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JPH0640945A - Ｆｃフラグメント結合抗腫瘍剤 - Google Patents

Ｆｃフラグメント結合抗腫瘍剤

Info

Publication number
JPH0640945A
JPH0640945A JP4216650A JP21665092A JPH0640945A JP H0640945 A JPH0640945 A JP H0640945A JP 4216650 A JP4216650 A JP 4216650A JP 21665092 A JP21665092 A JP 21665092A JP H0640945 A JPH0640945 A JP H0640945A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
antitumor
substance
fragment
antitumor agent
immunoglobulin
Prior art date
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Pending
Application number
JP4216650A
Other languages
English (en)
Inventor
Akira Kobayashi
明 小林
Takao Ando
隆雄 安藤
Masahiko Fujii
雅彦 藤井
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kureha Corp
Original Assignee
Kureha Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kureha Corp filed Critical Kureha Corp
Priority to JP4216650A priority Critical patent/JPH0640945A/ja
Priority to CA002100818A priority patent/CA2100818A1/en
Priority to US08/093,885 priority patent/US5672688A/en
Priority to EP93111839A priority patent/EP0580171A3/en
Publication of JPH0640945A publication Critical patent/JPH0640945A/ja
Pending legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/06—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies from serum
    • C07K16/065—Purification, fragmentation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 Ｆｃフラグメントに抗腫瘍性物質を結合した
化合物を有効成分とすることを特徴とする抗腫瘍剤。 【効果】 免疫グロブリン由来のＦｃフラグメントは生
体内で安定なので、抗腫瘍性物質の活性が長期間保持さ
れる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、免疫グロブリン由来の
Ｆｃフラグメントに抗腫瘍性物質を結合した化合物を有
効成分とする抗腫瘍剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】近年、免疫化学の発展に伴い、多くの腫
瘍関連抗原が発見され、これら抗原に対して選択的に結
合する腫瘍特異抗体が開発されてきた。それらの開発の
中では、ドラッグデリバリーシステムを意識し、前記の
腫瘍特異抗体に抗腫瘍性物質を結合させた抗腫瘍剤が多
く提案されている。一方、ヒト免疫グロブリン（Ｉｇ）
又はそのＦ（ａｂ’）2 フラグメントに抗腫瘍性物質を
結合させた抗腫瘍剤も提案されている（特開昭６２−１
１６５２４号公報）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、免疫グ
