JPH06503554A - グルタチオン及びアントシアニン化合物の治療有効混合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 グルタチオン及びアンドシアニン化合物の治療何カ混合物過去３年間の科学上の 発見によれば、「遊離」ラジカル、ラジカル鎖の反応及び／または活性酸素状態 による破壊的物理化学的プロセスが、多くの急性の病気及び特に慢性の病気、な かんずく動脈及び静脈の疾患、アレルギー、自動進行型異常疾患及び膿瘍の発病 において、これまで以上に重要になっている。

「遊離」ラジカルの反応及び活性化酸素状態（ＡＳＳ）、さらに水の放射分解に おけるイオン化放射により生成されるラジカルの反応は、常に生物分子（ＤＮＡ 、ＲＮＡ、酵素及び構成蛋白、不飽和脂肪酸等）を変化及び破壊させ、且つ脂質 過酸化のラジカル反応現象によるすべての細胞及び細胞器官の膜を損傷し破壊す る。ラジカルプロセスはすべての病気の病因内に含まれ、またこれら病気の原因 になることさえしばしばあり、このラジカルプロセスはラジカル鎖反応により維 持されている。

このため、ヒト及び動物はスーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼ及びペル オキシダーゼのような抗酸化作用を有する特定の酵素により守られている。これ ら酵素は活性過酸化状態を「除去」するものである。

還元グルタチオンの還元電位、即ちその最適の高い細胞内濃度は、多くの、多分 すべての細胞代謝酵素の機能を維持するために、且つこれら酵素の触媒中心及び アロステリックセンターの酸化による変化を防止するために、且つ最適の配座を 保持するだめに大変重要であり、このことは公知である（Ｗ○８９１００４２７ ）。また、上記還元グルタチオンの還元電位は還元グルタチオンを添加すること により増加することができ、代謝機能障害の場合でも、少なくとも再確立するこ とができ、このことも公知である。

同様に、還元グルタチオンそれ自身の代わりに、外部から生体内にグルタチオン のチオール誘導体を供給することは、さらに好ましいことであり、このこともま た公知である（ＷＯ８９１００４２７）。チオール誘導体は特に良好な生体活性 作用を有することを特徴としている。これらチオール誘導体の生体膜浸透性は高 い。治療効果のために重要なグルタチオンのＳＨ基は、生体区画（コンパートメ ント）を経て所望の作用位置に到達するまで保護され、且つチオール誘導体は内 因性グルタチオン生合成に関わる酵素を抑制することはない。

同様に、活性成分としてシアニジン、ペオニジン、デルフィニジン、ベツニジン 、ベラルゴニジン及び／またはアルビジンのようなアントシアニジンを含む薬剤 は公知である（ＤＥ−Ｏ３２７４０３４６）。これら薬剤は、外傷、潰瘍、炎症 、維管束系の病気及びリポイドまたはグリシド代謝の低下によって引き起こされ る疾患の治療に用いられる。

還元グルタチオンは、補酵素（セレン依存生グルタチオンペルオキシダーゼ）及 び補因子（グルタチオンＳトランスフェラーゼ）として、且つ非酵素スカベンジ ャー及び核物質として作用し、第１または第２ラジカルのように直接求電子性生 体異物を無毒化することができる。また、還元グルタチオンは、高エネルギー放 射線に曝すことにより細胞代謝中に生成されるラジカルを無毒化することができ る。しかしながら、もし還元グルタチオンが単独で治療に用いられる場合、仮置 充分な量で用いられたとしても、幾つかの問題点がある。このような問題点は次 の通りである。

−抗酸化性酵素、即ちスカベンジ酵素を有する脆弱な遺伝子の構造（酵素疾患） 。

−種々の区画に於ける抗酸化性酵素の不適当な生合成及び生物の好ましくない成 長段階に於ける不適当な生合成（酵素不足）。

−中毒、炎症、感染、非酵素スカベンジャーまたは酵素スカベンジャーの不足の ような特定の状況下に於ける還元グルタチオンの「酸化による消耗」、及びチイ ル（ｔｈｙｉｌ）ラジカル、二硫化グルタチオンアニオンラジカルまたはグルタ チオンペルオキシスルフェニルラジカルの大変好ましくない生成。

−内因性還元グルタチオンの新たな生合成機能障害。

−激しいスポーツ、悪液質、結核または年齢。

種々の原因によるこれら問題点は全て、生体の全てに存在する負の酸化還元電位 を低下させ且つ「酸化還元移動系」、即ち還元グルタチオンーー混合二硫化物− 一酸化グルタチオンにおける「暴走」による酵素疾患を引き起こす。

