JPH0629185B2

JPH0629185B2 - 骨粗鬆症治療剤

Info

Publication number: JPH0629185B2
Application number: JP30606486A
Authority: JP
Inventors: 幸彦木下; 幸義味澤; 聖一池口; 新生氏家; 直行堤
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1986-12-22
Filing date: 1986-12-22
Publication date: 1994-04-20
Anticipated expiration: 2009-04-20
Also published as: JPS63156723A

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明の目的は、一般式（Ｉ）（式中のＲ¹およびＲ²は水素原子または炭素数１〜３の
アルキル基である）で表される2-フェニル-4H-1-ベンゾ
ピラン-4-オン誘導体またはそれらの薬理学的に許容で
きる塩を含有する骨粗鬆症治療剤を提供するものであ
る。

〔従来の技術〕

骨粗鬆症とは骨の化学的組成に変化を来すことなく、骨
量の減少した病態をいい、骨中の蛋白およびカルシウ
ム、リンの減少がその生理的な特徴である。

骨粗鬆症は加齢とともに増加し、通常脊髄を侵し、腰背
痛および身長の短縮を起こす。特に進行した例では、長
管骨も侵されるので、ときに骨折を起こす場合もある。
老年者にみられる大腿骨頸部骨折の原因のほとんどは老
人性骨粗鬆症によるものであるといわれている。

この骨粗鬆症の原因は内分泌および栄養障害等多種多様
であり、治療剤としてビタミンＤ製剤、カルシウム製
剤、カルシトニン製剤、リン製剤等が使用されている
が、その効果が確実でないために、より効果が確実な製
剤の開発が強く望まれている。

近年、上記製剤とは化学構造を全く異にするある種の3-
フェニル-4H-1-ベンゾピラン-4-オン誘導体（イソフラ
ボン誘導体）が骨吸収抑制作用を有し、骨粗鬆症の治療
剤として有用であることが報告されている（特公昭54-1
3391号、特開昭60-48924号、特開昭60-54379号、特開昭
60-132917号、特開昭60-132976号）。

しかしながら、本発明の2-フェニル-4H-1-ベンゾピラン
-4-オン誘導体またはそれらの薬理学的に許容できる塩
（フラボン誘導体）が骨吸収抑制作用を示し、骨粗鬆症
治療剤として有用であることは今まで全く報告されてい
ない。

〔発明が解決しようとする問題点〕

前記特許出願に開示されている3-フェニル-4H-1-ベンゾ
ピラン-4-オン誘導体の骨吸収抑制作用は弱く、骨粗鬆
症の治療剤としては決して満足できるものでない。それ
故、本発明者らはベンゾピラン-4-オン誘導体の骨吸収
抑制作用について鋭意検討をしたところ、ある種の2-フ
ェニル-4H-1-ベンゾピラン-4-オン誘導体またはそれら
の薬理学的に許容できる塩が強い骨吸収抑制作用を有
し、かつ骨形成促進作用を示し、より優れた骨粗鬆症治
療剤になり得ることを見出した。

本発明はこれらの知見に基づくものである。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明の前記一般式（Ｉ）で表される2-フェニル-4H-1-
ベンゾピラン-4-オン誘導体（フラボン誘導体）は強い
骨吸収抑制作用と骨形成促進作用を示し、安全性が高い
骨粗鬆症治療剤として有用である。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表される2-フェニル-4H-1-
ベンゾピラン-4-オン誘導体は公知化合物であり、文献
記載の方法またはそれらの類似方法に従い製造すること
ができる。例えば、オルガニックシンセシスコレク
ティブボリュウム IV、478〜481ページ(Org.Syn.Col
l.IV,478〜481)；ケミシュベリヒテ(Chim.Ber.)43
巻、1966ページ；カミカルアブストラツク(Chem.Abst
r.)26巻、 4816(1932年）等の方法またはその類似方法
により容易に製造することができる。

