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JPH0641107A - （３ｒ，４ｒ）−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−４−ブタノリドの製造方法 - Google Patents

（３ｒ，４ｒ）−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−４−ブタノリドの製造方法

Info

Publication number
JPH0641107A
JPH0641107A JP4197008A JP19700892A JPH0641107A JP H0641107 A JPH0641107 A JP H0641107A JP 4197008 A JP4197008 A JP 4197008A JP 19700892 A JP19700892 A JP 19700892A JP H0641107 A JPH0641107 A JP H0641107A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
compound
compound represented
group
configuration
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP4197008A
Other languages
English (en)
Inventor
Katsuya Matsumoto
克也 松本
Takashi Ebata
隆 惠畑
Yukifumi Koseki
幸史 古関
Koji Okano
耕二 岡野
Hiroshi Kawakami
浩 川上
Hajime Matsushita
肇 松下
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Japan Tobacco Inc
Original Assignee
Japan Tobacco Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Japan Tobacco Inc filed Critical Japan Tobacco Inc
Priority to JP4197008A priority Critical patent/JPH0641107A/ja
Priority to EP93111843A priority patent/EP0581215B1/en
Priority to US08/095,182 priority patent/US5412111A/en
Priority to DE69300551T priority patent/DE69300551T2/de
Publication of JPH0641107A publication Critical patent/JPH0641107A/ja
Pending legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H3/00—Compounds containing only hydrogen atoms and saccharide radicals having only carbon, hydrogen, and oxygen atoms
    • C07H3/10—Anhydrosugars, e.g. epoxides

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  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 入手の容易な原料から簡易かつ選択的で、し
かも高い収率で（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−
ヒドロキシメチル−４−ブタノリドを得る製造方法を提
供すること。 【構成】 レボグルコセノン［２］の２位のカルボニル
基を還元してβ配置の水酸基を有する化合物［３］と
し、次いで、二重結合の４位にα配置のヨード基と３位
にβ配置のアシロキシ基を位置選択的及び立体選択的に
トランス付加させ、塩基存在下に、アシロキシ基を加水
分解することによりβ配置のオキシラン環（化合物
［４］）とする。２位の水酸基を酸化してカルボニル基
（化合物［５］）としたのち、オキシラン環を還元的に
且つ選択的に開裂して、３位を無置換、４位をβ配置の
水酸基とする（化合物［６］）。最後にバイヤービリガ
ー酸化により、五員環のラクトン［１］とする。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒ
ドロキシ−４−ヒドロキシメチル−４−ブタノリドの製
造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】近年、医薬品、農薬等のファインケミカ
ル分野において、天然界に存在する含糖化合物や糖類似
化合物が有用な生理活性物質として注目され、その合成
的研究が盛んに行われている。その中のヒドロキシラク
トン類もそれ自身が生理活性物質であったり、また各種