特にこの傾向は抗酸化酵素及び修復酵素において強い。さらに、上記問題点は代 謝機能障害、突然変異、悪性転換、または細胞壊死さえも引き起こす。さて、還 元グルタチオンの単一使用による病原性障害から生じる不十分な治療は、還元グ ルタチオンとアントシアニンの組み合わけにより防ぐことができ、また還元グル クチ１ンの代わりに、または還元グルタチオンに加λて、グルタチオンのチオー ル誘導体を有利に使用することにより防ぐことができる。

かくて、本発明はヒトまたは動物の生体の治療用物質の混合物を提供する。この 混合物は、還元グルタチオンと、ベラルゴニジン、ベオニジン、シアニジン、メ ルビジン、ベツニジン及びデルフィニジンからなる群の少なくとも一つのアント シアニンを含んでいる。この還元グルタチオンの全部または一部は、メチルグル タチオニル（チオ）エーテル、エチルグルタチオニル（チオ）エーテル、モノア セチルグルタチオニル（チオ）エステル及びモノリン酸グルタチオニル（チオ） エステルからなる群のグルタチオンの少なくとも一つのチオール誘導体で置換す ることもできる。

還元グルタチオンは、殆どヒト及び晴乳類の細胞中に還元形（Ｇ−ＳＨ）で存在 するトリペプチドである。この還元グルタチオンは三つのアミノ酸グルタミン酸 、システィン及びグリシンからなり１次の構造式を有する。

ＳＨ 還元グルタチオン（ガンマ−グルタミル−システイニル−グリシン）。

本発明に従って使用したグルタチオンのチオール誘導体は、次の構造式を有する 。

メチルグルタチオニル（ヂＡ）エーテルまたはモノメチルチェデルグルタチオニ ル（チオ）エーテルまたはモノエチルチモノアセチルグルタチオニル（チオ）エ ステルまたはモノエチルチオエステル。

七ノリン酸グルタチオニル（チオ）エステルまたはモノリン酸千オニステル。

アンドシアニンは多（の高等植物中に存在し、これら植物内で、花及び果実の赤 色、紫、胃または青黒色を支配している。

アンドシアニンは変動ヒドロキシル化パターン及び可視光線範囲内に変動吸収ス ペクトルを有する複素環２−フェニルクロメツール多環系である。アンドシアニ ンの無糖アグリコン成分はアンドシアニジンと呼ばれている。これら無糖アグリ コン成分は通冨の果実中に含まれるグリコシドの加水分解により容易に得られ（ ＤＥ−Ｏ３２７４０３４６参照）、コれラノ構造式は次の通りである。

ＲＩ　Ｒｓ　一般名　λ、、−（ｎ＊　ｌ　（色）１（）１　ベラルゴニジン　 ５２ｏ　（券種）ＨＯＣＨ、ベオニジン　５３２　（赤紫）１１　０■　シアニ ジン　５３５　（赤紫〕ＯＣ）（−ＯＣＨｓ　マルビジン　５４２　（票券）Ｏ ＨＯＣＩＩ　Ｎ　ペッニジン　５４３　（票券）ＯＨＯＩＩ　デルフィニジン　 ５４４　（青紫）アントシアニンはスーパーオキシドアニオンラジカル（０，） 、過酸化水素（Ｈ２０□）、水酸基ラジカル（ＯＨ・）、アルコキシラジカル（ ＬＯ・）、ペルオキシラジカル（ＬＯＯ・）、−重環酸素ラジカル（ｏｉ’Δｇ ）および多くの他のラジカルに対して良好なスカベンジャーとして作用すること ができる。また、アントシアニンは、光生物学インヒビターとして作用し、且つ 酵素により生じる増感光反応において調節剤及び解毒剤として作用し、これによ り細胞及び分子を損傷するラジカル及びラジカル連鎖反応を防止する。

アンドシアニンは、細胞の有毒な癌遺伝子のアルデヒド（４−ヒドロキシ−ヘキ サナール、４−ヒドロキシ−オクタナール、４−ヒドロキシ−ノネナール、プロ パナール、ブタナール、ペンタナール、ヘキサナール、２．４−へブタジェナー ル、二無水マロン酸、等）に対して防御作用を有する。これらアンドシアニンは 、リポ過酸化連鎖反応中に上記アルデヒドの生成を防止する。さらに、これらア ンドシアニンは、エタノールの分解により生成されるアセトアルデヒド、メタノ ールの分解または他の方法により生成されるホルムアルデヒドを解毒する。

