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JPH0621105B2 - 置換ナフトエ酸化合物の製造方法 - Google Patents

置換ナフトエ酸化合物の製造方法

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Publication number
JPH0621105B2
JPH0621105B2 JP61091440A JP9144086A JPH0621105B2 JP H0621105 B2 JPH0621105 B2 JP H0621105B2 JP 61091440 A JP61091440 A JP 61091440A JP 9144086 A JP9144086 A JP 9144086A JP H0621105 B2 JPH0621105 B2 JP H0621105B2
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JP
Japan
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alkoxy
cyanonaphthalene
trifluoromethyl
methoxy
halo
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Expired - Lifetime
Application number
JP61091440A
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JPS61280449A (ja
Inventor
ラマチヤンドラン ベンカタラマン
アイラ デビツドソン ロバート
ロバート マロニイ ジヨン
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Ethyl Corp
Original Assignee
Ethyl Corp
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Publication date
Application filed by Ethyl Corp filed Critical Ethyl Corp
Publication of JPS61280449A publication Critical patent/JPS61280449A/ja
Publication of JPH0621105B2 publication Critical patent/JPH0621105B2/ja
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Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/08—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones

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  • Catalysts (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は６-アルコキシ-５-トリフルオルメチル-１-ナ
フトエ酸および特にこれらの化合物の製造方法に関す
る。
セスタンジ（Sestanj ）他によるジヤーナルオブメデイ
カル ケミカルス（J．Med．Chem．）、１９８４年、２
７巻、２５５〜２５６頁（セスタンジ他 Ｉ）並びに米
国特許第４，４０８，０７７号（セスタンジ他 II）お
よび同第４，４３９，６１７号（セスタンジ他 III）
に記載されているように、６−アルコキシ-５-トリフル
オルメチル-１-ナフトエ酸が医薬中間体として有用であ
ることおよびこれらの化合物が種々の技法により製造で
きることは知られている。セスタンジ他ＩおよびIIIの
合成方法がマツイ他によりケミストリイ レタース（Ch
emistry Letters ）、１９８４年、１７１９〜１７２０
頁に記載されているようにトリフルオルメチル化工程を
行なうことにより改善できることおよびこの工程の溶媒
としてＮ，Ｎ-ジメチルアセトアミドを使用する場合に
特に良好な結果が得られることがまた知られている。
これらの医薬中間体の既知の合成技法はそれらの関連す
