JPH0631301B2 - 抗細菌性９−デオキソ―９ａ―アリルおよびプロパルギル―９ａ―アザ―９ａ―ホモエリスロマイシンＡ誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は９−デオキソ−9a−アザー9a−ホモエリスロマ
イシンＡの新規な誘導体に関するものである。さらに詳
しく言うと本発明は、９−デオキソ−9a−アザー9a−ホ
モエリスロマイシンＡの9a−アリルおよび9a−プロパル
ギル誘導体、薬学的に許容されるそれらの酸に関する。
これらの化合物は抗細菌として有用である。

従来の技術 エリスロマイシンＡは発酵によって製造されるマクロラ
イド群抗生物質であり、これについては米国特許第2,65
3,899号に記載されている。その生物学的および／また
は薬力学的性質を変えようとする努力によって、エリス
ロマイシンＡの多数の誘導体が製造されてきた。モノー
およびジカルボン酸とのエリスロマイシンＡエステルに
ついてはAntibiotics Annual、1953-1954 Proc.Sym-posi
um Antibiotcs（ワシントンD.C.）、第500-513頁および
第514-521頁の各々に報告されている。米国特許第3,41
7,077号には活性抗菌剤としてのエリスロマイシンＡの
環状カーボネートエステルであるエリスロマイシンＡと
炭酸エチレンとの反応生成物が記載されている。

1982年５月４日発行の米国特許第4,328,334号には９−
デオキソ−9a−アザー9a−ホモエリスロマイシンＡにつ
いての記載があり、これは11−アザ−10−デオキソ−10
−ジヒドロエリスロマイシンＡという名称で記述されて
いる。前記化合物はエリスロマイシンＡの環拡張（ホ
モ）誘導体であり、窒素（アザ）は環系へ付加した原子
であるので、命名法９−デオキソ−9a−アザー9a−ホモ
エリスロマイシンＡは本発明の化合物の親の環系とする
のが好ましい。

1982年７月１日公告のベルギー特許第892,357号および1
982年９月15日公告のそれに相当する英国特許出願第2,0
94,293A号には９−デオキソ−9a−アザー9a−ホモエリ
スロマイシンＡのＮ−メチル誘導体が記載されており、
一方米国特許第4,526,889号には相当する４″−エピ−9
a−メチル異性体が特許請求されている。米国特許第4,5
12,982号には４″における置換基が水素またはアミノと
なりうる９−デオキソ−9a−メチル−9a−アザー9a−ホ
モエリスロマイシンＡが特許請求されている。

1983５月３日発行の米国特許第4,382,085号には４″−
エピ エリスロマイシンＡ（すなわち、４″−OH基はア
クシアル配置を有する）が記されている。エリスロマイ
シンＡの４″−OHはエクアトリアル配置を有する。

９−デオキソ−9a−プロパルギル−9a−アザー9a−ホモ
エリスロマイシンＡはアジスロマイシンおよびその類似
物の組織分析におけるHPLC標準として第27回抗微生物剤
および化学療法に関するインターサイエンス会議（1987
年10月）のアブストラクトに記載されている。

課題を解決するための手段 このたび９−デオキソ−9a−アザー9a−ホモエリスロマ
イシンＡの9a−アリルおよび9a−プロパルギル誘導体が
グラム陽性およびグラム陰性バクテリアに対して有効な
抗菌剤であることを見出した。これらの化合物は以下の
式（Ｉ）を有する： （式中、Ｒはアリルまたはプロパルギルである。） また本発明に含まれ、式（Ｉ）の化合物と同じ目的に有
用なものは薬学的に許容されるそれらの酸付加塩であ
る。下記の塩がこれらに含まれる（しかしこれらに限定
されない）：塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、
ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、クエン酸
塩、グリコール酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、
マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ステアリン
酸塩、マンデル酸塩塩、パモエート、安息香酸塩、コハ
ク酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびアスパレー
ト。

また、抗菌的に有効な量の式（Ｉ）の化合物を哺乳動物
に投与することによって哺乳動物の細菌感染症を治療で
き、また、抗菌的に有効な量の式（Ｉ）の化合物および
薬学的に許容される担体または希釈剤を組合せて細菌感
染症治療用組成物とすることができる。さらに、式
（Ｉ）の化合物は試験管の中でネイセリア ゴノルヘア
(Neisseria gonorrhea)およびヘモフィラス(Haemophilu
s)に対してそして生物体内でグラム陽性およびグラム陰
性微生物に対して著しい活性を示す。式（Ｉ）の化合物
は、有用な経口活性を有し、哺乳動物における血清中半
減期(serumhalf-life)が予想外に長い点において、９−
デオキソ−9a−メチル−9a−アザー9a−ホモエリスロマ
イシンＡと似ており、相当する9a−デスメチル化合物で
ある９−デオキソ−9a−アザー9a−ホモエリスロマイシ
ンＡ（これは生物体内で実際的な経口活性を示さず、血
清中半減期はずっと短い）とは全く似ていない。

