JPH06211869A - ピロール誘導体、その製造方法及びその医療への応用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 ピロール誘導体、その製造方法及びその治療
への応用に関する。 【構成】 式(Ｉ)： 【化１】 [式中、R¹は水素、ハロゲン、直鎖又は分枝鎖状C₁-C₆ア
ルキル、C₃-C₆アルケニル、C₁-C₄アルコキシメチル、ベ
ンジル、１以上のハロゲン又はアルキル置換又は非置換
フェニル、基：CO₂R(Rは直鎖又は分枝鎖状C₁-C₄アルキ
ル、フェニル又はベンジル)、又は基：CONR'R"(R'及び
R"は個別に水素又は直鎖又は分枝鎖状C₁-C₄アルキル)、
R²は水素、ハロゲン又は直鎖もしくは分枝鎖状C₁-C₄ア
ルキル、Ｒ³は4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル又
は1H−イミダゾール-4-イル]で示されるピロール誘導体
及びその製薬的に許容される酸付加塩を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明はピロール誘導体、その製造方法、
及びその治療への応用に関する。本発明の化合物は、式
(Ｉ)：

【化３】 ［式中、Ｒ^１は水素もしくはハロゲン原子、直鎖状又は
分枝鎖状Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基、Ｃ₃−Ｃ₆アルケニル基、
Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシメチル基、ベンジル基、１つ又はそ
れ以上のハロゲン原子もしくはアルキル基によって置換
されていることあるフェニル基、式： ＣＯ₂Ｒ （ここに、Ｒは直鎖状又は分枝鎖状Ｃ₁−Ｃ₄アルキル
基、フェニル基又はベンジル基である）で示される基、
又は式： ＣＯＮＲ'Ｒ" （ここに、Ｒ’及びＲ”はそれぞれ個別に水素原子又は
直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基である）で
示される基であり、Ｒ^２は水素もしくはハロゲン原子、
又は直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基であ
り、Ｒ^３は４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２
−イル、又は１Ｈ−イミダゾール−４−イル基である］
で示されるピロール誘導体を包含する。本発明の化合物
は製薬的に許容される酸と塩を形成するが、それも本発
明の範囲に包含される。

【０００２】式(Ｉ)で示される化合物は以下の反応式１
で示される工程によって製造される：

【化４】

【０００３】ここでは、超音波で処理する浴において
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下、ジメチ
ルホルムアミドなどの溶媒中、式(II)：

【化５】 ［式中、Ｒ^１及びＲ^２は前記と同意義である］で示され
る化合物を２−クロロメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ
−イミダゾール又は４−クロロメチル−１−トリフェニ
ルメチルイミダゾールと反応させ、Ｒ^３が４，５−ジヒ
ドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル基である式(Ｉ)の
化合物、又は式(Ｉａ)で示される１−トリフェニルメチ
ルイミダゾール−４−イル誘導体をそれぞれ製造し、次
いで後者を脱保護しＲ^３が１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル基である式(Ｉ)の化合物を製造することを特徴として
いる。

【０００４】Ｒ^３が４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ
ール−２−イル基である式(Ｉ)の化合物は以下の反応式
２で示される反応によっても製造できる：

【化６】

【０００５】この反応は、ジメチルホルムアミド又はジ
メチルスルホキシドなどの溶媒中、炭酸カリウムの存在
下に室温にて式(Ａ)［ここに、Ｙはハロゲン原子であ
る］で示される化合物を２−アミノ酢酸エチルと反応さ
せ、次いでトルエンなどの溶媒中、トリメチルアルミニ
ウムの存在下、還流温度にて得られた２−（５，６−ジ
ヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５−イ
ル）酢酸エチル誘導体をエチレンジアミンと反応させる
ことを特徴としている。

【０００６】Ｒ^３が１Ｈ−イミダゾール−４−イル基で
あり、Ｒ^１及びＲ^２が水素原子である式(Ｉ)の化合物
は、式(Ｉａ)［式中、Ｒ^１及びＲ^２は臭素原子である］
で示される化合物をパラジウム−炭素の存在下、ギ酸ア
ンモニウムと反応させ、次いでＲ^１及びＲ^２が水素原子
である式(Ｉａ)で示される得られた化合物を脱保護する
ことによっても製造できる。

【０００７】式(II)の化合物の製造方法はＲ^１及びＲ^２
置換分の種類によって変動する。これらの方法は以下の
反応式３から６で説明される。

【化７】

【０００８】

【化８】

【０００９】

【化９】

【００１０】

【化１０】

【００１１】反応式３で示される反応は、Ｒ^２が水素原
子であり、Ｒ^１がアルキル、アルケニル、ベンジル又は
アルコキシメチル基である式(II)の化合物［反応式中、
式(III)の化合物］、又はＲ^２が水素原子であり、Ｒ^１
が分枝鎖状アルキル基である化合物［式(Ｖ)の化合物及
びその同族化合物］の製造に関連する。

【００１２】これらの反応の中の１つの反応では、Ｒ^４
がトシル又はｔ−ブトキシカルボニル基である式(ＶII
I)の化合物を強酸、例えば式：Ｒ⁶Ｌｉ［ここに、Ｒ^６
はアルキル又はジアルキルアミノ、特にｎ−ブチル又は
ジイソプロピルアミノ基］の化合物で示される化合物と
テトラヒドロフランなどの溶媒中、約−７０℃の温度に
て反応させ、次いで式：Ｒ⁷Ｘ［ここに、Ｘは塩素、臭
素又はヨウ素原子であり、Ｒ^７はアルキル、アルケニ
ル、ベンジル又はアルコキシメチル基である］で示され
るハライドと反応させ、式(IＶ)で示される化合物を製
造し、次にトルエンなどの溶媒中、還流温度にて水素化
ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムで処理し、
又は約９０℃の温度にて臭化水素酸で処理し、又は約０
℃の温度にてトリフルオロ酢酸で処理し、式(III)の化
合物を入手する。

【００１３】他の反応では、Ｒ^４がｔ−ブトキシカルボ
ニル基である式(ＶIII)の化合物を強酸、例えばＲ⁶Ｌｉ
［式中、Ｒ^６はジアルキルアミノ］と反応させ、次いで
アセトンと反応させ、式(ＶII)で示される化合物を得、
それをクロロホルムなどの溶媒中、塩化カルシウムの存
在下に酢酸で処理し、次いでパラジウム−炭素の存在下
にギ酸アンモニウムで処理し、式(ＶI)で示される化合
物とし、それを次にトリフルオロ酢酸で処理し、式(Ｖ)
で示される化合物を製造する。アセトンの代わりに別の
ケトンを使用すれば、イソプロピル基が別の分枝鎖状ア
ルキル基で置き換わった同族化合物が入手される。