る利点および欠点を有するが、商業的方法としてさらに
魅力的な合成方法が求められている。
本発明の目的は６-アルコキシ-５-トリフルオルメチル-
１-ナフトエ酸の新規な合成方法を提供することにあ
る。
本発明のもう一つの目的はこれらのナフトエ酸化合物の
既知の製造方法に優る商業的利点を有する方法を提供す
ることにある。
本発明のさらにもう一つの目的は６-アルコキシ-５-ト
リフルオルメチル-１-ナフトエ酸の製造に有用な新規化
合物を提供することにある。
これらのおよびその他の目的が(1)６-アルコキシテトラ
ロンをシアノ化して、６-アルコキシ-１-シアノ-３，４
-ジヒドロナフタレンを生成させ、(2)６-アルコキシ-１
-シアノ-３，４-ジヒドロナフタレンを６-アルコキシ-
１-シアノナフタレンおよびヒドロカルビル ６-アルコ
キシ-１-ナフトエートから選ばれるナフトエ酸先駆化合
物に変換し、(3)このナフトエ酸先駆化合物を相当する
５-ハロ誘導体にハロゲン化し、(4)この５-ハロ誘導体
をトリフルオルメチル化して、５-ハロ置換基を５-トリ
フルオルメチル基と置き換え、次いで(5)生成する生成
物を加水分解して６-アルコキシ-５-トリフルオルメチ
ル-１-ナフトエ酸を生成させることにより達成される。
シアノ化 本発明の実施に使用できる６-アルコキシテトラロン化
合物は本発明の方法により６-アルコキシ-５-トリフル
オルメチル-１-ナフトエ酸に変換できる全ての６-アル
コキシテトラロン化合物を含み、この６-置換基は１〜
２０個の炭素原子を有するアルコキシ基あるいはフエニ
ル、アルキルフエニルまたはアルコキシフエニル基等の
ような不活性置換基を有するアルコキシ基を包含する。
しかしながら、好適な６-アルコキシテトラロン化合物
はアルコキシ基がメトキシ、エトキシ、１-メチルエト
キシ、ブトキシ、ヘキソキシ等のような低級アルコキシ
基（すなわち、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ
基）、さらに好ましくは１〜３個の炭素原子を有する直
鎖状アルコキシ基または３あるいは４個の炭素原子を有
する分枝鎖状アルコキシ基である化合物である。特に好
ましい６-アルコキシテトラロンは６-メトキシテトラロ
ンである。
６-アルコキシテトラロン化合物は、市販されていない
場合に、既知の技法、たとえばストーク（Stork ）によ
りジヤーナル オブ ザ アメリカン ケミカル ソサ
エテイ（Journal of the American Chemical Society
）、６９巻、５７６〜５７９頁（１９４７年）に；ト
ーマス（Thomas）他によりジヤーナル オブ ザ アメ
リカン ケミカル ソサエテイ、７０巻、３３１〜３３
４頁（１９８４年）に；およびパパ（Papa）によりジヤ
ーナル オブ ザ アメリカン ケミカル ソシエテ
イ、７１巻、３２４６〜３２４７頁（１９４９年）に；
並びにこれらの文献に引用されている文献に記載の技法
から直接的にあるいは類似方法として見い出すことがで
きる技法により製造できる。
前記したように、６-アルコキシテトラロンはシアノ化
反応により６-アルコキシ-１-シアノ-３，４-ジヒドロ
ナフタレンに変換する。この種の反応には、知られてい
るように、原料化合物にシアニド基を付加し、次いで生
成する中間体の脱ヒドロキシまたは脱水を行なうことを
包含する。本発明の実施において、このシアニド化は一
工程より多い工程を必要とする既知の技法、たとえばナ
ガタ他の方法〔オルガニツク シンテセス（Organic Sy
ntheses ）、１９７２年、５２巻、９６〜９９頁〕およ
びジヤコブス（Jacobs）他の方法〔ジヤーナル オブ
オルガニツク ケミストリイ（Journal of Organic Che
mistry）、１９８３年、４８巻、５１３４〜５１３５
頁〕により実施できる。しかしながら、本発明の利点を
充分に実現するためには、一工程技法で行なうと好まし
い。
この６-アルコキシ-１-シアノ-３，４-ジヒドロナフタ
レンの好ましい製造方法は慣用の方法ではないが、６-
アルコキシテトラロンをシアニド イオンおよびルイス
酸、たとえばフツ化水素、トリアルキルアルミニウム、
あるいはさらに好ましくはホウ素またはアルミニウム
トリフルオライド、トリヨーダイド、トリクロリドまた
はトリブロミド、四塩化スズ、二塩化フエン、三塩化ガ
リウム、四塩化チタン、ジエチルアルミニウム クロリ
ド、エチルアルミニウム ジクロリド、エトキシアルミ