式（Ｉ）の化合物（Ｒは前記の通りである）は以下の式
のように製造される： （式中、Ｒ′はCH≡CH−またはCH₂＝CH−であり、Halは
ハロゲン、好ましくは臭素である） 反応は、相当する９−デオキソ−9a−アザー9a−ヒドロ
キシ−9a−ホモエリスロマイシンＡ、３′−Ｎ−オキシ
ドとハロゲン化（好ましくは臭化）アリルまたはプロパ
ルギルとの初期アルキル化よりなる。実際は反応は水分
を含まない反応に不活性の溶媒、好ましくはクロロホル
ム、中で周囲温度にて行なう。

ハロゲン化炭化水素、エステル、エーテルまたは芳香族
溶媒を含めた他の溶媒を用いて同様によい結果を得るこ
とができる。さらに、反応過程を変えることなく温度を
上げたり下げたりすることができ、その結果反応過程が
速くなったり遅くなったりする。

アルキル化の副生成物であるハロゲン化水素は、炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム等のような無
機塩基を大量に添加することによって除去される。一般
に、４倍モル過剰の塩基を加えるのが適している。

周囲温度では反応は約18〜24時間で完了する。前述のよ
うに、この反応時間は反応温度によって変わるので調整
することができる。

本発明の化合物をもたらす次の工程は３′−Ｎ−オキシ
ドの脱酸素化よりなる。一般に、アルキル化Ｎ−オキシ
ドの純度は、これを次の脱酸素化工程に直接使用できる
ほど十分によいものである。さらに精製する必要がある
なら、アルキル化Ｎ−オキシドをシリカゲルカラムに通
してもよい。

脱酸素化工程は等モル量より少し過剰のトリフェニルホ
スフィンで行なう。反応は水分を含まない反応に不活性
の溶媒、たとえばアルキル化反応で用いた溶媒中で行な
う。好ましい溶媒はテトラヒドロフランである。

反応時間は反応溶媒の還流温度で変えることができる。
テトラヒドロフランを還流させて行なう場合、反応は約
４〜５時間で完了する。

生成物は、溶媒を除去し、pHを約4.5に調整した水混和
性溶媒と水との間で残留物を分配することにより塩基性
生成物を望ましくない非塩基性不純物から抽出すること
によって単離される。生成物を含有する水性層を次に塩
基性(pH10)にし、生成物を遊離塩基として酢酸エチルの
ような溶媒で抽出する。再結晶またはクロマトグラフィ
ーのような通常の方法でさらに精製することができる。

本発明の化合物は酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物を反応
に不活性の溶媒中に少なくとも等モル量の適当な酸であ
るいは塩酸塩の場合はピリジニウム塩酸塩で処理するこ
とによって容易に製造される。２つ以上の塩基性基が式
（Ｉ）の化合物中にあるので、各々の塩基性基に応じる
十分な酸を加えることによって多酸付加塩が形成され
る。酸付加塩は、それらが反応に不活性な溶媒に不溶性
であれば濾過することにより、酸付加塩に対する非溶媒
を添加して沈でんさせることにより、あるいは溶媒を蒸
発させることにより回収される。

作 用 種々のグラム陽性菌および特定のグラム陰性菌、たとえ
ば球状または楕円状のもの（球菌）は式（Ｉ）の化合物
に敏感である。これらの試験管内活性は通常の連続２倍
希釈法で脳−心臓浸出培地中の種々の微生物に対する試
験管内試験で容易に実証される。それらの試験管内活性
により式（Ｉ）の化合物は軟こう、クリーム等の形で局
所的な施用に、たとえば病室家具の殺菌に、そしてたと
えば水処理、スライム抑制、塗料および木材の防腐にお
けるような工業的抗微生物剤として有用である。

たとえば局所施用のような試験管内的使用の場合、選ん
だ生成物を製薬業界で周知の方法によってローション、
こう薬、軟こう、クリーム、ゲル等に配合するとしばし
ば都合がよい。そのような目的の場合、活性成分は調合
物全体に対して約0.01〜約10重量％の濃度で用いるのが
一般に許容される。投与法は感染部位に任意に、一般に
１日少なくとも１回塗布する。

