野における初期の研究者は、また、４−アミノピ
リジンが薬剤誘導性昏睡のような特定の中枢性抗コリン
作動性状態を回帰することが可能であることを示してい
る。４−アミノピリジンの機構は、Soni,N.ら、“4-Ami
nopyridine-A Review",Anesthesia and Intensive Care
(1982),vol.10,120〜126ページに記載されるように、シ
ナプス後部のカルシウムチャネルを遮断するためである
と今や信じられている。
リジンが薬剤誘導性昏睡のような特定の中枢性抗コリン
作動性状態を回帰することが可能であることを示してい
る。４−アミノピリジンの機構は、Soni,N.ら、“4-Ami
nopyridine-A Review",Anesthesia and Intensive Care
(1982),vol.10,120〜126ページに記載されるように、シ
ナプス後部のカルシウムチャネルを遮断するためである
と今や信じられている。
驚くべきことに、従来技術の教示に反して、本発明者ら
は特定のモノアミンアクリジン誘導体が、中枢神経系お
よび末梢神経系の薬理学的に誘発されたものでないコリ
ン作動性欠損状態に対する有効量で哺乳類、特にヒトに
経口投与され得ることを見い出した。
は特定のモノアミンアクリジン誘導体が、中枢神経系お
よび末梢神経系の薬理学的に誘発されたものでないコリ
ン作動性欠損状態に対する有効量で哺乳類、特にヒトに
経口投与され得ることを見い出した。
本発明者らは、ここに、哺乳類における中枢神経系また
は末梢神経系のコリン作動性欠損状態を処置するための
方法を見い出した。本方法は、コリン作動性欠損状態の
処置に有効な量のモノアミンアクリジン誘導体を哺乳類
に投与し、前記コリン作動性欠損状態に対して適当な血
中レベルを十分な時間達成することを含んでなる。この
モノアミンアクリジン誘導体は、次式で示される。すな
わち、 上式中、Ｒ１は、水素原子、ヒドロキシル基、メチル
基、メトキシル基、エチル基またはエトキシル基を表し
ており；Ｒ１およびＲ２は一緒になって二重結合であっ
てもよく、Ｒ３およびＲ４は一緒になって二重結合であ
ってもよく、またはＲ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は、す
べて水素原子であり；Ｒ５は、水素原子、ヒドロキシル
基、メトキシル基またはエトキシル基を表しており；そ
してＲ７は、何等の基も表わさないか、あるいはＮ−オ
キシ基、Ｃ１〜Ｃ20のアルキル基または次式 （上式中、各Ｒは、Ｃ１〜Ｃ20のアルキル基から個々に
選ばれる基を表すが、但し、Ｒ１−Ｒ６がそれぞれ水素
原子である場合には、Ｒ７はＣ１，Ｃ４又はＣ８〜Ｃ16
のアルキル基を表わさない）で示される基からなる群よ
り選ばれ、そしてＲ７が−Ｒ−N(R)2である場合には、
Ｒ７は−CH2CH2N(CH2CH3)2を表わさない〕で示される基
からなる群より選ばれる、化合物ならびにそれらの薬理
学的に許容され得る塩である。
は末梢神経系のコリン作動性欠損状態を処置するための
方法を見い出した。本方法は、コリン作動性欠損状態の
処置に有効な量のモノアミンアクリジン誘導体を哺乳類
に投与し、前記コリン作動性欠損状態に対して適当な血
中レベルを十分な時間達成することを含んでなる。この
モノアミンアクリジン誘導体は、次式で示される。すな
わち、 上式中、Ｒ１は、水素原子、ヒドロキシル基、メチル
基、メトキシル基、エチル基またはエトキシル基を表し
ており；Ｒ１およびＲ２は一緒になって二重結合であっ
てもよく、Ｒ３およびＲ４は一緒になって二重結合であ
ってもよく、またはＲ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は、す
べて水素原子であり；Ｒ５は、水素原子、ヒドロキシル
基、メトキシル基またはエトキシル基を表しており；そ
してＲ７は、何等の基も表わさないか、あるいはＮ−オ
キシ基、Ｃ１〜Ｃ20のアルキル基または次式 （上式中、各Ｒは、Ｃ１〜Ｃ20のアルキル基から個々に
選ばれる基を表すが、但し、Ｒ１−Ｒ６がそれぞれ水素
原子である場合には、Ｒ７はＣ１，Ｃ４又はＣ８〜Ｃ16
のアルキル基を表わさない）で示される基からなる群よ
り選ばれ、そしてＲ７が−Ｒ−N(R)2である場合には、
Ｒ７は−CH2CH2N(CH2CH3)2を表わさない〕で示される基
からなる群より選ばれる、化合物ならびにそれらの薬理
学的に許容され得る塩である。
本発明者らは、また、前記コリン作動性欠損状態の処置
を必要とする哺乳類のかかる状態を処置するための医薬
組成物であって、前記コリン作動性欠損状態に適する前
述のモノアミンアクリジン誘導体単位投薬量およびそれ
らのための薬理学的に許容され得る不活性担体を含んで
なる前記組成物をも見い出した。
を必要とする哺乳類のかかる状態を処置するための医薬
組成物であって、前記コリン作動性欠損状態に適する前
述のモノアミンアクリジン誘導体単位投薬量およびそれ
らのための薬理学的に許容され得る不活性担体を含んで
なる前記組成物をも見い出した。
本発明の化合物は、中枢神経系のコリン作動性欠損状態
の将来の処置方法を陵駕する多数の利点を有する。これ
らは、有効であり、割合無毒性であり、かつ長期間の処
置に適する。１日に３ないし４度経口投与した場合に、
適当な血中レベルが維持され得る。最近の殆んどの従来
技術は、さらに頻繁な投与を要する。現時点では、コリ
ン作動性欠損状態の処置に現在使用されている薬剤と本
発明のモノアミンアクリジン誘導体との間の薬剤−薬剤
相互作用は、まったく知られていない。前記モノアミン
アクリジン誘導体は、経口摂取後容易に吸収されるので
神経外科的な手段または静注をまったく必要としない。
の将来の処置方法を陵駕する多数の利点を有する。これ
らは、有効であり、割合無毒性であり、かつ長期間の処
置に適する。１日に３ないし４度経口投与した場合に、
適当な血中レベルが維持され得る。最近の殆んどの従来
技術は、さらに頻繁な投与を要する。現時点では、コリ
ン作動性欠損状態の処置に現在使用されている薬剤と本
発明のモノアミンアクリジン誘導体との間の薬剤−薬剤
相互作用は、まったく知られていない。前記モノアミン
アクリジン誘導体は、経口摂取後容易に吸収されるので
神経外科的な手段または静注をまったく必要としない。
本発明のより完全な適用およびそれらの付随的な利点の
多くは、以下の詳細な記述を参考にし、添付の図面との
関連で考慮した場合に十分に理解されるものと同様に、
容易に得られるであろう。ここで、 第１図は、０〜３０mg／ｍ範囲内の血清１，２，３，
４−テトラヒドロ−５−アミノアクリジンアッセイの感
度を示す。
多くは、以下の詳細な記述を参考にし、添付の図面との
関連で考慮した場合に十分に理解されるものと同様に、
容易に得られるであろう。ここで、 第１図は、０〜３０mg／ｍ範囲内の血清１，２，３，
４−テトラヒドロ−５−アミノアクリジンアッセイの感
度を示す。
第２図は、アルツハイマー症にかかっているヒト被検者
の包括的な評価による１，２，３，４−テトラヒドロ−
５−アミノアクリジンの経口投与の効果を示す。
の包括的な評価による１，２，３，４−テトラヒドロ−
５−アミノアクリジンの経口投与の効果を示す。
第３図は、アルツハイマー・デフィシット・スケール(A
lzheimer's Deficit Scale)(ADS)に対する最適用量
（Ｔ）での経口１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ア
ミノアクリジンの効果を示す。基線（Ｂ）および偽薬
（Ｐ）のデータも示される。中程度の重さのアルツハイ
マー症（ステージ３〜４）にかかっている患者および重
いアルツハイマー症（ステージ５〜６）にかかっている
患者ついて分割したものも示す。
lzheimer's Deficit Scale)(ADS)に対する最適用量
（Ｔ）での経口１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ア
ミノアクリジンの効果を示す。基線（Ｂ）および偽薬
（Ｐ）のデータも示される。中程度の重さのアルツハイ
マー症（ステージ３〜４）にかかっている患者および重
いアルツハイマー症（ステージ５〜６）にかかっている
患者ついて分割したものも示す。
第４図は、見当識(Orientation)試験に対するアルツハ
イマー症にかかっている患者への１，２，３，４−テト
ラヒドロ−５−アミノアクリジン経口投与の効果を示
す。基線（Ｂ）および偽薬（Ｐ）のデータも示す。デー
タは、全患者、中程度の重さのアルツハイマー症（ステ
ージ３〜４）にかかっている患者および重いアルツハイ
マー症（ステージ５〜６）にかかっている患者について
表示される。
イマー症にかかっている患者への１，２，３，４−テト
ラヒドロ−５−アミノアクリジン経口投与の効果を示
す。基線（Ｂ）および偽薬（Ｐ）のデータも示す。デー
タは、全患者、中程度の重さのアルツハイマー症（ステ
ージ３〜４）にかかっている患者および重いアルツハイ
マー症（ステージ５〜６）にかかっている患者について
表示される。
第５図は、名称学習試験に対するアルツハイマー症にか
かっている患者への１，２，３，４−テトラヒドロ−５
−アミノアクリジン経口投与の効果を示す。
かっている患者への１，２，３，４−テトラヒドロ−５
−アミノアクリジン経口投与の効果を示す。
第６図は、発病４年目と診断されそして発病８年目に死
亡するアルツハイマー症にかかっている仮想の患者への
１，２，３，４−テトラヒドロ−５−アミノアクリジン
経口投与の予想される長期にわたる効果を示す。
亡するアルツハイマー症にかかっている仮想の患者への
１，２，３，４−テトラヒドロ−５−アミノアクリジン
経口投与の予想される長期にわたる効果を示す。
本発明は、哺乳類における中枢神経系または末梢神経系
の薬理学的に誘発されたものでないコリン作動性欠損状
態の処置方法であって、モノアミンアクリジン誘導体ま
たはその薬理学的に許容され得る塩の有効量を前記哺乳
類に投与し、そして十分な時間前記コリン作動性欠損状
態を処置するために適する血中レベルを達成することを
含んでなる前記方法に向けられる。適当なモノアミンア
クリジン誘導体は、次式 〔前記式中、Ｒ１は、水素原子、ヒドロキシル基、メチ
ル基、メトキシル基、エチル基またはエトキシル基を表
しており；Ｒ１およびＲ２は、一緒になって二重結合を
形成してもよく、Ｒ３およびＲ４は、一緒になって二重
結合を形成してもよく、またはＲ１，Ｒ２，Ｒ３および
Ｒ４は、すべて水素原子であり；Ｒ５は、水素原子、ヒ
ドロキシル基、メトキシル基またはエトキシル基を表し
ており；Ｒ６は、水素原子、ヒドロキシル基、メトキシ
ル基またはエトキシル基を表しており；そしてＲ７は、
何等の基も表さないか、あるいはＮ−オキシ基、Ｃ１〜
Ｃ20のアルキル基または次式 （上式中、各Ｒは、Ｃ１〜Ｃ20のアルキル基から独立し
て選ばれる基を表すが、但し、Ｒ１−Ｒ６がそれぞれ水
素原子である場合には、Ｒ７はＣ１，Ｃ４又はＣ８〜Ｃ
16のアルキル基を表わさない）で示される基からなる群
より選ばれ、そしてＲ７が−Ｒ−N(R)2である場合に
は、Ｒ７は−CH2CH2N(CH2CH3)2を表わさない〕で示され
る基からなる群より選ばれる基を表す〕で示される化合
物ならびにそれらの薬理学的に許容され得る塩である。
の薬理学的に誘発されたものでないコリン作動性欠損状
態の処置方法であって、モノアミンアクリジン誘導体ま
たはその薬理学的に許容され得る塩の有効量を前記哺乳
類に投与し、そして十分な時間前記コリン作動性欠損状
態を処置するために適する血中レベルを達成することを
含んでなる前記方法に向けられる。適当なモノアミンア
クリジン誘導体は、次式 〔前記式中、Ｒ１は、水素原子、ヒドロキシル基、メチ
ル基、メトキシル基、エチル基またはエトキシル基を表
しており；Ｒ１およびＲ２は、一緒になって二重結合を
形成してもよく、Ｒ３およびＲ４は、一緒になって二重
結合を形成してもよく、またはＲ１，Ｒ２，Ｒ３および
Ｒ４は、すべて水素原子であり；Ｒ５は、水素原子、ヒ
ドロキシル基、メトキシル基またはエトキシル基を表し
ており；Ｒ６は、水素原子、ヒドロキシル基、メトキシ
ル基またはエトキシル基を表しており；そしてＲ７は、
何等の基も表さないか、あるいはＮ−オキシ基、Ｃ１〜
Ｃ20のアルキル基または次式 （上式中、各Ｒは、Ｃ１〜Ｃ20のアルキル基から独立し
て選ばれる基を表すが、但し、Ｒ１−Ｒ６がそれぞれ水
素原子である場合には、Ｒ７はＣ１，Ｃ４又はＣ８〜Ｃ