すなわち、本発明の前記一般式（Ｉ）で表される2-フェ
ニル-4H-1-ベンゾピラン-4-オン、式（II）（式中のＲ¹およびＲ²は前記と同じ意味をもつ）で表さ
れるアセトフェノン誘導体を塩化ベンゾイルと反応させ
て、式（III）（式中のＲ³およびＲ⁴はベンゾイル基または炭素数１〜
３のアルキル基である）で表される2-ベンゾイルオキシ
アセトフェノン誘導体を得たのち、ベイカーベンカタラ
マン転位（Baker Venlataramanrearrangement）によ
り、式（VI）（式中のＲ³およびＲ⁴は前記と同じ意味をもつ）で表さ
れるジベンゾイルメタン誘導体とし、次いでこれを酢酸
中酢酸ナトリウムの存在下に加熱し、次いで必要により
加水分解することにより得ることができる。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表される2-フェニル-4H-1-
ベンゾピラン-4-オン誘導体でＲ¹およびＲ²が炭素数１
〜３のアルキル基である化合物はＲ¹およびＲ²のうち少
なくともいずれか一方が水素原子である2-フェニル-4H-
1-ベンゾピラン-4-オン誘導体を常法に従い炭素数１〜
３のアルキルハライドと反応させることにより製造する
こともできる。

さらに、本発明の前記一般式（Ｉ）で表される2-フェニ
ル-4H-1-ベンゾピラン-4-オン誘導体でＲ¹およびＲ²が
水素原子である化合物はＲ¹およびＲ²のうち少なくとも
いずれか一方が炭素数１〜３のアルキル基である2-フェ
ニル-4H-1-ベンゾピラン-4-オン誘導体を酸性条件下で
処理することにより製造することもできる。

本製造方法において、原料として用いる前記一般式（I
I）で表されるアセトフェノン誘導体は公知化合物であ
り、文献記載の方法により製造することができる。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表される2-フェニル-4H-1-
ベンゾピラン-4H-1-オン誘導体で、Ｒ¹およびＲ²のうち
少なくともいずれか一方が水素原子である化合物は常法
に従い、薬理学的に許容できる塩とすることができる。
例えば、本発明の一般式（Ｉ）で表される2-フェニル-4
H-1-ベンゾピラン-4-オン誘導体を当量の水酸化ナトリ
ウムを含むアルコール溶液に加え加温したのち、減圧下
に濃縮することによりナトリウム塩とすることができ
る。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表される2-フェニル-4H-1-
ベンゾピラン-4H-1-オン誘導体は常法に従い、医薬品製
剤とすることができる。すなわち、通常用いられる賦形
剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等の医薬品添加物とともに
混合し、常法に互い調剤し種々の製剤、例えば錠剤、散
剤、カプセル剤とすることができる。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表される2-フェニル-4H-1-
ベンゾピラン-4-オン誘導体を骨粗鬆症治療剤として用
いる場合、大人１日当り約10〜1000mgを適宜な剤型、例
えば錠剤、散剤、カプセル剤などにし、分服経口投与す
るか、または大人１日当り約１〜100mgを注射剤等など
として非経口投与的に投与する。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表される2-フェニル-4H-1-
ベンゾピラン-4-オン誘導体は鶏胚大腿骨を用いた試験
管内実験において、強い骨吸収抑制作用と骨形成促進作
用を示し、かつカルシウム欠乏食餌を与えた時に生じる
ラットの骨中のカルシウムおよびリンの含有量の減少を
著しく改善する作用を有し、骨粗鬆症治療剤として有用
である。

〔実施例〕

本発明をさらに詳述するために以下に実施例をあげる。
なお、実施例中の化合物の融点は未補正である。

実施例１ 6-ハイドロオキシ-7-メトキシ-2-フェニル-4H-1-ベンゾ
ピラン-4-オン (a)2,5-ジベンゾイルオキシ-4-メトキシアセトフェノン 2,5-ジハイドロオキシ-4-メトキシアセトフェノン5.0ｇ
を乾燥ピリジン10ｍに溶解し、この溶液に攪拌下に徐
々に塩化ベンゾイル8.5ｇを加える。混合物を沸騰水浴
上で10分間加熱する。反応終了後、反応液を冷却し、希
塩酸を加えて弱酸性とし、析出結晶をろ取する。得られ
た結晶を水洗し、メタノールクロロホルムで再結晶し、
白色結晶の2,5-ジベンゾイルオキシ-4-メトキシアセフ
トェノン9.3ｇを得る。