ニウム ジクロリド、ジエトキシアルミニウム クロリ
ド、ヒドロキシ アルミニウム ジクロリド、ジヒドロ
キシアルミニウム クロリドおよびその他の少なくとも
１個のハロゲンが金属原子に結合しており、残りの原子
価が通常、ヒドロキシ、ヒドロカルビルまたはヒドロカ
ルビルオキシ基、一般にヒドロキシまたは１〜１０個の
炭素原子を有するアルキルあるいはアルコキシ基である
化合物と反応させることにより実に単純に実施できる。
好適なルイス酸は三フツ化ホウ素および塩化アルミニウ
ム、特に塩化アルミニウムである。反応混合物中のこの
成分は通常、６-アルコキシテトラロン１モル当り０．
５〜１．５好ましくは１〜１．１モルの量で使用する
が、所望によりさらに少量もまた大量も使用できる。
この好適なシアノ化反応において、シアニドイオンは反
応中に初期に生成されると見做されるシアノヒドリンを
安定化する基を含有していないいずれか既知のシアニド
イオンにより提供できる。しかしながら、最も一般的
には、シアン化水素、トリ-またはテトラアルキルアン
モニウム シアニド（一般に約５０個までの炭素を有す
る化合物）、たとえばトリメチルアンモニウム シアニ
ド、トリブチルメチルアンモニウム シアニド、テトラ
ブチルアンモニウム シアニド等、あるいは金属シアニ
ド、たとえばシアン化銅あるいはアルカリまたはアルカ
リ土類金属シアニド、たとえばリチウム、ナトリウム、
カリウム、ルビジウム、セシウム、ベリリウム、マグネ
シウム、カルシウム、ストロンチウムまたはバリウム
シアニドにより提供される。シアン化ナトリウム、カリ
ウムまたは水素が一般に好適なシアニド イオン源であ
る。使用するシアニド イオンの量に限界はないが、通
常良好な生成物収率を得るために、６-アルコキシテト
ラロン１モル当りシアニド イオン１〜５、好ましくは
１〜２モルを使用すると好ましい。
この好ましいシアノ化反応において、反応混合物に適当
に包含されるその他の成分は溶媒および相転移触媒であ
る。使用できる溶媒としては反応剤が可溶である全ての
溶媒を包含し、たとえば脂肪族および芳香族炭化水素
（たとえばトルエン、キシレン、ヘプタン等）、クロル
ベンゼン、ニトロベンゼン等であるが、好適な溶媒は一
般にニトロベンゼンである。特に有用な相転移触媒はテ
トラアルキルアンモニウム ハライド（一般にこれらの
ハライドは約５０個までの炭素を有する）、好ましくは
ブロミドおよびクロリド、たとえばテトラブチルアンモ
ニウム ブロミド、トリブチルメチルアンモニウム ク
ロリド等である。使用する場合に、触媒は触媒量、たと
えば６-アルコキシテトラロンの２〜６重量％の量で使
用し、この使用は時には使用しない場合に得ることがで
きる収率よりも高い収率の達成を可能にするものと見做
される。
好ましいシアノ化反応を実施する場合に、反応混合物の
成分はいずれか適当な方法で、好ましくは細かく粉砕し
た形の固体形で一緒に混和し、適当な温度、たとえば６
０〜１２０℃、好ましくは約９０℃に加熱して、所望の
生成物を生成させることができる。さらに低い温度も使
用できるが、反応速度を遅くすることからあまり望まし
くはない；さらに高い温度は高温で副生成物が生成され
る傾向があることから望ましくないものと見做される。
良好な収率を得るために要する時間は温度により変わる
が、多くの場合に、４〜１０時間の範囲である。
６-アルコシキテトラロンを混和する前に、シアニド
イオン源、ルイス酸および溶媒を予め撹拌しておくこと
により反応成分を混和すると時には好ましく、これらの
成分の温度は６-アルコキシテトラロンの添加が完了す
るまで６０℃以下の温度、たとえば１０〜５０℃、都合
良くは２０〜３０℃の温度に維持すると望ましいように
見做される。
時には、シアノ化は少量の水および（または）濃HClの
存在下に行なうと好ましい；これらの添加物は反応剤の
一種または二種以上を活性化し、収率を増加するものと
見做される。使用する水および（または）HClの特定量
は活性化量、すなわちルイス酸を完全に加水分解するに
は不充分な量であり、反応混合物の前記成分の一種また
は二種以上中に示然に存在する水により簡単に供給でき
る。水および（または）HClを追加して加えることが望
まれる場合に、この添加量は一般に６-アルコキシテト
ラロン１モル当り０．１〜１．０モルの範囲である。
６-アルコキシ-１-シアノ-３，４-ジヒドロナフタレン
の変換 前記したように、６-アルコキシテトラロンをシアノ化
