JPH0637395B2 - ジペプタイド誘導体を含有する、筋萎縮性側索硬化症を治療するための薬剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 筋萎縮性側索硬化症は神経系の疾患であり、その際すべ
ての体の動きに関する命令を脳から筋肉へ伝える運動神
経が破壊される。この運動命令の欠損によつて筋肉創傷
が生じ、それによつて病気の進行と共に種々の生体機能
が欠落し、たとえ脳がそれ自体完全に機能しうる状態で
あるにしても、つかむ、歩く、話す、最後に呼吸さえも
不可能となる。患者の死亡は最初の症状の発生後平均５
年以内に起る。この疾病の原因は知られていない。今日
まで筋萎縮性側索硬化症（以下“ALS”と略称する。）
の治療も比較的長く持続する苦痛の軽減も不可能であつ
た。

今や本発明者は有効物質として少なくとも１つの式(I) （式中R₁は水素原子、炭素原子６個まで有するアルキル
基、シクロヘキシル基又はベンジル基を示し、Ｚは星印
のボンドで環内のCO−基と結合する基の１つ (a) 又は(b) を示し、R_２はR_３と一緒になつて更にボンドであり、あ
るいはＺが(b)残基である場合、水素原子であり、R_４及
びR_５は水素原子又はC₁−C₃アルキル基を示し、R₅は更
にフエニル基であつてもよく、R₆は水素原子又はメチル
基を示す。） で表わされるジペプタイド誘導体又はこれと酸との薬学
的に妥当な塩を含有する薬剤の投与によつて、筋萎縮性
側索硬化症−患者に臨床的症状の改善を達成することが
でき、しかもこれは投薬の中止後より長い時間持続する
ことを見い出した。

好ましい式(I)なる化合物は式 又は （式中R_１及びR_５は上述の意味を有する。） に相当する。

式(I)，(Ia)又は(Ib)に於て好ましくはR₁は水素原子を
示す。

特に好ましい式(I)なる化合物はオロチル−Ｌ−ヒスチ
ジル−Ｌ−プロリンアミド及び５−オキソ−６−メチル
−チオモルホリン−３−(Ｌ)−カルボニル−Ｌ−ヒスチ
ジル−Ｌ−プロリンアミドである。

式(I)なる化合物及びその製造法はたとえばシユヴルト
ナー（Schwerther）等による“天然ペプタイドの構造及
び活性”（編集W．ブエルター（Voelter）及びG．ヴア
イトツエル（Weitzel））ワルター・デ・グルイター出
版、ベルリン−ニユーヨーク１９８１、第３９７−４１
５頁並びにドイツ特許第２，４４９，１６７号及び第
２，６１５，４５５号明細書に記載されている。

この文献から式(I)なる化合物が腸管外又は経口投与後
長く持続的に中枢興奮作用を示し、僅かしか毒性を有し
ないことは公知である。この薬理学的性質に基づき前記
及びその他の文献の記載に従つて式(I)なる化合物を精
神刺激剤として又は抗抑うつ剤として使用することがで
きる。

したがつて式(I)なる化合物の公知の適応症範囲は脳そ
れ自体、たとえば運動神経が侵されていない疾病に関係
する。それに対して初めに説明した様にALSの場合完全
に機能する、健康な脳を有する患者に於いて運動神経が
侵されている。したがつて式(I)なる化合物又はこれを
含有する薬剤がALS、すなわち未知の起源の全く他の疾
病の発生でその疾病によつてひき起された苦痛に有利な
影響を与えることは予想されなかつた。

よつて本発明は式(I)なるジペプタイド誘導体を含有す
る、筋萎縮性側索硬化症を治療するための薬剤に関す
る。

式(I)なるこの化合物が化合的に極めて安定であるの
で、その投与は薬学的調製物の形で当業者にとつて問題
とならない。その理由を以下に述べる。

投与の種類は第一に処理すべき個々の患者に観察される
病状に従う。式(I)なる化合物のALS−患者への投与を注
入剤、特に脳腔内注入あるいは静脈内又は筋肉又は腹膜
内注射の形で可能にする薬剤又は有効物質調製物が好ま
しい。この様な公知の調製物形態は特に乾燥、無菌の形
で（場合により凍結乾燥体として）穿刺可能な栓を有す
る薬ビン中に詰められた有効量から成る。適する溶剤、
たとえば食塩、グルコース又はイノシツト等々を含有す
る無菌、等張水性水性溶液−但し式(I)なる化合物が容
易に溶ける−の添加によつて注射又は注入剤に使用され
うる薬剤の溶液が得られる。