【００１４】Ｒ^４がｔ−ブトキシカルボニル基である式
(ＶIII)で示される化合物は、Ｒ^５が塩素又は臭素原子
である式(Ｘ)で示される化合物を二炭酸ジ（１，１−ジ
メチルエチル）と反応させ、次いでメタノールなどの溶
媒中、パラジウム−炭素の存在下にＲ^４がｔ−ブトキシ
カルボニル基である得られた式(IＸ)の化合物をギ酸ア
ンモニウムと約２５℃の温度にて反応させることによっ
て入手される。

【００１５】Ｒ^４がトシル基である式(ＶIII)の化合物
は、Ｒ^５が塩素原子でありＲ^４がトシル基である式(I
Ｘ)の化合物を、メタノールなどの溶媒中、パラジウム
−炭素の存在下に約６５℃の温度でギ酸アンモニウムと
反応させることによって入手される。

【００１６】Ｒ^５が塩素原子又は臭素原子である式(Ｘ)
の化合物は、１，３−ジクロロ−５，６−ジヒドロ−５
−トシル−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール又は
５，６−ジヒドロ−５−トシル−４Ｈ−チエノ［３，４
−ｃ］ピロールを酢酸の存在下にそれぞれ臭化水素酸で
処理することで入手される。

【００１７】反応式４で示される反応は、Ｒ^２が塩素原
子でありＲ^１が式：ＣＯ₂Ｒの基である式(II)の化合物
［式(ＸI)の化合物］又はＲ^２が水素原子でありＲ^１が
式：ＣＯＮＲ'Ｒ"又はＣＯ₂Ｒで示される式(II)の化合
物［式(ＸIＶ)及び(ＸＶI)］の化合物［ここに、Ｒ、
Ｒ’及びＲ"は前記と同意義である］の製造に関する。

【００１８】これらの反応の１つでは、Ｒ^４がｔ−ブト
キシカルボニル基である式(IＸ)の化合物を、テトラヒ
ドロフランなどの溶媒中、ｔ−ブチルリチウムなどの強
酸と反応させ、次いで二酸化炭素と反応させ、式(ＸII
I)の化合物を得、次いでこの化合物を式：(ＲＯ)₂ＳＯ₂
［ここに、Ｒは前記と同意義である］で示されるスルフ
ェイトで処理し、式(ＸII)で示される化合物を製造し、
それを次にトリフルオロ酢酸で処理し、式(ＸI)で示さ
れる化合物を導く。

【００１９】他の方法では、Ｒ^４がトシル基である式(I
Ｘ)の化合物を上記の反応に従って式(ＶIII)の化合物に
変換し、次いで得られた化合物を、テトラヒドロフラン
などの溶媒中、温度約−７０℃にてｎ−ブチルリチウム
などの強酸で処理し、次いで二酸化炭素で処理し、最後
に酢酸中にて臭化水素酸で処理し、式(ＸＶII)の化合物
を製造する。これを二炭酸ジ（１，１−ジメチルエチ
ル）で処理し、次いでトリエチルアミンの存在下にクロ
ロギ酸エチルで処理し、最後に式：Ｒ'Ｒ"ＮＨ［ここ
に、Ｒ'及びＲ”は前記の定義と同意義］で示されるア
ミン化合物で処理し、式(ＸＶ)の化合物を入手する。次
いで、その化合物を酢酸エチルなどの溶媒中、温度約２
０℃にて塩酸ガスと反応させ、式(ＸIＶ)の化合物を入
手する。あるいは約７０℃の温度にて塩酸ガス及び式：
ＲＯＨ［ここに、Ｒは前記と同意義］で示されるアルコ
ールで処理し、式(ＸＶI)で示される化合物を入手す
る。

【００２０】反応式５で示される反応は、Ｒ^１又はＲ^２
置換分のいずれかが水素原子であり、他方が臭素原子で
ある式(II)で示される化合物［式(ＸＶIII)の化合
物］、又はＲ^２が水素原子又は臭素原子であり、Ｒ^１が
フェニル基である式(II)の化合物［式(ＸＸ)及び(ＸＸI
I)の化合物］の製造に関連する。上記反応の１つに従え
ば、テトラヒドロフランなどの溶媒中、温度約−７０℃
にて式(IＸ)の化合物をｔ−ブチルリチウムなどの強酸
で処理し、次いで水で処理し、式(ＸIＸ)で示される化
合物を製造する。

【００２１】別の反応に従えば、トルエン／水混液など
の溶媒中、触媒としてのパラジウム（０）及び炭酸ナト
リウムなどの塩基の存在下、式(IＸ)の化合物を温度約
９０℃にてフェニルボロン酸で処理し、式(ＸＸIII)で
示される化合物を製造し、次いで得られた化合物を、メ
タノールなどの溶媒中、パラジウム−炭素の存在下に温
度約６０℃にてギ酸アンモニウムで処理し、式(ＸＸI)
で示される化合物を入手する。式(ＸＶII)、(ＸＸ)及び
(ＸＸII)で示される化合物はそれぞれ、式(ＸIＸ)、(Ｘ
ＸI)及び(ＸＸIII)で示される化合物をトリフルオロ酢
酸と反応させることによって入手される。

【００２２】Ｒ^１及びＲ^２が水素、塩素もしくは臭素原
子、又はアルキル基である式(II)で示される化合物は、
反応式６で示される反応式によって製造される。Ｙがハ
ロゲン原子であり、Ｒ^１及びＲ^２が水素もしくは塩素原
子又はアルキル基である式(Ａ)で示される化合物を、ジ
メチルホルムアミドなどの溶媒中、炭酸カリウムの存在
下、温度約１００℃にて、ベンゼンスルホンアミド又は
ｐ−トルエンスルホンアミドなどのアリールスルホンア
ミドと反応させ、次いで得られた式(Ｂ)の化合物を、ト
ルエンなどの溶媒中、還流温度にて、又は酢酸中、温度
約９０℃にて臭化水素酸と反応させる。式(Ａ)の化合物
は文献に記載され、又は周知の方法によって製造され
る。