すると、６-アルコキシ-１-シアノ-３，４-ジヒドロナ
フタレンが生成される。この生成物は次いで６-アルコ
キシ-１-シアノナフタレンおよびヒドロカルビル６-ア
ルコキシ-１-ナフトエートから選ばれるナフトエ酸先駆
化合物に変換する。シアノ化工程で生成された６-アル
コキシ-１-シアノ-３，４-ジヒドロナフタレンはこの変
換を行なう前に慣用の手段により再変換できるが、この
ような再変換は不必要であり、不都合であり、従つて好
ましくない。
所望のナフトエ酸先駆化合物が６-アルコキシ-１-シア
ノナフタレンである場合に、この変換は単純な芳香族化
であり、これは当技術で既知の技法によりたとえば６-
アルコキシ-１-シアノ-３，４-ジヒドロナフタレンを含
有する反応混合物を、好ましくは還流温度で、炭素上パ
ラジウム、白金、ニツケルまたはその他の脱水素触媒の
存在下に加熱することにより、または化合物をイオウに
より芳香族化することによる等により実施できる。当該
化合物を炭素上パラジウム触媒の存在下に脱水素するこ
とにより芳香族化を行なうと通常好ましい。
所望のナフトエ酸先駆化合物がヒドロカルビル６-アル
コキシ-１-ナフトエートである場合には、６-アルコキ
シ-１-シアノ-３，４-ジヒドロナフタレンを先ず前記し
たように６-アルコキシ-１-シアノナフタレンに変換
し、次いで相当する６-アルコキシ-１-ナフトエ酸に加
水分解し、次いで既知の技法によりエステル化する；た
とえばマーチ（March ）によりアドバンスド オルガニ
ツク ケミストリイ（Advanced Organic Chemistry
）、第２版、マツクグロー-ヒル出版社（ニユーヨー
ク）、８０９〜８１０頁および３６３〜３６５頁に教示
されている加水分解およびエステル化技法を使用でき
る。本発明の好適態様では、６-アルコキシ-１-シアノ
ナフタレンを水酸化ナトリウムのような塩基の存在下に
加水分解し、次いで適当なアルコール、一般に式ＲＯＨ
（式中Ｒは飽和ヒドロカルビル基、すなわち脂肪族不飽
和を含有しないヒドロカルビル基、たとえば１〜１０個
の炭素を含有するアルキル、シクロアルキル、アリー
ル、アルカリルまたはアラルキル基である）に相当する
アルコールを用いてHCl、硫酸等のような酸の存在下に
エステル化する。通常、このエステル化反応に使用する
アルコールはメタノールである。
ハロゲン化 前記変換工程で生成される所望のナフトエ酸先駆化合物
６-アルコキシ-１-シアノナフタレンであるか、または
ヒドロカルビル ６-アルコキシ-１-ナフトエートであ
るかに関係なく、この先駆化合物は一般に、都合の良い
技法によりその合成混合物から単離した後に、相当する
５-ハロ誘導体、すなわち６-アルコキシ-５-ハロ-１-シ
アノナフタレンまたはヒドロカルビル ６-アルコキシ-
５-ハロ-１-ナフトエートにハロゲン化する。このハロ
ゲン化はフツ素化、塩素化、臭素化またはヨー素化であ
ることができ、前記マーチの文献の４８２〜４８４頁お
よびそこに引用されている文献に記載されている技法の
ような既知の技法により実施できる。しかしながら、５
-ハロ化合物は５-トリフルオルメチル化合物の先駆化合
物として製造するのであり、少なくとも好ましいトリフ
ルオルメチル化技法はヨードおよびブロモ化合物に対し
て最も充分に行なわれることから、好ましいハロゲン化
技法は芳香族化合物のヨー素化または臭素化のための技
法である。
５-ヨード化合物が望まれる場合に、この化合物は通
常、６-アルコキシ-１-シアノナフタレンまたはヒドロ
カルビル ６-アルコキシ-１-ナフトエートをヨー素／
ヨー素酸と、マーチの文献、セスタンジ他Ｉおよびセス
タンジ他III（特に例１ｆ）に記載されているようにし
て反応させることにより製造すると好ましい。しかしな
がら、過酸化水素他のようなその他の酸化剤をヨー素酸
の代りに使用でき、あるいはヨー素酸はそれ自体を混入
する代りにその場で生成させることもできる。
５-ブロモ化合物が望まれる場合には、触媒を使用する
必要もないように容易に製造できるが、慣用の臭素化触
媒を反応に有害な作用を及ぼすことなく使用することも
できる。従つて、通常、５-ブロモ化合物は６-アルコキ
シ-１-シアノナフタレンまたはヒドロカルビル ６-ア
ルコキシ-１-ナフトエートを臭素と適当な溶媒、たとえ
ば塩化メチレン、臭化エチレン、四塩化炭素等のような
ハロゲン化アルカン中で、いづれか適当な温度、たとえ
ば−５℃〜２０℃の温度で反応させることにより単純に