良好に適する適用形態は更に鼻腔内又は経口投与のため
の又は気管支を介する物質の投与のためのスプレーであ
り、これは通常の形で製造することができる。

特にたとえば注入剤形態の投与によつて最初に達成され
る効果の維持のために式(I)なる化合物の経口使用可能
な調製物形態、たとえば錠剤、糖衣丸、カプセル、顆
粒、滴剤及び液汁又はシロツプも挙げられる。これらの
調製物形態も公知であり又常法で製造することができ
る。

たとえば錠剤又は糖衣丸−これは夫々式(I)なる化合物
２０mgを含有する−の製造のために有効物質２０ｇとト
ウモロコシでんぷん３５ｇ、コロイドケイ酸１０ｇ、ス
テアリン酸マグネシウム５ｇ及び場合により染料及び／
又は香料を含有する添加物とを混合し、顆粒化し、乾燥
し、１０００個の錠剤にプレスし、これを次いで所望に
より更に被覆剤で処理する又は糖衣を施す様にして行
う。

式(I)なる化合物夫々２０mgを含有するカプセルの製造
のために常法でたとえば有効物質２０ｇと乳糖３７６ｇ
とを混合し、ゼラチン４ｇを含有する水性溶液で湿した
後混合物を顆粒化し、乾燥し、１０００個の硬ゼラチン
−カプセル中に充填する。

場合によりスプレー形態で適用することもできる点鼻液
が公知方法で式(I)なる化合物を塩化ナトリウム、マン
ニツト、ソルビツト又はイノシツト等々の等張水性溶液
中に溶解し、たとえばポリビニルピロリドン又はポリビ
ニルアルコールを粘稠剤及び／又は保存剤として、たと
えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル又はベンジ
ルアルコールを加えることによつて得られる。

式(I)なる有効物質を含有する坐剤をたとえば４０〜４
５℃で市販の坐剤基剤９５ｇの融解、サリチル酸又はマ
ンデル酸３ｇの添加、引き続き有効物質２ｇの混入攪拌
及び坐剤型に混合物を充填することによつて製造するこ
とができる。

多くの場合経皮的に適用する調製物（たとえば有効物質
を寄託剤中に溶解された形で、場合により公知の、主た
る浸透を促す剤、たとえばＮ−アルキルラクタミン等々
の添加下に含有する硬膏等々）も挙げられる。

前記経口、直腸、経皮的又は筋肉内投与可能な調製物形
態を好ましくは同様に公知方法で次の様にして製造する
こともできる；適用後式(I)なる化合物をこれからゆつ
くり遊離し、比較的長い時間間隔で（たとえば２４時
間）患者に有効物質を同一形態で投与することを保証す
る。

ALS−患者の苦痛の緩和に必要な式(I)なる化合物の薬用
量は投与の種類又は−形態を別として特に治療の初めに
生じる疾病状態に従い、医師によつて個々に確定され
る。その観点は投与に対する確定すべき薬用量範囲が１
日約５〜100mgでの注入基準に設定されることを根拠と
している。

式(I)なる化合物又はこれを含有する薬剤のALS疾病に於
ける驚くべき作用は臨床的治療研究からの結果を有する
次の記載から明白である。

発語−及び咀しやく器官の筋肉のALS−起因障害を有す
る患者に４日連続、１日３回オロチル−Ｌ−ヒスチジル
−Ｌ−ブロリンアミドの増加する量で短時間注入（夫々
４時間間隔で夫々３０分以内）した。有効物質を凍結乾
燥された形でマンニツト１２mgを含有する穿刺薬ビン中
に夫々物６mgで充填し、注入のために無菌等張食塩溶液
１００ml中に溶解した。その際投与は１日目１８mg、２
日目３６mg、３日目５４mg及び４日目７２mgの全薬用量
である。これは延髄の症状に極だつた作用を示し、患者
はたとえば再び話すことができた。この処置の副作用は
重要ではなく、投薬の中止後まだ２〜３日持続する有益
な作用を考慮して無視することができた。

