JPH0625185A

JPH0625185A - ６−フェニルピリダジノンの製造方法

Info

Publication number: JPH0625185A
Application number: JP15504893A
Authority: JP
Inventors: Hideo Takeshiba; 英雄竹柴; Takao Otsu; 孝夫乙; Teruomi Jojima; 輝臣城島
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1993-06-25
Filing date: 1993-06-25
Publication date: 1994-02-01
Anticipated expiration: 2009-07-06
Also published as: JPH0651681B2

Abstract

(57)【要約】【目的】広範囲の抗菌スペクトラムを有しており、こと
にイネのモンガレ病の防除剤等の農園芸用殺菌剤として
極めて有用な化合物を有利に製造する方法を見出すこ
と。【構成】式【化１１】（Ｒ₁、Ｒ₃＝Ｈ、ハロゲン、Ｒ₂＝Ｈ、低級アルキル
基等、但し、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃のうち少なくとも１つは
Ｈ以外）の４−置換フェニル−４−オキソ−２−ブテン
酸に、ハロゲン化水素を付加し、式【化１２】（Ｘ＝ハロゲン原子）の４−置換フェニル−２−ハロゲ
ノ−４−オキソ酪酸を得、これを酸の存在下にヒドラジ
ンと反応させることを特徴とする、式【化１３】の６−置換フェニル−３（２Ｈ）ピリダジノンの製法。【効果】出発原料として、経済的に有利である化合物を
使用し、かつ副反応を伴なわず目的物の単離が容易にで
きる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、下記（Ｉ）式を有する６−置換
フェニル−３（２Ｈ）ピリダジノンの改良された製法に
関する。

【０００２】式

【０００３】

【化４】

【０００４】（式中、Ｒ₁及びＲ₃は水素原子又はハロ
ゲン原子を示し、Ｒ₂は水素原子、低級アルキル基、低
級アルコキシ基又はハロゲン原子を示し、Ｒ₁，Ｒ₂及
びＲ₃のうち少なくとも１つは水素原子以外の基を示
す。）上記化合物は、例えば特開昭５２−１２０１２６号等に
記載の公知化合物であり、広範囲の抗菌スペクトラムを
有しており、ことにイネのモンガレ病の防除剤等の農園
芸用殺菌剤として極めて有用である。

【０００５】本化合物の製法としては、前記公報に記載
のとおり、４−置換フェニル−４−オキソ酪酸（II）を
ヒドラジンと反応させて、６−置換フェニル−４，５−
ジヒドロ−３（２Ｈ）ピリダジノン（III)を得、ついで
これを脱水素して製造する方法が知られている。

【０００６】

【化５】

【０００７】しかしながら、上記方法は、出発原料であ
る４−置換フェニル−４−オキソ酪酸（II）の製造が困
難であり、コスト上の難点があり、加えて、脱水素工程
が発熱反応であるため反応の制御が困難である等の難点
がある。

【０００８】式（Ｉ）の化合物は、また、特公昭５６−
４２８号に記載の方法に準じて、４−置換フェニル−４
−オキソ−２−ブテン酸（IV）に、無水炭酸カリウムの
存在下、２０〜５０℃でメタノールを付加させて４−置
換フェニル−２−メトキシ酪酸のカリウム塩（Ｖ）を
得、これを一旦遊離の酸にしてからヒドラジンと反応さ
せることによっても得ることができる。

【０００９】

【化６】

【００１０】しかしながら、この方法は、しばしば副反
応を伴うため、種々の副生成物を生じ、目的物の純度が
低く、かつその精製が困難である等の難点がある。

【００１１】本発明者等は、式（Ｉ）の化合物を、上記
公知方法に内在する難点を克服して有利に製造する方法
を鋭意検討の結果、出発原料として、経済的に有利であ
る前記（IV）式の化合物を使用し、かつ副反応を伴なわ
ず目的物の単離が容易にできる製造法を見出すに至っ
た。

【００１２】本発明の方法は下記のＡないしＤの態様に
より実施される。

【００１３】Ａ法この方法は、下記のフローチャートに従って反応が進行
する。

【００１４】

【化７】

【００１５】（式中、Ｒ₁，Ｒ₂及びＲ₃は前述と同
じ。Ｒ₄はヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシも
しくは低級アルコキシカルボニルが置換又は無置換のア
ルキル基、低級アルケニル基、置換基を有しても良いフ
ェニル基、アラルキル基もしくはピリジル基を示す。）本方法の第１工程は、式（IV）の化合物にチオール類を
付加させて式（VI）の化合物を得る反応である。本反応
に使用されるチオール類としては、例えばメタンチオー
ル、エタンチオール、プロパンチオール、イソプロパン
チオール、ブタンチオール、ｔ−ブタンチオール、ペン
タンチオール、ヘキサンチオールのようなアルカンチオ
ール類；２−メルカプトエタノール、３−メルカプトプ
ロパノール、２−メトキシエタンチオール、α−メルカ
プト酢酸、α−メルカプトプロピオン酸、β−メルカプ
トプロピオン酸、γ−メルカプト酪酸、β−メルカプト
イソ酪酸、α−メルカプト酢酸エチル、β−メルカプト
プロピオン酸メチル、β−メルカプトプロピオン酸エチ
ルのようなヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシ又
は低級アルコキシカルボニルを置換したアルカンチオー
ル類；２−プロペンチオール、２−メチル−２−プロペ
ンチオール、２−ブテンチオールのようなアルケンチオ
ール類；ベンゼンチオール、４−メチルベンゼンチオー
ル、４−クロルベンゼンチオール、４−ニトロベンゼン
チオールのような低級アルキル、ハロゲン又はニトロで
置換されていてもよいベンゼンチオール類；フェニルメ
タンチオール、フェニルエタンチオール、４−メチルフ
ェニルメタンチオール、４−クロルフェニルメタンチオ
ール、４−ニトロフェニルメタンチオールのような低級
アルキル、ハロゲン又はニトロで置換されていてもよい
アラルカンチオール類；２−ピリジンチオール、３−ピ
リジンチオール、４−ピリジンチオール、３−ニトロ−
２−ピリジンチオール、４−クロル−２−ピリジンチオ
ール、６−メチル−３−ピリジンチオールのような低級
アルキル、ハロゲン又はニトロで置換されていてもよい
ピリジンチオール類があげられる。