16のアルキル基を表わさない）で示される基からなる群
より選ばれ、そしてＲ７が−Ｒ−N(R)2である場合に
は、Ｒ７は−CH2CH2N(CH2CH3)2を表わさない〕で示され
る基からなる群より選ばれる基を表す〕で示される化合
物ならびにそれらの薬理学的に許容され得る塩である。
本発明の実施における使用目的に特に好ましい化合物と
しては、１，２，３，４−テトラヒドロ−５−アミノア
クリジン（また、「ＴＨＡ」という）およびその誘導体
が挙げられる。薬理学的に許容される塩もまた、この記
述に包含される。１，２，３，４−テトラヒドロ−５−
アミノアクリジンについての化学構造は以下に示され
る。
しては、１，２，３，４−テトラヒドロ−５−アミノア
クリジン（また、「ＴＨＡ」という）およびその誘導体
が挙げられる。薬理学的に許容される塩もまた、この記
述に包含される。１，２，３，４−テトラヒドロ−５−
アミノアクリジンについての化学構造は以下に示され
る。
本発明の実施に、また、有用である代表的なＴＨＡ誘導
体には、次の化合物が挙げられる。すなわち、 ７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ア
ミノアクリジン Ｎ−オキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−アミ
ノアクリジン ７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−
アミノアクリジン ７，８−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−５−アミノアクリジン ８−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−
アミノアクリジン ８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ア
ミノアクリジン ７，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−
５−アミノアクリジン １−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−
アミノアクリジン １−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−アミ
ノアクリジン １−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ア
ミノアクリジン ４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−
アミノアクリジン ４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−アミ
ノアクリジン ４−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ア
ミノアクリジン ５−アミノアクリジン 前述の１，２，３，４−テトラヒドロ−５−アミノアク
リジン誘導体は、すべて１，２，３，４−テトラヒドロ
−５−アミノアクリジンの活性代謝物であると信じられ
る。本発明の実施において好ましい化合物は、１，２，
３，４−テトラヒドロ−５−アミノアクリジンである。
体には、次の化合物が挙げられる。すなわち、 ７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ア
ミノアクリジン Ｎ−オキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−アミ
ノアクリジン ７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−
アミノアクリジン ７，８−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−５−アミノアクリジン ８−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−
アミノアクリジン ８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ア
ミノアクリジン ７，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−
５−アミノアクリジン １−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−
アミノアクリジン １−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−アミ
ノアクリジン １−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ア
ミノアクリジン ４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−
アミノアクリジン ４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−アミ
ノアクリジン ４−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ア
ミノアクリジン ５−アミノアクリジン 前述の１，２，３，４−テトラヒドロ−５−アミノアク
リジン誘導体は、すべて１，２，３，４−テトラヒドロ
−５−アミノアクリジンの活性代謝物であると信じられ
る。本発明の実施において好ましい化合物は、１，２，
３，４−テトラヒドロ−５−アミノアクリジンである。
Ｒ７は、好ましくは何等の基も有さないが、しかしなが
ら以下の置換基もまた、Ｒ７として好ましい。
ら以下の置換基もまた、Ｒ７として好ましい。
前述のＲ７として好ましい置換基は、１，２，３，４−
テトラヒドロ−５−アミノアクリジンに置換しているの
が好ましい。
テトラヒドロ−５−アミノアクリジンに置換しているの
が好ましい。
前述の化合物の全てが、当該技術分野で既知の方法によ
って製造することができる。例えば、反応方法および条
件に関するいずれかの標準的な化学参考書を参照するこ
とができる。
って製造することができる。例えば、反応方法および条
件に関するいずれかの標準的な化学参考書を参照するこ
とができる。
本発明で使用するモノアミンアクリジン誘導体の正確な
量は、例えば、選ばれる特定の薬剤、その薬剤が投与さ
れる条件およびサイズならびに哺乳類の種類に応じて変
化し得る。一般的に言えば、モノアミンアクリジン誘導
体は、中枢神経系または末梢神経系のコリン作動性欠損
状態を処置するのに有効ないずれかの量で使用すること
ができる。特定の疾病状態では、前記量は、コリン作動
性欠損状態の症状を実質的に回帰するのに十分であれば
よい。アルツハイマー症の老人性痴呆症を含む、これら
の状態の症状が改善される。
量は、例えば、選ばれる特定の薬剤、その薬剤が投与さ
れる条件およびサイズならびに哺乳類の種類に応じて変
化し得る。一般的に言えば、モノアミンアクリジン誘導
体は、中枢神経系または末梢神経系のコリン作動性欠損
状態を処置するのに有効ないずれかの量で使用すること
ができる。特定の疾病状態では、前記量は、コリン作動
性欠損状態の症状を実質的に回帰するのに十分であれば
よい。アルツハイマー症の老人性痴呆症を含む、これら
の状態の症状が改善される。
本発明の組成物の単位用量において使用するモノアミン
アクリジン誘導体のヒトに対する代表的な有効果は、選
ばれるモノアミンアクリジンに応じて、２４時間当り、
約４０mg〜約１ｇの範囲にあるが、場合によりより多量
に使用してもよい。より好ましい範囲は、２４時間当り
モノアミンアクリジン誘導体約１００mg〜約２００mgを
含む。
アクリジン誘導体のヒトに対する代表的な有効果は、選
ばれるモノアミンアクリジンに応じて、２４時間当り、
約４０mg〜約１ｇの範囲にあるが、場合によりより多量
に使用してもよい。より好ましい範囲は、２４時間当り
モノアミンアクリジン誘導体約１００mg〜約２００mgを
含む。
１，２，３，４−テトラヒドロ−５−アミノアクリジン
に対する組成物の好ましい単位用量は、用量当り、40m
g、50mg、75mg、100mg、150mgまたは200mg含む。単位用
量組成物75mg、100mg、150mgおよび200mgは、好ましく
は放出が持続される。前述の単位用量範囲は、錠剤、カ
プセル剤、ピル剤、５ccのエリキシル剤または１０ccの
懸濁液当りの一回用量に基づく。経口投与剤以外の適当
な投薬剤は、筋肉内、皮下、直腸、局所（例えば皮膚）
および類似の投与経路を伴うものである。持続放出投薬
剤が好ましい。従って、本発明の組成物は、皮膚用パッ
チ(patch)または注射用の油状物としてポンプにより投
与してもよい。本発明を実施する上で示唆されなかった
投与経路が、静脈内経路に限られるのは、この経路は、
一般に緊急処置に有利なだけであり、基本的に連続的な
処置を必要とするアルツハイマーのような慢性疾患状態
の処置には有利でないと考慮されるからである。
に対する組成物の好ましい単位用量は、用量当り、40m
g、50mg、75mg、100mg、150mgまたは200mg含む。単位用
量組成物75mg、100mg、150mgおよび200mgは、好ましく
は放出が持続される。前述の単位用量範囲は、錠剤、カ
プセル剤、ピル剤、５ccのエリキシル剤または１０ccの
懸濁液当りの一回用量に基づく。経口投与剤以外の適当
な投薬剤は、筋肉内、皮下、直腸、局所（例えば皮膚）
および類似の投与経路を伴うものである。持続放出投薬
剤が好ましい。従って、本発明の組成物は、皮膚用パッ
チ(patch)または注射用の油状物としてポンプにより投
与してもよい。本発明を実施する上で示唆されなかった
投与経路が、静脈内経路に限られるのは、この経路は、
一般に緊急処置に有利なだけであり、基本的に連続的な
処置を必要とするアルツハイマーのような慢性疾患状態
の処置には有利でないと考慮されるからである。
始めの方に記載したように、好ましいモノアミンアクリ
ジン誘導体は、１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ア
ミノアクリジンである。中枢神経系または末梢神経系の
コリン作動性欠損状態に有効な１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−５−アミノアクリジンの血中濃度は、約５〜７
０mg／ｍである。この範囲内の血中レベルは、アルツ
ハイマー症関連症状の実質的な改良を与える。第１図に
０〜３０mg／ｍの範囲内の血清１，２，３，４−テト
ラヒドロ−５−アミノアクリジンアッセイの感度を示
す。約５〜約７０mg／ｍの血清レベルは、６〜８時間
毎に１，２，３，４−テトラヒドロ−５−アミノアクリ
ジン約100mg〜約200mgの経口投与で達成することができ
る。従って、約600mg〜約1600mgの１日用量が好まし
い。他のモノアミンアクリジン誘導体の好ましい血中濃
度は、いまだ決定されていない。しかしながら、投与頻
度は目的の血中レベルおよび選ばれる特定のモノアミン
アクリジン誘導体に応じて変化し得ることに気が付かね
ばならない。従って、前記モノアミンアクリジン誘導体
は、例えば、２時間、４時間、６時間、８時間、１０時
間または１２時間毎に投与することができる。
ジン誘導体は、１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ア
ミノアクリジンである。中枢神経系または末梢神経系の
コリン作動性欠損状態に有効な１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−５−アミノアクリジンの血中濃度は、約５〜７
０mg／ｍである。この範囲内の血中レベルは、アルツ
ハイマー症関連症状の実質的な改良を与える。第１図に
０〜３０mg／ｍの範囲内の血清１，２，３，４−テト
ラヒドロ−５−アミノアクリジンアッセイの感度を示
す。約５〜約７０mg／ｍの血清レベルは、６〜８時間
毎に１，２，３，４−テトラヒドロ−５−アミノアクリ
ジン約100mg〜約200mgの経口投与で達成することができ
る。従って、約600mg〜約1600mgの１日用量が好まし
い。他のモノアミンアクリジン誘導体の好ましい血中濃
度は、いまだ決定されていない。しかしながら、投与頻
度は目的の血中レベルおよび選ばれる特定のモノアミン
