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JPH0631280B2 - Ｗｓ７７３９物質およびその製造法 - Google Patents

Ｗｓ７７３９物質およびその製造法

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Publication number
JPH0631280B2
JPH0631280B2 JP59241547A JP24154784A JPH0631280B2 JP H0631280 B2 JPH0631280 B2 JP H0631280B2 JP 59241547 A JP59241547 A JP 59241547A JP 24154784 A JP24154784 A JP 24154784A JP H0631280 B2 JPH0631280 B2 JP H0631280B2
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JP
Japan
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reaction
substance
streptomyces
color
ppm
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JP59241547A
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Inventor
元章 西川
盛太 石見
啓造 吉田
正信 向阪
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Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Publication of JPS60145092A publication Critical patent/JPS60145092A/ja
Publication of JPH0631280B2 publication Critical patent/JPH0631280B2/ja
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    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P1/00—Preparation of compounds or compositions, not provided for in groups C12P3/00 - C12P39/00, by using microorganisms or enzymes
    • C12P1/06—Preparation of compounds or compositions, not provided for in groups C12P3/00 - C12P39/00, by using microorganisms or enzymes by using actinomycetales
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
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    • C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
    • C12N1/205—Bacterial isolates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
    • C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
    • C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
    • C12R2001/465—Streptomyces

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Description

【発明の詳細な説明】 この発明は薬理活性を有する新規物質、以下ＷＳ７７３
９物質と呼称、その製造法およびそれを含有する医薬組
成物に関する。
さらに詳しくは、この発明は薬理活性を有するＷＳ７７
３９−Ａ物質およびＷＳ７７３９−Ｂ物質、それらの製
造法、およびそれらを含有する医薬組成物に関する。
従って、この発明の目的の１つは、薬理活性を有する新
規なＷＳ７７３９物質を提供することにある。
この発明の別の目的は、発酵によるＷＳ７７３９物質の
生産方法を提供することにある。
さらにもう１つの目的はＷＳ７７３９物質を含有する医
薬組成物を提供することにある。
ＷＳ７７３９物質の製造に使用した菌の特性を以下説明
する。
菌 菌株第７７３９号は島根県松江市で得られた土壌試料か
ら分離された。
この分類学上の研究には主としてシャーリングおよびゴ
ットリープにより記載されている方法〔イー・ビー・シ
ャーリングおよびディー・ゴットリープ：「メソッズ・
フォー・キャラクテリゼーション・オブ・ストレプトマ
イセス・スペシイース」インターナショナル・ジャーナ
ル・オブ・システマチック・バクテリオロジー(E.B.Shi
rling and D.Gottlieb：Methods for characterization
of Streptomyces species.Int.J.Syst.Bacteriol.16,3
13〜340,1966)〕を用いた。形態学的観察は、イースト
・マルトエキス寒天、オートミール寒天またはスターチ
無機塩寒天上、３０℃で１４日間生育した培養物につい
て、顕微鏡および電子顕微鏡を用いて行なった。成熟胞
子はらせん状を形成する３０個を超える数の胞子鎖とし
て生じた。胞子は電子顕微鏡観察によれば円筒状または
卵型であり、大きさは0.7〜１×0.6〜0.75μｍであっ
た。胞子の表面は平滑であった。
培養上の特徴は、シャーリングおよびゴットリープによ
り記載されている培地〔イー・ビー・シャーリングおよ
びディー・ゴットリープ：「メソッズ・フォー・キャラ
クテリゼーション・オブ・ストレプトマイセス・スペシ
イース」インターナショナル・ジャーナル・オブ・シス
テマチック・バクテリオロジー(E.B.Shirling and D.Go
ttlieb：Methods for characterization of Streptomyc
es species.Int.J.Syst.Bacteriol.16,313〜340,196
6)〕、およびワクスマンにより記載されている培地〔エ
ス・エー・ワクスマン：ザ・アクチノミセーテス、第２