【００１６】上記フローチャートから理解されるよう
に、基−ＳＲ₄は脱離基であり、従って、上記チオール
類の種類、ことにフェニル、アラルキル及びピリジルの
置換基については、反応に関与しないものであれば特に
限定はない。

【００１７】第１工程は、式（IV）の化合物に対して、
チオール類を等モルないしは大過剰量使用して、好まし
くは不活性溶媒中で反応させることにより遂行される。
溶媒としては、反応に関与しないものであればことに限
定はなく、例えばベンゼン、トルエンまたはキシレンの
ような芳香族炭化水素類、エチルエーテル、テトラヒド
ロフランまたはジオキサンのようなエーテル類、メタノ
ール、エタノールまたはイソプロパノールのようなアル
コール類、ジメチルホルムアミドのようなアミド類、ジ
メチルスルホキシド、並びに水等があげられるが、水ま
たは水とアルコール類との混合溶媒が好ましい。

【００１８】上記反応を促進するために、好適には塩基
が使用され、そのような塩基としては、例えば水酸化ナ
トリウムまたは水酸化カリウムのようなアルカリ金属水
酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリ
ウムのようなアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩；並び
にトリエチルアミン、トリエチレンジアミンまたはピリ
ジンのような第三級アミン類等があげられる。

【００１９】反応温度は特に限定はないが、室温ないし
冷却下に行なうのが有利である。塩基の存在下に反応を
行なった場合は反応終了後、酸処理により式（VI）の化
合物を遊離酸の形にし、次の工程に供することができる
が、酸処理は必らずしも必要ではない。

【００２０】本方法の第２工程は、式（VI）の化合物を
ヒドラジンと反応させて、式（VII)のジヒドロピリダジ
ノン化合物を得る反応である。本反応に使用されるヒド
ラジンは、通常その水和物または塩酸塩もしくは硫酸塩
等の鉱酸塩の形で用いられる。

【００２１】反応は、通常、不活性溶媒中で行なわれる
が、そのような溶媒としては、例えばメタノール、エタ
ノールまたはイソプロパノールのようなアルコール類、
酢酸または水があげられ、ことに酢酸が好ましい。反応
温度は特に限定はなく、室温以上、溶媒の還流温度以下
であるが、反応を促進するために加温することが好まし
い。

【００２２】本方法の第３工程は、式（VII)の化合物を
酸又はアルカリ、好ましくは鉱酸又はアルカリ金属の水
酸化物又は炭酸塩で処理して式（Ｉ）の目的化合物を得
る反応である。

【００２３】使用される鉱酸としては、例えば塩酸、硫
酸、硝酸またはリン酸等が挙げられ、通常は式（VII)の
化合物に対して、等モルないし大過剰量用いられる。

【００２４】反応は、通常、不活性溶媒中で行なわれ、
そのような溶媒としては、例えばメタノール、エタノー
ルまたはイソプロパノールのようなアルコール類、ジオ
キサンまたはテトラヒドロフランのようなエーテル類、
ジメチルホルムアミドのようなアミド類、ジメチルスル
ホキシド並びに水等があげられるが、水または水とアル
コール類との混合溶媒が好ましい。

【００２５】反応温度は特に限定はなく、室温以上、溶
媒の還流温度以下であるが、反応を促進するために加温
することが好ましい。

【００２６】反応終了後、式（Ｉ）の目的化合物は通常
の方法により採取されるが、本方法の特徴は、反応終了
後に通常は加温された反応液を室温程度まで冷却するこ
とにより目的化合物の結晶が得られ、このものは再結晶
等の精製手段を用いなくとも充分に純度が高いことであ
る。かくして目的化合物を濾取し、次いで母液を濃縮す
ることにより第２次結晶を得るが、このものもまた精製
不要な程度に純度が高い。このことは、下記のＢ法，Ｃ
法およびＤ法でも共通した利点であり、本発明の方法は
工業上多大の利点を有する。

【００２７】なお、Ａ法においては、中間体である式
（VI）および式（VII)の化合物を単離することなく、第
１ないし第３工程を連続して行なうことが可能であり、
この連続法は工業的に有利な実施態様である。また、第
３工程で除去されるチオール類を回収して、第１工程に
再使用することができる。

【００２８】さらに、式（VI）および式（VII)の化合物
は、いずれも文献未載の新規化合物であり、その反応性
に鑑み、式（Ｉ）の化合物のみならず、他の化合物の合
成中間体としても有用である。また式（VII)の化合物は
それ自体農園芸用殺菌剤として有用である。

