JPH0625165B2 - セミカルバジド誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規セミカルバジド類、それ自体公知の方法に
よるそれらの製造、および治療活性物質としてのそれら
の使用に関する。

本新規化合物は、次式（Ｉ） 〔式中（そして以後の式において）、 Ｒ₁は水素Ｃ_１〜４アルキルまたはトリフルオロメチル
を示し、 Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は水素、メチルまたはエチルを示
し、 Ｒ₅は水素、場合によりフエニルで置換されていてもよ
いＣ_１〜８アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ
_１〜４アルコキシカルボニルメチル、フエニル、ナフチ
ル、置換されたフエニルまたはナフチルを示し、Ｒ₄お
よびＲ₅はまた一緒で、場合によりＯまたはNR₆が介在し
ていてもよい４または５員鎖のアルキレン鎖を示し、そ
して、 Ｒ₆はＣ_１〜４アルキルを示す〕に相当する。

それらは遊離塩基の形で、または酸との塩として生じう
る。

上記に限定した基中のアルキル基は直鎖または分枝鎖で
ありうる。もしもＲ₁からＲ₄までがアルキルを示すなら
ば、これは好ましくはメチルまたはエチルである。Ｒ₅
の場合、アルキル基は好ましくは炭素原子３から５個ま
でを有し、そしてシクロアルキル基は炭素原子５から６
個までを有し、他方アルコキシカルボニルメチル基中の
アルコキシ基は好ましくはメトキシまたはエトキシであ
る。芳香族基中の置換基は、特にメチル、エチル、メト
キシ、エトキシ、フツ素、塩素、臭素およびCF₃であ
る。メチル、メトキシおよび塩素が特に強調されるべき
である。３個までの同一または異つた置換基が存在しう
る。もしもＲ₄およびＲ₅が場合によりＯまたはNR₆が介
在していてもよいアルキレン鎖を示すならば、それら
は、たとえば−(CH₂)₄-、-(CH₂)₅-、-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-
または-CH₂-CH₂-NCH₃-CH₂-CH₂-のような基を示しうる。
基Ｒ₁は好ましくはＨおよびCH₃を示す。置換基Ｒ₂、Ｒ₃
およびＲ₄は好ましくはＨを示す。

本新規化合物は以下の方法により得ることができる： ａ）次式(II) 〔式中、Ｘは次式(III) HNR₂-NR₃-CO-NR₄R₅(III) のセミカルバジドの窒素と置換しうる基、好ましくは塩
素を示す〕の６，７−ジメトキシキナゾリンを、反応条
件下に不活性である溶媒中でセミカルバジドIIIと反応
させる。

適当な溶媒は，たとえばジメチルホルムアミド、アセト
ニトリル、テトラヒドロフランおよびアルコール類を包
含する。成分の反応性に依存し、反応は塩基性物質たと
えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは第三級アミン
の存在において、室温および反応混合物の沸点温度の
間、好ましくは４０および１２０℃の間の温度で行われ
る。

ｂ）次式(IV) のキナゾリンを、反応条件下に不活性である溶媒中で次
式（Ｖ） OCN-R₅(V) のイソシアネートと反応させて、Ｒ₄が水素を示す式Ｉ
の化合物を生成させる。

反応は、たとえばテトラヒドロフラン、ジオキサン、エ
ーテル、ジメチルホルムアミド、トルエン、アセトンま
たはアセトニトリルのような溶媒中、好ましくは室温ま
たは緩和な加熱において行われる。式IVの化合物は懸濁
液として存在しうる。

ｃ）式IVの化合物を次式(VI) Ｒ′₄Ｒ′₅N-COCl(VI) 〔式中、Ｒ′₄およびＲ′₅は水素を除きＲ₄およびＲ₅と
同じ意味を有する〕と、反応条件下に不活性である溶媒
中において反応させる。Ｒ₄およびＲ₅が上記の如くであ
るが水素を示しえない式Ｉの化合物がかくして得られ
る。

方法ｂ）で示した溶媒、特にジメチルホルムアミドがこ
の方法に適当である。酸結合剤、たとえば炭酸カリウム
または炭酸ナトリウム、第三級有機塩基または過剰のア
ミンが便宜に使用される。

