JPH06321803A - 水溶性ペプチドホルモンの徐放性製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 水溶性ペプチドホルモンの所要投与回数の低
減を目的とした、うめこみ型徐放性製剤の提供。 【構成】 本質的に水不溶性の生体内分解性高分子によ
り構成された外径１０ｍｍ以下の少なくとも一つの開放
端を有する筒状部材、及び該筒状部材内に位置する生理
活性を有する水溶性ペプチドホルモンを含む芯材から成
る、うめこみ型徐放性製剤。 【効果】 １内包された薬物を、例えば数日間から１ヵ
月位までという長期に亘り徐放させることができる。 ２筒状部材に使用される素材が生体適合性、生体内分解
性であり、薬物放出終了後の筒状部材は徐々に分解代謝
されるので、摘出手術は不要である。３水溶性ペプチド
ホルモンの徐放のメカニズムは、生体内分解性高分子で
作成された筒状部材の開放端からの外部体液の湿潤、及
び内部の薬物拡散速度が支配的であり、その速度を該部
材の形状や構成する高分子の種類等で調節しうる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は水溶性ペプチドホルモン
の徐放性製剤に関する。さらに詳しくは、本発明は水溶
性ペプチドホルモンの所要投与回数の低減を目的とし
た、本質的に水不溶性の生体内分解性高分子により構成
された筒状部材内に薬物を配置した、うめこみ型徐放性
製剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】最近、遺伝子操作の発達により生体内に
極微量しか存在しないようなペプチドホルモンも、細胞
培養法を用いて大量かつ安定に供給することが可能とな
ってきた。かかる技術発展に伴い、この種のペプチドホ
ルモンの臨床応用が進展し、様々の疾病の予防や治療に
実用されるようになった。

【０００３】このようなペプチドホルモンは一般に生体
内に投与された場合、その半減期が短いという問題があ
る。多くの場合、十分な効果を得るためには連続投与す
るかあるいは持続投与するかせざるを得ないのが実情で
ある。しかし長期に及ぶことのある治療の場合、頻繁な
薬物投与は患者に肉体的にも精神的にも苦痛を与えるの
で、その所要投与頻度の低減が望まれている。

【０００４】また、近年在宅医療への取組みが進み、薬
物投与方法の面からもそれに適するような工夫が試みら
れている。中でも自宅で安全に薬物による治療が受けら
れるシステムの構築は、最も注目を集めている。そのよ
うな背景からも徐放性製剤は活発に開発されている分野
であり、臨床に応用可能な製剤手法の早期確立が望まれ
ている。

【０００５】しかしながら在来の技術では、特殊なもの
を除き実際に臨床で有効に使用されている例は少ない。
まずこれらのペプチドホルモンは一般に水溶性であり、
単純に油脂成分や難溶性物質と混合して溶解速度を調節
したり、或いは水溶性ペプチドホルモンの分解を防止す
る機能を有するタンパク分解酵素阻害剤を一緒に投与し
たりするだけでは、十分な徐放効果は得られない。ま
た、疎水性の高分子マトリクスの中にペプチドホルモン
を分散して徐放効果を得る試みがされているが、水溶性
のペプチドホルモンは有機溶媒中で疎水性高分子と混合
しても親和性が悪く、徐放効果が得られるには至ってい
ない。一般にかかるペプチドホルモンの生理活性が高
く、単位時間に投与する量が少ないことも解決を難しく
している。

【０００６】特開昭５７−１１８５１２、昭６２−２０
１８６１及び平１−１５５９４２では、ペプチドホルモ
ンを含有した生体内分解性高分子から得たマイクロカプ
セル及び注射投与可能な徐放性製剤並びにその製造法に
ついて開示している。これらでは、有機溶媒に溶解した
生体内分解性高分子中にペプチドホルモンを分散し、こ
れから溶媒を揮発除去してマイクロカプセル化すること
を開示している。この方法でＬＨＲＨの徐放性製剤が作
成され、皮下投与動物実験で約１ヵ月の持続効果が得ら
れた。

【０００７】しかしながら、このような技術も他のペプ
チドホルモンに応用しようとすると様々な問題がある。
まず、一般にペプチドホルモンは安定性が悪く、高分子
マトリクス中に分散するだけでその活性が失われてしま
う場合が多い。かかる失活の原因として、予め有機溶媒
に分散した高分子中に生理活性ペプチドホルモンを分散
させるとき、有機溶媒との界面での接触により失活する
場合がある。また、高分子自体の表面との接触で活性が
低下してしまう場合もある。さらに、このような徐放性
製剤を作成する過程で使用される有機溶媒が製剤中に残
存しており、摂取に伴う安全性も問題となる。

