JPH0623194B2 - 新規ラクタム誘導体及び抗炎症剤 - Google Patents
新規ラクタム誘導体及び抗炎症剤Info
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- JPH0623194B2 JPH0623194B2 JP60058971A JP5897185A JPH0623194B2 JP H0623194 B2 JPH0623194 B2 JP H0623194B2 JP 60058971 A JP60058971 A JP 60058971A JP 5897185 A JP5897185 A JP 5897185A JP H0623194 B2 JPH0623194 B2 JP H0623194B2
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、新規ラクタム誘導体またはその塩、及びこれ
を有効成分とする抗炎症剤に関する。更に詳しくは、本
発明は、式（III） で表わされる新規なラクタム誘導体またはその塩、並び
にこれを有効成分とする抗炎症剤に関するものである。
を有効成分とする抗炎症剤に関する。更に詳しくは、本
発明は、式（III） で表わされる新規なラクタム誘導体またはその塩、並び
にこれを有効成分とする抗炎症剤に関するものである。
（従来の技術） Ｈ．Ｚｉｍｍｅｒらはジャーナル・オブ・ヘテロサイク
リック・ケミストリー（Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．），
2，１７１（１９６５）に各種のα−ベンジリデン−γ
−ブチロラクタムを発表して以来、各種のα−ベンジリ
デン−γ−ブチロラクタムが合成されて来たが、その生
理活性については殆んど検討されて来ていない。
リック・ケミストリー（Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．），
2，１７１（１９６５）に各種のα−ベンジリデン−γ
−ブチロラクタムを発表して以来、各種のα−ベンジリ
デン−γ−ブチロラクタムが合成されて来たが、その生
理活性については殆んど検討されて来ていない。
（発明が解決しようとする問題点） 本発明者らはラクタム誘導体及びチオラクタム誘導体の
薬理作用を広く試験した結果、上記の式（III）で表わ
される化合物及びその塩が優れた抗炎症作用を有するこ
とを見出し、本発明に到達した。以下、詳細に説明す
る。
薬理作用を広く試験した結果、上記の式（III）で表わ
される化合物及びその塩が優れた抗炎症作用を有するこ
とを見出し、本発明に到達した。以下、詳細に説明す
る。
（問題点を解決するための手段及び作用効果） 本発明による新規化合物は下記の式（III）で表わされ
る。
る。
本発明による化合物は塩基と塩を形成することが可能で
あり、本発明による化合物の塩としては、本発明の化合
物と塩基から造塩可能な任意のものが対象となる。具体
的には、例えば(1)金属塩、特にアルカリ金属，アルカ
リ土類金属，アルミニウムとの塩、(2)アンモニウム
塩、(3)アミン塩、特にメチルアミン，エチルアミン，
ジメチルアミン，ジエチルアミン，トリエチルアミン，
ピロリジン，ピペリジン，モルホリン，ヘキサメチレン
イミン，アニリン，ピリジン等との塩がある。これらの
塩を抗炎症剤として使用する場合には生理的に許容され
るものを選ぶべきである。
あり、本発明による化合物の塩としては、本発明の化合
物と塩基から造塩可能な任意のものが対象となる。具体
的には、例えば(1)金属塩、特にアルカリ金属，アルカ
リ土類金属，アルミニウムとの塩、(2)アンモニウム
塩、(3)アミン塩、特にメチルアミン，エチルアミン，
ジメチルアミン，ジエチルアミン，トリエチルアミン，
ピロリジン，ピペリジン，モルホリン，ヘキサメチレン
イミン，アニリン，ピリジン等との塩がある。これらの
塩を抗炎症剤として使用する場合には生理的に許容され
るものを選ぶべきである。
本発明による式（III）の化合物及び参考例として式（I
II）の構造を含む一般式(1)の化合物の理化学的性質を
挙げれば表１のようになる。
II）の構造を含む一般式(1)の化合物の理化学的性質を
挙げれば表１のようになる。
ここでいう一般式(1)は、 〔式中、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ３のアルキル基，ベンジ
ル基またはＣＯＲ６（Ｒ６は水素またはＣ１〜Ｃ３のア
ルキル基を示す）で表わされるアシル基を表わし、Ｒ２
は水素またはＣ１〜Ｃ６のアルキル基を表わし、Ｒ３及
びＲ４は独立に水素であるかまたは一緒になって一つの
化学結合を表わし、Ｒ５は水素，Ｃ１〜Ｃ３のアルキル
基またはＲ７ＣＯ（Ｒ７は水素またはＣ１〜Ｃ３のアル
キル基を示す）で示されるアシル基を表わし、Ｘは酸素
原子または硫黄原子を表わし、ｎは２〜５を表わす。〕 で表わされる新規なラクタム誘導体及びチオラクタム誘
導体を表わしている。
ル基またはＣＯＲ６（Ｒ６は水素またはＣ１〜Ｃ３のア
ルキル基を示す）で表わされるアシル基を表わし、Ｒ２
は水素またはＣ１〜Ｃ６のアルキル基を表わし、Ｒ３及
びＲ４は独立に水素であるかまたは一緒になって一つの
化学結合を表わし、Ｒ５は水素，Ｃ１〜Ｃ３のアルキル
基またはＲ７ＣＯ（Ｒ７は水素またはＣ１〜Ｃ３のアル
キル基を示す）で示されるアシル基を表わし、Ｘは酸素
原子または硫黄原子を表わし、ｎは２〜５を表わす。〕 で表わされる新規なラクタム誘導体及びチオラクタム誘
導体を表わしている。
化合物の合成について説明する。
本発明の化合物である式（III）を含む一般式(1)で表わ
される化合物を合成する方法には次の様なものが挙げら
れる。例えば、 (1)一般式(1)で表わされる化合物のうち、一般式(2) 〔ここで、Ｒ１は水素，Ｃ１〜Ｃ３のアルキル基，ベン
ジル基またはＣＯＲ６（Ｒ６は水素またはＣ１〜Ｃ３の
アルキル基を示す）で表わされるアシル基を表わし、Ｒ
２は水素またはＣ１〜Ｃ６のアルキル基を表わし、Ｘは
酸素原子または硫黄原子を表わし、ｎは２〜５を表わ
す〕で表わされる化合物はＨ．Ｚｉｍｍｅｒらの方法
〔ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリ
ー（Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．），2，１７１（１９６
５）〕に従って、一般式(3) 〔ここで、Ｒ２は水素またはＣ１〜Ｃ６のアルキル基を
表わし、Ｒ８はＣ１〜Ｃ３のアルキル基，ベンジル基，
ＣＯＲ６（Ｒ６は水素またはＣ１〜Ｃ３のアルキル基を
示す）で表わされるアシル基またはトリアルキルシリル
基を表わす〕で表わされるベンズアルテヒド類と、式
(4) （ここで、Ｒ９は水素または低級アルキル基を表わし、
Ｘは酸素原子または硫黄原子を表わし、ｎは２〜５を表
わす）で表わされるＮ−アシルラクタムまたはＮ−アシ
ルチオラクタムとを水素化ナトリウム等のアルカリ金属
水素化物存在下に反応させ、必要によりＲ８のアルキル
基，ベンジル基，アシル基またはトリアルキルシリル基
を脱離することにより合成することができる。Ｒ８の脱
離法としては、Ｒ８がアルキル基である場合には塩化ア
ルミニウム等のハロゲン化アルミニウム，塩化第二鉄，
三臭化ホウ素等のルイス酸を用いる開裂法、あるいはそ
の他のエーテル開裂法がある。また、Ｒ８がベンジル基
である場合には上記のエーテル開裂法に加えて、パラジ
ウム炭素等の貴金属触媒を用いる接触還元法等により脱
離することができる。Ｒ８がアシル基である場合には水
酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物あるいは水酸
化バリウム等のアルカリ土類金属水酸化物等の塩基を用
いて加水分解することにより脱離することができる。Ｒ
８がトリアルキルシリル基である場合には水，メタノー
ル，酸またはフッ素イオン等により脱離することができ