アクリジン誘導体に応じて変化し得ることに気が付かね
ばならない。従って、前記モノアミンアクリジン誘導体
は、例えば、２時間、４時間、６時間、８時間、１０時
間または１２時間毎に投与することができる。
また、本発明のモノアミンアクリジン誘導体は、一定時
間放出製剤として投薬することもできる。時間放出また
は長期にわたって作用する組成物を調整するには、今日
では、当該技術分野で多種多様な方法が利用できる。こ
れらの時間放出または長期にわたって作用する製剤のす
べては、それがコリン差動性欠損症の処置においてモノ
アミンアクリジン誘導体の効果に悪影響を与えない限り
本発明の実施に適する。時間放出製剤の利点としては、
投与される化合物の副作用や毒性を実質的に低減する低
濃度の血清吸収ピークが挙げられる。さらに、投与頻度
の減少をもたらし、患者のコンプライアンスを実質的に
改善する。投与頻度は、１２時間または２４時間毎であ
ることが好ましい。その上、モノアミンアクリジン誘導
体のより定常的な血清濃度がもたらされ、これによって
症状のより定常的な軽減が可能となる。
間放出製剤として投薬することもできる。時間放出また
は長期にわたって作用する組成物を調整するには、今日
では、当該技術分野で多種多様な方法が利用できる。こ
れらの時間放出または長期にわたって作用する製剤のす
べては、それがコリン差動性欠損症の処置においてモノ
アミンアクリジン誘導体の効果に悪影響を与えない限り
本発明の実施に適する。時間放出製剤の利点としては、
投与される化合物の副作用や毒性を実質的に低減する低
濃度の血清吸収ピークが挙げられる。さらに、投与頻度
の減少をもたらし、患者のコンプライアンスを実質的に
改善する。投与頻度は、１２時間または２４時間毎であ
ることが好ましい。その上、モノアミンアクリジン誘導
体のより定常的な血清濃度がもたらされ、これによって
症状のより定常的な軽減が可能となる。
静脈内用以外のモノアミンアクリジン誘導体製剤のいず
れも本発明の実施に適する。具体的な投薬剤形として
は、錠剤、カプセル剤、ピル剤、粉剤、エリキシル剤、
液剤、懸濁液剤、シロップ剤、座剤または軟膏剤、クリ
ーム剤および局所投与用の類似の製剤が挙げられる。
れも本発明の実施に適する。具体的な投薬剤形として
は、錠剤、カプセル剤、ピル剤、粉剤、エリキシル剤、
液剤、懸濁液剤、シロップ剤、座剤または軟膏剤、クリ
ーム剤および局所投与用の類似の製剤が挙げられる。
好ましくは、モノアミンアクリジン誘導体は、いずれか
の無毒性の薬理学的に許容され得る不活性担体材料と組
み合わされる。かかる担体材料は、医薬製剤の当業者に
周知である。当業者以外の者にとっては、標題“Reming
ton's Pharmaceutical Science”の参考書が参考にな
る。代表的な経口投与剤、例えば、錠剤またはカプセル
剤では、中枢神経系または末梢神経系のコリン作動性欠
損状態の処置に有効量のモノアミンアクリジン誘導体
が、いずれかの経口的に無毒性の薬理学的に許容され得
る不活性担体、例えば、ラクトース、スターチ（医薬
用）、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、カオリ
ン、マンニトールおよび粉末糖と組み合わされる。さら
に、必要であれば、適当な結合剤、滑剤、崩壊剤および
着色剤を含めてもよい。具体的な結合剤としては、スタ
ーチ、ゼラチン、蔗糖、麦芽糖およびラクトースのよう
な糖、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、アイリッ
シュ・モスの抽出物、カルボキシメチルセルロース、メ
チルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレン
グリコールおよびエチルセルロースのような天然および
合成ガムならびにワックスが挙げられる。これらの投薬
剤に使用する具体的な滑剤としては、限定されるもので
ないが、硼酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、
塩化ナトリウム、ロイシンおよびポリエチレングコール
を挙げることができる。限定されるものでないが、適当
な崩壊剤としては、スターチ、メチルセルロース、寒
天、ベントナイト、セルロース、木材製品、アルギン
酸、グアーガム、柑橘類パルプ、カルボキシメチルセル
ロースおよびラウリル硫酸ナトリウムを挙げることがで
きる。場合により、常用の薬理学的に許容され得る色
素、すなわち標準ＦＤおよびＣ色素を投薬単位剤に組み
込ませてもよい。甘味剤、芳香剤および防腐剤もまた、
特に、液状投薬剤、例えばエリキシル剤、懸濁液剤また
はシロップ剤を調整する場合には含めることができる。
また、投薬剤がカプセルである場合、それは、前記の種
類の材料に加え、脂肪油のような液状担体を含めてもよ
い。被覆またはその他、投薬単位剤の物理的形状を改質
するための各種の他の物質が存在してもよい。例えば、
錠剤、ピル剤またはカプセル剤は、セラック、糖または
両方で被覆してもよい。かかる組成物は、好ましくは前
記単位の重量当り、少なくとも0.1％の活性成分を含
む、一般には、活性成分は約２％〜約９０％である。
の無毒性の薬理学的に許容され得る不活性担体材料と組
み合わされる。かかる担体材料は、医薬製剤の当業者に
周知である。当業者以外の者にとっては、標題“Reming
ton's Pharmaceutical Science”の参考書が参考にな
る。代表的な経口投与剤、例えば、錠剤またはカプセル
剤では、中枢神経系または末梢神経系のコリン作動性欠
損状態の処置に有効量のモノアミンアクリジン誘導体
が、いずれかの経口的に無毒性の薬理学的に許容され得
る不活性担体、例えば、ラクトース、スターチ（医薬
用）、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、カオリ
ン、マンニトールおよび粉末糖と組み合わされる。さら
に、必要であれば、適当な結合剤、滑剤、崩壊剤および
着色剤を含めてもよい。具体的な結合剤としては、スタ
ーチ、ゼラチン、蔗糖、麦芽糖およびラクトースのよう
な糖、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、アイリッ
シュ・モスの抽出物、カルボキシメチルセルロース、メ
チルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレン
グリコールおよびエチルセルロースのような天然および
合成ガムならびにワックスが挙げられる。これらの投薬
剤に使用する具体的な滑剤としては、限定されるもので
ないが、硼酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、
塩化ナトリウム、ロイシンおよびポリエチレングコール
を挙げることができる。限定されるものでないが、適当
な崩壊剤としては、スターチ、メチルセルロース、寒
天、ベントナイト、セルロース、木材製品、アルギン
酸、グアーガム、柑橘類パルプ、カルボキシメチルセル
ロースおよびラウリル硫酸ナトリウムを挙げることがで
きる。場合により、常用の薬理学的に許容され得る色
素、すなわち標準ＦＤおよびＣ色素を投薬単位剤に組み
込ませてもよい。甘味剤、芳香剤および防腐剤もまた、
特に、液状投薬剤、例えばエリキシル剤、懸濁液剤また
はシロップ剤を調整する場合には含めることができる。
また、投薬剤がカプセルである場合、それは、前記の種
類の材料に加え、脂肪油のような液状担体を含めてもよ
い。被覆またはその他、投薬単位剤の物理的形状を改質
するための各種の他の物質が存在してもよい。例えば、
錠剤、ピル剤またはカプセル剤は、セラック、糖または
両方で被覆してもよい。かかる組成物は、好ましくは前
記単位の重量当り、少なくとも0.1％の活性成分を含
む、一般には、活性成分は約２％〜約９０％である。
本発明の組成物は、また、筋肉内、皮下、直腸、皮膚ま
たは既知の方法で使用される局所用としても調製され
る。当業者のために、再度標題“Remington's Pharmace
utical Sciences”の参考書が参考に供される。
たは既知の方法で使用される局所用としても調製され
る。当業者のために、再度標題“Remington's Pharmace
utical Sciences”の参考書が参考に供される。
「コリン作動性欠損状態」の表現は、中枢神経系および
末梢神経系の両方に適用され、当該技術分野で周知の広
範な疾病状態をカバーする。かかる疾病には、アルツハ
イマー症、重症菌無力症、ハンティングトン舞踏病、ダ
ウン(Down)症候群を伴う痴呆症、パーキンソン症または
薬剤誘導コリン作動性欠損状態を包含する。
末梢神経系の両方に適用され、当該技術分野で周知の広
範な疾病状態をカバーする。かかる疾病には、アルツハ
イマー症、重症菌無力症、ハンティングトン舞踏病、ダ
ウン(Down)症候群を伴う痴呆症、パーキンソン症または
薬剤誘導コリン作動性欠損状態を包含する。
哺乳類、特にヒトの疾病または薬剤中毒、ならびにヒト
で自然に生ずる中枢神経系アセチルコリンの作用に対す
る競争拮抗質、例えばアトロピン、スコポラミン、三環
式抗うつ剤、抗パーキンソン薬および特定の強心性抗不
整脈剤による中毒に帰因する中枢神経系のコリンアセチ
ルトランスフェラーゼ活性の低下を特徴とするものを含
む、中枢神経系コリン差動性欠損状態の実質的な軽減を
図ることができる。
で自然に生ずる中枢神経系アセチルコリンの作用に対す
る競争拮抗質、例えばアトロピン、スコポラミン、三環
式抗うつ剤、抗パーキンソン薬および特定の強心性抗不
整脈剤による中毒に帰因する中枢神経系のコリンアセチ
ルトランスフェラーゼ活性の低下を特徴とするものを含
む、中枢神経系コリン差動性欠損状態の実質的な軽減を
図ることができる。
アルツハイマー症は、自然に生ずる中枢神経系コリン作
動性欠損状態の一例である。前記モノアミンアクリジン
誘導体は、アルツハイマー症のすべてのステージの処置
に有用である。
動性欠損状態の一例である。前記モノアミンアクリジン
誘導体は、アルツハイマー症のすべてのステージの処置
に有用である。
末梢性コリン作動性欠損状態である重症筋無力症は、罹
患率が百万人当り５〜100人である希な神経筋疾患であ
り、骨格筋の脱力および著しい疲労性を特徴とする。こ
の疾患のの生化学的欠陥は、シナプス後部膜のコリン作
動性受容体の減少にあると思われている。重症筋無力症
は、抗コリンエステラーゼ処置に応答する。最近の処置
には、典型的に１日当り４〜１２回の投与を必要とする
可逆性カルバメート阻害剤の使用が含まれる。長期にわ
たって作用するものは、単に徐放性ピリドスチグミンが
この状態の処置に有効なだけである。その臨床上の作用
期間は、６〜８時間であり、そして高い毒性のためその
使用は著しく切り詰められる。１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−５−アミノアクリジンおよびその誘導体のよう
なモノアミンアクリジンを使用する利点は、高い安全性
（低い毒性）および長い作用期間（経口投与した場合、
約８〜１２時間またはそれ以上の毎に投与できる）であ
ることを含む。
患率が百万人当り５〜100人である希な神経筋疾患であ
り、骨格筋の脱力および著しい疲労性を特徴とする。こ
の疾患のの生化学的欠陥は、シナプス後部膜のコリン作
動性受容体の減少にあると思われている。重症筋無力症
は、抗コリンエステラーゼ処置に応答する。最近の処置
には、典型的に１日当り４〜１２回の投与を必要とする
可逆性カルバメート阻害剤の使用が含まれる。長期にわ
たって作用するものは、単に徐放性ピリドスチグミンが
この状態の処置に有効なだけである。その臨床上の作用
期間は、６〜８時間であり、そして高い毒性のためその
使用は著しく切り詰められる。１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−５−アミノアクリジンおよびその誘導体のよう
なモノアミンアクリジンを使用する利点は、高い安全性
（低い毒性）および長い作用期間（経口投与した場合、
約８〜１２時間またはそれ以上の毎に投与できる）であ
ることを含む。
１，２，３，４−テトラヒドロ−５−アミノアクリジン
のようなモノアミンアクリジン誘導体は、前記標準的な
可逆性カルバメート阻害剤（例えば、フィゾスチグミ
ン）を陵駕するものが好ましく、コリン作動性欠損状態
の長期処置に非常に適する。従って、前記モノアミンア
クリジン誘導体は、副作用はほとんど伴わないでコリン