【０００８】特開昭６０−１８５７１１では、セルロー
ス誘導体を浸透圧送出の基剤として用い、製剤内部の区
画室中の薬物を徐放させる機能を持つうめこみ型の徐放
性製剤を開示している。この製剤では溶液状の薬物を区
画室内に注入し、そこから徐々に浸透圧差を利用して放
出させる。しかし、セルロース誘導体は生体内分解性で
ないため、放出終了後に摘出手術を要し臨床への応用は
難しい。

【０００９】特開昭６３−２３９２１２では、中心部に
薬物を含む層とこれをパルス的かつ連続的に放出させる
ための固体層を持ち、これらの周囲をシリコンで被覆す
ることで薬物放出制御を可能とする製剤技術を開示して
いる。しかし、この場合もうめこみ投与して放出が終了
した後に、シリコンの摘出手術を必要とする。

【００１０】特公平３−７２０４６では、アテロコラー
ゲン等抗原性の少ない生体内分解性高分子を用いて、こ
れと共に薬物を乾燥成型したペレットタイプの徐放性製
剤を開示している。これを生体内に投与すると、生体内
分解性高分子の溶解とともに薬物が放出され、約２日間
の徐放効果が得られた。

【００１１】以上のように現在まで多数の研究がなされ
種々の提案があるものの、安全性、実用性及び徐放効果
の程度等の諸点を全て満足し、臨床応用されるようにな
った技術はほとんどない。

【００１２】

【発明が解決しようとする課題】前記の問題に鑑み、本
発明の目的は生理活性を有する水溶性ペプチドホルモン
を生体内分解性高分子から構成された筒状部材内に位置
させて得られる、長期に亘り徐放が可能なうめこみ型徐
放性製剤を提供することにある。かかる製剤の製造過程
では必ずしも有機溶媒等の使用を要せず、また被製剤化
薬物が高温高圧の環境に晒されぬことからして、安定
性、安全性上問題のない徐放性製剤が期待できる。

【００１３】

【課題を解決するための手段】以上の目的を達成するた
めに検討を重ねた結果、本発明者は生理活性を有する水
溶性ペプチドホルモンを、好ましくはゼラチンあるいは
ヒアルロン酸等の賦形剤と混合した上で、本質的に水不
溶性の生体内分解性高分子で構成された外径１ｍｍ以下
の少なくとも一つの開放端を有する筒状部材内に充填し
て成るうめこみ型徐放性製剤に到達した。かかる製剤を
哺乳動物患者にうめこみ投与すると、外部体液の湿潤は
解放端のみからとなり、溶解した内容物の放出もこの部
位からに限られることから、該筒状部材内に配置された
水溶性ペプチドホルモンの溶解が遅延され、所望の徐放
効果が得られる。薬物放出が終了して残る筒状部材は徐
々に分解代謝されるので、摘出手術は不要である。ま
た、本発明のうめこみ型徐放性製剤は、水溶性ペプチド
ホルモンを含有した芯物質を配置すべき筒状部材の肉
厚、長さ、両端の処置（封止端の有無）、該筒状部材を
構成する本質的に水不溶性の生体内分解性高分子の種類
及び分子量等を適宜選択することにより、徐放効果の制
御が可能である。さらにまた、本発明による徐放性製剤
の標準的製法においては、本質的に水不溶性の生体内分
解性高分子と水溶性ペプチドホルモンを含む芯物質とは
別々に調製される。このため従来の製剤技術では成型時
に必要とされてきた高温・高圧処理をペプチドホルモン
に与えず、失活等の恐れがない。また、有機溶媒等も一
般に使用せずとも製造可能で、生体内に投与された場合
の安全性も確保しやすい。

【００１４】本発明により製剤化される水溶性ペプチド
ホルモンの具体例としては、エリスロポエチン（特公平
２−１７１５６）、Ｇ−ＣＳＦ（特公平３−３１４３
７）及びその誘導体（例えばナルトグラスチム）、カル
シトニン（サケ、ウナギ又はヒト）、ヒトインスリン、
オキシトシン、インターフェロン（α、β又はγ）、イ
ンターロイキン（Ｉ、II、III 、IV、Ｖ又はVI）、バソ
プレッシン及びその誘導体（例えばデスモプレッシ
ン）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＲＨ）、副甲状腺刺激ホ
ルモン（ＰＴＨ）等が挙げられる。