る。
される化合物を合成する方法には次の様なものが挙げら
れる。例えば、 (1)一般式(1)で表わされる化合物のうち、一般式(2) 〔ここで、Ｒ１は水素，Ｃ１〜Ｃ３のアルキル基，ベン
ジル基またはＣＯＲ６（Ｒ６は水素またはＣ１〜Ｃ３の
アルキル基を示す）で表わされるアシル基を表わし、Ｒ
２は水素またはＣ１〜Ｃ６のアルキル基を表わし、Ｘは
酸素原子または硫黄原子を表わし、ｎは２〜５を表わ
す〕で表わされる化合物はＨ．Ｚｉｍｍｅｒらの方法
〔ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリ
ー（Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．），2，１７１（１９６
５）〕に従って、一般式(3) 〔ここで、Ｒ２は水素またはＣ１〜Ｃ６のアルキル基を
表わし、Ｒ８はＣ１〜Ｃ３のアルキル基，ベンジル基，
ＣＯＲ６（Ｒ６は水素またはＣ１〜Ｃ３のアルキル基を
示す）で表わされるアシル基またはトリアルキルシリル
基を表わす〕で表わされるベンズアルテヒド類と、式
(4) （ここで、Ｒ９は水素または低級アルキル基を表わし、
Ｘは酸素原子または硫黄原子を表わし、ｎは２〜５を表
わす）で表わされるＮ−アシルラクタムまたはＮ−アシ
ルチオラクタムとを水素化ナトリウム等のアルカリ金属
水素化物存在下に反応させ、必要によりＲ８のアルキル
基，ベンジル基，アシル基またはトリアルキルシリル基
を脱離することにより合成することができる。Ｒ８の脱
離法としては、Ｒ８がアルキル基である場合には塩化ア
ルミニウム等のハロゲン化アルミニウム，塩化第二鉄，
三臭化ホウ素等のルイス酸を用いる開裂法、あるいはそ
の他のエーテル開裂法がある。また、Ｒ８がベンジル基
である場合には上記のエーテル開裂法に加えて、パラジ
ウム炭素等の貴金属触媒を用いる接触還元法等により脱
離することができる。Ｒ８がアシル基である場合には水
酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物あるいは水酸
化バリウム等のアルカリ土類金属水酸化物等の塩基を用
いて加水分解することにより脱離することができる。Ｒ
８がトリアルキルシリル基である場合には水，メタノー
ル，酸またはフッ素イオン等により脱離することができ
る。
(2)一般式(1)で表わされる化合物のうち、一般式(5) 〔ここで、Ｒ１は水素，Ｃ１〜Ｃ３のアルキル基，ベン
ジル基またはＣＯＲ６（Ｒ６は水素またはＣ１〜Ｃ３の
アルキル基を示す）で表わされるアシル基を表わし、Ｒ
２は水素またはＣ１〜Ｃ６のアルキル基を表わし、Ｒ５
は水素，Ｃ１〜Ｃ３のアルキル基またはＲ７ＣＯ（Ｒ７
は水素またはＣ１〜Ｃ３のアルキル基を示す）で示され
るアシル基を表わし、Ｘは酸素原子または硫黄原子を表
わし、ｎは２〜５を表わす〕で表わされる化合物は、
Ｈ．Ｗａｍｈｏｆｆらの方法〔シンセシス（Synthesi
s），３３１（１９７６）に従って、一般式(6) 〔ここで、Ｒ２は水素またはＣ１〜Ｃ６のアルキル基を
表わし、Ｒ10は水素，Ｃ１〜Ｃ３のアルキル基，ベンジ
ル基，ＣＯＲ６（Ｒ６は水素またはＣ１〜Ｃ３のアルキ
ル基を示す）で表わされるアシル基またはトリアルキル
シリル基を表わす〕で表わされるベンズアルデヒド類
と、一般式(7) 〔ここで、Ｒ11はＣ１〜Ｃ３のアルキル基またはＲ12Ｃ
Ｏ（Ｒ12は水素，Ｃ１〜Ｃ３のアルキル基またはアリー
ル基を示す）で示されるアシル基を表わし、Ｘは酸素原
子または硫黄原子を表わし、ｎは２〜５を表わし、Ａｒ
はアリール基を表わす〕で表わされるＮ−アシル−α−
トリアリールホスホラニリデンラクタム類またはＮ−ア
シル−α−トリアリールホスホラニリデンチオラクタム
類とを反応させ、一般式(8) 〔ここで、Ｒ２は水素またはＣ１〜Ｃ６のアルキル基を
表わし、Ｒ10は水素，Ｃ１〜Ｃ３のアルキル基，ベンジ
ル基，ＣＯＲ６（Ｒ６は水素またはＣ１〜Ｃ３のアルキ
ル基を示す）で表わされるアシル基またはトリアルキル
シリル基を表わし、Ｒ11はＣ１〜Ｃ３のアルキル基また
はＲ12ＣＯ（Ｒ12は水素，Ｃ１〜Ｃ３のアルキル基また
はアリール基を示す）で示されるアシル基を表わし、Ｘ
は酸素原子または硫黄原子を表わし、ｎは２〜５を表わ
す〕で表わされるα−ベンジリデンラクタム類またはα
−ベンジリデンチオラクタム類を得、必要に応じてＲ12
ＣＯで表わされるアシル基を水酸化ナトリウム，水酸化
カリウム等の塩基を用いて加水分解して脱離することに
より合成することができる。更に、Ｒ10がアルキル基，
ベンジル基，アシル基あるいはトリアルキルシリル基で
ある場合には必要に応じて脱離すればよく、その脱離法
は前記合成法(1)に述べた通りである。本合成法の第１
段階は、いわゆるウイッテイヒ反応を用いるものである
が、上記一般式(6)で表わされるベンズアルデヒド類と
反応させるイリドとしては、上記の一般式(7)で表わさ
れる化合物以外にトリアルキルホスフィン，トリアリー
ルアルシンから誘導されるイリドも同様用いることがで
きる。
ジル基またはＣＯＲ６（Ｒ６は水素またはＣ１〜Ｃ３の
アルキル基を示す）で表わされるアシル基を表わし、Ｒ
２は水素またはＣ１〜Ｃ６のアルキル基を表わし、Ｒ５
は水素，Ｃ１〜Ｃ３のアルキル基またはＲ７ＣＯ（Ｒ７
は水素またはＣ１〜Ｃ３のアルキル基を示す）で示され
るアシル基を表わし、Ｘは酸素原子または硫黄原子を表
わし、ｎは２〜５を表わす〕で表わされる化合物は、
Ｈ．Ｗａｍｈｏｆｆらの方法〔シンセシス（Synthesi
s），３３１（１９７６）に従って、一般式(6) 〔ここで、Ｒ２は水素またはＣ１〜Ｃ６のアルキル基を
表わし、Ｒ10は水素，Ｃ１〜Ｃ３のアルキル基，ベンジ
ル基，ＣＯＲ６（Ｒ６は水素またはＣ１〜Ｃ３のアルキ
ル基を示す）で表わされるアシル基またはトリアルキル
シリル基を表わす〕で表わされるベンズアルデヒド類
と、一般式(7) 〔ここで、Ｒ11はＣ１〜Ｃ３のアルキル基またはＲ12Ｃ
Ｏ（Ｒ12は水素，Ｃ１〜Ｃ３のアルキル基またはアリー
ル基を示す）で示されるアシル基を表わし、Ｘは酸素原
子または硫黄原子を表わし、ｎは２〜５を表わし、Ａｒ
はアリール基を表わす〕で表わされるＮ−アシル−α−
トリアリールホスホラニリデンラクタム類またはＮ−ア
シル−α−トリアリールホスホラニリデンチオラクタム
類とを反応させ、一般式(8) 〔ここで、Ｒ２は水素またはＣ１〜Ｃ６のアルキル基を
表わし、Ｒ10は水素，Ｃ１〜Ｃ３のアルキル基，ベンジ
ル基，ＣＯＲ６（Ｒ６は水素またはＣ１〜Ｃ３のアルキ
ル基を示す）で表わされるアシル基またはトリアルキル
シリル基を表わし、Ｒ11はＣ１〜Ｃ３のアルキル基また
はＲ12ＣＯ（Ｒ12は水素，Ｃ１〜Ｃ３のアルキル基また
はアリール基を示す）で示されるアシル基を表わし、Ｘ
は酸素原子または硫黄原子を表わし、ｎは２〜５を表わ
す〕で表わされるα−ベンジリデンラクタム類またはα
−ベンジリデンチオラクタム類を得、必要に応じてＲ12
ＣＯで表わされるアシル基を水酸化ナトリウム，水酸化
カリウム等の塩基を用いて加水分解して脱離することに
より合成することができる。更に、Ｒ10がアルキル基，
ベンジル基，アシル基あるいはトリアルキルシリル基で
ある場合には必要に応じて脱離すればよく、その脱離法
は前記合成法(1)に述べた通りである。本合成法の第１
段階は、いわゆるウイッテイヒ反応を用いるものである
が、上記一般式(6)で表わされるベンズアルデヒド類と
反応させるイリドとしては、上記の一般式(7)で表わさ
れる化合物以外にトリアルキルホスフィン，トリアリー
ルアルシンから誘導されるイリドも同様用いることがで
きる。
(3)同様に前述の一般式(5)で表わされる化合物は前述の
一般式(6)で表わされるベンズアルデヒド類と、一般式
(9) 〔ここで、Ｒ５は水素，Ｃ１〜Ｃ３のアルキル基または
Ｒ７ＣＯ（Ｒ７は水素またはＣ１〜Ｃ３のアルキル基を
示す）で表わされるアシル基を表わし、Ｘは酸素原子ま