製造すると好ましい。さらに低い温度も使用できるが、
いづれか特別の利点は与えないように見做され、またさ
らに高い温度も使用できるが、臭素の損失を導く。
このハロゲン化反応に６-アルコキシ-１-シアノナフタ
レンを使用すると特に有利であり、アルコキシ置換基が
原料６-アルコキシテトラロン中のアルコキシ置換基に
相当するアルコキシ基であり、前記したように一般に１
〜２０個、好ましくは１〜６個の炭素を有するアルコキ
シ基、最も好ましくはメトキシであり、そしてハロ置換
基がフツ素、塩素、臭素またはヨー素、好ましくは臭素
またはヨー素である６-アルコキシ-５-ハロ-１-シアノ
ナフタレンである新規化合物が生成される。これらの新
規化合物は、これらの化合物が相当するエステル化合物
よりも高い融点および低い溶解度を有する点で有利であ
る。
トリフルオルメチル化 ハロゲン化工程で製造された５-ハロ誘導体は、一般に
慣用の技法により採取した後に、相当する５-トリフル
オルメチル化合物に、既知のトリフルオルメチル化技
法、たとえばセスタンジ他Ｉ、セスタンジ他II、セスタ
ンジ他III（特に例１ｈ）、マツイ他およびこれらの文
献に引用されている文献に教示されている技法により変
換できる。本発明の好適態様では、５-ハロ誘導体をマ
ツイ他の文献におけるように、三フツ化酢酸塩、好まし
くは三フツ化酢酸ナトリウムと、適当な温度、好ましく
は還流温度で、ヨー化銅および双極性アプロチツク溶
剤、たとえばＮ-メチルピロリドン、Ｎ，６-ジメチルホ
ルムアミド、Ｎ，Ｎ-ジメチルアセトアミド、ヘキサメ
チルリン酸トリアミド他、最も好ましくはＮ，Ｎ-ジメ
チルアセトアミドの存在下に反応させることによりトリ
フルオルメチル化する。
ハロゲン化反応の場合と同様に、このニトリル反応剤の
使用はエステル反応剤の使用よりも好ましく、この使用
は相当するエステル化合物よりも高い融点および低い溶
解度を有する新規化合物の生成を導く。この場合、この
新規化合物は前記したように、６-アルコキシ-５-ハロ-
１-シアノナフタレンに相応する６-アルコキシ-５-トリ
フルオルメチル-１-シアノナフタレンである。
加水分解 ６-アルコキシ-５-トリフルオルメチル-１-シアノナフ
タレンまたはヒドロカルビル ６-アルコキシ-５-トリ
フルオルメチル-１-ナフトエートの相当する酸化合物へ
の加水分解は６-アルコキシ-１-シアノナフタレンの加
水分解について前記した技法のような慣用の技法によ
り、一般に水酸化ナトリウムまたはカリウムのような塩
基の存在下に水と反応させることにより実施できる。
加水分解工程の完了後に、生成する６-アルコキシ-５-
トリフルオルメチル-１-ナフトエ酸は慣用の手段により
採取でき、および（または）セスタンジ他の文献に教示
されている医薬物質のような所望の誘導体に変換でき
る。
本発明はトルレステート（tolrestate）および類似の医
薬化合物のような別の生成物に次いで変換できる６-ア
ルコキシ-５-トリフルオルメチル-１-ナフトエ酸、特に
６-メトキシ-５-トリフルオルメチル-１-ナフトエ酸の
商業的に魅力のある製造方法として特に有利である。シ
アノ化工程で生成されるニトリル化合物を、トリフルオ
ルメチル基が環に結合されるまで酸に変換しない本発明
の特徴はハロゲン化工程およびトリフルオルメチル化工
程におけるこのニトリル中間体がより大きい反応性を有
することから、および中間体をさらに容易に採取できる
ことから好ましい。しかしながら、両特徴が６-アルコ
キシ-５-トリフルオルメチル-１-ナフトエ酸の既知の製
造技法に優る経済的利点を有する。
次例は本発明を説明するために示すものであつて、本発
明を制限しようとするものではない。
Ａ．シアノ化反応 例１ 乾燥AlCl3１．３ｇ、乾燥NaCN ０．６４ｇおよびテトラ
ブチルアンモニウム ブロミド（ＴＢＡＢ）８７mgの乾
燥ニトロベンゼン（ＮＢ）８．７mg中の混合物を窒素雰
囲気下に２時間撹拌する。次いで、６-メトキシテトラ
ロン（６-ＭＴ）１．５３ｇを加えて、６-ＭＴ、NaCNお
よびAlCl3 を１／１．５／１．１のモル比で含有し、お
よび６-ＭＴの重量に基づき５．６％のＴＢＡを含有す
る反応混合物を生成させる。反応混合物は９０℃で１０
時間撹拌し、６-メトキシ-１-シアノ-３，４-ジヒドロ
ナフタレン（６-ＭＣＤＮ）を生成させる。仕上げ処理
後の６-ＭＴ／６-ＭＣＤＮのＶＰＣ比は８／９２である
ことが見い出された。この方法は６-ＭＣＤＮの８５％
単離収率をもたらした。