作動性欠損状態の症状を大幅に改善する。
のようなモノアミンアクリジン誘導体は、前記標準的な
可逆性カルバメート阻害剤（例えば、フィゾスチグミ
ン）を陵駕するものが好ましく、コリン作動性欠損状態
の長期処置に非常に適する。従って、前記モノアミンア
クリジン誘導体は、副作用はほとんど伴わないでコリン
作動性欠損状態の症状を大幅に改善する。
さらに、前記モノアクリジン誘導体は、抗コリンエステ
ラーゼ活性を有する上に、あたかもカリウムチャネル遮
断性を有するように思われる。従って、５−アミンアク
リジン誘導体は、特異な作用機構を有すると思われ、そ
れらがフィゾスチグミン様化合物および４−アミノピリ
ジン様化合物両方の機能を有するが、逆にそれらの化合
物のいずれかを単独で使用するよりも低毒性である。
ラーゼ活性を有する上に、あたかもカリウムチャネル遮
断性を有するように思われる。従って、５−アミンアク
リジン誘導体は、特異な作用機構を有すると思われ、そ
れらがフィゾスチグミン様化合物および４−アミノピリ
ジン様化合物両方の機能を有するが、逆にそれらの化合
物のいずれかを単独で使用するよりも低毒性である。
以下の実施例で、当業者が本発明をより完全に理解でき
るように本発明を具体的に記述するが、限定を意図する
ものでない。
るように本発明を具体的に記述するが、限定を意図する
ものでない。
実施例１ この実施例は、アルツハイマー症にかかっている患者に
対する１，２，３，４−テトラヒドロ−５−アミノアク
リジンの使用について記載する。
対する１，２，３，４−テトラヒドロ−５−アミノアク
リジンの使用について記載する。
痴呆にかかっている１６人の患者に１，２，３，４−テ
トラヒドロ−５−アミノアクリジンを投与した。後に、
１６人の被検者のうち１２人がアルツハイマー症である
ことがわかった。１，２，３，４−テトラヒドロ−５−
アミノアクリジンによりこれらの患者１２人すべてが顕
著な改善を示した。アルツハイマー症または他のいずれ
かの中枢神経系コリン作動性欠損を有しないと信じられ
る４人の被検者にも１，２，３，４−テトラヒドロ−５
−アミノアクリジンを投与したが、全く改善は見られな
かった。
トラヒドロ−５−アミノアクリジンを投与した。後に、
１６人の被検者のうち１２人がアルツハイマー症である
ことがわかった。１，２，３，４−テトラヒドロ−５−
アミノアクリジンによりこれらの患者１２人すべてが顕
著な改善を示した。アルツハイマー症または他のいずれ
かの中枢神経系コリン作動性欠損を有しないと信じられ
る４人の被検者にも１，２，３，４−テトラヒドロ−５
−アミノアクリジンを投与したが、全く改善は見られな
かった。
１，２，３，４−テトラヒドロ−５−アミノアクリジン
の投与は、三相に分割された。第一相では、臨床上の応
答が観察されるまで７〜１０日間、２５mg／日〜200mg
／日に用量を増加させながら１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−５−アミノアクリジンを経口投与するか、または
何等の応答も伴うことなく最低150mg／日の１，２，
３，４−テトラヒドロ−５−アミノアクリジンを２日間
経口投与した。この相を通じて、完全な診断評価および
他の原因の痴呆についてスクリーニングする精神測定が
実施された。
の投与は、三相に分割された。第一相では、臨床上の応
答が観察されるまで７〜１０日間、２５mg／日〜200mg
／日に用量を増加させながら１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−５−アミノアクリジンを経口投与するか、または
何等の応答も伴うことなく最低150mg／日の１，２，
３，４−テトラヒドロ−５−アミノアクリジンを２日間
経口投与した。この相を通じて、完全な診断評価および
他の原因の痴呆についてスクリーニングする精神測定が
実施された。
第一相の精神測定試験により改善が見られた患者は、二
重盲検偽薬交差に設計された第二相を開始した。しかし
ながら、改善が見られた２人の被検者は、この研究から
落とした。１人の被検者は、個人病院のため保護者に委
託された。もう一人の被検者は、世話をする人が調査研
究に参加するにはあまりにも信頼できないので、この研
究から落とした。残り１０人の患者を、偽薬または１，
２，３，４−テトラヒドロ−５−アミノアクリジン処置
群に無作為に分けた。心理学的な評価は、どちらの薬剤
が与えられたか知らない医師または心理学者によりなさ
れた。４週間後、被検者は相互にもう一方の薬剤が投与
された（偽薬の群は、１，２，３，４−テトラヒドロ−
５−アミノアクリジンに交換され、そしてその逆が行わ
れた）。初期の１６人のうち１０人の患者が第二相につ
いて開始され、処置前の彼等の状態かまたは偽薬処置の
ものと比較し、１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ア
ミノアクリジンの使用が継続された１０人すべてに改善
を示した。
重盲検偽薬交差に設計された第二相を開始した。しかし
ながら、改善が見られた２人の被検者は、この研究から
落とした。１人の被検者は、個人病院のため保護者に委
託された。もう一人の被検者は、世話をする人が調査研
究に参加するにはあまりにも信頼できないので、この研
究から落とした。残り１０人の患者を、偽薬または１，
２，３，４−テトラヒドロ−５−アミノアクリジン処置
群に無作為に分けた。心理学的な評価は、どちらの薬剤
が与えられたか知らない医師または心理学者によりなさ
れた。４週間後、被検者は相互にもう一方の薬剤が投与
された（偽薬の群は、１，２，３，４−テトラヒドロ−
５−アミノアクリジンに交換され、そしてその逆が行わ
れた）。初期の１６人のうち１０人の患者が第二相につ
いて開始され、処置前の彼等の状態かまたは偽薬処置の
ものと比較し、１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ア
ミノアクリジンの使用が継続された１０人すべてに改善
を示した。
第二相研究の結果を第２〜５図に示した。単一の星印
は、ｐ＜0.05を表し、二重の星印は、ｐ＜0.001を表
す。
は、ｐ＜0.05を表し、二重の星印は、ｐ＜0.001を表
す。
第２図は、アルツハイマー症にかかっている１２日の被
検者の包括的な評価による経口１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−５−アミノアクリジンの効果を示す。アルツハ
イマー症の包括的なステージは、精巧な精神測定試験で
のみ検出できるステージＩから患者が寝たきりとなり、
失禁し、興奮しまたは沈黙するステージIVまで変化する
〔Summers,W.K.ら“Use of THA in Treatment of Alzhe
imer-Like Dementia",Biological Psychiatry(1981),vo
l.16,no.2,145〜153ページ参照〕。上端の水平カラム
は、包括的なステージを示す。左の縦のカラムは、各被
検者を特定する。各被検者についての変化は、それぞれ
の矢印で示される。正味の変化は包括的なステージの改
善された数を示す。第２図は、アルツハイマーにかかっ
ている患者が、初期の包括的なステージに関係なく１，
２，３，４−テトラヒドロ−５−アミノアクリジンの経
口投与により約２０の包括的なステージに改善され得
る。
検者の包括的な評価による経口１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−５−アミノアクリジンの効果を示す。アルツハ
イマー症の包括的なステージは、精巧な精神測定試験で
のみ検出できるステージＩから患者が寝たきりとなり、
失禁し、興奮しまたは沈黙するステージIVまで変化する
〔Summers,W.K.ら“Use of THA in Treatment of Alzhe
imer-Like Dementia",Biological Psychiatry(1981),vo
l.16,no.2,145〜153ページ参照〕。上端の水平カラム
は、包括的なステージを示す。左の縦のカラムは、各被
検者を特定する。各被検者についての変化は、それぞれ
の矢印で示される。正味の変化は包括的なステージの改
善された数を示す。第２図は、アルツハイマーにかかっ
ている患者が、初期の包括的なステージに関係なく１，
２，３，４−テトラヒドロ−５−アミノアクリジンの経
口投与により約２０の包括的なステージに改善され得
る。
第３図は、アルツハイマー・デフィシット・スケール
（ＡＤＳ）に対する最適用量での経口１，２，３，４−
テトラヒドロ−５−アミノアクリジンの効果を示す。Ａ
ＤＳは、０（最悪）から100（最良）までを示し、アル
ツハイマー症の自然病歴の全範囲にわたるものである。
このＡＤＳは、第２図の段階よりもより正確な包括的な
評価基準である。値は、基線（処置前の状態）（Ｂ）、
１，２，３，４−テトラヒドロ−５−アミノアクリジン
による処置（Ｔ）および偽薬による（Ｐ）について示さ
れる。１，２，３，４−テトラヒドロ−５−アミノアク
リジンの経口投与は、全被検者に対するＡＤＳにおいて
49.1％の増大（29.3％から78.4％へ）、ステージIII〜I
Vで処置を開始した被検者について４３％の増大ならび
にステージＶ−VIで処置を開始した被検者について47.7
％の増大をもたらした。
（ＡＤＳ）に対する最適用量での経口１，２，３，４−
テトラヒドロ−５−アミノアクリジンの効果を示す。Ａ
ＤＳは、０（最悪）から100（最良）までを示し、アル
ツハイマー症の自然病歴の全範囲にわたるものである。
このＡＤＳは、第２図の段階よりもより正確な包括的な
評価基準である。値は、基線（処置前の状態）（Ｂ）、
１，２，３，４−テトラヒドロ−５−アミノアクリジン
による処置（Ｔ）および偽薬による（Ｐ）について示さ
れる。１，２，３，４−テトラヒドロ−５−アミノアク
リジンの経口投与は、全被検者に対するＡＤＳにおいて
49.1％の増大（29.3％から78.4％へ）、ステージIII〜I
Vで処置を開始した被検者について４３％の増大ならび
にステージＶ−VIで処置を開始した被検者について47.7
％の増大をもたらした。
第４図は、見当識試験（Ｏ．Ｔ．）に対するＴＨＡ経口
投与の効果を示す。この見当識試験は、ステージＩ〜Ｖ
にある被検者を同レベルで参加させる１２部門の記憶試
験である。見当識別試験は、普通の変更可能な知識を評
価する。質問事項は、日日、日付、月、年、時間、正確
な場所、建造物の階数、患者が最後に見た場所、討議の
初期のトピックス、最近のニュースの内容、および質問
者名に関する。ステージＶの被検者は、この試験でまれ
に約１を記録する。処置前の状態（Ｂ）、１，２，３，
４−テトラヒドロ−５−アミノアクリジンによる処置
（Ｔ）および偽薬による処置（Ｐ）に対するデータを第
４図に表す。さらに、６人のステージＩ〜IVの被検者と
４人のステージＶ〜VIの被検者の結果にデータを分割し
たものも示す。
投与の効果を示す。この見当識試験は、ステージＩ〜Ｖ
にある被検者を同レベルで参加させる１２部門の記憶試
験である。見当識別試験は、普通の変更可能な知識を評
価する。質問事項は、日日、日付、月、年、時間、正確
な場所、建造物の階数、患者が最後に見た場所、討議の
初期のトピックス、最近のニュースの内容、および質問
者名に関する。ステージＶの被検者は、この試験でまれ
に約１を記録する。処置前の状態（Ｂ）、１，２，３，
４−テトラヒドロ−５−アミノアクリジンによる処置
（Ｔ）および偽薬による処置（Ｐ）に対するデータを第
４図に表す。さらに、６人のステージＩ〜IVの被検者と
４人のステージＶ〜VIの被検者の結果にデータを分割し
たものも示す。
第５図は、名称学習試験（ＮＬＴ）に対する１，２，
３，４−テトラヒドロ−５−アミノアクリジンの経口投
与の効果を示す。このＮＬＴは、１２組の言葉に関連す
る記憶試験であり、５回までトライアルを繰り返し、６
０を最高得点とするものである。ステージIV〜VIの被検
者は、しばしばこのより複雑な試験に参加できない。デ
ータは、ウイルコックス(Wilcox)の方法論を使用し、処
置前の状態（Ｂ）、１，２，３，４−テトラヒドロ−５
−アミノアクリジンによる処置（Ｔ）および偽薬による
処置（Ｐ）について表示する。さらに、６人のステージ
III〜IVの被検者および４人のステージＶ〜VIの被検者
の結果にテータを分割したものも示す。
３，４−テトラヒドロ−５−アミノアクリジンの経口投
与の効果を示す。このＮＬＴは、１２組の言葉に関連す