【００１５】これらの水溶性ペプチドホルモンは一旦水
溶液として調製され、常圧或いは減圧条件下で乾燥固化
されて芯物質に成型される。この際、微量の活性成分を
均一に配合するため、さらに水溶性ペプチドホルモンの
安定化及び成型性の向上の目的で、適当な賦形剤を該水
溶性ペプチドホルモン溶液中に添加して一緒に固化する
ことが望ましい。ここで使用される賦形剤には、ゼラチ
ン、アルブミン、コラーゲン、フィブリン、コンドロイ
チン硫酸、ヒアルロン酸、アラビアゴム、ポリビニルピ
ロリドン、ポリビニルアルコール、デキストリン、デキ
ストラン、アルギン酸等が考えられる。これらの賦形剤
は１種又は２種以上用いられ、その添加量は水溶性ペプ
チドホルモン１部に対して１部から５０００部の範囲で
使用される。

【００１６】乾燥固化された水溶性ペプチドホルモンを
含む芯材は、予め熱熔融して圧縮成型された本質的に水
不溶性の生体内分解性高分子から構成された筒状部材内
に配置される。芯材の形状及び大きさ、並びに筒状部材
の形状、肉厚及び大きさは投与径路によっても異なる
が、例えば皮下うめ込み型製剤とするときは、通常の注
射針を通過する程度の大きさがよく、即ち外径０．５〜
１ｍｍが適当で、さらにこれを長さ０．５〜２．０ｃｍ
程度に切断して用いることが好ましい。断面形状は円形
が普通だが、必ずしもその必要はない。非円形断面の場
合の外径は、最大値によるものとする。かかる特定形態
を採ることにより、本発明のうめこみ型徐放性製剤の生
体への投与は著しく簡便化される。また、腹腔内投与を
行う場合も、同様の外径並びに長さを持つ製剤で行うこ
とができるものである。

【００１７】本発明に使用される本質的に非水溶性の生
体内分解性高分子は、生体内においてそれ自体ないしそ
の代謝産物が非毒性であるものが望まれる。具体的に
は、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリヒドロキシ酪
酸、ポリリンゴ酸、ポリカーボネート等の１種又は２種
以上、或いは前記成分の２種以上から構成される共重合
体が使用される。これら高分子の重量平均分子量は、徐
放性製剤の持続効果の設定条件にもよるが、通常１００
００から２０００００の範囲、好ましくは２００００か
ら１５００００の範囲である。中でも、ポリ乳酸・ポリ
グリコール酸共重合体、特にその共重合比率が５０：５
０〜８５：１５のものがよい。

【００１８】芯材を筒状部材に配置する際、筒状部内壁
と芯材との間の空間を埋めるため、さらに配置の際の滑
りをよくするために、好ましくは脂質等の充填剤が使用
される。具体的にはレシチン、パラフィン、白色セラッ
ク、Ｂｅｅ ｗａｘ、ステアリン酸、ステアリルアルコ
ール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、硬化ヒマシ
油、パルミチン酸、ラウリン酸、コレステロール、ポリ
エチレングリコール４０００、低分子のポリ乳酸・ポリ
グリコール酸共重合体等が考えられる。

【００１９】前記芯材を筒状部材内に配置するための手
段は、特に制限はない。各実施例に示したように、一端
を封止した適当な長さの筒状部材に別に準備した芯材を
（場合により充填剤の助けを借りて）挿入し、他端を開
放したまま製品とするのが典型的である。しかしなが
ら、筒状部材と芯材を構成すべき両成分を芯鞘複合紡糸
し、得られた糸条を適宜の長さに切断することも可能で
ある。後者の方法によれば、大量生産時の生産性が高
く、またドラフトないし延伸操作を組み入れることによ
り太さの調節が容易になる。

【００２０】本発明によるうめこみ型徐放性製剤は、例
えば以下のような特徴を持つものである。

【００２１】（１）注射針を通過することのできる大き
さおよび形状を有し、生体内への投与に便利である。

【００２２】（２）内包された薬物を、例えば数日間か
ら１ヵ月位までという長期に亘り徐放させることができ
る。

【００２３】（３）微量投与される高活性の水溶性ペプ
チドホルモンを、均一に配合、放出させることができ
る。

【００２４】（４）作成過程で有機溶媒等が使用され
ず、水溶性ペプチドホルモンに物理的衝撃を与えること
なく作成できる。

【００２５】（５）筒状部材に使用される素材が生体適
合性、生体内分解性である。それ自体も代謝産物も人体
には無害であり、安全である。

【００２６】（６）特殊なペプチドホルモンのみに有効
な製剤ではなく、水溶性ペプチドホルモン全般に適用可
能であり、等しく所望の徐放機能を発揮する。

【００２７】（７）水溶性ペプチドホルモンの徐放のメ
カニズムは、生体内分解性高分子で作成された筒状部材
の開放端からの外部体液の湿潤、及び内部の薬物拡散速
度が支配的であり、その速度を該部材の形状や構成する
高分子の種類等で調節するものである。

