JPH0643338B2 - 抗白内障点眼剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 「産業上の利用分野」 本発明は酸化型グルタチオンまたはその塩類を主成分と
する抗白内障点眼剤に関する。

「従来技術、発明が解決しようとする課題および課題を
解決するための手段」 白内障は眼の水晶体が混濁する難治性の眼疾患の一つで
ある。白内障の患者では水晶体中の還元型グルタチオン
量の減少が報告されているが（代謝１７，２１７３（１
９８０））、これは還元型グルタチオンの減少に伴な
い、酸化障害に対する防護能力が低下するため、水晶体
が混濁するものと考えられている（水晶体その生化学的
機構 岩田修造編著 メディカル葵出版）。このため還
元型グルタチオンの点眼剤が抗白内障剤として用いられ
ている。

ところが、還元型グルタチオンは製剤中での安定性が悪
く、点眼剤では使用時に還元型グルタチオンの錠剤や顆
粒を溶解して用いなければならなかつた。

そこで本発明者らは安定性に優れ、かつ水晶体中の還元
型グルタチオン量を増加させる方法を鋭意検討した。

「発明の開示」 本発明は酸化型グルタチオンまたはその塩類を主成分と
する抗白内障点眼剤に関する。上記の塩としては医薬と
して許容されるものであればよく、例えばナトリウム、
カリウム、カルシウム、マグネシウムなどの金属塩や有
機アミン塩などが含まれる。

還元型グルタチオンは水晶体において透明性の維持に重
要な役割をしており、例えば水晶体中の還元型グルタチ
オンが減少すると酸化障害に対する防護能力が低下し、
その結果水晶体が混濁化し白内障が生じると考えられて
いる。このことから還元型グルタチオンの点眼剤が白内
障の治療剤として用いられている。ところが還元型グル
タチオンは製剤中での安定性が悪いことから、点眼剤で
はその使用時に還元型グルタチオンの錠剤や顆粒を溶解
しかければならなかつた。

そこで本発明者らは安定性に優れ、かつ水晶体の還元型
グルタチオン量を増加させる方法について鋭意検討し
た。その結果、酸化型グルタチオンまたはその塩類（以
下特記なき限り酸化型グルタチオンと総称する）を用い
ることにより、上記の条件を満たした優れた抗白内障治
療剤となることを見い出した。

本発明の点眼剤は安定性試験の項で述べるように非常に
安定であり、還元型グルタチオンの水溶液が室温１ケ月
で残存率が約９０％であるのに対して、同じ条件ではほ
とんど残存率の低下は認められなかった。又、本発明の
点眼剤を投与すると水晶体内のグルタチオン還元酵素の
作用により酸化型グルタチオンが還元型グルタチオンと
変化し水晶体中の還元型グルタチオンの量が増大するこ
とを見い出し本発明の目的を完成させた。（薬理試験の
項参照） 本発明点眼剤の酸化型グルタチオンの濃度はその効果が
発揮できるものであればよく、0.5〜５％のものが好ま
しいが、症状、年令などにより適宜選択すればよい。

pHは眼科製剤に許容される範囲内にあればよいが、４〜
７の範囲が好ましい。

本製剤には点眼剤として通常に用いられる添加物、例え
ばパラオキシ安息香酸エステルや塩化ベンザルコニウ
ム、クロロブタノールなどの防腐剤、塩化ナトリウムや
塩化カリウムなどの等張化剤、リン酸ナトリウムなどの
緩衝化剤、エデト酸ナトリウムなどの安定化剤、水酸化
ナトリウム等のpH調節剤などを必要に応じて用いること
ができる。

尚、本発明点眼剤の剤型は点眼液、眼軟膏のいずれでも
よい。以下に実施例としてその製剤例をあげる。

「実施例」 実施例１（点眼液） 処方１ １００ml中 酸化型グルタチオン 2.0ｇ ε−アミノカプロン酸 0.2ｇ 塩化ナトリウム 0.6ｇ 塩化ベンザルコニウム 0.005ｇ 水酸化ナトリウム 適量 滅菌精製水 〃 製法 滅菌精製水８０mlに酸化型グルタチオン、ε−アミノカ
プロン酸、塩化ナトリウム、塩化ベンザルコニウムを加
えて溶解した後、水酸化ナトリウムを用いてpHを5.0に
調節する。滅菌精製水を加えて全量を１００mlとする。