巻：クラシフィケーション・アイデンティフィケーショ
ン・アンド・デスクリプション・オブ・ジェネラ・アン
ド・スペシイース。ウィリアムズ・アンド・ウィルキン
ス社発行、バルチモア、１９６１年(S.A.Waksman：The
actinomycetes,Vol.2：Classification,identification
and description of genera and species.The William
s and Wilkins Co.Baltimore,1961)１０種類について観
察した。
培養は３０℃で１４日間行なった。この研究に使用した
色名は日本色彩株式会社発行の色名帖を基にした。オー
トミール寒天、イースト・マルトエキス寒天およびスタ
ーチ・無機塩寒天上で生育した場合、集落は灰色系の色
を呈した。可溶性色素はイースト・マルトエキス寒天お
よびその他の培地において生成しなかった。結果を第１
表に示す。
細胞壁分析をベッカー等〔ビー・ベッカー、エム・ピー
・レシヴァリヤー、アール・イー・ゴードンおよびエッ
チ・エー・レシヴァリヤー：「ラピッド・ディフェレン
シエーション・ビトウィーン・ノカルディア・アンド・
ストレプトマイセス・バイ・ペーパー・クロマトグラフ
ィー・オブ・ホールーセル・ハイドロリゼーツ」、アプ
ライド・マイクロバイオロジー(B.Becker,M.P.Lecheval
ier,R.E.Gordon and H.A.Lechevalier：Rapid differen
tiation between Nocardia and Streptomyces by paper
chromatography of whole-cell hydrolysates：Appl.M
icrobiol.12,421〜423,1964)〕の方法および山口〔山
口：「コンパリゾン・オブ・ザ・セル・ウォール・コン
ポジション・オブ・モルフォロギカリー・ディスティン
クト・アクチノマイセッツ」、ジャーナル・オブ・バク
テリオロジー(T.Yamaguchi：Comparison of the cell-w
all composition of morphologically distinct actino
mycetes：J.Bacteriol.89,444〜453,1965)〕の方法によ
り実施した。第７７３９号菌株の全細胞加水分解物を分
析した結果は、ＬＬ−ジアミノピメリン酸が含まれてい
たことを示した。すなわち、この菌株の細胞壁はＩ型で
あると考えられた。
菌株第７７３９号の生理学的性質を第２表に示す。生育
温度範囲および生育至適温度は、イースト・マルトエキ
ス寒天上、温度勾配インキュベーター（東洋化学産業社
製）を用いて測定した。生育温度範囲は７℃〜３８℃、
至適温度は２７℃〜３２℃であった。スターチ加水分
解、メラニン色素の産生、ゼラチン液化およびウレアの
加水分解は陽性であった。
炭素源の資化性をプリドハムおよびゴットリープの方法
〔ティー・ジー・プリドハムおよびディー・ゴットリー
プ：「ザ・ユーティライゼーション・オブ・カーボン・
コンパウンズ・バイ・サム・アクチノマイセタールズ・
アズ・アン・エンド・フォー・スペシーズ・デターミネ
ーション」、ジャーナル・オブ・バクテリオロジー(T.
G.Pridham and D.Gottlieb：The utilization of carbo
n compounds by some actinomycetes as an aid for sp
ecies determination：J.Bacteriol.56,107〜114,194
8)〕に従って試験をした。結果を３０℃で１４日間イン
キュベート後に測定した。セルロースおよびキチンを除
いてほとんどすべての炭素源が資化された。
この菌株の炭素源資化性をまとめて第３表に示す。
記号，＋：良く資化する，±：弱く資化する， −：資化しない この菌株の顕微鏡観察および細胞壁組成分析は、この菌
株がストレプトマイセス属・ワクスマンおよびヘンリシ
１９４３年(Streptomyces Waksman and Henrici 1943)
に属していることを示している。従ってこの菌株を、発
表されている文献記載〔イー・ビー・シャーリングおよ
びディー・ゴットリープ：「コーペレティブ・デスクリ
プション・オブ・タイプ・カルチャー・オブ・ストレプ
トマイセス２：スペシーズ・デスクリプションズ・フロ
ム・ファースト・スタディー」、インターナショナル・
ジャーナル・オブ・システマチック・バクテリオロジー
(E.B.Shirling and D.Gottlieb：Cooperative descript
ion of type culture of Streptomyces.2：Species des
criptions from first study.Int.J.Syst.Bacteriol.,1
8,69〜189,1968)；イー・ビー・シャーリングおよびデ
ィー・ゴットリープ：「コーペレティブ・デスクリプシ
ョン・オブ・タイプ・カルチャーズ・オブ・スレトプト
マイセス ３：アディショナル・スペシーズ・デスクリ
プション・フロム・ファースト・アンド・セカンド・ス
タディーズ」、インターナショナル・ジャーナル・オブ
・システマチック・バクテリオロジー(E.B.Shirling an
d D.Gottlieb：Cooperative description of type cult
ures of Streptomyces.3：Additional species descrip
tion from first and second studies.Int.J.Syst.Bact
eriol.18,279〜392,1968)；イー・ビー・イャーリング
およびディー・ゴットリープ：「コーペレティブ・デス
クリプション・オブ・タイプ・カルチャーズ・オブ・ス
トレプトマイセス。４：スペシーズ・デスクリプション
・フロム・ザ・セカンド・サード・アンド・フォース・
スタディーズ」、インターナショナル・ジャーナル・オ
ブ、システマチック・バクテリオロジー(E.B.Shirling
and D.Gottlieb：Cooperative description of type cu
ltures of Streptomyces 4：Species description from
the second,third and fourth studies.Int.J.Syst.Ba
cteriol.19,391〜512,1969)およびアール・イー・ブチ
ャナンおよびエヌ・イー・ギボンズ：バージェイズ・マ
ニュアル・オブ・デターミネィティブ・バクテリオロジ
ー第８版、ザ・ウィリアムス・アンド・ウィルキンス社
発行、バルチモア、１９７４年(R.E.Buchanan and N.E.