る記憶試験であり、５回までトライアルを繰り返し、６
０を最高得点とするものである。ステージIV〜VIの被検
者は、しばしばこのより複雑な試験に参加できない。デ
ータは、ウイルコックス(Wilcox)の方法論を使用し、処
置前の状態（Ｂ）、１，２，３，４−テトラヒドロ−５
−アミノアクリジンによる処置（Ｔ）および偽薬による
処置（Ｐ）について表示する。さらに、６人のステージ
III〜IVの被検者および４人のステージＶ〜VIの被検者
の結果にテータを分割したものも示す。
経口１，２，３，４−テトラヒドロ−５−アミノアクリ
ジンの第III相スタディーは、偽薬と正反対になるよう
に経口１，２，３，４−テトラヒドロ−５−アミノアク
リジンによってすべての被検者が第II相へ改善すること
を示した。第II相で参加した１０人の被検者全員が第II
I相中に留まった。研究者による用心のため、第一の被
検者が６カ月間ＴＨＡが投与された後、第二の被検者に
第Ｉ相のプロトコールを開始した。第一の被検者は、２
５ケ月間１，２，３，４−テトラヒドロ−５−アミノア
クリジン（ＴＨＡ）が投与され、治療の１８カ月目にア
ルツハイマー症のＴＨＡ誘導緩解からの変質の微小な徴
候が見え始めた。他方、被検者の全員は、治療の中間期
間10.8カ月間を通じて安定しかつ改善された。
ジンの第III相スタディーは、偽薬と正反対になるよう
に経口１，２，３，４−テトラヒドロ−５−アミノアク
リジンによってすべての被検者が第II相へ改善すること
を示した。第II相で参加した１０人の被検者全員が第II
I相中に留まった。研究者による用心のため、第一の被
検者が６カ月間ＴＨＡが投与された後、第二の被検者に
第Ｉ相のプロトコールを開始した。第一の被検者は、２
５ケ月間１，２，３，４−テトラヒドロ−５−アミノア
クリジン（ＴＨＡ）が投与され、治療の１８カ月目にア
ルツハイマー症のＴＨＡ誘導緩解からの変質の微小な徴
候が見え始めた。他方、被検者の全員は、治療の中間期
間10.8カ月間を通じて安定しかつ改善された。
毒性試験は、広範な試験集団について、第Ｉ相および第
II相における週間評価ならびに第III相間中は月間評価
からなる。試験されたパラメーターは、電気カルジオグ
ラム、全血球算定、網状赤血球算定、ケミストリー１８
−パネル(Chemistry-18-panel)および血清ＴＨＡレベル
であった。現在まで、１，２，３，４−テトラヒドロ−
５−アミノアクリジンを使用することの明白な難点は、
単に胃腸のフルエピソーデ(fluepisode)間中の一人の被
検者により、１，２，３，４−テトラヒドロ−５−アミ
ノアクリジンの吸収が外見上増大しただけである。
II相における週間評価ならびに第III相間中は月間評価
からなる。試験されたパラメーターは、電気カルジオグ
ラム、全血球算定、網状赤血球算定、ケミストリー１８
−パネル(Chemistry-18-panel)および血清ＴＨＡレベル
であった。現在まで、１，２，３，４−テトラヒドロ−
５−アミノアクリジンを使用することの明白な難点は、
単に胃腸のフルエピソーデ(fluepisode)間中の一人の被
検者により、１，２，３，４−テトラヒドロ−５−アミ
ノアクリジンの吸収が外見上増大しただけである。
提供されるデータは、１，２，３，４−テトラヒドロ−
５−アミノアクリジンがアルツハイマー症の劣化症状、
主にこの病気によって引き起こされる記憶喪失に特に有
効であることを示す。さらに、歩行障害の反転失禁およ
びアルツハイマー症に特徴的なニューロロジカル・ソフ
ト・サイン(neurolo-gical soft signs)が挙げられる。
５−アミノアクリジンがアルツハイマー症の劣化症状、
主にこの病気によって引き起こされる記憶喪失に特に有
効であることを示す。さらに、歩行障害の反転失禁およ
びアルツハイマー症に特徴的なニューロロジカル・ソフ
ト・サイン(neurolo-gical soft signs)が挙げられる。
軽微なコリン作動性毒性の徴候（軽微な悪心、発汗、嘔
吐、過剰排尿、下痢および過剰鼻水分泌）についてモニ
ターリングを行うことが勧められる。
吐、過剰排尿、下痢および過剰鼻水分泌）についてモニ
ターリングを行うことが勧められる。
１，２，３，４−テトラヒドロ−５−アミノアクリジン
は、進行性疾病としてのアルツハイマー症のリバーシン
グ(reversing)症状では効果がないと推測されてきた。
第６図は、診断および１，２，３，４−テトラヒドロ−
５−アミノアクリジン処置前にステージIIIまで進行し
ているアルツハイマー症被検者に対する１，２，３，４
−テトラヒドロ−５−アミノアクリジンの予測される長
期にわたる作用を示す。欠損レベルが約６０％で処置を
開始した場合、その欠損の約２５％の反転が存在する。
このことは、欠損の安定化および規定時間外の漸進的な
衰微を伴う。終期は急激な低下があると予測される。従
って、１，２，３，４−テトラヒドロ−５−アミノアク
リジンは、待期的処置であることが予測される。第６図
の太線は、未処置アルツハイマー症の予測される経過を
表す。破線は、進行性アルツハイマー症に対する１，
２，３，４−テトラヒドロ−５−アミノアクリジンの予
測される効果を表す。
は、進行性疾病としてのアルツハイマー症のリバーシン
グ(reversing)症状では効果がないと推測されてきた。
第６図は、診断および１，２，３，４−テトラヒドロ−
５−アミノアクリジン処置前にステージIIIまで進行し
ているアルツハイマー症被検者に対する１，２，３，４
−テトラヒドロ−５−アミノアクリジンの予測される長
期にわたる作用を示す。欠損レベルが約６０％で処置を
開始した場合、その欠損の約２５％の反転が存在する。
このことは、欠損の安定化および規定時間外の漸進的な
衰微を伴う。終期は急激な低下があると予測される。従
って、１，２，３，４−テトラヒドロ−５−アミノアク
リジンは、待期的処置であることが予測される。第６図
の太線は、未処置アルツハイマー症の予測される経過を
表す。破線は、進行性アルツハイマー症に対する１，
２，３，４−テトラヒドロ−５−アミノアクリジンの予
測される効果を表す。
実施例２ 制御不足の心律動異常および多梗塞痴呆のため、中枢神
経系機能が落ちている７２才の白人男性は、一日３度キ
ニジン300mgを投与されていた。キニジンは、感覚器の
混濁をもたらすが、抗不整脈のために投与することが必
要であった。この患者の規定薬剤投与に１日３回１，
２，３，４−テトラヒドロ−５−アミノアクリジン２５
mgの経口投与を追加すると、より明瞭な認識機能を維持
したままキニジンのより高い投薬が可能になった。１，
２，３，４−テトラヒドロ−５−アミノアクリジンの導
入によるいかなる悪性の心作用も認められなかった。
経系機能が落ちている７２才の白人男性は、一日３度キ
ニジン300mgを投与されていた。キニジンは、感覚器の
混濁をもたらすが、抗不整脈のために投与することが必
要であった。この患者の規定薬剤投与に１日３回１，
２，３，４−テトラヒドロ−５−アミノアクリジン２５
mgの経口投与を追加すると、より明瞭な認識機能を維持
したままキニジンのより高い投薬が可能になった。１，
２，３，４−テトラヒドロ−５−アミノアクリジンの導
入によるいかなる悪性の心作用も認められなかった。
実施例３ 痴呆を合併するパーキンソン病であることが知られてい
る６８才の白人男性は、臨床上うつ病に関連するデキサ
メタゾン抑圧試験に陽性であった。この患者は、著しい
錯乱を伴わない１日当りシネメット(Sinemet)10/100の
３錠以上に耐容することは不可能であった。１日当り４
度経口、１，２，３，４−テトラヒドロ−５−アミノア
クリジンの療法投薬への追加が、より高い用量のシネメ
ット（１日当り４度の25/100）およびさらに１日２度の
アマンタジン(amantadine)100mgによるパーキンソン症
状の安定化を可能にした。次に、患者は、標準的な抗う
つ剤療法が可能となった。さらに、抗うつ剤療法および
１，２，３，４−テトラヒドロ−５−アミノアクリジン
の追加は、精神的能力の著しい改善をもたらした。
る６８才の白人男性は、臨床上うつ病に関連するデキサ
メタゾン抑圧試験に陽性であった。この患者は、著しい
錯乱を伴わない１日当りシネメット(Sinemet)10/100の
３錠以上に耐容することは不可能であった。１日当り４
度経口、１，２，３，４−テトラヒドロ−５−アミノア
クリジンの療法投薬への追加が、より高い用量のシネメ
ット（１日当り４度の25/100）およびさらに１日２度の
アマンタジン(amantadine)100mgによるパーキンソン症
状の安定化を可能にした。次に、患者は、標準的な抗う
つ剤療法が可能となった。さらに、抗うつ剤療法および
１，２，３，４−テトラヒドロ−５−アミノアクリジン
の追加は、精神的能力の著しい改善をもたらした。
以上の記述から、当業者は本発明の本質的な特徴を容易
に確認することが可能であり、それらの精神および範囲
を逸脱することなく各種用途および条件にそれを適合さ
せるべく本発明のいろいろな改変および／または改良を
加えることができる。従って、これら改変および／また
は改良は、以下の請求の範囲の均等な範囲内にあるとす
ることが適正、公正かつ意図されている。
に確認することが可能であり、それらの精神および範囲
を逸脱することなく各種用途および条件にそれを適合さ
せるべく本発明のいろいろな改変および／または改良を
加えることができる。従って、これら改変および／また
は改良は、以下の請求の範囲の均等な範囲内にあるとす
ることが適正、公正かつ意図されている。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 401/06 ２１１ 7602−4Ｃ (56)参考文献 米国特許3519631（ＵＳ，Ａ) Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，27（７）, 865〜870（1984) Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，Ｓｙｎｏｐ. （１），２〜３（1983) Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅ ｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，45（３），966〜976 （1980) Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，14（３）, 311〜313（1980)
Claims (11)
- 【請求項１】中枢神経系または末梢神経系の薬理学的に
誘発されたものでないコリン作動性欠損状態の処置を必
要とする哺乳類のかかる状態を処置するための医薬組成
物であって、次式 〔上式中、Ｒ１は、水素原子、ヒドロキシル基、メチル
基、メトキシル基、エチル基またはエトキシル基を表し
ており、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって二重結合を形
成してもよく、Ｒ３およびＲ４は、一緒になって二重結
合を形成してもよく、あるいはＲ１，Ｒ２，Ｒ３および
Ｒ４は、すべて水素原子であり、Ｒ５は、水素原子、ヒ
ドロキシル基、メトキシル基またはエトキシル基を表し
ており、Ｒ６は、水素原子、ヒドロキシル基、メトキシ
ル基またはエトキシル基を表しており、そしてＲ７は置
換基を伴わないかあるいはＲ７が酸素原子、Ｃ１〜Ｃ20
のアルキル基または次式 （上式中、各Ｒは、それぞれＣ１〜Ｃ20のアルキル基か
ら選ばれる基を表す）で示される基からなる群より選ば
れる基を表す〕で示されるモノアミンアクリジン誘導体
およびそれらの薬理学的に許容され得る塩を前記中枢神
経系または末梢神経系の薬理学的に誘発されたものでな
いコリン作動性欠損状態を処置するために十分量ならび
に薬理学的に許容され得るそれらのための不活性担体の
単位投薬量を含んでなるが、但し、上式中で（ｉ）
Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５およびＲ６がそれぞれ水
素原子である場合には、Ｒ７が必ず置換基を有し、（i
i）Ｒ１およびＲ２が、一緒になって二重結合を形成
し、Ｒ３およびＲ４が、一緒になって二重結合を形成
し、そしてＲ５およびＲ６が、それぞれ水素原子である
場合には、Ｒ７が、必ず置換基を有し、かつ（iii）Ｒ
３およびＲ４が、一緒になって二重結合を形成し、そし
