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JPH06227976A - エステル誘導体、その製造方法およびロイコトリエン媒介疾患または医学的症状に使用するための製薬学的組成物 - Google Patents

エステル誘導体、その製造方法およびロイコトリエン媒介疾患または医学的症状に使用するための製薬学的組成物

Info

Publication number
JPH06227976A
JPH06227976A JP17283793A JP17283793A JPH06227976A JP H06227976 A JPH06227976 A JP H06227976A JP 17283793 A JP17283793 A JP 17283793A JP 17283793 A JP17283793 A JP 17283793A JP H06227976 A JPH06227976 A JP H06227976A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
alkyl
methyl
group
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP17283793A
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas G C Bird
ジェフリー コルリク バール トーマ
Annie A C Olivier
アントワネット クリスティアーヌ オリヴィエ アニー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca SAS
Syngenta Ltd
Original Assignee
Zeneca Pharma SA
Zeneca Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zeneca Pharma SA, Zeneca Ltd filed Critical Zeneca Pharma SA
Publication of JPH06227976A publication Critical patent/JPH06227976A/ja
Pending legal-status Critical Current

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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 酵素リポキシゲナーゼの阻害剤として有効な
新規化合物を提供する。 【構成】 下記式Ｉ 〔式中、Ａｒはフェニル、ナフチルなど、Ａ１はエステ
ル基の酸素原子に対する直接結合又はアルキレン、Ｒ４
は水素原子又はアルキル、Ｒ５は水素原子又はアルキ
ル、Ｒ２及びＲ３は一緒に−Ａ２−Ｘ−Ａ３−の基を形
成し、Ｒ１はアルキル、アルケニル又はアルキニルを示
す〕で表されるエステル誘導体又はその製薬学的に許容
される塩。具体的一例を示すと、ナフト−２−イルメチ
ル（Ｚ）−３−アミノ−３−（４−メトキシテトラヒド
ロピラン−４−イル）−プロプ−２−エノエートにな
る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、エステル誘導体および
詳しくは酵素、５−リポキシゲナーゼ（これ以後５−Ｌ
Ｏと称する）の阻害剤であるエステル誘導体に関する。
本発明はまた前記エステル誘導体の製造方法および該誘
導体を含有する新規製薬学的組成物に関する。更に本発
明には、アラキドン酸の５−ＬＯ触媒酸化の直接的また
は間接的生成物に関する、前記エステル誘導体の種々の
炎症性および／またはアレルギー性疾患の治療への使用
およびそのような使用のための新規医薬品の製造が含ま
れる。
【０００２】
【従来の技術】すでに述べたように、以下に記載のエス
テル誘導体は５−ＬＯの阻害剤であり、該酵素はカスケ
ード的プロセスを介して生理的に活性のロイコトリエ
ン、たとえばロイコトリエンＢ4（ＬＴＢ4）、およびペ
プチド−リピッドロイコトリエン、たとえばロイコトリ
エンＣ4（ＬＴＣ4）およびロイコトリエンＤ4（ＬＴ
Ｄ4）および種々の代謝産物を生じるアラキドン酸の酸
化の触媒作用に関連するものとして公知である。
【０００３】ロイコトリエンの生合成関係および生理的
特性はG.W.TaylorおよびS.R.Clarkにより、Trends in P
harmacological Sciences，１９８６，７，１００〜１
０３に要約されている。ロイコトリエンおよびその代謝
産物は種々の炎症性およびアレルギー性疾患、たとえば
関節の炎症（特にリュウマチ性関節炎、骨関節炎および
痛風）、胃腸管の炎症（特に炎症性腸疾患、潰瘍性大腸
炎および胃炎）、皮膚疾患（特に乾せん、湿疹および皮
膚炎）および呼吸器疾患（特に喘息、気管支炎およびア
レルギー性鼻炎）の発生および進行、および種々の心臓
血管および脳血管障害、たとえば心筋梗塞、のどの炎症
および末梢血管の疾患の発生および進行に関与してき
た。更にロイコトリエンはリンパ球および白血球機能を
変調させる能力にもとづき炎症性疾患のメディエータで
ある。ほかの生理的に活性のアラキドン酸の代謝産物、
たとえばプロスタグランジンおよびトロンボキサンは、
アラキドン酸への酵素シクロオキシゲナーゼの作用を介
して生じる。
【０００４】欧州特許第０３７５４０４号明細書および
同第０３８５６６２号明細書には、特定の複素環式誘導
体が５−ＬＯに対する阻害特性を有することが開示され
た。更に欧州特許第０４０９４１３号明細書、同第０４
２０５１１号明細書、同第０４６２８１２号明細書、同
第０４６２８１３号明細書、同第０４６６４５２号明細
書および同第０４８８６０２号明細書は、５−ＬＯに対
する阻害特性を有する複素環式誘導体に関する。
【０００５】
【発明の構成】ところで、前記明細書に記載の化合物の
特徴と類似の構造的特徴を有するが、前記明細書で考察
されなかったほかの構造的特徴、特にエステル基を有す
る特定のエステル誘導体が酵素５−ＬＯ、従ってロイコ
トリエン生合成の有効な阻害剤であることが判明した。
従ってそのような化合物は、１種以上のロイコトリエン
だけによってまたは部分的にロイコトリエンによって媒
介される、たとえばアレルギー症状、乾せん、喘息、心
臓血管および脳血管性障害および／または炎症性および
関節炎の症状の治療に治療剤として重要である。
【０００６】本発明によれば、式Ｉ：
【０００７】
【化４】
【０００８】［式中、Ａｒはフェニル、ナフチル、イン
デニルまたはインダニルであり、またはＡｒは１０員環
の２環式の複素環式基であり、該基は１または２個の窒
素ヘテロ原子を有し、および場合により窒素、酸素およ
び硫黄から選択される別のヘテロ原子を有し、またはＡ
ｒは９員環または１０員環の２環式の複素環式基であ
り、該基は酸素、硫黄、スルフィニル、スルホニルおよ
びイミノから選択される１つのヘテロ原子の基を有し、
かつＡｒは場合によりハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、
シアノ、ホルミル、オキソ、チオキソ、（１〜４Ｃ）ア
ルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、フルオロ−（１〜４
Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１〜４Ｃ）アルキル、
（２〜４Ｃ）アルカノイル、（２〜４Ｃ）アルカノイル
アミノ、Ｎ−（１〜４Ｃ）アルキル−（２〜４Ｃ）アル
カノイルアミノ、ヒドロキシイミノ−（１〜４Ｃ）アル
キル、（１〜４Ｃ）アルコキシイミノ−（１〜４Ｃ）ア
ルキル、（２〜５Ｃ）アルカノイルオキシイミノ−（１
〜４）アルキル、シアノ−（１〜４Ｃ）アルコキシイミ
ノ−（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシアミノ−（１〜
４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシアミノ−（１
〜４Ｃ）アルキル、Ｎ−ヒドロキシウレイド−（１〜４
Ｃ）アルキル、Ｎ−（１〜４Ｃ）アルコキシウレイド−
（１〜４Ｃ）アルキル、Ｎ−ヒドロキシ−（２〜４Ｃ）
アルカノイルアミノ−（１〜４Ｃ）アルキル、Ｎ−（１
〜４Ｃ）アルコキシ−（２〜４Ｃ）アルカノイルアミノ
−（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキリデンア
ミノオキシ−（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アル
カンスルホンアミド、Ｎ−（１〜４Ｃ）アルキル−（１
〜４Ｃ）アルカンスルホンアミド、Ｎ−（１〜４Ｃ）ア
ルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜４Ｃ）ア
ルキル］スルファモイル、フェニル、ベンゾイル、ベン
ジル、Ｎ−フェニルスルファモイル、Ｎ−（１〜４Ｃ）
アルキル−Ｎ−フェニルスルファモイル、ヒドロキシイ
ミノ、（１〜４Ｃ）アルコキシイミノ、（２〜５Ｃ）ア
ルカノイルオキシイミノおよびシアノ−（１〜４Ｃ）ア
ルコキシイミノから選択される４個までの置換基を有し
ていてもよく、かつ上記フェニル置換基またはフェニル
基を有する任意の上記置換基は場合によりハロゲノ、
（１〜４Ｃ）アルキルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシか
ら選択される置換基を有していてもよく、Ａ1はエステ
ル基の酸素原子に対する直接結合であり、またはＡ1は
（１〜３Ｃ）アルキレンであり、Ｒ4は水素原子または
（１〜４Ｃ）アルキルであり、Ｒ5は水素原子または
（１〜４Ｃ）アルキルであり、Ｒ1は（１〜４Ｃ）アル
キル、（３〜４Ｃ）アルケニルまたは（３〜４Ｃ）アル
キニルであり、かつＲ2およびＲ3は一緒に式：−Ａ2−
Ｘ−Ａ3−の基を形成し、該基はＡ2およびＡ3が結合し
た炭素原子と一緒に５または６個の環原子を有する環を
形成し、上記式中Ａ2およびＡ3のそれぞれは無関係に
（１〜３Ｃ）アルキレンであり、かつＸはオキシ、チ
オ、スルフィニル、スルホニルまたはイミノであり、か
つ該環は場合によりヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルキル
および（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される１または
２個の置換基を有していてもよい］で示されるエステル
誘導体またはその製薬学的に認容される塩が提供され
る。
【０００９】ローマ数字によりここで言及される化学式
は以下の別の箇所に便宜的に記載した。
【００１０】本明細書において“アルキル”という一般
的な用語には直鎖および分枝鎖のアルキル基が含まれ
る。しかしながら、“プロピル”のような個々のアルキ
ル基に関しては特別に直鎖のもののみを表し、かつ“イ
ソプロピル”のような個々の分枝鎖のアルキル基に関し
ては分枝鎖のもののみを表す。同様のことはほかの一般
的な用語にもあてはまる。
【００１１】前記に定義した式Ｉの化合物の特定のもの
が互変異性の現象を有することができ、かつ本明細書に
示した任意の式が可能な互変異性体の１つだけを表すこ
とができる限り、本発明にはその定義において５−ＬＯ
を阻害する特性を有する式Ｉの化合物の任意の互変異性
体が含まれており、かつ単に化学式中に示される任意の
１つの互変異性体のみに限定されるものでないと理解さ
れるべきである。
【００１２】更に、前記に定義した式Ｉの若干の化合物
がオキシム誘導体を表し、かつオキシム誘導体が一般に
（Ｅ）または（Ｚ）異性体として示される、異なる幾何
学的異性体で存在することが知られている限り、本発明
にはその定義において５−ＬＯを阻害する特性を有する
任意のそのような幾何学的異性体が含まれると理解され
るべきである。そのような幾何学的異性体の分離は有機
化学の標準的実験室技術により、たとえば前記異性体の
混合物のクロマトグラフィーによる分離によりまたはそ
の混合物からそのような１つの異性体を結晶化すること
により可能である。
【００１３】前記に定義した式Ｉの化合物の特定のもの
が１個以上の不斉の炭素原子を有することにもとづき光
学的活性体またはラセミ体の形で存在する限り、本発明
にはその定義において５−ＬＯを阻害する特性を有する
ような任意の光学的活性またはラセミ体の形が含まれる
ものと理解されるべきである。光学的活性体の合成は当
業者に周知の有機化学の標準的技術により、たとえば光
学的活性の出発物質からの合成によりまたはラセミ体か
らの分解により実施することができる。
【００１４】前記に示した一般的基の適当なものを以下
に記載する。
【００１５】Ａｒがナフチルである場合の適当なもの
は、たとえば１−ナフチルまたは２−ナフチルである。
【００１６】Ａｒがインデニルまたはインダニルである
場合の適当なものは、たとえば５−インデニル、６−イ
ンデニル、５−インダニルまたは６−インダニルであ
る。
【００１７】Ａｒが１０員環の２環式の複素環式基であ
り、該基が１または２個の窒素ヘテロ原子を含有し、か