たは硫黄原子を表わし、ｎは２〜５を表わす〕で表わさ
れる化合物にマグネシウム・メチル・カーボネートを作
用させたものとを反応させ、一般式(10) 〔ここで、Ｒ２は水素またはＣ１〜Ｃ６のアルキル基を
表わし、Ｒ10は水素，Ｃ１〜Ｃ３のアルキル基，ベンジ
ル基，ＣＯＲ６（Ｒ６は水素またはＣ１〜Ｃ３のアルキ
ル基を示す）で表わされるアシル基またはトリアルキル
シリル基を表わし、Ｒ５は水素，Ｃ１〜Ｃ３のアルキル
基またはＲ７ＣＯ（Ｒ７は水素またはＣ１〜Ｃ３のアル
キル基を示す）で表わされるアシル基、Ｘは酸素原子ま
たは硫黄原子を表わし、ｎは２〜５を表わす〕で表わさ
れるα−ベンジリデンラクタム類またはα−ベンジリデ
ンチオラクタム類を得、必要に応じてＲ10のアルキル
基，ベンジル基，アシル基あるいはトリアルキルシリル
基を脱離すればよく、その脱離法は前記合成法(1)に述
べた通りである。ここで用いるマグネシウム・メチル・
カーボネートはＨ．Ｌ．Ｆｉｎｋｂｅｉｎｅｒらの方法
〔ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイア
ティ−（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．），85，６１６
（１９６３）〕に従って合成することができる。
一般式(6)で表わされるベンズアルデヒド類と、一般式
(9) 〔ここで、Ｒ５は水素，Ｃ１〜Ｃ３のアルキル基または
Ｒ７ＣＯ（Ｒ７は水素またはＣ１〜Ｃ３のアルキル基を
示す）で表わされるアシル基を表わし、Ｘは酸素原子ま
たは硫黄原子を表わし、ｎは２〜５を表わす〕で表わさ
れる化合物にマグネシウム・メチル・カーボネートを作
用させたものとを反応させ、一般式(10) 〔ここで、Ｒ２は水素またはＣ１〜Ｃ６のアルキル基を
表わし、Ｒ10は水素，Ｃ１〜Ｃ３のアルキル基，ベンジ
ル基，ＣＯＲ６（Ｒ６は水素またはＣ１〜Ｃ３のアルキ
ル基を示す）で表わされるアシル基またはトリアルキル
シリル基を表わし、Ｒ５は水素，Ｃ１〜Ｃ３のアルキル
基またはＲ７ＣＯ（Ｒ７は水素またはＣ１〜Ｃ３のアル
キル基を示す）で表わされるアシル基、Ｘは酸素原子ま
たは硫黄原子を表わし、ｎは２〜５を表わす〕で表わさ
れるα−ベンジリデンラクタム類またはα−ベンジリデ
ンチオラクタム類を得、必要に応じてＲ10のアルキル
基，ベンジル基，アシル基あるいはトリアルキルシリル
基を脱離すればよく、その脱離法は前記合成法(1)に述
べた通りである。ここで用いるマグネシウム・メチル・
カーボネートはＨ．Ｌ．Ｆｉｎｋｂｅｉｎｅｒらの方法
〔ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイア
ティ−（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．），85，６１６
（１９６３）〕に従って合成することができる。
(4)一般式(1)で表わされる化合物のうち、一般式(11) 〔ここで、Ｒ１は水素，Ｃ１〜Ｃ３のアルキル基，ベン
ジル基またはＣＯＲ６（Ｒ６は水素またはＣ１〜Ｃ３の
アルキル基を示す）で表わされるアシル基を表わし、Ｒ
２は水素またはＣ１〜Ｃ６のアルキル基を表わし、Ｒ12
はＣ１〜Ｃ３のアルキル基を表わし、Ｘは酸素原子また
は硫黄原子を表わし、ｎは２〜５を表わす〕で表わされ
る化合物は、前述の一般式(3)で表わされるベンズアル
デヒド類と、一般式(12) （ここで、Ｒ12はＣ１〜Ｃ３のアルキル基を表わし、Ｘ
は酸素原子または硫黄原子を表わし、ｎは２〜５を表わ
す）で表わされるα−カルボキシ−Ｎ−アルキルラクタ
ムまたはα−カルボキシ−Ｎ−アルキルチオラクタムと
を塩基触媒存在下に反応させることによって合成するこ
とができる。用いることができる塩基としてはピロリジ
ン，ピペリジン等の有機塩基；水酸化リチウム，水酸化
ナトリウム等のアルカリ金属水素化物；炭酸ナトリウ
ム，炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩等が挙げられ
る。なお、ここで用いるα−カルボキシ−Ｎ−アルキル
ラクタムまたはα−カルボキシ−Ｎ−アルキルチオラク
タムはＭ．Ｌ．Rueppelらの方法〔ジャーナル・オブ・
アメリカン・ケミカル・ソサイアティ−（Ｊ．Ａｍ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｏｃ．），93，７０２１（１９７１）〕に従
って合成したα−アルコキシカルボニル−Ｎ−アルキル
ラクタムまたはα−アルコキシカルボニル−Ｎ−アルキ
ルチオラクタムを水酸化ナトリウム，水酸化カリウム等
のアルカリ金属水酸化物を用いて加水分解することによ
って得ることができる。
ジル基またはＣＯＲ６（Ｒ６は水素またはＣ１〜Ｃ３の
アルキル基を示す）で表わされるアシル基を表わし、Ｒ
２は水素またはＣ１〜Ｃ６のアルキル基を表わし、Ｒ12
はＣ１〜Ｃ３のアルキル基を表わし、Ｘは酸素原子また
は硫黄原子を表わし、ｎは２〜５を表わす〕で表わされ
る化合物は、前述の一般式(3)で表わされるベンズアル
デヒド類と、一般式(12) （ここで、Ｒ12はＣ１〜Ｃ３のアルキル基を表わし、Ｘ
は酸素原子または硫黄原子を表わし、ｎは２〜５を表わ
す）で表わされるα−カルボキシ−Ｎ−アルキルラクタ
ムまたはα−カルボキシ−Ｎ−アルキルチオラクタムと
を塩基触媒存在下に反応させることによって合成するこ
とができる。用いることができる塩基としてはピロリジ
ン，ピペリジン等の有機塩基；水酸化リチウム，水酸化
ナトリウム等のアルカリ金属水素化物；炭酸ナトリウ
ム，炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩等が挙げられ
る。なお、ここで用いるα−カルボキシ−Ｎ−アルキル
ラクタムまたはα−カルボキシ−Ｎ−アルキルチオラク
タムはＭ．Ｌ．Rueppelらの方法〔ジャーナル・オブ・
アメリカン・ケミカル・ソサイアティ−（Ｊ．Ａｍ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｏｃ．），93，７０２１（１９７１）〕に従
って合成したα−アルコキシカルボニル−Ｎ−アルキル
ラクタムまたはα−アルコキシカルボニル−Ｎ−アルキ
ルチオラクタムを水酸化ナトリウム，水酸化カリウム等
のアルカリ金属水酸化物を用いて加水分解することによ
って得ることができる。
(5)一般式(1)で表わされる化合物のうち、一般式(13) 〔ここで、Ｒ１は水素，Ｃ１〜Ｃ３のアルキル基，ベン
ジル基またはＣＯＲ６（Ｒ６は水素またはＣ１〜Ｃ３の
アルキル基を示す）で表わされるアシル基を表わし、Ｒ
２は水素またはＣ１〜Ｃ６のアルキル基を表わし、Ｒ３
及びＲ４は独立に水素であるかまたは一緒になって一つ
の化学結合を表わし、Ｒ13は水素またはＣ１〜Ｃ３のア
ルキル基を表わし、Ｘは酸素原子または硫黄原子を表わ
し、ｎは２〜５を表わす〕で表わされる化合物は、一般
式(14) 〔ここで、Ｒ１は水素，Ｃ１〜Ｃ３のアルキル基，ベン
ジル基またはＣＯＲ６（Ｒ６は水素またはＣ１〜Ｃ３の
アルキル基を示す）で表わされるアシル基を表わし、Ｒ
２は水素またはＣ１〜Ｃ６のアルキル基を表わし、Ｒ３
及びＲ４は独立に水素であるかまたは一緒になって一つ
の化学結合を表わし、Ｘは酸素原子または硫黄原子を表
わし、ｎは２〜５を表わす〕で表わされる化合物とＲ13
ＮＨ２（Ｒ13は水素またはＣ１〜Ｃ３のアルキル基を表
わす）で表わされる化合物とから、Ｆ．Ｂ．Ｚｉｅｎｔ
ｙらの方法〔ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル
・ソサイアティー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．），
69，７１５（１９４７）〕に従って合成することができ
る。本方法に用いる化合物(14)の合成法としては、例え
ばＧ．Ａ．Ｈｏｗｉｅらの方法〔ジャーナル・オブ・メ
ディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．），17．８４０（１９７４）〕が挙げられる。
ジル基またはＣＯＲ６（Ｒ６は水素またはＣ１〜Ｃ３の
アルキル基を示す）で表わされるアシル基を表わし、Ｒ
２は水素またはＣ１〜Ｃ６のアルキル基を表わし、Ｒ３
及びＲ４は独立に水素であるかまたは一緒になって一つ
の化学結合を表わし、Ｒ13は水素またはＣ１〜Ｃ３のア
ルキル基を表わし、Ｘは酸素原子または硫黄原子を表わ
し、ｎは２〜５を表わす〕で表わされる化合物は、一般
式(14) 〔ここで、Ｒ１は水素，Ｃ１〜Ｃ３のアルキル基，ベン
ジル基またはＣＯＲ６（Ｒ６は水素またはＣ１〜Ｃ３の
アルキル基を示す）で表わされるアシル基を表わし、Ｒ
２は水素またはＣ１〜Ｃ６のアルキル基を表わし、Ｒ３
及びＲ４は独立に水素であるかまたは一緒になって一つ
の化学結合を表わし、Ｘは酸素原子または硫黄原子を表
わし、ｎは２〜５を表わす〕で表わされる化合物とＲ13
ＮＨ２（Ｒ13は水素またはＣ１〜Ｃ３のアルキル基を表
わす）で表わされる化合物とから、Ｆ．Ｂ．Ｚｉｅｎｔ
ｙらの方法〔ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル
・ソサイアティー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．），
69，７１５（１９４７）〕に従って合成することができ
る。本方法に用いる化合物(14)の合成法としては、例え
ばＧ．Ａ．Ｈｏｗｉｅらの方法〔ジャーナル・オブ・メ
ディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．），17．８４０（１９７４）〕が挙げられる。
(6)一般式(1)で表わされる化合物のうち、一般式(15) 〔ここで、Ｒ１は水素，Ｃ１〜Ｃ３のアルキル基，ベン
ジル基またはＣＯＲ６（Ｒ６は水素またはＣ１〜Ｃ３の
アルキル基を示す）で表わされるアシル基を表わし、Ｒ
２は水素またはＣ１〜Ｃ６のアルキル基を表わし、Ｒ５
は水素，Ｃ１〜Ｃ３のアルキル基またはＲ７ＣＯ（Ｒ７
は水素またはＣ１〜Ｃ３のアルキル基を示す）で示され
るアシル基を表わし、Ｘは酸素原子または硫黄原子を表
わし、ｎは２〜５を表わす〕で表わされる化合物は、一
般式(16) 〔ここで、Ｒ１は水素，Ｃ１〜Ｃ３のアルキル基，ベン
ジル基またはＣＯＲ６（Ｒ６は水素またはＣ１〜Ｃ３の
アルキル基を示す）で表わされるアシル基を表わし、Ｒ
２は水素またはＣ１〜Ｃ６のアルキル基を表わし、Ｒ５
は水素，Ｃ１〜Ｃ３のアルキル基またはＲ７ＣＯ（Ｒ７
は水素またはＣ１〜Ｃ３のアルキル基を示す）で示され
るアシル基を表わし、Ｘは酸素原子または硫黄原子を表
わし、ｎは２〜５を表わす〕で表わされる化合物をパラ
ジウム炭素等の貴金属触媒を用いる接触還元にかけるこ
とにより合成される。Ｒ１がＣ１〜Ｃ３のアルキル基ま
たはベンジル基である化合物(15)を得るためにもし必要
であれば、得られたＲ１が水素である一般式(15)で表わ
される化合物をＲ14Ｘ（Ｒ14はＣ１〜Ｃ３のアルキル基
またはベンジル基を表わし、Ｘはハロゲン原子を表わ
す）で表わされるハロゲン化炭化水素と反応させてもよ
い。その他のフェノール性水酸基のアルキル化法も上記
ハロゲン化炭化水素を用いるアルキル化法に代えて用い
ることができる。
ジル基またはＣＯＲ６（Ｒ６は水素またはＣ１〜Ｃ３の
アルキル基を示す）で表わされるアシル基を表わし、Ｒ
２は水素またはＣ１〜Ｃ６のアルキル基を表わし、Ｒ５
は水素，Ｃ１〜Ｃ３のアルキル基またはＲ７ＣＯ（Ｒ７
は水素またはＣ１〜Ｃ３のアルキル基を示す）で示され
るアシル基を表わし、Ｘは酸素原子または硫黄原子を表
わし、ｎは２〜５を表わす〕で表わされる化合物は、一
般式(16) 〔ここで、Ｒ１は水素，Ｃ１〜Ｃ３のアルキル基，ベン
ジル基またはＣＯＲ６（Ｒ６は水素またはＣ１〜Ｃ３の
アルキル基を示す）で表わされるアシル基を表わし、Ｒ
２は水素またはＣ１〜Ｃ６のアルキル基を表わし、Ｒ５
は水素，Ｃ１〜Ｃ３のアルキル基またはＲ７ＣＯ（Ｒ７
は水素またはＣ１〜Ｃ３のアルキル基を示す）で示され
るアシル基を表わし、Ｘは酸素原子または硫黄原子を表
わし、ｎは２〜５を表わす〕で表わされる化合物をパラ
ジウム炭素等の貴金属触媒を用いる接触還元にかけるこ
とにより合成される。Ｒ１がＣ１〜Ｃ３のアルキル基ま
たはベンジル基である化合物(15)を得るためにもし必要
であれば、得られたＲ１が水素である一般式(15)で表わ
される化合物をＲ14Ｘ（Ｒ14はＣ１〜Ｃ３のアルキル基
またはベンジル基を表わし、Ｘはハロゲン原子を表わ
す）で表わされるハロゲン化炭化水素と反応させてもよ
い。その他のフェノール性水酸基のアルキル化法も上記
ハロゲン化炭化水素を用いるアルキル化法に代えて用い
ることができる。
Ｒ１がＲ６ＣＯ（Ｒ６は水素またはＣ１〜Ｃ３のアルキ
ル基を示す）で表わされるアシル基である化合物(15)を
得るためにもし必要であれば、得られたＲ１が水素であ
る化合物(15)をＲ６ＣＯＯＨまたは（Ｒ６ＣＯ）２Ｏ
（Ｒ６は水素またはＣ１〜Ｃ３のアルキル基を示す）で
表わされる化合物を硫酸，ｐ−トルエンスルホン酸等の
酸を触媒として反応させることにより合成することがで
きる。その他のフエノール性水酸基のエステル化法も上
記の有機酸あるいは有機酸無水物を用いるエステル化法
に代えて用いることができる。
ル基を示す）で表わされるアシル基である化合物(15)を
得るためにもし必要であれば、得られたＲ１が水素であ
る化合物(15)をＲ６ＣＯＯＨまたは（Ｒ６ＣＯ）２Ｏ
（Ｒ６は水素またはＣ１〜Ｃ３のアルキル基を示す）で
表わされる化合物を硫酸，ｐ−トルエンスルホン酸等の
酸を触媒として反応させることにより合成することがで
きる。その他のフエノール性水酸基のエステル化法も上
記の有機酸あるいは有機酸無水物を用いるエステル化法
に代えて用いることができる。
(7)一般式(1)で表わされる化合物のうち、一般式(17) 〔ここで、Ｒ１は水素，Ｃ１〜Ｃ３のアルキル基，ベン
ジル基またはＣＯＲ６（Ｒ６は水素またはＣ１〜Ｃ３の
アルキル基を示す）で表わされるアシル基を表わし、Ｒ
２は水素またはＣ１〜Ｃ６のアルキル基を表わし、Ｒ３
及びＲ４は独立に水素であるかまたは一緒になって一つ
の化学結合を表わし、Ｒ５は水素，Ｃ１〜Ｃ３のアルキ
ル基またはＲ７ＣＯ（Ｒ７は水素またはＣ１〜Ｃ３のア
ルキル基を示す）で示されるアシル基を表わし、ｎは２
〜５を表わす〕で表わされる化合物は、一般式(18) 〔ここで、Ｒ１は水素，Ｃ１〜Ｃ３のアルキル基，ベン
ジル基またはＣＯＲ６（Ｒ６は水素またはＣ１〜Ｃ３の
アルキル基を示す）で表わされるアシル基を表わし、Ｒ
２は水素またはＣ１〜Ｃ６のアルキル基を表わし、Ｒ３
及びＲ４は独立に水素であるかまたは一緒になって一つ
の化学結合を表わし、Ｒ５は水素，Ｃ１〜Ｃ３のアルキ
ル基またはＲ７ＣＯ（Ｒ７は水素またはＣ１〜Ｃ３のア
ルキル基を示す）で示されるアシル基を表わし、ｎは２
〜５を表わす〕で表わされる化合物にＡ．Ｋ．Ｂｏｓｅ
らの方法〔ジャナル・オブ・オルガニック・ケミストリ
ー，（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．），39，１１５（１９７
４）〕に従って五硫化リンを反応させることによって、
あるいはＷ．Walterらの方法〔シンセシス（Ｓｙｎｔｈ
ｅｓｉｓ），９４１（１９７９）〕に従って２，４−ビ
ス〔４−メトキシフェニル）−２，４−ジチオキソ−
１，３，２，４−ジチアジホスフエタンを反応させるこ
とによって合成することができる。
ジル基またはＣＯＲ６（Ｒ６は水素またはＣ１〜Ｃ３の
アルキル基を示す）で表わされるアシル基を表わし、Ｒ
２は水素またはＣ１〜Ｃ６のアルキル基を表わし、Ｒ３
及びＲ４は独立に水素であるかまたは一緒になって一つ
の化学結合を表わし、Ｒ５は水素，Ｃ１〜Ｃ３のアルキ