てＲ７が置換基を伴わない場合には、Ｒ１は水素原子を
有することができない、前記組成物。 - 【請求項２】前記医薬組成物が、経口、筋肉内、皮下、
直腸または局所投与に適するものである請求項１記載の
医薬組成物。 - 【請求項３】前記医薬組成物が、経口投与に適するもの
である請求項２記載の医薬組成物。 - 【請求項４】前記中枢神経系または末梢神経系の薬理学
的に誘発されたものでないコリン作動性欠損状態を処置
するために十分量の、前記Ｒ１が、水素原子、ヒドロキ
シル基、メチル基、メトキシル基、エチル基またはエト
キシル基を表しており、Ｒ１およびＲ２が、一緒になっ
て二重的に許容され得る塩と薬理学的に許容され得るそ
れらのための不活性担体を含んでなる請求項１記載の医
薬組成物。 - 【請求項５】前記中枢神経系または末梢神経系のコリン
作動性欠損状態が、アルツハイマー症、重症筋無力症、
ハンティングトン舞踏病、ダウン症候群を伴う痴呆症、
パーキンソン症である請求項１記載の医薬組成物。 - 【請求項６】前記中枢神経系のコリン作動性欠損状態
が、アルツハイマー症である請求項５記載の医薬組成
物。 - 【請求項７】前記モノアミンアクリジン誘導体の約25mg
〜約１ｇを含んでなる請求項１記載の医薬組成物。 - 【請求項８】前記モノアミンアクリジン誘導体の約100m
g〜約300mgを含んでなる請求項７記載の医薬組成物。 - 【請求項９】次式 〔上式中、Ｒ１は、水素原子、ヒドロキシル基、メチル
基、メトキシル基、エチル基またはエトキシル基を表し
ており、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって二重結合を形
成してもよく、Ｒ３およびＲ４は、一緒になって二重結
合を形成してもよく、またはＲ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ
４は、すべて水素原子であり、Ｒ５は、水素原子、ヒド
ロキシル基、メトキシル基またはエトキシル基を表して
おり、Ｒ６は、水素原子、ヒドロキシル基、メトキシル
基またはエトキシル基を表しており、そしてＲ７は、Ｃ
１〜Ｃ20のアルキル基または次式 （上式中、各Ｒは、それぞれＣ１〜Ｃ20のアルキル基か
ら選ばれる基を表すが、但し、Ｒ１−Ｒ６がそれぞれ水
素原子である場合には、Ｒ７はＣ１，Ｃ４又はＣ８〜Ｃ
16のアルキル基を表さない）で示される基からなる群よ
り選ばれる基を表し、そしてＲ７が−Ｒ−N(R)2である
場合には、Ｒ７は−CH2CH2N(CH2CH2)2を表さない〕で示
される化合物及びその薬理学的に許容される塩。 - 【請求項１０】前記Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５およ
びＲ６が、水素原子を表しており、そしてＲ７が、次式 で示される基からなる群から選ばれる、請求項９記載の
化合物。 - 【請求項１１】前記Ｒ１が、水素原子、ヒドロキシル
基、メチル基、メトキシル基、エチル基またはエトキシ
ル基を表しており、Ｒ１およびＲ２が、一緒になって二
重結合を形成してもよく、Ｒ３およびＲ４が、一緒にな
って二重結合を形成してもよく、あるいはＲ１，Ｒ２，
Ｒ３およびＲ４が、すべて水素原子であり、Ｒ５が、水
素原子、ヒドロキシル基、メトキシル基またはエトキシ
ル基を表しており、Ｒ６が、水素原子、ヒドロキシル
基、メトキシル基またはエトキシル基を表しており、そ
してＲ７が、次式 （上式中、Ｒは、それぞれＣ１〜Ｃ20のアルキル基から
選ばれる基を表すが、但しＲ７が−Ｒ−N(R)2である場
合には、Ｒ７は−CH2CH2N(CH2CH3)2を表さない）で示さ
れる基からなる群から選ばれる請求項９記載の化合物。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US91407686A | 1986-10-01 | 1986-10-01 | |
| US914,076 | 1986-10-01 | ||
| US098,871 | 1987-09-24 | ||
| US07/098,871 US4816456A (en) | 1986-10-01 | 1987-09-24 | Administration of monoamine acridines in cholinergic neuronal deficit states |
| PCT/US1987/002422 WO1988002256A1 (en) | 1986-10-01 | 1987-09-28 | The administration of monoamine acridines in cholinergic neuronal deficit states |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02500975A JPH02500975A (ja) | 1990-04-05 |
| JPH0655725B2 true JPH0655725B2 (ja) | 1994-07-27 |
Family
ID=26795215
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62506116A Expired - Lifetime JPH0655725B2 (ja) | 1986-10-01 | 1987-09-28 | コリン作動性ニューロン欠損状態でのモノアミンアクリジン類の投与 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4816456A (ja) |
| EP (2) | EP0328535B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0655725B2 (ja) |
| AT (1) | ATE106245T1 (ja) |
| AU (2) | AU621035B2 (ja) |
| CA (1) | CA1335813C (ja) |
| DE (2) | DE19575031I2 (ja) |
| DK (1) | DK295888A (ja) |
| FI (1) | FI891548A0 (ja) |
| LU (1) | LU88749I2 (ja) |
| MX (1) | MX9203762A (ja) |
| WO (1) | WO1988002256A1 (ja) |
Families Citing this family (50)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4789678A (en) * | 1986-08-25 | 1988-12-06 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Memory enhancing α-alkyl-4-amino-3-quinolinemethanols and 1-(4-aralkylamino-3-quinolinyl)alkanones and related compounds |
| US4897400A (en) * | 1987-02-13 | 1990-01-30 | Hoeschst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 9-amino-1,4-ethano-1,2,3,4-tetrahydroacridine and related compounds useful for incresing the cholinergic function in a mammal |
| IL85741A (en) * | 1987-03-17 | 1996-05-14 | Hoechst Roussel Pharma | Substituted tetrahydroacridines a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing substituted alpha-amino-tetrahydroacridines |
| US6075144A (en) | 1987-04-20 | 2000-06-13 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | 9-hydroxyamino tetrahydroacridine and related compounds |
| US5037833A (en) * | 1988-07-25 | 1991-08-06 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | N-[substituted alkylidene]fused-bicycloalkylidene quinolinamines useful for enhancing the cholinergic function in a mammal |
| US5013741A (en) * | 1987-09-08 | 1991-05-07 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | N-[substituted alkylidene]-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamines useful for enhancing the cholinergic function in a mammal |
| US5008853A (en) | 1987-12-02 | 1991-04-16 | Xerox Corporation | Representation of collaborative multi-user activities relative to shared structured data objects in a networked workstation environment |
| DE3889302T2 (de) | 1987-12-03 | 1994-10-20 | Mitsubishi Chem Ind | 9-(Acylamino)tetrahydroacridinderivate und wahrnehmungssteigernde Mittel davon als aktiver Wirkstoff. |
| US5019395A (en) * | 1988-03-08 | 1991-05-28 | Warner-Lambert Company | Compositions with enhanced penetration |
| IE62871B1 (en) * | 1988-03-08 | 1995-03-08 | Warner Lambert Co | Compositions with enhanced penetration |
| AU621416B2 (en) * | 1988-11-16 | 1992-03-12 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroaminoacridines, a process for their preparation and their use as medicaments |
| FR2651230B1 (fr) * | 1989-08-25 | 1992-03-13 | Synthese Rech | Derives de la 5-amino-1,2,3,4 tetrahydro-acridine et applications comme medicaments. |
| US5112829A (en) * | 1989-11-28 | 1992-05-12 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Hexahydro-1H-quino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepines and related compounds |
| US4994452A (en) * | 1989-11-28 | 1991-02-19 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Hexahydro-1H-quino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepines and related compounds |