【００２３】以下に実施例を挙げて本発明を説明する。
実施例１−５は反応式３−６で説明している工程に従
い、式(II)の化合物を製造することに関する。得られた
化合物は分析によってその構造を確認した。実施例１ １−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４
−ｃ］ピロール臭化水素酸塩 １．１ ５−トシル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエ
ノ［３，４−ｃ］ピロール メタノール８００ml 中、１，３−ジクロロ−５−トシ
ル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピ
ロール２８．３４ｇ（０．８１mol）の溶液に５０％含
水１０％パラジウム−炭素２８ｇ及びギ酸アンモニウム
９６ｇ（１．５２mol）を窒素雰囲気下に加えた。この
混合物を３時間還流加熱し、次いでパラジウム−炭素２
８ｇを加え、還流を２４時間続行した。珪藻土により濾
過した後、得られた濾液を蒸発乾固し、残留物をメタノ
ールから再結晶した。これにより、白色の固形物１６．
６４ｇを得た。収率：７３％。融点：１２５−１２７
℃。

【００２４】１．２ １−メチル−５−トシル−５，
６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール ５−トシル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４
−ｃ］ピロール３．５ｇ（１２．５mmol）の乾燥テトラ
ヒドロフラン４０ml 溶液にブチルリチウムの１．６Ｍ
ヘキサン溶液９．４ml（１５mmol）を−７０℃にて加
え、１５分後、ヨードメタン１ml（１６mmol）を加え、
次いで得られた混合物を室温にて３０分間撹拌し、それ
を水２００ml 中に注加した。形成された沈殿物を濾過
し、ヘキサンで洗浄した。１／９酢酸エチル／ヘキサン
の混液を使用するシリカゲルによって精製し、白色固形
物３．１６ｇを得た。収率：８６％。融点：１５８−１
６０℃。

【００２５】１．３ １−メチル−５，６−ジヒドロ
−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール臭化水素酸塩 臭化水素酸の酢酸中３３％溶液４３ml 中、フェノール
３．１ｇ（３２．９mmol）及び１−メチル−５−トシル
−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロ
ール３．１ｇ（１０．６mmol）の混合物を封栓チューブ
に入れ、それを水浴内で９０℃に３時間加熱した。次い
で、その反応混合物を濾過し、水１５０ml 中に注加
し、ジエチルエーテル１５０ml を３回用いて抽出し
た。水層を蒸発乾固し、得られた残留物をアセトンで洗
浄した。これにより、ペースト状固形物０．６４ｇを入
手した。収率：２７％。

【００２６】実施例２ １，３−ジクロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ
［３，４−ｃ］ピロール １，３−ジクロロ−５−トシル−５，６−ジヒドロ−４
Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール６．９８ｇ（０．０
２mol）及び臭化水素酸の酢酸中３３％溶液５０ml の混
合物を封栓チューブに入れ、それを水浴内で９０℃に９
０分間加熱した。得られた反応混合物を冷却し、生成し
た沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで２回洗浄し、乾
燥した。これにより、臭化水素酸塩の泡状物として化合
物４．７５ｇを入手した（融点：＞２７０℃）。この塩
を炭酸ナトリウム水溶液で処理し、塩基化合物３．３５
ｇを得た。融点：８０．５−８２．５℃。

【００２７】実施例３ １−ブロモ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−
チエノ［３，４−ｃ］ピロール・トリフルオロ酢酸塩 ３．１ １，３−ジブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ
−チエノ［３，４−ｃ］ピロール臭化水素酸塩 ５−トシル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４
−ｃ］ピロール５．５ｇ（０．０１９mol）５．５ｇ及
び臭化水素酸の酢酸中３３％溶液６０ml の混合物を９
０℃で１時間加熱した。次いで、この混合物を冷却さ
せ、生成した沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで２回
洗浄し、乾燥した。これにより、生成物４．６ｇを入手
した。融点：＞２７０℃。

【００２８】３．２ １，３−ジブロモ−５−（１，
１−ジメチルエトキシ）カルボニル−５，６−ジヒドロ
−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール １，３−ジブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ
［３，４−ｃ］ピロール臭化水素酸塩１ｇ（２．７４mm
ol）のジオキサン６．５ml 懸濁液に二炭酸ジ（１，１
−ジメチルエチル）０．９ｇ（４．１２mmol）のジオキ
サン３．５ml 溶液を、次いで２Ｍ 水酸化ナトリウム溶
液４ml を０℃にて滴加した。室温にて１時間撹拌した
後、沈殿物を濾過し、水５ml で２回すすぎ、７０℃で
乾燥した。これにより、白色固形物０．９５ｇを入手し
た。収率：９１％。融点：１４４−１４５℃。

【００２９】３．３ １−ブロモ−３−フェニル−５
−（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル−５，６−
ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール １，３−ジブロモ−５−（１，１−ジメチルエトキシ）
カルボニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４
−ｃ］ピロール３．２ｇ（８．３mmol）のトルエン４５
ml 溶液に、フェニルボロン酸０．９１ｇ（７．５mmo
l）、（ジベンジリデンアセトン）−パラジウム(０)
０．２０９ｇ（０．３８mmol）、トリフェニルホスフィ
ン０．３９７ｇ（１．５mmol）、及び２Ｍ 炭酸ナトリ
ウム溶液７．５ml（１５mmol）を加えた。この混合物を
５．５時間還流加熱し、次いで冷却した。放置して有機
層を分離し、それを水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、次いで蒸発乾固した。得られた残留物を、５／９
５ 酢酸エチル／ヘキサンの溶出混液を使用するシリカ
ゲルのクロマトグラフィーによって精製した。これによ
り、白色固形物０．９８ｇを入手した。収率：３４％。
融点：１３９−１４０℃。

【００３０】３．４ １−ブロモ−３−フェニル−
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロー
ル・トリフルオロ酢酸塩 １−ブロモ−３−フェニル−５−（１，１−ジメチルエ
トキシ）カルボニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ
［３，４−ｃ］ピロール０．９８ｇ（１．３２mmol）に
トリフルオロ酢酸１．５ml を加えた。室温にて１０分
後、溶媒を蒸発乾固した。トルエン５ml を加え、得ら
れた混合物を蒸発乾固した。残留物をジエチルエーテル
５ml でトリチュレートし、濾過し、乾燥した。これに
より、黄色味を帯びた固形物０．９５ｇを入手した。収
率：９１％。

【００３１】実施例４ １，３−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ
［３，４−ｃ］ピロール ４．１ １，３−ジメチル−５−トシル−５，６−ジ
ヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール ３，４−ビス（クロロメチル）−２，５−ジメチルチオ
フェン１０ｇ（０．０４８mol）及びｐ−トルエンスル
ホンアミド８．２２ｇの乾燥ジメチルホルムアミド６０
０ml 溶液を、１００−１１０℃に加熱し撹拌している
炭酸カリウム１８０ｇのジメチルホルムアミド９００ml
懸濁液に滴下により６時間かけて注いだ。滴下終了
後、得られた混合物を同温度に３０分間維持させ、次い
で濾過し、得られた固形物をジメチルホルムアミドで洗
浄した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をエタノール１
００ml で処理し、次いで濾過し、残った固形物をエタ
ノールで洗浄し乾燥した。これにより、生成物９．３９
ｇを得た。融点：１６３−１６４℃。

