JPH06508135A

JPH06508135A - Substituted N-carboxyalkyl peptidyl derivatives as anti-denaturing active agents

Info

Publication number: JPH06508135A
Application number: JP5500416A
Authority: JP
Inventors: サフー，スーミヤ・ピー; ポロ，スコツト・エイ; デユレツテ，フイリツプ・エル; エツサー，クレイグ・ケイ; ハグマン，ウイリアム・ケイ; コプカ，アイホー・イー; チヤツプマン，ケビン・テイー; コールドウエル，チヤールズ・ジー
Original assignee: メルク　エンド　カンパニー　インコーポレーテッド
Priority date: 1991-05-28
Filing date: 1992-05-01
Publication date: 1994-09-14
Also published as: WO1992021360A1; CA2102890A1; EP0586537A4; EP0586537A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。 (57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.

Description

【発明の詳細な説明】本発明は（上記に定義したような）変性疾患及びある種の癌を含むマトリックス金属エンドプロテイナーゼ媒介疾患の有用な阻害剤である式■：の新規Ｎ−カルボキシアルキルペプチジル化合物に係る。[Detailed description of the invention] The invention relates to matrices containing degenerative diseases (as defined above) and certain cancers. Formula ■ that is a useful inhibitor of metalloendoproteinase-mediated diseases: The present invention relates to a novel N-carboxyalkyl peptidyl compound.

発明の詳細な説明本発明は式Ｉ：し［式中、Ｒ，は、置換基が（ｃ）−ＣＮＨ２、（ｄ）アリール基が（６）チェニル、（式中、Ｒ１及びＲ５は各々独立して水素；Ｃｇ−＋＊アリール並びに上記（ｄ）に定義したようなモノ及びジ置換Ｃ６−１゜アリール；もしくは置換基がヒドロキシ、ハロ及びフェニルから選択される置換Ｃ＋−Ｓアルキルであり、又はＲ８及びＲｂは窒素及び炭素原子と共に結合してラクタム又はラクタム部分が原子数８個までの環であるベンゾラクタム環を形成し、該ラクタム又はベンゾラクタムは１個のへテロ原子を有する）、（ｇ）アミノ；並びに置換基がＣ１−、アルキル及び０１〜１゜アリール（但しアリールは（ｄ）に定義した意味を有する）から選択される置換アミノから構成される群から選択される置換Ｃ＋−Ｓアルキルであり、Ｒ１はＣＨＲｅＲ。Detailed description of the invention The present invention relates to formula I: death [In the formula, R, is a substituent (c)-CNH2, (d) the aryl group is (6) Chenil, (wherein R1 and R5 are each independently hydrogen; Cg-++aryl and the above (d ) mono- and di-substituted C6-1°aryl as defined in is a substituted C+-S alkyl selected from roxy, halo and phenyl, or R 8 and Rb are bonded together with nitrogen and carbon atoms to form a lactam or a lactam moiety. Forms a benzolactam ring of up to 8 rings, and the lactam or benzolactam has one heteroatom), (g) Amino; and substituents are C1-, alkyl and 01-1°aryl (however, a substituted amino selected from (Aryl has the meaning defined in (d)) a substituted C+-S alkyl selected from the group consisting of; R1 is CHReR.

（式中、Ｒｃは（ａ）Ｈ。(In the formula, Rc is (a)H.

（ｂ）ＣＩ−ｓアルキル又は（ｃ）ヒドロキシルであり、Ｒ，はアリール基が（３）ピリジル、（７）インチアゾリル、（８）イミダゾリル、（９）ベンズイミダゾリル、（１０）テトラゾリル、（１１）ピラジニル、（１２）ピリミジル、（１３）キノリル、（１４）イソキノリル、（１５）ベンゾフリル、（１６）イソベンゾフリル、（１７）ベンゾチェニル、（１８）ピラゾリル、（１９）インドリル、（２０）イソインドリル、（２１）プリニル、（２２）カルバゾリル、（２３）イソキサゾリル、（２４）チアゾリル、（２５）オキサシリル、（２６）ベンズチアゾリル、及び（２７）ベンゾキサゾリルから構成される群から選択されるＣ　ト１０アリールＣ１−２アルキル、又は置換基がＣ１−、アルキルもしくはヒドロキシであるＣ６−１゜アリール置換Ｃｌ −１アルキル、並びに置換基が０１−６アルキル、ＣＩ−。アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ，−、アルキルアミノ、アミノＣトロアルキル、カルボキシル、カルボキシルＣＩ−ＩＩアルキル及びＣＩ−ＩＩアルキルカルボニルから独立して選択される上記（１）〜（２７）に定義したようなモノ及びジ置換Ｃ６−１゜アリールであり、Ｒ８は（ａ）Ｈ。(b) CI-s alkyl or (c) Hydroxyl and R, is an aryl group (3) pyridyl, (7) inchiazolyl, (8) imidazolyl, (9) Benzimidazolyl, (10) Tetrazolyl, (11) pyrazinyl, (12) pyrimidyl, (13) Quinolyl, (14) Isoquinolyl, (15) Benzofuryl, (16) Isobenzofuryl, (17) Benzochenyl, (18) pyrazolyl, (19) indolyl, (20) isoindolyl, (21) Purinyl, (22) Carbazolyl, (23) isoxazolyl, (24) Thiazolyl, (25) oxacylyl, (26) benzthiazolyl, and (27) Benzoxazolyl C 10 aryl C 1-2 alkyl selected from the group consisting of C6-1°aryl-substituted Cl in which the substituent is C1-, alkyl or hydroxy -1 alkyl, and the substituent is 01-6 alkyl, CI-. Alkyloxy, B, hydroxy, amino, C, -, alkylamino, amino C troalkyl, carbon carboxyl, carboxyl CI-II alkyl and CI-II alkylcarbonyl Items and locations as defined in (1) to (27) above, selected independently from the C6-1゜aryl, R8 is (a)H.

（ｂ　）　Ｃ＋−＋ｅアルキル、（ｃ）アリール基が（１）フェニル、及び（２）置換基がカルボキシ、カルボキシＣ，，アルキル、アミノカルボニル、ｃロアルキルアミノ力ルボニルである置換フェニルから構成される群から選択されるＣ＠−＋６アリール又はｃ−１０アリールＣ１ −１１アルキルであり、ＡＡは式■：（式中、Ｒ１及びＲ，は独立して（ｃ）メルカプトｃ、−，アルキル、（ｄ）ヒドロキシｃ１−６アルキル、（ｅ）カルボキシｃ１−．アルキル、（ｆ）アミノ置換ｃ＋−ａアルキル、（ｇ）アミノカルボニルＣ２−、アルキル、（ｈ）モノ又はジｃ１−、アルキルアミノｃ１−．アルキル、（ｉ）グアニジノＣｌ−８アルキル、（ｊ）置換基が水素、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル又はＣｌ−４アルキルオキシである置換フェニルＣ＋−Ｓアルキル、（ｋ）置換基が水素、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃｌ−４アルキル又はＣ１−４アルキルオキシである置換インドリルＣｌ−６アルキル、（１）置換基が水素、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃｌ−４アルキル又はＣｌ−４アルキルオキシである置換イミダゾリルＣｌ−６アルキル、（ｍ）置換基が水素、ヒドロキシ、カルボキシ、０１−４アルキル又はＣｌ−４アルキルオキシである置換ピリジルＣ１１アルキル、（ｎ）置換基が水素、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃｌ−４アルキル又はＣ１−４アルキルオキシである置換ピリジルアミノＣ１−６アルキルから選択される）のアミノ酸であり、式■の前記アミノ酸は、非限定的な例としてグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、リシン、ヒドロキシリシン、アルギニン、ホモヒスチジン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、システィン、メチオニン、オルニチン、ホモセリン及びシトルリンを含み、Ｘは −Ｎ−Ｒ。(b) C+-+e alkyl, (c) an aryl group (1) Phenyl, and (2) The substituent is carboxy, carboxyC, alkyl, aminocarbonyl, c Substituted phenyl that is loalkylaminocarbonyl C@-+6 aryl or c-10 aryl C1 selected from the group consisting of -11 alkyl, and AA is of the formula ■: (In the formula, R1 and R are independently (c) mercapto c, -, alkyl, (d) hydroxy c1-6 alkyl, (e) Carboxy c1-. alkyl, (f) amino-substituted c+-a alkyl, (g) Aminocarbonyl C2-, alkyl, (h) Mono- or di-C1-, alkyl Amino c1-. alkyl, (i) guanidinoCl-8 alkyl, (j) Substituent is hydrogen, hydroxy, carboxy, C1-4 alkyl or Cl-4 Substituted phenyl C+-S alkyl which is alkyloxy, (k) Substituent is hydrogen, hydroxy, carboxy, Cl-4 alkyl or C1-4 substituted indolylCl-6 alkyl which is alkyloxy, (1) Substituent is hydrogen, hydroxy, carboxy, Cl-4 alkyl or Cl-4 substituted imidazolyl Cl-6 alkyl which is alkyloxy, (m) Substituent is hydrogen, hydroxy, carboxy, 01-4 alkyl or Cl-4 Substituted pyridyl C11 alkyl which is alkyloxy, (n) Substituent is hydrogen, hydroxy, carboxy, Cl-4 alkyl or C1-4 Substituted pyridylamino C1-6 alkyl which is alkyloxy is an amino acid selected from Said amino acids of formula ■ include, as non-limiting examples, glycine, alanine, valine, Syn, isoleucine, serine, threonine, aspartic acid, asparagine, glycine Rutamic acid, glutamine, lysine, hydroxylysine, arginine, homohisti Gin, phenylalanine, tyrosine, tryptophan, cysteine, methionine , ornithine, homoserine and citrulline, X is -N-R.

（式中、Ｒ６及びＲ６は各々独立して（ａ）Ｈ。(In the formula, R6 and R6 are each independently (a)H.

（ｂ）Ｃ，、。アルキル、（ｃ）アリール基が（７）イソチアゾリル、（８）イミダゾリル、（９）ベンズイミダゾリル、（１０）テトラゾリル、（１１）ピラジニル、（１２）ピリミジル、（１３）キノリル、（１４）イソキノリル、（１５）ベンゾフリル、（１６）イソベンゾフリル、（１７）ベンゾチェニル、（１８）ピラゾリル、（１９）インドリル、（２０）イソインドリル、（２１）プリニル、（２２）カルバゾリル、（２３）イソキサゾリル、（２４）ベンズチアゾリル、（２５）ベンゾキサゾリル、（２６）チアゾリル、及び（２７）オキサシリルから構成される群から選択されるＣ　６−１０アリール又はＣ６−１ｏアリールＣ１−６アルキルから構成される群から各々独立して選択される〕の化合物又はその医薬的に許容可能な塩に係る。(b) C,. alkyl, (c) an aryl group (7) isothiazolyl, (8) imidazolyl, (9) Benzimidazolyl, (10) Tetrazolyl, (11) pyrazinyl, (12) pyrimidyl, (13) Quinolyl, (14) Isoquinolyl, (15) Benzofuryl, (16) Isobenzofuryl, (17) Benzochenyl, (18) pyrazolyl, (19) indolyl, (20) isoindolyl, (21) Purinyl, (22) Carbazolyl, (23) isoxazolyl, (24) Benzthiazolyl, (25) Benzoxazolyl, (26) Thiazolyl, and (27) Oxacylyl C6-10 aryl or C6-1o aryl selected from the group consisting of C1-6 alkyl or a pharmaceutically acceptable compound thereof, each independently selected from the group consisting of Concerning possible salt.

この態様の１属は、Ｒ，が置換ｃト・アルキルであり、その置換基が（ａ）水素、（ｂ）カルボキシ、（ｄ）アリール基が（４）イミダゾリル、（５）ベンズイミダゾリル、から構成される群から選択されるｃ　ｏ−ｔｏアリール又はＣａ−ｔｏアリールＣ＋−ａアルキル、並びに置換基がＣｌ−６アルキル、Ｃ＋−Ｓアルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃトロアルキルアミノ及びＣ＋−Ｓアルキルカルボニルから独立して選択される上記（１）〜（９）に定義したようなモノ及びジ置換ｃ　ａ−ｔｏアリール、（式中、Ｒ８及びＲｂは各々独立して水素、アリール基が（４）イミダゾリル、（５）ベンズイミダゾリル、（６）ピリミジル、（７）ベンゾフリル、（８）ベンゾチェニル、（９）インドリルから構成される群から選択されるＣ８−１゜アリール、並びに置換基がヒドロキシ、ハロ及びベンジルから選択される上記に定義したようなモノ及びジ置換Ｃ６ −１０アリールもしくは置換Ｃｌ−８アルキルであり、又はＲ，及びＲ１は相互に結合して上記に定義したようなラクタムもしくはベンゾラクタムを形成する）から構成される群から選択される化合物である。One genus of this embodiment provides that R, is a substituted alkyl, and the substituents are (a) Hydrogen, (b) carboxy, (d) the aryl group is (4) imidazolyl, (5) Benzimidazolyl, c o-to aryl or Ca-to aryl selected from the group consisting of C+-a alkyl, and the substituent is Cl-6 alkyl, C+-S alkyloxy , halo, hydroxy, amino, C troalkylamino and C+-S alkylcal mono and di as defined in (1) to (9) above independently selected from Substitution c a-to aryl, (In the formula, R8 and Rb are each independently hydrogen, the aryl group is (4) imidazolyl, (5) Benzimidazolyl, (6) pyrimidyl, (7) Benzofuryl, (8) benzochenyl, (9) Indolyl C8-1゜aryl selected from the group consisting of Mono- and di-substituted C6 as defined above selected from cy, halo and benzyl -10 aryl or substituted Cl-8 alkyl, or R and R1 are mutually to form a lactam or benzolactam as defined above) A compound selected from the group consisting of.

この属の１類は、Ｒ２がＣＨＲｃＲ。One type of this genus is R2 is CHRcR.

［式中、Ｒｃは（ａ）Ｈｌ（ｂ）Ｃ＋−ｓアルキル、又は（ｃ）ヒドロキシルであり、Ｒ６はアリール基が（４）イミダゾリル、（５）ベンズイミダゾリル、（６）ピリミジル、（７）ベンゾフリル、（８）ベンゾチェニル、（９）インドリルから構成される群から選択されるＣｌｌ０アリールＣ，−、アルキル又は置換基がＣ＋−Ｓアルキルもしくはヒドロキシであるｃｓ−ｔｏアリール置換Ｃ１−２アルキル、並びに置換基が独立してＣ＋−Ｓアルキル、ｃｌ−６アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ及びｃｉ−Ｓアルキルカルボニルから選択される上記（１）〜（９）に定義したようなモノ及びジ置換ｃ　ｓ−ｔ。[In the formula, Rc is (a) Hl (b) C+-s alkyl, or (c) Hydroxyl and R6 is an aryl group (4) imidazolyl, (5) Benzimidazolyl, (6) pyrimidyl, (7) Benzofuryl, (8) benzochenyl, (9) Indolyl Cll0arylC,-, alkyl or substituent selected from the group consisting of cs-to aryl substituted C1-2 where is C+-S alkyl or hydroxy Alkyl, and substituents independently C+-S alkyl, cl-6 alkyloxy , halo, hydroxy and ci-S alkylcarbonyl above (1) - Mono- and di-substituted cs-t as defined in (9).

アリールである］である化合物である。is an aryl] It is a compound that is

この類の並順は、Ｒ３が（ａ）Ｈ。This sort of order is R3 is (a)H.

（ｂ）Ｃ＋−＋。アルキル、（Ｃ）フェニル、置換基がカルボキシ、カルボキシＣ１−３アルキル、アミノカルボニルである置換フェニルである化合物である。(b) C+-+. alkyl, (C) Phenyl, substituent is carboxy, carboxy C1-3 alkyl, aminocarbon A compound that is a substituted phenyl that is rubonyl.

この並順に含まれる化合物は、ＡＡがグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、リジン、ヒドロキシリシン、ホモヒスチジン、アルギニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、システィン、メチオニン、オルニチン、ホモセリン又はシトルリンを含むアミノ酸である化合物である。In the compounds contained in this order, AA is glycine, alanine, valine, leucine, Isoleucine, serine, threonine, aspartic acid, asparagine, glutami acid, glutamine, lysine, hydroxylysine, homohistidine, arginine, Phenylalanine, tyrosine, tryptophan, cysteine, methionine, or Compounds that are amino acids, including nithine, homoserine, or citrulline.

あるいは、この並順ではアミノ酸ＡＡを次のように定義することができる。Alternatively, in this order, amino acids AA can be defined as follows.

であり、式中、Ｒ１及びＲ１は（ａ）水素、（ｂ）Ｃ，、アルキル、（ｃ）メルカプトＣｌ−１１アルキル、（ｄ）ヒドロキシＣｌ−４アルキル、（ｅ）カルボキシＣｌ−４アルキル、（ｆ）アミノＣ０−４アルキル、（ｇ）アミノカルボニルＣｌ−４アルキル、（ｈ）モノ又はジーＣＩ−。アルキルアミノＣ１−４アルキル、（ｉ）グアニジノＣｌ−４アルキル、（ｊ）置換基が水素、ヒドロキシ、カルボキシ又はｃｉ−ｓアルキルである置換フェニルＣｌ−４アルキル、（ｋ）置換基が水素、ヒドロキシ、カルボキシ又はＣｔ−Ｓアルキルである置換インドリルＣｌ−４アルキル、（１）置換基が水素、ヒドロキシ、カルボキシ又はＣｌ−４アルキルである置換イミダゾリルＣ３− ６アルキルから独立して選択される。, where R1 and R1 are (a) Hydrogen, (b) C,, alkyl, (c) mercaptoCl-11 alkyl, (d) hydroxyCl-4 alkyl, (e) carboxyCl-4 alkyl, (f) amino C0-4 alkyl, (g) aminocarbonyl Cl-4 alkyl, (h) mono- or di-Cl-. Archi ruamino C1-4 alkyl, (i) guanidino C1-4 alkyl, (j) Substitution in which the substituent is hydrogen, hydroxy, carboxy or ci-s alkyl phenylCl-4 alkyl, (k) substituent is hydrogen, hydroxy, carboxy or Substituted indolylCl-4 alkyl that is Ct-S alkyl, (1) the substituent is hydrogen , hydroxy, carboxy or Cl-4 alkyl substituted imidazolyl C3- independently selected from 6 alkyls.

化合物の１群は更にＸが［式中、Ｒ８及びＲ６は（ａ）Ｈ。One group of compounds further includes [In the formula, R8 and R6 are (a)H.

（ｂ）Ｃｌ−＋。アルキル、又は（ｄ）アリール基が（４）イミダゾリル、（５）ベンズイミダゾリル、（６）ピリミジル、（７）ベンゾフリル、（８）ベンゾチェニル、（９）インドリル、及び（１０）ピリジルから構成される群から選択されるｃ、−１・アリール又はＣ・−ｔｏアリールＣ＋−Ｓアルキルから構成される群から各々独立して選択される］である化合物である。(b) Cl−+. alkyl, or (d) the aryl group is (4) imidazolyl, (5) Benzimidazolyl, (6) pyrimidyl, (7) Benzofuryl, (8) benzochenyl, (9) indolyl, and (10) Pyridyl c, -1・aryl or C・−toaryl selected from the group consisting of C +-S alkyl each independently selected from the group consisting of].

この群に属するより小さい群は、Ｒ６がＣｌ−４アルキルＣ６−１゜アリールＣ１−！アルキルであり、Ｒ１が（ａ　）　Ｈｓ又は（ｂ）Ｃｌ−＋ｏＳアルキルあり、Ｒ７がＣ１１１１アリールＣ１−Ｓアルキルであり、Ｒ５がＨである化合物である。The smaller groups belonging to this group are R6 is Cl-4alkylC6-1゜arylC1-! is alkyl, and R1 is (a) Hs or (b) with Cl−+oS alkyl, A compound in which R7 is C1111arylC1-S alkyl and R5 is H. Ru.

