JPH0623180B2 - シアノグアニジン誘導体及びその製造法 - Google Patents
シアノグアニジン誘導体及びその製造法Info
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- JPH0623180B2 JPH0623180B2 JP62032327A JP3232787A JPH0623180B2 JP H0623180 B2 JPH0623180 B2 JP H0623180B2 JP 62032327 A JP62032327 A JP 62032327A JP 3232787 A JP3232787 A JP 3232787A JP H0623180 B2 JPH0623180 B2 JP H0623180B2
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- Japan
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- lower alkyl
- ethyl
- alkyl group
- ammonium
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C323/43—Y being a hetero atom
- C07C323/44—X or Y being nitrogen atoms
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、ヒスタミンH2-受容体拮抗作用に基づく胃酸
分泌抑制作用を示す胃潰瘍治療薬として使用されるN-シ
アノ-N′−メチル−Ｎ″−〔2-｛（5-メチル-1H-イミダ
ゾール-4-イル）メチルチオ｝エチル〕グアニジンある
いはその関連化合物（以下シメチジンと呼ぶ）の合成前
駆体及びその製造法に関する。
分泌抑制作用を示す胃潰瘍治療薬として使用されるN-シ
アノ-N′−メチル−Ｎ″−〔2-｛（5-メチル-1H-イミダ
ゾール-4-イル）メチルチオ｝エチル〕グアニジンある
いはその関連化合物（以下シメチジンと呼ぶ）の合成前
駆体及びその製造法に関する。
シメチジン合成前駆体としては、特開昭56-142271号公
報に記載の4-ヒドロキシメチル-5-メチルイミダゾー
ル、特開昭47-42661号公報に記載の4-(2-アミノエチル
チオ）-5-メチルイミダゾール、特開昭49-7557号公報に
記載の〔（4-メチル-5-イミダゾリル）メチルチオエチ
ル〕-S-メチルイソチオウレア等のイミダゾール誘導体
が主に知られ、これらイミダゾール誘導体からシメチゾ
ンが誘導される。一方、最終段階でイミダゾール環を形
成させて、ジメチジンに誘導できる前駆体としては、ス
ペイン特許455991（ケミカル・アブストラクト、89、14
6904 I(1978)記載のN-シアノ-N′-2(2,3-ジケトブチル
チオ）エチル-N″−メチルグアニジンがある。しかし、
この前駆体の合成原料であるジアセチルは臭気がひど
く、作業環境上の問題点があり、しかも前駆体の収率が
必ずしも高くない。
報に記載の4-ヒドロキシメチル-5-メチルイミダゾー
ル、特開昭47-42661号公報に記載の4-(2-アミノエチル
チオ）-5-メチルイミダゾール、特開昭49-7557号公報に
記載の〔（4-メチル-5-イミダゾリル）メチルチオエチ
ル〕-S-メチルイソチオウレア等のイミダゾール誘導体
が主に知られ、これらイミダゾール誘導体からシメチゾ
ンが誘導される。一方、最終段階でイミダゾール環を形
成させて、ジメチジンに誘導できる前駆体としては、ス
ペイン特許455991（ケミカル・アブストラクト、89、14
6904 I(1978)記載のN-シアノ-N′-2(2,3-ジケトブチル
チオ）エチル-N″−メチルグアニジンがある。しかし、
この前駆体の合成原料であるジアセチルは臭気がひど
く、作業環境上の問題点があり、しかも前駆体の収率が
必ずしも高くない。
本発明者らは、取扱い易く、反応段数の少ない合理的な
シメチジン製造プロセスを鋭意検討した結果、前記先行
文献の記載とは全く異なり、新規な本願発明の物質のシ
アノグアニジン誘導体を見出し、この前駆体を用いれば
効率よくシメチジンに導けることを明らかにし、本発明
を完成するに至つた。
シメチジン製造プロセスを鋭意検討した結果、前記先行
文献の記載とは全く異なり、新規な本願発明の物質のシ