ｄ）式IVの化合物を次式(VII) R₄R₅-N-COOR(VII) 〔式中、Ｒは随意に置換されうる飽和または不飽和の脂
肪族または芳香脂肪族基を示す〕の置換カルバミン酸エ
ステルと、反応条件下に不活性である溶媒中、高められ
た温度において反応させる。

溶媒は、たとえばアセトン、ジメチルホルムアミドまた
はアルコールでありうる。反応温度は一般に４０から８
０℃までの間でありうる。もしも適当な沸点を有する溶
媒、たとえばメタノールを使用するとき、反応は還流温
度で行われる。

ｅ）次式(VIII) の化合物を次式(IX) HNR₄R₅(IX) の第一級または第二級アミンと、反応条件下に不活性で
ある溶媒中、高められた温度において反応させる。

この方法においては、ｄ）に示した溶媒および反応温度
が使用しうる。

もしも塩が反応生成物として得られるならば、それらは
もしも所望ならば、式Ｉの塩基または他の酸の塩に変換
しうる。最初に得られる塩基は、もしも所望ならば、常
法で酸付加塩に変換しうる。出発物質は公知であるかま
たは常法で得ることができる。

本発明に従う化合物は、医薬組成物のための活性物質と
して適当である。本化合物は、特に長時間持続する活性
を有するホスホジエステラーゼ阻害剤および心臓刺激剤
である。それらは心搏数に著しく影響することなく心筋
の収縮力を増加する。

この選択性は、特に、それらを病理学的心臓状態、特に
心不全の治療および予防処置に有用なものとする。治療
および予防用量は疾患の性質および重さ、そして投与方
法に依存する。

成人に対する投与のためには、経口用量は、１日当り２
０から１０００mgまでの範囲内であり、一般に２から４
単位までに分割される。静脉投与のためには、個々の用
量は１から３００mgまでの間である。

本物質は通常の形、たとえば経口投与のためのカプセル
剤、錠剤、被覆錠剤、溶液、懸濁液、および経皮投与の
ための滅菌水性等張溶液で投与しうる。

医薬製剤は、本発明に従う活性物質、および随意に他の
治療的活性物質と一緒で、ガレヌス医薬において通常使
用される賦形薬および（または）担体を含有する。

製剤の例： 錠剤 組成： 本発明に従う活性物質 １００mg コロイド状ケイ酸 １０mg 乳糖 １１８mg ポテトスターチ ６０mg ポリビニールピロリドン ６mg ナトリウムセルロースグリコレート ４mg ステアリン酸マグネシウム ２mg ３００mg 成分を常法で加工して、各々が本発明に従う活性物質１
００mgを含有する３００mg錠剤を形成させる。もしも所
望ならば、適当量の公知の活性化合物を上記の成分と組
合せうる。

カプセル剤 組成： 本発明に従う活性物質 ２００mg コーンスターチ ２００mg 成分を上記の割合で充分に混合し、そしてゼラチンカプ
セル中に４００mgの量において充填する。

例１ １−（６，７−ジメトキシキナゾール−４−イル）−セ
ミカルバジド ６，７−ジメトキシ−４−クロロ−キナゾリン2.2ｇ
を、無水ジメチルホルムアミド５０mlに溶かす。セミカ
ルバジド塩酸塩2.2ｇおよび炭酸カリウム５ｇを、それ
に攪拌しつつ加える。混合物を５０℃で５時間攪拌し、
そして沈澱を吸引濾過する。それを水と攪拌し、ついで
ジメチルホルムアミドから再結晶する。粗生成物が３０
％収率で得られる、融点２４７〜２４９℃。

例２ １−ｎ−ブチル−４−（６，７−ジメトキシキナゾール
−４−イル）−セミカルバジド塩酸塩 ６，７−ジメトキシ−４−クロロ−キナゾリン３ｇを、
４−ｎ−ブチルセミカルバジド3.5ｇと、ｎ−アミルア
ルコール１００ml中、１００℃で２時間攪拌する。つい
で沈澱を吸引濾過し、アルコール中に熱時攪拌し、そし
て２Ｎ塩酸の添加によりpH５とする。澄明な溶液を活性
炭上濾過し、冷却し、吸引濾過し、そして循環空気乾燥
機中で乾燥する。７０％収率で得られる４−ｎ−ブチル
−４−（６，７−ジメトキシキナゾール−４−イル）−
セミカルバジド塩酸塩は、２１６〜２１７℃で熔融す
る。