Gibbons：Bergey′s Manual of Determinative Bacteri
ology,8th edition.The Williams and Willkins Co.,Ba
ltimore,1974)〕の種々のストレプトマイセス種と比較
した。菌株第７７３９号はストレプトマイセス・オリヴ
ォクロモジェンス・ワクスマン１９２３，ワクスマンお
よびヘンリシ１９４８およびストレプトマイセス・ファ
エオファシエンス・前田、岡見、田谷および梅沢１９５
２に類似していると考えられる。これらの２種は第７７
３９号と下記の点で異なっていた。
ストレプトマイセス・オリヴォクロモジェンスＩＦＯ３
２９２ ストレプトマイセス・オリヴォクロモジェンスの気菌糸
の色は、菌株第７７３９号とグリコース・アスパラギン
寒天上、グリセリン・アスパラギン寒天上およびポテト
・デキストロース寒天上で異なる。ストレプトマイセス
・オリヴォクロモジェンスの集落裏面の色は菌株第７７
３９号の集落裏面の色とグルコース・アスパラギン寒天
上、グリセリン・アスパラギン寒天上およびポテト・デ
キストロース寒天上で異なる。ミルクの凝固、ミルクの
ペプトン化および７％ＮａＣ耐性が陽性である。スト
レプトマイセス・オリヴォクロモジェンスはシュークロ
ース、Ｄ−キシロース、Ｄ−フラクトース、ラムノー
ス、イノシトール、Ｄ−マンニットール、イヌリン、サ
リシン、クエン酸ナトリウムおよび酢酸ナトリウムを同
化しえない。
ストレプトマイセス・ファエオファシエンスＩＦＯ１３
３７２ ストレプトマイセス・ファエオファシエンスの培養上の
特徴は菌株第７７３９号に類似している。硝酸塩の還元
およびミルクのペプトン化は陽性である。スターチの加
水分解およびゼラチンの液化は陰性である。ストレプト
マイセス・ファエオファシエンスはシュークロース、ラ
フィノース、イヌリンおよび酢酸ナトリウムを同化しえ
ない。
菌株第７７３９号の培養上の特徴はストレプトマイセス
・ファエオファシエンスと良く一致している。しかしな
がら、菌株第７７３９号の生理学的性質および炭素源の
資化性は幾つかの点でストレプトマイセス・ファエオフ
ァシエンスと異なる。これらの差異はこの発明者等に
は、菌株第７７３９号をストレプトマイセス・ファエオ
ファシエンスと区別するのには不十分であると見なされ
た。従って菌株第７７３９号はストレプトマイセス・フ
ァエオファシエンスの新亜種であると考えられたので、
菌が分離された松江市で得られた土壌にちなんで、この
菌株をストレプトマイセス・ファエオファシエンス・サ
ブスペシイース、マツエネンシス(Streptomyces phaeof
aciens subsp.matsuenensis)と命名した。
ストレプトマイセス・ファエオファシエンス・サブスペ
シイース、マツエネンシスNO.７７３９の培養物は通商
産業省工業技術院微生物工業技術研究所に微工研条寄第
６６０号として、１９８３年１０月３１日付で寄託され
ている。
ＷＳ７７３９物質の生産 この発明のＷＳ７７３９物質は、ストレプトマイセス属
に属するＷＳ７７３９物質産生菌株、例えばストレプト
マイセス・ファエオファシエンス・サブスペシイース、
マツエネンシスNO.７７３９を、同化しうる炭素源およ
び窒素源を含む栄養培地中、例えば振とう培養、深部培
養等の好気性条件下に生育せしめる場合に産生される。
栄養培地中の好ましい炭素源はグルコース、フラクトー
ス、シュークロース、グリセリン、スターチ等のような
炭水化物である。そのほか炭素源として含まれてもよい
ものには、キシロース、ガラクトース、マルトース、デ
キストリン、ラクトース等がある。
好ましい窒素源はイーストエキス、ペプトン、グルテン