有用化合物の出発原料となり得る糖類似化合物である。
【０００３】下式［１］、
【化９】 で表わされる（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−ヒ
ドロキシメチル−４−ブタノリドもヒドロキシラクトン
類に含まれる化合物であり、その有用性において注目す
べき化合物である。例えば生理活性に関しては、摂食抑
制物質（満腹物質）としての活性が期待され、生理学の
基礎研究分野で研究が進められており（T.Sakata, Brai
n Res. Bull., 25(6), 969-74 (1990)）、医薬品や農薬
への応用が期待されている。さらにこのラクトンは合成
原料としても有用であり、例えば１位のカルボニル基を
還元し、ラクトールとすることで、希少糖の２−デオキ
シ−Ｄ−リキソースとすることが出来る。この糖は抗エ
イズ薬として有用な核酸誘導体ＡＺＴ（３’−アジド−
３’−デオキシチミジン）の糖部分の原料となり得る
（G.W.J.Fleet, J.C.Son, and A.E.Derome, Tetrahedro
n, 44, 625 (1988) ）。また、このラクトンはそれ自
身、香料となる可能性があり、煙草の香喫味改良剤とし
ての利用が考えられている。さらに、このラクトンは別
の香料の出発原料にもなる（公開特許「５−Ｏ−置換−
２−デオキシキシロノ−１，４−ラクトンおよびその製
造方法」、特願昭５９−１８７１５４、特開昭６１−６
５８７８）。
【０００４】このように、（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロ
キシ−４−ヒドロキシメチル−４−ブタノリドは多方面
で有用性が期待されているヒドロキシラクトンである
が、天然からの入手はほとんど困難であり、合成的手法
により入手するよりほかにない。
【０００５】従来の代表的な合成法としては、以下の５
つの方法がある。
【０００６】１）２，３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−
グリセロアルデヒドを、グリニャール試薬とトリハロゲ
ノ酢酸エステルより調整したエノレートと反応させるこ
とにより、該グリセロアルデヒドを増炭する。次いで、
脱ハロゲン化等の工程を経てラクトンを合成する（４工
程で総収率１６％）（B.Rague, Y.Chapleur, and B.Cas
tro, J.Chem.Soc. Perkin Trans.I, 2063 (1982)）。
【０００７】２）２，３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−
グリセロアルデヒドを、硫黄イリドであるスルファニリ
デン誘導体（Ｍｅ2 Ｓ＝ＣＨＣＯＮＲ2 ）と反応させる
ことによって、該グリセロアルデヒドを増炭する。次い
で、生成した２，３−エポキシアミドを還元的に開環
し、続いてラクトン化する（３工程で収率１０％程度）
（M.V.Fernandez, P.D.Lanes, and F.J.L.Herrera, Tet
rahedron, 46, 7911 (1990) ）。
【０００８】３）２，３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−
グリセロアルデヒドを、ジアゾ酢酸エステルと反応させ
ることによって、該グリセロアルデヒドを増炭する。次
いで、生成したβ−ケトエステルおよび２−ジアゾ−
３，４，５−トリヒドロキシ吉草酸エステル誘導体を還
元し、続いてラクトン化する（３工程で総収率１２〜１
６％）（F.J.L.Herrera, M.V.Fernandez, and S.G.Clar
os, Tetrahedron, 46, 7165 (1990)）。
【０００９】４）２，３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−
グリセロアルデヒドと、有機リチウム試薬（ＬｉＣＨ2
ＣＯＯＢｕ−ｔ）とを反応させることによって、該グリ
セロアルデヒドを増炭する。次いで、生成した３，４，
５−トリヒドロキシ吉草酸エステル誘導体をラクトン化
する（G.A.Danilova, V.I.Mel'nikova, and K.K.Pivnit
sky, Tetrahedron Lett., 27, 2489 (1986) ）。
【００１０】５）Ｄ−ガラクトースを高圧下でアルカリ
処理し、Ｄ−リキソノ−１，４−ラクトンとする。次い
で、２位のブロム化および脱ブロム化により、２位がデ
オキシ体となった目的のラクトンを合成する（４工程で
総収率３８％以下）（K.Bock, I.Lundt, and C.Pederse
n, Carbohydr. Res., 90, 17 (1981) およびW.J.Humphl
ett, Carbohydr. Res., 4, 157 (1967) ）。
【００１１】上記のうち、１）から３）の合成法におい
ては、共に（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−ヒド
ロキシメチル−４−ブタノリドの収率が低い。その理由
は、２，３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−グリセロアル