【００２８】

【実施例】

実施例１ 凍結乾燥品のＧ−ＣＳＦ５ｍｇを、５００μｇの蒸留水
に溶解した。これに低分子ゼラチン（ニッピ社製、タイ
プＢ）を４９５ｍｇ添加して溶解した。この混合溶液を
４℃の低温室内で直径約０．３ｍｍの小孔を通じて射出
成型した。さらに、これを室温で一晩乾燥させてＧ−Ｃ
ＳＦ含有ゼラチン芯材を作成した。乾燥させたＧ−ＣＳ
Ｆ含有ゼラチン芯材は、その重量が２ｍｇになるように
切断して使用した。

【００２９】ポリ乳酸・ポリグリコール酸共重合体でそ
のポリ乳酸とポリグリコール酸の分子比が５０：５０で
ある平均分子量約５３０００の生体内分解性高分子を、
内径約１．０ｍｍ、長さ約１．５ｃｍの金属製チューブ
の中に入れ、ホットプレート上で加熱して融解した。こ
れに直径約０．５ｍｍのステンレス針を差しこみ、その
まま冷却固化させた。冷却後、ステンレス針を除き金属
製チューブから筒状に成型された部材を取り出した。得
られた部材は一端が閉鎖された筒状をなしており、内部
の空洞部分の長さが１ｃｍになるように切断して使用し
た。

【００３０】この部材に充填剤として、卵黄由来のレシ
チンを１ｍｇ充填した。さらにこれに先に作成したＧ−
ＣＳＦ含有ゼラチン芯材２ｍｇを挿入して、うめこみ型
徐放性製剤とした。

【００３１】実施例２ 実施例１と同様にしてＧ−ＣＳＦ含有ゼラチン芯材を作
成した。一方、ポリ乳酸とポリグリコール酸との分子比
が８５：１５の共重合体で平均分子量が８６０００の高
分子を用い、実施例１と同様にして筒状部材を作成し
た。この部材に実施例１と同様に先ずレシチンを充填
し、次いでＧ−ＣＳＦ含有ゼラチン芯材２ｍｇを挿入し
て、うめこみ型徐放性製剤とした。

【００３２】実施例３ 実施例２と同様にしてＧ−ＣＳＦ含有ゼラチン芯材、お
よび筒状部材を作成した。この筒状部材にポリオキシエ
チレン硬化ヒマシ油を熱熔融して充填した。これに２ｍ
ｇのＧ−ＣＳＦ含有ゼラチン芯材を挿入して、うめこみ
型徐放性製剤とした。

【００３３】実施例４ 実施例２と同様にしてＧ−ＣＳＦ含有ゼラチン芯材、お
よび筒状部材を作成した。この筒状部材にポリ乳酸・ポ
リグリコール酸共重合体で分子比が５０：５０で平均分
子量が約１０００のものを、先に充填した。これに２ｍ
ｇのＧ−ＣＳＦ含有ゼラチン芯材を挿入して、うめこみ
型徐放性製剤とした。

【００３４】実施例５ 凍結乾燥品のエリスロポエチン１０ｍｇを５００μｌの
蒸溜水に溶解した。これに低分子ゼラチン（ニッピ社
製、タイプＢ）を４９０ｍｇ添加して溶解した。これを
４℃の低温室内で直径約０．３ｍｍの小孔から実施例１
と同様にして射出成型し、室温で一晩乾燥させてエリス
ロポエチン含有ゼラチン芯材を作成した。エリスロポエ
チン含有ゼラチン芯材を１ｍｇ切り取り、これを実施例
２で作成した筒状部材に充填剤にレシチンを用いて挿入
した。

【００３５】実施例６ 実施例５と同様にしてエリスロポエチン含有ゼラチン芯
材を作成した。充填剤に低分子ゼラチン（ニッピ社製、
タイプＢ）の５０％水溶液を使用して、これを実施例２
で作成した筒状部材に挿入した。これを常温で１晩デシ
ケーター内で乾燥させて、うめこみ型徐放性製剤とし
た。