融点：233〜234.5℃ (b)5-ベンゾイルオキシ-2-ハイドロオキシ-4-メトキシ
ジベンゾイルメタン 2,5-ジベンゾイルオキシ-4-メトキシアセトフェノン20
ｇを乾燥N,N-ジメチルホルムアミド30ｍおよび乾燥ピ
リジンの混液に溶解する。この溶液を50℃に加熱しなが
ら、ナトリウムアミド4.0ｇを攪拌しながら加える。こ
の混合物を攪拌下で100℃で１時間反応する。反応終了
後、反応液を冷却し、１の水に注ぎ、希塩酸で弱酸性
にする。析出結晶をろ取し、メタノール−クロロホルム
で再結晶し、5-ベンゾイルオキシ-2-ハイドロオキシ-4-
メトキシジベンゾイルメタン4.0ｇを得る。

融点：180〜182℃ (c)6-ベンゾイルオキシ-7-メトキシ-2-フェニル-4H-1-
ベンゾピラン-4-オン 5-ベンゾオキシ-2-ハイドロオキシ-4-メトキシジベゾイ
ルメタン4.0ｇ、無水酢酸ナトリウム4.0ｇおよび酢酸25
ｍの混合物を３時間加熱還流する。反応終了後、反応
液を氷水100ｍ中に注ぎ、析出する結晶をろ取する。
得られた結晶をメタノール−クロロホルムで再結晶し、
6-ベンゾイルオキシ-7-メトキシ-2-フェニル-4H-1-ベン
ゾピラン-4-オン3.6ｇを得る。

融点：233〜235℃ (d)6-ハイドロオキシ-7-メトキシ-2-フェニル-4H-1-ベ
ンゾピラン-4-オン 6-ベンゾイルオキシ-7-メトキシ-2-フェニル-4H-1-ベン
ゾピラン-4-オン3.3ｇをメタノール200ｍにけんだく
し、このけんだく液に水酸化カリウム3.5ｇを含む水溶
液５ｍを加える。混合物を２時間加熱還流する。反応
終了後、減圧下にメタノールを留去する。残渣を水に加
えて、炭酸ガスを吹き込み析出結晶をろ取する。得られ
た結晶をエタノール−メタノールで再結晶し、6-ハイド
ロオキシ-7-メトキシ-2-フェニル-4H-1-ベンゾピラン-4
H-1-オン2.5ｇを得る。

融点：208〜210℃ 元素分析値：（C₁₆H₁₂O₄として）実施例２ 6,7-ジメトキシ-2-フェニル-4H-1-ベンゾピラン-4-オン 6-ハイドロオキシ-7-メトキシ-2-フェニル-4H-1-ベンゾ
ピラン-4-オン500mg、無水炭酸カリウム2.0ｇ、ヨウ化
メチル2.0ｇおよび乾燥アセトン30ｍの混合物を15時
間加熱還流する（途中でヨウ化メチル２ｇを２回追加す
る）。反応液をろ取し、炭酸カリウムを良くアセトンで
洗い、洗浄アセトンをろ液に加える。ろ液を減圧下に濃
縮し、残渣をメタノールで再結晶し、6,7-ジメトキシ-2
-フェニル-4H-1-ベンゾピラン-4-オン400mgを得る。