デヒドの増炭反応において、構築される３位の水酸基の
立体選択性が低く、目的とする立体配置を有する中間体
が得にくいためである。またこれらの反応では、原料の
２，３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−グリセロアルデヒ
ドをＤ−マンニトールから得るため（R.Dumontand H.Pf
ander, Helv. Chim. Acta, 66, 814 (1983)）、さらに
２工程を費やすこととなり、収率は更に低下する。
【００１２】一方４）の合成例においては、合成中間体
として用いるために、目的物である３−ヒドロキシ−４
−ヒドロキシメチル−４−ブタノリドを合成している。
そのため、目的物における３位の水酸基の立体選択性は
問題になっていない。しかも、同時に生成する３位の立
体配置の異なるジアステレオ異性体は分離が困難なた
め、これらを分離することなく次の段階へ進んでいる。
また、４）の合成例も、目的物の３−ヒドロキシ−４−
ヒドロキシメチル−４−ブタノリドを合成中間体として
用いている。その結果、ジアステレオマーを単離せずに
次の工程に進んでいる。更に、本方法は高圧条件を必要
とする等、操作法が難しい。このため、これらの方法で
選択的に（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−ヒドロ
キシメチル−４−ブタノリドを得ることは困難である。
【００１３】以上のように、本発明の目的化合物を立体
選択的かつ高収率で得ることができる簡易な合成法はま
だ見い出されていない。
【００１４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は以上の点に鑑
みてなされたもので、その目的は、入手の容易な原料か
ら簡易かつ選択的に、しかも高い収率で（３Ｒ，４Ｒ）
−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−４−ブタノ
リドを得る製造方法を提供することである。
【００１５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記目的
を達成するため鋭意研究を重ねた結果、セルロースの熱
分解物として容易に得られるレボグルコセノンを出発物
質とし、従来の合成法よりも少ない５工程で、しかも総
収率４２．３％という良い収率で（３Ｒ，４Ｒ）−３−
ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−４−ブタノリド
［１］を得る経路を見いだした。
【００１６】すなわち、本発明は、以下の（ａ）から
（ｅ）の工程を具備したことを特徴とする（３Ｒ，４
Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−４−ブ
タノリド［１］の製造方法である。
【００１７】（ａ）下記化１０で示されるように、式
［２］で表わされるレボグルコセノンの２位のカルボニ
ル基を還元してβ配置の水酸基を有する、式［３］で表
わされる化合物を得る工程。
【００１８】
【化１０】 （ｂ）下記化１１で示されるように、式［３］で表わさ
れる化合物の二重結合の４位にα配置のヨード基を、３
位にβ配置のアシロキシイオンをトランス付加させた
後、塩基存在下にアシロキシ基を加水分解することによ
り、β配置にオキシラン環を有する式［４］で表わされ
る化合物を得る工程。
【００１９】
【化１１】 但し、Ｒはアルキル基またはアリール基を表わす。
【００２０】（ｃ）下記化１２に示されるように、式
［４］で表される化合物の２位の水酸基を酸化して式
［５］で表されるカルボニル化合物を得る工程。更に、
必要に応じて、該化合物を水和してジェミナル−ジオル
［５’］を得る工程。
【００２１】
【化１２】 （ｄ）下記化１３に示すように式［５］で表される化合
物のオキシラン環を還元的に開環して３位が無置換で、
４位にβ配置の水酸基を有する式［６］で表される化合
物を得る工程。または、［５］の水和物である［５’］
を同様に開環して［６］の水和物である［６’］を得、
更に、［６’］が脱水した［６］を得る工程。
【００２２】
【化１３】 （ｅ）下記化１４に示すように式［６］で表される化合
物をバイヤービリガー酸化することにより、下記式
［１］で表される化合物を得る工程。
【００２３】
【化１４】 以下、本発明の（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−
ヒドロキシメチル−４−ブタノリド［１］の製造方法を
各工程を追って具体的に説明する。
【００２４】工程（ａ）は、式［２］で表わされるレボ
グルコセノンの２位のカルボニル基を還元し、β配置の
水酸基を有する１，６−アンヒドロ−３，４−ジデオキ
シ−β−Ｄ−スレオ−ヘキソ−３−エノピラノース
［３］を得る工程である。本工程の反応は、ジエチルエ
ーテルやテトラヒドロフランなどの適当な溶媒中、水素
化リチウムアルミニウムや水素化ホウ素ナトリウム等の
還元剤と反応させることにより行なわれる。
【００２５】工程（ｂ）は、工程（ａ）で得られた１，
６−アンヒドロ−３，４−ジデオキシ−β−Ｄ−スレオ