ル基またはＲ７ＣＯ（Ｒ７は水素またはＣ１〜Ｃ３のア
ルキル基を示す）で示されるアシル基を表わし、ｎは２
〜５を表わす〕で表わされる化合物は、一般式(18) 〔ここで、Ｒ１は水素，Ｃ１〜Ｃ３のアルキル基，ベン
ジル基またはＣＯＲ６（Ｒ６は水素またはＣ１〜Ｃ３の
アルキル基を示す）で表わされるアシル基を表わし、Ｒ
２は水素またはＣ１〜Ｃ６のアルキル基を表わし、Ｒ３
及びＲ４は独立に水素であるかまたは一緒になって一つ
の化学結合を表わし、Ｒ５は水素，Ｃ１〜Ｃ３のアルキ
ル基またはＲ７ＣＯ（Ｒ７は水素またはＣ１〜Ｃ３のア
ルキル基を示す）で示されるアシル基を表わし、ｎは２
〜５を表わす〕で表わされる化合物にＡ．Ｋ．Ｂｏｓｅ
らの方法〔ジャナル・オブ・オルガニック・ケミストリ
ー，（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．），39，１１５（１９７
４）〕に従って五硫化リンを反応させることによって、
あるいはＷ．Walterらの方法〔シンセシス（Ｓｙｎｔｈ
ｅｓｉｓ），９４１（１９７９）〕に従って２，４−ビ
ス〔４−メトキシフェニル）−２，４−ジチオキソ−
１，３，２，４−ジチアジホスフエタンを反応させるこ
とによって合成することができる。
(8)一般式(1)で表わされる化合物のうち、一般式(19) 〔ここで、Ｒ１は水素，Ｃ１〜Ｃ３のアルキル基，ベン
ジル基またはＲ６ＣＯ（Ｒ６は水素またはＣ１〜Ｃ３の
アルキル基を示す）で表わされるアシル基を表わし、Ｒ
２は水素またはＣ１〜Ｃ６のアルキル基を表わし、Ｒ３
及びＲ４は独立に水素であるかまたは一緒になって一つ
の化学結合を表わし、Ｒ７は水素またはＣ１〜Ｃ３のア
ルキル基を表わし、Ｘは酸素原子または硫黄原子を表わ
し、ｎは２〜５を表わす〕で表わされる化合物は、前記
(1)，(2)，(3)，(5)，(6)，(7)に記載した合成法により
合成した一般式(20) 〔ここで、Ｒ１は水素，Ｃ１〜Ｃ３のアルキル基，ベン
ジル基またはＲ６ＣＯ（Ｒ６は水素またはＣ１〜Ｃ３の
アルキル基を示す）で表わされるアシル基を表わし、Ｒ
２は水素またはＣ１〜Ｃ６のアルキル基を表わし、Ｒ３
及びＲ４は独立に水素であるかまたは一緒になって一つ
の化学結合を表わし、Ｘは酸素原子または硫黄原子を表
わし、ｎは２〜５を表わす〕で表わされる化合物にＲ７
ＣＯＯＨまたは（Ｒ７ＣＯ）２Ｏ〔ここで、Ｒ７は水素
またはＣ１〜Ｃ３のアルキル基を表わす）で表わされる
化合物を硫酸，ｐ−トルエンスルホン酸等の酸を触媒と
して存在させて、あるいはジシクロヘキシルカルボジイ
ミド等のカップリング試薬存在下に、更に前記触媒ある
いはカップリング試薬を存在させることなく反応させる
ことによって合成することができる。一般式(19)で表わ
される化合物のうちＲ７がＣ１〜Ｃ３のアルキル基であ
る化合物の場合には、Ｒ７ＣＯＹ（Ｙはハロゲン原子を
表わす）で表わされる化合物をトリエチルアミン等の塩
基存在下に一般式(20)で表わされる化合物に反応させる
ことによっても得ることができる。
ジル基またはＲ６ＣＯ（Ｒ６は水素またはＣ１〜Ｃ３の
アルキル基を示す）で表わされるアシル基を表わし、Ｒ
２は水素またはＣ１〜Ｃ６のアルキル基を表わし、Ｒ３
及びＲ４は独立に水素であるかまたは一緒になって一つ
の化学結合を表わし、Ｒ７は水素またはＣ１〜Ｃ３のア
ルキル基を表わし、Ｘは酸素原子または硫黄原子を表わ
し、ｎは２〜５を表わす〕で表わされる化合物は、前記
(1)，(2)，(3)，(5)，(6)，(7)に記載した合成法により
合成した一般式(20) 〔ここで、Ｒ１は水素，Ｃ１〜Ｃ３のアルキル基，ベン
ジル基またはＲ６ＣＯ（Ｒ６は水素またはＣ１〜Ｃ３の
アルキル基を示す）で表わされるアシル基を表わし、Ｒ
２は水素またはＣ１〜Ｃ６のアルキル基を表わし、Ｒ３
及びＲ４は独立に水素であるかまたは一緒になって一つ
の化学結合を表わし、Ｘは酸素原子または硫黄原子を表
わし、ｎは２〜５を表わす〕で表わされる化合物にＲ７
ＣＯＯＨまたは（Ｒ７ＣＯ）２Ｏ〔ここで、Ｒ７は水素
またはＣ１〜Ｃ３のアルキル基を表わす）で表わされる
化合物を硫酸，ｐ−トルエンスルホン酸等の酸を触媒と
して存在させて、あるいはジシクロヘキシルカルボジイ
ミド等のカップリング試薬存在下に、更に前記触媒ある
いはカップリング試薬を存在させることなく反応させる
ことによって合成することができる。一般式(19)で表わ
される化合物のうちＲ７がＣ１〜Ｃ３のアルキル基であ
る化合物の場合には、Ｒ７ＣＯＹ（Ｙはハロゲン原子を
表わす）で表わされる化合物をトリエチルアミン等の塩
基存在下に一般式(20)で表わされる化合物に反応させる
ことによっても得ることができる。
(9)一般式(1)で表わされる化合物のうち、一般式(21) 〔ここで、Ｒ１は水素，Ｃ１〜Ｃ３のアルキル基，ベン
ジル基またはＣＯＲ６（Ｒ６は水素またはＣ１〜Ｃ３の
アルキル基を示す）で表わされるアシル基を表わし、Ｒ
２は水素またはＣ１〜Ｃ６のアルキル基を表わし、Ｘは
酸素原子または硫黄原子を表わし、ｎは２〜５を表わ
す〕で表わされる化合物は前記(2)，(3)，(6)，(7)，
(8)の合成法により得られた一般式(22) 〔ここで、Ｒ１は水素，Ｃ１〜Ｃ３のアルキル基，ベン
ジル基またはＣＯＲ６（Ｒ６は水素またはＣ１〜Ｃ３の
アルキル基を示す）で表わされるアシル基を表わし、Ｒ
２は水素またはＣ１〜Ｃ６のアルキル基を表わし、Ｒ７
は水素またはＣ１〜Ｃ３のアルキル基を表わし、Ｘは酸
素原子または硫黄原子を表わし、ｎは２〜５を表わす〕
で表わされる化合物を抱水ヒドラジン，水酸化ナトリウ
ム等のアルカリ金属水酸化物，水酸化バリウム等のアル
カリ土類金属水酸化物等の塩基を用いて加水分解するこ
とによっても得ることができる。
ジル基またはＣＯＲ６（Ｒ６は水素またはＣ１〜Ｃ３の
アルキル基を示す）で表わされるアシル基を表わし、Ｒ
２は水素またはＣ１〜Ｃ６のアルキル基を表わし、Ｘは
酸素原子または硫黄原子を表わし、ｎは２〜５を表わ
す〕で表わされる化合物は前記(2)，(3)，(6)，(7)，
(8)の合成法により得られた一般式(22) 〔ここで、Ｒ１は水素，Ｃ１〜Ｃ３のアルキル基，ベン
ジル基またはＣＯＲ６（Ｒ６は水素またはＣ１〜Ｃ３の
アルキル基を示す）で表わされるアシル基を表わし、Ｒ
２は水素またはＣ１〜Ｃ６のアルキル基を表わし、Ｒ７
は水素またはＣ１〜Ｃ３のアルキル基を表わし、Ｘは酸
素原子または硫黄原子を表わし、ｎは２〜５を表わす〕
で表わされる化合物を抱水ヒドラジン，水酸化ナトリウ
ム等のアルカリ金属水酸化物，水酸化バリウム等のアル
カリ土類金属水酸化物等の塩基を用いて加水分解するこ
とによっても得ることができる。
本発明による抗炎症剤は、前記の式（III）で表わされ
る新規化合物またはその造塩可能なものの塩を有効成分
とするものである。これらの化合物の薬理作用および毒
性は以下に示す通りである。
る新規化合物またはその造塩可能なものの塩を有効成分
とするものである。これらの化合物の薬理作用および毒
性は以下に示す通りである。
なお、抗炎症作用であるカラゲニン足蹠浮腫抑制作用は
Ｃ．Ａ．Ｗｉｎｔｅｒらの方法〔プロシーデイング・オ
ブ・ソサイアティー・アンド・エキスペリメンタル・バ
イオロジー・アンド・メディシン（Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．
Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．），111，５４４（１９６
２）〕に準じて試験した。
Ｃ．Ａ．Ｗｉｎｔｅｒらの方法〔プロシーデイング・オ
ブ・ソサイアティー・アンド・エキスペリメンタル・バ
イオロジー・アンド・メディシン（Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．
Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．），111，５４４（１９６