次のものが同様に得られる： １−ｎ−ブチル−４−（６，７−ジメトキシ−２−トリ
フルオロメチルキナゾール−４−イル）−セミカルバジ
ド塩酸塩（融点２１０〜２１２℃）、１−ｎ−ブチル−
４−（６，７ジメトキシ−２−メチルキナゾール−４−
イル）−セミカルバジド塩酸塩（融点２９５〜２９７
℃）。

次の化合物がまた、同様に得られる： 例３ １−ｎ−ブチル−４−（６，７−ジメトキシキナゾリン
−４−イル）−セミカルバジド塩酸塩 ６，７−ジメトキシ−４−ヒドラジノ−キナゾリン5.１
２ｇを、無水アセトニトリル２００mlに部分的に溶か
す。ついでｎ−ブチルイソシアネート５mlを、それに全
部１度に加える。温度が僅かに上昇するので、溶液が急
速に得られる。これを更に４時間攪拌し、ついで１夜放
置する。沈澱を吸引濾過し、エタノールに熱時溶かし、
そして計算量のエタノール性塩酸と混合する。１−ｎ−
ブチル−４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−
イル）−セミカルバジドの塩酸塩が結晶化する。冷却し
た後、それを吸引濾過し、そして循環空気乾燥機中で乾
燥する。収率６０％で得られる最終生成物は、融点２１
６〜２１７℃を有する。

例４ １−ｎ−ブチル−４−（６，７−ジメトキシ−２−メチ
ルキナゾール−４−イル）−セミカルバジド塩酸塩 ａ）６，７−ジメトキシ−４−ヒドラジノ−２−メチル
キナゾリン2.2ｇを、無水アセトニトリル１００mlに懸
濁する。ブチルイソシアネート２ｇを全部１度に加え、
そして混合物を室温で３時間攪拌する。塩基を吸引濾過
し、そしてアルコールに溶かし、ついで計算量のエーテ
ル性塩酸を加える。沈澱した塩酸塩（2.3ｇ、理論量の
６６％）を吸引濾過し、そして乾燥棚(a drying cupboa
rd)中で乾燥する（融点２９５〜２９７℃）。

ｂ）出発物質として必要とされる６，７−ジメトキシ−
４−ヒドラジノ−２−メチル−キナゾリン（融点２２７
〜２２９℃）は、４−クロロ−６，７−ジメトキシ−２
−メチル−キナゾリンをジメチルホルムアミド中、過剰
のヒドラジンと反応させることにより得られる。

同じ方法を使用して、１−ｎ−ブチル−４−（６，７−
ジメトキシ−２−トリフルオロメチルキナゾール−４−
イル）−セミカルバジド塩酸塩（融点２１０〜２１２
℃）がまた収率７３％で製造される。

次のものがそれらの例と同様に合成される： （Ｒは６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルを示
す） 例５ ６，７−ジメトキシ−４−（２−モルホリノカルボニ
ル）−ヒドラジノ−キナゾリン塩酸塩 ６，７−ジメトキシ−４−ヒドラジノ−キナゾリン2.2
ｇを、ジメチルホルムアミド２０mlに溶かす。無水炭酸
カリウム2.７６ｇを加え、ついでモルホリノカルバミジ
ン酸クロライド1.7ｇをそれに攪拌しつつ滴下する。混
合物を室温で２時間反応せしめ、ついで氷水に注入し、
そして沈澱を吸引濾過により分離する。この沈澱をつい
でエタノールに溶かし、そしてエーテル性塩酸の添加に
より塩酸塩に変換する。吸引濾過し、そして循環空気乾
燥機中で乾燥した後、６，７−ジメトキシ−４−（２−
モルホルノカルボニル）−ヒドラジノ−キナゾリンの塩
酸塩が収率４０％で得られる、融点２４８〜２５１℃。

次のものをこの例と同様にして合成した： 例６ １−メチル−４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４
−イル）−セミカルバジド塩酸塩 ６，７−ジメトキシ−４−ヒドラジノ−キナゾリン2.2
ｇをメタノール１００mlに懸濁する。メチルＮ−メチル
カルバミネート1.8ｇの添加の後、混合物を４時間還流
する。澄明な溶液を冷却し、沈澱を吸引濾過し、熱メタ
ノールに再び溶かし、そして計算量のエーテル性塩酸と
混合する。混合物を冷却し、そして吸引濾過し、そして
循環空気乾燥機で乾燥する。１−メチル−４−（６，７
−ジメトキシキナゾリン−４−イル）−セミカルバジド
の塩酸塩が収率５０％で得られる；融点246〜２４７
℃。