例２ AlCl3／NaCN／TBAB／NB混合物を６-ＭＴの添加前に２時
間撹拌する処理を行なわないことを除いて例１を基本的
に繰返す。仕上げ処理後の６-ＭＴ／６-ＭＣＤＮのＶＰ
Ｃ比は４１／５９であることが見い出された。
例３ NB１０ml中の三フツ化ホウ素エーテレート１．５６ｇ、
NaCN０．９８ｇおよびTBAB１００mgの混合物を２時間撹
拌する。次いで６-ＭＴ１．７６ｇを加え、６-ＭＴ、Na
CNおよびBF3を１／２／１．１のモル比で含有する反応
混合物を得る。混合物を９０℃で２時間、次いで１２０
℃で６時間加熱して、６-ＭＣＤＮを生成させる。分析
は６-ＭＴ／６-ＭＣＤＮ比が５／４であることを示し
た。
例４ 乾燥箱中の適当な反応容器に窒素雰囲気下にAlCl3８．
４７ｇ部を加え、次いで乾燥ＮＢ５０ml部を加える。生
成する混合物を１５分間撹拌し、次いで粉末状NaCN５．
５７ｇおよび乾燥ＴＢＡＢ０．５０ｇを順次加える。生
成する黄色スラリーを２時間撹拌する。次いで蒸留した
６-ＭＴ１０ｇを加えて、６-ＭＴ、NaCN、AlCl3および
ＴＢＡＢを１／２／１．１／０．０３のモル比で含有す
る緑色スラリーを生成し、反応混合物を９０℃に加熱
し、この温度で６時間保持する。反応完了後のスラリー
の分析はＧＣ域％により６-ＭＴ７８．８％および６-Ｍ
ＣＤＮ１９．５％を含有することを示した。
例５ ＴＢＡＢの添加が完了した後に、反応混合物に濃HCl
０．２５ｇを加え、反応混合物を９０℃で４時間だけ保
持することを除いて、例４を基本的に繰返す。最終反応
混合物の分析は６-ＭＴ７域％および６-ＭＣＤＮ８９．
４％域％を含有することを示した。
例６ ＴＢＡＢの添加が完了した後に、反応混合物に水３滴を
加えることを除いて、例４を基本的に繰返す。最終反応
混合物の分析は６-ＭＴ４．４域％および６-ＭＣＤＮ９
０．５域％を含有することを示した。
例７ ＮＢ１００ml中の無水AlCl3 ２２．７ｇの溶液を氷浴中
で１０℃に冷却し、次いで液状ＨＣＮ６．９ｇを加え
る。混合物を激しく撹拌し、６-ＭＴ３０ｇを加えて、
６-ＭＴ、ＨＣＮおよびAlCl3を１／１．５／１のモル比
で含有する反応混合物を生成する。６-ＭＴが完全に溶
解した時点で、混合物をオートクレーブに移し、７０℃
で１０時間加熱する。冷却後に、オートクレーブの内容
物を取り出し、稀HCl１００mlおよび塩化メチレン１０
０mlで処理する。混合物を分離ロート中で振りまぜ、次
いで放置して相を分離させる。下方の有機層を採取し、
回転蒸発器上で濃縮して、塩化メチレンを除去する。こ
のニトロベンゼン溶液のＧＣ分析（内部標準法）は６-
ＭＣＤＮの８８％の収率を示した。
Ｂ．６-アルコキシ-１-シアノ-３，４-ジヒドロナフタ
レンの変換 例８ 基本的に例１におけるとおりに生成させたＮＢ中の粗製
６-ＭＣＤＮを５％Pd／Ｃ５％（原料６-ＭＴの重量にも
とづく）により、１５０〜２２０℃で１０時間処理す
る。この方法により、６-ＭＣＤＮの６-メトキシ-１-シ
アノナフタレン（６-ＭＣＮ）への９７％の変換が得ら
れた。
例９ A) ６-ＭＣＮ５ｇ、５０％NaOH１０ｇおよびＴＢＡＢ５０m
gの混合物を１２０〜１３０℃で２〜３時間撹拌する。
（ＨＰＬＣは反応が２時間で完了したことを示した。）
仕上げ処理後のHPLC分析はこの方法で６-メトキシナフ
トエ酸の９６％の収率が得られたことを示した。
B) アセトン４５ml中の６-メトキシナフトエ酸９．１ｇお
よび無水炭酸カリウム７．２ｇの混合物を５０〜５５℃
に１５分間加熱し、硫酸ジメチル４．５mlを次いで１５
分間にわたりゆつくり滴下して加える。混合物を次いで
１時間加熱還流させ、次いで室温に冷却させる。次いで
アセトンを減圧下にストリツピング除去する。仕上げ処
理後に、この方法で８３．３％のＨＰＬＣ純度を有する
メチル６-メトキシナフトエート８．８５ｇが生成され
たことが見い出された。
Ｃ．ハロゲン化 例１０ メチル６-メトキシ-１-ナフトエートはセスタンジ他III
の例１ｆにおけるようにヨー素およびヨー素酸を酢酸お
よび硫酸の存在下に用いて処理することによりメチル５
-ヨード-６-メトキシ-１-ナフトエートにヨー素化でき
る。
例１１ 塩化メチレン中の６-ＭＣＮ５ｇの溶液を１．１モル当
量の臭素により−５℃で臭素化して、粗製５-ブロモ-６
-メトキシ-１-シアノナフタレンを８９％の収率で得
る。
例１２ 塩化メチレン中の６-ＭＣＮ５ｇの溶液を１．１モル当
量の臭素により２０℃で臭素化して粗製５-ブロモ-６-