粉、綿実粉、大豆粉、コーン・スティープ・リカー、乾
燥イースト、小麦胚等、ならびに例えば硝酸アンモニウ
ム、硫酸アンモニウム、燐酸アンモニウム等のアンモニ
ウム塩類、尿素、アミノ酸等のような無機および有機窒
素化合物である。
炭素源および窒素源は組合わせて使用すると有利である
が、生育因子を痕跡含み、無機室をかなりの量含むもの
であれば、純度の低い物質でも使用に適するので、純粋
な型で使用する必要はない。所望の場合には、培地に炭
酸カルシウム、燐酸ナトリウムまたは燐酸カリウム、塩
化ナトリウムまたは塩化カリウム、硫酸マグネシウム、
銅塩等を加えてもよい。必要に応じて、特に培養培地が
激しく発泡する場合には液状パラフィン、脂肪油、植物
油、鉱物油またはシリコンを加えてもよい。
これとは別の生物学的活性物質の大量生産に使用される
好ましい方法の場合と同様に、深部好気性培養条件がＷ
Ｓ７７３９物質の大量生産には好ましい。少量生産の場
合にはフラスコまたはびん中、振とう培養または表面培
養が行なわれる。さらにまた、大型タンク内で菌を生育
せしめる場合には、ＷＳ７７３９物質の生産工程におけ
る生育遅延を回避するために、生産タンクに菌を接種す
るのには菌を生育している形で使用するのが好ましい。
すなわち、比較的少量の培養培地に菌の胞子または菌糸
体を接種することにより菌の生育接種体をまず生産して
その接種培地を培養し、次いで培養した生育接種体を無
菌状態で大型タンクに移し変える。生育接種体が生産さ
れる培地は、ＷＳ７７３９物質の生産に使用する培地と
は実室的に同じであるかまたは異なる。
培養混合物の攪拌および通気は種々の方法で行なえばよ
い。攪拌はプロペラまたはこれに類似する機械攪拌装
置、醗酵器を回転または振とうする方法、種々のポンプ
装置による方法、または滅菌空気を培地中を通過させる
方法により行なえばよい。攪拌は醗酵混合物中を滅菌空
気を通過させることにより効果的に行なわれる。
醗酵は通常約２０〜４０℃、好ましくは２５〜３５℃の
温度範囲で、約５０〜１５０時間行なわれる。
このようにして生産されたＷＳ７７３９物質は、その他
の公知の生物学的活性物質の回収に通常使用される常法
により培養培地から回収することができる。
一般的には生産されたＷＳ７７３９物質の大部分は培養
ブロス中に見出され、従ってＷＳ７７３９物質は培養ブ
ロスの過または遠心分離によって得られた液から、
減圧濃縮、凍結乾燥、pH調整、樹脂処理、例えば陰イオ
ン交換樹脂または陽イオン交換樹脂、非イオン吸着樹脂
による処理、常用の吸着剤処理、例えば活性炭、ケイ
酸、シリカゲル、セルロース、アルミナによる処理、ゲ
ル過、結晶化等のような常法で分離することができ
る。
前記製造法に従って得られたＷＳ７７３９物質は下記の
物理化学的性質を有する。
ＷＳ７７３９−Ａ物質 １）形態および色調 うす黄色の粉末 ２）呈色反応 硫酸セリウム反応，沃素反応，エールリッヒ反応，ドラ
ーゲンドルフ反応および燐モリブデン酸反応に陽性 ニンヒドリン反応に陰性 ３）溶解生 メタノール，エタノール，アセトン，酢酸エチルに可溶 ベンゼンに難溶 ヘキサン，水に不溶 ４）融点 １００〜１０５℃ ５）比旋光度 ▲〔α〕23 D▼＝＋98.0°（Ｃ＝1.0，ＣＨＣ３） ６）紫外部吸収スペクトル ７）赤外吸収スペクトル ８）分子量 EIMS：m/z 413（Ｍ＋） ９）１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ３） δ(ppm)：206.1,176.1,168.1,151.2,144.4,128.4,127.
3,123.2,123.1,108.5,105.4,56.4,54.5,46.1,44.5,39.