さらに、本発明の式（Ｉ）の化合物は、人を含めた動物
へ経口および非経口的に投薬することによって生物体内
におけるグラム陽性およびある種のグラム陰性菌に対し
て活性である。これらの生物体内活性は敏感な細菌に関
してさらに限定され、実質的に均等な体重のハツカネズ
ミに試験菌を感染させ、その後これらのネズミを試験化
合物で経口的にまたは皮下的に治療することからなる通
常の方法で測定される。実際は、たとえば10匹のハツカ
ネズミにLD₁₀₀（100％が死ぬのに要する細菌の最低濃
度）の約１〜10倍を含有する適当に希釈した培養物を腹
膜内接種する。対照試験を同様に行ない。この試験では
試験菌の毒性を予想される変化をチェックするものとし
て希釈度の低い接種材料を施す。試験化合物を接種後0.
5時間に投与し、4,24および48時間後にこれを繰返す。
生き残ったハツカネズミを最後の治療の後４日間そのま
まにし、生存数を記録する。

生物体内で使用する場合、これらの新規な化合物は１日
当り体重１kgに対して約１mg〜約200mgの投与量で経口
的にまたは非経口的に、たとえば皮下または筋肉内注射
によって、投与することができる。好ましい投与量範囲
は１日当り体重１kgに対して約５mg〜約100mgであり、
好ましくは１日当り体重１kgに対して約５mg〜約50mgで
ある。非経口的注射に適した賦形剤は水、生理塩水、生
理ブドウ糖、リンゲル液のような水性のものあるいは植
物の脂肪油（綿実、ピーナッツ油、トウモロコシ、ゴ
マ）、ジメチルスルホキシドのような非水性のもの、お
よび調剤の治療効果を妨げず、使用する容量または割合
で非毒性である他の非水性賦形剤（グリセロール、プロ
ピレングリコール、ソルビトール）のいずれかである。
さらに投薬前に水剤をその場ですぐ調製するのに適した
組成物を有利につくりうる。そのような組成物には液体
希釈剤、たとえばプロピレングリコール、炭酸ジエチ
ル、グリセロール、ソルビトール等、緩衝剤、ヒアルロ
ニダーゼ、局所麻酔薬および所望の薬物特性をもたらす
無機塩を含めてもよい。これらの化合物はまた、固体希
釈剤、水性賦形剤、非毒性有機溶媒を含めた薬学的に許
容される不活性担体と合わせてカプセル、錠剤、ひし形
錠剤、トローチ、乾燥配合物、懸濁液、水剤、エリキシ
ル剤および非経口水剤または懸濁液の形にしてもよい。
一般に、これらの化合物は全組成物の重量に対して約0.
5〜約90％の濃度レベルにて様々な投与の形で使用され
る。

実施例１ ９−デオキソ−9a−アザー9a−ヒドロキシ−9a−ホモエ
リスロマイシンＡ ３′−Ｎ−オキシド 40mlのメタノール中の９−デオキソ−9a−アザー9a−ホ
モエリスロマイシンＡ（米国特許第4,328,334号）（10
g、13.6ミリモル）の溶液へ、全部で50mlの30％水性過酸
化水素（0.58モル）を撹拌しながら10分間にわたって滴
加した。一晩中周囲温度で撹拌した後、反応混合物を氷
(200g)、酢酸エチル(200ml)および水(100ml)の撹拌した
スラリー上に注いだ。ヨウ素−デンプン試験が陰性にな
るまで飽和水性亜硫酸ナトリウムを注意深く滴加するこ
とによって過剰の過酸化水素を抑えた。層の分離を行な
い、水性層を各200mlの酢酸エチルで２回抽出した。３
つの有機抽出物を合わせ、乾燥し、（無水硫酸ナトリウ
ム）、そして真空中で濃縮したところ、無色の無定形固
体（8.6g、収率82％）が得られた。

TLC Rf＝0.20〔塩化メチレン−メタノール−濃水酸化ア
ンモニウム＝６：１：0.1（容量）¹ H-NMR(60MHz,CDCl₃)デルタ3.21〔6H,s(CH₃)₂N-O〕,3.3
9(3H,s，３″−OCH₃);MSm/z576.3654(M-C₈H₁₆O₄N,C₂₉H
₅₄O₁₀N),418.2744(M-C₁₆H₃₀O₇N,C₂₁H₄₀O₇N). 実施例２ ９−デオキソ−9a−アザー9a−アリル−9a−ホモエリス
ロマイシンＡ クロロホルム50ml中の実施例１の生成物4.0g（5.2ミリ
モル）および懸濁した無水炭酸カリウム28g（0.20モ
ル）のよく撹拌した混合物へ、クロロホルム10ml中の臭
化アリル25g(17.9ml、0.21モル）を５分間にわたって滴
加した。周囲温度で18時間撹拌し続けた。クロマトグラ
フィー〔シリカゲル200g、230〜400メッシュ、クロロホ
ルム−イソプロパノール−濃水酸化アンモニウム＝８：
２：0.1（容量）で溶出〕により、次の工程（脱酸素）
に対して十分に純粋なアルキル化物質0.72g（無色発泡
物）を得た。全試料をテトラヒドロフラン21ml中のトリ
フェニルホスフィン0.93g(3.6ミリモル）と合わせ、得
られた混合物を４時間還流しした。真空中で溶媒を除去
したところ、酢酸エチル150ml中に溶解したた油状残留
物を得た。同容量の水を加え、pHを4.5に調整した（６
Ｎ塩酸）。別の水性層は各150mlの酢酸エチルで数回抽
出した。最後に、水性層を同容量の酢酸エチルと合わ
せ、pHを10.0に上げた（10％炭酸カリウム）。層の分離
を行ない、水性層を100mlの酢酸エチルで２回抽出し
た。合わせた最後の酢酸エチル抽出物を乾燥し（硫酸ナ
トリウム）、真空中で濃縮してこはく色の発泡物(0.55
g)を得た。フラッシュクロマトグラフィー〔シリカゲル
50g、230〜400メッシュ、クロロホルム−イソプロパノー
ル−濃水酸化アンモニウム＝15:1:0.1（容量）〕によ
り、無色の無定形固体として408g（収率10％）を得た。