アンドシアニン化合物及び還元グルタチオン及び／またはそのチオール誘導体が 治療に使用されると、これら成分は、細胞の無秩序化及び多くの細胞及び酵素機 能障害に対して投与量に従って最適の方法で相互に補足し合う。定性的な治療効 果は別として、特に還元グルタチオン及び／またはそのチオール誘導体をアンド シアニン化合物と共に組み合わせて使用すると、スカベンジ作用によりずっと大 きな定量的な効果を与える。チイルラジカル（ＧＳ・）、二硫化グルタチオンア ニオンラジカル（Ｇ−５−８−Ｇ・）及びグルタチオンペルオキシスルフェニル ラジカル（Ｇ−５００−）の生成が抑えられ、またはこれらラジカルが無毒化さ れる。

さらに、ａｌ化グルタチオン（Ｇ−３−３−Ｇ）が還元され、グルタチオンラジ カルの生成が防止され、及び／またはグルタチオンラジカルが無毒化され、これ に加え、二つの物質（グルタチオン及びアントシアニン）またはこれら物質の間 の相互の反応サイクルに於て、ラジカル無毒化作用が再生維持される。

本発明の上記物質の混合物に於ける上記物質の二つの基の相互の相補性は、最適 なもので、還元グルタチオンは、遺伝子レベル及び酵素レベル、最終的に両者の レベルで充分に活発な制御作用を行う。

とりわけ、還元グルタチオン（Ｇ−５Ｈ）はキノンと反応し、グルタチオニルハ イドロキノン複合体を生成し、この複合体は自動酸化して、対応するハイドロキ ノンを生成する。Ｇ−３■複合体はキノンの電子特性を減少させ、一方で親水性 を改善する。大きな毒性を有するそのような複合体の生成は、キノン濃度及びＧ −５Ｈの濃度の両方により細胞内で制限される。

このことは症状が全く異なる多くの病気に対して別の治療効果を示す。あらゆる 生理学的レベル及び生体系の全ての区画に於ける生理的な制御作用の再調整は別 として、還元グルタチオンまたはそのチオール誘導体とアンドシアニンとの組み 合わせも、治療効果を示し、就中ラジカル及び種々の方法（熱的に、化学的に、 機械的に、伝染病学的に、放射線学的に、及び他の手段）により開始されるラジ カル連鎖反応に対して、及び脂質過酸化の病理学的に重要な症状に対して治療効 果を示す。

本発明による物質の混合物は、糖尿病、特に糖尿病の末期症状（Ａｍａｄｏｒｉ 体質）の生体（結合組織、蛋白質、ＤＮＡ等〕の架橋を充分に防止する。さらに 、本発明の混合物は、リポフスチンの生成及びリボフスチンによる主患部を抑え 、これにより末梢神経及び中枢神経系のポリニューロ変性及びリボ過酸化原因ま たは発病原因のポリニューロ変性を防止する。さらに、グルタチオン及びアント シアニン化合物の組み合わせによれば、栄養が届きにくい組織、例えば目の角膜 、結晶レンズ及びガラス体において蛋白変性が抑えられる。

ビタミンＥ（アルファ酢酸トコフェロール）及び／またはビタミンＡ及び／また はベーターカロチン及び／またはＬ−システィンを本発明の物質の混合物に添加 することにより、効果をさらに増加することができる。

本発明の物質の混合物は経口投与が特に望ましい。この混合物の治療有効量は１ 日当たり５０ｍｇ〜２４００ｍｇである。

したがって、本発明による物質の混合物は、製薬及び治療の分野に広く適用する ことができる。その用途は次のとおりであ−血液細胞及びこれらの前駆体の癌を 含めた、あらゆる原因の癌の治療のために、 −他の腫瘍の場合に於ける放射線治療及び／または自然療法のような代謝プロセ スの代用及び調整のために、−悪性の癌病巣の部分内に於ける転移の予防処置及 び治療のために、 −化学毒性による肝炎、伝染性肝炎、ビールス性肝炎、リケッチア、細菌または 原生動物によって引き起こされる肝炎、慢性進行性肝炎、肝臓の脂肪変性、脂肪 性肝硬変及びあらゆる原因の肝硬変のような肝炎、特に急性及び慢性肝炎の治療 のために、 −ナチェラルキラー細胞、単球、マクロファージ、顆粒球、Ｔ−及びＢ−リンパ 球及び形質細胞の分野に於ける免疫防御の機能障害、並びに補体因子及び抗体合 成の障害の治療のために−ヘルパーニー細胞、マクロファージ及び他の細胞に於 けるリンパの生合成の複合機能障害の治療のために、−冠動脈疾患、狭心症のよ うなあらゆる原因の心筋梗塞の治療及び他の処置との組み合わせ、心筋梗塞の予 防、他の応急医療との心筋梗塞の応急処置のために、 −後天性または先天性の骨及び筋肉の障害の治療のために、−炎症性、アレルギ ーまたは変質原因の神経疾患の治療のために、 −あらゆる種類の血液細胞の障害、貧血、白血球減少症、リンパ球減少症及び血 小板減少症の治療のために、−結晶レンズの損傷、網膜及び硝子体の毒性疾患並 びに白肉症の予防処置のために。