−ヘキソ−３−エノピラノース［３］から、β配置のオ
キシラン環を有する化合物［４］を得る工程である。本
工程は、下記化１５に示すように、まず、化合物［３］
の３位にβ配置のアシロキシ基、４位にα配置のヨード
基をトランス付加させ、化合物［７］とする。
【００２６】
【化１５】 但し、Ｒはアルキル基またはアリール基を表わす。
【００２７】反応は、適当な溶媒中、化合物［３］の二
重結合に対して１当量以上のヨウ素及び１当量以上のカ
ルボン酸もしくはカルボン酸金属塩を用いて行なわれ
る。
【００２８】本反応の溶媒は、水、アルコール類、又は
加水分解によって水もしくはアルコール類を遊離するも
のでなければ特に限定されないが、好ましくは、カルボ
ン酸、ヘキサン、アセトニトリル等が用いられる。特に
カルボン酸自体を溶媒として用いることが最も好まし
い。また、カルボン酸を溶媒として用いた場合、該カル
ボン酸は反応条件下で液体であればどのようなものであ
ってもよいが、例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸等が
好ましく、酢酸が最も好ましい。
【００２９】カルボン酸金属塩はヨウ素からヨードニウ
ムイオンが生成するのを補助するものであれば特に限定
されないが、例えば、カルボン酸銀塩、カルボン酸セシ
ウム塩等を用いることができる。具体的には、酢酸銀、
安息香酸銀、酢酸セシウム等を挙げることができる。カ
ルボン酸金属塩は、反応系にカルボン酸を加える場合
（溶媒として使用する場合も含む）は、必ずしも必要で
はないが、該金属塩を加えたほうが、収率等の面で好結
果が得られる。カルボン酸を加えない場合はカルボン酸
金属塩は必ず加えることが必要である。
【００３０】反応温度及び時間は特に限定されないが、
通常室温程度で１時間〜１０日間程度の条件が用いられ
る。
【００３１】次に、得られた［７］を加水分解すること
によって、３位にアルコキシドを形成させ、このアルコ
キシドが分子内求核置換反応をし、４位のヨード基を脱
離させてβ配置のオキシラン環が形成される。
【００３２】この際、加水分解に用いられる塩基は特に
限定されないが、通常のアシル基の脱離に使用し得る塩
基を用いることが出来る。例えば、水酸化ナトリウムや
水酸化カリウム等のアルカリ水酸化物、炭酸ナトリウム
や炭酸カリウム等のアルカリ炭酸塩、またナトリウムメ
トキシドやカリウムブトキシド等の金属アルコキシド、
さらにはアンモニア水等を挙げることができる。
【００３３】また、本反応の溶媒としては、一般の加水
分解に用いられる溶媒であれば特に限定されないが、水
あるいはメタノール、エタノール等の有機溶媒を用いる
ことが出来る。
【００３４】工程（ｃ）は、工程（ｂ）で得られた化合
物［４］を酸化して、２位がカルボニル基である化合物
［５］を得る工程である。本工程に用いることができる
酸化の方法は、オキシラン環を開裂せずに、水酸基をカ
ルボニル基に酸化できる方法であればどのようなもので
あってもよい。このような反応は多数あるが、代表的な
例を以下に挙げる。
【００３５】１）ジシクロヘキシルカルボジイミドや，
無水酢酸，五酸化リン，無水トリフルオロ酢酸，塩化オ
キサリル，ハロゲンなどと組合せて行うジメチルスルホ
キシドによる酸化。
【００３６】２）ジョーンズ酸化などに代表される酸化
クロム（VI）や，二クロム酸塩，酸化クロム−ピリジン
錯体（コリンズ試薬），クロロクロム酸ピリジニウム
（ＰＣＣ）や二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）等のク
ロム酸酸化。
【００３７】３）二酸化マンガンによる酸化。
【００３８】４）次亜ハロゲン酸塩やハロゲン酸塩等に
よる酸化。
【００３９】５）オッペナウアー酸化や２，３−ジクロ
ロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）に
よる酸化。
【００４０】６）四酸化ルテニウムや白金触媒，パラジ
ウム触媒などの遷移金属触媒による酸化。
【００４１】７）炭酸銀や銅（II）塩、四酢酸鉛による
酸化等。
【００４２】試薬の量、溶媒、反応温度、反応時間等の
反応条件は、各酸化方法によって異なるため、それぞれ
の酸化反応に適した条件を適宜選択して用いれば良く、
特に限定されるものではない。
【００４３】また、これらの酸化反応において得られる
式［５］の化合物の２位のカルボニル基は、水和されて
ジェミナル−ジオール（化合物［５’］）の形になって
いても良い。即ち、［５］のカルボニル基を適当な条件
下で水和することによって［５’］としてもよい。この
水和の条件はとくに限定されないが、例えば、アセトニ
トリル−水またはテトラヒドロフラン−水のような含水
溶媒中で［５］を処理することによって行われる。この
とき、酢酸やｐ−トルエンスルホン酸のような酸触媒の
存在化で水和すると、より効果的である。
【００４４】工程（ｄ）は、工程（ｃ）で得られた化合
物［５］のオキシラン環を還元的に開裂して、３位が無
置換で、４位にβ配置の水酸基を持つ化合物［６］に位
置選択的に変換する工程である。ここで本工程は化合物
［５］だけでなく、工程（ｃ）で［５］を水和して得ら
れるジェミナル−ジオール体［５’］についても適用す