【００２９】Ｂ法この方法は、下記のフローチャートに従って反応が進行
する。

【００３０】

【化８】

【００３１】（式中、Ｒ₁，Ｒ₂及びＲ₃は前述と同
じ。Ｒ₅は基−Ｃ（＝Ｙ）−Ｒ₆又は基−Ｐ（＝Ｙ）Ｒ
₇Ｒ₈を示し、Ｙは酸素又は硫黄原子を示し、Ｒ₆は低
級アルコキシ基を示し、Ｒ₇は低級アルコキシ基を示
し、Ｒ₈は低級アルコキシ基、低級アルキル基又はフェ
ニル基を示す。）本法の第１工程は、式（IV）の化合物にチオ炭酸又はチ
オ燐酸を付加させて式（VIII）の化合物を得る反応であ
る。本反応に使用されるチオ炭酸としては、例えばキサ
ントゲン酸カリウムのようなチオールチオン炭酸の塩、
Ｏ−エチルモノチオ炭酸カリウムのようなモノチオ炭酸
の塩があげられる。またチオ燐酸としては、例えばＯ，
Ｏ−ジエチルチオロ燐酸、Ｏ，Ｏ−ジメチルチオロチオ
ノ燐酸、Ｏ，Ｏ−ジエチルチオロチオノ燐酸、Ｏ，Ｏ−
ジイソプロピルチオロチオノ燐酸、Ｏ−メチルメチルチ
オロチオノホスホン酸、Ｏ−エチルフェニルチオロチオ
ノホスホン酸のようなチオロ−又はチオロチオノ−燐酸
又は−ホスホン酸があげられる。

【００３２】第１工程は、式（IV）の化合物に対して、
チオ炭酸又はチオ燐酸を等モルないし大過剰量使用し
て、好ましくは不活性溶媒中で反応させることにより遂
行される。溶媒としては、Ａ法の第一工程において例示
したものがあげられるが、他にアセトンのようなケトン
類が用いられる。好ましくはチオ炭酸との反応には水
が、またチオ燐酸との反応にはアルコール類又はケトン
類が用いられる。反応温度は室温ないし冷却下に行なわ
れる。チオ炭酸塩を用いた場合は反応終了後、酸処理に
より式（VIII）の化合物を遊離酸の形にし、次の工程に
供する。

【００３３】本方法の第２工程は、式（VIII）の化合物
をヒドラジンと反応させて、直接目的物の式（Ｉ）の化
合物を得る反応である。本反応に使用されるヒドラジン
は、水和物の形で用いられる。反応は、通常、不活性溶
媒中で行なわれるが、第１工程で得た式（VIII）の化合
物を分離することなく、引続いて第２工程の反応を行な
うことができる。反応温度は室温ないし加熱して行な
う。

【００３４】反応終了後、析出した結晶を濾取して目的
物を得る。

【００３５】Ｃ法この方法は、下記のフローチャートに従って反応が進行
する。

【００３６】

【化９】

【００３７】（式中、Ｒ₁，Ｒ₂及びＲ₃は前述と同
じ。Ｘはハロゲン原子を示す。）本法の第１工程は、式（IV）の化合物に、メタノール中
でハロゲン化水素と反応させて、メタノールを付加させ
るとともにエステル化させて式（IX）の化合物を得る反
応である。

【００３８】本反応に使用されるハロゲン化水素として
は、例えば塩化水素、臭化水素またはフッ化水素があげ
られるが、塩化水素が特に好ましく、通常、式（IV）の
化合物に対して大過剰量用いられる。

【００３９】反応はメタノールを含む混合溶媒中でも行
なわれるが、溶媒を兼ねてメタノール単独で、これに式
（IV）の化合物を懸濁させて行なうのが有利である。

【００４０】反応温度は特に限定はなく、冷却下ないし
溶媒の還流温度以下である。

【００４１】第１工程の反応を高速液体クロマトグラフ
ィーにより詳細に検討した結果、式（IV）の化合物がま
ずハロゲン化水素の触媒作用によりエステル化され、同
時に二重結合にハロゲン化水素が付加して対応する４−
置換フェニル−２−ハロゲノ−４−オキソ酪酸メチルエ
ステルが生成し、ついでハロゲン原子がメトキシ基に置
換されて式（IX）の化合物が生成するものと推定され
た。

【００４２】本方法の第２工程は、式（IX）の化合物を
酸の存在下にヒドラジンと反応させて式（Ｉ）の目的化
合物を得る反応である。

【００４３】第２工程は、従って、Ａ法の第２工程と第
３工程とを結合したものに相当するが、本法により生成
するＡ法の式（VII)の化合物に相当する中間体がやや不
安定であるため、中間体を単離することなく、式（Ｉ）
の目的物を直接得るのが有利である。従って、式（IX）
の化合物を先ず溶媒中でヒドラジンと好適には加熱下に
反応させ、ついで当量ないし過剰量の酸を加えて、引続
き加熱することにより式（Ｉ）の目的物が得られる。ヒ
ドラジンの酸塩を使用することは有利であり、またヒド
ラジンと同時に酸を加えても差支えない。本法において
は、酸処理は鉱酸のみならず酢酸のような有機酸でも可
能であり、溶媒を兼ねて酢酸中で式（IX）の化合物をヒ
ドラジンと加熱下に反応させるのは好ましい態様であ
る。