【００３６】実施例７ 凍結乾燥品のエリスロポエチン１ｍｇを、１５％のヒア
ルロン酸ナトリウム水溶液３．０ｍｌに溶解した。この
混合溶液を直径０．３ｍｍの小孔を通じて射出成型し
た。これを室温で乾燥させてエリスロポエチン含有ヒア
ルロン酸芯材を作成した。乾燥後、１本が１ｍｇになる
ように切断して芯材とした。

【００３７】実施例１と同様にして、ポリ乳酸・ポリグ
リコール酸共重合体でその分子比が８５：１５で分子量
が８６０００の生体内分解性高分子を熱熔融した。溶解
した高分子を内径約０．８ｍｍ、長さ１．５ｃｍの金属
性チューブに充填し、この中に直径約０．４ｍｍのステ
ンレス針を差しこみそのまま冷却した。冷却後、ステン
レス針を除き金属性チューブから筒状に成型された部材
を取り出した。

【００３８】この部材に充填剤として低分子ゼラチン
（ニッピ社製、タイプＢ）の５０％水溶液を充填し、先
に作成したヒアルロン酸芯材を挿入し、室温でデシケー
ター内で１晩、乾燥させてうめこみ型徐放性製剤を得
た。

【００３９】実施例８ 実施例７と同様にして、エリスロポエチン含有ヒアルロ
ン酸芯材を作成した。ポリ乳酸とポリグリコール酸の比
が６５：３５の生体内分解性高分子で平均分子量が約１
０万のものを使用して作成した筒状部材に、充填剤に８
０％ポリエチレングリコール（分子量約４０００）を使
用してヒアルロン酸芯材を挿入した。これをデシケータ
ー内で常温で１晩、乾燥させてうめこみ型徐放性製剤を
得た。

【００４０】実施例９ 凍結乾燥品の合成サケカルシトニン２００μｇを、８０
μｌの蒸溜水に溶解した。これに低分子ゼラチン８０ｍ
ｇを添加して溶解した。実施例１と同様にして低温室内
で射出成型し、サケカルシトニン含有ゼラチン芯材を作
成した。これを実施例２と同様に作成した筒状部材に先
にレシチンを充填し、それに１ｍｇに切断したサケカル
シトニン含有ゼラチン芯材を挿入した。

【００４１】実施例１０ 凍結乾燥品のヒト由来インターフェロン−α４００μｇ
を、１２０μｌの蒸溜水に溶解した。これに低分子ゼラ
チン１２０ｍｇを添加して溶解した。実施例１と同様に
して低温室内で射出成型して乾燥させ、インターフェロ
ン−α含有ゼラチン芯材を作成した。実施例２と同様に
して作成した筒状部材に先ずポリ乳酸・ポリグリコール
酸共重合体でこの分子比が５０：５０で平均分子量が約
１０００のものを充填した。さらにこれに１ｍｇに切断
したインターフェロン−α含有ゼラチン芯材を挿入し、
うめこみ型徐放性製剤を作成した。

【００４２】実施例１１ 凍結乾燥品のナルトグラスチム５ｍｇを、５００μｌの
蒸溜水に溶解した。これに低分子ゼラチン（ニッピ社
製、タイプＢ）４９５ｍｇを添加して溶解した。実施例
１と同様にして低温室内で射出成型により芯材状に成型
した。これを重量が２ｍｇになる様に切断して芯材とし
た。実施例７で作成したと同じ高分子からなる筒状部材
に、充填剤としてレシチンを使用して先に作成したナル
トグラスチム含有ゼラチン芯材を挿入し、うめこみ型徐
放性製剤を作成した。

【００４３】実験例１ 実施例１および２で得られたＧ−ＣＳＦ２０μｇを含有
するうめこみ型徐放性製剤を、１７Ｇの移植針を用い
て、１１週齢のオスのウイスターイマミチラット背部の
皮下に投与した。投与後、静脈血を頸部静脈から経時的
に採血し、シアン化カリウムを添加してサンプルとし
た。このサンプルを自動血球測定装置（東亜医用電子、
シスメクスＦ−３００）を用いて白血球数を測定した。