次のものが同様に得られる： 更に、次のものが相当して得られる： １−ｎ−ブチル−４−（６，７−ジメトキシ−２−トリ
フルオロメチルキナゾール−４−イル）−セミカルバジ
ド塩酸塩（融点２１０〜２１２℃）、１−ｎ−ブチル−
４−（６，７−ジメトキシ−２−メチルキナゾール−４
−イル）−セミカルバジド塩酸塩（融点２９５〜２９７
℃）。

例７ １−メチル−４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４
−イル）−セミカルバジド塩酸塩 ６，７−ジメトキシ−４−ヒドラジノ−キナゾリンをエ
チルクロロカルボネートと反応させることにより得るこ
とのできる６，７−ジメトキシ−４−（２−カルボエト
キシ）−ヒドラジノキナゾリン1.5ｇを、ジオキサン３
０mlに溶かす。４０％メチルアミン溶液２mlの添加の
後、混合物を６０℃で３時間加熱する。沈澱した結晶を
吸引濾過し、アルコールに熱時溶かし、ついで計算量の
アルコール性塩酸を加える。溶液が急速に得られる。こ
れを吸引濾過し、そして乾燥する。１−メチル−４−
（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）−セミカ
ルバジドの塩酸塩（融点２４６〜２４７℃）が収率２０
％で得られる。

次のものが同様に得られる： １−ｎ−ブチル−４−（６，７−ジメトキシ−２−トリ
フルオロメチルキナゾール−４−イル）−セミカルバジ
ド塩酸塩（融点２１０〜２１２℃）、１−ｎ−ブチル−
４−（６，７−ジメトキシ−２−メチルキナゾール−４
−イル）−セミカルバジド塩酸塩（融点２９５〜２９７
℃）。

次のものが同様に得られる： 例８ 本発明の化合物の陽性筋変力作用(pcesitiveinotropic
effect)を正に変化させる、即ち増加させる神経線維の
働きについての効果）についてネコを使用して試験し
た。

使用した化合物は、例３の表題化合物である１−ｎ−ブ
チル−４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イ
ル）−セミカルバジド塩酸塩（化合物１）、例４の表題
化合物である１−ｎ−ブチル−４−（６，７−ジメトキ
シ−２−メチルキナゾール−４−イル−セミカルバジド
塩酸塩（化合物２）、例４に示される方法と同様な方法
で造られ、例４に例示されている次の２種の化合物、す
なわち１−ｎ−ブチル−４−（６，７−ジメトキシ−２
−トリフルオロメチルキナゾール−４−イル）−セミカ
ルバジド塩酸塩（化合物３）および 例２に示される方法と同様な方法で造られ、例２に例示
されている次の４種の化合物、すなわち R-NH-NH-CO-NH-(CH₂)₄-CH₃・HCl（化合物５）、 R-NH-NH-CO-NH-CH(CH₃)-C₆H₅・HCl（化合物６）、 R-NH-NH-CO-NH-CH(CH₃)-C₃H₇・HCl（化合物７）、 および R-NH-NH-CO-NH-CH₂-C(CH₃)₃・HCl（化合物８）、 例５に示される方法と同様な方法で造られ、例５に例示
されている次の化合物、即ち および例７に示される方法と同様な方法で造られ、例７
に例示されている１−ｎ−ブチル−４−（６，７−ジメ
トキシ−２−メチルキナゾール−４−イル）−セミカル
バジド塩酸塩（化合物１０） （上記式中Ｒはいずれも である）である。

ネコに上記化合物を１mg／kgの投与量で静脈内投与した
結果80％までの陽性筋変力作用を示した。上記したとお
りこれらは心筋の収縮力を増加させることを示すもので
あり、心不全の治療および予防処置に有用であることを
示すものである。試験結果を以下の表示に示す。