【００４４】Ｄ法この方法は、下記のフローチャートに従って反応が進行
する。

【００４５】

【化１０】

【００４６】（式中、Ｒ₁，Ｒ₂及びＲ₃は前述と同
じ。Ｘはハロゲン原子を示す。）本方法の第１工程は、式（IV）の化合物にハロゲン化水
素を付加させて式（Ｘ）の化合物を得る反応である。

【００４７】本反応に使用されるハロゲン化水素はＣ法
の第１工程に用いられるものと同様であり、式（IV）の
化合物に対して当量ないし大過剰量用いられる。

【００４８】反応は不活性溶媒中で行なわれ、そのよう
な溶媒としては、例えばアセトン、メチルエチルケトン
またはメチルイソブチルケトンのようなケトン類、ジエ
チルエーテル、ジオキサンまたはテトラヒドロフランの
ようなエーテル類、並びにメチレンクロリド、クロロホ
ルム、ジクロルエタンまたはテトラクロルエタンのよう
なハロゲン化炭化水素類があげられ、ことにケトン類が
好ましい。

【００４９】反応温度は特に限定はなく、冷却下ないし
溶媒の還流温度以下であるが、５℃ないし２０℃が好適
である。

【００５０】本方法の第２工程は、式（Ｘ）の化合物を
酸の存在下にヒドラジンと反応させて式（Ｉ）の目的化
合物を得る反応であり、その条件はＣ法の第２工程とほ
ぼ同様である。しかしながら、本法にあっては酸処理は
鉱酸で行なうことが好ましい。

【００５１】次に本発明の方法を実施例をあげてさらに
詳細に説明する。

【００５２】実施例１（Ａ法第１工程）４−（３，５−ジクロル−４−メチルフェニル）−４−
オキソ−２−ブテン酸から４−（３，５−ジクロル−４
−メチルフェニル）−２−メチルチオ−４−オキソ酪酸
の製造４−（３，５−ジクロル−４−メチルフェニル）−４−
オキソ−２−ブテン酸2.59ｇ（0.01モル）を水１０mlに
懸濁させ、水冷撹拌下に２０％メタンチオールのナトリ
ウム塩水溶液 3.5ｇ（0.01モル）を注加し３０分撹拌し
た。次いで水冷下濃塩酸２mlを滴下し、析出した結晶を
濾取水洗し、風乾して目的物を3.03ｇ（収率98.7％）得
た。融点１５８〜１６０℃。

【００５３】IR ν^Nujol _max cm^-1：2400-2700,1720,1
690 NMR δppm (DMF-d₇)：2.30(3H,s,メチル), 2.53(3H,s,
メチルチオ), 3.12-4.12(3H,m,メチレンとメチン), 7.4
2(1H,bs,ヒドロキシカルボニル), 8.13(2H,s, フェニ
ル）。

【００５４】実施例１の方法に準じて以下の化合物が製
造された。

【００５５】４−（３−ブロモフェニル）−２−メチル
チオ−４−オキソ酪酸融点１２３−１３４℃ ４−（３−ブロモフェニル）−２−エチルチオ−４−オ
キソ酪酸融点１２５−１３４℃ ４−（３−ブロモフェニル）−２−イソプロピルチオ−
４−オキソ酪酸融点１３６−１３８℃ ４−（３−ブロモフェニル）−２−フェニルチオ−４−
オキソ酪酸融点１２５−１２８℃ ４−（３−ブロモフェニル）−２−（２−ヒドロキシエ
チルチオ）−４−オキソ酪酸油状物４−（３−ブロモフェニル）−２−（２−カルボキシエ
チルチオ）−４−オキソ酪酸融点１３５−１３７℃ ４−（３−ブロモフェニル）−２−（３−ニトロ−２−
ピリジルチオ−４−オキソ酪酸融点１５９−１６２℃ ４−（３，５−ジクロル−４−メチルフェニル）−２−
エチルチオ−４−オキソ酪酸融点１６８−１７２℃ ４−（３，５−ジクロル−４−メチルフェニル）−２−
イソプロピルチオ−４−オキソ酪酸融点１６６−１６９℃ ４−（３，５−ジクロル−４−メチルフェニル）−２−
ベンジルチオ−４−オキソ酪酸融点１３２−１３５℃ ４−（３，５−ジクロル−４−メチルフェニル）−２−
（２−ヒドロキシエチルチオ）−４−オキソ酪酸融点１２９−１３１℃ ４−（３，５−ジクロル−４−メチルフェニル）−２−
（２−カルボキシエチルチオ）−４−オキソ酪酸融点１４９−１５１℃ ４−（３，５−ジクロル−４−メチルフェニル）−２−
エトキシカルボニルメチルチオ−４−オキソ酪酸融点９５−９７℃ ４−（３，５−ジクロル−４−メチルフェニル）−２−
（２−メトキシカルボニルエチルチオ）−４−オキソ酪
酸融点１２５−１２７℃ ４−（３，５−ジクロル−４−メチルフェニル）−２−
カルボキシメチルチオ−４−オキソ酪酸融点１６３−１６６℃ ４−（３，４−ジクロルフェニル）−２−メチルチオ−
４−オキソ酪酸融点１３６−１３９℃ ４−（３，４−ジクロルフェニル）−２−エチルチオ−
４−オキソ酪酸融点１０８−１１０℃ ４−（３，４−ジクロルフェニル）−２−イソプロピル
チオ−４−オキソ酪酸融点１３６−１３８℃ ４−（３，４−ジクロルフェニル）−２−（２−ヒドロ
キシエチルチオ）−４−オキソ酪酸融点１１０−１１２℃ ４−（３，４−ジクロルフェニル）−２−（２−カルボ
キシエチルチオ）−４−オキソ酪酸融点１５０−１５２℃ ４−（３−ブロモ−４−クロルフェニル）−２−メチル
チオ−４−オキソ酪酸融点１４３−１４５℃ ４−（３，５−ジブロモ−４−メトキシフェニル）−２
−ｎ−ヘキシルチオ−４−オキソ酪酸融点１０３−１０５℃ ４−（４−メトキシフェニル）−２−メチルチオ−４−
オキソ酪酸融点１１６−１１８℃ ４−（３−ブロモフェニル）−２−アリルチオ−４−オ
キソ酪酸融点５０−６３℃ 実施例２（Ａ法第２工程）４−（３，５−ジクロル−４−メチルフェニル）−２−
メチルチオ−４−オキソ酪酸から６−（３，５−ジクロ
ル−４−メチルフェニル）−４−メチルチオ−４，５−
ジヒドロ−３（２Ｈ）ピリダジノンの製造４−（３，５−ジクロル−４−メチルフェニル）−２−
メチルチオ−４−オキソ酪酸1.54ｇ（0.005 モル）をエ
タノール５mlに懸濁させ、これにヒドラジン−水和物0.
25ｇを室温で添加し、引続き室温で１時間撹拌した後、
６時間加熱還流した。放冷後、結晶を濾取し、少量のエ
タノールで洗浄し目的物を1.32ｇ（収率87.1％）得た。
融点１６３〜１６５℃。