3,39.3,28.9,26.2,21.3,16.8,12.8 10）１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ３） δ(ppm)：10.3(1H,d,J＝5Hz),7.38(1H,d,J＝4.6Hz),7.3
2(1H,dr.t,J＝7.5Hz),7.13(1H,d,J＝7.5Hz),7.08(1H,t,
J＝7.5Hz),6.87(1H,d,J＝7.5Hz),4.53(1H,dd,J＝10およ
び4.6Hz),4.25(1H,m),3.93(1H,d,J＝4Hz),3.22(3H,s),
3.11(1H,dd,J＝14および4Hz),3.00(1H,dd,J＝14および
7.3Hz),2.98(1H,m),2.63(1H,m),2.53(1H,m),2.38-2.32
(2H,m),2.23(3H,s),1.90(1H,m),1.83(1H,m),0.72(3H,d,
J＝6.8Hz) ＷＳ７７３９−Ｂ物質 １）形態および色調 うす黄色の粉末 ２）元素分析値 Ｃ：63.22％，Ｈ：6.10％、Ｎ：9.97％，Ｓ：8.30％ ３）呈色反応 硫酸セリウム反応，沃素反応，エールリッヒ反応，ドラ
ーゲンドルフ反応およびリンモリブデン酸反応に陽性 ニンヒドリン反応に陰性 ４）溶解生 メタノール，エタノール，アセトン，酢酸エチルに可溶 ベンゼンに難溶 ヘキサン，水に不溶 ５）融点 １１２〜１２０℃ ６）比旋光度 〔α〕▲23 D▼＝＋97.0°（Ｃ＝0.5，ＣＨＣ３） ７）紫外部吸収スペクトル ８）赤外吸収スペクトル ９）分子量 EIMS：m/z 411（Ｍ＋） 10）１３Ｃ核磁気共鳴吸収スペクトル（ＣＤＣ３） δ(ppm)：196.8,176.1,168.1,151.0,150.1,144.4,136.
3,128.4,127.3,123.2,123.1,108.4,104.9,56.8,54.9,4
6.0,44.2,39.2,34.5,26.2,16.9,13.2 １１）１Ｈ核磁気共鳴吸収スペクトル（ＣＤＣ３） δ(ppm)：7.4-7.2(2H,m),7.18-7.04(3H,m),6.87(1H,d,J
＝7.8Hz),6.34(1H,t,d,J＝5.9および2.0Hz),4.50(1H,dd
d,J＝10.2,4.6および1.4Hz),4.33(1H,t,d,J＝7.0および
4.5Hz),3.97(1H,d,J＝3.9Hz），3.24(3H,s),3.22(2H,
m),3.13(1H,d,J＝4.6Hz),3.10(1H,d,J＝7.3Hz),3.0(2H,
m),2.27(3H,s),0.72(3H,d,J＝6.8Hz) ＷＳ７７３９物質の生物学的性質 ＷＳ７７３９物質は喘息、血栓症等の治療に有用であ
る。
そのような薬理活性を示すための例として、薬理試験結
果数例を以下に示す。
試験１ 血小板凝集阻止 体重2.5〜３kgの雄日本白兎の頸動脈にポリエチレンカ
ーテルを挿入して血液を採取した。血液を９容の血液に
対して１容の3.8％クエン酸ナトリウムにより凝固防止
処理した。血液を室温、１５０ｇで１０分間遠心分離し
て、血小板に富む血漿（ＰＲＰ）を調製した。さらに血
液を1000ｇで２０分間遠心分離して得た血小板に乏しい
血漿でＰＲＰを希釈した。血小板数は５×１０5個／mm3
であった。血小板凝集法は血小板凝集剤により、ＮＫＫ
ヘマ・トレーサー(Hema Tracer)〔ニコ・バイオサイエ
ンス社製(Niko Bioscience Inc.)〕中、３７℃で、ＰＲ
Ｐと試薬との合計容量0.3ｍを用いてシリンダー状の
ガラスセル中、電磁攪拌棒による1000rpmの一定の攪拌
下に行なった。血小板凝集を濁度法により、凝集中のＰ
ＲＰの光透過度の変化を記録することによって測定し
た。
阻止剤の活性をＩＣ50値、すなわち血小板凝集応答５０
％阻止に必要な濃度として表わした。アラキドン酸を１
５０μＭの終濃度で使用した。血小板活性化因子（以下
ＰＡＦと略）およびトロンビンの終濃度は、通常はそれ