本発明の具体例は以下の化合物である。Specific examples of the present invention are the following compounds.

（ａ）　Ｎ　−［１（Ｒ）−カルボキシーエチル］−α−（Ｓ）−（２−フェニル−エチル）グリシン−（Ｌ）−ロイシン。(a) N-[1(R)-carboxyethyl]-α-(S)-(2-phenyl L-ethyl)glycine-(L)-leucine.

Ｎ−フェニルアミド；（ｂ）Ｎ−［１（Ｒ）−カルボキシ−エチル］−α−（Ｓ）−（２−フェニル− エチル）グリシン−（Ｌ）−イソロイシン、Ｎ−フェニルアミド；（ｃ）　Ｎ　−［１（Ｒ）−カルボキシーエチル］−α−（Ｓ）−（２−フェニル−エチル）グリシン−（Ｌ）−アラニン。N-phenylamide; (b) N-[1(R)-carboxy-ethyl]-α-(S)-(2-phenyl- ethyl)glycine-(L)-isoleucine, N-phenylamide; (c) N-[1(R)-carboxyethyl]-α-(S)-(2-phenyl L-ethyl)glycine-(L)-alanine.

Ｎ−フェニルアミド：（ｄ）　Ｎ　−［１（Ｒ）−カルボキシーエチル］−α−（Ｓ）−（２−フェニル−エチル）グリシン−（Ｌ）−フェニルアラニン、Ｎ−フェニルアミド；（ｅ）　Ｎ　−［１（Ｒ）−カルボキシ一二チル］−α−（Ｓ）−（２−フェニル−エチル）グリシン−（Ｌ）−七すンー〇−ベンジルエーテル、Ｎ−フェニルアミド；（ｆ）Ｎ−［１（Ｒ）−カルボキシ−エチル］−α−（Ｓ）−（２−フェニル−エチル）グリシン−（Ｌ）−）リブトファン、Ｎ−フェニルアミド；（ｇ）　Ｎ　−［１（Ｒ）−カルボキシ−エチル］−α−（Ｓ）−（２−フェニルエチル）グリシン−α−（Ｓ）　−（２−フェニルエチル）グリシン、Ｎ−フェニルアミド；（ｈ）Ｎ−［１（Ｒ）−カルボキシ−エチル］−α−（Ｓ）−（２−フェニル−エチル）グリシン−（Ｌ）−ノルロイシン、Ｎ−フェニルアミド；（ｉ）　Ｎ−［１（Ｒ）−カルボキシ−エチル〕−α−（Ｓ）−（２−フェニル −エチル）グリシン−（Ｌ）−バリン。N-phenylamide: (d) N-[1(R)-carboxyethyl]-α-(S)-(2-phenyl L-ethyl)glycine-(L)-phenylalanine, N-phenylamide; (e) N-[1(R)-carboxydityl]-α-(S)-(2-phenyl L-ethyl)glycine-(L)-7-ethyl-benzyl ether, N-phenyl Amide; (f) N-[1(R)-carboxy-ethyl]-α-(S)-(2-ph) phenyl-ethyl)glycine-(L)-)ributophane, N-phenylamide; (g) N-[1(R)-carboxy-ethyl]-α-(S)-(2-phenyl (2-phenylethyl)glycine-α-(S)-(2-phenylethyl)glycine, N-phenylethyl) phenylamide; (h)N-[1(R)-carboxy-ethyl]-α-(S)-( 2-phenyl-ethyl)glycine-(L)-norleucine, N-phenylamide ; (i) N-[1(R)-carboxy-ethyl]-α-(S)-(2-phenyl -ethyl)glycine-(L)-valine.

Ｎ−フェニルアミド；（ｊ）　Ｎ　−［１（Ｒ）−カルボキシーエチル］−α−（Ｓ）−（２−フェニル−エチル）グリシン−（Ｌ）−七リン。N-phenylamide; (j) N-[1(R)-carboxyethyl]-α-(S)-(2-phenyl L-ethyl)glycine-(L)-7phosphorus.

Ｎ−フェニルアミド塩酸塩；（ｋ）Ｎ−［１（Ｒ）−カルボキシーエチル］−α−（Ｓ）−（２−フェニル− エチル）グリシン−（Ｌ）−アスパラギン、Ｎ−フェニルアミド：（１）Ｎ−［１（Ｒ）−カルボキシ−エチル］−α−（Ｓ）−（２−フェニル− エチル）グリシン−（Ｌ）−スレオニン、Ｎ−フェニルアミド塩酸塩；（ｍ）　Ｎ　−［１（Ｒ）−カルボキシーエチル］−α−（Ｓ）−（２−フェニル−エチル）グリシン−（Ｌ）−リシン。N-phenylamide hydrochloride; (k) N-[1(R)-carboxyethyl]-α-(S)-(2-phenyl- Ethyl)glycine-(L)-asparagine, N-phenylamide: (1) N-[1(R)-carboxy-ethyl]-α-(S)-(2-phenyl- ethyl)glycine-(L)-threonine, N-phenylamide hydrochloride; (m) N-[1(R)-carboxyethyl]-α-(S)-(2-phenyl L-ethyl)glycine-(L)-lysine.

Ｎ−フェニルアミド；（ｎ）　Ｎ　−［１（Ｒ）−カルボキシーエチル］−α−（ｓ）＝（２−フェニル−エチル）グリシン−（Ｌ）−グルタミン酸、Ｎ−フェニルアミド；（ｏ）　Ｎ　−［１（Ｒ）−カルボキシ−エチル］−α−（Ｓ）−（２−フェニル−エチル）グリシン−（Ｌ）−チロシン。N-phenylamide; (n) N-[1(R)-carboxyethyl]-α-(s)=(2-phenyl L-ethyl)glycine-(L)-glutamic acid, N-phenylamide; (o) N-[1(R)-carboxy-ethyl]-α-(S)-(2-phenyl L-ethyl)glycine-(L)-tyrosine.

Ｎ−フェニルアミド塩酸塩；（ｐ）　Ｎ　−［１（Ｒ）−カルボキシ−５−（１，３−ジオキソ−イソインドリン−２−イル）ペンチル］−α−（Ｓ）−（２−フェニル−エチル）グリシン −（Ｌ）−ロイシン。N-phenylamide hydrochloride; (p) N-[1(R)-carboxy-5-(1,3-dioxo-isoindo phosphorus-2-yl)pentyl]-α-(S)-(2-phenyl-ethyl)glycine -(L)-Leucine.

Ｎ−フェニルアミド：（ｑ）　Ｎ　−［１（Ｒ）−カルボキシ−５−（１−オキソ−イソインドリン− ２−イル）ペンチル］−α−（Ｓ）−（２−フェニル−エチル）グリシン＝（Ｓ）−ロイシン。N-phenylamide: (q) N-[1(R)-carboxy-5-(1-oxo-isoindoline- 2-yl)pentyl]-α-(S)-(2-phenyl-ethyl)glycine = (S ) - Leucine.

Ｎ−フェニルアミド塩酸塩；（ｒ）　Ｎ　−［１（Ｒ）−カルボキシ−５−（１−オキソ−イソインドリン− ２−イル）ペンチル］−α−（Ｓ）−（２−フェニル−エチル）グリシン−（Ｓ）−アルギニン。N-phenylamide hydrochloride; (r) N-[1(R)-carboxy-5-(1-oxo-isoindoline- 2-yl)pentyl]-α-(S)-(2-phenyl-ethyl)glycine-(S ) - arginine.

Ｎ−フェニルアミド；（ｓ）　Ｎ　−［１（Ｒ）−カルボキシーエチル］−α−（Ｓ）−（２−（３− ヒドロキシペンチル）−エチル）グリシン−（Ｓ）−ロイシン、Ｎ−フェニルアミド塩酸塩；１）Ｎ−［１（Ｒ）−カルボキシーエチル］−α−（Ｓ）−（２− （４−メチルフェニル）−エチル）グリシン−（Ｓ）−ロイシン、Ｎ−フェニルアミド塩酸塩；（ｕ）　Ｎ　−［１（Ｒ）−カルボキシーエチル］−α−（Ｓ） −（２−（２’−チェニル）エチル）グリシン−（Ｌ）−ロイシン、Ｎ−フェニルアミド：（ｖ）　Ｎ　−［１（Ｒ）−カルボキシーエチル］−α−（Ｓ）−（２−（４− エチルフェニル）エチル）グリシン−（Ｌ）−ロイシン、Ｎ−フェニルアミド；（ｗ）　Ｎ　−［１（Ｒ）−カルボキシ−５−（１−オキソ−イソインドリン− ２−イル）ペンチル］−α−（Ｓ）−（２−（４−プロピルフェニル）エチル）グリシン−（Ｌ）−ロイシン、Ｎ−フェニルアミド；（ｘ）　Ｎ　−［１（Ｒ）−カルボキシ−エチル］−α−（Ｓ）−（２−（４− クロロフェニル）エチル）グリシン−（Ｌ）−ロイシン、Ｎ−フェニルアミド；（ｙ）　Ｎ　−［１（Ｒ）−カルボキシ−エチル］−α−（Ｓ）−（２−シクロへキシル−エチル）グリシン、Ｎ−フェニルアミド；（ｚ）　Ｎ　−［１（Ｒ）−カルボキシ一二チル］−α−（Ｓ）−（２−フェニル−エチル）グリシン−α−（Ｓ）−（シクロヘキシル）グリシン、Ｎ−フェニルアミド；（ａａ）Ｎ−［１（Ｒ）−カルボキシ−エチル］−α−（Ｓ）−（２ −フェニル−エチル）グリシン−α−（Ｓ）＝（シクロヘキシルメチル）グリシン、Ｎ−フェニルアミ（ａｂ）Ｎ−［１（Ｒ）−カルボキシ−エチル］−α−（Ｓ）　−（２−フェニル−エチル）グリシン−（Ｌ）−β−ナフチルアラニン、Ｎ−フェニルアミド；（ａｃ）Ｎ−［１（Ｒ）−カルボキシーエチル］−α−（Ｓ）−（２−フェニル−エチル）グリシン−（Ｌ）−α−ナフチルアラニン、Ｎ −フェニルアミド；（ａｄ）Ｎ−［１（Ｒ）−カルボキシ−エチル］−α−（Ｓ）−（２−フェニル−エチル）グリシン−［（Ｌ）−グルタミン酸、α、δ−ビスーＮ−フェニルアミド］　：（ａｅ）Ｎ−［１（Ｒ）−カルボキシ−エチル］ −α−（Ｓ）−（２−フェニル−エチル）グリシン−（Ｌ）−ロイシン、Ｎ−シクロへキシルアミド；（ａｅ）Ｎ−［１（Ｒ）−カルボキシーエチル］−α−（Ｓ）−（２−フェニル −エチル）グリシン−α−（Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル−エチル）グリシン、Ｎ−フェニルアミド；（ａ　ｆ）　Ｎ　−［１（Ｒ）−カルボキシ−エチル］−α−（Ｓ）−（２−フェニル−エチル）グリシン−（Ｌ）−フェニルグリシン、Ｎ−フェニルアミド；（ａｇ）Ｎ−［１（Ｒ）−カルボキシ−エチル］−α−（Ｓ）−（２−フェニル −エチル）グリシン−［（Ｌ）−グルタミン酸、ＮＪ−ベンジルアミド、Ｎ、− フェニルアミド］　；（ａｈ）Ｎ−［１（Ｒ）−カルボキシ−エチル］−α−（Ｓ）−（２−フェニル −エチル）グリシン−（Ｌ）−オルニチン、Ｎ−フェニルアミド：（ａ　ｉ）　Ｎ　−［１（Ｒ）−カルボキシ−エチル］−α−（Ｓ）−（２−フェニル−エチル）グリシン−（Ｌ）−アルギニン、Ｎ−フェニルアミド；（ａ　Ｄ　Ｎ　−［１（Ｒ）−カルボキシ−エチル］−α−（Ｓ）−（２−フェニル−エチル）グリシン−α−（Ｓ）−（３−フェニルプロピル）グリシン、Ｎ −フェニルアミド：（ａｋ）Ｎ−［１（Ｒ）−カルボキシ−エチル］−α−（Ｓ）−（２−フェニル −エチル）グリシン−α−（Ｓ）−〇−オクチルグリシン、Ｎ−フェニルアミド；（ａ　Ｉ）　Ｎ　−［１（Ｒ）−カルボキシーエチル］−α−（Ｓ）−（２− フェニル−エチル）グリシン−（Ｌ）−ロイシン、Ｎ−（４−カルボキシフェニル）アミド；（ａｍ）Ｎ−［１（Ｒ）−カルボキシーエチル］−α−（Ｓ）−（２−フェニル−エチル）グリシン−（Ｌ）−ロイシン、Ｎ−（４−）リフルオロメチルフェニル）アミド（ａｎ）Ｎ−［１（Ｒ）−カルボキシ−エチル］−α− （Ｓ）−（２−フェニル−エチル）グリシン−（Ｌ）−ロイシン、Ｎ−（３−ピリジル）アミド：（ａｏ）Ｎ−［１（Ｒ）−カルボキシーエチル］−α−（Ｓ） −（２−フェニル−エチル）グリシン−（Ｌ）−ロイシン、Ｎ−（ベンゾチアゾール−２−イル）アミド：（ａｐ）Ｎ−［１（Ｒ）−カルボキシーエチル］−α −（Ｓ）　−（２−（４−ｎ−プロピルフェニル）エチル）グリシン−（Ｌ）− ロイシン、Ｎ−フェニルアミド；（ａＱ）Ｎ−［１（Ｒ）−カルボキシ−エチル］−α−（Ｓ）−（２−（４−プロピルフェニル）エチル）グリシン−（Ｌ）− アルギニン、Ｎ−フェニルアミド；（ａ　ｒ）　Ｎ　−［１（Ｒ）−カルボキシ −エチル］−α−（Ｓ）　−（２−（３，４−ジメチルフェニル−エチル））グリシン−（Ｌ）−ロインン、Ｎ−フェニルアミド。N-phenylamide; (s)　N　-[1(R)-carboxyethyl]-α-(S)-(2-(3- Hydroxypentyl)-ethyl)glycine-(S)-leucine, N-phenyla Midohydrochloride; 1) N-[1(R)-carboxyethyl]-α-(S)-(2- (4-methylphenyl)-ethyl)glycine-(S)-leucine, N-phenyl Amide hydrochloride; (u) N-[1(R)-carboxyethyl]-α-(S) -(2-(2'-chenyl)ethyl)glycine-(L)-leucine, N-phenylene Ruamide: (v) N-[1(R)-carboxyethyl]-α-(S)-(2-(4- Ethylphenyl)ethyl)glycine-(L)-leucine, N-phenylamide; (w) N-[1(R)-carboxy-5-(1-oxo-isoindoline- 2-yl)pentyl]-α-(S)-(2-(4-propylphenyl)ethyl) Glycine-(L)-leucine, N-phenylamide; (x) N-[1(R)-carboxy-ethyl]-α-(S)-(2-(4- chlorophenyl)ethyl)glycine-(L)-leucine, N-phenylamide; (y) N-[1(R)-carboxy-ethyl]-α-(S)-(2-cyclo hexyl-ethyl)glycine, N-phenylamide; (z)　N　-[1(R)-carboxy-1-dithyl]-α-(S)-(2-phenyl -ethyl)glycine-α-(S)-(cyclohexyl)glycine, N-phenylene (aa)N-[1(R)-carboxy-ethyl]-α-(S)-(2 -phenyl-ethyl)glycine-α-(S)=(cyclohexylmethyl)glycine N-phenylamine(ab)N-[1(R)-carboxy-ethyl]-α-( S) -(2-phenyl-ethyl)glycine-(L)-β-naphthylalanine, N-phenylamide; (ac)N-[1(R)-carboxyethyl]-α-( S)-(2-phenyl-ethyl)glycine-(L)-α-naphthylalanine, N -phenylamide; (ad)N-[1(R)-carboxy-ethyl]-α-(S )-(2-phenyl-ethyl)glycine-[(L)-glutamic acid, α, δ-bi N-phenylamide]: (ae)N-[1(R)-carboxy-ethyl] -α-(S)-(2-phenyl-ethyl)glycine-(L)-leucine, N-cy Chlorhexylamide; (ae)N-[1(R)-carboxyethyl]-α-(S)-(2-phenyl -ethyl)glycine-α-(S)-(4-hydroxyphenyl-ethyl)glycine N-phenylamide; (a f) N-[1(R)-carboxy-ethyl]-α-(S)-(2-F) phenyl-ethyl)glycine-(L)-phenylglycine, N-phenylamide; (ag)N-[1(R)-carboxy-ethyl]-α-(S)-(2-phenyl -ethyl)glycine-[(L)-glutamic acid, NJ-benzylamide, N, - Phenylamide]; (ah)N-[1(R)-carboxy-ethyl]-α-(S)-(2-phenyl -ethyl)glycine-(L)-ornithine, N-phenylamide: (ai) N-[1(R)-carboxy-ethyl]-α-(S)-(2-ph) phenyl-ethyl)glycine-(L)-arginine, N-phenylamide; (a　D　N　-[1(R)-carboxy-ethyl]-α-(S)-(2-phenylation) Nyl-ethyl)glycine-α-(S)-(3-phenylpropyl)glycine, N -Phenylamide: (ak)N-[1(R)-carboxy-ethyl]-α-(S)-(2-phenyl -ethyl)glycine-α-(S)-〇-octylglycine, N-phenylamide ;(a I) N-[1(R)-carboxyethyl]-α-(S)-(2- Phenyl-ethyl)glycine-(L)-leucine, N-(4-carboxyphenylene) (am)N-[1(R)-carboxyethyl]-α-(S)-( 2-phenyl-ethyl)glycine-(L)-leucine, N-(4-)lifluoro methylphenyl)amide(an)N-[1(R)-carboxy-ethyl]-α- (S)-(2-phenyl-ethyl)glycine-(L)-leucine, N-(3-pyl) Lysyl)amide: (ao)N-[1(R)-carboxyethyl]-α-(S) -(2-phenyl-ethyl)glycine-(L)-leucine, N-(benzothiazo -2-yl)amide: (ap)N-[1(R)-carboxyethyl]-α -(S)-(2-(4-n-propylphenyl)ethyl)glycine-(L)- Leucine, N-phenylamide; (aQ)N-[1(R)-carboxy-ethyl ]-α-(S)-(2-(4-propylphenyl)ethyl)glycine-(L)- Arginine, N-phenylamide; (a r) N-[1(R)-carboxy -ethyl]-α-(S)-(2-(3,4-dimethylphenyl-ethyl))g Lysine-(L)-loinine, N-phenylamide.

本発明は更に、式Ｉのストロメリシン阻害剤を有効成分として投与することからなる、治療を必要とする患者（ヒト及び／又は酪農、食肉業、毛皮産業で又はペットとして飼育される哺乳動物を含む）における（上記のような）ストロメリシン媒介又は関連障害又は疾患の治療用医薬組成物及び方法に係る。The invention further provides that the stromelysin inhibitor of formula I is administered as an active ingredient. patients in need of treatment (human and/or dairy, meat, fur industry or veterinarians) stromelisis (as described above) in mammals kept as pets). The present invention relates to pharmaceutical compositions and methods for the treatment of cancer-mediated or related disorders or diseases.