融点：192〜194℃ 元素分析値：（C₁₇H₁₄O₄として）実施例３ 6,7-ジハイドロオキシ-2-フェニル-4H-1-ベンゾピラン-
4-オン 6-ハイドロオキシ-7-メトキシ-2-フェニル-4H-1-ベンゾ
ピラン-4-オン800mgをヨウ化水素酸８ｍと無水酢酸８
ｍの混液に加え、３時間加熱還流する。反応終了後、
反応液を80ｍの氷水中に注ぐ。この混合液を飽和亜硫
酸水素ナトリウム水溶液を遊離のヨウ素の赤色が消える
まで加える。析出結晶をろ取し、酢酸−水で再結晶し、
6,7-ジハイドロオキシ-2-フェニル-4H-1-ベンゾピラン-
4-オン１水和物300mgを得る。

融点：254〜259℃ 元素分析値：（C₁₅H₁₂O₅として）実施例４骨吸収抑制作用骨吸収抑制作用を「組成培養応用研究法」ページ111〜1
14（山根績、遠藤浩良編集、ソフトサイエンス社出版，
1985年）記載の方法に従い測定した。

孵卵10〜11の鶏胚大腿骨を摘出し、骨に付着する柔組織
をよく取り除いた後、本発明の2-フェニル-4H-1-ベンゾ
ピラン-4-オン誘導体を添加したフェノールレッドを含
有しないBGJb-HW2培養液（以下培養液という）１ｍを
用いて37℃で１日間回転培養法により前培養を行う。な
お、本発明の化合物はジメチルスルホキサイドに溶解さ
せた溶液を直接培養液に1000倍希釈し、10^-4モル濃度と
する。

翌日、新鮮な培養液に⁴⁵CaCl₂を１μCi／ｍの濃度に
溶解し、前培養した鶏胚大腿骨をその１ｍに浸漬し、
37℃にて２時間振盪培養する。これにより培養骨中の骨
塩は⁴⁵Caで標識される。培養終了後ただちにあらかじめ
37℃に加温しておいたリン酸緩衝生理食塩水で培養骨を
洗浄して骨に付着している⁴⁵Caを取り除く。

この⁴⁵Caの標識培養骨を再び培養液で回転培養法（10回
転／時）により骨培養を行う。12、24、48、72時間ごと
に培養液から正確に一定量の培養液を分取し、同時に残
りの培養液を捨て、新鮮な培養液を加える。分取した培
養液中の⁴⁵Ca放射活性を液体シンチレーションカウンタ
ーで測定し、全培養液中の⁴⁵Ca放射活性を換算する。培
養終了後、骨組織を１規定塩酸中に１日放置し、全カル
シウムを溶出させ、その放射活性を測定し、培養骨中の
最終残存放射活性とする。

得られた測定値から、最初に骨組織に取り込まれた全放
射活性に対する培養骨中に残存している放射活性の割合
を算出し、24時間以降の培養骨中の放射活性残存率減衰
曲線で破骨細胞による骨塩溶出を直接回帰し、得られた
直線の勾配より、培養骨へ沈着した骨塩中のカルシウム
のターンオーバー率を生理学的半減期Ｔ1/2として求め
る。

本発明の化合物群および対照群は各々１群５例で実施し
た。

対照群のＴ1/2の値と比較して、本発明の化合物群のＴ1
/2の値が大きい値を示した場合、本発明の化合物は骨吸
収抑制作用を有することを示すものであり、本発明の化
合物の骨吸収抑制作用の効力を以下の式により求めた。

結果を以下に示す。

実施例５骨形成促進作用骨形成促進作用を「組織培養応用研究法」ページ103〜1
11（山根績、遠藤浩良編集、ソフトサイエンス社出版，
1985年）記載の方法に従い測定した。

孵卵９日の鶏胚大腿骨を摘出し、骨に付着する柔組織を
よく取り除き、１個体の左右の大腿骨のうち一方を本発
明の2-フェニル-4H-1-ベンゾピラン-4-オン誘導体群、
他方を対照群として用い、培養用平角試験管の内面に一
本ずつ付着させ、これにBGJb-HW2培養液（以下培養液と
いう）２ｍを加えシリコン栓で密栓し、37℃で回転培
養（10回転／時間）する。本発明の化合物はジメチルス
ルホキサイドに溶解後直接培養液に10^-4モル濃度になる
よう1000倍希釈する。１日毎に骨の長さを測定しつつ、
新鮮な培養液を加え、骨培養を６日間継続する。培養終
了時に培養骨をリン酸緩衝生理食塩水で洗い、１規定塩
酸中に１日放置して、骨組織からカルシウムを溶出さ
せ、溶出したCa量をオルトクレゾールフタレインにより
キレート法で定量する。