ることができる。
【００４５】本工程に用い得る選択的なオキシラン環の
還元的開裂反応は、α，β−エポキシケトンをβ−ヒド
ロキシケトンとする方法であれば特に限定されないが、
ナトリウムフェニルセレノトリアルコキシボレートを還
元剤として用いる方法が有効である。この還元剤はジフ
ェニルジセレニドをアルコール溶媒中、水素化ホウ素ナ
トリウムと処理することにより反応液中に生じさせるこ
とができる。
【００４６】この反応は、ジフェニルジセレニドを０．
５当量以上、水素化ほう素ナトリウムを１当量以上の条
件下で行えばよく、また０．１〜１当量の酢酸を加える
ことが好ましい。用いる溶媒としては、エタノールやイ
ソプロピルアルコールなどのアルコール系溶媒が適切で
ある。反応温度は特に限定されないが氷冷下で行うこと
が好ましい。反応時間は１〜１０時間程度である。
【００４７】他のオキシラン環の選択的還元方法として
は、亜鉛や酢酸クロム（II）、よう化ナトリウムなどを
用いる方法も挙げられる。
【００４８】また、本工程では、出発物質として
［５’］を用いた場合に、生成物として得られる化合物
［６’］は、次の工程（ｅ）に進む前に、２位のジェミ
ナル−ジオールをカルボニル基に変換しておく必要があ
る。この脱水反応は、ジェミナル−ジオール体［６’］
を、適当な脱水剤で処理することによって行われる。
【００４９】工程（ｅ）は、工程（ｄ）で得られた
［６］をバイヤービリガー酸化して五員環のラクトン化
合物である（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−ヒド
ロキシメチル−４−ブタノリド［１］を得る工程であ
る。
【００５０】本工程の酸化剤としては、バイヤービリガ
ー酸化で用いられる通常の酸化剤であれば特に限定され
ないが、過酢酸やメタクロロ過安息香酸などが好適に用
いられる。これらの酸化剤は、［６］に対して１〜１０
当量用いることが好適である。本反応の溶媒としては、
バイヤービリガー酸化に不活性な有機溶媒であれば特に
限定されないが、酢酸や塩化メチレンなどを例として挙
げることができる。反応温度は室温程度が望ましい。反
応時間は１０分間〜１０時間程度である。
【００５１】反応終了後、過剰量の過酸は、以後の処理
の安全の為に、ジメチルスルフィド等を加えて消費して
おくことが望ましい。
【００５２】更に、生成物の水酸基は、一部がホルミル
エステルとなっている可能性も有り得るので、酸加水分
解の条件で処理しておくことが望ましい。加水分解の酸
は、塩酸、硫酸、あるいはアンバーライトＩＲ−１２０
Ｂ（プロトン型）などの一般的な酸触媒であればどれで
も用いることが出来る。溶媒としては水やアルコール系
のような一般の酸加水分解で用いられるものであればど
のようなものでもよい。反応温度としては、０〜１００
℃であればよいが、室温程度が望ましい。また、反応時
間は１〜２０時間程度が好適である。
【００５３】以上の工程（ａ）から（ｅ）により、上記
式［１］で表わされる（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ
−４−ヒドロキシメチル−４−ブタノリドを得ることが
できる。
【００５４】
【実施例】以下、実施例によりこの発明をさらに詳細に
説明する。
【００５５】実施例１ 工程（ａ） １，６−アンヒドロ−３，４−ジデオキシ
−β−Ｄ−スレオ−ヘキソ−３−エノピラノースの合成 水素化リチウムアルミニウム２．４２ｇ（６３．８ｍｍ
ｏｌ）を乾燥エーテル２００ｍｌに懸濁させた。これ
に、乾燥エーテル１３０ｍｌに溶解したレボグルコセノ
ン７．９８ｇ（６３．３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下氷浴
中で冷却しながら滴下した。滴下後、反応混合物を室温
で１時間撹拌し、水４．６０ｇ（２５６ｍｍｏｌ）を滴
下した。反応液にメタノールを加えて不溶物を濾別した
後、濾液から溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ジエチルエー
テル＝１：１−１：２）にて精製した。得られた生成物
をヘキサン−ジエチルエーテル混合溶媒（混合比；４：
１）にて再結晶することにより、下記式［３］で表わさ
れる１，６−アンヒドロ−３，４−ジデオキシ−β−Ｄ
−スレオ−ヘキソ−３−エノピラノース５．７０ｇ（７
０．３％）を得た。
【００５６】
【化１６】 融点： ６５．６−６６．４℃ ［α］25 Ｄ −３０．３゜（ｃ １．００，ＣＨＣ
ｌ3 ） ＩＲ： νmax ３４１２（ｂｒ），３０５０（ｗ），
１４２５（ｍ），１２５９（ｍ），１１８０（ｍ），１
１２５（ｓ），１０７１（ｓ），１０４６（ｓ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，ＴＭＳからの ｐｐｍ）： ６．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，４．２Ｈｚ）；４
位，５．７２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．９，２．２，
２．２Ｈｚ）；３位，５．５２（１Ｈ，ｂ）；１位，