メトキシ-１-シアノナフタレンを９５％の収率で得る。
プロトンＮＭＲデータ： ４．０８ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ）；７．４７ｐｐｍ（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）；７．６０ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
７＆８Ｈｚ）；７．８３ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７＆
１Ｈｚ）；８．２４ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８＆１Ｈ
ｚ）；８．４７ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）． 但し二重線：ｄ，二重線の二重線：ｄｄ 融点 １７３．３−１７５．６℃ マススペクトルデータ：２６１，２６３（Ｍ＋），２２
０，２１８，１３９，１３８，６２ 例１３ 粗製６-ＭＣＮ１８．７ｇ、ヨー素１０．３ｇ、ヨー素
酸４．０６ｇおよび無水酢酸１７２mlの撹拌した混合物
中に濃硫酸（２．６ｇ）をゆつくり滴下して１０分間の
間にわたつて加える。混合物を次いで１時間の間に７０
〜７５℃にゆつくり温め、この温度でさらに１時間保持
する。冷却後に、混合物を仕上げ処理し、５-ヨード-６
-メトキシ-１-シアノナフタレンを９３％の単離収率で
得る。
融点 １４５−１４７℃ マスクペクトルデータ：３１０（Ｍ＋），２６６，１６
７，１５２，１３９，６２ 例１４ メチル５-ヨード-６-メトキシ-１-ナフトエートはセス
タンジ他IIIの例１ｈにおけるように、銅粉末およびピ
リジンの存在下にトリフルオルメチルヨーダイドにより
トリフルオルメチル化して、メチル５-トリフルオルメ
チル-６-メトキシ-１-ナフトエートを生成させることが
できる。
例１５ ヨー化銅６．１５ｇ部および三フツ化酢酸ナトリウム
５．５ｇをトルエン２５ml中の９８％純度の５-ブロモ-
６-メトキシ-１-シアノナフタレン４．２ｇの撹拌した
溶液に加える。生成するスラリーを加熱還流し、トルエ
ン１０mlをゆつくり留去する。次いでジメチルアセトア
ミド（ＤＭＡＣ）１００mlを加え、生成するスラリーを
ポツト温度が１５４℃に上昇するまで蒸留しながら加熱
還流する。混合物を６時間還流させ、この時点のＨＰＬ
Ｃ分析は原料物質の完全変換を示した。仕上げ処理後
に、６-メトキシ-５-トリフルオルメチル-１-シアノナ
フタレン生成物（ＨＰＬＣによる純度：９８．５％）が
８２％の収率で単離された。
融点（ＤＳＣ） １４７．６−１４９．９℃ Ｈ−１ ＮＭＲ 試料のスペクトルはその構造と一致した。共鳴は次のよ
うに記述される： 一重線：４．１ppm／３hours 二重線：７．５ppm／１hour／Ｊ９．４Hz 二重線の二重線：７．６ppm．，１hour，Ｊ７．１Hz an
d ７．２Hz 二重線の二重線：７．８ppm．，１hour，Ｊ７．１Hzand
０．７Hz 多重線：８．４ppm，２hours マススペクトルデータ：２５１（Ｍ＋），２２１，２０
８，１５８． 例１６ ５-ヨード-６-メトキシ-１-シアノナフタレン５ｇ、三
フツ化酢酸ナトリウム９．６５ｇおよびヨー化銅６．１
５ｇの混合物をトルエン４０ml中に撹拌しながら加え、
次いでトルエン約３０mlを大気圧下に蒸留する。次いで
乾燥Ｎ-メチルピロリドン（ＮＭＰ）１００mlを加え、
混合物を１５０〜１５５℃で４時間加熱する。反応の終
了時点で、ＮＭＰの大部分を８０〜１００℃で減圧下に
留去する。仕上げ処理後に、６-メトキシ-５-トリフル
オルメチル-１-シアノナフタレン生成物が７３％の収率
で単離された。
例１７ ５-ヨード-６-メトキシ-１-シアノナフタレン１０ｇ、
三フツ化酢酸ナトリウム１１ｇおよびヨー化銅１２．３
３ｇの混合物をトルエン５０ml中に撹拌しながら加え、
次いでトルエン約２０mlを１２０℃および７６０mmの圧
力下に留去する。次いで乾燥ＤＭＡＣ２００mlを加え、
混合物を温度が１５２℃に達するまでさらに１０〜１５
mlを留去しながら加熱する。スラリーを１５０〜１５５
℃でおだやかに４時間還流させ、次いで１２０℃に冷却
させる。さらに１．１ｇの三フツ化酢酸ナトリウムを加
え、反応混合物を１５２℃まで再加熱し、次いで１５０