【００５６】IR ν^Nujol _max cm^-1：3200,3100,2000-2
800,1680,1610 NMR δppm(CDCl₃)：2.23(3H,s,メチル), 2.52(3H,s, メ
チルチオ), 3.19(2H,d,J=6, メチレン), 3.58(1H,dd,J=
6,メチン), 7.78(2H,s, フェニル), 9.72(1H,bs,NH) 。

【００５７】実施例２の方法に準じて以下の化合物が製
造された。

【００５８】６−（３−ブロモフェニル）−４−メチル
チオ−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）ピリダジノン融点１５１−１５２℃ ６−（３−ブロモフェニル）−４−エチルチオ−４，５
−ジヒドロ−３（２Ｈ）ピリダジノン融点１２６−１２９℃ ６−（３−ブロモフェニル）−４−イソプロピルチオ−
４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）ピリダジノン融点１５５−１５８℃ ６−（３−ブロモフェニル）−４−フェニルチオ−４，
５−ジヒドロ−３（２Ｈ）ピリダジノン融点１５３−１５６℃ ６−（３−ブロモフェニル）−４−（２−ヒドロキシエ
チルチオ）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）ピリダジノ
ン融点１１５−１１８℃ ６−（３−ブロモフェニル）−４−（２−カルボキシエ
チルチオ）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）ピリダジノ
ン融点１５０−１５２℃ ６−（３−ブロモフェニル）−４−（３−ニトロ−２−
ピリジルチオ）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）ピリダ
ジノン融点１７１−１７４℃ ６−（３，５−ジクロル−４−メチルフェニル）−４−
エチルチオ−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）ピリダジノ
ン融点１７４−１７７℃ ６−（３，５−ジクロル−４−メチルフェニル）−４−
イソプロピルチオ−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）ピリ
ダジノン融点１７４−１７７℃ ６−（３，５−ジクロル−４−メチルフェニル）−４−
ベンジルチオ−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）ピリダジ
ノン融点１６１−１６３℃ ６−（３，５−ジクロル−４−メチルフェニル）−４−
（２−ヒドロキシエチルチオ）−４，５−ジヒドロ−３
（２Ｈ）ピリダジノン融点１９２−１９５℃ ６−（３，５−ジクロル−４−メチルフェニル）−４−
（２−カルボキシエチルチオ）−４，５−ジヒドロ−３
（２Ｈ）ピリダジノン融点１９２−１９４℃ ６−（３，５−ジクロル−４−メチルフェニル）−４−
（２−メトキシカルボニルエチルチオ）−４，５−ジヒ
ドロ−３（２Ｈ）ピリダジノン融点１２６−１２８℃ ６−（３，５−ジクロル−４−メチルフェニル）−（４
−エトキシカルボニルメチルチオ）−４，５−ジヒドロ
−３（２Ｈ）ピリダジノン融点１４６−１４９℃ ６−（３，４−ジクロルフェニル）−４−メチルチオ−
４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）ピリダジノン融点１４９−１５２℃ ６−（３，４−ジクロルフェニル）−４−エチルチオ−
４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）ピリダジノン融点１３４−１３６℃ ６−（３，４−ジクロルフェニル）−４−イソプロピル
チオ−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）ピリダジノン融点１３６−１３８℃ ６−（３，４−ジクロルフェニル）−４−（２−ヒドロ
キシエチルチオ）−３（２Ｈ）ピリダジノン融点１２７−１２９℃ ６−（３，４−ジクロルフェニル）−４−（２−カルボ
キシエチルチオ）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）ピリ
ダジノン融点１６２−１６５℃ ６−（３，５−ジブロモ−４−メトキシフェニル）−４
−ｎ−ヘキシルチオ−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）ピ
リダジノン融点８０−８３℃ ６−（４−メトキシフェニル）−４−メチルチオ−４，
５−ジヒドロ−３（２Ｈ）ピリダジノン融点１４５−１４７℃ ６−（３−ブロモフェニル）−４−アリルチオ−４，５
−ジヒドロ−３（２Ｈ）ピリダジノン融点１１２−１１５℃ 実施例３（Ａ法第３工程）６−（３，５−ジクロル−４−メチルフェニル）−４−
メチルチオ−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）ピリダジノ
ンから６−（３，５−ジクロル−４−メチルフェニル）
−３（２Ｈ）ピリダジノンの製造６−（３，５−ジクロル−４−メチルフェニル）−４−
メチルチオ−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）ピリダジノ
ン6.06ｇ（0.02モル）、水２０ml、濃塩酸5.2mlの混合
物を２時間加熱還流した。放冷後、析出した結晶を濾取
し、風乾した後、少量の酢酸エチルで洗浄、風乾し、4.
59ｇ（収率９０％）の目的物を得た。