４．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，４．１Ｈｚ）；５
位，４．３４（１Ｈ，ｍ）；２位，３．８４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；６’位，３．７８−３．７４
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，４．１Ｈｚ）；６位，２．
１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）；ＯＨ． 工程（ｂ） １，６：３，４−ジアンヒドロ−β−Ｄ−
タロピラノースの合成 上記［３］で表わされる１，６−アンヒドロ−３，４−
ジデオキシ−β−Ｄ−スレオ−ヘキソ−３−エノピラノ
ース０．１３ｇ（１．００ｍｍｏｌ）を酢酸４．６ｍｌ
に溶解し、これに酢酸銀０．３３ｇ（２．００ｍｍｏ
ｌ）を加えた。これに室温で激しく撹拌しながら、よう
素０．２７ｇ（１．０５ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。反
応混合物を窒素雰囲気下、室温にて５時間撹拌後、氷冷
下にて２５％アンモニア水４０ｍｌを徐々に加え、溶液
を塩基性とした。混合物にメタノール４０ｍｌを加え室
温にて一晩撹拌した。不溶物を濾別除去し、濾液から減
圧下にて溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を
用いて精製し、下記［４］で表わされる１，６：３，４
−ジアンヒドロ−β−Ｄ−タロピラノース１．０９ｇ
（収率９３．８％）を得た。これは、ヘキサン：ジエチ
ルエーテル混合溶媒（ヘキサン：ジエチルエーテル＝
１：４）から再結晶した。
【００５７】
【化１７】 融点：７４．０−７５．２℃ ［α］24 Ｄ −４９．７゜（ｃ １．４４，Ｈ2 Ｏ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，ＴＭＳからのｐｐｍ）： ５．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）；１位，４．８
２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，４．７Ｈｚ）；５位，
３．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；６位，３．８
３−３．７６（２Ｈ，ｍ）；２位及び４位，３．５６
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，４．７Ｈｚ）；６’位，
３．３４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．９，３．９，１．０
Ｈｚ）；３位，２．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈ
ｚ）；ＯＨ．13 Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，ＣＤＣｌ3 （７７．４ｐｐ
ｍ）からのｐｐｍ）： ９８．２，７２．１，６８．９，６４．３，５７．６，
５０．６． 工程（ｃ） １，６：３，４−ジアンヒドロ−β−Ｄ−
リキソ−ヘキソピラノース−２−ウロースの合成 塩化オキサリル１．０５ｍｌ（１２．２２ｍｍｏｌ）を
乾燥塩化メチレン７０ｍｌに溶解し、これに、乾燥塩化
メチレン１７ｍｌに溶解したジメチルスルホキシド１．
８６ｍｌ（２６．１９ｍｍｏｌ）を−７０℃、窒素雰囲
気下にて滴下した。２分間撹拌後、上記式［４］で表わ
される１，６：３，４−ジアンヒドロ−β−Ｄ−タロピ
ラノース１．６８ｇ（１１．６６ｍｍｏｌ）を乾燥塩化
メチレン３５ｍｌに溶解した溶液を滴下した。さらに１
５分間撹拌後、トリエチルアミン８．１６ｍｌ（５７．
５１ｍｍｏｌ）を滴下して５分間撹拌した。次いで室温
まで温度を上昇させ、反応液から減圧下にて溶媒を留去
した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）を用いて精製し、下
記式［５］で表わされる１，６：３，４−ジアンヒドロ
−β−Ｄ−リキソ−ヘキソピラノース−２−ウロース
１．６４ｇ（収率８７．９％）を得た。これは、ヘキサ
ン−酢酸エチル混合溶媒から水和物［５’］として再結
晶した。
【００５８】
【化１８】 融点：１０６−１１０℃ ［α］26 Ｄ −４８．２゜（ｃ ０．２０，ＣＨＣ
ｌ3 ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 −ＣＤ3 ＯＤ，ＴＭＳからの
ｐｐｍ）： ５．０４及び４．９４（１Ｈ，ｂ）；１位，４．８６及
び４．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，４．６Ｈｚ）；
５位，３．９９及び３．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ）；６位，３．７２及び３．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