更に、本発明は式（Ｉ）のコラゲナーゼ阻害剤を有効成分として投与することからなる、治療を必要とする患者（ヒト及び／又は酪農、食肉業、毛皮産業で又はペットとして飼育される哺乳動物を含む）における（上記のような）ストロメリシン媒介又は関連障害又は疾患の治療用医薬組成物及び方法に係る。Furthermore, the present invention provides for administering the collagenase inhibitor of formula (I) as an active ingredient. patients in need of treatment (human and/or dairy, meat, fur industry or stromeli (as above) in mammals kept as pets) The present invention relates to pharmaceutical compositions and methods for the treatment of syn-mediated or related disorders or diseases.

更に、本発明は式（Ｉ）のゼラチナーゼ阻害剤を有効成分として投与することからなる、治療を必要とする患者（ヒト及び／又は酪農、食肉業、毛皮産業で又はペットとして飼育される哺乳動物を含む）における（上記のような）ストロメリシン媒介又は関連障害又は疾患の治療用医薬組成物及び方法に係る。Furthermore, the present invention provides that the gelatinase inhibitor of formula (I) is administered as an active ingredient. patients in need of treatment (human and/or dairy, meat, fur industry or stromeli (as above) in mammals kept as pets) The present invention relates to pharmaceutical compositions and methods for the treatment of syn-mediated or related disorders or diseases.

更に、本発明は参考資料として本明細書の一部に加える１９８９年１０月１８日付はヨーロッパ特許公開第０３３７５４９号に記載されているようなＰＭＮエラスターゼ阻害剤と式１の化合物とを同時投与するための組成物、治療及び投与方法にも係る。Further, this invention is hereby incorporated by reference into this specification.October 18, 1989 PMN error as described in European Patent Publication No. 0337549. Compositions, treatments and methods of administration for co-administering a starse inhibitor and a compound of formula 1 It also concerns the law.

本発明の化合物は、以下に概説し、追って実施例中に明示する手順を使用して適宜製造される。Compounds of the invention can be prepared using the procedures outlined below and later specified in the Examples. Manufactured as required.

Ａ　Ｂ　Ｃ図式Ｉ（方法Ａ）の反応によると、ケト酸又はエステル誘導体Ａをアミノ酸誘導体Ｂで還元アミノ化し、Ｎ−カルボキシルアルキル誘導体Ｃを形成する。反応はピリジンと酢酸の混合物中でシアノホウ水素化ナトリウムをゆっくりと添加しながら実施すると好適である。Ｃのジアステレオマーをカラムクロマトグラフィー又はＨＰＬＣにより分離する。ジエステルＣを塩酸と反応させた後、置換アミノ酸誘導体［ＡＡ］　−Ｘと縮合させ、化合物りを得る。この反応シーケンスはジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＤＣ）又は水溶性カルボジイミド（Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジエチルアミノプロピル）−カルボジイミド、ＥＤＣ）のような縮合剤を使用すると有利である。この反応は更に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、４−二トロフェノール又は４−ピコリルアルコールから誘導されるような活性エステル中間体の形成により促進される。アミノ酸誘導体［ＡＡ−Ｘ］は、Ｄの形成に関して記載したと同様の条件下でＸと縮合した適当に保護されたＮ −保護アミノ酸誘導体から調製される。水素化分解（Ｒ，＝ＣＨ，アリールの場合）又は塩基性加水分解によりＲ３を除去し、アミノ酸Ｅを得る。A B C According to the reaction of Scheme I (Method A), the keto acid or ester derivative A is derivatized with an amino acid. Reductive amination with body B forms N-carboxylalkyl derivative C. The reaction is Do not slowly add the sodium cyanoborohydride in the pyridine and acetic acid mixture. It is preferable to carry out the Column chromatography of diastereomer of C Or separate by HPLC. After reacting diester C with hydrochloric acid, substituted amino It is condensed with the acid derivative [AA]-X to obtain a compound. This reaction sequence Cyclohexylcarbodiimide (DDC) or water-soluble carbodiimide (N-ethylcarbodiimide) -N'-(3-diethylaminopropyl)-carbodiimide, EDC) It is advantageous to use a condensing agent. This reaction further 1-hydroxybenzotria as derived from sol, 4-ditrophenol or 4-picolyl alcohol formation of active ester intermediates. Amino acid derivative [AA-X] , an appropriately protected N fused with X under conditions similar to those described for the formation of D - prepared from protected amino acid derivatives. Hydrogenolysis (R, =CH, aryl R3 is removed by basic hydrolysis or by basic hydrolysis to obtain amino acid E.

図式■一方法Ｂ別の方法を図式■（方法Ｂ）に示す。方法Ａについて記載したと同様の還元アミノ化プロセスでアミノ酸Ａ′をケトエステル誘導体Ｂ′　と反応させ、Ｎ−カルボキシルアルキル誘導体Ｃを形成する。その後、このジエステルＣを方法Ａに記載したように修飾する。Diagram ■One method B Another method is shown in diagram ■ (Method B). Reducing amino acids similar to those described for method A Amino acid A' is reacted with ketoester derivative B' in the conversion process to form N-carboxylate. A boxylalkyl derivative C is formed. This diester C is then recorded in method A. Modify as shown.

第２の代替方法を図式■（方法Ｃ）に示す。この変形例では、活性化（Ｓ）−α −ヒドロキシエステルをアミノ酸誘導体Ｂと反応させ、Ｎ−カルボキシル誘導体Ｃ′を形成する。その後、化合物Ｃ゛を方法Ａに記載したように［ＸＸ］−Ａと反応させ、Ｄを形成する。A second alternative method is shown in diagram ■ (Method C). In this variant, activation (S) −α - reacting a hydroxy ester with an amino acid derivative B to obtain an N-carboxyl derivative C' is formed. Compound C' was then converted to [XX]-A as described in Method A. React to form D.

置換フェニルエチルアミノ酸を調製する段階を含む別の方法を図式■（方法Ｄ）に示す。（Ｍ、Ｌａｐ　ｉ　ｄｕｓ。Another method involving preparing substituted phenylethyl amino acids is shown schematically (Method D). Shown below. (M, Lap i dus.

Ｍ、Ｓｗｅｅｎｅｙ、　Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、１６゜１６３　（１９７３）に記載の方法により調製した）Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｌ−アスパラギン酸無水物を塩化アルミニウムの存在下で置換ベンゼンでフリーデル・クラフッアシル化することによりアロイルアミノ酸誘導体Ｆを得た。アリールケトンを接触水添により還元し、Ｇを得た。M, Sweeney, J, Med, Chem, 16°163 (1973) N-trifluoroacetyl-L-aspartic acid (prepared by the method described) Friedel-Krafu acyl with benzene substituted in the presence of aluminum chloride Aroyl amino acid derivative F was obtained. Catalytic hydrogenation of aryl ketones G was obtained by reduction.

方法Ａに記載した手順によりＧをアミノ酸［ＡＡ］　−Ｘと縮合させ、Ｎ−トリフルオロアセタミドジペプチドＨを得た。Ｈをメタノール中のアンモニアで脱保護し、遊離アミン■を得た。方法Ｃに記載した手順により活性化ベンジル（Ｌ） −ラクテートと反応させ、Ｎ−カルボキシエチルジペプチドベンジルエステルＤ ′を得た。方法Ａに記載したような接触水添によりＮ−カルボキシエチルジペプチドＥ°を得た。G is condensed with the amino acid [AA]-X by the procedure described in Method A, resulting in N-tri Fluoroacetamide dipeptide H was obtained. Deprotection of H with ammonia in methanol The free amine ■ was obtained. Activated benzyl (L) by the procedure described in Method C - reacted with lactate, N-carboxyethyl dipeptide benzyl ester D ′ was obtained. N-carboxyethyl dipep by catalytic hydrogenation as described in Method A Tido E° was obtained.

図式Ｖ一方法Ｅ置換フェニルエチルアミノ酸の別の製造方法を図式Ｖ（方法Ｅ）に示す。置換ヨウ化アリールをｎ−ブチルリチウムでリチオ化し、Ｂ、Ｌ、Ｌｉｐｓｃｈｕｔｚ、Ｄ。Schema V-method E Another method for making substituted phenylethyl amino acids is shown in Scheme V (Method E). Replacement Lithiation of aryl uride with n-butyllithium resulted in B, L, Lipschutz ,D.

Ｐａｒｋｅｒ、　Ｊ、Ａ、Ｋｏｚｌｏｗｓｋｉ、　Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、４８．　３３３４　（１９８３）に記載の方法によりシアン化銅（Ｉ）と反応させ、より高次の銅酸塩錯体を形成する。ヨードエチルグリシン誘導体ＫをＪと反応させ、フェネチルアミノ酸誘導体りを形成した。Parker, J.A., Kozlowski, J.Org.Chem., 4 8. 3334 (1983) with copper(I) cyanide. , forming higher order cuprate complexes. Reaction of iodoethylglycine derivative K with J to form a phenethyl amino acid derivative.

塩基性加水分解により遊離酸Ｍを生成し、その後、方法人に記載した手順によりアミノ酸誘導体［ＡＡ］　−Ｘと結合させ、Ｎを得た。Ｎの接触水添により遊離アミン■を得た後、方法りに記載した手順に従って修飾し、Ｎ−カルボキシアルキルジペプチドＤ°及びＥ゛を得た。The free acid M is produced by basic hydrolysis, followed by the procedure described in the method. It was combined with an amino acid derivative [AA]-X to obtain N. Released by catalytic hydrogenation of N After obtaining the amine ■, it is modified according to the procedure described in the method to obtain the N-carboxylic Kill dipeptides D° and E′ were obtained.

本発明の式（１）の代表的な化合物が、ストロメリシン、コラゲナーゼ及びゼラチナーゼに関するｉｎ　ｖｉｔｒ。Representative compounds of formula (1) of the present invention include stromelysin, collagenase and gelatinase. In vitro for Chinase.

阻害活性を示すことを以下に示す。特に、式（１）の化合物は文献Ｒ，Ｈａｒｒｉｓｏｎ、　Ｊ、Ｔｅａｈａｎ。It is shown below that it exhibits inhibitory activity. In particular, the compound of formula (1) is described in the literature R, Harr ison, J. Teahan.

Ｒ１５ｔｅｉｎ、　“Ａ　ｓｅｍｔｃｏｎｔｔｎｕｏｕｓ。R15tein, “A semtconttnous.

ｈｉｇｈ−ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ　１ｉｑｕｉｄ　ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ−ｂａｓｅｄ　ａｓｓａｙ　ｆｏｒ　ｓｔｒｏｍｅｌｙｓｉｎ”、　ＡｎａｌｙｔｉｃａＩ　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　１８０．　１１０−１１３　（１９８９）に詳細に記載されている方法を使用して、ストロメリシンにより物質Ｐ（即ちＡｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｇｉｎ−Ｇｉｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ＬｅｕＭｅｔ　ＮＨｚ）の加水分解を阻害することが判明した。high-performance 1iquid chromatograph hy-based assay for stromelysin”, Ana lyticaI Biochem, 180. 110-113 (1989) Substance P (i.e. A rg-Pro-Lys-Pro-Gin-Gin-Phe-Phe-Gly-L It was found that the hydrolysis of euMet (NHZ) was inhibited.

式Ｉの化合物はＨ，Ｗｅｉｎｇａｒｔｅｎ、Ｒ，Ｍａｒｔｉｎ、　Ｊ、Ｆｅｄｅｒ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　２４゜６７３０−３４　（１９８５）に記載の方法を使用して、コラゲナーゼによるチオエステル含有ペプチドＡｃ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ −Ｇｌｙ−”５−Ｌｅｕ”−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＣ，Ｈ，の分解を阻害することが判明した。式１の化合物によるフッ素生成基質Ｄｎｐ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌ　ｅ　ｕ−Ｔ　ｒ　ｐ−Ａ　Ｉ　ａ−Ｄ−Ａ　ｒ　ｇＮＨｔのゼラチナーゼー媒介分解の阻害は、Ｍ、Ｓ、５ｔａｃｋ及びＲ，Ｄ。Compounds of formula I are described by H. Weingarten, R. Martin, J. Fede. r, Biochem, 24°6730-34 (1985). Using thioester-containing peptide Ac-Pro-Leu by collagenase Inhibiting the decomposition of -Gly-"5-Leu"-Leu-Gly-OC,H, There was found. Fluorine production substrate Dnp-Pro-Leu-Gl by compound of formula 1 y-L e u-T r p-A I a-D-A r gNHt gelatiner Inhibition of Zee-mediated degradation is shown in M, S, 5tack and R,D.

Ｇｒａｙ、　Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、、　２６４．　４２７７　（１９８９）の方法を使用して立証された。Gray, J., Biol, Chem., 264. 4277 (1989) was proven using the method of

本発明は更に、上述のようにストロメリシンに起因し得る障害又は疾患に罹患した患者（ヒト及び／又は酪農、食肉業、毛皮産業で又はペットとして飼育される哺乳動物を含む）の治療方法、より詳細には式（Ｉ）のマトリックス金属エンドプロテイナーゼ阻害剤を有効成分として投与する治療方法に係る。The present invention further provides for patients suffering from disorders or diseases that may be caused by stromelysin as described above. (human and/or raised in the dairy, meat, fur industry or as pets) including mammals), more particularly a matrix metal endo of formula (I) The present invention relates to a therapeutic method in which a proteinase inhibitor is administered as an active ingredient.

従って、式（Ｉ）の化合物は骨関節炎及び慢性関節リウマチの治療、並びにある種の転移腫瘍細胞系に認められるようなこれらのマトリックス金属エンドプロテイナーゼの過剰発現に起因する疾患及び徴候において特に使用され得る。Compounds of formula (I) are therefore useful for the treatment of osteoarthritis and rheumatoid arthritis, as well as for the treatment of osteoarthritis and rheumatoid arthritis. These matrix metal endoproteins, as found in metastatic tumor cell lines, It can be particularly used in diseases and indications caused by overexpression of inases.

慢性関節リウマチ、骨関節炎の治療及びある種の転移腫瘍細胞系に認められるようなマトリックス金属エンドプロテイナーゼの過剰発現に起因する疾患及び徴候、又はマトリックス金属エンドプロテイナーゼにより媒介される他の疾患において、式（Ｉ）の化合物は慣用の医薬的に許容可能な非毒性キャリヤー、アジュバント及びビヒクルを含有する配量単位製剤として経口、局所、非経口、吸入スプレーにより又は経直腸投与され得る。本明細書中で使用する非経口なる用語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射又は注入技術を意味する。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ等のような温血動物の治療以外に、本発明の化合物はヒトの治療にも有効である。It has been shown in the treatment of rheumatoid arthritis, osteoarthritis, and in certain metastatic tumor cell lines. Diseases and symptoms caused by overexpression of matrix metalloendoproteinases , or in other diseases mediated by matrix metalloendoproteinases. Compounds of formula (I) can be carried out in a conventional pharmaceutically acceptable non-toxic carrier, an adjuvant. Oral, topical, parenteral, and inhalation sprays as dosage unit preparations containing agents and vehicles. It can be administered by ray or rectally. The term parenteral as used herein means Refers to subcutaneous, intravenous, intramuscular, intrasternal injection or infusion techniques. mouse, rat In addition to treating warm-blooded animals such as horses, cows, sheep, dogs, cats, etc., the present invention The compounds are also effective in human therapy.

有効成分を含有する医薬組成物は、例えばタブレット、トローチ、甘味入り錠剤、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、エマルジョン、硬質もしくは軟質カプセル、又はシロップもしくはエリキシル剤のような経口投与に適した形態であり得る。経口投与用組成物は医薬組成物の製造分野で公知の任意の方法に従って製造することができ、このような組成物は医薬的に体裁よく且つ口当たりよくするために甘味剤、香味剤、着色剤及び保存剤から構成される群から選択される１種以上の物質を含有し得る。Pharmaceutical compositions containing the active ingredient can be, for example, tablets, troches, sweetened tablets. , aqueous or oily suspensions, dispersible powders or granules, emulsions, hard Suitable for oral administration as soft capsules or syrups or elixirs It can be in any other form. Compositions for oral administration can be prepared by any method known in the art of manufacturing pharmaceutical compositions. and such compositions are pharmaceutically presentable and palatable. selected from the group consisting of sweetening agents, flavoring agents, coloring agents and preservatives to improve may contain one or more selected substances.

タブレットはタブレットの製造に適切な医薬的に許容可能な非毒性賦形剤との混合物として有効成分を含有する。これらの賦形剤は例えば不活性希釈剤（例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム）、顆粒化剤及び崩壊剤（例えばコーンスターチ又はアルギン酸）、結合剤（例えば澱粉、ゼラチン又はアラビアゴム）、及び潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク）であり得る。タブレットはコーティングしなくてもよいし、胃腸管内での崩壊及び吸収を遅らせ、長時間持続した作用を提供するように公知技術によりコーティングしてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルのような時間遅延材料を使用することができる。制御放出用浸透性治療用タブレットを形成するためには、米国特許第４，２５６，１０８号、４，１６６．４５２号及び４゜２６５．８７４号に記載の技術によりコーティングすることができる。Tablets may be mixed with pharmaceutically acceptable non-toxic excipients suitable for the manufacture of tablets. Contains active ingredients as a compound. These excipients include, for example, inert diluents (e.g. Calcium carbonate, sodium carbonate, lactose, calcium phosphate or sodium phosphate thorium), granulating and disintegrating agents (e.g. cornstarch or alginic acid), mixtures (e.g. starch, gelatin or gum arabic) and lubricants (e.g. stearyl magnesium ester, stearic acid or talc). The tablet is coated It does not require any additional treatment, delays disintegration and absorption in the gastrointestinal tract, and lasts for a long time. It may be coated by known techniques to provide the desired effect. For example, monos Using time delay materials such as glyceryl thearate or glyceryl distearate can be used. To form a controlled release osmotic therapeutic tablet, U.S. Patent Nos. 4,256,108, 4,166.452 and 4°265.87 It can be coated by the technique described in No. 4.

経口用組成物は更に、有効成分を不活性固体希釈剤（例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン）と混合してなる硬質ゼラチンカプセル又は有効成分を水もしくは油性媒質、例えば落花生油、液体パラフィンもしくはオリーブ油と混合してなる軟質ゼラチンカプセルとして調製してもよい。Oral compositions may further include the active ingredient in an inert solid diluent (e.g. calcium carbonate, lysate). hard gelatin capsules or active ingredients mixed with calcium phosphate or kaolin) in water or in an oily medium, such as peanut oil, liquid paraffin or olive oil. It may also be prepared as a soft gelatin capsule by mixing with.

水性懸濁液は水性懸濁液の製造に適切な賦形剤と共に有効成分を含有する。このような賦形剤は懸濁剤（例えばナトリウムカルボキシルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビヤゴム）であり、分散又は湿潤剤は天然に存在するホスファチド（例えばレシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合産物（例えばポリオキシエチレンステアレート）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合産物（例えばヘブタデ力エチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合産物（例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合産物（例えばポリエチレンソルビタンモノオレエート）であり得る。水性懸濁液は更に、１種以上の保存剤（例えばエチル、又はｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾエート）、１種以上の着色剤、１種以上の香味剤及び１種以上の甘味剤（例えばスクロース又はサッカリン）を含有し得る。Aqueous suspensions contain the active ingredients with excipients suitable for the manufacture of aqueous suspensions. this Excipients such as suspending agents (e.g., sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxy-propyl methylcellulose, sodium alginate , polyvinylpyrrolidone, gum tragacanth and gum arabic), dispersed or Wetting agents include naturally occurring phosphatides (e.g. lecithin), alkyleneoxy Condensation products of hydrogen and fatty acids (e.g. polyoxyethylene stearate), ethylene oxide Condensation products of oxides with long-chain aliphatic alcohols (e.g. cetanol), moieties derived from ethylene oxide and fatty acids and hexitol Condensation products with esters (e.g. polyoxyethylene sorbitol monooleate) ), or moieties derived from ethylene oxide and fatty acids and hexitol anhydride. Condensation products with esters (e.g. polyethylene sorbitan monooleate) obtain. Aqueous suspensions may further contain one or more preservatives, such as ethyl or n-propyl. , p-hydroxybenzoate), one or more colorants, one or more flavoring agents, and one It may contain more than one sweetening agent such as sucrose or saccharin.