２）〕に準じて試験した。
抗炎症作用 カラゲニン足蹠浮腫抑制作用 ウイスター系雄性ラット（体重１６０〜１９０ｇ）を用
い、１群４〜５匹とした。被検化合物を0.2％ツイーン
８０を含む2.5％アラビアゴム水溶液に懸濁したもの
を、1.25m／１００ｇ体重の割合で経口投与した。１
時間後、１％カラゲニンを一側後肢足蹠皮下に0.1m注
射し、起炎した。起炎後、３および５時間目に後肢足蹠
腫脹容積を測定し、下記の式により抑制率を求めた。
い、１群４〜５匹とした。被検化合物を0.2％ツイーン
８０を含む2.5％アラビアゴム水溶液に懸濁したもの
を、1.25m／１００ｇ体重の割合で経口投与した。１
時間後、１％カラゲニンを一側後肢足蹠皮下に0.1m注
射し、起炎した。起炎後、３および５時間目に後肢足蹠
腫脹容積を測定し、下記の式により抑制率を求めた。
その結果、本発明による化合物は５０〜１００mg／kg体
重の割合で経口投与したとき強いカラゲニン浮腫抑制作
用を有することが分った。代表例を表２に示す。なお、
表２中の本発明化合物は表１に示した化合物番号に対応
するものである。
重の割合で経口投与したとき強いカラゲニン浮腫抑制作
用を有することが分った。代表例を表２に示す。なお、
表２中の本発明化合物は表１に示した化合物番号に対応
するものである。
急性毒性 ＩＣＲ系雌性マウス（体重２０〜２５ｇ）を用い、１群
６匹とした。被検化合物を0.2％ツイーン８０を含む2.5
％アラビアゴム水溶液に懸濁したものを0.1m／１０ｇ
体重の割合で経口投与した。投与後２週間にわたり、一
般症状を観察して、死亡例数／供試例数を求め、５０％
至死量ＬＤ50（mg／kg）を推定した。代表例を表２に示
す。本発明の化合物は低毒性であることが分る。
６匹とした。被検化合物を0.2％ツイーン８０を含む2.5
％アラビアゴム水溶液に懸濁したものを0.1m／１０ｇ
体重の割合で経口投与した。投与後２週間にわたり、一
般症状を観察して、死亡例数／供試例数を求め、５０％
至死量ＬＤ50（mg／kg）を推定した。代表例を表２に示
す。本発明の化合物は低毒性であることが分る。
以上の結果から、本発明による化合物は優れた薬理作用
と高い安全性を有することが明らかである。
と高い安全性を有することが明らかである。
調剤および投与量 本発明による抗炎症剤の製剤としては、経口，経腸また
は非経口的投与による製剤のいずれをも選ぶことができ
る。具体的製剤としては錠剤，カプセル剤，細粒剤，シ
ロップ剤，坐薬，軟膏剤等を挙げる事ができる。本発明
による抗炎症剤の製剤の担体としては、経口，経腸，そ
の他非経口的に投与するために適した有機または無機の
固体または液体の、通常は不活性な薬学的担体材料が用
いられる。具体的には、例えば、結晶性セルロース，ゼ
ラチン，乳糖，澱粉，ステアリン酸マグネシウム，タル
ク，植物性および動物性脂肪および油，ガム，ポリアル
キレングリコールがある。製剤中の担体に対する本発明
による抗炎症剤の割合は0.2〜１００％の間で変化させ
ることができる。また、本発明による抗炎症剤は、これ
と両立性の他の抗炎症剤その他の医薬を含むことができ
る。この場合、本発明による抗炎症剤がその製剤中の主
成分でなくてもよいことはいうまでもない。
は非経口的投与による製剤のいずれをも選ぶことができ
る。具体的製剤としては錠剤，カプセル剤，細粒剤，シ
ロップ剤，坐薬，軟膏剤等を挙げる事ができる。本発明
による抗炎症剤の製剤の担体としては、経口，経腸，そ
の他非経口的に投与するために適した有機または無機の
固体または液体の、通常は不活性な薬学的担体材料が用
いられる。具体的には、例えば、結晶性セルロース，ゼ
ラチン，乳糖，澱粉，ステアリン酸マグネシウム，タル
ク，植物性および動物性脂肪および油，ガム，ポリアル
キレングリコールがある。製剤中の担体に対する本発明
による抗炎症剤の割合は0.2〜１００％の間で変化させ
ることができる。また、本発明による抗炎症剤は、これ
と両立性の他の抗炎症剤その他の医薬を含むことができ
る。この場合、本発明による抗炎症剤がその製剤中の主
成分でなくてもよいことはいうまでもない。
本発明による抗炎症剤は、一般に所望の作用が副作用を
伴うことなく達成される投与量で投与される。その具体
的な値は医師の判断で決定されるべきであるが、一般に
成人１日当り１０mg〜１０ｇ、好ましくは２０mg〜５ｇ
程度で投与されるのが普通であろう。なお、本発明の抗
炎症剤は有効成分として１mg〜５ｇ、好ましくは、３mg
〜１ｇの単位の薬学的製剤として投与することができ
る。
伴うことなく達成される投与量で投与される。その具体
的な値は医師の判断で決定されるべきであるが、一般に
成人１日当り１０mg〜１０ｇ、好ましくは２０mg〜５ｇ
程度で投与されるのが普通であろう。なお、本発明の抗
炎症剤は有効成分として１mg〜５ｇ、好ましくは、３mg
〜１ｇの単位の薬学的製剤として投与することができ
る。
（実施例） 次に本発明化合物（III）および参考例化合物（Ｉ）〜
（ＸＶ）〔ただし、（III）を除く〕の製造例を挙げて
本発明を具体的に説明する。
（ＸＶ）〔ただし、（III）を除く〕の製造例を挙げて
本発明を具体的に説明する。
実施例１ 化合物IIIの合成 ２Ｍマグネシウム・メチル・カーボネート（ＭＭＣ）の
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液９０ｍに、窒素
下、２０ピロリドン4.56mを加え、油浴上１１０℃で
攪拌しながら２時間反応させた。続いて、３，５−ジ・
ターシャリー・ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒ
ド17.58ｇを乾燥ＤＭＦ５０ｍに懸濁したものを加
え、油浴上１１０℃で攪拌しながら１６時間反応させ
た。反応終了後、冷却した反応液を氷１２０ｇ／塩酸３
０ｍの混合物に注ぎ入れ、この混合物に水１を加
え、室温で１夜放置した。析出した沈澱を濾過し水で洗
浄した。得られた固体をシリカゲルを担体とし、クロロ
ホルムと酢酸エチルの１０：１混合液を溶出液とするカ
ラムクロマトグラフィーにより精製した。目的物質を含
む画分を集めて溶媒を留去した。この残渣にクロロホル
ムを加えて晶析し、目的とする化合物IIIを3.73ｇ得た
（収率２１％）。
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液９０ｍに、窒素
下、２０ピロリドン4.56mを加え、油浴上１１０℃で
攪拌しながら２時間反応させた。続いて、３，５−ジ・
ターシャリー・ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒ
ド17.58ｇを乾燥ＤＭＦ５０ｍに懸濁したものを加
え、油浴上１１０℃で攪拌しながら１６時間反応させ
た。反応終了後、冷却した反応液を氷１２０ｇ／塩酸３
０ｍの混合物に注ぎ入れ、この混合物に水１を加
え、室温で１夜放置した。析出した沈澱を濾過し水で洗
浄した。得られた固体をシリカゲルを担体とし、クロロ
ホルムと酢酸エチルの１０：１混合液を溶出液とするカ
ラムクロマトグラフィーにより精製した。目的物質を含
む画分を集めて溶媒を留去した。この残渣にクロロホル
ムを加えて晶析し、目的とする化合物IIIを3.73ｇ得た
（収率２１％）。
参考例１ 化合物Ｉの合成 水素化ナトリウム（油性、含有量６０％）3.36ｇに窒素
下、乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）３０ｍを加え
懸濁し、この懸濁液に３−ターシャリー・ブチル−４−
（ジメチル・ターシャリーブチルシリルオキシ）ベンズ
アルデヒド8.19ｇと１−アセチル−２−ピロリドン3.56
ｇとを乾燥ＴＨＦ３０ｍに溶解したものを、氷浴上で
攪拌しながら加え、ゆっくり室温まで昇温後１６時間反
応させた。反応終了後、冷却した反応液にメタノール５
ｍを加え、この混合物を冷水１５０ｍに注ぎ入れ