４．６，４．５Ｈｚ）；４位，３．５６（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝６．６，４．８Ｈｚ）；６’位，３．２３及び３．
１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．０Ｈｚ）；３位． 工程（ｄ） １，６−アンヒドロ−３−デオキシ−β−
Ｄ−スレオ−ヘキソピラノース−２−ウロースの合成 ジフェニルジセレニド０．４７ｇ（１．５０ｍｍｏｌ）
を乾燥エタノール７．５ｍｌに溶解し、室温にて水素化
ほう素ナトリウム０．１１ｇ（３．００ｍｍｏｌ）を徐
々に加えた。反応混合物を５分間撹拌後、氷冷下にて反
応液に酢酸１１．６μｌを加え、次いで、乾燥エタノー
ル８ｍｌに溶解した１，６：３，４−ジアンヒドロ−β
−Ｄ−リキソ−ヘキソピラノース−２−ウロースの一水
和物［５’］０．１６ｇ（１．００ｍｍｏｌ）を滴下し
た。氷冷下にて２時間撹拌後、室温に戻し、酢酸エチル
７８ｍｌを加えて希釈した。反応液から減圧下にて溶媒
を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）を用いて精製
し、下記式［６］で表わされる１，６−アンヒドロ−３
−デオキシ−β−Ｄ−スレオ−ヘキソピラノース−２−
ウロース０．１２ｇ（収率８０．６％）を得た。これ
は、ヘキサン−ジエチルエーテル混合溶媒から再結晶し
た。
【００５９】
【化１９】 融点 ４９．０−５０．５℃ ［α］26 Ｄ −２１８．０゜（ｃ １．０，ＣＨＣ
ｌ3 ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，ＴＭＳからのｐｐｍ）： ５．０６（１Ｈ，ｓ）；１位，４．５９（１Ｈ，ｄｄ
ｄ，Ｊ＝４．９，４．０，０．７Ｈｚ）；５位，４．４
２−４．３４（１Ｈ，ｍ）；４位，４．３７（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝８．０，０．７Ｈｚ），３．９０（１Ｈ，ｄｄ
ｄ，Ｊ＝８．０，４．９，０．５Ｈｚ）；６位，２．７
７（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝１５．８，６．８，１．６，
１．２Ｈｚ），２．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．８，
９．８Ｈｚ）；３位，２．６７（１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈ
ｚ）；ＯＨ． 工程（ｅ） （３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−ヒ
ドロキシメチル−４−ブタノリドの合成 上記式［６］で表わされる１，６−アンヒドロ−３−デ
オキシ−β−Ｄ−スレオ−ヘキソピラノース−２−ウロ
ース１．５８ｇ（１０．９５ｍｍｏｌ）を酢酸２０ｍｌ
に溶解し、窒素雰囲気中水冷下にて４０％過酢酸７ｍｌ
を徐々に滴下した。室温にて１時間撹拌後、水冷下にて
ジメチルスルフィド５ｍｌを徐々に滴下した。室温にて
１時間撹拌後、反応液から減圧下にて溶媒を留去した。
残渣をメタノール４０ｍｌに溶解し、これに濃塩酸１．
６ｍｌを加え、室温にて一晩撹拌した。反応液から減圧
下にて溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：５）を用
いて精製し、下記式［１］で表わされる（３Ｒ，４Ｒ）
−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−４−ブタノ
リド１．３１ｇ（収率９０．５％）を得た。
【００６０】
【化２０】 ［α］24 Ｄ ＋６７．３゜（ｃ １．０１，ＣＨ3 Ｏ
Ｈ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 −（ＣＤ3 ）2 ＣＯ，ＴＭＳ
からのｐｐｍ）： ４．６９−４．６４（１Ｈ，ｍ）；３位，４．５７（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）；３−ＯＨ，４．４９（１
Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５．３，５．３，４．３Ｈｚ）；４
位，４．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，５．３Ｈ
ｚ）；５−ＯＨ，３．９４−３．９０（２Ｈ，ｍ）；６
位，２．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．４，５．９Ｈ
ｚ），２．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．４，１．８Ｈ
ｚ）；２位．13 Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ，ＣＨ3 ＯＨ（４９．８ｐｐｍ）
からのｐｐｍ）： １７９．６，８５．８，６７．９，５９．９，３８．
４． 実施例２ 本実施例では、工程（ｄ）において１，６：３，４−ジ
アンヒドロ−β−Ｄ−リキソ−ヘキソピラノース−２−