〜１５５℃で２時間撹拌する。反応の終了時点で、ＤＭ
ＡＣの大部分を８０℃以下の温度で減圧下にストリツピ
ング除去する。仕上げ処理後に、６-メトキシ-５-トリ
フルオルメチル-１-シアノナフタレンが９０％の収率で
単離された。
Ｅ．加水分解 例１８ メチル５-トリフルオルメチル-６-メトキシ-１-ナフト
エートはセスタンジ他IIIの例１ｈにおけるようにメタ
ノールの存在で水酸化ナトリウム水溶液により加水分解
することにより５-トリフルオルメチル-６-メトキシ-ナ
フトエ酸に変換できる。
例１９ メタノールと水との２０／５混合物２５ml中の６-メト
キシ-５-トリフルオルメチル-１-シアノナフタレン０．
５ｇおよび水酸化カリウム０．６ｇの溶液をオートクレ
ーブ中に装入し、１３０℃に加熱し、９０〜１００psi
の内部圧で５〜６時間撹拌する。反応混合物を次いで冷
却させ、１００％純度の６-メトキシ-５-トリフルオル
メチル-１-ナフトエ酸を９８％の回収収率で得た。
本発明の精神および範囲から逸脱することなく、前記の
生成物および方法についてかなりの変更を行なうことが
できることは明白である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 253/00 255/47 9357−4Ｈ 255/54 9357−4Ｈ

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】６−アルコキシ−５−トリフルオルメチル
    −１−ナフトエ酸の製造方法であって、(イ)６−アルコ
    キシテトラロンをシアニドイオンおよびルイス酸と反応
    させることによってシアノ化して６−アルコキシ−１−
    シアノ−３，４−ジヒドロナフタレンを生成させ、(ロ)
    ６−アルコキシ−１−シアノ−３，４−ジヒドロナフタ
    レンを６−アルコキシ−１−シアノナフタレンおよびヒ
    ドロカルビル ６−アルコキシ−１−ナフトエ−トから
    選ばれるナフトエ酸先駆化合物に変換し、(ハ)このナフ
    トエ酸先駆化合物を相当する５−ハロ誘導体にハロゲン
    化し、(ニ)この５−ハロ誘導体をトリフルオルメチル化
    して５−ハロ置換基を５−トリフルオルメチル基と置き
    換え、次いで(ホ)生成する生成物を加水分解して６−ア
    ルコキシ−５−トリフルオルメチル−１−ナフトエ酸を
    生成させることを特徴とする方法。
  2. 【請求項２】シアニド イオンをシアン化水素、トリー
    またはテトラアルキルアンモニウム シアニドあるいは
    金属シアニドにより供給する特許請求の範囲第１項に記
    載の方法。
  3. 【請求項３】シアノ化を活性化量の水および（または）
    濃塩酸の存在下に行なう特許請求の範囲第１項に記載の
    方法。
  4. 【請求項４】５−ハロ誘導体が６−アルコキシ−５−ハ
    ロ−１−シアノナフタレンである特許請求の範囲第１項
    に記載の方法。
  5. 【請求項５】６−アルコキシ−５−ハロ−１−シアノナ
    フタレンが６−メトキシ−５−ブロモ−１−シアノナフ
    タレンである特許請求の範囲第４項に記載の方法。
  6. 【請求項６】５−ハロ誘導体をトリフルオルメチル化す
    ることにより生成される化合物が６−アルコキシ−５−
    トリフルオルメチル−１−シアノナフタレンである特許
    請求の範囲第１項に記載の方法。
  7. 【請求項７】(イ)６−メトキシテトラロンをシアニド
    イオンおよびルイス酸と反応させて、６−メトキシ−１
    −シアノ−３，４−ジヒドロナフタレンを生成させ、
    (ロ)６−メトキシ−１−シアノ−３，４−ジヒドロナフ
    タレンを脱水素して、６−メトキシ−１−シアノナフタ
    レンを生成させ、(ハ)６−メトキシ−１−シアノナフタ
    レンをハロゲン化して、６−メトキシ−５−ハロ−１−
    シアノナフタレンを生成させ、次いでトリフルオルメチ
    ル化してハロ置換基をトリフルオルメチル基と置き換
    え、次いで(ニ)生成する６−メトキシ−５−トリフルオ
    ルメチル−１−シアノナフタレンを加水分解して、６−
    メトキシ−５−トリフルオルメチル−１−ナフトエ酸を
    生成させる特許請求の範囲第１項に記載の方法。
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