つ場合により窒素、酸素および硫黄から選択されるほか
のヘテロ原子を含有する場合の適当なものは、たとえば
１０員環のベンゾ縮合環化された複素環式基、たとえば
キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニ
ル、キノキサリニル、４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニ
ルまたは４Ｈ−１，４−ベンゾチアジニル、またはその
水素化された誘導体、たとえば１，２−ジヒドロキノリ
ル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、１，２−
ジヒドロイソキノリル、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，
４−ベンゾオキサジニルまたは２，３−ジヒドロ−４Ｈ
−１，４−ベンゾチアジニル、またはたとえば１０員環
のピリド縮合環化された複素環式基、たとえば１，７−
ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、ピリド
［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３−ｂ］ピ
ラジニル、４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキ
サジニルおよび４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］
チアジニル、またはその水素化された誘導体である。
【００１８】複素環式基は２環式の複素環式基の２つの
環の一方に由来し、および利用可能の窒素原子を介して
任意の利用可能の位置を介して結合することができる。
複素環式基は適当な置換基、たとえば（１〜４Ｃ）アル
キル、フルオロ−（１〜４Ｃ）アルキル、フェニル、ベ
ンゾイルまたはベンジル置換基を利用できる窒素原子上
に有することができる。
【００１９】Ａｒが９員環または１０員環の２環式の複
素環式基であり、該基が酸素、硫黄、スルフィニル、ス
ルホニルおよびイミノから選択される１つのヘテロ原子
の基を含有する場合の適当なものは、たとえば９員環ま
たは１０員環のベンゾ縮合環化された複素環式基、たと
えばベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、４
Ｈ−クロメニルまたは４Ｈ−ベンゾチアピラニル、また
はその水素化された誘導体、たとえば２，３−ジヒドロ
ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾチエニル、イ
ンドリニル、クロマニルまたは２，３−ジヒドロ−４Ｈ
−ベンゾチアピラニルである。
【００２０】Ａｒ、Ａｒのフェニル置換基、またはフェ
ニル基を含有するＡｒの任意の置換基に位置してもよい
置換基のための適当なものには、たとえば、ハロゲノに
関しては、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨウド、
（１〜４Ｃ）アルキルに関しては、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチ
ルおよびｔ−ブチル、（１〜４Ｃ）アルコキシに関して
は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ
およびブトキシ、フルオロ−（１〜４Ｃ）アルキルに関
しては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフル
オロメチル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフ
ルオロエチルおよびペンタフルオロエチル、ヒドロキシ
−（１〜４Ｃ）アルキルに関しては、ヒドロキシメチ
ル、２−ヒドロキシエチルおよび３−ヒドロキシプロピ
ル、（２〜４Ｃ）アルカノイルに関しては、アセチル、
プロピオニルおよびブチリル、（２〜４Ｃ）アルカノイ
ルアミノに関しては、アセトアミド、プロピオンアミド
およびブチルアミド、Ｎ−（１〜４Ｃ）アルキル−（２
〜４Ｃ）アルカノイルアミノに関しては、Ｎ−メチルア
セトアミド、Ｎ−エチルアセトアミドおよびＮ−メチル
プロピオンアミド、ヒドロキシイミノ−（１〜４Ｃ）ア
ルキルに関しては、ヒドロキシイミノメチル、１−ヒド
ロキシイミノエチルおよび２−ヒドロキシイミノエチ
ル、（１〜４Ｃ）アルコキシイミノ−（１〜４Ｃ）アル
キルに関しては、メトキシイミノエチル、エトキシイミ
ノメチル、１−メトキシイミノエチルおよび２−メトキ
シイミノエチル、（２〜５Ｃ）アルカノイルオキシイミ
ノ−（１〜４Ｃ）アルキルに関しては、アセトキシイミ
ノメチル、プロピオニルオキシイミノメチル、１−アセ
トキシイミノエチルおよび２−アセトキシイミノエチ
ル、シアノ−（１〜４Ｃ）アルコキシイミノ−（１〜４
Ｃ）アルキルに関しては、シアノメトキシイミノメチ
ル、２−シアノエトキシイミノメチル、１−シアノメト
キシイミノエチルおよび２−シアノメトキシイミノエチ
ル、ヒドロキシアミノ−（１〜４Ｃ）アルキルに関して
は、ヒドロキシアミノメチル、１−ヒドロキシアミノエ
チルおよび２−ヒドロキシアミノエチル、（１〜４Ｃ）
アルコキシアミノ−（１〜４Ｃ）アルキルに関しては、
メトキシアミノメチル、エトキシアミノメチル、１−メ
トキシアミノエチルおよび２−メトキシアミノエチル、
Ｎ−ヒドロキシウレイド−（１〜４Ｃ）アルキルに関し
ては、Ｎ−ヒドロキシウレイドメチル、１−（Ｎ−ヒド
ロキシウレイド）エチルおよび２−（Ｎ−ヒドロキシウ
レイド）エチル、Ｎ−（１〜４Ｃ）アルコキシウレイド
−（１〜４Ｃ）アルキルに関しては、Ｎ−メトキシウレ
イドメチル、Ｎ−エトキシウレイドメチル、１−（Ｎ−
メトキシウレイド）エチルおよび２−（Ｎ−メトキシウ
レイド）エチル、Ｎ−ヒドロキシ−（２〜４Ｃ）アルカ
ノイルアミノ−（１〜４Ｃ）アルキルに関しては、Ｎ−
ヒドロキシアセトアミドメチル、Ｎ−ヒドロキシプロピ
オンアミドメチル、１−（Ｎ−ヒドロキシアセトアミ
ド）エチルおよび２−（Ｎ−ヒドロキシアセトアミド）
エチル、Ｎ−（１〜４Ｃ）アルコキシ−（２〜４Ｃ）ア
ルカノイルアミノ−（１〜４Ｃ）アルキルに関しては、
Ｎ−メトキシアセトアミドメチル、Ｎ−エトキシアセト
アミドメチル、１−（Ｎ−メトキシアセトアミド）エチ
ルおよび２−（Ｎ−メトキシアセトアミド）エチル、
（１〜６Ｃ）アルキリデンアミノオキシ−（１〜４Ｃ）
アルキルに関しては、メチレンアミノオキシメチル、エ
チリデンアミノオキシメチル、イソプロピリデンアミノ
オキシメチル、１−（イソプロピリデンアミノオキシ）
エチルおよび２−（イソプロピリデンアミノオキシ）エ
チル、（１〜４Ｃ）アルカンスルホンアミドに関して
は、メタンスルホンアミドおよびエタンスルホンアミ
ド、Ｎ−（１〜４Ｃ）アルキル−（１〜４Ｃ）アルカン
スルホンアミドに関しては、Ｎ−メチルメタンスルホン
アミド、Ｎ−エチルメタンスルホンアミドおよびＮ−メ
チルエタンスルホンアミド、Ｎ−（１〜４Ｃ）アルキル
スルファモイルに関しては、Ｎ−メチルスルファモイ
ル、Ｎ−エチルスルファモイルおよびＮ−プロピルスル
ファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜４Ｃ）アルキル］ス
ルファモイルに関しては、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモ
イル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルスルファモイルおよび
Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ−（１〜４Ｃ）ア
ルキル−Ｎ−フェニルスルファモイルに関しては、Ｎ−
メチル−Ｎ−フェニルスルファモイルおよびＮ−エチル
−Ｎ−フェニルスルファモイル、（１〜４Ｃ）アルコキ
シイミノに関しては、メトキシイミノおよびエトキシイ
ミノ、（２〜５Ｃ）アルカノイルオキシイミノに関して
は、アセトキシイミノおよびプロピオニルオキシイミ
ノ、シアノ−（１〜４Ｃ）アルコキシイミノに関して
は、シアノメトキシイミノおよび２−シアノエトキシイ
ミノが含まれる。
【００２１】Ａ1が（１〜３Ｃ）アルキレンである場合
の適当なものは、たとえばメチレン、エチレンまたはト
リメチレンである。
【００２２】Ｒ4およびＲ5が（１〜４Ｃ）アルキルであ
る場合の適当なものは、たとえばメチル、エチルおよび
プロピルである。
【００２３】Ｒ1が（１〜４Ｃ）アルキルである場合の
適当なものは、たとえばメチル、エチル、プロピルまた
はブチルであり、（３〜４Ｃ）アルケニルである場合の
適当なものは、たとえばアリル、２−ブテニルまたは３
−ブテニルであり、（３〜４Ｃ）アルキニルである場合
の適当なものは、たとえば２−プロピニルまたは２−ブ
チニルである。
【００２４】Ｒ2およびＲ3が一緒に式：−Ａ2−Ｘ−Ａ3
−の基を形成し、該基がＡ2およびＡ3が結合した炭素原
子と一緒に５または６個の環原子を有する環を形成する
場合は、Ａ2およびＡ3の適当なものは、それぞれ無関係
に（１〜３Ｃ）アルキレンである場合は、たとえばメチ
レン、エチレンまたはトリメチレンである。
【００２５】前記５員環または６員環に存在する置換基
のための適当なものは、たとえば、（１〜４Ｃ）アルキ
ルに関しては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチルおよびイソブチル、（１〜４Ｃ）アルコキシ
に関しては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシおよびブトキシを包含する。
【００２６】前記の置換基は、該置換基が（１〜４Ｃ）
アルキルである場合には、Ｘがイミノである場合の窒素
原子上の、任意の利用できる位置に位置することができ
る。
【００２７】本発明の化合物の適当な製薬学的に認容さ
れる塩は、たとえば十分に塩基性である本発明の化合物
の酸付加塩、たとえば無機酸または有機酸、たとえば塩
酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、トリフルオロ酢酸、クエ
ン酸またはマレイン酸との酸付加塩である。更に、十分
に酸性である本発明の化合物の適当な製薬学的に認容さ
れる塩は、アルカリ金属塩、たとえばナトリウム塩また
はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、たとえばカルシウ
ム塩またはマグネシウム塩、アンモニウム塩または生理
的に認容されるカチオンを提供する有機塩基との塩、た
とえばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミ
ン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−（２−ヒド
ロキシエチル）アミンとの塩である。
【００２８】本発明の特別な化合物、たとえば以下の式
Ｉのエステル誘導体またはその製薬学的に認容される塩
は、たとえば以下に定義するものである： （ａ）Ａｒはフェニルまたはナフチルであり、該基は場
合により、オキソ、チオキソ、ヒドロキシイミノ、（１
〜４Ｃ）アルコキシイミノ、（２〜５Ｃ）アルカノイル
オキシイミノおよびシアノ−（１〜４Ｃ）アルコキシイ
ミノとは別の前記に定義した任意のＡｒの置換基から選
択される１、２または３個の置換基を有し、かつＡ1、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は前記に定義したものを
表すものまたはこの文節で定義する本発明による特殊な
化合物。
【００２９】（ｂ）Ａｒはフェニルまたはナフト−２−
イルであり、該基はフルオロ、クロロ、メチル、エチ
ル、イソプロピル、ｔ−ブチル、メトキシ、トリフルオ
ロメチル、フェニル、ベンゾイルおよびベンジルから選
択される１または２個の置換基を有していてもよく、か
つ前記のフェニル、ベンゾイルまたはベンジル置換基は
場合によりフルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシか
ら選択される置換基を有していてもよく、かつＡ1、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は前記に定義したものを
表すものまたはこの文節で定義する本発明による特殊な
化合物。
【００３０】（ｃ）Ａｒはフェニルであり、該基はホル
ミル、アセチル、プロピオニル、アセトアミド、プロピ
オンアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−エチルアセ
トアミド、ヒドロキシイミノメチル、１−ヒドロキシイ
ミノエチル、メトキシイミノメチル、エトキシイミノメ
チル、１−メトキシイミノエチル、１−エトキシイミノ
エチル、アセトキシイミノメチル、プロピオニルオキシ
イミノメチル、１−アセトキシイミノエチル、シアノメ
トキシイミノメチル、１−シアノメトキシイミノエチ
ル、メタンスルホンアミド、エタンスルホンアミド、Ｎ
−メチルメタンスルホンアミド、Ｎ−エチルメタンスル