【００３２】４．２ １，３−ジメチル−５，６−ジ
ヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール １，３−ジメチル−５−トシル−５，６−ジヒドロ−４
Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール９．１ｇ（０．０３
mol）の乾燥トルエン４２ml 中懸濁液に水素化ビス（２
−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムの３．４
Ｍ トルエン溶液３８ml 及び乾燥トルエン１０ml の混
合物を室温にて注加した。次いで、得られた混合物を２
時間３０分間還流加熱し、次にそれを室温にまで冷却さ
せ、１Ｎ水酸化ナトリウム４００ml に注加した。有機
層を水５０ml で３回洗浄し、０．５Ｎ 塩酸溶液で抽出
した。炭酸ナトリウム溶液の添加により沈殿した固形物
を濾過し、水洗し乾燥した。これにより、生成物３．１
２ｇを入手した。融点：１１０−１１２℃（分解）。

【００３３】実施例５ １−（１−メチルエチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−
チエノ［３，４−ｃ］ピロール・トリフルオロ酢酸塩 ５．１ １，３−ジクロロ−５−（１，１−ジメチル
エトキシ）カルボニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエ
ノ［３，４−ｃ］ピロール １，３−ジクロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ
［３，４−ｃ］ピロール臭化水素酸塩５０ｇ（１８２mm
ol）のジオキサン５００ml 懸濁液に、二炭酸ジ（１，
１−ジメチルエチル）６１．６４ｇ（２８２mmol）のジ
オキサン２７５ml溶液、及び次いで２Ｍ 水酸化ナトリ
ウム溶液２７４ml を０℃にて加えた。室温にて１時間
撹拌した後、沈澱物を濾過し、水５００ml で２回すす
ぎ、７０℃にて乾燥した。これにより、白色固形物５１
ｇを入手した。収率：９５％。融点：１１２−１１４
℃。

【００３４】５．２ ５−（１，１−ジメチルエトキ
シ）カルボニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ
［３，４−ｃ］ピロール １，３−ジクロロ−５−（１，１−ジメチルエトキシ）
カルボニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４
−ｃ］ピロール８．８２ｇ（３０mmol）のメタノール７
５ml 溶液に５０％含水１０％パラジウム−炭素１７．
６ｇ、次いでギ酸アンモニウム４１．６ｇ（６００mmo
l）を加えた。この混合物を２４時間還流加熱し、次い
で冷却し、セライトカラムによって濾過し、ジクロロメ
タン５０mlで２回すすぎ、蒸発乾固した。得られた残留
物をジクロロメタン１００ml 中に取り、濾過し、蒸発
乾固した。これにより、油状生成物４．５４ｇを入手
し、このものはゆっくりと結晶化した。収率：６８％。
融点：３６−３８℃。

【００３５】５．３ １−（２−ヒドロキシ−２−プ
ロピル）−５−（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニ
ル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピ
ロール Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン０．７ml（５mmol）の乾
燥テトラヒドロフラン２０ml 溶液にブチルリチウムの
１．６Ｍ ヘキサン溶液３．１５ml（５mmol）を０℃に
て加え、３０分後、得られた混合物を−７０℃に冷却
し、５−（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル−
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロー
ル０．９５ｇ（４．２mmol）のテトラヒドロフラン１５
ml 溶液を加えた。−７０℃にて１時間後、アセトン
１．５４ml（２１mmol）を加え、次いでこの混合物を室
温にて一晩撹拌した。反応混合物を水５０ml 中に注
ぎ、ジクロロメタン３０ml で３回抽出した。有機層を
硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。得られた残留
物を、１／４酢酸エチル／シクロヘキサンの溶出混液を
使用するシリカゲルカラムのクロマトグラフィーによっ
て精製した。これにより、白色固形物０．４２５ｇを得
た。収率：３６％。融点：１１３．５℃。

【００３６】５．４ １−（１−プロペン−２−イ
ル）−５−（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル−
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロー
ル １−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）−５−（１，１
−ジメチルエトキシ）カルボニル−５，６−ジヒドロ−
４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール０．８１ｇ（２．
８６mmol）のクロロホルム６０ml 溶液に塩化カルシウ
ム５ｇ及び酢酸０．１７ml（３mmol）を加えた。この混
合物を２４時間還流加熱し、瀘過し、５％重炭酸ナトリ
ウム溶液で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸
発乾固した。これにより、油状生成物０．７８ｇを入手
した。

【００３７】５．５ １−（１−メチルエチル）−５
−（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル−５，６−
ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール １−（１−プロペン−２−イル）−５−（１，１−ジメ
チルエトキシ）カルボニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−
チエノ［３，４−ｃ］ピロール０．７８ｇ（２．９mmo
l）のメタノール４０ml 溶液にギ酸アンモニウム３．７
ｇ（５９mmol）、次いで１０％パラジウム−炭素０．９
ｇを加えた。この反応混合物を８時間還流加熱し、次い
でセライトカラムで濾過し、蒸発乾固した。得られた残
留物を酢酸エチル５０ml 中に取り、水２０ml で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。１／４
酢酸エチル／ヘキサンの溶出混液を使用するシリカゲル
カラムのクロマトグラフィーによって精製し、油状生成
物０．４９ｇを得た。収率：６３％。

【００３８】５．６ １−（１−メチルエチル）−
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロー
ル・トリフルオロ酢酸塩 １−（１−メチルエチル）−５−（１，１−ジメチルエ
トキシ）カルボニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ
［３，４−ｃ］ピロール０．４９ｇ（１．８mmol）のト
リフルオロ酢酸０．５ml 溶液を約２０℃の温度にて３
０分間撹拌した。溶媒を留去し、油状生成物０．５１ｇ
を得た。定量的収率。