８ケ月の疾病経過を有する１人のALS−患者は上述と同
一の治療後やつと再び腕を肩の上に上げることができ、
つまずかないで自由な歩幅で歩くことができ、上手に階
段を昇ることができ、日々の訓練（たとえばひげそり、
洗顔、ナイフ及びフオークを使つての食事、筆記等々）
で再び自立することができる様になつた。この効果は治
療終了後数日間以上持続し、次いで次の週の経過中徐々
に消失した。

３人のその他のALS−患者−彼らは５又は７又は１２ケ
月発病している−に４日間１日３回５％水性グルコース
溶液中に溶解されたオロチル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プ
ロリンアミド夫々２４mgを夫々３０分以内で静脈内注入
した。助けなしにボタンがけ及びフアスナー閉じ並びに
歩行の実行可能性の点で明らかな観察が認められた。間
代性反射は正常化し、患者の急速な疲労度は低下した。
これらの患者の場合も重要ではないかつ無視されるべき
副作用が観察されるにすぎなかつた。

手の筋肉の極だつたALS−起因萎縮を有する患者の場
合、（４時間間隔で夫々６mgの注入によつて）全体で１
８mgのオロチル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−ブロリンアミド
のわずか１日の投与だけで手の筋肉に明らかに有益な効
果を生じた。これは投薬の中止後まだ２〜３日持続し
た。

同様な結果がオロチル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリン
アミドを含有するその他の薬剤の投与に於て並びに式
(I)なるその他の化合物を対応する薬学的調製物形態でA
LS−患者に投与しても観察された。

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】有効物質として少なくとも１個の式(I) （式中R₁は水素原子、炭素原子６個まで有するアルキル
   基、シクロヘキシル基又はベンジル基を示し、Ｚは星印
   のボンドで環内のCO−基と結合する基の１つ (a) 又は (b) を示し、R₂はR₃と一緒になつて更にボンドであり、ある
   いはＺが(b)残基である場合、水素原子であり、R₄及びR
   ₅は水素原子又はC₁−C₃アルキル基を示し、R₅は更にフ
   エニル基であつてもよく、R₆は水素原子又はメチル基を
   示す。） で表わされるジペプタイド誘導体又はこれと酸との薬学
   的に妥当な塩を含有する、筋萎縮性側索硬化症を治療す
   るための薬剤。
2. 【請求項２】式(I)なる有効物質として式 （式中R₂及びＺは上述の意味を有する。） なるジペプタイド誘導体又はこれと酸との薬学的に妥当
   な塩を含有する特許請求の範囲第１項記載の薬剤。
3. 【請求項３】式(I)なる有効物質として式 （式中R₁は上述の意味を有する。） なるジペプタイド誘導体又はこれと酸との薬学的に妥当
   な塩を含有する特許請求の範囲第１項または第２項記載
   の薬剤。
4. 【請求項４】式(I)なる有効物質として式 （式中R₁及びR₅は上述の意味を有する。） なるジペプタイド誘導体又はこれと酸との薬学的に妥当
   な塩を含有する特許請求の範囲第１項または第２項記載
   の薬剤。
5. 【請求項５】式(I)なる有効物質としてオロチル−Ｌ−
   ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド又はこれと酸との薬学
   的に妥当な塩を含有する特許請求の範囲第１項から第３
   項までのうちのいずれか一つに記載の薬剤。
6. 【請求項６】式(I)なる有効物質として５−オキソ−６
   −メチル−チオモルホリン−３−(Ｌ)−カルボニル−Ｌ
   −ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド又はこれと酸との薬
   学的に妥当な塩を含有する特許請求の範囲第１項、第２
   項又は第４項記載の薬剤。
7. 【請求項７】注入剤又は注射剤の形態である特許請求の
   範囲第１項から第４項までのうちのいずれか一つに記載
   の薬剤。
8. 【請求項８】経口又は直腸投与形態である特許請求の範
   囲第１項から第４項までのうちのいずれか一つに記載の
   薬剤。
9. 【請求項９】経皮的に適用する形態である特許請求の範
   囲第１項から第４項までのうちのいずれか一つに記載の
   薬剤。