油性懸濁液は植物油（例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油）又は鉱物油（例えば液体パラフィン）に有効成分を懸濁することにより調製され得る。Oily suspensions may be prepared using vegetable oil (e.g. peanut oil, olive oil, sesame oil or coconut oil) or mineral oil. They may be prepared by suspending the active ingredient in a natural oil, such as liquid paraffin.

油性懸濁液は、例えば蜜ろう、硬質パラフィン又はセチルアルコールのような増粘剤を含有し得る。口当たりのよい経口製剤を提供するように上記のような甘味剤及び香味剤を添加してもよい。これらの組成物はアスコルビン酸のような酸化防止剤を加えることにより保存され得る。Oily suspensions may be formulated with a thickener such as beeswax, hard paraffin or cetyl alcohol. May contain a sticky agent. Sweetening as above to provide a palatable oral formulation Agents and flavoring agents may also be added. These compositions are oxidized like ascorbic acid It can be preserved by adding inhibitors.

水の添加により水性懸濁液を調製するために適切な分散性粉末及び顆粒は、分散又は湿潤剤、懸濁剤及び１種以上の保存剤との混合物として有効成分を提供する。適切な分散又は湿潤剤及び懸濁剤の例は上記の通りである。例えば甘味剤、香味剤及び着色剤のような他の賦形剤を配合してもよい。Dispersible powders and granules suitable for preparing aqueous suspensions by addition of water or presenting the active ingredient in a mixture with wetting agents, suspending agents and one or more preservatives. . Examples of suitable dispersing or wetting agents and suspending agents are mentioned above. For example, sweeteners, fragrances Other excipients such as flavoring and coloring agents may also be included.

本発明の医薬組成物はＯ／Ｗエマルジョンの形態でもよい。油相は植物油（例えばオリーブ油又は落花生油）でもよいし、鉱物油（例えば液体パラフィン）でもよいし、これらの混合物でもよい。適切な乳化剤は天然に存在するガム（例えばアラビヤゴム又はトラガカントゴム）、天然に存在するホスファチド（例えば大豆、レシチン）、脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導されるエステル又は部分エステル（例えばソルビタンモノオレエート）、並びに該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合産物（例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）であり得る。The pharmaceutical composition of the present invention may be in the form of an O/W emulsion. The oil phase is vegetable oil (e.g. (e.g. olive oil or peanut oil) or mineral oil (e.g. liquid paraffin). or a mixture thereof. Suitable emulsifiers include naturally occurring gums (e.g. gum arabic or gum tragacanth), naturally occurring phosphatides (e.g. esters or moieties derived from beans, lecithin), fatty acids and hexitol anhydrides. partial esters (e.g. sorbitan monooleate) and the partial esters and ethyl alcohols. Condensation products with len oxide (e.g. polyoxyethylene sorbitan monooleate) ).

エマルジョンは更に甘味剤及び香味剤を含有し得る。The emulsion may further contain sweetening and flavoring agents.

シロップ及びエリキシル剤は例えばグリセロール、プロピリングリコール、ソルビトール又はスクロースのような甘味剤を使用して調剤され得る。このような調剤は更に粘滑剤、保存剤、香味剤及び着色剤を含有し得る。医薬組成物は水性又は油性の無菌注射用懸濁液の形態であり得る。Syrups and elixirs include, for example, glycerol, propylene glycol, sol. It may be formulated using sweetening agents such as vitol or sucrose. This kind of tone The formulation may also contain a demulcent, a preservative, flavoring and coloring agents. The pharmaceutical composition may be aqueous or may be in the form of an oleaginous sterile injectable suspension.

この懸濁液は上述したような適切な分散又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して公知技術に従って調剤され得る。無菌注射用調剤は更に非経口で許容可能な非毒性希釈剤又は溶剤中の無菌注射溶液又は懸濁液（例えば１，３−ブタンジオール溶液）でもよい。使用可能な許容可能な賦形剤及び溶剤としては、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液を挙げることができる。更に、無菌固定油も溶剤又は懸濁媒質として従来使用されている。この目的では合成モノ又はジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油を使用することができる。更に、オレイン酸のような脂肪酸も注射用製剤に使用できる。This suspension may be formulated according to the known art using suitable dispersing or wetting agents and suspending agents such as those mentioned above. It can be prepared according to the art. Sterile injectable preparations are further parenterally acceptable non-toxic dilutions. Sterile injectable solutions or suspensions in agents or solvents, such as solutions in 1,3-butanediol. But that's fine. Acceptable excipients and solvents that may be used include water, Ringer's solution and Mention may be made of isotonic sodium chloride solutions. In addition, sterile, fixed oils may also be used as solvents or suspending oils. Traditionally used as a turbid medium. For this purpose, synthetic mono- or diglycerides may be used. Any bland fixed oil can be used. In addition, fats such as oleic acid Fatty acids can also be used in injectable formulations.

式（Ｉ）の化合物は薬剤を経直腸投与するために座薬形態で投与してもよい。これらの組成物は、常温では固体であるが直腸温度で液体となり、従って、直腸内で融解して薬剤を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬剤を混合することにより調製され得る。このような材料はココアバター及びポリエチレングリコールである。Compounds of formula (I) may be administered in the form of suppositories for rectal administration of the drug. child These compositions are solid at room temperature but liquid at rectal temperature, and therefore The drug is prepared by mixing the drug with a suitable non-irritating excipient that releases the drug upon melting. can be manufactured. Such materials are cocoa butter and polyethylene glycols .

局所用としては、式（Ｉ）の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液等が使用される。（この適用目的のために、局所適用はマウスウォッシュ及び敷藁を含む。）上記適応症の治療には約０．０５ｍｇ〜約１４０ｍｇ／ｋｇ体重／日の用量レベル（１８患者当たり約２．５ｍｇ〜約７ｇ）が有用である。例えば、炎症は化合物的０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重／日（約０．５ｍｇ〜約３．５ｇ／患者／日）を投与することにより有効に治療され得る。For topical use, creams, ointments, jellies, solutions or A suspension or the like is used. (For the purpose of this application, topical application should be done with a mouthwash. Includes straw and straw. ) Dose levels of about 0.05 mg to about 140 mg/kg body weight/day for the treatment of the above indications. (about 2.5 mg to about 7 g per patient) is useful. For example, inflammation is a compound Physical 0.01 to 50 mg/kg body weight/day (about 0.5 mg to about 3.5 g/patient/day ) can be effectively treated by administering.

単一配量形態を製造するためにキャリヤー材料と併用可能な有効成分の量は治療される受容者及び特定の投与方法に依存して変化する。例えば、ヒトの経口投与用組成物は、全組成の約５〜約９５％であり得る適切な量のキャリヤー材料と配合した０、５ｍｇ〜５ｇの有効成分を含有し得る。The amount of active ingredient that can be combined with the carrier material to produce a single dosage form is therapeutic. will vary depending on the intended recipient and the particular mode of administration. For example, oral administration in humans The composition for use may include a suitable amount of carrier material, which may be from about 5% to about 95% of the total composition. may contain from 0.5 mg to 5 g of active ingredient combined.

配量単位形態は一般に約１ｍｇ〜約５００ｍｇの有効成分を含有する。Dosage unit forms generally contain from about 1 mg to about 500 mg of active ingredient.

しかしながら、任意の特定患者の特定用量レベルは使用される特定化合物の活性、年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与回数、投与経路、排泄速度、薬剤併用及び治療を受ける特定疾患の重度を含む種々の因子に依存する。However, the specific dose level for any particular patient will depend on the activity of the particular compound used. , age, weight, general health status, gender, diet, number of doses, route of administration, excretion rate, drug It depends on a variety of factors, including the drug combination and the severity of the particular disease being treated.

以下の実施例は式Ｉの化合物の製造に関するものであり、請求の範囲に記載する発明を制限する意図はない。The following examples relate to the preparation of compounds of formula I and are described in the claims. It is not intended to limit the invention.

図式１、方法Ａに要約した手順を使用して化合物５ａを次のように調製した。Compound 5a was prepared as follows using the procedure summarized in Scheme 1, Method A.

Ｎ−［１（Ｒ）−ベンジルオキシカルボニル−エチル）］−α−（Ｓ）−（２− フェニルエチル）グリシン、　１−ブチルエステル（１）０℃で酢酸及びピリジン各５０　ｍ　Ｌに（Ｓ）−α−（２−フェニルエチル）グリシン、ｔ−ブチルエステル１０゜５ｇを溶解してなる溶液に、シアノホウ水素化ナトリウム（ＮａＢＨ，ＣＮ）の１．０Ｍテトラヒドロフラン（ＴＨＥ）溶液２７．２ｍＬ、次いでピルビン酸ベンジル１８゜１ｍＬを加えた。更に注射器ポンプを使用して５時間かけてＮａＨｓＢＣＮ　（５０ｍＬ、１．０Ｍ）を加えた。混合物をこの添加の最初の３０分間でゆワくりと室温まで昇温させた。次に反応混合物を氷及び濃塩酸（ＨＣＩ）１００ｍＬのスラリー中に注ぎ、３０％エーテル／ヘキサン５００ｍＬ　（廃棄）で抽出した。N-[1(R)-benzyloxycarbonyl-ethyl)]-α-(S)-(2- phenylethyl)glycine, 1-butyl ester (1) (S)-α-(2-phenylethyl) in 50 mL each of acetic acid and pyridine at 0°C. Add cyanoborosate to a solution containing 10.5 g of glycine and t-butyl ester. Sodium dihydride (NaBH, CN) in 1.0M tetrahydrofuran (THE) 27.2 mL of liquid and then 18.1 mL of benzyl pyruvate were added. more syringe Add NaHsBCN (50 mL, 1.0 M) using a pump over 5 hours. Ta. The mixture slowly warmed to room temperature during the first 30 minutes of this addition. next The reaction mixture was poured into a slurry of ice and 100 mL of concentrated hydrochloric acid (HCI) and diluted with 30% ethanol. Extracted with 500 mL of ether/hexane (discarded).

次に（所望のＨＣＩ塩を含有する）水性スラリーを酢酸エチルで３回抽出し、有機層をあわせて飽和重炭酸ナトリウム水溶液で３回洗った。混合物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮し、黄色い油状物２０ｇを得た。混合物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製（１２０Ｘ２００ｍｍカラム、１０％酢酸エチル／ヘキサン）し、無色油状物６．４０ｇを得た。Ｒｆ＝０゜２５（１０％酢酸エチル／ヘキサン）、ＩＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、　ＣＤ５ＯＤ）　δ７．１３　７．３７　（ｍ、　１エステル（１）（６，４０ｇ）を少量の酢酸エチルに溶解させ、無水ＨＣＬの飽和酢酸エチル溶液２５０ｍＬを加えた。混合物を７時間５０℃に維持した後、冷却し、減圧濃縮し、得られた無色固体をそれ以上精製せずに使用した。The aqueous slurry (containing the desired HCI salt) was then extracted three times with ethyl acetate and the The combined organic layers were washed three times with saturated aqueous sodium bicarbonate solution. Add the mixture to anhydrous sodium sulfate. It was dehydrated with thorium and concentrated under reduced pressure to obtain 20 g of a yellow oil. Silicage the mixture Purified by flash column chromatography on a column (120X200mm column). 10% ethyl acetate/hexane) to obtain 6.40 g of a colorless oil. Rf= 0°25 (10% ethyl acetate/hexane), IHNMR (200MHz, CD 5OD) δ7.13 7.37 (m, 1 ester (1) (6,40g) Dissolve in a small amount of ethyl acetate and add 250 mL of a saturated solution of anhydrous HCL in ethyl acetate. I got it. The mixture was maintained at 50°C for 7 hours, then cooled and concentrated under reduced pressure to obtain a colorless The solid was used without further purification.

’ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤ５ＯＤ）δ７．４１−７゜２０　（ｍ、１．ＯＨ）、　５．２５　（ＡＢ、２Ｈ，Ｊ＝１２゜１Ｈｚ）、　４．２７　（Ｑ、ｉＨ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。'HNMR (200MHz, CD5OD) δ7.41-7°20 (m, 1.O H), 5.25 (AB, 2H, J = 12° 1Hz), 4.27 (Q, i H, J = 7.3Hz).

４．０６　（ｔ、ＩＨ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、　２．９−２゜７　（ｍ、２Ｈ）、　２．２４　（ｍ、２Ｈ）、　１．５５（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）。4.06 (t, IH, J=6.6Hz), 2.9-2°7 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 1.55 (d, 3H, J=7.4Hz).

粗アミノ酸塩酸塩、（Ｌ）−ロイシン、Ｎ−フェニルアミド塩酸塩（３，７１ｇ、１８．０ｍｍｏ＋）及びヒドロキシベンゾトリアゾール（３，３１ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２５０ｍＬに溶解させた。Ｎ− メチルモルホリン（ＮＭＭ）（３，６ｍＬ、３２゜７ｍｍｏ＋）を加え、混合物を０℃に冷却した。エチルジメチルアミノプロピルカルポジイミド（ＥＤＡＣ，３，７６ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。溶液を酢酸エチルＩして希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で３回、水で３回洗った。次に混合物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮し、薄黄色の油状物を得た。生成物をＭＰＬＣ（３５Ｘ３５０ｍｍカラム、３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、所望のペプチド８．３１ｇを無色ガラス状物として得た。Crude amino acid hydrochloride, (L)-leucine, N-phenylamide hydrochloride (3.71g , 18.0 mmo+) and hydroxybenzotriazole (3,31 g, 24. 5 mmol) was dissolved in 250 mL of dimethylformamide (DMF). N- Methylmorpholine (NMM) (3.6 mL, 32°7 mmo+) was added and the mixture was cooled to 0°C. Ethyldimethylaminopropylcarpodiimide (EDAC, 3.76 g, 19.6 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. melt The solution was diluted with ethyl acetate I and washed three times with saturated aqueous sodium bicarbonate and three times with water. It was. The mixture was then dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo to give a pale yellow oil. I got it. The product was purified by MPLC (35 x 350 mm column, 30% ethyl acetate/hexane). 8.31 g of the desired peptide was obtained as a colorless glass.

’ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤ５ＯＤ）６７．５７−７．０８　（ｍ、１５Ｈ）、　５．１３　（ＡＢｑ、２Ｈ，Ｊ４Ｈｚ）、　２．６７　（ｔ、２Ｈ１Ｊ＝８．１Ｈｚ）。'HNMR (200MHz, CD5OD) 67.57-7.08 (m, 15H ), 5.13 (ABq, 2H, J4Hz), 2.67 (t, 2H1J= 8.1Hz).

２．１−１．６　（ｍ、５Ｈ）、　１．３１　（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、　０．９８　（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、　０．９６　（ｄ、３Ｈ，、Ｊ＝６．０Ｈｚ）。2.1-1.6 (m, 5H), 1.31 (d, 3H, J=7.0Hz), 0.98 (d, 3H, J=6.5Hz), 0.96 (d, 3H,, J= 6.0Hz).

Ｎ−［１（Ｒ）−ベンジルオキシカルボニル−エチル］−α−（Ｓ）−（２−フェネチル）グリシン−（Ｌ）−ロイシン、Ｎ−フェニルアミド（２）８．３１ｇをメタノール１２５ｍＬに溶解してなる溶液にバールマン触媒５００ｍｇを加えた。３時間水素雰囲気下で激しく撹拌後、混合物をセライト濾過助剤で濾過し、減圧濃縮し、６．５０ｇのアミノ酸５ａを無色固体として得た。N-[1(R)-benzyloxycarbonyl-ethyl]-α-(S)-(2-ph) (Phenethyl)glycine-(L)-leucine, N-phenylamide (2) 8.31g Add 500 mg of Bahlmann's catalyst to a solution prepared by dissolving the following in 125 mL of methanol. Ta. After stirring vigorously under hydrogen atmosphere for 3 hours, the mixture was filtered through Celite filter aid; It was concentrated under reduced pressure to obtain 6.50 g of amino acid 5a as a colorless solid.

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（２００Ｍ　Ｈｚ　、　ＣＨｓ　ＯＤ　）δ７．５９−７゜０８　（ｍ、ｌ０Ｈ）、　４．６５　（ｍ、ＩＨ）、３．９６（ｔ、ＩＨ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、　３．５８　（ｑ、ＩＨ。' HN M R (200 MHz, CHs OD) δ7.59-7゜0 8 (m, l0H), 4.65 (m, IH), 3.96 (t, IH, J=6 ．． 8Hz), 3.58 (q, IH.

Ｊ＝７．４Ｈｚ）、　２．９−２．６　（ｍ、２Ｈ）、　２゜１５　（ｍ、２Ｈ）、　１．５２　（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、　１．０２　（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、　１゜００　（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）。J=7.4Hz), 2.9-2.6 (m, 2H), 2゜15 (m, 2H ), 1.52 (d, 3H, J = 7.4Hz), 1.02 (d, 3H, J = 6.0Hz), 1°00 (d, 3H, J = 6.0Hz).

実施例１の方法に従って以下の付加化合物を調製した。The following addition compounds were prepared according to the method of Example 1.

Ｎ−［１（Ｒ）−カルボキシ−エチル］−α−（Ｓ）−Ｎ−［１（Ｒ）−カルボキシ−エチル］−α−（Ｓ）−（２−フェニル−エチル）グリシン−（Ｌ）−アラニンＮ−［１（Ｒ）−カルボキシーエチル］−α−（Ｓ）＝（２−フェニル− エチル）グリシン−（Ｌ）−フェニルアラニン、Ｎ−フェニルアミド（５ｙ）Ｎ−［１（Ｒ）−カルボキシーエチル］−α−（Ｓ）−Ｊ　−６，０，２，０Ｈｚ）、　２．１８　（ｔ、　２Ｈ，Ｊ　諺７．ＯＨｚ）、　１．４９　（ｄ、　３Ｈ，Ｊ　１１１９．０　Ｈｚ）。N-[1(R)-carboxy-ethyl]-α-(S)-N-[1(R)-carbo xy-ethyl]-α-(S)-(2-phenyl-ethyl)glycine-(L)-a Lanin N-[1(R)-carboxyethyl]-α-(S)=(2-phenyl- ethyl)glycine-(L)-phenylalanine, N-phenylamide (5y) N-[1(R)-carboxyethyl]-α-(S)-J-6,0,2,0H z), 2.18 (t, 2H, J proverb 7.OHz), 1.49 (d, 3H, J 1119.0 Hz).

２Ｈ，Ｊ　−８，０，１，０Ｈｚ）、　７．３０−６．９９　（ｍ、　１２Ｈ）、　４．９４　（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ　−９，０，７，０Ｈｚ）、　３．８２　（ｔ、　１）−１，Ｊ　−６，０Ｈｚ）、　３．３４　（ｄｄ、　２Ｈ，Ｊ　−４，０，９，０Ｈｚ）、　３．２７　iｑ。2H, J -8,0,1,0Hz), 7.30-6.99 (m, 12H) , 4.94 (dd, IH, J -9,0,7,0Hz), 3.82 ( t, 1)-1, J-6,0Hz), 3.34 (dd, 2H, J-4 , 0,9,0Hz), 3.27 iq.

ＩＨ，Ｊ　！　ｓ、ｏ　）−１ｚ）、　２．６４　（ｍ、　２Ｈ）、　２．１０　（ｔｄ、　２Ｈ，Ｊ　−８，０，２，０Ｈｚ）、　１．２R　（ｄ。IH, J! s, o)-1z), 2.64 (m, 2H), 2.10 (td, 2H, J -8,0,2,0Hz), 1.2R (d.