ホンアミド、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルスルファモイル、フェニル、ベンゾイル、ベンジ
ル、Ｎ−フェニルスルファモイルおよびＮ−メチル−Ｎ
−フェニルスルファモイルから選択される置換基を有
し、かつ前記のフェニル置換基またはフェニル基を含有
する任意の前記置換基は場合によりフルオロ、クロロ、
メチルおよびメトキシから選択される置換基を有してい
てもよく、かつＡｒは場合によりフルオロ、クロロ、メ
チル、エチル、メトキシ、エトキシおよびトリフルオロ
メチルから選択されるほかの置換基を有していてもよ
く、かつＡ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は前記に定
義したものを表すものまたはこの文節で定義する本発明
による特殊な化合物。
【００３１】（ｄ）Ａｒは５−インデニルまたは５−イ
ンダニルであり、該基はヒドロキシイミノ、メトキシイ
ミノ、エトキシイミノ、アセトキシイミノおよびシアノ
メトキシイミノから選択される置換基を有し、かつ
Ａ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は前記に定義したも
のを表すものまたはこの文節で定義する本発明による特
殊な化合物。
【００３２】（ｅ）Ａｒは１−ヒドロキシイミノインダ
ン−５−イル、１−メトキシイミノインダン−５−イ
ル、１−アセトキシイミノインダン−５−イルまたは１
−シアノメトキシイミノインダン−５−イルであり、か
つＡ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は前記に定義した
ものを表すものまたはこの文節で定義する本発明による
特殊な化合物。
【００３３】（ｆ）Ａｒは１０員環のベンゾ縮合環化さ
れた複素環式基であり、該基は１または２個の窒素ヘテ
ロ原子を有し、かつ場合により酸素および硫黄から選択
されるほかのヘテロ原子を有し、該複素環式基は場合に
より１または２個のオキソまたはチオキソ置換基および
オキソまたはチオキソとは別の前記に定義した任意のＡ
ｒの置換基から選択される２個までのほかの置換基を有
していてもよく、かつＡ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4および
Ｒ5は前記に定義したものを表すものまたはこの文節で
定義する本発明による特殊な化合物。
【００３４】（ｇ）Ａｒはキノリル、１，２−ジヒドロ
キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリルまた
は２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニ
ルであり、これらは場合により１つのオキソまたはチオ
キソ置換基およびフルオロ、クロロ、メチル、エチル、
メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、アセチル、
プロピオニル、フェニル、ベンゾイルおよびベンジルか
ら選択される２個までのほかの置換基を有していてもよ
く、かつフェニル、ベンゾイルまたはベンジル置換基は
それぞれ場合によりフルオロ、クロロ、メチルおよびメ
トキシから選択される置換基を有していてもよく、かつ
Ａ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は前記に定義したも
のを表すものまたはこの文節で定義する本発明による特
殊な化合物。
【００３５】（ｈ）Ａｒは２−オキソ−１，２−ジヒド
ロキノリニル、２−チオキソ−１，２−ジヒドロキノリ
ニル、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノ
リニル、２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ
キノリニルまたは３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ
−１，４−ベンゾオキサジニルであり、これらは場合に
よりフルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エ
トキシ、トリフルオロメチル、アセチル、プロピオニ
ル、フェニル、ベンゾイルおよびベンジルから選択され
る３個までの置換基を有していてもよく、かつフェニ
ル、ベンゾイルまたはベンジル置換基はそれぞれ場合に
よりフルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシから選択
される１つの置換基を有していてもよく、かつＡ1、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は前記に定義したものを
表すものまたはこの文節で定義する本発明による特殊な
化合物。
【００３６】（ｉ）Ａｒは２−オキソ−１，２−ジヒド
ロキノリン−３−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロ
キノリン−６−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキ
ノリン−７−イル、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４
Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イルまたは３−オ
キソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジ
ン−７−イルであり、これらは場合によりフルオロ、ク
ロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフル
オロメチル、アセチル、プロピオニル、フェニル、ベン
ゾイルおよびベンジルから選択される３個までの置換基
を有していてもよく、かつフェニル、ベンゾイルまたは
ベンジル置換基はそれぞれ場合によりフルオロ、クロ
ロ、メチルおよびメトキシから選択される１つの置換基
を有していてもよく、かつＡ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4お
よびＲ5は前記に定義したものを表すものまたはこの文
節で定義する本発明による特殊な化合物。
【００３７】（ｊ）Ａｒはクロマニルおよび２，３−ジ
ヒドロ−４Ｈ−ベンゾチアピラニルから選択された１０
員環のベンゾ縮合環化された複素環式基であり、該複素
環式基はヒドロキシイミノ、メトキシイミノ、エトキシ
イミノ、アセトキシイミノおよびシアノメトキシイミノ
から選択される１つの置換基を有し、かつＡ1、Ｒ1、Ｒ
2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は前記に定義したものを表すもの
またはこの文節で定義する本発明による特殊な化合物。
【００３８】（ｋ）Ａｒは４−ヒドロキシイミノクロマ
ニル、４−メトキシイミノクロマニル、４−エトキシイ
ミノクロマニル、４−アセトキシイミノクロマニルまた
は４−シアノメトキシイミノクロマニルであり、かつＡ
1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は前記に定義したもの
を表すものまたはこの文節で定義する本発明による特殊
な化合物。
【００３９】（ｌ）Ａ1はメチレンであり、かつＡｒ、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は前記に定義したものを
表すものまたはこの文節で定義する本発明による特殊な
化合物。
【００４０】（ｍ）Ｒ4は水素原子であり、かつＲ5は水
素原子、メチルまたはエチルであるかまたはＲ4および
Ｒ5のそれぞれは水素原子であり、かつＡｒ、Ｒ1、Ｒ2
およびＲ3は前記に定義したものを表すものまたはこの
文節で定義する本発明による特殊な化合物。
【００４１】（ｎ）Ｒ1は（１〜４Ｃ）アルキルであ
り、かつＡｒ、Ａ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は前記に
定義したものを表すものまたはこの文節で定義する本発
明による特殊な化合物。
【００４２】（ｏ）Ｒ2およびＲ3は一緒に式：−Ａ2−
Ｘ−Ａ3−の基を形成し、該基はＡ2およびＡ3が結合し
た炭素原子と一緒に５または６個の環原子を有する環を
形成し、上記式中Ａ2およびＡ3のそれぞれは無関係にメ
チレンまたはエチレンであり、かつＸはオキシであり、
かつ該環は場合によりメチル、エチルおよびメトキシか
ら選択される１または２個の置換基を有してもよく、か
つＡｒ、Ａ1、Ｒ1、Ｒ4およびＲ5は前記に定義したもの
を表すものまたはこの文節で定義する本発明による特殊
な化合物。
【００４３】本発明の有利な化合物は式Ｉのエステル誘
導体またはその製薬学的に認容される塩からなり、上記
式中Ａｒはフェニルであり、該基はｔ−ブチル、アセト
アミド、Ｎ−メチルアセトアミド、ヒドロキシイミノメ
チル、１−ヒドロキシイミノエチル、メトキシイミノエ
チル、１−メトキシイミノエチル、１−シアノメトキシ
イミノエチル、メタンスルホンアミド、Ｎ−メチルメタ
ンスルホンアミド、ベンゾイルおよびベンジルから選択
される１つの置換基を有し、かつ前記ベンゾイルまたは
ベンジル置換基は場合によりフルオロおよびクロロから
選択される１つの置換基を有していてもよく、またはＡ
ｒはナフト−２−イルであり、該基は場合によりフルオ
ロ、クロロおよびメチルから選択される１つの置換基を
有していてもよく、またはＡｒは２−オキソ−１，２−
ジヒドロキノリニル、２−オキソ−１，２，３，４−テ
トラヒドロキノリニルまたは３−オキソ−２，３−ジヒ
ドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニルであり、これ
らは場合によりフルオロ、クロロ、メチルおよびエチル
から選択される１、２または３個の置換基を有していて
もよく、Ａ1はメチレンであり、Ｒ4は水素原子であり、
Ｒ5は水素原子、メチルまたはエチルであり、Ｒ1はメチ
ル、エチルまたはアリルであり、かつＲ2およびＲ3は一
緒に式：−Ａ2−Ｘ−Ａ3−の基を形成し、該基はＡ2お
よびＡ3が結合した炭素原子と一緒に５または６個の環
原子を有する環を形成し、上記式中Ａ2はメチレンまた
はエチレンであり、Ａ3はエチレンであり、かつＸはオ
キシであり、かつ該環は場合によりメチルおよびエチル
から選択される１または２個の置換基を有してもよい。
【００４４】本発明の更に有利な化合物は式Ｉのエステ
ル誘導体またはその製薬学的に認容される塩からなり、
上記式中Ａｒはナフト−２−イル、４−［（Ｅ）−１−
ヒドロキシイミノエチル］フェニル、４−［（Ｅ）−１
−メトキシイミノエチル］フェニル、４−［（Ｅ）−１
−シアノメトキシイミノエチル］フェニル、１−メトキ
シ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル
または４−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４
Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イルであり、Ａ1
はメチレンであり、Ｒ4は水素原子であり、Ｒ5は水素原
子であり、Ｒ1はメチル、エチルまたはアリルであり、
かつＲ2およびＲ3は一緒に式：−Ａ2−Ｘ−Ａ3−の基を
形成し、該基はＡ2およびＡ3が結合した炭素原子と一緒
に６個の環原子を有する環を形成し、上記式中Ａ2およ
びＡ3のそれぞれはエチレンであり、かつＸはオキシで
あり、かつ該環は場合により１または２個のメチル置換
基を有してもよい。
【００４５】本発明の更に有利な化合物は式Ｉのエステ
ル誘導体またはその製薬学的に認容される塩からなり、
上記式中Ａｒはフェニルであり、該基はｔ−ブチル、ア
セトアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、ヒドロキシイミ
ノメチル、１−ヒドロキシイミノエチル、メトキシイミ
ノエチル、１−メトキシイミノエチル、１−シアノメト
キシイミノエチル、メタンスルホンアミド、Ｎ−メチル
メタンスルホンアミド、ベンゾイルおよびベンジルから
選択される１つの置換基を有し、かつ前記ベンゾイルま
たはベンジル置換基は場合によりフルオロおよびクロロ
から選択される１つの置換基を有していてもよく、また
はＡｒはナフト−２−イルであり、該基は場合によりフ
ルオロ、クロロおよびメチルから選択される１つの置換
基を有してもよく、またはＡｒは２−オキソ−１，２−
ジヒドロキノリニル、２−オキソ−１，２，３，４−テ
トラヒドロキノリニルまたは３−オキソ−２，３−ジヒ
ドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニルであり、これ
らは場合によりフルオロ、クロロ、メチルおよびエチル
から選択される１、２または３つの置換基を有していて
もよく、またはＡｒは４−ヒドロキシイミノクロマン−
７−イル、４−メトキシイミノクロマン−７−イル、４
−アセトキシイミノクロマン−７−イルまたは４−シア
ノメトキシイミノクロマン−７−イルであり、Ａ1はメ