た。これを６Ｎ硫酸でpH２に調整し、クロロホルム５０
ｍで４回抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧留去した。残渣に酢酸エチルを加え、晶
析を行ない目的とする化合物Ｉを3.20ｇ得た（収率４７
％）。
下、乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）３０ｍを加え
懸濁し、この懸濁液に３−ターシャリー・ブチル−４−
（ジメチル・ターシャリーブチルシリルオキシ）ベンズ
アルデヒド8.19ｇと１−アセチル−２−ピロリドン3.56
ｇとを乾燥ＴＨＦ３０ｍに溶解したものを、氷浴上で
攪拌しながら加え、ゆっくり室温まで昇温後１６時間反
応させた。反応終了後、冷却した反応液にメタノール５
ｍを加え、この混合物を冷水１５０ｍに注ぎ入れ
た。これを６Ｎ硫酸でpH２に調整し、クロロホルム５０
ｍで４回抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧留去した。残渣に酢酸エチルを加え、晶
析を行ない目的とする化合物Ｉを3.20ｇ得た（収率４７
％）。
参考例２〜５ 化合物IV〜VIIの合成 表３に示した反応試剤および反応条件を用い、参考例１
と同様の操作により夫々化合物IV〜VIIを合成した。結
果を表３に示す。
と同様の操作により夫々化合物IV〜VIIを合成した。結
果を表３に示す。
参考例６ 化合物IIの合成 化合物VII1.08ｇをエタノール１００ｍに懸濁し、触
媒として、パラジウム炭素（５％）５４２mgを添加し、
攪拌しながら室温で水素ガスを３時間通気した。触媒を
濾別し、濾液を濃縮乾固した。残渣にクロロホルムを加
えて晶析し、目的とする化合物IIを0.52ｇを得た（収率
６４％）。
媒として、パラジウム炭素（５％）５４２mgを添加し、
攪拌しながら室温で水素ガスを３時間通気した。触媒を
濾別し、濾液を濃縮乾固した。残渣にクロロホルムを加
えて晶析し、目的とする化合物IIを0.52ｇを得た（収率
６４％）。
参考例７ 化合物VIIIの合成 ３，５−ジ・ターシャリー・ブチル−４−ヒドロキシベ
ンズアルデヒド0.70ｇと３−カルボキシ−１−メチル−
２−ピロリドン0.72ｇとをピリジン１０ｍとピペリジ
ン0.2mに溶解し、油浴上１１０℃で攪拌しながら１８
時間反応させた。反応終了後、冷却した反応液を冷水１
１０ｍに注ぎ入れ、６Ｎ硫酸でpH４に調整し、これを
クロロホルム５０ｍで３回抽出し、水３０ｍで２回
洗浄した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下
に濃縮乾固した。残渣をヘキサン：酢酸エチル（１：
１）の混合溶媒を展開溶媒とする調製用薄層クロマトグ
ラフィーにかけ、Ｒｆ＝0.18の画分を集め分取した。こ
の分取物に酢酸エチルを加えて晶析し、目的とする化合
物VIIIを0.28ｇ得た（収率３０％）。
ンズアルデヒド0.70ｇと３−カルボキシ−１−メチル−
２−ピロリドン0.72ｇとをピリジン１０ｍとピペリジ
ン0.2mに溶解し、油浴上１１０℃で攪拌しながら１８
時間反応させた。反応終了後、冷却した反応液を冷水１
１０ｍに注ぎ入れ、６Ｎ硫酸でpH４に調整し、これを
クロロホルム５０ｍで３回抽出し、水３０ｍで２回
洗浄した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下
に濃縮乾固した。残渣をヘキサン：酢酸エチル（１：
１）の混合溶媒を展開溶媒とする調製用薄層クロマトグ
ラフィーにかけ、Ｒｆ＝0.18の画分を集め分取した。こ
の分取物に酢酸エチルを加えて晶析し、目的とする化合
物VIIIを0.28ｇ得た（収率３０％）。
参考例８ 化合物Ｘの合成 化合物III0.5ｇと、無水酢酸５ｍと硫酸0.1mとの混
合物を油浴上１００℃にて攪拌しながら３時間反応させ
た。反応終了後、過剰の無水酢酸を水浴上７０℃にて減
圧留去し、残渣にクロロホルム５０ｍを加え溶解し
た。この溶液を２０ｍの水で２回洗浄し、濃縮乾固し
た。残った固体にメタノールを加え、晶析を行ない目的
とする化合物Ｘを0.539ｇ得た（収率８４％）。
合物を油浴上１００℃にて攪拌しながら３時間反応させ
た。反応終了後、過剰の無水酢酸を水浴上７０℃にて減
圧留去し、残渣にクロロホルム５０ｍを加え溶解し
た。この溶液を２０ｍの水で２回洗浄し、濃縮乾固し
た。残った固体にメタノールを加え、晶析を行ない目的
とする化合物Ｘを0.539ｇ得た（収率８４％）。
参考例９ 化合物ＩＸの合成 化合物Ｘ0.539ｇと、抱水ヒドラジン0.136mとＤＭＦ
１０ｍとの混合物を室温にて攪拌しながら５時間反応
させた。反応終了後、水５０ｍを加え、一晩放置し、
析出した沈澱を濾過し、水で洗浄した。得られた固体を
酢酸エチルとｎ−ヘキサンの１：５混合溶媒より晶析を
行ない、目的とする化合物IXを0.333ｇ得た（収率６９
％）。
１０ｍとの混合物を室温にて攪拌しながら５時間反応
させた。反応終了後、水５０ｍを加え、一晩放置し、
析出した沈澱を濾過し、水で洗浄した。得られた固体を
酢酸エチルとｎ−ヘキサンの１：５混合溶媒より晶析を
行ない、目的とする化合物IXを0.333ｇ得た（収率６９
％）。
参考例１０ 化合物XIの合成 ３−（３，５−ジ・ターシャリー・ブチル−４−メトキ
シベンジリデン）−２−ピロリドン0.385ｇにトルエン
３０ｍと９０％ぎ酸１５ｍとを加え、油浴上で攪拌
しながら一晩水を共沸除去した。反応終了後、溶媒を減
圧留去し、シリカゲルを担体とするカラムクロマトグラ
フィーにかけ、クロロホルムで溶出を行ない、目的物質
を含む画分を集め溶媒を留去した。得られた固体に酢酸
エチルを加え、晶析を行ない目的とする化合物XIを１７
２mg得た（収率２９％）。
シベンジリデン）−２−ピロリドン0.385ｇにトルエン
３０ｍと９０％ぎ酸１５ｍとを加え、油浴上で攪拌
しながら一晩水を共沸除去した。反応終了後、溶媒を減
圧留去し、シリカゲルを担体とするカラムクロマトグラ
フィーにかけ、クロロホルムで溶出を行ない、目的物質
を含む画分を集め溶媒を留去した。得られた固体に酢酸
エチルを加え、晶析を行ない目的とする化合物XIを１７
２mg得た（収率２９％）。
参考例１１ 化合物ＸIIの合成 ３−（３，５−ジ・ターシャリー・ブチル−４−ヒドロ
キシベンジリデン）−２−ピロリドン0.434ｇ（化合物I
II）に無水酢酸２ｍを加え、攪拌しながら油浴上５０
℃にて３時間反応させた。反応終了後、過剰の無水酢酸
を水浴上７０℃にて減圧留去し、残渣にクロロホルム５
０ｍを加え溶解した。この溶液を２０ｍの水で２回
洗浄し、濃縮乾固した。残った固体にエタノールを加
え、晶析を行ない目的とする化合物ＸIIを0.428ｇ得た
（収率89.0％）。
キシベンジリデン）−２−ピロリドン0.434ｇ（化合物I
II）に無水酢酸２ｍを加え、攪拌しながら油浴上５０
℃にて３時間反応させた。反応終了後、過剰の無水酢酸
を水浴上７０℃にて減圧留去し、残渣にクロロホルム５
０ｍを加え溶解した。この溶液を２０ｍの水で２回
洗浄し、濃縮乾固した。残った固体にエタノールを加
え、晶析を行ない目的とする化合物ＸIIを0.428ｇ得た
（収率89.0％）。
参考例１２ 化合物ＸIIIの合成 ３−（３，５−ジ・ターシャリー・ブチル−４−メトキ
シベンジリデン）−２−ピロリドン1.09ｇにトルエン２
５ｍを加え懸濁し、この懸濁液にラウェッソン試薬
〔２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−２，４−ジ
チオキソ−１，３，２，４，−ジチアジホスフェタン〕
2.02ｇを加え、油浴上１１０℃で攪拌しながら５時間反
応させ、溶液とした。反応終了後、冷却した反応液を氷
30ｇに注ぎ入れ、クロロホルム３０ｍで３回抽出し
た。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留