上記の同様の方法を用いて処方２〜４の点眼液を調製し
た。

処方２ １００ml中（pH6.0） 酸化型グルタチオン 2.0ｇ 酢酸ナトリウム 0.2ｇ 塩化ナトリウム 0.6ｇ 塩化ベンザルコニウム 0.005ｇ エデト酸ナトリウム 0.01ｇ 希塩酸もしくは水酸化ナトリウム 適量 滅菌精製水 〃 処方３ １００ml中（pH5.0） 酸化型グルタチオン 2.0ｇ 酢酸ナトリウム 0.2ｇ グリセリン 2.0ｇ パラオキシ安息香酸メチル0.005ｇ パラオキシ安息香酸プロピル0.01ｇ 水酸化ナトリウムもしくは希塩酸 適量 滅菌精製水 〃 処方４ １００ml中（pH5.2） 酸化型グルタチオン 2.0ｇ ポリビニルアルコール 1.0ｇ マンニトール 3.5ｇ 塩化ベンザルコニウム 0.005ｇ 水酸化ナトリウム 適量 滅菌精製水 〃 実施例２ 処方５（眼軟膏） １００ｇ中 酸化型グルタチオン 2.0ｇ 流動パラフィン １０ｇ 白色ワセリン ８８ｇ 製法 流動パラフィンの中に酸化型グルタチオンを加えて分散
させる。これを８０℃に熱した白色パラフィン中に加
え、脱気しながらゆつくりと撹拌し室温まで冷却する。

安定性試験 本発明点眼剤の安定性を調べるため、pHを６に調整した
２％の酸化型グルタチオン水溶液と還元型グルタチオン
水溶液を作り、室温で１ケ月間保存した後、その残存率
を測定した。

その結果、還元型グルタチオン水溶液の残存率が約９０
％であつたのに対して、酸化型グルタチオン水溶液では
残存率の低下はほとんど認められなかつた。

このことから本発明点眼剤が還元型グルタチオン点眼剤
に比べて安定性がはるかに優れていることがわかる。

薬理試験 酸化型グルタチオンを投与することにより水晶体中の還
元型グルタチオンの量がどのように変化するかをラット
の水晶体を用いて測定した。

１） 摘出直後の水晶体に対する影響 Wistar系雄性ラットの水晶体を摘出し、１５mMの酸化型
グルタチオンを含むブドウ糖含有リンゲル液で５時間イ
ンキュベートした後、水晶体中の還元型グルタチオンの
量を測定した。

結果 結果を表１に示した。

表１に示されているように酸化型グルタチオンを添加し
たものでは水晶体中で還元型グルタチオンが増加してい
ることは明らかである。

２） 糖白内障水晶体に対する影響 摘出した水晶体をあらかじめ55.6mMのグルコースを含む
溶液でインキュベートし糖白内障水晶体を作る（Can.J.
Ophthalmol.１６，３２（１９８１））。これに対して
１）と同様の方法を用いて実験し、水晶体中の還元型グ
ルタチオンの量を測定した。

結果 結果を表２に示した。

表２に示されているように糖白内障水晶体では、表１で
示した正常水晶体に比べ還元型グルタチオンが低下して
いるが、これに対しても酸化型グルタチオンを含む溶液
でインキュベートした水晶体では還元型グルタチオン量
の増加が認められた。

毒性試験 ５週齢のSlc：ddYマウス（６匹）に酸化型グルタチオン
の１０％水溶液（１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で中和）を
２０００mg／Kgとなるように尾静脈内投与したが死亡例
は認められなかつた。この結果から酸化型グルタチオン
は安全性の非常に高い化合物であることがわかつた。

「発明の効果」 以上のように正常な水晶体でも白内障の病態モデルのど
ちらでも酸化型グルタチオンを投与すれば還元型グルタ
チオンの量が増加することから、酸化型グルタチオンが
還元型グルタチオンのプロドラッグとして作用してお
り、抗白内障剤として有用であることは明らかである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭64−26516（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−126125（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−147715（ＪＰ，Ａ) 特開 昭55−92315（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−502189（ＪＰ，Ａ) 全訂 医薬品要覧 大阪府病院薬剤師会 編 Ｐ．258，259（株）薬業時報社発行 昭和61年

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】酸化型グルタチオンまたはその塩類を主成
   分とする抗白内障点眼剤。