チレンであり、Ｒ4は水素原子であり、Ｒ5は水素原子、
メチルまたはエチルであり、Ｒ1はメチル、エチルまた
はアリルであり、かつＲ2およびＲ3は一緒に式：−Ａ2
−Ｘ−Ａ3−の基を形成し、該基はＡ2およびＡ3が結合
した炭素原子と一緒に５または６個の環原子を有する環
を形成し、上記式中Ａ2はメチレンまたはエチレンであ
り、かつＡ3はエチレンであり、かつＸはオキシであ
り、かつ該環は場合によりメチルおよびエチルから選択
される１または２個の置換基を有してもよい。
【００４６】本発明の更に有利な化合物は式Ｉのエステ
ル誘導体またはその製薬学的に認容される塩からなり、
上記式中Ａｒはナフト−２−イル、４−［（Ｅ）−ヒド
ロキシイミノエチル］フェニル、４−［（Ｅ）−１−メ
トキシイミノエチル］フェニル、４−［（Ｅ）−１−シ
アノメトキシイミノエチル］フェニル、１−メチル−２
−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル、４−
メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４
−ベンゾオキサジン−７−イル、４−［（Ｅ）−ヒドロ
キシイミノ］クロマン−７−イル、４−［（Ｅ）−メト
キシイミノ］クロマン−７−イル、４−［（Ｅ）−アセ
トキシイミノ］クロマン−７−イルまたは４−［（Ｅ）
−シアノメトキシイミノ］クロマン−７−イルであり、
Ａ1はメチレンであり、Ｒ4は水素原子であり、Ｒ5は水
素原子であり、Ｒ1はメチル、エチルまたはアリルであ
り、かつＲ2およびＲ3は一緒に式：−Ａ2−Ｘ−Ａ3−の
基を形成し、該基はＡ2およびＡ3が結合した炭素原子と
一緒に６個の環原子を有する環を形成し、上記式中Ａ2
およびＡ3のそれぞれはエチレンであり、かつＸはオキ
シであり、かつ該環は場合により１または２個のメチル
置換基を有してもよい。
【００４７】本発明の更に有利な化合物は式Ｉのエステ
ル誘導体またはその製薬学的に認容される塩からなり、
上記式中Ａｒはナフト−２−イル、４−［（Ｅ）−１−
メトキシイミノエチル］フェニルまたは１−メチル−２
−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルであ
り、Ａ1はメチレンであり、Ｒ4は水素原子であり、Ｒ5
は水素原子であり、Ｒ1はメチルであり、かつＲ2および
Ｒ3は一緒に式：−Ａ2−Ｘ−Ａ3−の基を形成し、該基
はＡ2およびＡ3が結合した炭素原子と一緒に６個の環原
子を有する環を形成し、上記式中Ａ2およびＡ3のそれぞ
れはエチレンであり、かつＸはオキシであり、かつ該環
は場合によりＸに対するα位のメチル置換基を有しても
よい。
【００４８】本発明のもう１つの化合物は式Ｉのエステ
ル誘導体またはその製薬学的に認容される塩からなり、
上記式中Ａｒはナフト−２−イル、４−［（Ｅ）−１−
メトキシイミノエチル］フェニル、１−メチル−２−オ
キソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル、４−メチ
ル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベ
ンゾオキサジン−７−イルまたは４−［（Ｅ）−メトキ
シイミノ］クロマン−７−イルであり、Ａ1はメチレン
であり、Ｒ4は水素原子であり、Ｒ5は水素原子であり、
Ｒ1はメチルであり、かつＲ2およびＲ3は一緒に式：−
Ａ2−Ｘ−Ａ3−の基を形成し、該基はＡ2およびＡ3が結
合した炭素原子と一緒に６個の環原子を有する環を形成
し、上記式中Ａ2およびＡ3のそれぞれはエチレンであ
り、かつＸはオキシであり、かつ該環は場合によりＸに
対するα位のメチル置換基を有してもよい。
【００４９】本発明の特に有利な化合物は以下の式Ｉの
化合物またはその製薬学的に認容される塩である：ナフ
ト−２−イルメチル（Ｚ）−３−アミノ−３−（４−メ
トキシテトラヒドロピラン−４−イル）プロプ−２−エ
ノエートまたは４−［（Ｅ）−１−メトキシイミノエチ
ル］ベンジル（Ｚ）−３−アミノ−３−（４−メトキシ
テトラヒドロピラン−４−イル）プロプ−２−エノエー
ト。
【００５０】本発明のもう１つの特に有利な化合物は、
以下の式Ｉの化合物またはその製薬学的に認容される塩
である：４−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−
４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イルメチル
（Ｚ）−３−アミノ−３−（４−メトキシテトラヒドロ
ピラン−４−イル）プロプ−２−エノエートまたは４−
［（Ｅ）−メトキシイミノ］クロマン−７−イルメチル
（Ｚ）−３−アミノ−３−（４−メトキシテトラヒドロ
ピラン−４−イル）プロプ−２−エノエート。
【００５１】式Ｉのエステル誘導体またはその製薬学的
に認容される塩からなる本発明の化合物は、構造的に関
連した化合物の製造に適用可能であることが公知の任意
の方法により製造することができる。更にこのような方
法も本発明のもう１つの特徴として提供され、かつ以下
の代表的な例により説明する、該例において特にことわ
りのない限りＡｒ、Ａ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3
は前記に定義した任意のものを表す、ただし、Ａｒ、Ｒ
2またはＲ3中にアミノ、イミノまたはヒドロキシ基が存
在する場合にはそのような任意の基は場合により、所望
により通常の方法により除去することができる通常の保
護基により保護されていてもよい。
【００５２】（ａ）式ＩＩ：
【００５３】
【化５】
【００５４】（式中、Ｒは（１〜４Ｃ）アルキル基であ
る）で示されるエステルの、式：Ａｒ−Ａ1−ＯＨ−の
アルコールとのエステル交換。
【００５５】反応は適当な酸または塩基の存在下で有利
に実施する。反応のための適当な酸は、たとえば塩酸、
硫酸、燐酸、トリフルオロ酢酸または４−トルエンスル
ホン酸、またはルイス酸、たとえば三ハロゲン化硼素、
たとえば三弗化硼素である。選択的に適当な酸は無機物
質、たとえばクレイ、たとえばモンモリロナイトクレイ
により提供される。反応のための適当な塩基は、たとえ
ばアルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩、（１〜
４Ｃ）アルコキシド、水酸化物または水素化物、たとえ
ば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムエトキシ
ド、カリウムブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水素化ナトリウムまたは水素化カリウム、また
は有機金属塩基、たとえば（１〜４Ｃ）アルキルリチウ
ム、たとえばｎ−ブチルリチウムである。
【００５６】反応は適当な不活性溶剤または希釈剤、た
とえば１種以上の１，２−ジメトキシエタン、テトラヒ
ドロフラン、塩化メチレン、四塩化炭素、ベンゼン、ト
ルエン中で、または双極性の非プロトン性の溶剤、たと
えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびジメチルスル
ホキシド中で有利に実施する。反応はたとえば１０〜１
５０℃の範囲、有利には８０℃またはそれに近い温度で
有利に実施する。
【００５７】式ＩＩの出発物質は有機化学の標準的方法
にもとづき得ることができる。そのような出発物質の製
造は後で記載する、ただし制限するものでない実施例の
範囲内に記載する。選択的に必要な出発物質は有機化学
の当業者の通常の知識の範囲内にある物質に関すると類
似した方法により得られる。
【００５８】アミノ基またはイミノ基のための適当な保
護基は、たとえばアシル基、たとえば（２〜４Ｃ）アル
カノイル基（特にアセチル）、（１〜４Ｃ）アルコキシ
カルボニル基（特にメトキシカルボニル、エトキシカル
ボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル）、アリールメト
キシカルボニル基（特にベンジルオキシカルボニル）ま
たはアロイル基（特にベンゾイル）である。前記保護基
のための脱保護基条件は保護基の選択に応じて変更す
る。従って、たとえばアシル基、たとえばアルカノイル
またはアルコキシカルボニル基またはアロイル基はたと
えば適当な塩基、たとえばアルカリ金属水酸化物、たと
えば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムでの加水分
解により除去することができる。選択的にアシル基、た
とえばｔ−ブトキシカルボニル基は適当な酸、たとえば
塩酸、硫酸または燐酸またはトリフルオロ酢酸での処理
により除去することができ、かつアリールメトキシカル
ボニル基、たとえばベンジルオキシカルボニル基はたと
えばパラジウム・オン・木炭のような触媒上での水素添
加により除去することができる。
【００５９】ヒドロキシ基のための適当な保護基は、た
とえばアシル基、たとえば（２〜４Ｃ）アルカノイル基
（特にアセチル）、アロイル基（特にベンゾイル）また
はアリールメチル基（特にベンジル）である。前記保護
基のための脱保護基条件は保護基の選択に応じて必要に
応じて変更する。従って、たとえばアシル基、たとえば
アルカノイルまたはアロイル基は、たとえば適当な塩
基、たとえばアルカリ金属水酸化物、たとえば水酸化リ
チウムまたは水酸化ナトリウムでの加水分解により除去
することができる。選択的にアリールメチル基、たとえ
ばベンジル基はたとえばパラジウム・オン・木炭のよう
な触媒上での水素添加により除去することができる。
【００６０】（ｂ）Ｒ4およびＲ5がそれぞれ水素原子で
ある式Ｉの化合物を製造するための、有利には適当な触
媒の存在下での、式ＩＩＩ：
【００６１】
【化６】
【００６２】の化合物と、Ｚが離脱可能の基を表す式：
Ａｒ−Ａ1−Ｏ・ＣＯ−ＣＨ2−Ｚの化合物とのカップリ
ング。
【００６３】適当な離脱可能の基Ｚは、たとえばハロゲ
ノまたはスルホニルオキシ基、たとえばフルオロ、クロ
ロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニルオキシまたは４
−トルエンスルホニルオキシ基である。
【００６４】カップリング反応は有利には前記に定義し
た適当な不活性溶剤または希釈剤中で、およびたとえば
１０〜１５０℃の範囲の温度で、有利には７０℃または
それに近い温度で実施する。
【００６５】反応は適当な触媒、たとえば金属触媒、た
とえば亜鉛、銅またはマグネシウムの存在下で有利に実
施することができる。
【００６６】式：Ａｒ−Ａ1−Ｏ・ＣＯ−ＣＨ2−Ｚの出
発物質は有機化学の標準的方法により得ることができ
る。式ＩＩＩの出発物質は以下の例に示される方法と同
様の方法によりまたは有機化学の当業者の通常の知識の
範囲内で変更することにより得ることができる。
【００６７】（ｃ）Ｘがスルフィニルまたはスルホニル
基である式Ｉの化合物を製造するための、Ｘがチオ基で
ある式Ｉの化合物の酸化。
【００６８】適当な酸化剤は、たとえばチオのスルフィ
ニルおよび／またはスルホニルへの酸化のための周知の
任意の剤、たとえば過酸化水素、ペル酸（たとえば３−
クロロペルオキシ安息香酸またはペルオキシ酢酸）、ア
ルカリ金属ペルオキシスルフェート（たとえばペルオキ
シモノ硫酸カリウム）、三酸化クロムまたはプラチナの
存在下での気体の酸素である。酸化は過酸化の危険およ
びほかの官能基に対する損失を減少するために一般にで
きるだけ温和な条件下でかつ必要な化学量論的量の酸化
剤を使用して実施する。一般に反応は適当な溶剤または
希釈剤、たとえば塩化メチレン、クロロホルム、アセト
ン、テトラヒドロフランまたはｔ−ブチルメチルエーテ
ル中で、およびたとえば周囲温度またはそれに近い温度
で、すなわち１５〜３５℃の範囲の温度で実施する。ス
ルフィニル基を有する化合物が所望であればより温和な
酸化剤、たとえば過ヨウ素酸ナトリウムまたは過ヨウ素
酸カリウムを有利には極性溶剤、たとえば酢酸またはエ
タノール中で使用することもできる。スルホニル基を有
する式Ｉの化合物が所望であれば、相当するチオ化合物
と同様の相当するスルフィニル化合物の酸化により得ら
れる。
【００６９】式Ｉの化合物の製薬学的に認容される塩が
所望であれば、たとえば前記化合物を通常の方法を使用
して適当な酸または塩基と反応させることにより得られ
る。式Ｉの化合物の光学的活性の形が所望であれば、光
学的活性の出発物質を使用して前記方法の１つを実施す
ることによりまたは通常の方法を使用して前記化合物の
ラセミ体の分割により得られる。
【００７０】すでに述べたように、式Ｉの化合物は酵素
５−ＬＯの阻害剤である。この阻害効果は、以下に記載
の標準的方法の１つ以上を使用して評価することができ
る。
【００７１】ａ）カルシウムイオノホアＡ２３１８７で
攻撃する前に、ヘパリン添加したヒトの血液と共に試験
化合物をインキュベートし、次いでCarey及びForderに
よって記載された特殊な放射線免疫検定法（F.Carey an
d R.A.Forder,Prostaglandins, Luekotrienes Med., 19
86, 22, 57; Prostaglandins, 1984, 28, 666; Brit.J.