アノグアニジン誘導体を見出し、この前駆体を用いれば
効率よくシメチジンに導けることを明らかにし、本発明
を完成するに至つた。
本願発明は、シアノグアニジン誘導体及びその製造法に
関する。
関する。
〔式中Ｒは低級アルキル基であり、Ｒ′は水素又は低級
アルキル基である。以下同様。〕 本発明に係わる式〔Ｉ〕のシアノグアニジン誘導体は、
下記の反応式に示される２種の方法で合成される。
アルキル基である。以下同様。〕 本発明に係わる式〔Ｉ〕のシアノグアニジン誘導体は、
下記の反応式に示される２種の方法で合成される。
〔各式中、Ｘは塩素原子、臭素原子であり、Ｒ、Ｒ′は
前掲に同じ。〕一般式〔II〕で表わされるハロケトン誘
導体は本出願人の出願による特願昭61-203640号明細書
に記載の方法に従つて高収率で得ることができる。ま
た、一般式〔III〕て表わされる、シアノグアニジン誘
導体は、本出願人による昭和61年12月26日付特許出願
「α−アシロキシケトン誘導体」の明細書に記載の方法
に従つて式〔II〕で表わされるハロケトン誘導体から得
ることができる。式〔II〕、式〔III〕のＲに用いられ
る低級アルキル基としては、メチル基、エチル基、n-プ
ロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、sec-ブチル
基、イソブチル基等を例示することができる。また、
Ｒ′に用いられる低級アルキル基としては、メチル基、
エチル基、n-プロピル基、n-ブチル基等を例示すること
ができる。これらの内ではＲがメチル基でＲ′が水素で
あるもの及びＲがメチル基でＲ′がメチル基であるもの
が好ましい。
前掲に同じ。〕一般式〔II〕で表わされるハロケトン誘
導体は本出願人の出願による特願昭61-203640号明細書
に記載の方法に従つて高収率で得ることができる。ま
た、一般式〔III〕て表わされる、シアノグアニジン誘
導体は、本出願人による昭和61年12月26日付特許出願
「α−アシロキシケトン誘導体」の明細書に記載の方法
に従つて式〔II〕で表わされるハロケトン誘導体から得
ることができる。式〔II〕、式〔III〕のＲに用いられ
る低級アルキル基としては、メチル基、エチル基、n-プ
ロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、sec-ブチル
基、イソブチル基等を例示することができる。また、
Ｒ′に用いられる低級アルキル基としては、メチル基、
エチル基、n-プロピル基、n-ブチル基等を例示すること
ができる。これらの内ではＲがメチル基でＲ′が水素で
あるもの及びＲがメチル基でＲ′がメチル基であるもの
が好ましい。
化合物〔II〕は、アンモニウム塩と低級脂肪酸塩を反応
させることにより、シメチジン前駆体〔Ｉ〕に導くこと
ができる。
させることにより、シメチジン前駆体〔Ｉ〕に導くこと
ができる。
また、化合物〔III〕も、アンモニウム塩と反応させる
ことにより、シメチジン前駆体〔Ｉ〕に導くことができ
る。
ことにより、シメチジン前駆体〔Ｉ〕に導くことができ
る。
一般式〔Ｉ〕で示される新規なシアノグアニジン誘導体
は、前出の反応式によつて一般式〔II〕および一般式
〔III〕の化合物から合成できる。
は、前出の反応式によつて一般式〔II〕および一般式
〔III〕の化合物から合成できる。
一般式〔II〕の化合物、アンモニウム塩および低級脂肪
酸塩を反応させて目的物〔Ｉ〕を得る事ができる。この
場合、アンモニウム塩と低級脂肪酸塩はそれぞれ化合物
〔II〕に対して１ないし10倍モル用いる。但し、アンモ
ニウム塩が低級脂肪酸アンモニウムである場合（両者が
同一である場合も含む）は、両者の合計量が前記範囲に
あれば足りる。溶媒としては、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノールなどのアルコール類、N,N-ジメチ
ルホルムアミド、N-メチルホルムアミド、ホルムアミ
ド、アセトアミドなどの低級アルキルアミド、ジオキサ
ンなどのエーテル類を単独で用いるか、ホルムアミド又
はアセトアミドとクロロホルム、酢酸エチルなどの有機
溶媒との二層系で用いる、中でも、ホルムアミドおよび
ホルムアミドとクロロホルムとの二層系が好ましい。反
応温度は０℃ないし100℃であり、好ましくは20℃ない
し70℃である。反応時間は温度によつて異なり10分ない
し３日である。この反応に用いられる低級脂肪酸塩とし