ぞれ２０nMおよび0.8ｕ／ｍであるが、近似的に最高
凝集７５％誘起するように選択した。
その結果を第４表に示す。
試験２ モルモットにおける静脈内注射ＰＡＦによる誘起気管支
狭窄の阻止 体重３００〜５００ｇのハートレー系雄モルモットを使
用した。これらのモルモットをガラミントリエチオダイ
ド２０mg/kgを腹腔内投与して麻酔した。気管にカニュ
ーレ挿入し、動物を陽圧ポンプにより５ｍ／行程、６
０行程／分で人工通気した。気管カニューレからの側管
をバイオフィジオグラフ１８０システム（三栄機器社
製）と組合わせた圧力変換器に接続して圧力変化を測定
した。薬物を投与するためにカテーテルを右頸静脈に挿
入した。静脈内注射した合成ＰＡＦ１μｇ／kgによって
誘起された肺圧の増加を測定し、薬物の効力を圧力増加
の阻止百分率として第５表に示した。薬物はＰＡＦ注射
１０分前に静脈内注射により投与した。
試験３ ラットにおける静脈内注射ＰＡＦ誘起血圧低下作用の阻
止 生後７週齢のスプラグードーリー系ラットをウレタン７
００mg/kgの腹腔内注射により麻酔した。動脈圧測定の
ためおよび薬物投与のために、カテーテルを大腿動脈お
よび大腿静脈にそれぞれ挿入した。バイオフィジオグラ
フ１８０システム（三栄機器社製）と組合わせた変換器
を用いて、血圧を大腿動脈から記録した。試験薬物の阻
止活性を合成ＰＡＦ誘起血圧低下阻止百分率として第６
表に示した。ＰＡＦは１μｇ／kgの投与量で静脈内投与
した。薬物はＰＡＦ注射３分前に静脈内投与した。
この発明の医薬組成物は、例えば外部適用、内部適用ま
たは非経口適用に適した有機もしくは無機担体もしくは
賦形剤と混合してＷＳ７７３９物質を有効成分として含
有する固体状、半固体状または液状の医薬製剤の形で使
用することができる。有効成分は、例えば錠剤、ペレッ
ト、カプセル、坐剤、溶液、エマルジョン、懸濁液およ
び使用に適するその他のあらゆる剤形用の、通常の無毒
性の、医薬として許容される担体と混合すればよい。
使用できる担体は水、グルコース、ラクトース、アラビ
アゴム、ゼラチン、マンニットール、スターチ・ペース
ト、マグネシウムトリシリケート、タルク、コーン・ス
ターチ、ケラチン、コロイドシリカ、ポテト・スター
チ、尿素およびその他の固体状、半固体状または液状
の、製剤の製造における使用に適した担体であり、さら
に助剤、安定剤、濃厚化剤、着色剤ならびに芳香剤を使
用してもよい。目的とする活性化合物は、疾患の過程ま
たは条件に従って所望の効果を発揮するのに十分な量医
薬組成物中に含有せしめる。
この組成物を人に適用する場合、経口投与により適用す
るのが好ましい。ＷＳ７７３９物質の投与量または治療
に有効な量は、治療すべきそれぞれ個々の患者の年齢と
条件とによって変化するが、疾患の治療のために有効成
分は一般的に１日当り、人の体重kgに対して約0.1〜100
mg、好ましくは0.5〜５mgの投与量で投与され、通常平
均１回投与量約５mg、１０mg、５０mg、１００mg、２５
０mgおよび５００mgが投与される。
以下この発明を実施例に従って説明する。
実施例１ 醗酵 コーン・スターチ（１％）、グリセリン（１％）、グル
コース（0.5％）、乾燥イースト（0.5％）、コーン・ス
ティープ・リカー（0.5％）、綿実粉（１％）を含む種
培地（８０ｍ）（６ＮＮａＯＨでpH6.5に調整）およ
び炭酸カルシウム（0.2％）を、２５０ｍのエルレン
マイヤーフラスコ２５個中にそれぞれ注ぎ、１２０℃で
３０分間滅菌した。ストレプトマイセス・ファエオファ
シエンス・サブスペシイース・マツエネンシスNO.７７
３９の斜面培養物の１白金耳をそれぞれの培地に接種
し、３０℃で回転振とう器上、行程３インチ、２２０rp
mで７２時間培養した。この種培養物を予じめ１２０
℃、３０分間滅菌しておいた２００の鋼製醗酵器中
の、グリセリン（１％）、グルテン粉（0.7％）、塩化
アンモニウム（0.1％）、硫酸マグネシウム・７水化物
（0.05％）、炭酸カルシウム（0.2％）、塩化コバルト
・６水化物（４μｍ／ｍ）および沃化ナトリウム（0.