Pharmacol.,1985, 84, 34p）［該検定法は、Young et
alia 著（Prostaglandins, 1983 26(4), 605-613）の方
法を使用することにより生じたプロテイン−ＬＴＢ4複
合体の使用を包含する］を使用して、ＬＴＢ4の量を計
量することにより５−ＬＯにおける阻害効果を間接的に
測定することよりなる試験管内検定法。試験化合物の酵
素シクロオキシゲナーゼに対する効果（該酵素はアラキ
ドン酸の選択的代謝経路内に包含されかつプロスタグラ
ンジン、トロンボキサンおよび相関代謝生成物を生ぜし
める）は、同時にCareyおよびForder（前記参照）によ
って記載されたトロンボキサンＢ2（ＴｘＢ2）のための
特殊放射線免疫検定法を使用して測定することができ
る。この試験は、血液細胞及び蛋白質の存在下での５−
ＬＯおよびまたシクロオキシゲナーゼに対する試験化合
物の効果の指標を提供する。これは検定すべき５−ＬＯ
またはシクロオキシゲナーゼに対する試験化合物の阻害
効果の選択性を可能にする。
【００７２】ｂ）生体外検定法、該検定法は前記試験
ａ）の変更法であり、試験化合物をラットのグループに
投与し（一般に、ジメチルスルホキシド中の試験化合物
の溶液をカルボキエチルセルロースに添加して製造され
る懸濁液として経口で投与する）、血液を採取し、ヘパ
リン添加し、Ａ２３１８７で攻撃させかつＬＴＢ4及び
ＴｘＢ2の放射線免疫検定を行うことよりなる。この試
験は、５−ＬＯまたはシクロオキシゲナーゼの阻害剤と
しての試験化合物の生体有効性の指標を提供する。
【００７３】ｃ）生体内検定法、該検定法は、雄のラッ
トの背中の皮下組織内に発生した気嚢内のザイモサンに
よって誘導されるＬＴＢ4の遊離に対する経口投与した
試験化合物の効果を測定することよりなる。この検定法
では、ラットを麻酔し、かつ無菌空気（２０ｍｌ）を注
射することにより気嚢を形成する。更に空気（１０ｍ
ｌ）を３日後に同様に注射する。最初の空気注射の６日
後に、試験化合物を投与し（一般に、ジメチルスルホキ
シド中の試験化合物の溶液をヒドロキシプロピルメチル
セルロースに添加して製造される懸濁液として経口で投
与する）、次いでザイモサン（生理食塩水中の１％懸濁
液１％ｍｌ）を気嚢内注射する。３時間後に、ラットを
殺し、気嚢を生理食塩水で洗浄し、かつ前記の特殊な放
射線免疫検定を使用して洗浄液中のＬＴＢ4を検定す
る。この試験は、炎症性環境内の５−ＬＯに対する阻害
効果の指標を提供する。
【００７４】本発明の式Ｉの化合物の薬理学的特性は予
測されるように構造変化に伴い変化するが、一般に式Ｉ
の化合物は前記試験ａ）〜ｃ）の１つ以上において以下
の濃度または用量で５−ＬＯ阻害効果を有する。
【００７５】試験ａ）：ＩＣ50（ＬＴＢ4） 例えば
０．０1〜４０μＭの範囲内 ＩＣ50（ＴｘＢ2） 例えば４０〜２００μＭの範囲内 試験ｂ）：経口ＥＤ50（ＬＴＢ4） 例えば０．１〜１
００ｍｇ／ｋｇの範囲内 試験ｃ）：経口ＥＤ50（ＬＴＢ4） 例えば０．１〜１
００ｍｇ／ｋｇの範囲内 式Ｉの化合物をそれらの最低阻害剤用量または濃度で数
回投与した場合、試験ｂ）および／またはｃ）において
明白な毒性またはその他の不都合な効果は存在しない。
【００７６】従って、実施例によれば、化合物、ナフト
−２−イルメチル（Ｚ）−３−アミノ−３−（４−メト
キシテトラヒドロピラン−４−イル）プロプ−２−エノ
エートは、試験ａ）においてＬＴＢ4に対してＩＣ50
０．０７μＭを有し、化合物、４−［（Ｅ）−１−メト
キシイミノエチル］ベンジル（Ｚ）−３−アミノ−３−
（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）プロプ
−２−エノエートは、試験ａ）においてＬＴＢ4に対し
てＩＣ50 ０．３６μＭを有し、および化合物、４−
［（Ｅ）−メトキシイミノ］クロマン−７−イルメチル
（Ｚ）−３−アミノ−３−（４−メトキシテトラヒドロ
ピラン−４−イル）プロプ−２−エノエートは、試験
ａ）においてＬＴＢ4に対してＩＣ50 ０．２３μＭを有
し、かつ試験ｃ）においてＬＴＢ4に対してＩＣ50 約
１．５ｍｇ／ｋｇを有する。
【００７７】これらの化合物は、シクロオキシゲナーゼ
を阻害するような５−ＬＯの選択的阻害特性を示す本発
明の化合物の例であり、該選択的特性は改良された治療
特性、例えばインドメタシンのようなシクロオキシゲナ
ーゼ阻害剤にしばしば関連した胃腸の副作用の軽減する
かまたは該副反応を有しないものと予測される。
【００７８】本発明のもう１つの対象によれば、式Ｉの
エステル誘導体、またはその製薬学的に認容される塩
と、製薬学的に認容される希釈剤または担持物質とから
なる製薬学的組成物が提供される。
【００７９】該組成物は、経口適用のために適当な形、
例えば錠剤、カプセル、水性もしくは油性溶液、懸濁液
もしくは乳濁液、局所適用のために適当な形、例えばク
リームもしくは軟膏、ゲルまたは水性もしくは油性溶液
または懸濁液、鼻適用のために適当な形、例えば嗅薬、
鼻用スプレーもしくは鼻用ドロップ、膣もしくは直腸適
用のために適当な形、例えば坐薬、吸入投与のために適
当な形、例えば微細粉末、たとえば乾燥粉末、微細な結
晶の形もしくは液体エーロゾル、舌下もしくは口内使用
の適用のために適当な形、例えば錠剤もしくはカプセ
ル、又は非経口適用（静脈内、皮下、筋内、血管内また
は注入を含む）のために適当な形、例えば無菌溶液又は
油性溶液もしくは懸濁液であってよい。一般に、前記組
成物は常用の賦形剤を使用して常法で製造することがで
きる。
【００８０】単一投与形を製造するために１種以上の賦
形剤と組合わせた活性成分（即ち、式Ｉのエステル誘導
体もしくはその製薬学的に認容される塩）の量は、必然
的に治療されるホストおよび投与の特殊な経路に依存し
て変動する。例えば、ヒトに対する経口投与のために特
定された製剤は、一般に、全組成物に対して約５〜約９
８重量％の量で変動することができる適当かつ通常の量
の賦形剤が配合されて、例えば活性成分０．５ｍｇ〜２
ｇを含有する。用量単位形は、一般に活性成分約１ｍｇ
〜約５００ｍｇを含有する。
【００８１】本発明のもう１つの対象によれば、ヒト又
は動物を治療する方法で使用するための、式Ｉのエステ
ル誘導体、またはその製薬学的に認容される塩が提供さ
れる。
【００８２】また、本発明は、単独でまたは部分的に１
種以上のロイコトリエンによって媒介される疾患または
医学的症状を治療する方法を包含し、該方法は、このよ
うな治療を必要とする温血動物に前記定義した活性成分
を有効量で投与することよりなる。本発明はまた、ロイ
コトリエンにより媒介される疾患または医学的症状にお
いて使用するための新規の医薬の製造においてそのよう
な活性成分を使用することを提供する。
【００８３】式Ｉの化合物の治療もしくは予防目的のた
めの投与量は、周知の医学の原則に基づき、勿論症状の
性質および程度、動物及び患者の年齢および性別および
投与経路に応じて変更すべきである。既に述べたよう
に、式Ｉの化合物は、全くまたは部分的に線形（５−Ｌ
Ｏ触媒）経路、およびその産生が５−ＬＯによって媒介
されるロイコトリエンにより生じるアラキドン酸の代謝
生成物の効果に基づくようなアレルギーおよび炎症性症
状を治療する際に有用である。既に述べたように、この
ような症状は、例えば喘息症状、アレルギー反応、アレ
ルギー性鼻炎、アレルギー性ショック、乾癬、アトピー
性皮膚炎、炎症性の心臓血管性及び脳血管性障害、関節
炎及び炎症性関節疾患、および炎症性腸疾患を包含す
る。
【００８４】治療または予防目的のために式Ｉの化合物
を使用する際には、必要に応じて分割した用量で、一般
に１日当りの用量が例えば０．５ｍｇ〜７５ｍｇ／体重
１ｋｇが摂取されるように投与すべきである。腸管外経
路を使用する場合には、一般により少ない用量を投与す
べきである。従って、例えば静脈内投与のためには、一
般にたとえば０．５ｍｇ〜３０ｍｇ／体重１ｋｇの範囲
の用量を使用すべきである。同様に、吸入による投与の
ためには、例えば０．５ｍｇ〜２５ｍｇ／体重１ｋｇの
範囲の用量を使用すべきである。
【００８５】式Ｉの化合物は、第一に温血動物（ヒトを
含む）において使用するための治療薬として有効である
が、これらはまた酵素５−ＬＯを阻害することが必要で
ある場合にはいつでも有用である。従って、これらは新
規の生物学的試験の開発および新規の医薬の研究におい
て使用するための薬理学的標準として有用である。
【００８６】これらのロイコトリエン産物に対する効果
に基づき、式Ｉの化合物は特定の細胞保護作用を有す
る、例えばこれらはシクロオキシゲナーゼ阻害非ステロ
イド抗炎症剤（ＮＳＡＩＡ）、例えばインドメタシン、
アセチルサリシル酸、イブプロフェン、スリンダック、
トルメチンおよびピロキシカンの不利な特定の胃腸効果
を軽減または抑制させる際に有用である。更に、式Ｉの
５−ＬＯ阻害剤とＮＳＡＩＡとの同時投与は、治療効果
を生ぜしめるために必要な後者の医薬の量を減少させる
ことができ、ひいては不利な副作用の優度を軽減させる
ことができる。本発明のもう１つの対象によれば、シク
ロオキシゲナーゼ阻害非ステロイド抗炎症剤（前記のよ
うなもの）、および製薬学的に認容される希釈剤または
担持物質と共役してもしくは混合して、前記に定義した
式Ｉのエステル誘導体、またはその製薬学的に認容され
る塩を含有する製薬学的組成物が提供される。
【００８７】式Ｉの化合物の細胞保護作用は、例えばラ
ットの胃腸管のインドメタシン誘発もしくはエタノール
誘発潰瘍形成に対する保護を評価する標準実験室的モデ
ルにおいて立証することができる。
【００８８】更に、本発明の組成物は、治療されている
疾病のために有効であると知られている１種以上の治療
または予防薬を含有することができる。従って、有利に
は例えば血小板凝結阻止剤、低脂血剤、血圧降下剤、β
−アドレナリン遮断剤または血管拡張剤が、心臓もしく
は血管疾患もしくは症状の治療において使用するために
本発明の製薬学的組成物中に存在してもよい。同様に、
例として、肺性疾患もしくは症状の治療で使用するため
に、有利には抗ヒスタミン剤、ステロイド（例えばベク
ロメタソンジプロピオネート）、ナトリウムクロモグリ
ケート、ホスホジエステラーゼ阻害剤またはβ−アドレ
ナリン興奮剤が本発明の製薬学的組成物中に存在しても
よい。
【００８９】
【実施例】本発明を以下の実施例につき説明するが、以
下の実施例は本発明を制限するものではない。なお実施
例においては、他にことわりのない限り、以下のことが
当て嵌まる。
【００９０】（ｉ）蒸発は真空内で回転蒸発で実施しか
つ後処理法は濾過により残留固体を除去した後に実施し
た。
【００９１】（ii）操作は１８〜２５℃の範囲内にある
実験室温度でかつアルゴンのような不活性ガスの雰囲気
下で実施した。
【００９２】（iii）カラムクロマトグラフィー（フラ
ッシュ法による）および中圧液体クロマトグラフィー
（ＭＰＬＣ）は、メルク社（E. Mercck,）、ダルムシュ
ッタト、西ドイツから市販されているMerck Kieselgel
silica（Art.９３８５)またはMerck Lichroprep RP-18
（Art.９３０３)逆相シリカ上で実施した。
【００９３】（iv）収率は説明のためのみに記載したも
のであり、当然達成可能な最大値ではない。
【００９４】（ｖ）式Ｉの最終生成物は満足すべき微量
分析値を有しかつこれらの構造は核磁気共鳴（ＮＭＲ）
および質量分光分析技術によって確認した。他にことわ
りのない限り、式Ｉの最終生成物のＣＤＣｌ3溶液をＮ
ＭＲスペクトルデータを確認するために使用した。化学
シフト値はデルタスケールで測定し、以下の略語を使用
した：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｍ＝多重
線。
【００９５】（vi）中間体は一般に完全には特性決定せ
ず、かつ純度は薄層クロマトグラフィー、赤外線（Ｉ
Ｒ）またはＮＭＲ分析によって検定した。
【００９６】（vii）融点は未補正でありかつメットラ
ー（Mettler）ＳＰ６２自動融点ブロック装置または油
浴装置を使用して決定した。式Ｉの最終生成物の融点
は、通常の有機溶剤，例えばエタノール、メタノール、
アセトン、エーテルまたはヘキサンの個々のものまたは
それらの混合物から再結晶後決定した。
【００９７】（viii）以下の略語を使用した： ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、 ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド。
【００９８】例１ １，２−ジブロモエタン（０．１ｍｌ）および４−シア
ノ−４−メトキシテトラヒドロピラン（０．２１ｇ）を
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の亜鉛粉末（０．４８６ｇ）の撹
拌した懸濁液に順次加え、還流加熱した。ＴＨＦ（５ｍ
ｌ）中のナフト−２−イルメチルブロモアセテート
（０．８３７ｇ）の溶液を１時間にわたって滴加し、こ
の間に混合物を撹拌し、かつ還流に維持した。混合物を
還流で更に２時間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却
し、かつ炭酸カリウム飽和水溶液を添加することにより