【００３９】実施例６ １，３−ジクロロ−５−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−
イミダゾール−２−イル）メチル］−５，６−ジヒドロ
−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール二塩酸塩 １，３−ジクロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ
［３，４−ｃ］ピロール２．１３ｇ（０．０１１mol）
及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２．５mlのジ
メチルホルムアミド２５ml 溶液を、２−クロロメチル
−１Ｈ−４，５−ジヒドロイミダゾール塩酸塩１．９５
ｇ（０．０１２５mol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチ
ルアミン２．５ml 及びジメチルホルムアミド２５ml の
混合物に注加した。得られた混合物を８時間超音波処理
し、次いで減圧下に留去した。残留物を塩溶液７５ml
に溶解し、塩化メチレン５０ml で５回抽出した。有機
層溶液を乾燥し、次いで濃縮して残留物を得、それをイ
ソプロパノール５０ml に溶解し、イソプロパノール中
１Ｎ 塩酸溶液１４ml で処理した。冷却して結晶を生成
させ、それを濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。こ
れにより、生成物０．５ｇを得た。融点：２０６−２１
３℃（分解）。

【００４０】実施例７ ５−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−
イル）メチル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ
［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩 ７．１ ２−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ
［３，４−ｃ］ピロール−５−イル）酢酸エチル アルゴン雰囲気下に、アミノ酢酸エチル塩酸塩１３．１
８ｇ（０．０９４５mol）、炭酸カリウム３３．８ｇ
（０．２４５mol）及びジメチルホルムアミド６０ml を
２５０ml 容量丸底フラスコに導入した。この混合物を
５℃に冷却し、３，４−ビス（ブロモメチル）チオフェ
ン８．５ｇ（０．０３１５mol）のジメチルホルムアミ
ド３０ml 溶液を２５分かけて加えた。この混合物を室
温で６７時間撹拌した。得られた混合物を氷冷水５００
ml 中に注加し、エーテルで３回抽出した。有機層を水
で３回洗浄し、まとめ、乾燥し、濾過し、次いで減圧下
に濃縮した。これにより、生成物１．５７ｇ(０．００
７mol）を得た（収率２４％）。

【００４１】７．２ ５−［（４，５−ジヒドロ−１
Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−５，６−ジヒ
ドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩 アルゴン雰囲気下に、トルエン１７ml 及びトリメチル
アルミニウムのヘキサン中２５％溶液８．９ml（０．０
２１３mol）を１５０ml 容量３頚丸底フラスコに導入し
た。この混合物を氷冷し、エチレンジアミン１．２８ｇ
（０．０２１３mol）のトルエン５ml 溶液を滴加した。
得られた反応混合物を６０℃に加熱し、２−（５，６−
ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５−
イル）酢酸エチル１．５ｇ（０．００７１mol）のトル
エン１７ml 溶液を導入した。この混合物を還流温度に
し、溶媒１５ml を留去し、得られた混合物を１時間３
０分間沸点で維持させた。冷却した後、混合物の温度を
−１０℃にし、水１０ml、ジクロロメタン４０ml 及び
酢酸エチル２０ml を加え、得られた混合物を３０分間
撹拌した。この懸濁液を酢酸エチル１００ml 中に注加
し、水で洗浄し、乾燥し、減圧下に留去した。これによ
り、固形生成物（０．９ｇ）を入手し、イソプロパノー
ル中０．１Ｎ 塩酸溶液を用いてそれを塩酸塩に変換し
た。イソプロパノール及び酢酸エチル（４／１）を使用
し、再結晶を行った。これにより、白色固形物０．５ｇ
（０．００２mol）を入手した（収率：２８％）。融
点：２１２−２１５℃。

【００４２】実施例８ １，３−ジブロモ−５−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−
イミダゾール−２−イル）メチル］−５，６−ジヒドロ
−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール １，３−ジブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ
［３，４−ｃ］ピロール臭化水素酸塩１．８２ｇ（０．
００５mol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
２．５ml のジメチルホルムアミド２５ml 溶液を、２−
クロロ−１Ｈ−４，５−ジヒドロイミダゾール塩酸塩
１．１５ｇ（０．００７３mol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミン１ml 及びジメチルホルムアミド２５m
l の混合物に注加した。得られた反応混合物を１２時間
超音波処理し、次いで減圧下に留去した。残留物を塩溶
液７５ml に溶解し、塩化メチレン３０ml で５回抽出し
た。得られた有機層溶液を乾燥し、濃縮して残留物を
得、それを水５０ml に溶解した。５Ｎ 水酸化ナトリウ
ム溶液を添加して生成される沈澱物を水で洗浄した。こ
れにより、化合物１．３ｇを得た。融点：１７５℃（分
解）。

【００４３】実施例９ １−クロロ−５−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダ
ゾール−２−イル）メチル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ
−チエノ［３，４−ｃ］ピロール二塩酸塩 ９．１ ２−クロロ−３，４−ビス（ヒドロキシメチ
ル）チオフェン 水酸化カリウム２０ｇ（０．３５mol）を溶解させたメ
タノール５００ml 中、１０％パラジウム−炭素２０ｇ
の懸濁液に２，５−ジクロロ−３，４−ビス（ヒドロキ
シメチル）チオフェン２０ｇ（０．０９５mol）を注加
した。水素気流を通しながら、この混合物を撹拌し還流
加熱した。２４時間の時点にこの混合物を濾過し、得ら
れた濾液を濃縮し、残留物を冷水５０ml 中に注加し、
ジエチルエーテル１００ml で２回、次いで５０ml で６
回抽出した。これらのエーテル層を硫酸マグネシウムで
乾燥し、濃縮した。これにより、生成物８．４６ｇを得
た。融点：６８−６９℃。

【００４４】９．２ ２−クロロ−３，４−ビス（ブ
ロモメチル）チオフェン 水浴中で冷却した２−クロロ−３，４−ビス（ヒドロキ
シメチル）チオフェン８．２９ｇ（０．０４６４mol）
及び四塩化炭素３００ml の混合物に、三臭化リン２０m
l の四塩化炭素７５ml 溶液を３０分かけて注加した。
次いで、この混合物を１時間室温にて撹拌し、冷水１７
５ml を加えた。有機層を分離し、１０％重炭酸ナトリ
ウム５０ml 及び水１００ml で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。得られた溶液を濃縮して油状生成物１
２．９４ｇを得、これを以下の工程にそのまま使用し
た。

【００４５】９．３ ２−（１−クロロ−５，６−ジ
ヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール−５−イ
ル）酢酸エチル ２−アミノ酢酸エチル塩酸塩１７．７７ｇ、微粉末炭酸
カリウム４５．５ｇ及びジメチルホルムアミド８０ml
の混合物を５℃に冷却し、それに２−クロロ−３，４−
ビス（ブロモメチル）チオフェン１２．５８ｇ（０．０
４１mol）のジメチルホルムアミド４０ml 溶液を滴加し
た。この混合物を室温で２時間撹拌し、次いでそれを水
／氷混液４００ｇ上に注加し、さらに１５分間撹拌し
た。この混合物をエーテル１００ml で５回抽出し、エ
ーテル層を塩溶液１００ml で２回洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し濃縮した。これにより、油状生成物９．
４９ｇを得た。