本実験は各群６例で実施した。

本発明の化合物の骨形成促進作用の効力を以下の式によ
り求めた。

結果を以下に示す。

実施例６ Ca欠乏食餌で飼育されたラット骨中のカルシウム・リン
量に対する効力３週齢のウィスター系雄性ラット20匹を用い、１群10匹
ずつ２群に分け、１群にCa欠乏食を、他の１群にCa欠乏
食と本発明の6,7-ジメトキシ-2-フェニル-4H-1-ベンゾ
ピラン-4-オン300mg/kgを与えて２週間飼育し、大腿骨
の中のカルシウムおよびリン量を測定した。

結果を以下に示す。

実施例７急性毒性 6,7-ジメトキシ-2-フェニル-4H-1-ベンゾピラン-4-オン
をCMCにけんだくし、７週齡ICR系マウス雌雄各10匹を用
い、1000、2000、3000mg／kgを経口投与し、７日間観察
した。いずれの群のおいても死亡例はなく、中毒症状も
認められなかった。

実施例８製剤の製造 (a)錠剤 6,7-ジメトキシ-2-フェニル-4H-1-ベンゾピラン-4-オン
100ｇを乳糖95ｇとトウモロコシデンプン40ｇを混合
し、次いで５％ハイドロオキシプロピルセルロース水溶
液を加えて練合したのち、乾燥し、乾燥物にカルボキシ
メチルセルロースカルシウム８ｇおよびステアリン酸カ
ルシウムを加え混合したのち、1000錠に成形する。

(b)カプセル剤 6,7-ジメトキシ-2-フェニル-4H-1-ベンゾピラン-4-オン
100ｇ、乳糖39ｇおよびトウモロコシデンプン35ｇを混
合し、さらに混合物にタルク６ｇを加えて混合したの
ち、硬カプセル1000カプセルに充填する。

〔発明の効果〕

本発明の一般式（Ｉ）で表される2-フェニル-4H-1-ベン
ゾピラン-4H-1-オン誘導体およびそれらの薬理学的に許
容できる塩は鶏胚大腿骨を用いた試験管内実験におい
て、強い骨吸収抑制作用と骨形成促進作用を示し、ま
た、カルシウム欠乏食餌を与えた時に生じるラットの骨
中のカルシウムおよびリン含有量の減少を著しく抑制す
る。

従つて、本発明の一般式（Ｉ）で表される2-フェニル-4
H-1-ベンゾピラン-4H-1-オン誘導体は骨粗鬆症治療剤と
して有用である。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（式中のＲ¹およびＲ²は水素原子または炭素数１〜３の
アルキル基である）で表される2-フェニル-4H-1-ベンゾ
ピラン-4-オン誘導体またはそれらの薬理学的に許容で
きる塩を有効成分として含有する骨粗鬆症治療剤。
【請求項２】式で表される2-フェニル-4H-1-ベンゾピラン-4-オン誘導
体またはそれらの薬理学的に許容できる塩を有効成分と
して含有する特許請求の範囲第１項記載の骨粗鬆症治療
剤。
【請求項３】式で表される2-フェニル-4H-1-ベンゾピラン-4-オン誘導
体を有効成分として含有する特許請求の範囲第１項記載
の骨粗鬆症治療剤。
【請求項４】式で表される2-フェニル-4H-1-ベンゾピラン-4-オン誘導
体またはそれらの薬理学的に許容できる塩を有効成分と
して含有する特許請求の範囲第１項記載の骨粗鬆症治療
剤。