| US5508280A (en) * | 1990-05-18 | 1996-04-16 | Merrell Pharmaceuticals, Inc. | 5H-Dibenzo (A,D) cycloheptenes as muscarinic receptor antagonists |
| US5610155A (en) * | 1992-04-09 | 1997-03-11 | Dr. Karl Thomae Gmbh | Condensed diazepinones, processes for preparing them and agents containing these compounds for treating diseases of the central nervous system and for promoting cerebral blood circulation |
| US5466696A (en) * | 1992-09-10 | 1995-11-14 | Warner Lambert Company | Tacrine and cytochrome P450 oxidase inhibitors and methods of use |
| US5422350A (en) * | 1992-09-10 | 1995-06-06 | Warner-Lambert Company | Nitrogen substituted acridine and cytochrome P450 inhibitors and methods of use |
| US5434170A (en) * | 1993-12-23 | 1995-07-18 | Andrulis Pharmaceuticals Corp. | Method for treating neurocognitive disorders |
| US5698224A (en) * | 1994-06-27 | 1997-12-16 | Alza Corporation | Tacrine therapy |
| DE19533089C1 (de) * | 1995-09-07 | 1997-05-22 | Hexal Ag | Tacrin-Pflaster |
| US20100210590A1 (en) * | 1995-09-27 | 2010-08-19 | Northwestern University | Compositions and treatments for seizure-related disorders |
| GB9524346D0 (en) * | 1995-11-29 | 1996-01-31 | Univ Strathclyde | Polycyclic compounds |
| US5783584A (en) * | 1995-12-11 | 1998-07-21 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | THA analogs useful as cholinesterase inhibitors |
| US5929093A (en) * | 1996-06-13 | 1999-07-27 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Bifunctional acetylcholinesterase reactivators |
| GB9924941D0 (en) * | 1999-10-22 | 1999-12-22 | Univ Manchester | Treatment of dyskinesia |
| US7141607B1 (en) | 2000-03-10 | 2006-11-28 | Insite Vision Incorporated | Methods and compositions for treating and inhibiting retinal neovascularization |
| AU2001255646A1 (en) * | 2000-05-04 | 2001-11-12 | Warner Lambert Company | Method of inhibiting amyloid protein aggregation and imaging amyloid deposits using aminoindane derivatives |
| EP1556019A2 (en) * | 2002-10-24 | 2005-07-27 | Merz Pharma GmbH & Co. KGaA | Combination therapy using 1-aminocyclohexane derivatives and acetylcholinesterase inhibitors |
| US20050222123A1 (en) | 2004-01-27 | 2005-10-06 | North Shore-Long Island Jewish Research Institute | Cholinesterase inhibitors for treating inflammation |
| JPWO2006004201A1 (ja) * | 2004-07-01 | 2008-04-24 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 神経再生促進剤 |
| ATE523199T1 (de) * | 2004-11-02 | 2011-09-15 | Univ Northwestern | Pyridazinverbindungen und verfahren |
| CA2590533C (en) * | 2004-11-23 | 2010-09-07 | Warner-Lambert Company Llc | 7-(2h-pyrazol-3-yl)-3,5-dihydroxy-heptanoic acid derivatives as hmg co-a reductase inhibitors for the treatment of lipidemia |
| US20080171736A1 (en) * | 2004-12-23 | 2008-07-17 | Gregory Christopher W | Treatment of Alzheimer's Disease and Mild Cognitive impairment using GnRH-I analogs and one or more of acetylcholinesterase inhibitors and NMDA receptor antagonists |
| US8158627B2 (en) * | 2006-04-28 | 2012-04-17 | Northwestern University | Compositions and treatments using pyridazine compounds and cholinesterase inhibitors |
| CA2789014C (en) * | 2010-02-09 | 2019-01-15 | Michela Gallagher | Methods and compositions for improving cognitive function |
| NO3034079T3 (ja) | 2010-11-15 | 2018-06-09 | ||
| JP5844826B2 (ja) | 2011-03-04 | 2016-01-20 | ベクトン・ディキンソン・アンド・カンパニーＢｅｃｔｏｎ， Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ | リゾホスホリパーゼ阻害剤を含む採血デバイス |
| US20140206667A1 (en) | 2012-11-14 | 2014-07-24 | Michela Gallagher | Methods and compositions for treating schizophrenia |
| ES2881081T3 (es) | 2013-03-15 | 2021-11-26 | Agenebio Inc | Procedimientos y composiciones para mejorar la función cognitiva |
| EP2968237A4 (en) | 2013-03-15 | 2016-08-31 | Univ Johns Hopkins | METHOD AND COMPOSITIONS FOR IMPROVING COGNITIVE FUNCTION |
| NZ722077A (en) | 2013-12-20 | 2021-12-24 | Agenebio Inc | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
| CA2986598C (en) | 2015-05-22 | 2023-09-26 | Agenebio, Inc. | Extended release pharmaceutical compositions of levetiracetam |
| CN113264939A (zh) | 2015-06-19 | 2021-08-17 | 艾吉因生物股份有限公司 | 用于治疗认知损害的苯并二氮杂环庚三烯衍生物、组合物和方法 |
| US11505555B2 (en) | 2016-12-19 | 2022-11-22 | Agenebio, Inc. | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
| US20180170941A1 (en) | 2016-12-19 | 2018-06-21 | Agenebio, Inc. | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
| US20210292293A1 (en) * | 2018-02-19 | 2021-09-23 | Kuniko KUSAMA | Novel compound based on valerolactone and medicine |
| US11414425B2 (en) | 2018-06-19 | 2022-08-16 | Agenebio, Inc. | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
| KR101953366B1 (ko) | 2018-12-26 | 2019-02-28 | 정종문 | 침향을 포함하는 기억력 및 인지능력을 향상시키는 기능성 건강식품 및 이의 제조방법 |
| US20240132513A1 (en) | 2022-08-19 | 2024-04-25 | Agenebio, Inc. | Benzazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3519631A (en) * | 1965-08-18 | 1970-07-07 | Boehringer Sohn Ingelheim | Quaternary derivatives of 1,2,3,4-tetra-hydro-9-amino-acridine |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US1629873A (en) * | 1919-07-08 | 1927-05-24 | Ig Farbenindustrie Ag | Acridine derivatives and process of making same |
| US2083908A (en) * | 1933-03-23 | 1937-06-15 | Hata Sahachiro | Method of preparing 9-amino-3, 6-dimethoxy-10-methyl-acridinium chlorides |
| US2083903A (en) * | 1936-04-27 | 1937-06-15 | Gerald William G Fitz | Tire chain |
| US3043842A (en) * | 1959-02-09 | 1962-07-10 | Smith Kline French Lab | Substituted acridans |