去した。残渣をメタノールより晶析して目的とする化合
物ＸIIIを３９４mg得た（収率２４％）。
シベンジリデン）−２−ピロリドン1.09ｇにトルエン２
５ｍを加え懸濁し、この懸濁液にラウェッソン試薬
〔２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−２，４−ジ
チオキソ−１，３，２，４，−ジチアジホスフェタン〕
2.02ｇを加え、油浴上１１０℃で攪拌しながら５時間反
応させ、溶液とした。反応終了後、冷却した反応液を氷
30ｇに注ぎ入れ、クロロホルム３０ｍで３回抽出し
た。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留
去した。残渣をメタノールより晶析して目的とする化合
物ＸIIIを３９４mg得た（収率２４％）。
参考例１３ 化合物ＸIVの合成 ３，５−ジ・ターシャリー・ブチル−４−メトキシベン
ズアルデヒド3.73ｇ，１−アセチル−２−ピペリドン2.
12ｇ，水素化ナトリウム（油性、含有量６０％）1.80
ｇ，乾燥テトラヒドロフラン６０ｍを用い、参考例１
に示した反応条件を用い、目的とする化合物ＸIVを９６
５mg得た（収率２０％）。
ズアルデヒド3.73ｇ，１−アセチル−２−ピペリドン2.
12ｇ，水素化ナトリウム（油性、含有量６０％）1.80
ｇ，乾燥テトラヒドロフラン６０ｍを用い、参考例１
に示した反応条件を用い、目的とする化合物ＸIVを９６
５mg得た（収率２０％）。
参考例１４ 化合物XVの合成 化合物Ｖ0.70ｇをエタノール５０ｍに懸濁し、触媒と
してパラジウム炭素（５％）８５０mgを加え、攪拌しな
がら室温で、水素ガスを８時間通気した。触媒を濾別
し、濾液を減圧下に濃縮乾固した。残渣に酢酸エチルを
加え晶析を行ない、目的とする化合物XVを0.45ｇ得た
（収率６４％）。
してパラジウム炭素（５％）８５０mgを加え、攪拌しな
がら室温で、水素ガスを８時間通気した。触媒を濾別
し、濾液を減圧下に濃縮乾固した。残渣に酢酸エチルを
加え晶析を行ない、目的とする化合物XVを0.45ｇ得た
（収率６４％）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 日高 隆義 兵庫県神戸市垂水区本多聞４丁目３の204 ―101 (72)発明者 細江 和典 兵庫県高砂市西畑３丁目８番５号 (72)発明者 有木 豊 兵庫県姫路市大塩町字稲荷925―９ (72)発明者 山下 俊章 兵庫県加古川市新神野８丁目16番１号 (72)発明者 渡辺 清 兵庫県明石市松ケ丘５丁目15の41 (56)参考文献 特開 昭57−130950（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−79919（ＪＰ，Ａ)
Claims (2)
- 【請求項１】式（III） で表わされるラクタム誘導体及びその塩。
- 【請求項２】下記の式（III）で表わされるラクタム誘
導体またはその塩を有効成分とする抗炎症剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60058971A JPH0623194B2 (ja) | 1985-03-23 | 1985-03-23 | 新規ラクタム誘導体及び抗炎症剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60058971A JPH0623194B2 (ja) | 1985-03-23 | 1985-03-23 | 新規ラクタム誘導体及び抗炎症剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61218571A JPS61218571A (ja) | 1986-09-29 |
| JPH0623194B2 true JPH0623194B2 (ja) | 1994-03-30 |
Family
ID=13099731
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60058971A Expired - Lifetime JPH0623194B2 (ja) | 1985-03-23 | 1985-03-23 | 新規ラクタム誘導体及び抗炎症剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0623194B2 (ja) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH066571B2 (ja) * | 1985-05-09 | 1994-01-26 | エーザイ株式会社 | ２−ピロリドン誘導体 |
| US4847303A (en) * | 1987-11-23 | 1989-07-11 | The Procter & Gamble Company | Tert-butylphenyl compounds useful as anti-inflammatory agents |
| US4849428A (en) * | 1987-11-23 | 1989-07-18 | The Procter & Gamble Company | Cyclic anti-inflammatory derivatives of di-tert-butylphenol compounds, compositions and use |
| US4982006A (en) * | 1987-12-18 | 1991-01-01 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Process for the preparation of certain substituted aromatic compounds |
| US5177089A (en) * | 1988-06-01 | 1993-01-05 | Eisai Co., Ltd. | Butenoic or propenoic acid derivative |
| ATE157355T1 (de) * | 1991-01-21 | 1997-09-15 | Shionogi & Co | 3-benzyliden-1-carbamoyl-2-pyrrolidon-analoga |
| JP3150695B2 (ja) * | 1991-04-05 | 2001-03-26 | 鐘淵化学工業株式会社 | フェノキシベンゼン誘導体 |
| CN106748949B (zh) * | 2017-01-13 | 2019-04-09 | 厦门大学 | 一种合成α,β不饱和酰胺化合物的方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5879919A (ja) * | 1981-11-09 | 1983-05-13 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | 抗炎症、鎮痛、解熱剤 |
| JPS57130950A (en) * | 1981-02-05 | 1982-08-13 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxystyrene derivative and anti- inflammatory, analgesic, antipyretic agent and inhibitor for blood platelet aggregation |
-
1985
- 1985-03-23 JP JP60058971A patent/JPH0623194B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS61218571A (ja) | 1986-09-29 |
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