−あらゆる種類の過酸化疾患または酸化疾患、例久ば酸素療法及び活性酸素（酸 素ラジカル）による療法の場合に於ける過酸化疾患または酸化疾患の治療、及び 高圧酸素療法、酸素多段療法、オゾン療法及びＨＯＴ療法における保護のために 、−ラジカル連鎖反応によるヒトの生体に於ける生体分子及び組織の損傷を引き 起こす中毒に対して、−放射線治療及び細胞静力学的治療に伴う処置として、並 びに病気、不快等の軽減または予防のために、−麻酔、特に心臓及び肝臓の疾患 を持つ患者の一般的な麻酔のために、 −外因性物質、特に微量な有毒元素及び重金属による中毒のために、 −上皮、内皮及び粘膜の増殖障害及び分化障害の治療のために、 −病理生理学的動脈硬化症及び種々の原因による動脈硬化症の治療のために、 −アレルギーの基本的な処置及びアジュバント処置のために−性交不能症及び生 殖不能並びにあらゆる原因の性交能力の障害の治療のために、 −未熟、皮膚及び皮膚組織を含む全ての組織の加齢による消耗、及び生体及び組 織の未熟及び早期消耗を引き起こす生活上の運動及び習慣の予防のために。

国際調査報告 国際調査報告 ＰＣＴ／ＥＰ　９１１０１５８０ ＳＡ　５０２７３ フロントページの続き （７２）発明者　トロイシュ、ゲルノットドイツ連邦共和国、デー−６０００フ ランクフルト　アム　マイン　７０、オツフエンバッハー　ラントシュトラーセ 　４１６／４１８

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. １．ヒト及び動物生体を治療するための、ベラルゴニジン、 ベオニジン、 シアニジン、 マルピジン、 ベツニジン及び デルフィニジン からなる群の少なくとも一つのアントシアニン及び還元グルタチオンを含む物質 の混合物。
2. ２．ヒト及び動物生体を治療するための、メチルグルタチオニル（チオ）エーテ ル、エチルグルタチオニル（チオ）エーテル、モノ−アセチルグルタチオナール （チオ）エステル及びモノ−リン酸グルタチオナール（チオ）エステルからなる 群のグルタチオンの少なくとも一つのチオール誘導体及び ベラルゴニジン、 ベオニジン、 シアニジン、 マルピジン、 ベツニジン及び デルフィニジン からなる群の少なくとも一つのアントシアニンを含む物質の混合物。
3. ３．ヒト及び動物生体を治療するための、メチルグルタチオニル（チオ）エーテ ル、エチルグルタチオニル（チオ）エーテル、モノ−アセチルグルタチオナール （チオ）エステル及びモノ−リン酸グルタチオナール（チオ）エステルからなる 群のグルタチオンの少なくとも一つのチオール誘導体及び ベラルゴニジン、 ベオニジン、 シアニジン、 マルピジン、 ペツニジン及び デルフィニジン からなる群の少なくとも一つのアントシアニン、及び還元グルタチオンを含む物 質の混合物。
4. ４．さらに、ビタミンＥ及び／またはビタミンＡを含む請求項１．２または３に 記載の物質の混合物。
5. ５．さらに、ベーターカロチンを含む請求項１、２、３または４に記載の物質の 混合物。
6. ６．さらに、セレンを含む請求項１、２、３、４または５に記載の物質の混合物 。
7. ７．さらに、Ｌ−システインを含む請求項１２、３．４、５または６に記載の物 質の混合物。
8. ８．過剰のラジカル、「酸化ストレス」症状（過酸化）、及び／または抗酸化性 酸素の酵素不足及び酸素疾患に伴う病気の治療のためのラジカル（非酵素性スカ ベンジャー）のキャッチャー及びラジカル連鎖停止剤としての請求項１から７の いずれか一つに記載した物質の混合物。