ウロースの一水和物［５’］の代わりに１，６：３，４
−ジアンヒドロ−β−Ｄ−リキソ−ヘキソピラノース−
２−ウロース［５］を用いて反応を行った例を示す。
【００６１】工程（ｄ） １，６−アンヒドロ−３−デ
オキシ−β−Ｄ−スレオ−ヘキソピラノース−２−ウロ
ースの合成 ジフェニルジセレニド８．９０ｇ（２８．５ｍｍｏｌ）
を乾燥エタノール１４３ｍｌに溶解し、室温にて水素化
ほう素ナトリウム２．１６ｇ（５７．０ｍｍｏｌ）を徐
々に加えた。反応混合物を５分間撹拌後、氷冷下にて反
応液に酢酸０．２２ｍｌを加え、次いで、乾燥エタノー
ル１５２ｍｌに溶解した１，６：３，４−ジアンヒドロ
−β−Ｄ−リキソ−ヘキソピラノース−２−ウロース
［５］３．０４ｇ（２１．０９ｍｍｏｌ）を滴下した。
氷冷下にて２時間撹拌後、室温に戻し、酢酸エチル１４
８２ｍｌを加えて希釈した。反応液から減圧下にて溶媒
を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）を用いて精製
し、１，６−アンヒドロ−３−デオキシ−β−Ｄ−スレ
オ−ヘキソピラノース−２−ウロース［６］１．５８ｇ
（収率５１．９％）を得た。このものの物性値は、実施
例１の工程（ｄ）で得られた［６］の物性値と一致し
た。
【００６２】
【発明の効果】以上のように、本発明に依れば、レボグ
ルコセノンを出発物質とし、カルボニル基の還元、二重
結合へのオキシラン環の導入、水酸基の酸化によるカル
ボニル基への変換、オキシラン環の還元的開環反応、お
よびバイヤービリガー酸化を経て、従来入手の困難であ
ったヒドロキシラクトン類の一つである（３Ｒ，４Ｒ）
−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−４−ブタノ
リドを選択的で且つ従来法よりも短工程、高収率で得る
ことが可能になった。これにより、種々の有用化合物の
合成原料である（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−
ヒドロキシメチル−４−ブタノリドが容易に供給できる
ことになる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 岡野 耕二 神奈川県横浜市緑区梅が丘６番地２ 日本 たばこ産業株式会社生命科学研究所内 (72)発明者 川上 浩 神奈川県横浜市緑区梅が丘６番地２ 日本 たばこ産業株式会社生命科学研究所内 (72)発明者 松下 肇 神奈川県横浜市緑区梅が丘６番地２ 日本 たばこ産業株式会社生命科学研究所内

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下式［１］で表わされる（３Ｒ，４Ｒ）
    −３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−４−ブタノ
    リドの製造方法であって、 【化１】 （ａ）下記化２で示されるように、式［２］で表わされ
    るレボグルコセノンの２位のカルボニル基を還元して、
    β配置の水酸基を有する式［３］で表わされる化合物を
    得る工程と、 【化２】 （ｂ）下記化３で示されるように、式［３］で表わされ
    る化合物の二重結合の４位にα配置のヨード基を、３位
    にβ配置のアシロキシイオンをトランス付加させた後、
    塩基存在下にアシロキシ基を加水分解することにより、
    β配置にオキシラン環を有する式［４］で表わされる化
    合物を得る工程と、 【化３】 但し、Ｒはアルキル基またはアリール基を表わす。 （ｃ）下記化４に示されるように、式［４］で表わされ
    る化合物の２位の水酸基を酸化して、式［５］で表わさ
    れるカルボニル化合物を得る工程と、 【化４】 （ｄ）下記化５に示すように、式［５］で表わされる化
    合物のオキシラン環を還元的に開環して、４位にβ配置
    の水酸基を有し、３位が無置換である、式［６］で表わ
    される化合物を得る工程と、 【化５】 （ｅ）下記化６に示すように、式［６］で表わされる化
    合物をバイヤービリガー酸化することにより、式［１］
    で表される（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−ヒド
    ロキシメチル−４−ブタノリドを得る工程、とを具備し
    たことを特徴とする製造方法。 【化６】
  2. 【請求項２】 請求項１に記載の製造方法であって、前
    記工程（ｃ）において生成物［５］のカルボニル基を水
    和することによって、下記化７に示す式［５’］で表わ
    される化合物を得る工程と、前記工程（ｄ）と同様にし
    て、該化合物［５’］のオキシラン環を還元的に開裂
    し、下記化８に示す式［６’］の化合物を得た後、該化
    合物を脱水して式［６］で表わされる化合物を得る工程
    とを具備し、該化合物［６］を前記工程（ｅ）に導入す
    ることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。 【化７】 【化８】
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