ては、ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウム、ギ酸マグネシウ
ム、ギ酸カルシウムなどのギ酸の金属塩、ギ酸トリエチ
ルアンモニウム、ギ酸テトラブチルアンモニウムなどの
ギ酸のアルキルアンモミニウム塩、ギ酸アンモニウム、
ホルムアミジンのギ酸塩のほか、酢酸ナトリウム、酢酸
カリウム、酢酸マグネシウム、プロピオン酸ナトリウ
ム、プロピオン酸カリウム、ブタン酸ナトリウム、ブタ
ン酸カリウムなどの金属塩、酢酸トリエチルアンモニウ
ム、プロピオン酸トリエチルアンモニウム、ブタン酸ト
リエチルアンモニウムなどのアルキルアンモニウム塩、
酢酸アンモニウム、プロピオン酸アンモニウム、ブタン
酸アンモニウム、ホルアミジンの酢酸塩、アセトアミジ
ンの酢酸塩などが用いられ、また、アンモニウム塩とし
ては、弱酸のアンモニウム塩で弱酸としては、ギ酸、酢
酸、炭酸、リン酸が用いられ、好ましくはギ酸アンモニ
ウムが用いられる。さらにこの反応にはオルトギ酸メチ
ル、オルトギ酸エチル、ホルムアミドの塩などの脱水剤
を共存させてもよい。
酸塩を反応させて目的物〔Ｉ〕を得る事ができる。この
場合、アンモニウム塩と低級脂肪酸塩はそれぞれ化合物
〔II〕に対して１ないし10倍モル用いる。但し、アンモ
ニウム塩が低級脂肪酸アンモニウムである場合（両者が
同一である場合も含む）は、両者の合計量が前記範囲に
あれば足りる。溶媒としては、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノールなどのアルコール類、N,N-ジメチ
ルホルムアミド、N-メチルホルムアミド、ホルムアミ
ド、アセトアミドなどの低級アルキルアミド、ジオキサ
ンなどのエーテル類を単独で用いるか、ホルムアミド又
はアセトアミドとクロロホルム、酢酸エチルなどの有機
溶媒との二層系で用いる、中でも、ホルムアミドおよび
ホルムアミドとクロロホルムとの二層系が好ましい。反
応温度は０℃ないし100℃であり、好ましくは20℃ない
し70℃である。反応時間は温度によつて異なり10分ない
し３日である。この反応に用いられる低級脂肪酸塩とし
ては、ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウム、ギ酸マグネシウ
ム、ギ酸カルシウムなどのギ酸の金属塩、ギ酸トリエチ
ルアンモニウム、ギ酸テトラブチルアンモニウムなどの
ギ酸のアルキルアンモミニウム塩、ギ酸アンモニウム、
ホルムアミジンのギ酸塩のほか、酢酸ナトリウム、酢酸
カリウム、酢酸マグネシウム、プロピオン酸ナトリウ
ム、プロピオン酸カリウム、ブタン酸ナトリウム、ブタ
ン酸カリウムなどの金属塩、酢酸トリエチルアンモニウ
ム、プロピオン酸トリエチルアンモニウム、ブタン酸ト
リエチルアンモニウムなどのアルキルアンモニウム塩、
酢酸アンモニウム、プロピオン酸アンモニウム、ブタン
酸アンモニウム、ホルアミジンの酢酸塩、アセトアミジ
ンの酢酸塩などが用いられ、また、アンモニウム塩とし
ては、弱酸のアンモニウム塩で弱酸としては、ギ酸、酢
酸、炭酸、リン酸が用いられ、好ましくはギ酸アンモニ
ウムが用いられる。さらにこの反応にはオルトギ酸メチ
ル、オルトギ酸エチル、ホルムアミドの塩などの脱水剤
を共存させてもよい。
一方、一般式〔III〕の化合物を、アンモニウム塩共存
下に反応させて目的物〔Ｉ〕を得る事もできる。この場
合、アンモニウム塩は化合物〔III〕に対して、１ない
し10倍モル用いる。溶媒には、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノールなどのアルコール類、N,N-ジメチ
ルホルムアミド、N-メチルホルムアミド、ホルムアミ
ド、アセトアミドなどの低級アルキルアミド類、ジオキ
サンなどのエーテル類を単独で用いるか、ホルムアミド
又はアセトアミドとクロロホルム又は酢酸エチルなどの
有機溶媒との二層系で用いる。中でも、ホルムアミドお
よびホルムミドとクロロホルムの二層系が好ましい。反
応温度は０℃ないし100℃であり、好ましくは20℃ない
し70℃である。反応時間は温度によつて異なり10分ない
し３日である。この反応に用いられるアンモニウム塩と
しては、弱酸のアンモニウム塩で、弱酸としては、ギ
酸、酢酸、炭酸、リン酸が用いられ、好ましくは、ギ酸
アンモニウム、リン酸一水素ナトリウムアンモニウム、
リン酸三アンモニウム、リン酸一水素二アンモニウムな