３Ｈ，Ｊ　ｓｔ　７．ＯＨｚ）。3H, J st 7. (OHz).

Ｎ−［１（Ｒ）−カルボキシ−エチル］−α−（Ｓ）−（２−フェニル−エチル）グリシン−α−（Ｓ）−（２−Ｎ−［１（Ｒ）−カルボキシーエチル］−α− （Ｓ）−（２−フェニル−エチル）グリシン−（Ｌ）−ノルロイシン、Ｎ−フェニルアミド（５ａｍ）ＩＨＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ、　２００　ＭＨｚ）：６７．５６　（ｄｄ、　２Ｈ，Ｊ　−８，０，１，０Ｈｚ）、　７．３３−７．０８　（ｍ、　８Ｈ）、　４．５２　（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ　、　８．０．６．０　Ｈｚ）、　３．９８　（ｔ、　ＩＨ，Ｊ　−６，０Ｈ噤j。N-[1(R)-carboxy-ethyl]-α-(S)-(2-phenyl-ethyl ) Glycine-α-(S)-(2-N-[1(R)-carboxyethyl]-α- (S)-(2-phenyl-ethyl)glycine-(L)-norleucine, N-phenyl Nilamide (5am) IHNMR (CD30D, 200 MHz): 67.56 (dd, 2H, J -8,0,1,0Hz), 7.33-7.08 (m, 8H), 4. 52 (dd, IH, J, 8.0.6.0 Hz), 3.98 (t, 　IH,J　-6,0H噤j.

３．５９　（ｑ、　ＩＨ，Ｊ　−７，０Ｈｚ）、　２．７１　（ｍ、　２Ｈ）、　２．１６　（ｔ、　２Ｈ，Ｊ　＝　８．０　Ｈｚ）、　１D８５（ｍ、　２Ｈ）、　１．４８　ｐｐｍ　（ｄ、　３）−１，Ｊ　−７，０Ｈｚ）、　１．４３　（ｍ、　４Ｈ）、　０．９４　（ｔ、　３ＨCＪ　− ７，０Ｈｚ）。3.59 (q, IH, J -7.0Hz), 2.71 (m, 2H), 2.16 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 1D85 (m, 2H), 1.48 ppm (d, 3)-1,J-7,0Hz) , 1.43 (m, 4H), 0.94 (t, 3HCJ - 7.0Hz).

Ｎ−［１（Ｒ）−カルボキシーエチル］−α−（Ｓ）−（２−フェニル−エチル）グリシン−（Ｌ）−バリン、ＮＮ−［１（Ｒ）−カルボキシーエチル］−α− （Ｓ）−ＭＳ：　ｍ／ｅ　４４１　（Ｍ＋）ＩＨＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ、　２００　ＭＨｚ）：δ７．５７　（ｄｄ、　２Ｈ，Ｊ　＝　２．０．８．０　Ｈｚ）、　７．１４−７．３４　（ｍ、　８Ｈ）、　４．８６　（ｃｌ、　ＩＨ，Ｊ　−７，０Ｈｚ）、　３．９２　（ｔ、　ＩＨ，Ｊ　−６，０Ｈｚ）、　３．U４（ｑ、　ＩＨ，Ｊ　噛７　Ｈｚ）、　２．６−２．８　（ｍ、　２Ｈ）、　２．ｊ−２，２５（ｍ、　４Ｈ）、　１．４７　（ｄ、　３Ｈ，i。N-[1(R)-carboxyethyl]-α-(S)-(2-phenyl-ethyl ) Glycine-(L)-valine, NN-[1(R)-carboxyethyl]-α- (S)-MS: m/e 441 (M+) IHNMR (CD30D, 200 MHz): δ7.57 (dd, 2H, J = 2.0.8.0 Hz), 7.14-7.34 (m, 8H), 4.86 (cl, IH, J -7.0Hz), 3.92 (t, IH, J-6,0Hz), 3. U4 (q, IH, J bite 7 Hz), 2.6-2.8 (m, 2H), 2. j-2,25 (m, 4H), 1.47 (d, 3H, i.

７．０　Ｈｚ）。7.0 Hz).

ふＬ二丘土２エニｌ髭クニュエシ匪ム迂Ｎ−［１（Ｒ）−カルボキシ−エチル］ −α−（Ｓ）−（２−フェニル−エチル）グリシン−（Ｌ）−チロシン。FuL Niku soil 2 Enil Hige Kunye Shimu Yomu N-[1(R)-carboxy-ethyl] -α-(S)-(2-phenyl-ethyl)glycine-(L)-tyrosine.

方法Ｂに要約した手順を使用して、Ｎ−［１（Ｒ）−ベンジルオキシカルボニル −５−（１，３−ジオキソ−イソインドリニル−２−イル）ペンチル］−α−（Ｓ）　−（２−フェニル−エチル）グリシン、ｔ−ブチルエステル４を調製し、アミノジペプチドス及びアミノ酸５ａについて方０℃で酢酸及びピリジン各２．５ｍＬにε−フタルイミド（Ｄ）−リシンベンジルエステル塩酸塩（１，２３ｇ。Using the procedure summarized in Method B, N-[1(R)-benzyloxycarbonyl -5-(1,3-dioxo-isoindolinyl-2-yl)pentyl]-α-( S) -(2-phenyl-ethyl)glycine, t-butyl ester 4 was prepared, For aminodipeptides and amino acid 5a, 2.0% each of acetic acid and pyridine at 0°C. ε-phthalimide (D)-lysine benzyl ester hydrochloride (1.23 g .

３．０５ｍｍｏｌ）を溶解してなる溶液に、ＮａＨ，ＢＣＮの１．０Ｍ　ＴＨＦ溶液０．５ｍＬ、次いでｔ−ブチル２−オキソ−４−フェニルブタノエート（１，４３ｇ、６゜１１ｍｍｏｌ）を加えた。更に注射器ポンプを使用して３゜５時間かけてＮ　ａ　Ｈｓ　Ｂ　ＣＮ　（３、５８ｍ　Ｌ　、１　、０　Ｍ　）のＴＨＦ溶液を加えた。混合物をこの添加の最初の３０分間に室温までゆっくりと昇温させた。反応混合物を氷及び濃ＨＣｌ　１５ｍＬのスラリーに注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層をあわせて飽和重炭酸ナトリウム水溶液で３回洗い、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。3.05 mmol) of NaH, BCN in 1.0 M THF 0.5 mL of solution, then t-butyl 2-oxo-4-phenylbutanoate (1 , 43 g, 6° 11 mmol) were added. Furthermore, using a syringe pump, 3°5 o'clock T of N a Hs B CN (3, 58 m L, 1, 0 M) HF solution was added. Allow the mixture to slowly rise to room temperature during the first 30 minutes of this addition. Made it warm. The reaction mixture was poured into a slurry of 15 mL of ice and concentrated HCl and diluted with ethyl acetate. Extracted 3 times with The combined organic layers were washed three times with saturated aqueous sodium bicarbonate solution; It was dehydrated with anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.

混合物をＭＰＬＣ（３５Ｘ３００ｍｍカラム、直線勾配による１０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、所望のアミノエステル８０１ｍｇを無色油状物として得た。The mixture was purified by MPLC (35X300mm column, 10-20% acetic acid with a linear gradient). ethyl/hexane) to yield 801 mg of the desired amino ester as a colorless oil. I got it as a thing.

’ＨＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ、　２００　ＭＨｚ）６７．８２−７．７１　（ｍ、　４Ｈ）、　７．３５−７．０８　（ｍ、　１０Ｈ）。'HNMR (CD30D, 200 MHz) 67.82-7.71 (m, 4H), 7.35-7.08 (m, 10H).

置換α−ケト−エステルを同様に以下の手順の１つにより適宜調製した。Substituted α-keto-esters were similarly prepared according to one of the following procedures.

ｔ−ブチル２−オキソ−５−フェニルペンタノエートエーテル２０ｍＬにマグネシウム削り屑（１，２２ｇ。Magnetic powder was added to 20 mL of t-butyl 2-oxo-5-phenylpentanoate ether. Cium shavings (1.22g.

５０．２３ｍｍｏｌ）を懸濁してなる懸濁液に、温和な還流を維持するような速度で１−ブロモ−３−フェニルプロパン（７，６４ｍＬ、５０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。添加の完了後、混合物を更に３０分間撹拌した。ジーｔｅｒｔ−ブチルオキシレート（１０，１６ｇ、５０．２３ｍｍｏｆ）をエーテル２５０ｍＬに溶解させ、−７８℃に冷却した。グリニヤール試薬を滴下し、内部温度を≦−７５℃に維持した。混合物を一７８℃で更に１時間撹拌し、氷、ＩＮＮ塩酸３００ｍ反びエーテル２００ｍＬの混合物に注いだ。混合物を激しく振盪し、層を分離した。エーテル層を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗った後、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過及び濃縮し、標記化合物１５．２ｇを無色油状物として得た。50.23 mmol) at such a rate as to maintain mild reflux. 1-bromo-3-phenylpropane (7.64 mL, 50.23 mmol) added. After the addition was complete, the mixture was stirred for an additional 30 minutes. g-tert-buchi oxilate (10.16 g, 50.23 mmof) in 250 mL of ether. Dissolved and cooled to -78°C. Add Grignard reagent dropwise to bring the internal temperature to ≦-7 It was maintained at 5°C. The mixture was stirred for a further 1 hour at -78°C, then poured with ice, INN hydrochloric acid 300°C. The mixture was then poured into 200 mL of ether. Shake the mixture vigorously and separate the layers did. After washing the ether layer with water and saturated sodium chloride solution, magnesium sulfate was added. The mixture was dried over a vacuum, filtered and concentrated to obtain 15.2 g of the title compound as a colorless oil.

’ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１ｇ）６７．３６−７．０４　（Ｍ、５Ｈ）、　２．７９　（ｔ、２Ｈ）、　２゜６７　（ｔ、２Ｈ）、　１．９７　（ｍ、２Ｈ）、　１．５７４−メチルベンズアルデヒド（２，５ｍＬ、２１．２ｍｍｏ　ｌ）をベンゼン２５ｍＬに溶解してなる溶液に酢酸及びピペリジン各１ｍＬを加えた。Ｄｅａｎ−３ｔａｒｋトラツプにより水を共沸留去しながら混合物を加熱還流した。'HNMR (200MHz, CDC1g) 67.36-7.04 (M, 5H ), 2.79 (t, 2H), 2゜67 (t, 2H), 1.97 (m , 2H), 1.574-methylbenzaldehyde (2.5 mL, 21.2 mm o l) in 25 mL of benzene, add 1 mL each of acetic acid and piperidine. added. The mixture was distilled off by azeotropic distillation of water using a Dean-3tark trap. The mixture was heated to reflux.

ピルビン酸ｔ−ブチル（３，３６ｇ、２３．３２ｍｍｏ　１）をベンゼン５ｍＬに溶解してなる溶液を注射器ポンプにより７時間かけて加えた。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で３回、ＩＮ塩酸で３回洗つた。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過及び濃縮した。２．５％ヘキサン／酢酸エチルを溶離剤として粗生成物をシリカゲル上でＭＰＬＣにより精製し、所望の生成物を黄色い油状物として得た。ＩＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ　ｇ）δ７．７５　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１６．１９Ｈｚ）、　７．４９　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ）。t-butyl pyruvate (3.36 g, 23.32 mmol 1) in 5 mL of benzene The solution was added by syringe pump over a period of 7 hours. cool the mixture , diluted with ethyl acetate and washed three times with saturated aqueous sodium bicarbonate and three times with IN hydrochloric acid. Ivy. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. 2.5% hexane The crude product was purified by MPLC on silica gel using /ethyl acetate as eluent, The desired product was obtained as a yellow oil. IHNMR (200MHz, CDCl g) δ7.75 (d, IH, J=16.19Hz), 7.49 (d, 2 H, J = 8.25Hz).

７．２４　（ｍ、３Ｈ）、　２．３７　（ｓ、３Ｈ）、　１゜５８　（ｓ、９Ｈ）。上記生成物を酢酸エチルに溶解させ、炭素に担持した１０％パラジウム１００ｍｇの存在下で水素下に２時間維持した。混合物を濾過及び減圧濃縮し、標記化合物１．１９６ｇを薄黄色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、　・、　ＣＤＣ１ｇ）δ７，１−６．９（ｍ、　４Ｈ）、３．１２　（ｔ、　２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。7.24 (m, 3H), 2.37 (s, 3H), 1°58 (s, 9H ). The above product was dissolved in ethyl acetate and 10% palladium 10 on carbon was added. Maintained under hydrogen for 2 hours in the presence of 0 mg. The mixture was filtered and concentrated under reduced pressure. 1.196 g of compound was obtained as a pale yellow oil. 1HNMR (200MHz, ・, CDC1g) δ7,1-6.9 (m, 4H), 3.12 (t, 2H , J=6.8Hz).

２．９０　（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、　１．５６　（ｓ。2.90 (t, 2H, J=7.3Hz), 1.56 (s.

９Ｈ）　。9H).

ルニ且」ｌとゴシ乏土１２遭土ル慕：玉ユ迎−３−ジオキソ−イソインドリン− ２−イル）ペンチル］一α−（Ｓ）−（２−フェニル−エチル）グリシン−（Ｌ）一ロイシン、Ｎ−フェニルアミド（５ｄ’）Ｎ−［１（Ｒ）−ベンジルオキシカルボニル−５−（１゜３−ジオキソ−イソインドリン−２−イル）ペンチル］ −α−（Ｓ）−（２−フェニル−エチル）グリシン、ｔ−ブチルエステル４　（２１０ｍｇ）を少量の酢酸エチルに溶解させ、無水ＨＣＩの飽和酢酸エチル溶液１５ｍＬを加えた。Runi'l and Goshi's 12 earthbound earth love: Gyokuyu welcome-3-dioxo-isoindoline- 2-yl)pentyl]-α-(S)-(2-phenyl-ethyl)glycine-(L )-leucine, N-phenylamide (5d')N-[1(R)-benzyloxy Carbonyl-5-(1゜3-dioxo-isoindolin-2-yl)pentyl] -α-(S)-(2-phenyl-ethyl)glycine, t-butyl ester 4 ( 210 mg) was dissolved in a small amount of ethyl acetate, and a saturated ethyl acetate solution of anhydrous HCl was added. 15 mL was added.

混合物を４時間５０℃に維持した後、冷却及び減圧濃縮し、得られた無色固体を更に精製せずに使用した。粗アミノ酸塩酸塩、（Ｌ）−ロイシン、Ｎ−フェニルアミド塩酸塩（９６ｍｇ、０．３９ｍｍｏ　ｌ）及びヒドロキシベンゾトリアゾール（９７ｍｇ、０．７２ｍｍｏ　１）をＤＭＦ５ｍＬに溶解させた。Ｎ−メチルモルホリン（１６５ｍ１．３２．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃に冷却した。エチルジメチルアミノプロビルカルポジイミド（ＥＤＡＣ１０４ｍｇ、０．５４ｍｍｏ　１）を加え、混合物を１６時間室温で撹拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で３回、水で３回洗った。混合物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮し、ＭＰＬＣ（２２Ｘ３００ｍｍカラム、３０％酢酸エチル／ｌ＼キサン）により精製し、所望のペプチド２５４ｍｇを無色ガラス状物として得、放置して結晶させた。The mixture was maintained at 50°C for 4 hours, then cooled and concentrated under reduced pressure to obtain a colorless solid. Used without further purification. Crude amino acid hydrochloride, (L)-leucine, N-phenyl Amide hydrochloride (96 mg, 0.39 mmol) and hydroxybenzotriazo (97 mg, 0.72 mmol) was dissolved in 5 mL of DMF. N-Methi Lumorpholine (165ml 1.32.7mmol) was added and the mixture was cooled to 0°C. Ta. Ethyldimethylaminopropylcarpodiimide (EDAC 104mg, 0. 54 mmol 1) was added and the mixture was stirred for 16 hours at room temperature. Ethyl acetate solution and washed three times with saturated aqueous sodium bicarbonate and three times with water. Anhydrous mixture Dehydrated with sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and analyzed by MPLC (22 x 300 mm column, 3 0% ethyl acetate/l\xane) to give 254 mg of the desired peptide as a colorless It was obtained as a glass and crystallized on standing.

Ｎ−［１（Ｒ）−カルボキシ−５−（１３−ジオキソ−イソインドリン−２−イル）ペンチル］−α−（Ｓ）−（２−フェニル−エチル）グリシン−（Ｌ）−ロイシンＮ−フェニルアミド（５ｄ）［Ｎ−［１（Ｒ）−ベンジルオキシカルボニル−５−（１，３−ジオキソ−イソインドリン−２−イル）ペンチル−α−（Ｓ）−（２−フェニルエチル）グリシン−（Ｌ）−ロイシン、Ｎ−フェニルアミド（５ｄ’　）２５４ｍｇをメタノール１０ｍＬに溶解してなる溶液にパールマン触媒１０　ｍ　ｇを加えた。水素雰囲気下に１時間激しく撹拌後、混合物をセライト濾過助剤で濾過し、減圧濃縮し、［Ｎ−［１（Ｒ）−カルボキシ−４−（１，３−ジオキソ−２−イソインドリン−２−イル）ペンチル−α−（Ｓ）　−［２−フェニルエチルコグリシン−（Ｌ）−ロイシン、Ｎ−フェニルアミド５ｄ　２２０ｍｇを無色固体として得た。N-[1(R)-carboxy-5-(13-dioxo-isoindolin-2-y ) pentyl]-α-(S)-(2-phenyl-ethyl)glycine-(L)- Isine N-phenylamide (5d) [N-[1(R)-benzyloxycarbonyl-5-(1,3-dioxo-iso Indolin-2-yl)pentyl-α-(S)-(2-phenylethyl)glycide 254 mg of N-(L)-leucine, N-phenylamide (5d') was added to methanol. 10 mg of Perlman's catalyst was added to the solution prepared by dissolving the catalyst in 10 mL of the sample. Hydrogen atmosphere After stirring vigorously for 1 hour under ambient air, the mixture was filtered through Celite filter aid and concentrated under reduced pressure. , [N-[1(R)-carboxy-4-(1,3-dioxo-2-isoindoly (2-yl)pentyl-α-(S)-[2-phenylethylcoglycine-( 220 mg of L)-leucine, N-phenylamide 5d was obtained as a colorless solid.

実施例２の方法に従って以下の付加化合物を調製した。The following addition compounds were prepared according to the method of Example 2.