【００４６】９．４ １−クロロ−５−［（４，５−
ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロー
ル二塩酸塩 乾燥トルエン９０ml 及びトリメチルアルミニウムのト
ルエン中２Ｍ 溶液５７ml（０．１１４mol）の混合物を
０℃に冷却し、その上にエチレンジアミン６．８５ｇ
（０．１１４mol）のトルエン３０ml 溶液を滴加した。
次いで、得られた反応混合物を油浴中で６０℃に加熱
し、２−（１−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエ
ノ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル）酢酸エチル９．
３８ｇ（０．０３８mol）のトルエン９０ml 溶液を加え
た。この混合物を１時間３０分間還流加熱し、次いで−
１０℃に冷却し、温度を−１０℃から−５℃の間に維持
させながら水６０ml を用いて加水分解した。塩化メチ
レン２５０ml 及び酢酸エチル１５０ml を加え、濾過し
て無機塩を除去し、有機層を分離してそれを水２５０ml
で３回洗浄し、乾燥し、減圧下に濃縮した。これにより
得られた生成物４．４１ｇをイソプロパノール７５ml
に溶解し、イソプロパノール中１Ｎ 塩酸溶液４０ml で
処理した。得られた溶液を濃縮し、生成した生成物をエ
タノール４５ml から再結晶した。これにより、生成物
４．５０ｇを入手した。融点：２１７−２１９℃（分
解）。

【００４７】実施例１０ １−エトキシカルボニル−５−［（４，５−ジヒドロ−
１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−５，６−ジ
ヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール二塩酸塩 １０．１ １−カルボキシ−５−トシル−５，６−ジ
ヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール アルゴン雰囲気下、５−トシル−５，６−ジヒドロ−４
Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール３．５ｇ（１２．５
mmol）の乾燥テトラヒドロフラン４０ml 溶液にブチル
リチウムの１．５Ｍ ヘキサン溶液９．４ml（１５mmo
l）を−７０℃にて加えた。１０分後、この混合物を固
体二酸化炭素２００ｇ上に注ぎ、蒸発乾固した。水５０
ml を加え、得られた懸濁液を濾過し、次いでそれを１
Ｍ 塩酸上に注加した。生成した沈澱物を濾過し、乾燥
し、クリーム状固形物２．８５ｇを得た。収率：７０％
融点：２３４−２３６℃（分解）。

【００４８】１０．２ １−カルボキシ−５，６−ジ
ヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール臭化水素
酸塩 １−カルボキシ−５−トシル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ
−チエノ［３，４−ｃ］ピロール０．５ｇ（１．５４mm
ol）及び臭化水素酸の酢酸中３３％溶液５mlの混合物を
封栓したチューブに入れ、それを水浴中で１５分間６０
℃に加熱した。次いで、この反応混合物を冷却し、生成
した沈澱物を濾過し、ジエチルエーテルで２回洗浄し、
乾燥した。これにより、臭化水素酸形態の生成物０．３
２ｇを得た。収率：８３％ 融点：２８１．３−２８
１．７℃。

【００４９】１０．３ １−エトキシカルボキシ−
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロー
ル塩酸塩 １−カルボキシ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ
［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩３．３ｇ（１３．２mmo
l）のエタノール７５ml 中懸濁液に臭化水素酸気流を通
し、４時間還流加熱した。次いで、溶媒を留去し、残留
物をジエチルエーテル２０ml でトリチュレートした。
これにより、ベージュ色の固形物２．４６ｇを入手し
た。収率：８０％ 融点：１６３℃（分解）。

【００５０】１０．４ １−エトキシカルボニル−５
−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イ
ル）メチル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，
４−ｃ］ピロール二塩酸塩 １−エトキシカルボキシ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チ
エノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩０．６５ｇ及びＮ，
Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．４７mlのジメチル
ホルムアミド１５ml 中溶液を、２−クロロメチル−１
Ｈ−４，５−ジヒドロイミダゾール塩酸塩０．７５ｇ、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．５ml 及びジ
メチルホルムアミド１５ml の混合物に注加した。この
混合物を４時間超音波処理し、次いで減圧下に蒸発させ
た。得られた残留物をエタノール３ml に溶解し、溶出
液としてエタノールを用いてシリカカラムのクロマトグ
ラフィーを行った。溶媒を留去した後、残留物を塩酸飽
和イソプロパノール５mlで処理した。これにより、生成
物０．１８２ｇを得た。融点：２１３−２１５℃（分
解）。

【００５１】実施例１１ １−エチル−５−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダ
ゾール−２−イル）メチル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ
−チエノ［３，４−ｃ］ピロール二塩酸塩 １１．１ １−エチル−５−トシル−５，６−ジヒド
ロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール ５−トシル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４
−ｃ］ピロール１．４ｇの乾燥テトラヒドロフラン１５
ml 溶液にｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ ヘキサン溶液
３．７５ml を−７０℃にて加えた。次いで、ヨードエ
タン０．５１mlを加え、混合物を室温にて２時間撹拌
し、得られた溶液を氷冷水１００ml 中に注加した。生
成した固形物を濾過し、ヘキサンで洗浄し、エタノール
から再結晶した。これにより、生成物０．１６ｇを得
た。融点：１１７−１２０℃。

【００５２】１１．２ １−エチル−５，６−ジヒド
ロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール塩酸塩 １−エチル−５−トシル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チ
エノ［３，４−ｃ］ピロール４．８ｇの乾燥トルエン５
０ml 溶液に水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アル
ミニウムナトリウムの３．４Ｍ トルエン中溶液２０ml
を注加した。この混合物を２６時間還流加熱し、次いで
室温にまで冷却し、１Ｎ 水酸化ナトリウム３００ml 中
に注いだ。有機層を水１０ml で３回洗浄し、次いで蒸
発乾固した。残留物を塩酸飽和イソプロパノール５ml
で処理した。次いで、生成した沈澱物を濾過し、アセト
ンで洗浄し、乾燥した。これにより、生成物０．３ｇを
得た。融点：１４９−１５１℃。