どが用いられる。さらにこの反応には、オルトギ酸メチ
ル、オルトキセ酸エチル、ホルムアミジンの塩などの脱
水剤を共存させてもよい。
下に反応させて目的物〔Ｉ〕を得る事もできる。この場
合、アンモニウム塩は化合物〔III〕に対して、１ない
し10倍モル用いる。溶媒には、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノールなどのアルコール類、N,N-ジメチ
ルホルムアミド、N-メチルホルムアミド、ホルムアミ
ド、アセトアミドなどの低級アルキルアミド類、ジオキ
サンなどのエーテル類を単独で用いるか、ホルムアミド
又はアセトアミドとクロロホルム又は酢酸エチルなどの
有機溶媒との二層系で用いる。中でも、ホルムアミドお
よびホルムミドとクロロホルムの二層系が好ましい。反
応温度は０℃ないし100℃であり、好ましくは20℃ない
し70℃である。反応時間は温度によつて異なり10分ない
し３日である。この反応に用いられるアンモニウム塩と
しては、弱酸のアンモニウム塩で、弱酸としては、ギ
酸、酢酸、炭酸、リン酸が用いられ、好ましくは、ギ酸
アンモニウム、リン酸一水素ナトリウムアンモニウム、
リン酸三アンモニウム、リン酸一水素二アンモニウムな
どが用いられる。さらにこの反応には、オルトギ酸メチ
ル、オルトキセ酸エチル、ホルムアミジンの塩などの脱
水剤を共存させてもよい。
反応後、目的物の単離は、反応混合物を炭酸水素ナトリ
ウムなどで中和後、減圧下に溶媒を除去し、カラムクロ
マトグラフイーなどの通常の分離手段で達成できる。
ウムなどで中和後、減圧下に溶媒を除去し、カラムクロ
マトグラフイーなどの通常の分離手段で達成できる。
本発明により得られる一般式〔Ｉ〕で表わされるシアノ
グアニジン誘導体は、本出願人により同日出願された特
許出願「イミダゾール誘導体の製造方法」に従つて例え
ば、ギ酸アンモニウム、リン酸一水素ナトリウムアンモ
ニウム４水和物、オルトギ酸メチル共存で、ホルムアミ
ド中、100℃で容易に収率よくシメチジンに変換でき
る。
グアニジン誘導体は、本出願人により同日出願された特
許出願「イミダゾール誘導体の製造方法」に従つて例え
ば、ギ酸アンモニウム、リン酸一水素ナトリウムアンモ
ニウム４水和物、オルトギ酸メチル共存で、ホルムアミ
ド中、100℃で容易に収率よくシメチジンに変換でき
る。
以下、実施例、参考例をもつて説明する。
実施例１ N-シアノ-N′−{2-(3-ホルムアミノ-2-オキソブチルチ
オ｝エチル-N″−メチルグアニジンの製造 N-{2-(2-クロロ-3-オキソブチルチオ）エチル｝-N′−
シアノ-N″−メチルグアニジン131mgとアンモニウム塩
又は低級脂肪酸塩としてギ酸アンモニウム320mgをホル
ムアミド2.5mlに溶解し50℃で１時間攪拌した。炭酸水
素ナトリウム420mgを加え減圧下にホルムアミジドを除
去し、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラ
フイー（展開溶媒、クロロホルム−エタノール＝５：
１）で分離して無色油状物30mgを得た（収率22％）。1 H-NMRスペクトル(CD3OD溶媒；ppm） (a)1.39(3H,d,J=7) (b)2.69(2H,t,J=7) (c)2.82(3H,s) (d)3.40(2H,t,J=7) (e)3.59(2H,s) (f)4.78(1H,br.q.,J=7) (g)8.11(1H,s) マススペクトル271（分子イオンピーク） 薄層クロマトグラフイー Rf0.62（メルク社製シリカゲルTLC Aut.5715クロロホル
ム：エタノール＝４：１） 実施例２ N-シアノ-N′−{2-(3-ホルミルアミノ-2-オキソブチル
チオ）エチル｝-N″−メチルグアニジンの製造 N-{2-(2-クロロ-3-オキソブチルチオ）エチル｝-N′−
シアノ-N″−メチルグアニジン131mg、ギ酸アンモニウ
ム320mg、オルトギ酸メチル0.6mlおよびリン酸一水素ナ
トリウムアンモニウム４水和物209mgに、ホルムアミド
2.5mlとクロロホルム2.5mlを加え、２時間還流した。炭
酸水素ナトリウムを420mgを加え、減圧下に溶媒を除去
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー（展開溶媒 酢酸エチル：メタノール＝10：１）で分
離し、無色油状物28mgを得た（収率21％）。
オ｝エチル-N″−メチルグアニジンの製造 N-{2-(2-クロロ-3-オキソブチルチオ）エチル｝-N′−