5μｇ／ｍ）を含む生産培地（１６０）に接種し、
３０℃で１６０／分で通気しながら２００rpmの攪拌
下に９６時間培養した。
分離 このようにして得られる培養ブロスを珪藻土を用いて
過した。液（１６０）をpH7.0に調整し、次いで酢
酸エチル（１６０）で抽出した。抽出液を減圧濃縮し
た。得られる物質をシリカゲル（1.5）を使用するカ
ラムクロマトグラフイーに付し、カラムをｎ−ヘキサン
アセトン混液（１：１）で溶出した。活性化合物を含む
画分を大きさＢのリクロプレプSi60(Lichroprep Si 60
size B，メルク社製）を予じめ充填したカラムに適用
し、クロロホルム−メタノール混液（１００：１）で溶
出した。
ＷＳ７７３９−Ａ物質はＷＳ７７３９−Ｂ物質に先立っ
て溶出される。ＷＳ７７３９−Ａ物質を含有する有効画
分を同条件で予じめ充填したカラムにより再度クロマト
グラフイーに付す。有効画分を減圧濃縮して、ＷＳ７７
３９−Ａ物質（230mg）の純物質を粉末として得た。
実施例２ 醗酵 コーン・スターチ（１％）、グリセリン（１％）、グル
コース（0.5％）、乾燥イースト（0.5％）、コーン・ス
ティープ・リカー（0.5％）、綿実粉（１％）を含む種
培地（８０ｍ）（６ＮＮａＯＨでpH6.5に調整）およ
び炭酸カルシウム（0.2％）を、２５０ｍのエルレン
マイヤフラスコ２５個中にそれぞれ注ぎ、１２０℃で３
０分間滅菌した。ストレプトマイセス・ファエオファシ
エンス・サブスペシイース・マツエネンシスNO.７７３
９の斜面培養物の１白金耳をそれぞれの培地に接種し、
３０℃で回転振とう器上、行程３インチ、２２０rpmで
７２時間培養した。この種培養物を予じめ１２０℃、３
０分間滅菌しておいた２００の鋼製醗酵器中の、グリ
セリン（１％）、グルテン粉（0.7％）、塩化アンモニ
ウム（0.1％）、硫酸マグネシウム・７水化物（0.05
％）、炭酸カルシウム（0.2％）、塩化コバルト・６水
化物（４μｇ／ｍ）および沃化ナトリウム（0.5μｇ
／ｍ）を含む生産培地（１６０）に接種し、３０℃
で１６０／分で通気しながら２００rpmの攪拌下に９
６時間培養した。
分離 このようにして得られる培養ブロスを珪藻土を用いて
過した。液（１６０）をpH7.0に調整し、次いで酢
酸エチル（１６０）で抽出した。抽出液を減圧濃縮し
た。得られる物質をシリカゲル（1.5）を使用するカ
ラムクロマトグラフイーに付し、カラムをｎ−ヘキサン
アセトン混液（１：１）で溶出した。活性化合物を含む
画分を大きさＢのリクロプレプSi60(Lichroprep Si 60
size B，メルク社製）を予じめ充填したカラムに適用
し、クロロホルム−メタノール混液（１００：１）で溶
出した。
ＷＳ７７３９−Ｂ物質はＷＳ７７３９−Ａ物質に続いて
溶出される。ＷＳ７７３９−Ｂ物質を含有する有効画分
を同条件で予じめ充填したカラムにより再度クロマトグ
ラフイーに付した。有効画分を減圧濃縮してＷＳ７７３
９−Ｂ物質（300mg）の純物質を粉末として得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 //(Ｃ１２Ｐ 1/06 Ｃ１２Ｒ 1:465）

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】ストレプトマイセス・ファエオファシエン
    ス・サブスペシイース・マツエネンシス(Streptomyces
    phaeofaciens subsp.matsuenensis)No.７７３９から産
    生しうる下記の理化学的性質を有するＷＳ７７３９−Ａ
    物質またはＷＳ７７３９−Ｂ物質。 １）形態および色調 うす黄色の粉末 ２）呈色反応 硫酸セリウム反応、沃素反応、エールリッヒ反応、ドラ
    ーゲンドルフ反応および燐モリブデン酸反応に陽性 ニンヒドリン反応に陰性 ３）溶解性 メタノール、エタノール、アセトン、酢酸エチルに可溶 ベンゼンに難溶 ヘキサン、水に不溶
  2. 【請求項２】下記理化学的性質を有する特許請求の範囲
    第１項に記載のＷＳ７７３９Ａ物質。 １）形態および色調 うす黄色の粉末 ２）呈色反応 硫酸セリウム反応、沃素反応、エールリッヒ反応、ドラ
    ーゲンドルフ反応および燐モリブデン酸反応に陽性 ニンヒドリン反応に陰性 ３）溶解性 メタノール、エタノール、アセトン、酢酸エチルに可溶 ベンゼンに難溶 ヘキサン、水に不溶 ４）融点 １００〜１０５℃ ５）比旋光度 ▲［α］23 D▼＝＋９８．０°(C＝1.0,CHCl3) ６）紫外部吸収スペクトル ７）赤外吸収スペクトル ８）分子量 ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ ４１３（Ｍ＋） ９）１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ３） δ（ppm）：206.1、176.1、168.1、151.2、144.4、128.