Ｎ−［１（Ｒ）−カルボキシ−５−（１−オキソーイソイＮ−［１（Ｒ）−カルボキシ−５−（１−オキソーイソイＮ−［１（Ｒ）−カルボキシ一二チル］−α −（Ｓ）−（２−（３−ヒドロキシフェニル）エチル）グリシン−（Ｌ）−ロイシン、Ｎ−フェニルアミド塩酸塩（５ｂｉ）イシン、Ｎ−フェニルアミド（５ｖ）Ｎ−［１（Ｒ）−カルボキシ−エチル］−α−（Ｓ）−一ロイシン、Ｎ−フェニルアミド（５ｂｊ）（２−（４−クロロフェニル）エチル）グリシン−（Ｌ）− ロイシン、Ｎ−フェニルアミドＬ；　ｂ　ｎ）方法Ｃに要約した手順を使用してアミノ酸エステル１を単一ジアステレオマーとして調製し、実施例１に記載したＮ−［１（Ｒ）−ベンジルオキシカルボニル−エチル］−α−（Ｓ）−（２−フェニル−エチル）グリシン、ｔ−ブチルエステル（１）ベンジル（Ｓ）−ラクテート（３，７５ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を無水塩化メチレン（７５ｍＬ）に溶解してなる溶液を０℃に冷却し、この溶液に不活性雰囲気下で撹拌しながら５分間かけて無水トリフルオロメタンスルホン酸（３，７５ｍＬ、２２．３ｍｍｏりを滴下した。０℃で５分後、２．６−ルチジン（２，７７ｍＬ、２３．８ｍｍｏ１）を一度に加えた。１０分間Ｏ℃で撹拌後、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４，０ｍＬ、２３．０ｍｍ０１）を加え、その直後に（Ｌ）−ホモフェニルアラニンｔ−ブチルエステル（４，９７ｇ、２１．１ｍｍｏ　Ｉ）の塩化メチレン（４０ｍＬ）溶液を撹拌下に１５分間かけて滴下した。その後、冷却浴を除去し、混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を塩化メチレン（１５０ｍＬ）で希釈後、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、飽和塩溶液で順次洗い、無水硫酸マグネシウムで脱水し、回転蒸発させた。N-[1(R)-carboxy-5-(1-oxoisoiN-[1(R)-carboxy Boxy-5-(1-oxoisoiN-[1(R)-carboxy-dithyl]-α -(S)-(2-(3-hydroxyphenyl)ethyl)glycine-(L)-roy Isin, N-phenylamide hydrochloride (5bi) Isin, N-phenylamide (5v ) N-[1(R)-carboxy-ethyl]-α-(S)-monoleucine, N-phenylene Ruamido(5bj)(2-(4-chlorophenyl)ethyl)glycine-(L)- Leucine, N-phenylamide L; bn) using the procedure summarized in Method C Amino acid ester 1 was prepared as a single diastereomer and described in Example 1. N-[1(R)-benzyloxycarbonyl-ethyl]-α-(S)-(2-ph) phenyl-ethyl)glycine, t-butyl ester (1) Benzyl (S)-lactate (3.75 g, 20.8 mmol) was dissolved in anhydrous methyl chloride. The solution obtained by dissolving the solution in (75 mL) was cooled to 0°C, and the solution was placed in an inert atmosphere. Trifluoromethanesulfonic anhydride (3.75 m 22.3 mmol of L was added dropwise. After 5 minutes at 0°C, 2,6-lutidine (2,77 mL, 23.8 mmol) was added at once. After stirring for 10 min at O℃, N,N-di Immediately after adding isopropylethylamine (4.0 mL, 23.0 mm01) (L)-Homophenylalanine t-butyl ester (4.97g, 21.1m A solution of mo I) in methylene chloride (40 mL) was added dropwise over 15 minutes while stirring. . The cooling bath was then removed and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. Mixture with chloride After dilution with tyrene (150 mL), water, saturated aqueous sodium bicarbonate solution, saturated salt solution. , dried over anhydrous magnesium sulfate, and rotary evaporated.

最初に５％酢酸エチル／ヘキサン、次いで１０％酢酸エチル／ヘキサンを移動相として使用してシリカゲル上で７ラツシユカラムクロマトグラフイーにより精製を行った。生成物を油状物（収量６．９０ｇ　（８３％））として得、実施例１に記載の手法により５ａに変換した。Mobile phase was first 5% ethyl acetate/hexane, then 10% ethyl acetate/hexane. Purified by 7 column column chromatography on silica gel using as I did it. The product was obtained as an oil (yield 6.90 g (83%)), Example 1 It was converted to 5a by the method described in .

実施例３に記載の中間体から以下の化合物を調製した。The following compounds were prepared from the intermediates described in Example 3.

Ｎ−［１（Ｒ）−カルボキシ−エチル］−α−（Ｓ）−（２−フェニル−エチル）グリシン−α−（Ｓ）−シクロへキシルメチル−グリシン、Ｎ−フェニルアミド（５ａｒ）２Ｈ）。N-[1(R)-carboxy-ethyl]-α-(S)-(2-phenyl-ethyl ) Glycine-α-(S)-cyclohexylmethyl-glycine, N-phenylamine (5ar)2H).

ルアラニン、Ｎ−フェニルアミド（５ａ　ｓ）ルアラニン、Ｎ−フェニルアミド（５ａｔ）Ｎ−［１（Ｒ）−カルボキシ−エチル］−α−（Ｓ）ぶヒニ［送ニジオニす２乙」ユリユＬす５＞ｒｌｌ、ａ−牡ヱ三」ヱニビ退Ｌシュｉす上Ｎ−［１（Ｒ）−カルボキシ−エチル〕−α−（Ｓ）（２−フェニル−エチル）グリシン−（Ｌ）　ロイシ゛−ノ。Lualanine, N-phenylamide (5as) Lualanine, N-phenylamide (5at)N-[1(R)-carboxy-ethyl]-α-(S) Onisu 2 Otsu" Yuriyu Lsu 5>rll, a-Oezo" Enibi withdrawal L Shui Suu N-[ 1(R)-carboxy-ethyl]-α-(S)(2-phenyl-ethyl)glycyl (L) Royce No.

Ｎ−シクロへキシルアミド（５ａ　ｖ）Ｎ−［１（Ｒ）−カルボキシ−エチル］ −α−（Ｓ）−（２−フェニル−エチル）グリシン−α−（Ｓ）−（２−（４− ヒドロキシフェニル）エチル）グリシン、Ｎ−フエ（ｄ、　３８．　Ｊ　−７，０Ｈｚ）。N-cyclohexylamide (5a v) N-[1(R)-carboxy-ethyl] -α-(S)-(2-phenyl-ethyl)glycine-α-(S)-(2-(4- hydroxyphenyl)ethyl)glycine, N-fe(d, 38.J-7, 0Hz).

Ｎ−［１（Ｒ）−カルボキシーエチル］−α−（Ｓ）−（２−フェニル−エチル）グリシン＝（Ｌ）−フェニルグリシン、Ｎ−フェニルアミド（５ａ　ｘ）Ｎ− ［１（Ｒ）−カルボキシ−エチル］−α−（Ｓ）−（２−フェニル−エチル）グリシン−［（Ｌ）−グルタミン酸、Ｎδ−ベンジルアミド、Ｎα−フェニルアミド］と」工套墜二好」Ｌヨ王負囮二ヒュ船ユ遍り二士互コ４ヨｌ二扮二」ユユリ三ム。N-[1(R)-carboxyethyl]-α-(S)-(2-phenyl-ethyl ) Glycine = (L)-phenylglycine, N-phenylamide (5a x) N- [1(R)-carboxy-ethyl]-α-(S)-(2-phenyl-ethyl)g Lysine-[(L)-glutamic acid, Nδ-benzylamide, Nα-phenylamide ``D] and ``The factory crashed two times.'' Three Mu.

とゴし、−／ｌｚ　７土旦立しｊ土」巳工士互コＬｆｋ）ｆ工し二ぶユユシｌジ。Togoshi, -/lz 7 Saturday, Saturday, Saturday ”Sen engineer mutual co Lfk) f engineer two but Yuyushi lji.

Ｎ−［１（Ｒ）−カルボキシーエチル］−α−（Ｓ）−（２−フェニル−エチル）グリシン−α−（Ｓ）−（３−二五三止１１ヱ」ユＪコレ≦仁コ訟＝乙Ｌｉと乙土工」１１Ｎ−［１（Ｒ）−カルボキシ−エチル］−α−（Ｓ）−（２−フェニル−エチル）グリシン−α−（Ｓ）−ｎ−オクチルグリシン、Ｎ−フェニルアミド（５ｄｅ）１．４８　（ｄ、　３Ｈ，Ｊ　１１１７．０　Ｈｚ）、　１．４４−１．３６　（ｍ、　１２Ｈ）、　１．２８　（ｔ、　２Ｈ，Ｊ　＝　７D０Ｈｚ）。N-[1(R)-carboxyethyl]-α-(S)-(2-phenyl-ethyl ) Glycine-α-(S)-(3-253stop11ヱ」 Otodoku' 11N-[1(R)-carboxy-ethyl]-α-(S)-(2-phenylene) Nyl-ethyl)glycine-α-(S)-n-octylglycine, N-phenyla Mid (5de) 1.48 (d, 3H, J 1117.0 Hz), 1.4 4-1.36 (m, 12H), 1.28 (t, 2H, J = 7D0 Hz).

Ｎ−［１（Ｒ）−カルボキシーエチル］−α−（Ｓ）−（２−フェニル−エチル）グリシン−（Ｌ）−ロイシン。N-[1(R)-carboxyethyl]-α-(S)-(2-phenyl-ethyl ) Glycine-(L)-leucine.

Ｎ−（４−カルボキシフェニル）アミド（５ｃ　ｐ）とユＬエヨカビ５２ヨま≧ 工」旦− （２−フェニル− １ｆ土と５ヱ之二Ωａ二三仁Ｇ！Ｎ＝（４−）リフルオロメチルフェニル）アミド（５ｃ　ｖ）ＭＳ；　ｍ／ｅ　４４１（Ｍ＋１）；　４６３　（Ｍ＋Ｎａ）実施例４方法りに要約した手順を使用して、Ｎ−ベンジルオキシがルボーエチルジペプチド１０を調製し、５ａの調製につい・て実施例１に記載した手法を使用して化合物５ｂｋに変換した。N-(4-carboxyphenyl)amide (5cp) and YuL Eyokabi 52 Yoma≧ 工”dan− (2-phenyl- 1f soil and 5 ヱヱヱヱヱヱヾa゜゜゜゜G! N=(4-)refluoro Methylphenyl)amide (5cv) MS; m/e 441 (M+1); 463 (M+Na) Example 4 Using the steps summarized in Methods, N-benzyloxy is converted to ruboethyl dipeptyl Compound 10 was prepared and compounded using the procedure described in Example 1 for the preparation of 5a. Converted to 5bk.

一プロピルフェニル）−２−オキソエチル）グリシン（６）Ｎ−トリフルオロアセチル−（Ｌ）− アスパラギン酸無水物（１，０ｇ、４．７ｍｍｏ　Ｉ）及びｎ−プロピルベンゼン（１，４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を無水塩化メチレン（１５ｍＬ）に溶解してなる水冷溶液に乾燥窒素雰囲気下で塩化アルミニウム（１，７ｇ、７．５ｍｍｏ　Ｉ）を加えた。溶液を室温で５日間撹拌した後、氷／２Ｎ　ＨＣＩ／酢酸エチル混合物中で反応を停止した。混合物を酢酸エチル（３Ｘ５０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧蒸発させた。残渣をアセトニトリル（１００ｍＬ）及びヘキサン（５００ｍＬ）に分配した。アセトニトリル層を分離し、ヘキサン（２Ｘ５００ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶剤を減圧下に蒸発させ、残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解させた。活性炭（１０ｇ）を加え、溶液をセライト濾過助剤で濾過し、減圧下に蒸発させた。生成物を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化させた（０．６．７ｇ、収率４３％）。monopropylphenyl )-2-oxoethyl)glycine (6)N-trifluoroacetyl-(L)- Aspartic anhydride (1.0 g, 4.7 mmo I) and n-propylbenze (1.4 mL, 10 mmol) was dissolved in anhydrous methylene chloride (15 mL). Aluminum chloride (1.7 g, 7.5 mmo) was added to a water-cooled solution under a dry nitrogen atmosphere. I) was added. The solution was stirred at room temperature for 5 days, then dissolved in ice/2N HCI/ethyl acetate. The reaction was stopped in the mixture. The mixture was extracted with ethyl acetate (3×50 mL) and Dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue was dissolved in acetonitrile (100 m L) and hexane (500 mL). Separate the acetonitrile layer and Washed with San (2×500 mL) and dried over anhydrous sodium sulfate. Solvent under reduced pressure and the residue was dissolved in ethyl acetate (150 mL). Activated carbon (10g) was added and the solution was filtered through Celite filter aid and evaporated under reduced pressure. Acetic acid Crystallized from ethyl/hexane (0.6.7 g, 43% yield).

Ｎ−トリフルオロアセチル−α−（Ｓ）　−（２”　（４−ｎ−プロピルフェニル）エチル）グリシン（７）酢酸（０，２５ｍＬ）及び炭素に担持した１０％パラジウム（１０ｍｇ）を含有する酢酸エチル（１０ｍＬ）にＮ−トリフルオロアセチル−α−（Ｓ）　−（２−（４−ｎ　−プロピルフェニル）−２−オキソエチル）グリシン６（１４０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を溶解してなる溶液を水素ガス１気圧下で撹拌した。２日後、触媒を濾別し、新しい触媒を加え、反応物を水素雰囲気下で一晩撹拌した。混合物を濾過し、溶剤を減圧下に蒸発させ、生成物７（１２７ｍｇ、収率９３％）を得た。N-trifluoroacetyl-α-(S)-(2” (4-n-propylphenyl ) ethyl) glycine (7) acetic acid (0.25 mL) and 10% glycine on carbon. N-trifluorochloride was added to ethyl acetate (10 mL) containing radium (10 mg). Cetyl-α-(S)-(2-(4-n-propylphenyl)-2-oxoe A solution of glycine 6 (140 mg, 0.43 mmol) dissolved in hydrogen The mixture was stirred under 1 atmosphere of gas. After 2 days, filter out the catalyst, add fresh catalyst, and add the reactants. Stirred overnight under hydrogen atmosphere. The mixture was filtered and the solvent was evaporated under reduced pressure to produce Product 7 (127 mg, yield 93%) was obtained.

Ｎ−（トリフルオロアセチル）−α−（Ｓ）−（２−（４−ｎ−プロピルフェニル）エチル）グリシン−（Ｌ）−ロイシン、Ｎ−フェニルアミド（８）Ｎ−トリフルオロアセチル−α−（Ｓ）−（２−（４−ｎ−プロピルフェニル）エチル）グリシン７（１２７ｍｇ。N-(trifluoroacetyl)-α-(S)-(2-(4-n-propylphenyl) L)ethyl)glycine-(L)-leucine, N-phenylamide (8) N-trifluoroacetyl-α-(S)-(2-(4-n-propylphenyl) ethyl) glycine 7 (127 mg.

０．４０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（Ｉ　ＱｍＬ）に溶解してなる溶液を乾燥窒素雰囲気下で０℃に冷却した。Ｎ−メチルモリホリン（４８μＬ、０．４４ｍｍｏ　ｌ）を加え、次いでＮ−ヒドロキシベンズトリアゾール（８１，ｍｇ、０゜５ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間撹拌後、（Ｌ）−ロイシン、Ｎ−フェニルアミド（１０８ｍｇ、０．５ｍｍｏ＋）を加え、次いでＮ−エチル〜Ｎ’−（３−ジエチルアミノプロビル）−カルボジイミド（ＥＤＡＣ，１１５ｍｇ、０゜５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、２Ｎ　ＨＣＩ　（３Ｘ２０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２Ｘ２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で洗った。溶液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧蒸発させた。１．５％メタノール／クロロホルムで２回溶離して生成物をシリカゲルプレート上で分取薄膜クロマトグラフィーにより精製した後、１％メタノール／クロロホルムで再びクロマトグラフィーにかけた（１２２ｍｇ、収率６１％）。A solution prepared by dissolving 0.40 mmol) in methylene chloride (IQmL) was heated with dry nitrogen. It was cooled to 0°C under an elementary atmosphere. N-methylmorpholine (48 μL, 0.44 mm o l) and then N-hydroxybenztriazole (81, mg, 0° 5 mmol) was added. After stirring for 15 minutes, (L)-leucine, N-phenylamine (108 mg, 0.5 mmo+) and then N-ethyl~N'-(3-di ethylaminopropyl)-carbodiimide (EDAC, 115mg, 0°5mm ol) was added. The solution was stirred at room temperature overnight and diluted with ethyl acetate (100 mL). , 2N HCI (3X20mL), saturated sodium bicarbonate solution (2X20mL ) and water (20 mL). The solution was dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. I let it happen. The product was purified on silica gel by elution twice with 1.5% methanol/chloroform. After purification by preparative thin film chromatography on a plate, 1% methanol/ Rechromatographed with chloroform (122 mg, 61% yield).

α−（Ｓ）　−（２−（４−ｎ−プロピルフェニル）エチル）グリシン−（Ｌ） −ロイシン、Ｎ−フェニルアミド（９）メタ／−ル（２０ｍＬ）中１ニー２０℃ で３０分間アンモニアガスを発泡した後、Ｎ−トリフルオロアセチル−α−（Ｓ）　−（２−（４−ｎ−プロピルフェニル）エチル）グリシン−（Ｌ）−ロイシン、Ｎ−フェニルアミド８（１２０ｍｇ、ｏ、２３ｍｍｏ　１）と共に圧力管に入れ、密封し、室温で５日間撹拌した。管を開放前に一２ｏ■℃に冷却し、溶剤を減圧下に蒸発させた。２％メタノール／クロロホルムを溶離剤としてシリカゲル上で生成物を分取薄膜クロマトグラフィーにより精製した（９５ｍｇ、収率１００％）。α-(S)-(2-(4-n-propylphenyl)ethyl)glycine-(L) -Leucine, N-phenylamide (9) in methanol (20 mL) for 1 hour at 20°C After bubbling ammonia gas for 30 minutes with )-(2-(4-n-propylphenyl)ethyl)glycine-(L)-leucine into the pressure tube with N-phenylamide 8 (120 mg, o, 23 mmo 1). The mixture was poured, sealed, and stirred at room temperature for 5 days. Before opening the tube, cool it to -20°C and remove the solvent. was evaporated under reduced pressure. silica gel using 2% methanol/chloroform as eluent. The product was purified by preparative thin film chromatography on a column (95 mg, yield 1 00%).

焦二り一述エニ丘２乙とリレ」矛±三乞二すコ佳二α−（Ｓ）　−（２−（４− ｎ−プロピルフェニル）エチル）７１Ｊと乞ヨ匹エニ１立乙ニ」七１ユ三ヱ乙辷）’（１０工乾燥窒素雰囲気下に０℃でベンジル（Ｌ）−ラクテート（３９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液に２．６−ルチジン（２８ μＬ、ｏ、２４ｍｍｏ　１）を加え、次いで無水トリフル酸（３９μＬ、０．２３ｍｍｏ１）を加えた。０℃で１０分間撹拌後、ジイソプロピルエチルアミン（４１μＬ、０．２４ｍｍｏり及びα−（Ｓ）　−（２−（４−ｎ−プロピルフェニル）エチル）グリシン−（Ｌ）−ロイシン、Ｎ−フェニルアミド９（９５ｍｇ、０．２４ｍｍｏ　＋）の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液を加えた。溶液を室温で一晩撹拌し、塩化メチレン（２０ｍＬ）で希釈し、水（２Ｘ５ｍＬ）　、飽和重炭酸ナトリウム（２Ｘ５ｍＬ）及び飽和塩溶液（５ｍＬ）で順次洗った。Kojiri 1st story Enioka 2 Oto and Lire' spear ± 3 begging 2suko Kaji α-(S) -(2-(4- n-propylphenyl) ethyl) 71J )’ (10 steps Benzyl (L)-lactate (39 mg , 0.21 mmol) in methylene chloride (2 mL) was added 2.6-lutidine (28 μL, o, 24 mmo 1) was added, followed by triflic anhydride (39 μL, 0.2 3 mmol 1) was added. After stirring for 10 minutes at 0°C, diisopropylethylamine ( 41 μL, 0.24 mmol and α-(S)-(2-(4-n-propylphenyl) Nyl)ethyl)glycine-(L)-leucine, N-phenylamide 9 (95mg , 0.24 mmo+) in methylene chloride (1 mL) was added. solution at room temperature Stir overnight, dilute with methylene chloride (20 mL), add water (2 x 5 mL), saturated Washed sequentially with sodium carbonate (2×5 mL) and saturated salt solution (5 mL).