シアノ-N″−メチルグアニジン131mgとアンモニウム塩
又は低級脂肪酸塩としてギ酸アンモニウム320mgをホル
ムアミド2.5mlに溶解し50℃で１時間攪拌した。炭酸水
素ナトリウム420mgを加え減圧下にホルムアミジドを除
去し、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラ
フイー（展開溶媒、クロロホルム−エタノール＝５：
１）で分離して無色油状物30mgを得た（収率22％）。1 H-NMRスペクトル(CD3OD溶媒；ppm） (a)1.39(3H,d,J=7) (b)2.69(2H,t,J=7) (c)2.82(3H,s) (d)3.40(2H,t,J=7) (e)3.59(2H,s) (f)4.78(1H,br.q.,J=7) (g)8.11(1H,s) マススペクトル271（分子イオンピーク） 薄層クロマトグラフイー Rf0.62（メルク社製シリカゲルTLC Aut.5715クロロホル
ム：エタノール＝４：１） 実施例２ N-シアノ-N′−{2-(3-ホルミルアミノ-2-オキソブチル
チオ）エチル｝-N″−メチルグアニジンの製造 N-{2-(2-クロロ-3-オキソブチルチオ）エチル｝-N′−
シアノ-N″−メチルグアニジン131mg、ギ酸アンモニウ
ム320mg、オルトギ酸メチル0.6mlおよびリン酸一水素ナ
トリウムアンモニウム４水和物209mgに、ホルムアミド
2.5mlとクロロホルム2.5mlを加え、２時間還流した。炭
酸水素ナトリウムを420mgを加え、減圧下に溶媒を除去
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー（展開溶媒 酢酸エチル：メタノール＝10：１）で分
離し、無色油状物28mgを得た（収率21％）。
実施例３ N-シアノ-N′−{2-(3-ホルミルアミノ-2-オキソブチル
チオ）エチル｝-N″−メチルグアニジンの製造 N-{2-(2-クロロ-3-オキソブチルチオ）エチル｝-N′−
シアノ-N″−メチルグアニジン131mg、ギ酸ナトリウム1
36mg、ギ酸アンモニウム320mgをホルムアミド2.5mlに溶
解し、室温で３日間攪拌した。炭酸水素ナトリウム420m
gを加え、減圧下にホルムアミドを除去し、得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（展開溶媒
クロロホルム：エタノール＝５：１）で分離し、無色油
状物28mgを得た（収率19％）。
チオ）エチル｝-N″−メチルグアニジンの製造 N-{2-(2-クロロ-3-オキソブチルチオ）エチル｝-N′−
シアノ-N″−メチルグアニジン131mg、ギ酸ナトリウム1
36mg、ギ酸アンモニウム320mgをホルムアミド2.5mlに溶
解し、室温で３日間攪拌した。炭酸水素ナトリウム420m
gを加え、減圧下にホルムアミドを除去し、得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（展開溶媒
クロロホルム：エタノール＝５：１）で分離し、無色油
状物28mgを得た（収率19％）。
実施例４ N-シアノ-N′−{2-(3-ホルミルアミノ-2-オキソブチル
チオ）エチル｝-N″−メチルグアニジンの製造 N-シアノ-N′−{2-(2-ホルミルオキシ-3-オキソブチル
チオ）エチル-N″−メチルグアニジン28mgとギ酸アンモ
ニウム25mgをホルムアミド1.0mlに溶解し、50℃で２時
間攪拌した。炭酸水素ナトリウム85mgを加え、減圧下で
溶媒を除去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイー（展開溶媒 酢酸エチル：メタノール＝
１０：１）で分離し、無色油状物11mgを得た（収率47
％）。
チオ）エチル｝-N″−メチルグアニジンの製造 N-シアノ-N′−{2-(2-ホルミルオキシ-3-オキソブチル
チオ）エチル-N″−メチルグアニジン28mgとギ酸アンモ
ニウム25mgをホルムアミド1.0mlに溶解し、50℃で２時
間攪拌した。炭酸水素ナトリウム85mgを加え、減圧下で
溶媒を除去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイー（展開溶媒 酢酸エチル：メタノール＝
１０：１）で分離し、無色油状物11mgを得た（収率47
％）。
実施例５ N-{2-(3-アセトアミノ-2-オキソブチルチオ）エチル｝-