ロブリンに抗腫瘍性物質を結合させ、ドラッグデリバリ
ーシステムを利用する抗腫瘍剤はいまだに十分な効果を
あげていない。その理由としては、免疫グロブリンと抗
腫瘍性物質との複合体を合成すると、抗腫瘍性物質の活
性が本来の活性よりも低下する傾向があること、免疫グ
ロブリンの分子サイズが大きいので吸収量が減少するこ
と、更に、免疫グロブリンのフラグメントであるＦ（ａ
ｂ’）2 やＦａｂは生体内で十分な安定性を示さないな
どの問題が指摘されていた。従って、更に優れたターゲ
ッティングを目的とした抗腫瘍剤の開発が望まれてい
た。本発明者等は、免疫グロブリンやそのＦ（ａｂ’）
2 フラグメント及びＦａｂフラグメントについて更に検
討していたところ、意外にも、免疫グロブリンのＦｃフ
ラグメントが有効であることを見出した。本発明はこう
した知見に基づくものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、Ｆｃフラグメ
ントに抗腫瘍性物質を結合した化合物（以下、本物質と
称することがある）を有効成分とすることを特徴とする
抗腫瘍剤に関する。
【０００５】本発明抗腫瘍剤の有効成分である本物質の
構成成分である抗腫瘍性物質は、アルキル化剤系、抗生
物質系、又は代謝拮抗系の抗腫瘍性物質である。特に抗
生物質系抗腫瘍性物質が好ましい。具体的にはマイトマ
イシンＣ、塩酸ドキソルビシン、塩酸ダウノルビシン、
ブレオマイシン、アクチノマイシンＤ、及びネオカルチ
ノスタチン等を挙げることができる。
【０００６】免疫グロブリン由来のＦｃフラグメントは
いずれの種の免疫グロブリンからのものでもよい。本発
明で用いるＦｃフラグメントを誘導する免疫グロブリン
は、腫瘍特異抗体である必要はなく、自然抗体でよい。
また、任意の哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ウサ
ギ、ウマ又はウシ）の免疫グロブリン、好ましくはヒト
免疫グロブリンを用いることができる。例えば生物学的
製剤基準に収載されているヒト免疫グロブリン、アルキ
ル化ヒト免疫グロブリン、乾燥スルホン化ヒト免疫グロ
ブリン、乾燥プラスミン処理ヒト免疫グロブリン、及び
乾燥ポリエチレングリコール処理ヒト免疫グロブリンな
どから調製することができる。
【０００７】免疫グロブリン由来のＦｃフラグメントは
例えば次の方法で調製することができる。すなわち、免
疫グロブリンを水溶液（特に緩衝液）中で酵素（例えば
パパイン、ペプシン、プラスミン等）で２０〜４０℃で
１〜３０時間消化する。その後ゲル濾過して、Ｆａｂフ
ラグメント画分とＦｃフラグメント画分とを得る。更
に、ＣＭ−セルロースカラム又は免疫吸着体によりＦａ
ｂフラグメントを除去する。この除去液からＦａｂフラ
グメントを得る。その後、残余のＦｃフラグメント画分
を取る。次に硫安沈殿、透析、再結晶化等の処理を行
い、精製Ｆａｂフラグメント及びＦｃフラグメントを得
る。
【０００８】本物質は次の方法により調製することがで
きる。すなわち、抗腫瘍性物質を水性溶媒に溶解する。
水性溶媒としては、酸性水溶液、アルカリ性水溶液、中
性水溶液、リン酸緩衝液、ホウ酸ナトリウム水溶液等を
用いることができる。この水性液に、結合剤（例えば、
カルボジイミド、デキストラン、ジエチルマロンイミデ
ート、イソシアナート又はポリグルタミン酸）を加え、
更に免疫グロブリン由来のＦｃフラグメントを加えて反
応させる。反応温度は０℃〜５０℃、好ましくは２〜３
０℃である。反応時間は１分〜４８時間、好ましくは１
０分〜２５時間である。反応生成物を塩析、沈殿、再結
晶、溶出又はカラム分別等により精製し、本物質を得
る。本物質は合成上の点から抗腫瘍性物質を本物質１mg
に対して１〜１００μｇ、好ましくは５〜５０μｇ含有
している。
【０００９】本発明の抗腫瘍剤は頻回投与も可能であ
り、各種の人癌に対して有効である。例えば、急性白血
病、悪性リンパ腫、癌腫、肉腫、悪性絨毛上皮腫、急性
骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、骨髄癌等に対して
有効である。本発明の抗腫瘍剤の製剤化法及び投与方法
は、抗腫瘍剤に関する公知の方法を任意に適用すること
ができる。投与方法は経口投与又は非経口投与のいずれ