溶液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧蒸発させた。２％アセトン／塩化メチレンを溶離剤としてシリカゲル上でＨＰＬＣにより生成物を精製した（１０３ｍｇ、収率８５％）。The solution was dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. 2% acetone/methychloride The product was purified by HPLC on silica gel with olefin as eluent (103 m g, yield 85%).

Ｎ−［１（Ｒ）−カルボキシエチル］−α−（Ｓ）　−（２−（４−ｎ−プロピルフェニル）エチル）グリシン−（Ｌ）−ロイシン、Ｎ−フェニルアミド（５ｂ　ｋ）バールマン触媒（１５ｍｇ）を含有する酢酸エチル（１０ｍＬ）にＮ−［１（Ｒ）−ベンジルオキシカルボニルエチル］　−ａ　−（Ｓ）　−（２−’（４−ｎ−プロピルフェニル）エチル）グリシン＝（Ｌ）−ロイシン、Ｎ−フェニルアミド１０　（１０３ｍｇ、０．１８ｍｍｏ　１）を溶解してなる溶液を１気圧の水素ガス下で一晩撹拌した。混合物を濾過し、溶剤を減圧蒸発させ、５ｂｋ　（７０ｍｇ、収率８２％）３Ｈ）、　７．０９−７．０５　（ｍ、　４Ｈ）、　５．１５　（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ　−７，０，２，０Ｈｚ）、　４．６７　（ｔ、　ＩＨCＪＩＩＩ　ｓ、ｏ　）ｌｚ）、　４．００　（ｔ、　ＩＨ，Ｊ　＝　６．０　Ｈｚ）、　３．７５　（ｍ、　ＩＨ）、　２．６８　（ｂｒ、　香A　２Ｈ）。N-[1(R)-carboxyethyl]-α-(S)-(2-(4-n-propylene) ruphenyl)ethyl)glycine-(L)-leucine, N-phenylamide (5b k) N-[ 1(R)-benzyloxycarbonylethyl]-a-(S)-(2-'( 4-n-propylphenyl)ethyl)glycine = (L)-leucine, N-phenylene 1 atmosphere of a solution prepared by dissolving Ruamide 10 (103 mg, 0.18 mmo 1) Stirred under pressure of hydrogen gas overnight. The mixture was filtered, the solvent was evaporated under reduced pressure, and 5bk (70 mg, yield 82%) 3H), 7.09-7.05 (m, 4H), 5.15 (dd, IH, J -7,0,2,0Hz), 4.67 (t , IHCJ IIIs, o) lz), 4.00 (t, IH, J = 6.0 Hz ), 3.75 (m, IH), 2.68 (br, Incense A 2H).

２．５１　（ｔ、　２Ｈ，Ｊ　−７，０）−１ｚ）、　２．１２　（ｍ、　２Ｈ）、　１．８０−１．５８　（ｍ、　６Ｈ）、　１．５１　iｄ。2.51 (t, 2H, J -7,0)-1z), 2.12 (m, 2H ), 1.80-1.58 (m, 6H), 1.51 id.

３Ｈ，Ｊ　−７，０Ｈｚ）、１．３１　（ｂｒ、ｍ、４Ｈ）、１．０１　（ｄｄ、６Ｈ，Ｊ　−６，０Ｈｚ）、０．９０　（ｔ。3H, J -7,0Hz), 1.31 (br, m, 4H), 1.01 (dd , 6H,J -6,0Hz), 0.90 (t.

３Ｈ，Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ）。3H, J = 7.0 Hz).

実施例４の方法に従って以下の付加化合物を調製した。The following addition compounds were prepared according to the method of Example 4.

［Ｎ−（１（Ｒ）−カルボキシ−エチル）−α−（Ｓ）−［２−（４−プロピルフェニル）エチルコグリシン−（Ｌ）アルギニン、Ｎ−フェニルアミド（５ｂ　Ｖ）８　Ｈｚ）、　７．１１−７．０１　（ｍ、　５Ｈ）、　４．５２　（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ　−８，５，４，５Ｈｚ）、　３．２７−３．１８（ｍ、　３Ｈ）、　３．１５　（ｑ、　ＩＨ，Ｊ　−７Ｈｚ）、　２．６３　（ｔ、　２Ｈ，Ｊ　−７，５Ｈｚ）、　２．５１　（ｔ、　２g。[N-(1(R)-carboxy-ethyl)-α-(S)-[2-(4-propyl phenyl)ethylcoglycine-(L)arginine, N-phenylamide (5b V) 8 Hz), 7.11-7.01 (m, 5H), 4.52 (dd , IH, J -8,5,4,5Hz), 3.27-3.18 (m, 3H) , 3.15 (q, IH, J -7Hz), 2.63 (t, 2H, J -7.5Hz), 2.51 (t, 2g.

Ｊ　＝　７　Ｈｚ）、　２．０２−１．８０　（ｍ、　４Ｈ）、　１．７８−１．６６　（ｍ、　２Ｈ）、　１．５９　（ｈｅｘｔｅｔ、　QＨ，Ｊ −７Ｈｚ）、　１．２７　（ｄ、　３　Ｈ，Ｊ　−７Ｈｚ）、　０．９０　（ｔ、　３Ｈ，Ｊ　−７Ｈｚ）。J = 7 Hz), 2.02-1.80 (m, 4H), 1.78-1 ．． 66 (m, 2H), 1.59 (hextet, QH, J -7Hz), 1.27 (d, 3H, J -7Hz), 0.90 (t , 3H, J -7Hz).

し、５ｂｋの調製について実施例４に記載した手法を使用鼾ゴニ凸ヱ紐Ｊμ聾土二ヒエ汁ユ」ユニ上４−ジメチルフエニ □ ル（１１）乾燥窒素雰囲気下で予め一７８℃に冷却しておいた２５ｍＬ容丸底フラスコ中でｎ−ブチルリチウムのへキサン（１，６Ｎ、２．５ｍＬ）溶液を３．４−ジメチルヨードベンゼン（８７０ｍｇ、４ｍｍｏ　りに加えた。溶液をゆっくりと４０ ’Ｃまで昇温させ、１時間撹拌した。溶液を０℃に冷却し、ＴＨＦＳｍＬ中にシアン化銅（Ｉ）（１７９ｍｇ、２ｍｍｏ＋）を含有する乾燥窒素雰囲気下で乾燥フラスコにカニユーレを介してゆっくりと移した。混合物が均質になるまで撹拌し、溶剤を窒素ガス蒸気で蒸発させた。and used the method described in Example 4 for the preparation of 5bk. 4-dimethyl phenylene □ Le (11) In a 25 mL round bottom flask pre-cooled to -78°C under a dry nitrogen atmosphere. A solution of n-butyllithium in hexane (1,6N, 2.5 mL) was added to 3,4-dimethylene. Ruiodobenzene (870 mg, 4 mmol) was added to the solution. The mixture was heated to 19.9°C and stirred for 1 hour. Cool the solution to 0°C and sift into mL of THFS. Dry under dry nitrogen atmosphere containing copper(I) anide (179 mg, 2 mmo+) Transfer slowly to flask via cannula. Stir until mixture is homogeneous and the solvent was evaporated with nitrogen gas vapor.

残渣をＴＨＦに再溶解させ、１時間０℃で撹拌し、緑色がかった溶液を得た。The residue was redissolved in THF and stirred for 1 hour at 0° C. to give a greenish solution.

ＴＨＦ銅酸塩溶液（〜１．４ｍｍｏｌ）の約２分の１量を無水ＴＨＦ　（２０ｍＬ）”？’希釈シ、ｏｏｏｃに冷却した。Approximately half of the THF cuprate solution (~1.4 mmol) was added to anhydrous THF (20 m L)”?’ diluted and cooled to oooc.

この溶液を注射器ポンプで１時間かけてＮ−カルボベンジｈオキ：７−α−（Ｓ）−（２−ヨードエチル）グリシン。This solution was pumped with a syringe pump for 1 hour to provide N-carbobendioxy:7-α-(S )-(2-iodoethyl)glycine.

メチルエステル（２７７ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ　（５ｍＬ）溶液に加えた。溶液を室温で５時間撹拌した。In a solution of methyl ester (277 mg, 0.70 mmol) in THF (5 mL) added. The solution was stirred at room temperature for 5 hours.

１０％塩化ナトリウム溶液（５ｍＬ）で反応を停止し、塩化メチレン（３量２０ｍＬ）で抽出した。溶液を無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶剤と過剰のヨードキシレンを高減圧下に蒸発させた。２０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤としてシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製した（７８ｍｇ、収率３１％）。The reaction was stopped with 10% sodium chloride solution (5 mL), and methylene chloride (3 volumes 20 mL). The solution was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent and excess iodine were removed. The xylene was evaporated under high vacuum. 20% ethyl acetate/hexane as eluent The product was purified by flash column chromatography on silica gel ( 78 mg, yield 31%).

Ｎ−ペンジルオキシカルボニルーα−（Ｓ）−（２−（３゜４−ジメチルフェニル）エチル）グリシン（１２）Ｎ−カルボベンジルオキシ−α−（Ｓ）−（３，４−ジメチルフェネチル）グリシン、メチルエステル１１（２０９ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液をメタノール６ｍＬ及び水３ｍＬに溶解させた。溶液を脱気し、窒素でフラッシュした。１当量（２４ｍｇ）のＬ　ｉ　ＯＨを溶液に加え、フラスコを密閉し、室温で一晩撹拌した。溶液を１．１当量の酢酸（３９ｍｇ）で酸性化し、溶剤を減圧下に蒸発させた。N-penzyloxycarbonyl α-(S)-(2-(3゜4-dimethylphenylene) ) ethyl) glycine (12) N-carbobenzyloxy-α-(S)-(3, 4-dimethylphenethyl)glycine, methyl ester 11 (209 mg, 0.5 A solution of 9 mmol) was dissolved in 6 mL of methanol and 3 mL of water. Degas the solution and flushed with nitrogen. Add 1 equivalent (24 mg) of LiOH to the solution; The flask was sealed and stirred at room temperature overnight. The solution was dissolved in 1.1 equivalents of acetic acid (39 mg). and the solvent was evaporated under reduced pressure.

残渣を水洗し、濾過した。沈殿を減圧下に乾燥した（２０４　ｍ　ｇ　、収率１００％）。生成物を更に精製せずにそのまま使用した。The residue was washed with water and filtered. The precipitate was dried under reduced pressure (204 mg, yield 1 00%). The product was used as is without further purification.

１　ＨＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ、　２００　ＭＨｚ）：　８７．３６　（ｂｒ　ｍ、　５Ｈ）、　７．０−６．８　（ｍ、　３Ｈ，Ｊ　−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−（Ｓ）−（２−（３゜４−ジメチルフェニル）エチル）グリシン−（Ｌ）−ロイシン、Ｎ−フェニルアミド（１３）Ｎ−カルボベンジルオキシ−α−（Ｓ）−（３，４−ジメチルフェネチル）グリシン１２　（２０７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、（Ｌ）−ｏイシン、Ｎ−フェールアミド（１２５ｍｇ、０．６１ｍｍｏ　１）　、Ｎ−ヒドロキシベンズトリアゾール（８７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（１３０μＬ、１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を室温で１０分間撹拌した。ＥＤＡＣ（１５８ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を４時間撹拌した。塩化メチレン（２５ｍＬ）を加え、溶液を２Ｎ＃ＨＣ１（３量５ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム溶液（３Ｘ５ｍＬ）で順次洗った。無水硫酸マグネシウムで脱水後、溶剤を減圧蒸発させ、２％酢酸エチル／塩化メチレンを溶離剤としてシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製した（１４８ｍｇ、収率５３％）。1 HNMR (CD30D, 200 MHz): 87.36 (br m, 5H), 7.0-6.8 (m, 3H, J -N-benzyloxycarbo Nyl-α-(S)-(2-(3゜4-dimethylphenyl)ethyl)glycine-( L)-leucine, N-phenylamide (13) N-carbobenzyloxy-α-(S)-(3,4-dimethylphenethyl)gly Syn-12 (207 mg, 0.55 mmol), (L)-o-isin, N-pha Ruamide (125mg, 0.61mmo 1), N-hydroxybenztria sol (87 mg, 0.66 mmol) and N-methylmorpholine (130 μL) , 1.1 mmol) in THF (3 mL) was stirred at room temperature for 10 minutes. EDA C (158 mg, 0.83 mmol) was added and the solution was stirred for 4 hours. Methi chloride (25 mL) and the solution was diluted with 2N #HC1 (3 volumes 5 mL) and saturated sodium bicarbonate. Washed sequentially with thorium solution (3×5 mL). After dehydration with anhydrous magnesium sulfate, dissolve The agent was evaporated under reduced pressure and purified on silica gel using 2% ethyl acetate/methylene chloride as eluent. The product was purified by flash column chromatography (148 mg, yield 53%).

撹拌棒及びゴム隔壁を備える１０ｍ１容丸底フラスコにメタノール３ｍｌ及びＮ −カルボベンジルオキシ−α−（Ｓ）−（３，４−ジメチルフェネチル）グリシン−（Ｌ）−ロイシン、Ｎ−フェニルアミド（１４８ｍｇ）の溶液を入れ、炭素に担持した１０％パラジウム１０ｍｇを加えた。In a 10 ml round bottom flask equipped with a stir bar and rubber septum, add 3 ml of methanol and N -carbobenzyloxy-α-(S)-(3,4-dimethylphenethyl)glycide Add a solution of N-(L)-leucine, N-phenylamide (148 mg), and 10 mg of 10% palladium supported on the solution was added.

気球槽に装着した注射器を使用してフラスコを水素でフラッシュした。撹拌を１時間続け、その間に出発原料は生成物に変換され、反応混合物は均質になった。The flask was flushed with hydrogen using a syringe attached to a balloon bath. Stir 1 This continued for a period of time during which the starting materials were converted to product and the reaction mixture became homogeneous.

２μｍフィルターで濾過してパラジウム触媒を除去し、メタノール溶剤を減圧下に除去した。生成物を回収（８９ｍｇ、収率９８％）し、その後の段階で精製せずに使用した。The palladium catalyst was removed by filtration with a 2 μm filter, and the methanol solvent was removed under reduced pressure. It was removed. The product was recovered (89 mg, 98% yield) and purified in a subsequent step. I used it without.

ＩＨＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ、　２００　Ｍ）ｌｚ）：δ７．５６　（ｄ、　２Ｈ，Ｊ　−７，７Ｈｚ）、　７．４２−７．２８　（ｍ。IHNMR (CD30D, 200M) lz): δ7.56 (d, 2H, J -7.7Hz), 7.42-7.28 (m.

Ｎ−［１−（Ｒ）−ベンジルオキシカルボニル−エチル］−α−（Ｓ）−（２− （３，４−ジメチルフェニル）エチル）グリシン−（Ｌ）−ロイシン、Ｎ−フェニルアミド乾燥窒素雰囲気下に０℃でベンジル（Ｌ）−ラクテート（５２ｍｇ、０．２８ｍｍｏ　１）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に２，６−ルチジンＣ３５ａＬ、０．３０ｍｍｏ　Ｉ）を加え、５分間撹拌した後、無水トリフル酸（４８ μＬ。N-[1-(R)-benzyloxycarbonyl-ethyl]-α-(S)-(2- (3,4-dimethylphenyl)ethyl)glycine-(L)-leucine, N-phenyl Benzyl (L)-lactate (52 mg, 2,6-lutidine C35 in a solution of 0.28 mmo 1) in methylene chloride (5 mL) aL, 0.30 mmo I) was added and stirred for 5 minutes, then triflic anhydride (48 μL.

０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間Ｏ℃で撹拌後、ジイソプロピルエチルアミン（５１ｕＬ、０．２９ｍｍｏｌ）及びα−（Ｓ）−（３，４−ジメチルフェネチル）グリシン−（Ｌ）−ロイシン、Ｎ−フェニルアミド１４　（１０４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を加えた。溶液を室温で一晩撹拌し、塩化メチレン（２０ｍＬ）で希釈し、水（２Ｘ５ｍＬ）　、飽和重炭酸ナトリウム（２ｘ５ｍＬ）で順次洗った。溶液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧蒸発させた。３％酢酸エチル／塩化メチレンを溶離剤としてシリカゲル上でＨＰＬＣにより生成物を精製した（４７ｍｇ、収率３２％）。0.28 mmol) was added. After stirring for 10 minutes at 0°C, diisopropylethyl alcohol (51 uL, 0.29 mmol) and α-(S)-(3,4-dimethylphenylene) netyl)glycine-(L)-leucine, N-phenylamide 14 (104mg , 0.26 mmol) in methylene chloride (5 mL) was added. Let the solution cool at room temperature. Stir overnight, dilute with methylene chloride (20 mL), water (2 x 5 mL), saturated heavy carbon and sodium hydroxide (2 x 5 mL). The solution was dehydrated with anhydrous sodium sulfate. , and evaporated under reduced pressure. On silica gel with 3% ethyl acetate/methylene chloride as eluent. The product was purified by HPLC (47 mg, 32% yield).

ＩＨＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ、　２００　ＭＨｚ）：δ７．５６　（ｄ、　２Ｈ，Ｊ　−７，７Ｈｚ）、　７．３７−７．２８　（ｍ。IHNMR (CD30D, 200 MHz): δ7.56 (d, 2H, J -7.7Hz), 7.37-7.28 (m.

１．９５−１．６　（ｍ、６Ｈ）、１．３　（ｄ、３Ｈ，Ｊ−７Ｈｚ）、０．９８　（ｍ、６Ｈ）。1.95-1.6 (m, 6H), 1.3 (d, 3H, J-7Hz), 0.9 8 (m, 6H).

アミノエステル４７ｍｇをメタノール１ｍＬに溶解してなる溶液にパールマン触媒２ｍｇを加えた。水素雰囲気下で３時間激しく撹拌後、混合物を２μｍナイロンフィルターパックで濾過し、減圧濃縮し、４１ｇの５ｂｑを無色固体として得た。Perlman contact was applied to a solution of 47 mg of amino ester dissolved in 1 mL of methanol. 2 mg of medium was added. After stirring vigorously for 3 hours under hydrogen atmosphere, the mixture was coated with 2 μm nylon. Filtered through a filter pack and concentrated under reduced pressure to obtain 41 g of 5bq as a colorless solid. Ta.

フロントページの続き（５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，Ｓ　識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３７１０２　ＡＤＶ３７／６４　ＡＢＬ　８３１４−４Ｃ（８１）指定口　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。Continuation of front page (51) Int, C1, S Identification symbol Internal office reference number A61K 37102 ADV 37/64 ABL 8314-4C (81) Designated port EP (AT, BE, CH, DE.