【００５３】１１．３ １−エチル−５−［（４，５
−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］
−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロ
ール二塩酸塩 １−エチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４
−ｃ］ピロール塩酸塩０．５３ｇ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミン１．４７ml 及びジメチルホルムアミ
ド１５ml を２５ml 容量丸底フラスコに導入し、次いで
２−クロロメチル−１Ｈ−４，５−ジヒドロイミダゾー
ル塩酸塩０．７５ｇ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチル
アミン０．５ml のジメチルホルムアミド１５ml 溶液に
加えた。この反応混合物を８時間超音波処理し、次いで
溶媒を留去し、得られた残留物を、溶出液としてエタノ
ールを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精
製した。生成物を塩酸飽和イソプロパノール５ml から
再結晶した。これにより、生成物０．２３３ｇを得た。
融点：２０７−２０８℃（分解）。

【００５４】実施例１２ １，３−ジブロモ−５−［（１Ｈ−イミダゾール−４−
イル）メチル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ
［３，４−ｃ］ピロール二塩酸塩 １２．１ １，３−ジブロモ−５−［（１−トリフェ
ニルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］
−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロ
ール １，３−ジブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ
［３，４−ｃ］ピロール臭化水素酸塩１．５ｇ（４．１
mmol）、１−トリフェニルメチル−４−クロロメチルイ
ミダゾール２．１２ｇ（５．９mmol）、ジメチルホルム
アミド３０ml 及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ
ン１．５４ml（９mmol）を５０ml 容量丸底フラスコに
導入した。この反応混合物を２時間超音波処理し、それ
を氷上に注いだ。得られた沈澱物を濾過し、水洗し、酢
酸エチル５０ml 中に取り、硫酸ナトリウムで乾燥し、
濾過し、蒸発乾固した。得られた残留物を、１／１酢酸
エチル／ヘキサン溶出混液を使用するシリカゲルクロマ
トグラフィーによって精製した。これにより、白色固体
０．８ｇを得た。収率：３２％。

【００５５】１２．２ １，３−ジブロモ−５−
［（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−５，６
−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール二塩
酸塩 １，３−ジブロモ−５−［（１−トリフェニルメチル−
１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−５，６−ジ
ヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール０．７ｇ
（１．１５mmol）の２Ｎ 塩酸１４ml 懸濁液を１時間還
流加熱した。生成した沈澱物を濾過し、水洗した。水層
をまとめ、それを酢酸エチルで洗浄し、次いで蒸発乾固
し、栗色茶の組成物０．４５ｇを入手し、それをイソプ
ロパノールから結晶化させた。これにより、クリーム状
固形物０．０８２ｇを入手した。 収率：１７％ 融点：２２１℃（分解）

【００５６】実施例１３ ５−［（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロー
ル二塩酸塩 １３．１ ５−［（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−
イミダゾール−４−イル）メチル］−５，６−ジヒドロ
−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール １，３−ジブロモ−５−［（１−トリフェニルメチル−
１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−５，６−ジ
ヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール０．８８
ｇ（１．４５mmol）及びメタノール７０ml を１００ml
容量丸底フラスコに導入した。得られた懸濁液にギ酸ア
ンモニウム１．８３ｇ（２９mmol）及び１０％パラジウ
ム−炭素０．６ｇを加えた。この混合物を８時間還流加
熱し、次いで冷却し、セライトで濾過した。残留物をジ
クロロメタン１０ml で２回洗浄し、得られた濾液を蒸
発乾固した。得られた固形物０．３４ｇを、２９／１ジ
クロロメタン／メタノールの溶出混液を使用するシリカ
ゲルクロマトグラフィーによって精製した。これによ
り、化合物０．１４ｇを得た。収率：２３％。

【００５７】１３．２ ５−［（１Ｈ−イミダゾール
−４−イル）メチル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエ
ノ［３，４−ｃ］ピロール二塩酸塩 ５−［（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール
−４−イル）メチル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエ
ノ［３，４−ｃ］ピロール０．１４ｇ（０．３mmol）を
エタノール１ml に溶解し、次いで２Ｍ 塩酸１．５ml
を加え、得られた混合物を１時間還流加熱した。生成し
た沈澱物を濾過し、得られた濾液を酢酸エチル１ml で
洗浄し、蒸発乾固した。残留物をメタノール２ml に溶
解し、活性炭を用いて脱色し、次いでイソプロパノール
から再結晶した。これにより、クリーム状の白色固形物
０．０７５ｇを得た。融点：２６０℃。

【００５８】本発明の化合物を物性値とともに以下の表
１、表２及び表３に示す。

【００５９】

【表１】

【００６０】

【表２】

【００６１】

【表３】

【００６２】本発明の化合物はα₂−アンタゴニスト薬
理活性を有しており、それらを種々の生物学的手法によ
って試験した。 １． ラット輸精管におけるクロニジンの作用に対する
拮抗作用 この測定は、G.M.DrewのEuropean Journal of Pharmaco
logy, 42, 123-130 (1977)に記載されている方法に従っ
て、プラゾシン３０ナノモル及びコカイン１マイクロモ
ルの存在下、周波数０．１Ｈzで刺激したラット輸精管
にて行った。本発明化合物のｐＡ₂値は６．５−９．４
であった。

【００６３】２． α₂−アドレナリン作動性レセプター
との³Ｈ−クロニジンの結合性に対する拮抗作用 この試験は、D.A.Greenbergら, Life Sci., 19, 69 (19
76)に記載されている方法に従って、ラット脳膜調製物
にて行った。P.B.M.W.M.Timmermansら, European Joura
nl of Parmacology, 70, 7 (1981)に記載されている方
法に従って、トリチル化クロニジン（０．０５−７nmol
／ｌ）の存在下に３０分間インキュベートした後、得ら
れた調製物を濾過し、その残渣の放射活性をカウントし
た。本発明化合物の阻害濃度５０は０．０２−３．０２
μmol／ｌであった。

【００６４】上記の生物学的試験の結果は、本発明の化
合物がα₂−型アドレナリン作動性レセプターについて
インビトロアンタゴニスト活性を有していることを示し
ている。本発明の化合物はこの薬理学的性質を考慮すれ
ば、糖尿病、肥満症、低血圧症、術後麻痺性腸閉塞症、
及び／又は喘息の処置に使用することができる。