| CH420150A (de) * | 1961-12-18 | 1966-09-15 | Siegfried Ag | Verfahren zur Herstellung von 10-Aminoalkyl-5,5-dialkylacridanen |
| NL6603826A (ja) * | 1965-03-24 | 1966-09-26 | ||
| US3489837A (en) * | 1968-07-11 | 1970-01-13 | Leroy J Hyman | Synergistic antiseptic composition consisting of 9-aminoacridine hydrochloride and benzethonium chloride |
| US4631286A (en) * | 1984-10-25 | 1986-12-23 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds |
| DE3582995D1 (de) * | 1984-10-25 | 1991-07-04 | Hoechst Roussel Pharma | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol und verwandte verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel. |
-
1987
- 1987-09-24 US US07/098,871 patent/US4816456A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-28 JP JP62506116A patent/JPH0655725B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-28 AU AU80707/87A patent/AU621035B2/en not_active Ceased
- 1987-09-28 LU LU88749C patent/LU88749I2/fr unknown
- 1987-09-28 EP EP87906711A patent/EP0328535B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-28 DE DE1995175031 patent/DE19575031I2/de active Active
- 1987-09-28 EP EP93117982A patent/EP0595365A1/en not_active Withdrawn
- 1987-09-28 AT AT87906711T patent/ATE106245T1/de active
- 1987-09-28 WO PCT/US1987/002422 patent/WO1988002256A1/en not_active Ceased
- 1987-09-28 DE DE3789967T patent/DE3789967T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-30 CA CA000548218A patent/CA1335813C/en not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-05-31 DK DK295888A patent/DK295888A/da unknown
-
1989
- 1989-03-31 FI FI891548A patent/FI891548A0/fi not_active Application Discontinuation
-
1992
- 1992-06-29 MX MX9203762A patent/MX9203762A/es unknown
-
1994
- 1994-11-17 AU AU78886/94A patent/AU671933B2/en not_active Ceased
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3519631A (en) * | 1965-08-18 | 1970-07-07 | Boehringer Sohn Ingelheim | Quaternary derivatives of 1,2,3,4-tetra-hydro-9-amino-acridine |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，４５（３），９６６〜９７６（１９８０） |
| Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１４（３），３１１〜３１３（１９８０） |
| Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，Ｓｙｎｏｐ．（１），２〜３（１９８３） |
| Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２７（７），８６５〜８７０（１９８４） |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0328535B1 (en) | 1994-06-01 |
| WO1988002256A1 (en) | 1988-04-07 |
| MX9203762A (es) | 1992-09-01 |
| CA1335813C (en) | 1995-06-06 |
| DE3789967T2 (de) | 1994-09-22 |
| AU8070787A (en) | 1988-04-21 |
| JPH02500975A (ja) | 1990-04-05 |
| ATE106245T1 (de) | 1994-06-15 |
| DK295888D0 (da) | 1988-05-31 |
| LU88749I2 (fr) | 1996-08-23 |
| HK1001669A1 (en) | 1998-07-03 |
| AU671933B2 (en) | 1996-09-12 |
| DK295888A (da) | 1988-06-07 |
| DE3789967D1 (de) | 1994-07-07 |
| US4816456A (en) | 1989-03-28 |
| EP0595365A1 (en) | 1994-05-04 |
| AU7888694A (en) | 1995-02-09 |
| EP0328535A4 (en) | 1991-05-22 |
| DE19575031I2 (de) | 2003-05-22 |
| EP0328535A1 (en) | 1989-08-23 |
| FI891548A7 (fi) | 1989-03-31 |
| AU621035B2 (en) | 1992-03-05 |
| FI891548A0 (fi) | 1989-03-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0655725B2 (ja) | コリン作動性ニューロン欠損状態でのモノアミンアクリジン類の投与 | |
| Hollander et al. | Cholinergic approaches to the treatment of Alzheimer's disease | |
| Rogers et al. | The efficacy and safety of donepezil in patients with Alzheimer's disease: results of a US multicentre, randomized, double-blind, placebo-controlled trial | |
| US11419850B2 (en) | Combined acetylcholinesterase inhibitor and quaternary ammonium antimuscarinic therapy to alter progression of cognitive diseases | |
| US20100093797A1 (en) | Methods For Treatment Of Cognitive And Menopausal Disorders With D-Threo Methylphenidate | |
| US9034890B2 (en) | Combined acetylcholinesterase inhibitor and quaternary ammonium antimuscarinic therapy to alter progression of cognitive diseases | |
| JPH10505864A (ja) | 種々の頑固な疾患の治療のための医薬の製造に有用な組成物 | |
| HUE035105T2 (en) | A composition comprising nicotine and opipramole and its use | |
| WO1998007431A1 (en) | Cholinesterase inhibitors for treatment of parkinson's disease | |
| PIETER KARK et al. | Physostigmine in familial ataxias | |
| Tennant Jr et al. | Double-Blind Comparison of Desipramine and Placebo in With | |
| TW202131910A (zh) | 使用mtorc1調節劑的治療方法 | |
| MXPA03006411A (es) | Empleo de flumazenilo en la elaboracion de un medicamento para el tratamiento de la dependencia de alcohol. | |
| CN104582793A (zh) | 用拉喹莫德和氨吡啶的组合治疗多发性硬化症 | |
| US20050277626A1 (en) | Methods and compositions for treatment of nicotine dependence and dementias | |
| Fowler et al. | Evidence that L-deprenyl treatment for one week does not inhibit MAO A or the dopamine transporter in the human brain | |
| Gastpar et al. | Preliminary studies with citalopram (Lu 10-171), a specific 5-HT-reup-take inhibitor, as antidepressant | |
| Lipson et al. | Oral administration of pralidoxime chloride in echothiophate iodide therapy | |
| AU2022405026A1 (en) | Alz-801 for use in treating alzheimer's disease | |
| PH26636A (en) | Method and composition to treat panic syndrome | |
| JP2024505246A (ja) | 神経変性認知障害を治療するための、コリンエステラーゼ阻害薬と四級アンモニウム抗ムスカリン剤との固定用量配合剤 | |
| JP4372723B2 (ja) | 慢性疼痛の治療のための医薬の製造に有用な組成物 | |
| Straker et al. | Use of imipramine (Tofranil) in the aged chronically ill | |
| WO2003101391A2 (en) | Therapeutic methods | |
| HK1001669B (en) | The administration of monoamine acridines in cholinergic neuronal deficit states |