【００５９】融点２５４〜２５８℃。

【００６０】実施例４（Ａ法第３工程）６−（３，５−ジクロル−４−メチルフェニル）−４−
メチルチオ−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）ピリダジノ
ンより６−（３，５−ジクロル−４−メチルフェニル）
−３（２Ｈ）ピリダジノンの製造６−（３，５−ジクロル−４−メチルフェニル）−４−
メチルチオ−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）ピリダジノ
ン1.52ｇ（0.005 モル）と１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
３０mlの懸濁液を１時間加熱還流した。冷後水冷下、濃
塩酸で酸性とし結晶を濾取、十分に水洗し乾燥して目的
物を1.2 ｇ（収率９４％）得た。

【００６１】融点２５４〜２５８℃。

【００６２】実施例５（Ａ法）４−（３，５−ジクロル−４−メチルフェニル）−４−
オキソ−２−ブテン酸から６−（３，５−ジクロル−４
−メチルフェニル）−３（２Ｈ）ピリダジノンの製造４−（３，５−ジクロル−４−メチルフェニル）−４−
オキソ−２−ブテン酸5.18ｇ（0.02モル）の水２０ml懸
濁液に、水冷下２０％メタンチオールナトリウム塩水溶
液７ｇを注加し３０分撹拌し、次いで水冷下濃塩酸2.08
ml（0.02モル）を注加、撹拌した。次にヒドラジン−水
和物1.1 ｇを水冷下に加え室温で１時間撹拌し、その
後、２時間加熱還流した。得られた混合物に濃塩酸 5.2
ml（0.04モル）を滴下し、更に1.5 時間加熱還流した。
放冷し、析出した結晶を濾取、水洗、風乾し4.97ｇ（粗
収率97.5％）の粗目的物を得た。融点２４３〜２４９
℃。このものを少量の酢酸エチルで洗浄、風乾し、3.90
ｇ（収率76.5％）の目的物を得た。融点２５４〜２５８
℃。

【００６３】なお、この化合物の赤外線吸収スペクトル
（ＩＲ）は、1705cm^-1にカルボニル基による吸収を示
し、結晶型は粉状である。このものをさらに、ジメチル
ホルムアミドより再結晶すると結晶型は針状に変り、Ｉ
Ｒスペクトルも変化して1680および1660cm^-1にカルボニ
ル基による吸収を示すようになる。しかしながら、両者
は融点、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグ
ラフィーおよび核磁気共鳴スペクトルにおいてはまった
く同一物質であることが認められた。

【００６４】実施例３，４又は５の方法に準じて以下の
化合物が製造された。

【００６５】６−（３−ブロモフェニル）−３（２Ｈ）
ピリダジノン融点２０２−２０４℃ ６−（３，４−ジクロルフェニル）−３（２Ｈ）ピリダ
ジノン融点２５８−２６２℃ ６−（３−ブロモ−４−クロルフェニル）−３（２Ｈ）
ピリダジノン融点２８９−２９３℃ ６−（４−メトキシフェニル）−３（２Ｈ）ピリダジノ
ン融点１８９−１９２℃ 実施例６（Ｂ法第１工程）４−（３−ブロモフェニル）−４−オキソ−２−ブテン
酸から４−（３−ブロモフェニル）−２−（ジエトキシ
ホスフィノチオイルチオ）−４−オキソ酪酸の製造４−（３−ブロモフェニル）−４−オキソ−２−ブテン
酸1.28ｇ（0.005 モル）とアセトン２０mlの溶液にＯ，
Ｏ−ジエチルチオロチオノ燐酸1.12ｇ（0.006モル）を
滴下し、室温で一夜撹拌した。反応終了後、溶媒を留去
し残渣をエーテル抽出し、水洗、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し
た後溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付しベンゼン−酢酸エチル（４：１）で溶出し、得
られた固体をベンゼン−ｎ−ヘキサンより再結し、標記
オキソ酪酸化合物を1.54ｇ（収率69.8％）得た。融点１
０７−１１０℃。