【００６５】本発明の化合物はまた、単離されたウサギ
肺動脈での生物学的試験で示されるように、α₁−アゴ
ニスト活性をも有している。これらの試験は以下の条件
下に行った： 体重２−３kgのウサギ（Fauve de Bourg
ogne）を気絶させて放血し、その肺動脈を取り上げて切
開し、幅１．２−２mm、長さ約２０mmのストライプに切
断した。これらの肺動脈ストライプを生理学的溶液［組
成（単位mmol／ｌ）：塩化ナトリウム １３７；塩化カ
リウム ２．７；塩化カルシウム １．８；リン酸二水素
ナトリウム ０．４；炭酸水素ナトリウム １１．９；塩
化マグネシウム６水和物１．１；デキストロース ５．
９；エチレンジアミン四酢酸の二ナトリウム塩０．０２
７；及びアスコルビン酸 ０．０５７］に浸漬し、９５
％酸素及び５％二酸化炭素の混合物で酸素処理し、温度
を３７℃に維持させる。次いで、４Ｇで４時間引っ張
り、実験の開始する直前に２Ｇに減少させた。その組織
を試験化合物で収縮させ、得られた張力をグラス・ポリ
グラフ７Ｄ型及び力変力装置によって記録した。化合物
の蓄積濃度（１００nmol／ｌから３mmol／ｌ）を使用
し、２つの濃度／作用曲線をプロットし、次いでα₁−
アンタゴニストであるアルフゾシン(alfuzosin)を濃度
１μmol／ｌで浴に加え、３０分間組織に接触させた。
次いで、別の濃度／作用曲線をプロットし、第２の対照
曲線と比較した。

【００６６】最大作用の５０％に等しい収縮を引き起こ
す濃度に基づき、α₁アゴニスト作用を測定した。本発
明の化合物については、この濃度は１．３−２．６μmo
l／ｌの変動域を示した。これらの結果は、本発明の化
合物がインビトロにおいてα₁型アドレナリン作動レセ
プターについてのアゴニスト作用を有していることを示
している。本発明化合物は従って、尿失禁の処置に使用
することができる。

【００６７】本発明の化合物は、適当な賦形剤と共に経
口又は腸管外投与用に調製することができ、例えば錠
剤、糖衣錠、カプセル剤、溶液剤などに調製できる。１
日投与量は経口投与の場合、０．１−２０mｇ／kgとす
ることができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＣＲ 7431−4Ｃ ＡＤＰ 7431−4Ｃ // Ｃ０７Ｂ 61/00 Ｄ 7419−4Ｈ (72)発明者 クリスチャン・マロワゼル フランス92190ムードン、リュ・デュ・プ ラトー21番 (72)発明者 フアン・アントニオ・ディアス・マルティ ン スペイン28033マドリッド、アナストロ23 番 プリメロ−セー (72)発明者 ウルピアノ・マルティン・エスクデロ・ペ レス スペイン28010マドリッド、アルブケルケ 15番 セクスト−デー (72)発明者 マヌエル・ベドヤ・スリタ スペイン28020マドリッド、カピタン・ア ヤ19ベ番 クアルト (72)発明者 グレゴリオ・デル・ソル・モレノ スペイン28035マドリッド、カンディー ド・マテオス18番 ポルタル１、エスク １、セクスト−ア (72)発明者 マリア・ドロレス・ヒメネス・バルゲノ スペイン28034マドリッド、イシドロ・フ ェルナンデス７番 セグンド−デー (72)発明者 マガリ・ロマナチャ・フェレル スペイン28905マドリッド、ベスビアナ22、 ヘタフェ−セクトル３番

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式(Ｉ)： 【化１】 ［式中、Ｒ^１は水素もしくはハロゲン原子、直鎖状又は
   分枝鎖状Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基、Ｃ₃−Ｃ₆アルケニル基、
   Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシメチル基、ベンジル基、１つ又はそ
   れ以上のハロゲン原子もしくはアルキル基によって置換
   されていることあるフェニル基、式：ＣＯ₂Ｒ（ここ
   に、Ｒは直鎖状又は分枝鎖状Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基、フェ
   ニル基又はベンジル基である）で示される基、又は式：
   ＣＯＮＲ'Ｒ"（ここに、Ｒ’及びＲ”はそれぞれ個別に
   水素原子又は直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ₁−Ｃ₄アルキル
   基である）で示される基であり、 Ｒ^２は水素もしくはハロゲン原子、又は直鎖状もしくは
   分枝鎖状Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基であり、 Ｒ^３は４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イ
   ル、又は１Ｈ−イミダゾール−４−イル基である］で示
   されるピロール誘導体、及びその製薬的に許容される酸
   との酸付加塩。
2. 【請求項２】 Ｒ^３が４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダ
   ゾール−２−イル基である式(Ｉ)で示される請求項１に
   記載のピロール誘導体。
3. 【請求項３】 Ｒ^３が１Ｈ−イミダゾール−４−イル基
   である式(Ｉ)で示される請求項１に記載のピロール誘導
   体。
4. 【請求項４】 １−エチル−５−［（４，５−ジヒドロ
   −１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−５，６−
   ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール二塩酸
   塩である請求項１に記載のピロール誘導体。
5. 【請求項５】 １−エトキシカルボニル−５−［（４，
   ５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチ
   ル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］
   ピロール二塩酸塩である請求項１に記載のピロール誘導
   体。
6. 【請求項６】 １，３−ジブロモ−５−［（４，５−ジ
   ヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−
   ５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロー
   ル二塩酸塩である請求項１に記載のピロール誘導体。
7. 【請求項７】 １−クロロ−５−［（４，５−ジヒドロ
   −１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−５，６−
   ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピロール二塩酸
   塩である請求項１に記載のピロール誘導体。
8. 【請求項８】 超音波処理浴中、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピ
   ルエチルアミンの存在下、式(II)： 【化２】 ［式中、Ｒ^１及びＲ^２は請求項１における定義と同意義
   である］で示される化合物を溶媒中にて２−クロロメチ
   ル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールと反応させ
   ることを特徴とする、Ｒ^３が４，５−ジヒドロ−１Ｈ−
   イミダゾール−２−イル基である式(Ｉ)で示される請求
   項１に記載の誘導体の製造方法。
9. 【請求項９】 溶媒がジメチルホルムアミドである請求
   項８に記載の方法。
10. 【請求項１０】 超音波処理浴中、Ｎ，Ｎ−ジイソプロ
    ピルエチルアミンの存在下、請求項８に記載の式(II)
    ［ここに、Ｒ^１及びＲ^２は請求項１における定義と同意
    義である］で示される化合物を溶媒中にて４−クロロメ
    チル−１−トリフェニルメチルイミダゾールと反応さ
    せ、得られた化合物を約１００℃の温度にて塩酸で処理
    することを特徴とする、Ｒ^３が１Ｈ−イミダゾール−４
    −イル基である式(Ｉ)で示される請求項１に記載の誘導
    体の製造方法。
11. 【請求項１１】 溶媒がジメチルホルムアミドである請
    求項１０に記載の方法。
12. 【請求項１２】 請求項１に記載の式(Ｉ)で示される誘
    導体を適当な賦形剤と共に含有する医薬組成物。