中和した。混合物を３０分間撹拌し、濾過し、かつ蒸発
させた。残留物を溶離剤として石油エーテル（沸点４０
〜６０℃）およびジエチルエーテルの３：２混合物を使
用してカラムクロマトグラフィーにより精製した。こう
してナフト−２−イルメチル（Ｚ）−３−アミノ−３−
（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）プロプ
−２−エノエート（０．２ｇ，４０％）が得られた。融
点１１０〜１１２℃。
【００９９】ＮＭＲスペクトル １．７−１．９(ｍ，
４Ｈ)，３．０６(ｓ，３Ｈ)，３．５−３．７(ｍ，４
Ｈ)，４．６（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），
６．９（幅広ｓ，１Ｈ），７．４−７．６（ｍ，３
Ｈ），７．９−８．０（ｍ，５Ｈ）。
【０１００】出発物質として使用されるナフト−２−イ
ルメチルブロモアセテートは以下のようにして得られ
た：２−ブロモアセチルブロミド（１．９ｍｌ）を０℃
に冷却した２−ナフタレンメタノール（３．１６ｇ）、
トリエチルアミン（２．８ｍｌ）および塩化メチレン
（１００ｍｌ）の混合物に滴加した。混合物を２時間撹
拌し、かつ周囲温度に加温した。混合物を蒸発させ、か
つ残留物を溶離剤として石油エーテル（沸点４０〜６０
℃）および塩化メチレンの７：３混合物を使用してカラ
ムクロマトグラフィーにより精製した。こうして固形物
として所望の出発物質（３ｇ，５４％）が得られた。
【０１０１】出発物質として使用される４−シアノ−４
−メトキシテトラヒドロピランは以下のようにして得ら
れた：テトラヒドロピラン−４−オン（５ｇ）、アセト
ンジメチルアセタール（７．４ｍｌ）、４−トルエンス
ルホン酸（０．０１ｇ）およびメタノール（５ｍｌ）の
混合物を撹拌し、かつ１時間で７５℃に加熱し、この間
に反応混合物から溶剤を蒸留した。残留物をナトリウム
メトキシドのメタノール性溶液を添加することにより中
和した。得られた混合物を減圧下での蒸留により精製し
た。こうしてテトラヒドロピラン−４−オンジメチルア
セタール（５．９ｇ，８８％）が得られた。沸点、水銀
２０ｍｍで８０℃。
【０１０２】こうして得られた物質の一部（２．２５
ｇ）を−７８℃に冷却した四塩化チタン（１．７５ｍ
ｌ）および塩化メチレン（５０ｍｌ）の撹拌した混合物
に滴加した。ｔ−ブチルイソシアニド（１．９ｍｌ）を
混合物に加え、１時間かけて０℃に加温した。混合物を
ジエチルエーテルおよび炭酸ナトリウム飽和水溶液の間
に分配した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ4）、かつ蒸発させた。残留物を溶離剤として石油エ
ーテル（沸点４０〜６０℃）およびジエチルエーテルの
４：１混合物を使用してカラムクロマトグラフィーによ
り精製した。こうして所望の出発物質が油状物として得
られた（１．２４ｇ，６０％）。
【０１０３】例２ １，２−ジブロモエタン（０．１ｍｌ）および４−シア
ノ−４−メトキシテトラヒドロピラン（０．１４ｇ）を
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の亜鉛粉末（０．３２５ｇ）の撹
拌した懸濁液に順次加え、還流加熱した。ＴＨＦ（５ｍ
ｌ）中の４−［（Ｅ）−１−メトキシイミノエチル］ベ
ンジルブロモアセテート（０．５７ｇ）の溶液を９０分
間にわたって滴加し、この間に混合物を撹拌し、かつ還
流に維持した。混合物を更に１時間還流加熱した。混合
物を周囲温度に冷却し、かつ炭酸カリウム飽和水溶液を
添加することにより中和した。混合物を周囲温度で３０
分間撹拌し、濾過し、かつ蒸発させた。残留物を溶離剤
として石油エーテル（沸点４０〜６０℃）およびジエチ
ルエーテルの３：２混合物を使用してカラムクロマトグ
ラフィーにより精製した。こうして４−［（Ｅ）−１−
メトキシイミノエチル］ベンジル（Ｚ）−３−アミノ−
３−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）プ
ロプ−２−エノエート（０．０９４ｇ，２６％）が得ら
れた。融点７５〜７７℃。
【０１０４】ＮＭＲスペクトル １．７−１．９（ｍ，
４Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｓ，３
Ｈ），３．６−３．８（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｓ，３
Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），
５．２（幅広、丘状、１Ｈ），７．３１（ｄ，２Ｈ），
７．５７（ｄ，２Ｈ），７．９（幅広、丘状、１Ｈ）。
【０１０５】出発物質として使用される４−［（Ｅ）−
１−メトキシイミノエチル］ベンジルブロモアセテート
は以下のようにして得られた：４′−ブロモアセトフェ
ノン（１０ｇ）、エチレングリコール（１４ｍｌ）、ト
リメチルオルトホルメート（２８ｍｌ）、４−トルエン
スルホン酸（０．０１ｇ）およびトルエン（１００ｍ
ｌ）の混合物を撹拌し、かつ３時間で６０℃に加熱し
た。混合物を周囲温度に冷却し、重炭酸ナトリウム飽和
水溶液および水で洗浄し、かつ蒸発させた。こうして
４′−ブロモアセトフェノンエチレンアセタール（１１
ｇ，９１％）が得られた。
【０１０６】ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．５モ
ル、２６ｍｌ）を−７８℃に冷却したＴＨＦ（７０ｍ
ｌ）中の４′−ブロモアセトフェノンエチレンアセター
ル（７．３ｇ）の撹拌した溶液に滴加した。混合物を−
７８℃で１５分間撹拌した。ＤＭＦ（４．６ｍｌ）を加
え、混合物を撹拌し、かつ周囲温度に加温した。混合物
をジエチルエーテルおよび塩化アンモニウム飽和水溶液
の間に分配した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｍ
ｇＳＯ4）、かつ蒸発させた。残留物を溶離剤として塩
化メチレンを使用してカラムクロマトグラフィーにより
精製した。こうして４′−ホルミルアセトフェノンエチ
レンアセタール（３．５ｇ，６０％）が得られた。
【０１０７】硼水素化ナトリウム（２ｇ）を１，４−ジ
オキサン（５０ｍｌ）およびエタノール（１０ｍｌ）の
混合物中のこうして得られたアセタールの撹拌した溶液
に少量ずつ加えた。混合物を周囲温度で２時間撹拌し
た。混合物を蒸発させ、かつ残留物を酢酸エチルおよび
塩化アンモニウム飽和水溶液の間に分配した。有機相を
塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発させ
た。残留物を溶離剤として塩化メチレンおよび酢酸エチ
ルの９：１混合物を使用してカラムクロマトグラフィー
により精製した。こうして４′−ヒドロキシメチルアセ
トフェノンエチレンアセタール（２ｇ，５８％）が得ら
れた。
【０１０８】２Ｎ塩酸水溶液（４滴）をアセトン（５０
ｍｌ）中のこうして得られたアセタールの溶液に加え、
かつ混合物を周囲温度で４５分間撹拌した。混合物を蒸
発させ、かつ残留物を溶離剤として塩化メチレンおよび
酢酸エチルの９：１混合物を使用してカラムクロマトグ
ラフィーにより精製した。こうして４′−ヒドロキシメ
チルアセトフェノン（１．５ｇ，９８％）が得られた。
【０１０９】こうして得られたアセトフェノンの一部
（１．２３ｇ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３．３
ｇ）、酢酸ナトリウム（３．９ｇ）、水（２ｍｌ）およ
び１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）の混合物を撹拌し、
かつ２時間還流加熱した。混合物を蒸発させ、かつ残留
物を酢酸エチルおよび水の間に分配した。有機相を乾燥
させ（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発させた。残留物を酢酸エ
チルから再結晶させた。こうして（Ｅ）−４′−ヒドロ
キシメチルアセトフェノンオキシム（０．８２７ｇ，６
１％）が得られた。
【０１１０】水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、
０．２ｇ）を０℃に冷却したＤＭＦ（５ｍｌ）中のこう
して得られたオキシムの撹拌した溶液に加え、かつ混合
物を１０分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．６２５ｍ
ｌ）を加え、かつ混合物を周囲温度で１時間撹拌した。
混合物を酢酸エチルおよび水の間に分配した。有機相を
塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発させ
た。残留物を溶離剤として塩化メチレンおよび酢酸エチ
ルの３０：１混合物を使用してカラムクロマトグラフィ
ーにより精製した。こうして（Ｅ）−４′−ヒドロキシ
メチルアセトフェノンオキシムＯ−メチルエーテル
（０．４２６ｇ，５０％）が得られた。
【０１１１】上記工程を適当に繰り返した後、トリエチ
ルアミン（０．８６ｍｌ）を、０℃に冷却した、こうし
て得られたオキシムＯ−メチルエーテル（１ｇ）、２−
ブロモアセチルブロミド（０．５４ｍｌ）および塩化メ
チレン（３０ｍｌ）の混合物に滴加した。混合物を周囲
温度に加温し、かつ９０分間撹拌した。混合物を蒸発さ
せ、かつ残留物を溶離剤として塩化メチレンおよび石油
エーテル（沸点４０〜６０℃）の４：１混合物を使用し
てカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして
４−［（Ｅ）−１−メトキシイミノエチル］ベンジルブ
ロモアセテート（１．１５ｇ，６８％）が得られた。
【０１１２】例３ 水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、０．０４５
ｇ）をベンゼン（３０ｍｌ）中の６−ヒドロキシメチル
−１−メチル−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン
（０．１９ｇ）の撹拌した懸濁液に加え、かつ混合物を
周囲温度で２０分間撹拌した。メチル（Ｚ）−３−アミ
ノ−３−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イ
ル）プロプ−２−エノエート（０．２１５ｇ）を加え、
引続きメタノール（１滴）を加えた。混合物を撹拌し、
かつ２時間還流加熱し、この間に溶剤を反応混合物から
蒸留した。残留物を溶離剤として塩化メチレンおよび酢
酸エチルの９：１混合物を使用してカラムクロマトグラ
フィーにより精製した。こうして１−メチル−２−オキ
ソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルメチル（Ｚ）
３−アミノ−３−（４−メトキシテトラヒドロピラン−
４−イル）プロプ−２−エノエート（０．１５ｇ，４０
％）が得られた。融点１５２〜１５４℃。
【０１１３】ＮＭＲスペクトル １．５−１．９（ｍ，
４Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），３．６−３．９（ｍ，
４Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），４．７（ｓ，１Ｈ），
５．１９（ｓ，２Ｈ），５．３（幅広、ｓ，１Ｈ），
６．７２（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．６
（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），８．０（幅広、
ｓ，１Ｈ）。
【０１１４】出発物質として使用されるメチル−（Ｚ）
−３−アミノ−３−（４−メトキシテトラヒドロピラン
−４−イル）プロプ−２−エノエートは例１に記載と同
様の方法を使用してメチルブロモアセテートおよび４−
シアノ−４−メトキシテトラヒドロピランの反応により
得られた。こうして所望の出発物質が収率６９％で得ら
れた。融点８０〜８４℃。
【０１１５】出発物質として使用される６−ヒドロキシ
メチル−１−メチル−１，２−ジヒドロキノリン−２−
オンは以下のようにして得られた：６−ブロモメチル−
１−メチル−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン（欧
州特許第０４８５８７５号明細書、例６、２．５ｇ）、
水（４０ｍｌ）、炭酸ナトリウム（２．１ｇ）およびア
セトン（４０ｍｌ）の混合物を撹拌し、かつ２時間還流
加熱した。混合物を蒸発させた。残留物を水のもとで磨
砕した。沈殿物を単離し、かつ乾燥させた。こうして６
−ヒドロキシメチル−１−メチル−１，２−ジヒドロキ
ノリン−２−オン（１．２４ｇ，６６％）が得られた。
【０１１６】ＮＭＲスペクトル（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）
３．６３（ｓ，３Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），５．２
５（ｍ，１Ｈ），６．６（ｄ，１Ｈ），７．５−７．７