【００６６】IR ν^Nujol _max cm^-1：2050-2800,1750,1
680,1010,960 NMR δ (CDCl₃)：1.37(6H,t,メチル), 3.6-3.8(2H,m,メ
チレン), 3.9-4.7(5H,m,メチレン，メチン), 7.2-8.1(4
H,m,フェニル), 8.90(1H,s, カルボキシ）。

【００６７】実施例６の方法に準じて以下の化合物が製
造された。

【００６８】４−（３−ブロモフェニル）−２−（ジイ
ソプロポキシホスフィノチオイルチオ）−４−オキソ酪
酸融点１０６−１１２℃ ４−（３，５−ジクロル−４−メチルフェニル）−２−
（ジエトキシホスフィノチオイルチオ）−４−オキソ酪
酸融点９７−９９℃ ４−（３，５−ジクロル−４−メチルフェニル）−２−
（ジエトキシホスフィノチオイルチオ）−４−オキソ酪
酸メチルエステルｎ_D ²⁵℃ 1.5604 ４−（３，４−ジクロルフェニル）−２−（ジエトキシ
ホスフィノチオイルチオ）−４−オキソ酪酸融点１３６−１３７℃ 実施例７（Ｂ法第１工程）４−（３，５−ジクロル−４−メチルフェニル）−４−
オキソ−２−ブテン酸から４−（３，５−ジクロル−４
−メチルフェニル）−２−エトキシチオカルボニルチオ
−４−オキソ酪酸の製造４−（３，５−ジクロル−４−メチルフェニル）−４−
オキソ−２−ブテン酸2.59ｇ（0.01モル）、エチルキサ
ントゲン酸カリ1.60ｇ（0.01モル）と水４０mlの懸濁液
を３時間室温で撹拌した。反応終了後水冷下濃塩酸で酸
性とし、エーテル抽出した。以下常法通り処理しカラム
クロマトグラフィーに付し目的物を3.60ｇ（収率94.5
％）得た。融点１２６〜１２８℃ IR ν^Nujol _max cm^-1：2100-2750,1700,1690 NMR δ (CDCl₃)：1.42(3H,t,J=7,メチル), 2.50(3H,s,
メチル), 3.64(2H,d,J=6, C(=O)-CH₂), 4.68(2H,q,J=7,
メチレン), 5.03(1H,t,J=6, メチン), 7.82(2H,s, フェ
ニル), 9.40(1H,bs,カルボキシ）実施例８（Ｂ法第２工程）４−（３，５−ジクロル−４−メチルフェニル）−２−
エトキシチオカルボニルチオ−４−オキソ酪酸から６−
（３，５−ジクロル−４−メチルフェニル）−３（２
Ｈ）ピリダジノンの製造４−（３，５−ジクロル−４−メチルフェニル）−２−
エトキシチオカルボニルチオ−４−オキソ酪酸1.91ｇ
（0.005 モル）とエタノール（２０ml）の溶液にヒドラ
ジン−水和物0.275 ｇ（0.0055モル）を加え３時間熱還
流した。冷後析出した結晶を濾取しエタノールで洗浄し
目的物を得た。融点２５４〜２５８℃また上記エタノー
ル洗浄濾液を濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、６−（３，５−ジクロル−４−メチルフェニ
ル）−４−メルカプト−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）
ピリダジノンを得た。融点１８４〜１８７℃ 実施例９（Ｂ法）４−（３−ブロモフェニル）−４−オキソ−２−ブテン
酸から６−（３−ブロモフェニル）−３（２Ｈ）ピリダ
ジノンの製造４−（３−ブロモフェニル）−４−オキソ−２−ブテン
酸1.28ｇ（0.005 モル）とエタノール１０mlの懸濁液に
室温でＯ，Ｏ−ジエチルチオロチオノ燐酸1.12ｇ（0.00
6 モル）を加え、１０分間撹拌し、ＴＬＣで４−（３−
ブロモフェニル）−２−（ジエトキシホスフィノチオイ
ルチオ）−４−オキソ酪酸の生成を確認した後、ヒドラ
ジン−水和物0.3 ｇ（0.006 モル）を加え一夜室温で撹
拌した。反応終了後析出した結晶を濾取、エタノールで
洗浄し0.48ｇの目的物を得た。濾液は濃縮し、常法通り
に処理しシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し0.
48ｇの目的物を得た。融点２０２〜２０４℃ 実施例１０（Ｃ法第１工程）４−（３，５−ジクロル−４−メチルフェニル）−４−
オキソ−２−ブテン酸から４−（３，５−ジクロル−４
−メチルフェニル）−２−メトキシ−４−オキソ酪酸メ
チルエステルの製造４−（３，５−ジクロル−４−メチルフェニル）−４−
オキソ−２−ブテン酸5.18ｇ（0.02モル）をメタノール
５０mlに懸濁させ、氷冷、撹拌下に乾燥塩化水素ガスを
吹込み飽和させた。更に２時間室温で撹拌し、４−
（３，５−ジクロル−４−メチルフェニル）−２−クロ
ル−４−オキソ−酪酸メチルエステルとする。次いで２
時間加熱還流し、塩素原子とメトキシ基の交換反応を行
った。反応終了後、メタノールを留去し、エーテルで抽
出し、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留
去し、5.93ｇの粗目的物を得た。このものをシリカゲル
カラムクロマトに付し、ベンゼン、次いでベンゼン−酢
酸エチル（２０：１）で溶出し、4.46ｇ（収率73.1％）
の目的物を得た。融点７５〜７８℃ IR ν^Nujol _max cm^-1：1740,1675 NMR δppm(CDCl₃)：2.50(3H,s,メチル), 3.05-3.75(2H,
m,メチレン), 3.55(3H,s, メトキシ), 3.80(3H,s,CO₂CH
₃), 4.40(1H,dd,J=6, メチン), 7.77(2H,s, フェニル）実施例１１（Ｃ法第２工程）４−（３，５−ジクロル−４−メチルフェニル）−２−
メトキシ−４−オキソ酪酸メチルエステルから６−
（３，５−ジクロル−４−メチルフェニル）−３（２
Ｈ）ピリダジノンの製造４−（３，５−ジクロル−４−メチルフェニル）−２−
メトキシ−４−オキソ酪酸メチルエステル3.05ｇ（0.01
モル）、ヒドラジン−水和物0.6 ｇ（0.012 モル）とメ
タノール３０mlの混合物を3.5 時間加熱還流後、濃塩酸
1.1ml を添加し６時間更に加熱還流した。反応終了後、
溶媒を留去し、残渣を水洗、少量のエーテルで洗浄後風
乾し、目的物を1.80ｇ得た。洗浄液を酢酸エチルで抽出
し以下常法通りに処理し、有機溶剤を留去し、ベンゼ
ン、エーテルで洗浄し0.11ｇの目的物を得た。合計収量
1.91ｇ（収率74.9％）。融点２５４〜２５８℃。