フロントページの続き (72)発明者 ベルナ−・トラウネツカ− ドイツ連邦共和国ミユンスタ−−ザルムシ ヤイム・ビルケンベグ１ (72)発明者 リカルト・ライクル ドイツ連邦共和国ガウ−アルゲシヤイム・ イム・ヒツペル55

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式（Ｉ） 〔式中、 Ｒ₁は水素、Ｃ_１〜４アルキルまたはトリフルオロメチ
   ルを示し、 Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は水素、メチルまたはエチルを示
   し、 Ｒ₅は水素、場合によりフェニルで置換されていてもよ
   いＣ_１〜８アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ
   _１〜４アルコキシカルボニルメチル、フェニル、ナフチ
   ル、置換されたフェニルまたはナフチルを示し、 Ｒ₄およびＲ₅はまた一緒で、場合によりＯまたはＮＲ₆
   が介在していてもよい４または５員鎖のアルキレン鎖を
   示し、そして、 Ｒ₆はＣ_１〜４アルキルを示す〕の酸付加塩の形および
   遊離塩基の形における化合物。
2. 【請求項２】Ｒ₁が水素またはメチルを示し、Ｒ₂、Ｒ₃
   およびＲ₄が水素を示し、Ｒ₅が水素、Ｃ_３〜５アルキ
   ル、、Ｃ_５〜６シクロアルキル、メトキシ−またはエト
   キシ−カルボニルメチル、フェニル、クロロフェニル、
   α−またはβ−ナフチル、あるいはベンジルを示し、そ
   してＲ₄およびＲ₅が一緒で -CH₂CH₂-O-CH₂CH₂-または-CH₂CH₂-NCH₃-CH₂CH₂-を示す
   ことを特徴とする、特許請求の範囲第１項に従う化合
   物。
3. 【請求項３】通常の賦形薬および（または）担体に加え
   て、 次式（Ｉ） 〔式中、 Ｒ₁は水素、Ｃ_１〜４アルキルまたはトリフルオロメチ
   ルを示し、 Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は水素、メチルまたはエチルを示
   し、 Ｒ₅は水素、場合によりフェニルで置換されていてもよ
   いＣ_１〜８アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ
   _１〜４アルコキシカルボニルメチル、フェニル、ナフチ
   ル、置換されたフェニルまたはナフチルを示し、Ｒ₄お
   よびＲ₅はまた一緒で、場合によりＯまたはＮＲ₆が介在
   していてもよい４または５員鎖のアルキレン鎖を示し、
   そして、 Ｒ₆はＣ_１〜４アルキルを示す〕の酸付加塩の形および
   遊離塩基の形における化合物を活性成分として含むこと
   を特徴とする心不全の治療および予防用医薬組成物。
4. 【請求項４】次式（Ｉ） 〔式中、 Ｒ₁は水素、Ｃ_１〜４アルキルまたはトリフルオロメチ
   ルを示し、 Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は水素、メチルまたはエチルを示
   し、 Ｒ₅は水素、場合によりフェニルで置換されていてもよ
   いＣ_１〜８アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ
   _１〜４アルコキシカルボニルメチル、フェニル、ナフチ
   ル、置換されたフェニルまたはナフチルを示し、Ｒ₄お
   よびＲ₅はまた一緒で、場合によりＯまたはＮＲ₆が介在
   していてもよい４または５員鎖のアルキレン鎖を示し、
   そして、 Ｒ₆はＣ_１〜４アルキルを示す〕の酸付加塩の形および
   遊離塩基の形における化合物の製造方法において、 a)次式(II) の化合物を次式(III) HNR₂-NR-CO-NR₄R₅(III) のセミカルバジドと反応させ、または、 b)次式(IV) の化合物を次式（Ｖ） OCN-R₅（Ｖ） のイソシアネートと反応させ、または、 c)式IVの化合物を次式(VI) Ｒ′₄Ｒ′₅-N-COCl(VI) のカルバモイルクロライドと反応させ、または、 d)式IVの化合物を次式(VII) R₄R₅-N-COOR(VII) のカルバミン酸エステルと反応させ、または、 e)次式(VIII) の化合物を次式(IX) HNR₄R₅(IX) の第一級または第二級アミンと反応させ、そして、もし
   も所望ならば、a)からe)までに従い得られた塩を遊離塩
   基または他の塩に変換し、他方一次的に得られた遊離塩
   基を酸付加塩に変換することを特徴とする方法。