５（ｍ，３Ｈ），７．９（ｄ，１Ｈ）。
【０１１７】例４ 例３に記載と同様の方法を使用して７−ヒドロキシメチ
ル−４−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ
−１，４−ベンゾオキサジンをメチル（Ｚ）−３−アミ
ノ−３−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イ
ル）プロプ−２−エノエートと反応させ、４−メチル−
３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾ
オキサジン−７−イルメチル（Ｚ）−３−アミノ−３−
（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）プロプ
−２−エノエートが収率３２％で得られた。融点１１８
〜１２０℃。
【０１１８】ＮＭＲスペクトル １．７−１．９（ｍ，
４Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３
Ｈ），３．７−３．８５（ｍ，４Ｈ），４．６１（ｓ，
２Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２
Ｈ），６．９−７．１（ｍ，３Ｈ），５．２−５．４
（ｍ，１Ｈ），７．９−８．１（ｍ，１Ｈ）。
【０１１９】出発物質として使用される７−ヒドロキシ
メチル−４−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−
４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジンは以下のようにして得
られた：硼水素化ナトリウム（３ｇ）を１，４−ジオキ
サン（８０ｍｌ）およびエタノール（１６ｍｌ）の混合
物中の５−ホルミル−２−ニトロフェノール（７ｇ）の
溶液に加えた。混合物を周囲温度で２時間撹拌した。混
合物を蒸発させ、かつ残留物を酢酸エチルおよび２Ｎ塩
酸水溶液の間に分配した。有機相を水で洗浄し、乾燥さ
せ（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発させた。こうして５−ヒド
ロキシメチル−２−ニトロフェノール（７ｇ）が得ら
れ、これを更に精製せずに使用した。
【０１２０】ブロモ酢酸エチル（５．５ｍｌ）をこうし
て得られた生成物、炭酸カリウム（６．２ｇ）およびＤ
ＭＦ（４０ｍｌ）の混合物に加え、かつ混合物を周囲温
度で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水の
間に分配した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ4）、かつ蒸発させた。こうしてエチル２−（５−ヒ
ドロキシメチル−２−ニトロフェノキシ）アセテート
（１１ｇ）が得られ、これを更に精製せずに使用した。
【０１２１】こうして得られた生成物、ｔ−ブチルジメ
チルシリルクロリド（８．４ｇ）、イミダゾール（６．
４ｇ）および塩化メチレン（１００ｍｌ）の混合物を周
囲温度で１６時間撹拌した。混合物を２Ｎ塩酸水溶液、
重炭酸ナトリウム飽和水溶液および水で順次洗浄した。
有機溶液を蒸発させ、かつ残留物を溶離剤として塩化メ
チレンおよび石油エーテル（沸点４０〜６０℃）の４：
１混合物を使用してカラムクロマトグラフィーにより精
製した。こうしてエチル２−（５−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシメチル−２−ニトロフェノキシ）アセテー
ト（１１．３ｇ）が得られた。
【０１２２】こうして得られた生成物、パラジウム・オ
ン・木炭触媒（１０％ｗ／ｗ，０．４ｇ）およびメタノ
ール（３００ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下で周囲温度
で１時間撹拌した。混合物を濾過し、かつ濾液を蒸発さ
せた。こうして７−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
メチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，
４−ベンゾオキサジン（７．６ｇ）が得られた。
【０１２３】水素化ナトリウム（鉱油中５０％分散液、
１．３ｇ）を０℃に冷却した、こうして得られた生成
物、ヨウ化メチル（３．３ｍｌ）およびＤＭＦ（５０ｍ
ｌ）の撹拌した混合物に加えた。混合物を周囲温度で２
時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水の間に分配
した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、
かつ蒸発させた。こうして７−（ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシメチル）−４−メトキシ−３−オキソ−２，
３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（８
ｇ）が得られた。
【０１２４】こうして得られた生成物、水（３ｍｌ）中
の４０％フッ化水素溶液およびアセトニトリル（５０ｍ
ｌ）の混合物を周囲温度で１時間撹拌した。混合物を蒸
発させ、かつ残留物を酢酸エチルおよび水の間に分配し
た。有機相を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、か
つ蒸発させた。残留物を溶離剤として塩化メチレンおよ
びメタノールの４９：１混合物を使用してカラムクロマ
トグラフィーにより精製した。こうして所望の出発物質
（３．１ｇ）が得られた。
【０１２５】ＮＭＲスペクトル ３．３５（ｓ，３
Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），
６．８−７．２（ｍ，３Ｈ）。
【０１２６】例５ 例３に記載と同様の方法を使用して（Ｅ）−７−ヒドロ
キシメチルクロマン−４−オンオキシムＯ−メチルエー
テルをメチル（Ｚ）−３−アミノ−３−（４−メトキシ
テトラヒドロピラン−４−イル）プロプ−２−エノエー
トと反応させ、４−［（Ｅ）−メトキシイミノ］クロマ
ン−７−イルメチル（Ｚ）−３−アミノ−３−（４−メ
トキシテトラヒドロピラン−４−イル）プロプ−２−エ
ノエートが収率２３％で得られた。融点１３６〜１３９
℃。
【０１２７】ＮＭＲスペクトル １．７−２．０（ｍ，
４Ｈ），２．８−２．９（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｓ，
３Ｈ），３．６５−３．８５（ｍ，４Ｈ），３．９８
（ｓ，３Ｈ），４．１−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．７
１（ｓ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），６．９−７．
０（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ）。
【０１２８】出発物質として使用される（Ｅ）−７−ヒ
ドロキシメチルクロマン−４−オンオキシムＯ−メチル
エーテルは以下のようにして得られた：３−ブロモフェ
ノール（８．６ｇ）および３−クロロプロピオニルクロ
リド（４．８ｍｌ）の混合物を撹拌し、かつ４５分間で
１１０℃に加熱した。混合物を８０℃に冷却し、かつ塩
化アルミニウム（２０ｇ）を少量ずつ加えた。混合物を
更に２時間で９０℃に加熱した。混合物を氷および水の
混合物に注ぎ、かつジエチルエーテルで抽出した。有機
相を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発
させた。残留物を溶離剤として石油エーテルおよび塩化
メチレンの４：１混合物を使用してカラムクロマトグラ
フィーにより精製した。こうして４−ブロモ−２−ヒド
ロキシフェニル−２−クロロエチルケトン（８．２ｇ，
６３％）が得られた。
【０１２９】こうして得られた生成物および２Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）の混合物を周囲温度で
撹拌した。沈殿物を単離し、かつ溶離剤として石油エー
テルおよび塩化メチレンの４：１混合物を使用してカラ
ムクロマトグラフィーにより精製した。こうして７−ブ
ロモクロマン−４−オンが収率３９％で得られた。融点
９５〜９７℃。
【０１３０】出発物質の製造に関して例２のパラグラフ
に記載と同様の方法を使用して７−ブロモクロマン−４
−オンを順次転化させた：７−ブロモクロマン−４−オ
ンエチレンアセタール、収率６４％、７−ホルミルクロ
マン−４−オンエチレンアセタール、収率７５％（ｎ−
ブチルリチウムおよびＤＭＦ添加を−１１０℃の反応温
度で実施した）、７−ヒドロキシメチルクロマン−４−
オンエチレンアセタール、収率６５％、７−ヒドロキシ
メチルクロマン−４−オン、融点６２〜６４℃、収率７
８％、（Ｅ）−７−ヒドロキシメチルクロマン−４−オ
ンオキシム、融点１１８〜１２０℃、収率７５％、およ
び（Ｅ）−７−ヒドロキシメチルクロマン−４−オンオ
キシムＯ−メチルエーテル、融点７８〜８０℃、収率７
８％。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/54 ＡＢＦ 7431−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 265/36 279/16 307/20 311/22 9360−4Ｃ 405/12 ２１５ 7602−4Ｃ // Ｃ０７Ｄ 309/10 9360−4Ｃ (72)発明者 トーマ ジェフリー コルリク バール フランス国 ランス ゾーン−アンドゥス トリーユ シデスト （番地なし) (72)発明者 アニー アントワネット クリスティアー ヌ オリヴィエ フランス国 ランス ゾーン−アンドゥス トリーユ シデスト （番地なし)

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 ［式中、 Ａｒはフェニル、ナフチル、インデニルまたはインダニ
    ル、または１０員環の２環式の複素環式基であり、該基
    は１または２個の窒素ヘテロ原子を有し、および窒素、
    酸素および硫黄から選択される別のヘテロ原子を有して
    いてもよく、またはＡｒは９員環または１０員環の２環
    式の複素環式基であり、該基は酸素、硫黄、スルフィニ
    ル、スルホニルおよびイミノから選択される１つのヘテ
    ロ原子の基を有し、かつＡｒはハロゲノ、ヒドロキシ、
    アミノ、シアノ、ホルミル、オキソ、チオキソ、（１〜
    ４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、フルオロ−
    （１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１〜４Ｃ）アル
    キル、（２〜４Ｃ）アルカノイル、（２〜４Ｃ）アルカ
    ノイルアミノ、Ｎ−（１〜４Ｃ）アルキル−（２〜４
    Ｃ）アルカノイルアミノ、ヒドロキシイミノ−（１〜４
    Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシイミノ−（１〜
    ４Ｃ）アルキル、（２〜５Ｃ）アルカノイルオキシイミ
    ノ−（１〜４）アルキル、シアノ−（１〜４Ｃ）アルコ
    キシイミノ−（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシアミノ
    −（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシアミ
    ノ−（１〜４Ｃ）アルキル、Ｎ−ヒドロキシウレイド−
    （１〜４Ｃ）アルキル、Ｎ−（１〜４Ｃ）アルコキシウ
    レイド−（１〜４Ｃ）アルキル、Ｎ−ヒドロキシ−（２
    〜４Ｃ）アルカノイルアミノ−（１〜４Ｃ）アルキル、
    Ｎ−（１〜４Ｃ）アルコキシ−（２〜４Ｃ）アルカノイ
    ルアミノ−（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキ
    リデンアミノオキシ−（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４
    Ｃ）アルカンスルホンアミド、Ｎ−（１〜４Ｃ）アルキ
    ル−（１〜４Ｃ）アルカンスルホンアミド、Ｎ−（１〜
    ４Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜
    ４Ｃ）アルキル］スルファモイル、フェニル、ベンゾイ
    ル、ベンジル、Ｎ−フェニルスルファモイル、Ｎ−（１
    〜４Ｃ）アルキル−Ｎ−フェニルスルファモイル、ヒド
    ロキシイミノ、（１〜４Ｃ）アルコキシイミノ、（２〜
    ５Ｃ）アルカノイルオキシイミノおよびシアノ−（１〜
    ４Ｃ）アルコキシイミノから選択される４個までの置換
    基を有していてもよく、かつ上記フェニル置換基または