【００６９】実施例１２（Ｃ法第２工程）４−（３，５−ジクロル−４−メチルフェニル）−２−
メトキシ−４−オキソ酪酸メチルエステルから６−
（３，５−ジクロル−４−メチルフェニル）−３（２
Ｈ）ピリダジノンの製造４−（３，５−ジクロル−４−メチルフェニル）−２−
メトキシ−４−オキソ酪酸メチルエステル1.53ｇ（0.00
5 モル）を酢酸４mlに加え、加熱溶解させた後、氷冷下
にヒドラジン−水和物0.275 ｇ（0.0055モル）を加え、
３時間加熱還流した。放冷後、反応混合物に水４０mlを
加え撹拌後、結晶を濾取、水洗、少量の酢酸エチルで洗
浄、風乾し、目的物を1.1 ｇ（収率86.2％）得た。融点
２５４〜２５８℃。

【００７０】実施例１３（Ｄ法第１工程）４−（３，５−ジクロル−４−メチルフェニル）−４−
オキソ−２−ブテン酸から４−（３，５−ジクロル−４
−メチルフェニル）−２−クロル−４−オキソ酪酸の製
造４−（３，５−ジクロル−４−メチルフェニル）−４−
オキソ−２−ブテン酸5.18ｇ（0.02モル）とメチルイソ
ブチルケトン５０mlの懸濁液に氷冷、撹拌下に乾燥塩酸
ガスを飽和するまで吹込み、室温で更に１時間撹拌し
た。反応終了後、反応液に冷水３０mlを加え酢酸エチル
で抽出し、水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、有
機溶媒を留去し、残渣を少量のｎ−ヘキサンで洗浄、乾
燥し、目的物を5.91ｇ（収率１００％）得た。融点１２
９〜１３２℃。

【００７１】IR ν^Nujol _max cm^-1：2400-2800,1720,1
685 NMR δppm(CDCl₃)：2.54(3H,s,メチル), 3.65, 3.70(2
H,d,J=6,d,J=8, メチレン), 4.80(1H,dd,J=6,J=8,メチ
ン), 7.88(2H,s, フェニル), 10.06(1H,bs, カルボキ
シ）。

【００７２】実施例１４（Ｄ法第２工程）４−（３，５−ジクロル−４−メチルフェニル）−２−
クロル−４−オキソ酪酸から６−（３，５−ジクロル−
４−メチルフェニル）−３（２Ｈ）ピリダジノンの製造ヒドラジン−塩酸塩0.68ｇ（0.01モル）のエタノール１
５mlおよび水２mlの混合溶液に４−（３，５−ジクロル
−４−メチルフェニル）−２−クロル−４−オキソ酪酸
1.48ｇ（0.005 モル）を加え溶解させた後、３時間加熱
還流した。放冷後、溶媒を留去し、残渣に水２０mlを加
え撹拌した後、結晶を濾取、水洗、少量のジエチルエー
テルで洗浄、乾燥し目的物を0.85ｇ（収率66.7％）得
た。融点２５４〜２５８℃。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式【化１】（式中、Ｒ₁及びＲ₃は水素原子又はハロゲン原子を示
し、Ｒ₂は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
基又はハロゲン原子を示し、Ｒ₁，Ｒ₂及びＲ₃のうち
少なくとも１つは水素原子以外の基を示す。）を有する
４−置換フェニル−４−オキソ−２−ブテン酸に、ハロ
ゲン化水素を付加し、式【化２】（式中、Ｒ₁，Ｒ₂及びＲ₃は前述と同じ。Ｘはハロゲ
ン原子を示す。）を有する４−置換フェニル−２−ハロ
ゲノ−４−オキソ酪酸を得、これを酸の存在下にヒドラ
ジンと反応させることを特徴とする式【化３】（式中、Ｒ₁，Ｒ₂及びＲ₃は前述と同じ。）を有する
６−置換フェニル−３（２Ｈ）ピリダジノンの製法。