    4、127.3、123.2、123.1、108.5、105.4、56.4、54.5、
    46.1、44.5、39.3、39.3、28.9、26.2、21.3、16.8、1
    2.8 １０）１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ３） δ（ppm）：10.3(1H,d,J＝5Hz)、7.38(1H,d,J＝4.6Hz)、
    7.32(1H,br.t,J＝7.5Hz)、7.13(1H,d,J＝7.5Hz)、7.08(1
    H,t,J＝7.5Hz)、6.87(1H,d,J＝7.5Hz)、4.53(1H,dd,J＝１
    ０および4.6Hz)、4.25(1H,m)、3.93(1H,d,J＝4Hz)、3.22(3
    H,s)、3.11(1H,dd,J＝１４および４Hz)、3.00(1H,dd,J＝
    １４および7.3Hz)、2.98(1H,m)、2.63(1H,m)、2.53(1H,m)、
    2.38-2.32(2H,m)、2.23(3H,s)、1.90(1H,m)、1.83(1H,m),
    0.72(3H,d,J＝6.8Hz)
  3. 【請求項３】下記理化学的性質を有する特許請求の範囲
    第１項に記載のＷＳ７７３９Ｂ物質。 １）形態および色調 うす黄色の粉末 ２）元素分析値 Ｃ：63.22％，Ｈ：6.10％，Ｎ：9.97％，Ｓ：8.30％ ３）呈色反応 硫酸セリウム反応、沃素反応、エールリッヒ反応、ドラ
    ーゲンドルフ反応および燐モリブデン酸反応に陽性 ニンヒドリン反応に陰性 ４）溶解性 メタノール、エタノール、アセトン、酢酸エチルに可溶 ベンゼンに難溶 ヘキサン、水に不溶 ５）融点 １１２〜１２０℃ ６）比旋光度 ▲［α］23 D▼＝＋９７．０°(C＝0.5,CHCl3) ７）紫外部吸収スペクトル ８）赤外吸収スペクトル ９）分子量 ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ ４１１（Ｍ＋） １０）１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ３） δ（ppm）：196.8、176.1、168.1、151.0、150.1、144.
    4、136.3、128.4、127.3、123.2、123.1、108.4、104.
    9、56.8、54.9、46.0、44.2、39.2、34.5、26.2、16.
    9、13.2 １１）１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ３） δ(ppm)：7.4-7.2(2H,m)、7.18-7.04(3H,m)、6.87(1H,d,J
    ＝7.8Hz)、6.34(1H,t,d,J＝5.9および2.0Hz)、4.50(1H,dd
    d,J＝10.2、4.6および1.4Hz)、4.33(1H,t,d,J＝7.0および
    4.5Hz)、3.97(1H,d,J＝3.9Hz）、3.24(3H,S)3.22(2H,m)、
    3.13(1H,d,J＝4.6Hz)、3.10(1H,d,J＝7.3Hz)、3.0(2H,m)、
    2.27(3H,s)、0.72(3H,d,J＝6.8Hz)
  4. 【請求項４】ストレプトマイセス(Streptomyces)属に属
    するＷＳ７７３９−Ａ物質またはＷＳ７７３９−Ｂ物質
    を生産する生産菌を培地に培養し、得られるそれぞれの
    培養物からＷＳ７７３９−Ａ物質またはＷＳ７７３９−
    Ｂ物質を分離採取することを特徴とするＷＳ７７３９−
    Ａ物質またはＷＳ７７３９−Ｂ物質の製造法。
  5. 【請求項５】ＷＳ７７３９−Ａ物質またはＷＳ７７３９
    −Ｂ物質を有効成分とする喘息または血栓症の治療剤。
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