    フェニル基を有する任意の上記置換基がハロゲノ、（１
    〜４Ｃ）アルキルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから選
    択される置換基を有していてもよく、 Ａ1はエステル基の酸素原子に対する直接結合であり、
    またはＡ1は（１〜３Ｃ）アルキレンであり、 Ｒ4は水素原子または（１〜４Ｃ）アルキルであり、 Ｒ5は水素原子または（１〜４Ｃ）アルキルであり、 Ｒ1は（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜４Ｃ）アルケニル
    または（３〜４Ｃ）アルキニルであり、かつＲ2および
    Ｒ3は一緒に式：−Ａ2−Ｘ−Ａ3−の基を形成し、該基
    はＡ2およびＡ3が結合した炭素原子と一緒に５または６
    個の環原子を有する環を形成し、上記式中Ａ2およびＡ3
    のそれぞれは無関係に（１〜３Ｃ）アルキレンであり、
    かつＸはオキシ、チオ、スルフィニル、スルホニルまた
    はイミノであり、かつ該環はヒドロキシ、（１〜４Ｃ）
    アルキルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される
    １または２個の置換基を有していてもよい］で示される
    エステル誘導体またはその製薬学的に認容される塩。
  2. 【請求項２】 式Ｉ中、 Ａｒがフェニルであり、該基はｔ−ブチル、アセトアミ
    ド、Ｎ−メチルアセトアミド、ヒドロキシイミノメチ
    ル、１−ヒドロキシイミノエチル、メトキシイミノエチ
    ル、１−メトキシイミノエチル、１−シアノメトキシイ
    ミノエチル、メタンスルホンアミド、Ｎ−メチルメタン
    スルホンアミド、ベンゾイルおよびベンジルから選択さ
    れる１つの置換基を有し、かつ上記ベンゾイルまたはベ
    ンジル置換基はフルオロおよびクロロから選択される１
    つの置換基を有していてもよく、またはＡｒがナフト−
    ２−イルであり、該基はフルオロ、クロロおよびメチル
    から選択される１つの置換基を有していてもよく、また
    はＡｒが２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリニル、２
    −オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルま
    たは３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベ
    ンゾオキサジニルであり、これらはフルオロ、クロロ、
    メチルおよびエチルから選択される１、２または３個の
    置換基を有していてもよく、 Ａ1がメチレンであり、 Ｒ4が水素原子であり、 Ｒ5が水素原子、メチルまたはエチルであり、 Ｒ1がメチル、エチルまたはアリルであり、かつＲ2およ
    びＲ3が一緒に式：−Ａ2−Ｘ−Ａ3−の基を形成し、該
    基はＡ2およびＡ3が結合した炭素原子と一緒に５または
    ６個の環原子を有する環を形成し、上記式中Ａ2はメチ
    レンまたはエチレンであり、Ａ3はエチレンであり、か
    つＸがオキシであり、かつ該環がメチルおよびエチルか
    ら選択される１または２個の置換基を有していてもよ
    い、請求項１記載のエステル誘導体またはその製薬学的
    に認容される塩。
  3. 【請求項３】 式Ｉ中、 Ａｒがフェニルであり、該基はｔ−ブチル、アセトアミ
    ド、Ｎ−メチルアセトアミド、ヒドロキシイミノメチ
    ル、１−ヒドロキシイミノエチル、メトキシイミノエチ
    ル、１−メトキシイミノエチル、１−シアノメトキシイ
    ミノエチル、メタンスルホンアミド、Ｎ−メチルメタン
    スルホンアミド、ベンゾイルおよびベンジルから選択さ
    れる１つの置換基を有し、かつ上記ベンゾイルまたはベ
    ンジル置換基はフルオロおよびクロロから選択される１
    つの置換基を有していてもよく、またはＡｒがナフト−
    ２−イルであり、該基はフルオロ、クロロおよびメチル
    から選択される１つの置換基を有していてもよく、また
    はＡｒが２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリニル、２
    −オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルま
    たは３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベ
    ンゾオキサジニルであり、これらはフルオロ、クロロ、
    メチルおよびエチルから選択される１、２または３個の
    置換基を有していてもよく、またはＡｒが４−ヒドロキ
    シイミノクロマン−７−イル、４−メトキシイミノクロ
    マン−７−イル、４−アセトキシイミノクロマン−７−
    イルまたは４−シアノメトキシイミノクロマン−７−イ
    ルであり、 Ａ1がメチレンであり、 Ｒ4が水素原子であり、 Ｒ5が水素原子、メチルまたはエチルであり、 Ｒ1がメチル、エチルまたはアリルであり、かつＲ2およ
    びＲ3が一緒に式：−Ａ2−Ｘ−Ａ3−の基を形成し、該
    基はＡ2およびＡ3が結合した炭素原子と一緒に５または
    ６個の環原子を有する環を形成し、上記式中Ａ2はメチ
    レンまたはエチレンであり、Ａ3はエチレンであり、か
    つＸがオキシであり、かつ該環がメチルおよびエチルか
    ら選択される１または２個の置換基を有していてもよ
    い、請求項１記載のエステル誘導体またはその製薬学的
    に認容される塩。
  4. 【請求項４】 式Ｉ中、 Ａｒがナフト−２−イル、４−［（Ｅ）−１−ヒドロキ
    シイミノエチル］フェニル、４−［（Ｅ）−１−メトキ
    シイミノエチル］フェニル、４−［（Ｅ）−１−シアノ
    メトキシイミノエチル］フェニル、１−メチル−２−オ
    キソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル、４−メチ
    ル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベ
    ンゾオキサジン−７−イル、４−［（Ｅ）−ヒドロキシ
    イミノ］クロマン−７−イル、４−［（Ｅ）−メトキシ
    イミノ］クロマン−７−イル、４−［（Ｅ）−アセトキ
    シイミノ］クロマン−７−イルまたは４−［（Ｅ）−シ
    アノメトキシイミノ］クロマン−７−イルであり、 Ａ1がメチレンであり、 Ｒ4が水素原子であり、 Ｒ5が水素原子であり、 Ｒ1がメチル、エチルまたはアリルであり、かつＲ2およ
    びＲ3が一緒に式：−Ａ2−Ｘ−Ａ3−の基を形成し、該
    基はＡ2およびＡ3が結合した炭素原子と一緒に６個の環
    原子を有する環を形成し、上記式中Ａ2およびＡ3のそれ
    ぞれはエチレンであり、かつＸがオキシであり、かつ該
    環が１または２個のメチル置換基を有していてもよい、
    請求項１記載のエステル誘導体またはその製薬学的に認
    容される塩。
  5. 【請求項５】 式Ｉ中、 Ａｒがナフト−２−イル、４−［（Ｅ）−１−メトキシ
    イミノエチル］フェニル、１−メチル−２−オキソ−
    １，２−ジヒドロキノリン−６−イル、４−メチル−３
    −オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオ
    キサジン−７−イルまたは４−［（Ｅ）−メトキシイミ
    ノ］クロマン−７−イルであり、 Ａ1がメチレンであり、 Ｒ4が水素原子であり、 Ｒ5が水素原子であり、 Ｒ1がメチルであり、かつＲ2およびＲ3が一緒に式：−
    Ａ2−Ｘ−Ａ3−の基を形成し、該基はＡ2およびＡ3が結
    合した炭素原子と一緒に６個の環原子を有する環を形成
    し、上記式中Ａ2およびＡ3のそれぞれはエチレンであ
    り、かつＸがオキシであり、かつ該環がＸに対するα位
    にメチル置換基を有していてもよい、請求項１記載のエ
    ステル誘導体またはその製薬学的に認容される塩。
  6. 【請求項６】 ナフト−２−イルメチル（Ｚ）−３−ア
    ミノ−３−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イ
    ル）−プロプ−２−エノエートおよび４−［（Ｅ）−１
    −メトキシイミノエチル］ベンジル（Ｚ）−３−アミノ
    −３−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）
    プロプ−２−エノエートから選択される、式Ｉのエステ
    ル誘導体またはその製薬学的に認容される塩。
  7. 【請求項７】 ４−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒ
    ドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イルメチ
    ル（Ｚ）−３−アミノ−３−（４−メトキシテトラヒド
    ロピラン−４−イル）プロプ−２−エノエートおよび４
    −［（Ｅ）−メトキシイミノ］−クロマン−７−イルメ
    チル（Ｚ）−３−アミノ−３−（４−メトキシテトラヒ
    ドロピラン−４−イル）プロプ−２−エノエートから選
    択される、式Ｉのエステル誘導体またはその製薬学的に
    認容される塩。
  8. 【請求項８】 請求項１から７までのいずれか１項記載
    の式Ｉのエステル誘導体またはその製薬学的に認容され
    る塩を製造する方法において、Ｒが（１〜４Ｃ）アルキ
    ル基である式ＩＩ： 【化２】 のエステルを式：Ａｒ−Ａ1−ＯＨのアルコールでエス
    テル交換し、かつ式Ｉの化合物の製薬学的に認容される
    塩が所望であれば、前記化合物を通常の方法を使用して
    適当な酸または塩基と反応させることにより該塩を得る
    ことができ、および式Ｉの化合物の光学的活性の形が所
    望であれば、光学的活性の出発物質を使用して前記方法
    の１つを実施することにより、または通常の方法を使用
    して前記化合物のラセミ体を分解することにより光学的
    活性の形を得ることができることを特徴とする、式Ｉの
    エステル誘導体またはその製薬学的に認容される塩を製
    造する方法。
  9. 【請求項９】 請求項１から７までのいずれか１項記載
    の式Ｉのエステル誘導体またはその製薬学的に認容され
    る塩を製造する方法において、Ｒ4およびＲ5がそれぞれ
    水素原子である式Ｉの化合物を製造するために、式ＩＩ
    Ｉ： 【化３】 の化合物をＺが離脱可能の基である式：Ａｒ−Ａ1−Ｏ
    ・ＣＯ−ＣＨ2−Ｚの化合物とカップリングし、かつ式
    Ｉの化合物の製薬学的に認容される塩が所望であれば、
    前記化合物を通常の方法を使用して適当な酸または塩基
    と反応させることにより該塩を得ることができ、および
    式Ｉの化合物の光学的活性の形が所望であれば、光学的
    活性の出発物質を使用して前記方法の１つを実施するこ
    とにより、または通常の方法を使用して前記化合物のラ
    セミ体を分解することにより光学的活性の形を得ること
    ができることを特徴とする、式Ｉのエステル誘導体また
    はその製薬学的に認容される塩を製造する方法。
  10. 【請求項１０】 請求項１から７までのいずれか１項記
    載の式Ｉのエステル誘導体またはその製薬学的に認容さ
    れる塩を製造する方法において、Ｘがスルフィニルまた
    はスルホニル基である式Ｉの化合物を製造するために、
    Ｘがチオ基である式Ｉの化合物を酸化し、かつ式Ｉの化
    合物の製薬学的に認容される塩が所望であれば、前記化
    合物を通常の方法を使用して適当な酸または塩基と反応
    させることにより該塩を得ることができ、および式Ｉの
    化合物の光学的活性の形が所望であれば、光学的活性の
    出発物質を使用して前記方法の１つを実施することによ
    り、または従来の方法を使用して前記化合物のラセミ体
    を分解することにより光学的活性の形を得ることができ
    ることを特徴とする、式Ｉのエステル誘導体またはその
    製薬学的に認容される塩を製造する方法。
  11. 【請求項１１】 製薬学的に認容される希釈剤または担
    持物質と結合した、請求項１から７までのいずれか１項
    記載の、式Ｉのエステル誘導体またはその製薬学的に認
    容される塩からなるロイコトリエンを媒介する疾患また
    は医学的症状に使用するための製薬学的組成物。
JP17283793A 1992-07-15 1993-07-13 エステル誘導体、その製造方法およびロイコトリエン媒介疾患または医学的症状に使用するための製薬学的組成物 Pending JPH06227976A (ja)

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