N″−シアノ-N″−メチルグアニジンの製造 N-{2-(2-クロロ-3-オキソブチルチオ）エチル｝-N′シ
アノ-N″−メチルグアニジン131mg、酢酸アンモニウム3
90mgをホルムアミド2.5mlに溶解し50℃で１時間攪拌し
た。炭酸水素ナトリウム420mgを加え減圧下にホルムア
ミドを除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイー（展開溶媒 クロロホルム：エタノール＝
５：１）で分離し、無色油状物34mgを得た（収率24
％）。1 H-NMRスペクトル（CD3OD溶媒；ppm） (a)1.36(3H,d,J=7) (b)2.00(3H,s) (c)2.70(2H,t,J=7) (d)2.83(3H,s) (e)3.41(2H,t,J=7) (f)3.54(2H,s) (g)4.75(1H,q,J=7) マススペクトル285（分子イオンピーク） 薄層クロマトグラフイー Rf0.69（メルク社製 シリカゲルTLC Aut.5715 クロロ
ホルム：エタノール＝４：１） 参考例１ N-シアノ-N′−メチル-N″−〔2-{(5-メチル-1H-イミダ
ゾール-4-イル）メチルチオ｝エチル〕グアニジン（シ
メチジン）の製造方法 N-シアノ-N′−{2-(3-ホルミルアミノ-2-オキソブチル
チオ）エチル｝-N″−メチルグアニジン136mg、ギ酸ア
ンモニウム320mg。オルトギ酸メチル0.6ml、リン酸一水
素ナトリウム・アンモニウム４水和物209mgにホルムア
ミド2.5mlを加え100℃で２時間攪拌した。反応混合物を
冷却後不溶物を除き、減圧下に溶媒を除いた。得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶出溶媒
クロロホルム：エタノール＝５：１）で精製し、次い
でイソプロパノール−エーテル（60：40）で再結晶して
目的のシメチジンを100mgを得た（収率87％）。
N″−シアノ-N″−メチルグアニジンの製造 N-{2-(2-クロロ-3-オキソブチルチオ）エチル｝-N′シ
アノ-N″−メチルグアニジン131mg、酢酸アンモニウム3
90mgをホルムアミド2.5mlに溶解し50℃で１時間攪拌し
た。炭酸水素ナトリウム420mgを加え減圧下にホルムア
ミドを除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイー（展開溶媒 クロロホルム：エタノール＝
５：１）で分離し、無色油状物34mgを得た（収率24
％）。1 H-NMRスペクトル（CD3OD溶媒；ppm） (a)1.36(3H,d,J=7) (b)2.00(3H,s) (c)2.70(2H,t,J=7) (d)2.83(3H,s) (e)3.41(2H,t,J=7) (f)3.54(2H,s) (g)4.75(1H,q,J=7) マススペクトル285（分子イオンピーク） 薄層クロマトグラフイー Rf0.69（メルク社製 シリカゲルTLC Aut.5715 クロロ
ホルム：エタノール＝４：１） 参考例１ N-シアノ-N′−メチル-N″−〔2-{(5-メチル-1H-イミダ
ゾール-4-イル）メチルチオ｝エチル〕グアニジン（シ
メチジン）の製造方法 N-シアノ-N′−{2-(3-ホルミルアミノ-2-オキソブチル
チオ）エチル｝-N″−メチルグアニジン136mg、ギ酸ア
ンモニウム320mg。オルトギ酸メチル0.6ml、リン酸一水
素ナトリウム・アンモニウム４水和物209mgにホルムア
ミド2.5mlを加え100℃で２時間攪拌した。反応混合物を
冷却後不溶物を除き、減圧下に溶媒を除いた。得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶出溶媒
クロロホルム：エタノール＝５：１）で精製し、次い
でイソプロパノール−エーテル（60：40）で再結晶して
目的のシメチジンを100mgを得た（収率87％）。
Claims (3)
- 【請求項１】一般式〔Ｉ〕 〔式中、Ｒは低級アルキル基であり、Ｒ′は水素又は低
級アルキル基である。〕で示されるシアノグアニジン誘
導体。 - 【請求項２】一般式〔II〕 〔式中、Ｘは塩素原子又は臭素原子であり、Ｒは低級ア
ルキル基である。〕で示されるハロケトン誘導体、アン
モニウム塩および低級脂肪酸塩を反応させることを特徴
とする一般式〔Ｉ〕 〔式中、Ｒは前掲に同じであり、Ｒ′は水素又は低級ア