【００４４】図１の白血球数は３匹のラットから得られ
た結果を平均した。対照実験は２０μｇのＧ−ＣＳＦを
含有するゼラチン芯材を投与したものとした。

【００４５】実験例２ 実施例７で得られたエリスロポエチンを４００Ｕ含有す
るうめこみ型徐放性製剤を、１８Ｇの注射針を用いて、
７週齢のオスのウイスターＳＴ−ＳＬＣラット背部の皮
下に投与した。投与後、静脈血を頸部静脈から経時的に
採血し、そのヘマトクリット値を自動血球測定装置（東
亜医用電子、シスメクスＥ−２５００）を用いて測定し
た。尚、エリスロポエチンの比活性は１８００００Ｕ／
ｍｇとして計算した。

【００４６】図２は、３匹のラットから得られた結果を
平均して表示した。対照実験は４００Ｕのエリスロポエ
チンの水溶液を同様に投与してその効果を観察したもの
である。

【図面の簡単な説明】

【図１】Ｇ−ＣＳＦを含有する、本発明のうめこみ型徐
放性製剤の使用成績を示す。

【図２】エリスロポエチンを含有する、本発明のうめこ
み型徐放性製剤の使用成績を示す。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 37/30 8314−4Ｃ 37/36 8314−4Ｃ 37/66 Ｈ 8314−4Ｃ 47/34 Ｄ 7433−4Ｃ 47/36 Ｂ 7433−4Ｃ 47/42 Ｂ 7433−4Ｃ

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 本質的に水不溶性の生体内分解性高分子
   により構成された外径１ｍｍ以下の少なくとも一つの開
   放端を有する筒状部材、及び該筒状部材内に位置する生
   理活性を有する水溶性ペプチドホルモンを含む芯材から
   成る、うめこみ型徐放性製剤。
2. 【請求項２】 前記生理活性を有する水溶性ペプチドホ
   ルモンがさらに賦形剤と混合されて前記芯材を構成す
   る、請求項１記載のうめこみ型徐放性製剤。
3. 【請求項３】 前記賦形剤が、ゼラチン、アルブミン、
   コラーゲン、フィブリン、ヒアルロン酸、コンドロイチ
   ン硫酸、アルギン酸、アラビアゴム、デキストリンから
   成る群から選択された１種又は２種以上である、請求項
   ２記載のうめこみ型徐放性製剤。
4. 【請求項４】 前記賦形剤がゼラチンである、請求項３
   記載のうめこみ型徐放性製剤。
5. 【請求項５】 前記賦形剤が前記生理活性を有する水溶
   性ペプチドホルモンに対し１〜５０００重量倍存在して
   前記芯材を構成する、請求項２記載のうめこみ型徐放性
   製剤。
6. 【請求項６】 前記筒状部材の一端が封止されており、
   他端が解放されていて前記芯材が露出している、請求項
   １記載のうめこみ型徐放性製剤。
7. 【請求項７】 前記筒状部材が長さ２ｃｍ以下に切断さ
   れている、請求項１記載のうめこみ型徐放性製剤。
8. 【請求項８】 前記本質的に水不溶性の生体内分解性高
   分子物質が、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリヒドロ
   キシ酪酸、ポリリンゴ酸及びポリカーボネートから成る
   群から選択された１種又は２種以上、或いは２種以上の
   前記成分から成る共重合体である、請求項１記載のうめ
   こみ型徐放性製剤。
9. 【請求項９】 前記本質的に水不溶性の生体内分解性高
   分子物質の重量平均分子量が１００００〜２０００００
   の範囲である、請求項８記載のうめこみ型徐放性製剤。
10. 【請求項１０】 前記本質的に水不溶性の生体内分解性
    高分子物質の重量平均分子量が２００００〜１５０００
    ０の範囲である、請求項９記載のうめこみ型徐放性製
    剤。
11. 【請求項１１】 前記本質的に水不溶性の生体内分解性
    高分子物質が、ポリ乳酸・ポリグリコール酸共重合体で
    ある、請求項８記載のうめこみ型徐放性製剤。
12. 【請求項１２】 前記ポリ乳酸・ポリグリコール酸共重
    合体の共重合比率が５０：５０〜８５：１５である、請
    求項１１記載のうめこみ型徐放性製剤。
13. 【請求項１３】 前記筒状部材内にさらに充填剤が存在
    する、請求項１記載のうめこみ型徐放性製剤。
14. 【請求項１４】 前記生理活性を有する水溶性ペプチド
    ホルモンが、エリスロポエチン、Ｇ−ＣＳＦ、インスリ
    ン、カルシトニン、成長ホルモン、インターフェロン及
    びインターロイキンから成る群から選択された１種又は
    ２種以上である、請求項１記載のうめこみ型徐放性製
    剤。