でもよい。投与形態も、粉末、顆粒、錠剤、カプセル、
注射剤、又は座薬のいずれでもよい。特に錠剤あるいは
注射剤が好ましい。注射剤では、生理食塩水溶液、滅菌
水、リンゲル液等の水溶性溶剤、非水溶性溶剤、等張化
剤、無痛化剤、安定剤、防腐剤、懸濁化剤、緩衝剤、乳
化剤等を任意に用いることができる。その一例を示す
と、本物質１ｇとマンニトール５ｇとを蒸留水に溶解し
て５０mlとする。この溶液を常法で除菌した後、それを
注射用小瓶に分けるか、又は凍結乾燥して保存用注射剤
とする。この保存用注射剤を、使用に際し生理食塩水溶
液で希釈し、注射剤とする。
【００１０】本物質を、製剤中に、一般に０．０１〜９
０重量％、好ましくは０．１〜６０重量％の量で含有さ
せることができる。本物質の投与量は主として症状に左
右される。しかし、成人１人１回当たり１０〜３０，０
００mg、好ましくは１００〜１０，０００mgである。本
物質は、免疫グロブリン由来のＦｃフラグメントによる
腫瘍細胞に対するＦｃレセプターへの結合能を維持する
と共に、抗腫瘍性物質の本来の抗腫瘍活性を失うことな
く保持する。更に、Ｆｃフラグメントは優れた安定性を
有するので、本物質を投与すると、腫瘍部位に効率よく
到達して長期間残留するので、抗腫瘍性を長期間発揮す
ることができる。
【００１１】
【実施例】以下、実施例によって本発明を具体的に説明
するが、これらは本発明の範囲を限定するものではな
い。参考例 （１）ヒト免疫グロブリンの調製 正常人血清（１０００ml）にリン酸緩衝食塩水（０．０
０５Ｍ−ＰＢＳ，１００ml）を加え、更に飽和硫安水溶
液（２０００ml；pH７．２）を攪拌しながら徐々に加え
た。４℃で６０分間放置すると塩析物が沈殿した。この
沈殿を８０００rpm で３０分間遠心分離を行った。得ら
れた沈殿をＰＢＳに溶かして全体を１０００mlとした。
この溶液を攪拌しながら、徐々に飽和硫安水溶液（２５
０ml）を加えた。溶液が白濁し、沈殿を生ずる場合は遠
心除去を行った。この上清に飽和硫安水溶液（２５０m
l）を加えて６０分間放置した後、８０００rpm で３０
分間遠心分離を行った。得られた沈殿をＰＢＳ（１００
０ml）に溶解した後、飽和硫安水溶液（５００ml）を加
え、６０分間攪拌した。８０００rpm で３０分間遠心分
離を行い、沈殿を集めた。得られた沈殿をＰＢＳ（３０
０ml）に溶かして透析を行い、更にＤＥＡＥ−セルロー
スカラム（直径５cm；高さ５０cm）を用いて、０．００
５Ｍリン酸緩衝液（pH８．０）で素通りするフラクショ
ンを集めた。素通りの画分を蒸留水で透析し、凍結乾燥
してヒト免疫グロブリン（１２．５ｇ；ＩｇＧ）を得
た。
【００１２】（２）ヒト免疫グロブリンのＦａｂ及びＦ
ｃフラグメントの調製 前記（１）で得られたヒト免疫グロブリン（ＩｇＧ）の
３％溶液（６０ml）にアジ化ナトリウム（６０mg）を加
え、１Ｎ−ＮａＯＨ溶液を用いてｐＨを７．５に調整し
た。プラスミンを最終濃度４ｃｕ／mlになるように添加
し、３５℃において約１５時間消化処理を行った。処理
後、ｐＨを６．５に修正し、４℃にて１時間静置した
後、遠心分離によって不溶物を除いた。プラスミン消化
液（約６０ml）をセファデックス×Ｇ−２００カラムに
注入し、ゲル濾過処理を行い、未消化グロブリンと消化
産物（Ｆａｂ及びＦｃ）とに分離した。次いで、この消
化産物をＣＭ−セルロースのカラム（pH７．０）と接触
させ、Ｆａｂ及びＦｃフラグメントを吸着させた。カラ
ムを洗浄した後、０．０１Ｍリン酸緩衝液（pH７．０）
に０．３Ｍ−ＮａＣｌを加えた溶媒で展開し、Ｆａｂ及
びＦｃフラグメントを別々に回収した。精製してＦａｂ
及びＦｃフラグメントを得た。
【００１３】実施例１ 前記参考例で得たヒト免疫グロブリン（ＩｇＧ）由来の
Ｆａｂフラグメント、Ｆｃフラグメント又はＩｇＧと、
マイトマイシンＣ（ＭＭＣ）又は塩酸ドキソルビシン
（アドリアマイシン；ＡＤＲ）の各々とを反応させた。
すなわち、ヒト免疫グロブリン（ＩｇＧ；１．０ｇ）を
蒸留水（１００ml）に溶解し、その溶液に更にマイトマ
イシンＣ（１１１．３mg）を溶解した。１．０Ｎ塩酸水
溶液でｐＨを５．５に調整しつつ、４℃で１−エチル−
３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド
塩酸塩（２６２．２mg）を加えて２４時間反応させた。
酢酸−酢酸ナトリウム緩衝液（pH５．５；５ml）を添加
して反応を停止させた。次いで、反応液を限外濾過器で
１０mlに濃縮した。この濃縮液（１０ml）を、セファデ
ックスＧ−２５（ファルマシア・ジャパン社製）を充填
したカラム（直径５cm；高さ９０cm）に通して、反応液
中の高分子量物質と低分子量物質とを完全に分離した。
高分子量物質含有溶出液を超遠心分離（４０，０００ｇ
×６０）して得られた上清液を０℃で凍結乾燥して、マ
イトマイシンＣ／ヒト免疫グロブリン（ＭＭＣ／Ｉｇ
Ｇ）複合体を得た。ヒト免疫グロブリン（ＩｇＧ）に対
するマイトマイシンＣの結合量を、３６０nmの紫外線吸
収を用いて測定した。
【００１４】同様の操作により、マイトマイシンＣ（Ｍ
ＭＣ）又はアドリアマイシン（ＡＤＲ）を用い、ヒト免
疫グロブリン（ＩｇＧ）、Ｆａｂフラグメント及びＦｃ
フラグメントについて４℃で２４時間同様に反応させ
た。表１に結果を示す。表１〜表３においては、複合体
の構成成分を略号で示し、ＭＭＣはマイトマイシンＣ、
ＡＤＲはアドリアマイシン、ＩｇＧは正常ヒト免疫グロ
ブリン（ＩｇＧ）、Ｆａｂは前記正常ヒト免疫グロブリ
ン（ＩｇＧ）のＦａｂフラグメント、そしてＦｃは前記
正常ヒト免疫グロブリン（ＩｇＧ）のＦｃフラグメント
である。また、結合割合は抗腫瘍性物質／免疫成分で示
す。
【００１５】
【表１】
【００１６】実施例２ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ
（ＮＣＩ）の一次スクリーニング法によるｉｎ ｖｉｖ
ｏの試験方法に準じて本物質の有効投与量を決めるた
め、抗腫瘍活性の試験を行った。ＣＤＦ／Ｃｒｙマウス
（７．５週齢；雌）の１群６〜１０匹に腫瘍（Ｐ３８８
／ｓ）を１０6 個／０．１ml（生理食塩水溶液）ずつ腹
腔内に移植した。腫瘍を移植してから２４時間後及び５
日後に、生理食塩水溶液に本物質を溶解し、マウス体重
１０ｇ当たり０．１mlになる液量を腹腔内に投与した。
各試験群のＭＳＴ（Ｍｅｄｉａｎ Ｓｕｒｖｉｖａｌ
Ｔｉｍｅ）を求めてＴとし、コントロール群のＭＳＴを
求めてＣとし、これらからＴ／Ｃを計算した。結果を表
２に示す。本物質中のアドリアマイシン（ＡＤＲ）及び
マイトマイシンＣ（ＭＭＣ）の用量反応曲線から延命効
果が最大となる投与量を求めた。マウス体重１kg当たり
本物質中のＡＤＲが５．０mg、ＭＭＣが２．５mgの時に
延命効果が最大となった。
【００１７】
【表２】
【００１８】実施例３ 実施例１で得た各種の試料を用いて、マウス体重１kgに
対して複合体中のＡＤＲ量が５mg又はＭＭＣ量が２．５
mgになるように、結合量から換算した各試料量を、実施
例２と同様に投与して抗腫瘍活性を調べた。結果を表３
に示す。
【００１９】
【表３】
【００２０】
【発明の効果】本発明抗腫瘍剤で有効成分として用いる
化合物は、生体内で安定なＦｃフラグメントを含んでい
るので、抗腫瘍性物質の活性が長期間保持される。

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 Ｆｃフラグメントに抗腫瘍性物質を結合
    した化合物を有効成分とすることを特徴とする抗腫瘍
    剤。
  2. 【請求項２】 抗腫瘍性物質が抗生物質である請求項１
    記載の抗腫瘍剤。
  3. 【請求項３】 抗生物質がマイトマイシンＣ、塩酸ドキ
    ソルビシン、塩酸ダウノルビシン、ブレオマイシン、ア
    クチノマイシンＤ及びネオカルチノスタチンから成る群
    から選択される請求項２記載の抗腫瘍剤。
  4. 【請求項４】 抗生物質がマイトマイシンＣである請求
    項３記載の抗腫瘍剤。
JP4216650A 1992-07-23 1992-07-23 Ｆｃフラグメント結合抗腫瘍剤 Pending JPH0640945A (ja)

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CA002100818A CA2100818A1 (en) 1992-07-23 1993-07-19 Pharmaceutical composition
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