TLC Rf＝0.36〔塩化メチレン−メタノール−濃水酸化ア
ンモニウム＝９：１：0.1（容量）〕；¹³ C-NMR(100MHz,CDCl₃)デルタ177.8,136.3 and 117.1
（オレフィン炭素）、103.0,95.2,83.9,78.5,78.0,77.
9,77.7,74.8,74.2,72.8,70.9,68.8,65.6,64.3,64.2,61.
2,53.6,49.4,45.0,41.9,41.2,40.3(2),35.0,29.0,27.8,
26.8,22.0,21.6,21.5,21.3,18.3,16.5,15.0,11.3,9.7,
9.6;MSm/z774.9(M,C₄₀H₇₄O₁₂N₂),616.4(M-C₈H₁₆O₂N),59
9.4(M-C₈H₁₇O₃N),458.2(M-C₁₆H₃₀O₅N),442(M-C₁₆H₃₀O
₆N),157.9(M-C₃₂H₅₈O₁₀N). 実施例３ ９−デオキソ−9a−アザー9a−プロパルギル−9a−ホモ
エリスロマイシンＡ クロロホルム75ml中の実施例１の生成物10.0g（13.0ミ
リモル）および懸濁した無水炭酸カリウム72g(0.52モ
ル)のよく撹拌した混合物へ、臭化プロパルギル62g(0.5
2モル)を15分間にわたって滴加した。周囲温度で18時間
撹拌し続けた。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮して
発泡物(8.5g)を得た。全試料を無水THF 75mlに溶解した
た。トリフェニルホスフィン（10.5g、0.04モル）を加
え、この混合物を２時間還流させた。溶媒を真空中で除
去し、粗生成物を100mlの酢酸エチルに溶解し、その後
これを同容量の水で層にした。pHを4.0に調整した（６
Ｎ塩酸）。次に分離した水粗層を新しい酢酸エチル100m
lと共に撹拌し、同時にpHを10.0に調整した（６Ｎ水酸
化ナトリウム）。有機層を真空中で濃縮したところ7.3g
のやや純粋な生成物を得た。全試料のシリカゲル上での
クロマトグラフィー〔シリカゲル430g、230〜400メッシ
ュ、クロロホルム−メタノール−濃水酸化アンモニウム
ニ15：１：0.1（容量）〕により、1.67g(17%)の純粋な
生成物を無色の無定形固体として得た。

TLC Rf＝0.39〔塩化メチレン−メタノール−濃水酸化ア
ンモニウム＝９：１：0.1（容量）〕；¹³ C-NMR(100MHz,CDCl₃)デルタ178.0,102.8,94.7,83.4,8
0.0,78.0,77.7,77.5,77.2,74.8,73.9(2),72.9,70.8,68.
8,65.6,65.5,63.4,61.2,49.4,44.9,43.1,42.2,40.3(2),
37.3,34.8,28.8,26.7,26.4,21.9,21.6,21.3(2),18.2,1
6.7,14.4,11.1,10.7,9.5; MSm/z77.2.9(M,C₄₀H₇₂O₁₂N₂),614.4(M-C₈H₁₆O₂N),597.4
(M-C₈H₁₇O₃N),456.2(M-C₁₆H₃₀O₅N),440.3(M-C₁₆H₃₀O
₆N),158.0(M-C₃₂H₅₆O₁₀N).

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 （式中、Ｒはアリルまたはプロパルギルである）の化合
   物または薬学的に許容されるその酸付加塩。
2. 【請求項２】Ｒがアリルである請求項１に記載の化合
   物。
3. 【請求項３】Ｒがプロパルギルである請求項１に記載の
   化合物。