ルキル基である。〕で示されるシアノグアニジン誘導体
の製造法。 - 【請求項３】一般式〔III〕 〔式中、Ｒは低級アルキル基であり、Ｒ′は水素又は低
級アルキル基である。〕で示されるシアノグアニジン誘
導体とアンモニウム塩を反応させることを特徴とする一
般式〔Ｉ〕 〔式中、Ｒ、Ｒ′は前掲に同じ。〕で示されるシアノグ
アニジン誘導体の製造法。
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62032327A JPH0623180B2 (ja) | 1987-02-17 | 1987-02-17 | シアノグアニジン誘導体及びその製造法 |
| MYPI88000158A MY103207A (en) | 1987-02-17 | 1988-02-15 | Cyanoguanidine derivative and process for preparation thereof |
| CA000559037A CA1286318C (en) | 1987-02-17 | 1988-02-16 | Cyanoguanidine derivative and process for preparation thereof |
| KR1019880001675A KR950011445B1 (ko) | 1987-02-17 | 1988-02-17 | 시아노 구아니딘 유도체 및 그 제조법 |
| US07/156,658 US4886910A (en) | 1987-02-17 | 1988-02-17 | Cyanoguanidine derivative and process for preparation thereof |
| EP88301314A EP0279644B1 (en) | 1987-02-17 | 1988-02-17 | Cyanoguanidine derivative and process for preparation thereof |
| DE8888301314T DE3860496D1 (de) | 1987-02-17 | 1988-02-17 | Cyanoguanidinderivate und verfahren zu deren herstellung. |
| ES88301314T ES2021140B3 (es) | 1987-02-17 | 1988-02-17 | Derivado de cianoguanidina y procedimiento para su obtencion. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62032327A JPH0623180B2 (ja) | 1987-02-17 | 1987-02-17 | シアノグアニジン誘導体及びその製造法 |
Publications (2)
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|---|---|
| JPS63201164A JPS63201164A (ja) | 1988-08-19 |
| JPH0623180B2 true JPH0623180B2 (ja) | 1994-03-30 |
Family
ID=12355849
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62032327A Expired - Lifetime JPH0623180B2 (ja) | 1987-02-17 | 1987-02-17 | シアノグアニジン誘導体及びその製造法 |
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|---|---|
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| EP (1) | EP0279644B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0623180B2 (ja) |
| KR (1) | KR950011445B1 (ja) |
| CA (1) | CA1286318C (ja) |
| DE (1) | DE3860496D1 (ja) |
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| MY (1) | MY103207A (ja) |