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、ＣＡ、ＪＰ（７２）発明者　ボロ、スコツト・エイアメリカ合衆国、ペンシルバニア・１９０６７、ヤードレイ、ウィンスロップ・ドライブ・（７２）発明者　デュレツテ、フィリップ・エルアメリカ合衆国、ニュージャーシイ・０７９７４、ニュー・プロピデンス、パイン・ウェ付８７（７２）発明者　エツサー、クレイグ・ケイアメリカ合衆国、ニュージャーシイ・０８８３２、キースベイ、シュディ・ドライブ・躬Ｉ（７２）発明者　ハゲマン、ウィリアム・ケイアメリカ合衆国、ニュージャーシイ・０７０９０、ウェストフィールド、シャツ力マクソン・ドライブ・８７１（７２）発明者　コプカ、アイホー・イーアメリカ合衆国、ニュージャーシイ・０７０４１、ミルバーン、リッジウッド・ロード・８８４（７２）発明者　チャツプマン、ケビン・ティーアメリカ合衆国、ニュージャーシイ・０７０７６、不コツチ・プレインズ、ダンカン・ドライブ・１９７４（７２）発明者　コールドウェル、チャールズ・ジ−アメリカ合衆国、ニュージャーシイ・０７０７６、スコッチ・プレインズ、タラセル・レーン・２０DK, ES, FR, GB, GR, IT, LU, MC, NL, SE), CA, JP (72) Inventor Boro, Scott A. United States, Pennsylvania 19 067, Yardley, Winthrop Drive (72) Inventor Duretste , Philip Ell, USA, New Jersey 87 Pine West, New Providence, 07974 (72) Inventor Etzser, Craig Kay New Jersey, United States of America ・ Shudi Drive, Kees Bay, 08832 I (72) Inventor: Hageman, William Kay, New Jersey, USA stomach· 871 Shirt Power Maxon Drive, Westfield, 07090 (72) Inventor: Kopka, Aiho E., New Jersey, United States of America 884 Ridgewood Road, Milburn, 07041 (72) Inventor: Chapman, Kevin Tee, New Jersey, USA Sea 07076, Fukouchi Plains, Duncan Drive 1974 (72) Inventor: Caldwell, Charles G - USA, New Jersey Chassis 20 Tarasel Lane, Scotch Plains 07076

Claims

[Claims] 1. Formula I: ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼I [In the formula, R1 is a substituent of (a) hydrogen, (b) carboxy, (c) ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼; (d ) Aryl group is (1) phenyl, (2) naphthyl, (3) pyridyl, (4) furyl, (5) pyryl, (6) thienyl, (7) isothiazolyl, (8) imidazolyl, (9) benzimidazolyl, (10) Tetrazolyl, (11) Pyrazinyl, (12) Pyrimidyl, (13) Quinolyl, (14) Isoquinolyl, (15) Benzofuryl, (16) Isobenzofuryl, (17) Benzothienyl, (18) Pyrazolyl, (19) ) indolyl, (20) isoindolyl, (21) purinyl, (22) carbazolyl, (23) isoxazolyl, (24) thiazolyl, (25) oxazolyl, (26) benzthiazolyl, and (27) benzoxazolyl. C6-10 aryl, and the substituents are independently C1-6 alkyl, C1-6 alkyloxy, halo, hydroxy, amino, C1-6 alkylamino, amino C1-6 alkyl, carboxyl, carboxyl C 1-6 Mono- and di-substituted C6-10 aryls as defined in (1) to (27) above, which are alkyl and C1-6 alkyl carbonyl, (e) ▲ mathematical formula, chemical formula, table, etc. ▼ (in the formula, Ra and Rb is each independently hydrogen; C6-10 aryl and mono- and di-substituted C6-10 aryl as defined in (d) above; or is a substituted C1-6 alkyl in which the substituents are selected from hydroxy, halo and phenyl, or Ra and Rb are combined together with nitrogen and carbon atoms to form a lactam or lactam. The lactam moiety forms a benzolactam ring having up to 8 atoms, and the lactam or (benzolactam has one heteroatom), (f) ▲ Numerical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ (In the formula, Ra and Rb are each independently hydrogen; C6-10 aryl; Mono- and di-substituted C 6-10 aryl as defined; or where the substituents are selected from hydroxy, halo and phenyl; or Ra and Rb together with the nitrogen and carbon atoms form a benzolactam ring in which the lactam or lactam moiety is a ring of up to 8 atoms, and the lactam or benzolactam has 1 (g) amino; and a substituted amino in which the substituents are selected from C1-6 alkyl and C6-10 aryl, where aryl has the meaning as defined in (d). a substituted C1-6 alkyl selected from the group, R2 is CHReRd (wherein Rc is (a) H, (b) C1-3 alkyl or (c) hydroxyl, and Rd is an aryl group Phenyl, (2) naphthyl, (3) pyridyl, (4) pyryl, (5) furyl, (6) thienyl, (7) isothiazolyl, (8) imidazolyl, (9) benzimidazolyl, (10) tetrazolyl, (11) ) pyrazinyl, (12) pyrimidyl, (13) quinolyl, (14) isoquinolyl, (15) benzofuryl, (16) isobenzofuryl, (17) benzothienyl, (18) pyrazolyl, (19) indolyl, (20) isoindolyl , (21) purinyl, (22) carboxazolyl, (23) isoxazolyl, (24) thiazolyl, (25) oxazolyl, (26) benzthiazolyl, and (27) benzoxazolyl. -2 alkyl, or C6-10 aryl substituted C1-2 alkyl whose substituent is C1-3 alkyl or hydroxy, and C1-6 alkyl, C1-6 alkyloxy, ha as defined in (1) to (27) above independently selected from C, hydroxy, amino, C1-6 alkylamino, amino C1-6 alkyl, carboxyl, carboxyl C1-6 alkyl and C1-6 alkylcarbonyl. mono- and di-substituted C6-10 aryl, R3 is (a) H, (b) C1-10 alkyl, (c) the aryl group is (1) phenyl, and (2) the substituent is carboxy, carboxyC1- C6-10 aryl or C6-10 arylC1-3 alkyl selected from the group consisting of: C6-10 aryl or C6-10 arylC1-3 alkyl selected from the group consisting of: There are chemical formulas, tables, etc.▼II (In the formula, Re and Rf are independently (a) hydrogen, (b) C1-6 alkyl, (c) mercapto C1-6 alkyl, (d) hydroxy C1-6 alkyl, (e) carboxy C1-6 alkyl, (f) amino-substituted C1-6 alkyl, (g) aminocarbonyl C1-6 alkyl, (h) mono- or di-C1-6 alkyl amino C1-6 alkyl, (i) guanidino C1 -6 alkyl, (j) Substituted phenylC1-6 alkyl in which the substituent is hydrogen, hydroxy, carboxy, C1-4 alkyl or C1-4 alkyloxy, (k) Substituted phenylC1-6 alkyl in which the substituent is hydrogen, hydroxy, carboxy, C1-4 Substituted indolyl C1-6 alkyl which is alkyl or C1-4 alkyloxy, (l) Substituted imidazolyl C2-6 alkyl whose substituents are hydrogen, hydroxy, carboxy, C1-4 alkyl or C1-4 alkyloxy, (m) Substituted pyridyl C1-6 alkyl whose substituent is hydrogen, hydroxy, carboxy, C1-4 alkyl or C1-4 alkyloxy, (n) Substituted pyridyl C1-4 alkyl whose substituent is hydrogen, hydroxy, carboxy, C1-4 alkyl or C1-4 alkyloxy substituted pyridylamino C1-6 alkyl), and said amino acids of formula II include, as non-limiting examples, glycine, alanine, valine, Isine, isoleucine, serine, threonine, aspartic acid, asparagine, glutamic acid, glutamine, lysine, hydroxylysine, arginine, homohis Tidine, phenylalanine, tyrosine, tryptophan, cysteine, methionine (In the formula, R5 and R6 are each independently (a) H, (b) C1-10 alkyl, (c) Aryl group is (1) phenyl, (2) naphthyl, (3) pyridyl, (4) pyryl, (5) furyl, (6) thienyl, (7) isothiazolyl, (8) imidazolyl, (9) benzimidazolyl, ( 10) Tetrazolyl, (11) Pyrazinyl, (12) Pyrimidyl, (13) Quinolyl, (14) Isoquinolyl, (15) Benzofuryl, (16) Isobenzofuryl, (17) Benzothienyl, (18) Pyrazolyl, (19) selected from the group consisting of indolyl, (20) isoindolyl, (21) purinyl, (22) carbazolyl, (23) isoxazolyl, (24) benzthiazolyl, (25) benzoxazolyl, (26) thiazolyl, and (27) oxazolyl. or a pharmaceutically acceptable salt thereof; 2. R1 is substituted C1-6 alkyl; and its substituents are (a) hydrogen, (b) carboxy, (c) ▲numerical formula, chemical formula, table, etc.▼, (d) aryl group is (1) phenyl, (2) naphthyl, (3) C6-10 aryl or C6-10 selected from the group consisting of thienyl, (4) imidazolyl, (5) benzimidazolyl, (6) pyrimidyl, (7) benzofuryl, (8) benzothienyl, (9) indolyl. Aryl C 1-6 alkyl, and the substituents are independently selected from C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyloxy, halo, hydroxy and C 1-6 alkylcarbonyl as defined in (1) to (9) above Mono- and di-substituted C6-10 aryl, (e) ▲ Numerical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ (In the formula, Ra and Rb each independently represent hydrogen, atom The lyl group is (1) phenyl, (2) naphthyl, (3) thienyl, (4) imidazolyl, (5) benzimidazolyl, (6) pyrimidyl, (7) benzofuryl, (8) benzothienyl, (9) indolyl. C6-10 aryl selected from the group consisting of mono- and di-substituted C6-10 aryl or substituted C1-6 alkyl as defined above selected from di, halo and benzyl, or Ra and Rb are linked together to form a lactam or A compound according to claim 1, characterized in that it is selected from the group consisting of: (forming benzolactam). 3. R2 is CHRcRd [wherein Rc is (a) H, (b) C1-3 alkyl, or (c) hydroxyl, and Rd is an aryl group (1) phenyl, (2) naphthyl, (3) thienyl, C6-10 aryl C1-2 alkyl or substituted selected from the group consisting of (4) imidazolyl, (5) benzimidazolyl, (6) pyrimidyl, (7) benzofuryl, (8) benzothienyl, (9) indolyl C6-10 aryl-substituted C1-2 alkyl in which the group is C1-3 alkyl or hydroxy; mono- and di-substituted C6-10 aryl as defined in (1) to (9) above selected from cy, halo, hydroxy and C1-6 alkylcarbonyl]. Compounds described. 4. R3 is (a) H, (b) C1-10 alkyl, (c) phenyl, the substituent is carboxy, carboxyC1-3 alkyl, aminocarbon 4. A compound according to claim 3, characterized in that it is a substituted phenyl which is rubonyl. 5. AA is glycine, alanine, valine, leucine, isoleucine, serine, and sulphate. leonine, aspartic acid, asparagine, glutamic acid, glutamine, lysine, hydroxylysine, homohistidine, arginine, phenylalanine, tyrosine tryptophan, cysteine, methionine, ornithine, homoserine or cysteine 5. The compound according to claim 4, which is an amino acid containing toluline. 6. AA is ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ [In the formula, Re and Rf are (a) hydrogen, (b) C1-4 alkyl, (c) mercapto C1-3 alkyl, (d) hydroxy C1-4 alkyl , (e) Carboxy C1-4 alkyl, (f) Amino C1-4 alkyl, (g) Aminocarbonyl C1-4 alkyl, (h) Mono- or di-C1-6 alkyl (i) guanidino C1-4 alkyl, (j) substituent is hydrogen, hydroxy, carboxy or C1-3 alkyl phenyl C1-4 alkyl, (k) substituent is hydrogen, hydroxy, Substituted indolyl C1-4 alkyl which is carboxy or C1-3 alkyl, (l) substituted imidazolyl C2-6 alkyl where the substituent is hydrogen, hydroxy, carboxy or C1-4 alkyl, (m) substituted imidazolyl C2-6 alkyl where the substituent is hydrogen, hydroxy, Substituted pyridyl C1-6 alkyl which is carboxy, C1-4 alkyl or C1-4 alkyloxy, (n) Substituted pyridylamino C1-6 where the substituent is hydrogen, hydroxy, carboxy, C1-4 alkyl or C1-4 alkyloxy 5. A compound according to claim 4, wherein the compound is independently selected from alkyl. 7. X is ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ [In the formula, R5 and R6 are (a) H, (b) C1-10 alkyl, or (d) aryl group is (1) phenyl, (2) naphthyl, (3) thienyl, (4) imidazolyl, (5) benzimidazolyl, (6) pyrimidyl, (7) benzofuryl, (8) benzothienyl, (9) indolyl, and (10) pyridyl. 7. A compound according to claim 6, each independently selected from the group consisting of C6-10 aryl or C6-10 arylC 1-6 alkyl. 8. 8. The compound according to claim 7, wherein Rd is C1-4 alkylC6-10 arylC1-2 alkyl, and R3 is (a) H or (b) C1-10 alkyl. 9. 9. A compound according to claim 8, characterized in that R1 is C6-10 arylC1-6 alkyl and Rb is H2. 10. (a) N-[1(R)-carboxy-ethyl]-α-(S)-(2-phene (b) N-[1(R)-carboxy-ethyl]-α-(S)-(2-phenyl-ethyl)glycine-(L)-leucine, N-phenylamide; )-isoleucine, N-phenylamide; (c) N-[1(R)-carboxy-ethyl]-α-(S)-(2-phenyl-ethyl)glycine-(L)-alanine, N-phenylamide (d) N-[1(R)-carboxy-ethyl]-α-(S)-(2-phenyl-ethyl)glycine-(L)-phenylalanine, N-phenylamide; (e) N-[1 (R)-carboxy-ethyl]-α-(S)-(2-phenyl-ethyl)glycine-(L)-serine-O-benzyl ether, N-phenylamine (f) N-[1(R)-carboxy-ethyl]-α-(S)-(2-phenyl (g) N-[1(R)-carboxy-ethyl]-α-(S)-(2-phenyl-ethyl)glycine-α- (S)-(2-phenylethyl)glycine, N-phenylene (h) N-[1(R)-carboxy-ethyl]-α-(S)-(2-phenyl-ethyl)glycine-(L)-norleucine, N-phenylamide; (i) N-[ 1(R)-carboxy-ethyl]-α-(S)-(2-phenyl-ethyl)glycine-(L)-valine, N-phenylamide; (j)N-[1(R)-carboxy-ethyl ]-α-(S)-(2-phenyl-ethyl)glycine-(L)-serine, N-phenylamide hydrochloride; (k)N-[1(R)-carboxy-ethyl]-α-(S )-(2-phenyl-ethyl)glycine-(L)-asparagine, N-phenylamide; (1)N-[1(R)-carboxy-ethyl]-α-(S)-(2-phenyl-ethyl ) Glycine-(L)-threonine, N-phenylamide hydrochloride; (m) N-[1(R)-carboxy-ethyl]-α-(S)-(2-phenyl-ethyl)glycine-(L) -lysine, N-phenylamide; (n)N-[1(R)-carboxy-ethyl]-α-(S)-(2-phenyl-ethyl)glycine-(L)-glutamic acid, N-phenylamide; (o) N-[1(R)-carboxy-ethyl]-α-(S)-(2-phenyl-ethyl)glycine-(L)-tyrosine, N-phenylamide hydrochloride; (p) N-[ 1(R)-carboxy-5-(1,3-dioxo-isoindolin-2-yl)pentyl]-α-(S)-(2-phenyl-ethyl)glycine-(L)-leucine,N-phenyl Amide; (q) N-[1(R)-carboxy-5-(1-oxo-isoindolin-2-yl)pentyl]-α-(S)-(2-phenyl-ethyl)glycine-(S) - Leucine, N-phenylamide hydrochloride; (r)N-[1(R)-carboxy-5-(1-oxo-isoindolin-2-yl)pentyl]-α-(S)-(2-phenyl -ethyl)glycine-(S)-arginine, N-phenylamide; (s)N-[1(R)-carboxy-ethyl]-α-(S)-(2-(3-hydro (t)N-[1(R)-carboxy-ethyl]-α-(S)-(2-(4-methyl phenyl)-ethyl)glycine-(S)-leucine, N-phenyla Midohydrochloride; (u)N-[1(R)-carboxy-ethyl]-α-(S)-(2-(2'-thienyl)ethyl)glycine-(L)-leucine,N-phenylamine (v) N-[1(R)-carboxy-ethyl]-α-(S)-(2-(4-ethyl); (w)N-[1(R)-carboxy-5-(1-oxo-isoindolin-2-yl)pentyl]-α-( S)-(2-(4-propylphenyl)ethyl)gly Syn-(L)-leucine, N-phenylamide; (x)N-[1(R)-carboxy-ethyl]-α-(S)-(2-(4-chloro) Lophenyl)ethyl)glycine-(L)-leucine, N-phenylamide; (y)N-[1(R)-carboxy-ethyl]-α-(S)-(2-cyclohexyl (z)N-[1(R)-carboxy-ethyl]-α-(S)-(2-phenyl-ethyl)glycine-α-(S)-(cyclohexyl) ) glycine, N-phenyla (aa) N-[1(R)-carboxy-ethyl]-α-(S)-(2-ph) (ab)N-[1(R)-carboxy-ethyl]-α-(S)-(2-phenyl- (ac)N-[1(R)-carboxy-ethyl]-α-(S)-(2-phenyl-ethyl)glycine-( L)-α-naphthylalanine, N-phenylamide; (ad) N-[1(R)-carboxy-ethyl]-α-(S)-(2-phenyl-ethyl (ae)N-[1(R)-carboxy-ethyl]-α-(S)-(2-phenylamide); (ae)N-[1(R)-carboxy-ethyl]-α-(S)-(2-phenyl-ethyl)glycine-α- (S)-(4-hydroxyphenyl-ethyl)glycide (af)N-[1(R)-carboxy-ethyl]-α-(S)-(2-phenyl-ethyl)glycine-(L)-phenylglycine, N-phenylamide; (ag) N-[1(R)-carboxy-ethyl]-α-(S)-(2-phenyl-ethyl)glycine-[(L)-glutamic acid, Nα-benzylamide, Nα-phenylamide]; ( ah) N-[1(R)-carboxy-ethyl]-α-(S)-(2-phenyl-ethyl)glycine-(L)-ornithine, N-phenylamide; (ai) N-[1(R) )-carboxy-ethyl]-α-(S)-(2-phenyl-ethyl)glycine-(L)-arginine, N-phenylamide; (aj)N-[1(R)-galboxy-ethyl]-α -(S)-(2-phenyl-ethyl)glycine-α-(S)-(3-phenylpropyl)glycine, N-phenyl (ak) N-[1(R)-carboxy-ethyl]-α-(S)-(2-phenyl-ethyl)glycine-α-(S)-n-octylglycine, N-phenylamide; ( a1) N-[1(R)-carboxy-ethyl]-α-(S)-(2-phenyl L-ethyl)glycine-(L)-leucine, N-(4-carboxyphenyl)a (am)N-[1(R)-carboxy-ethyl]-α-(S)-(2-ph) phenyl-ethyl)glycine-(L)-leucine, N-(4-trifluoromethyl phenyl)amide; (an)N-[1(R)-carboxy-ethyl]-α-(S)-(2-phenyl -ethyl)glycine-(L)-leucine, N-(3-pyridyl)amide; (ao)N-[1(R)-carboxy-ethyl]-α-(S)-(2-phenyl-ethyl (ap)N-[1(R)-carboxy-ethyl]-α-(S)-(2-(4- n-propylphenyl)ethyl)glycine-(L)-leucine, N-phenyla (aq) N-[1(R)-carboxy-ethyl]-α-(S)-(2-(4-propylphenyl)ethyl)glycine-(L)-arginine, N-phenyl amide; (ar )N-[1(R)-carboxy-ethyl]-α-(S)-(2-(3,4-dimethylphenyl-ethyl))glycine-(L)-leucine,N-ph 10. A compound of formula I according to claim 9, characterized in that it is a phenylamide. 11. a pharmaceutical carrier and a non-toxic effective amount of a compound of formula I according to claim 1. A pharmaceutical composition for the treatment of matrix metal endoproteinase-mediated diseases comprising: 12. 11. A pharmaceutical composition for the treatment of matrix metallo-endoproteinase-mediated diseases, comprising a pharmaceutical carrier and a non-toxic effective amount of a compound of formula I according to claim 10. 13. a pharmaceutical carrier and a non-toxic effective amount of a compound of formula I according to claim 1. A pharmaceutical composition for treating a degenerative disease. 14. 11. A pharmaceutical composition for the treatment of degenerative diseases, comprising a pharmaceutical carrier and a non-toxic effective amount of a compound of formula I according to claim 10.