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| US6362202B1 (en) | 1999-03-02 | 2002-03-26 | Sepracor Inc. | Methods and compositions using (−) norcisapride in combination with proton pump inhibitors or H2 receptor antagonists |
| US6353005B1 (en) | 1999-03-02 | 2002-03-05 | Sepracor, Inc. | Method and compositions using (+) norcisapride in combination with proton pump inhibitors or H2 receptor antagonist |
| EP4196793A1 (en) | 2020-08-11 | 2023-06-21 | Université de Strasbourg | H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| US4276421A (en) * | 1978-11-18 | 1981-06-30 | Societe De Recherches Et De Syntheses Organiques S.A. | Cyano-guanidine geometrical isomers |
| IE55946B1 (en) * | 1982-10-08 | 1991-02-27 | Gea Farmaceutisk Fabrik As | Thioethercyanoguanidines and their use as intermediates in producing imidazoles |
-
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-
1988
- 1988-02-15 MY MYPI88000158A patent/MY103207A/en unknown
- 1988-02-16 CA CA000559037A patent/CA1286318C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-17 ES ES88301314T patent/ES2021140B3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-17 DE DE8888301314T patent/DE3860496D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-17 KR KR1019880001675A patent/KR950011445B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-17 US US07/156,658 patent/US4886910A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-17 EP EP88301314A patent/EP0279644B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2021140B3 (es) | 1991-10-16 |
| DE3860496D1 (de) | 1990-10-04 |
| CA1286318C (en) | 1991-07-16 |
| MY103207A (en) | 1993-05-29 |
| JPS63201164A (ja) | 1988-08-19 |
| EP0279644B1 (en) | 1990-08-29 |
| EP0279644A1 (en) | 1988-08-24 |
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| KR950011445B1 (ko) | 1995-10-04 |
| KR880009918A (ko) | 1988-10-05 |
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