JPH0617307B2

JPH0617307B2 - 抗腫瘍剤

Info

Publication number: JPH0617307B2
Application number: JP60251115A
Authority: JP
Inventors: 庄七野島; 容朗野村; 哲也奥谷
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1984-11-09
Filing date: 1985-11-08
Publication date: 1994-03-09
Anticipated expiration: 2009-03-09
Also published as: JPS6230714A

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は抗腫瘍剤に関する。

さらに詳しくは、本発明は式［式中、Ｒ¹はアルキルを示し、Ｒ²，Ｒ³およびＲ⁴はそ
れぞれ水素もしくは低級アルキルを示すか、またはとしてＮ，ＳまたはＯを構成原子として有していてもよ
い５〜６員であって、置換基を有していてもよい環状ア
ンモニオ基を示し、Ａは低級アルキレンを示す］で表わ
される化合物またはその塩を含有する抗腫瘍剤を提供す
るものである。

従来の技術式(I)で表わされる化合物は、特開昭５５−２８９５５
号公報記載の特許請求の範囲に含まれるものもあるが、
該特許公開公報には１位がアシル（エステル結合）であ
るグリセロール誘導体に関してのみの具体例の記載しか
なく、本発明の式(I)で表わされる化合物［１位がアル
キル（エーテル結合）であるグリセロール誘導体］に関
しては、何等具体的な開示はない。該特許公開公報で開
示されている１位アシルグリセロール誘導体は、１位ア
シル基が生体内で容易に酵素的に加水分解を受け失活
し、活性強度や持続性において１位アルキルグリセロー
ル誘導体に比べ劣る。事実、リゾレシチンはＰＡＦの約
１０００倍の濃度においてもマクロファージを活性化せ
ず、かつまた、抗体産生能（ＰＦＣ）やin vitroおよ
びin vivo抗腫瘍活性は対応するアルキルエーテル化合
物、即ちリゾＰＡＦに比べ著しく劣ることが知られてい
る。

一方、式(I)で示される本発明化合物はこのような酵素
的分解、不活化を受けにくく、抗腫瘍作用は持続的であ
り、かつまた強力である。

また、天然のリン脂質化合物として式［式中、Ｒはヘキサデシルまたはオクタデシルを示す］
で表わされる血小板活性因子（ＰＡＦ）が知られてい
る。

該化合物(II)類似の合成リン脂質化合物は構造上の差異
に基づく強弱の差はあるがＰＡＦ類似の作用、たとえば
血小板活性化作用、好中球活性化作用、組織障害作用、
血管透過性亢進作用、血圧降下作用などを有することが
知られている。他方天然のホスファチジルコリンの誘導
体として式で表わされる合成リン脂質化合物が知られている（たと
えば特開昭５２−１３４０２７号公報）。該化合物(III
a)は天然リン脂質とは異なり抗腫瘍作用を有するもの
の、血小板凝集作用も有することが知られている［Ｄ．
Ｊ．Hanahan et al., Biochem. Biophys. Res. C
ommun.,９９，１８３（１９８１）］。血小板に対する
この様な作用は脳血栓，狭心症など循環器障害を起す恐
れがある。また化合物(IIIa)には血圧降下作用を示すと
共に局所刺激作用も認められており、これらの作用はい
ずれも副作用であり、医薬としての使用が制約されてい
る。

また、文献［例、Thrombosis Res.，３０，１４３（１
９８３）］には式で表わされる化合物が記載されているが、該化合物は血
小板凝集作用を有し、化合物(IIIa)と同様に医薬として
の使用が制約されている。

さらに、特開昭５７−６７５８９号公報においては式［式中、Ｒはトリデシルまたはテトラデシルを示す］で
表わされる合成リン脂質が記載されているが、最大耐量
（ＬＤ₅₀）値が比較的低いなど毒性が高く、医薬として
使用するにはまだ問題が残されている。

発明が解決しようとする問題点合成リン脂質化合物は、概して前記した様に、たとえば
血小板凝集作用、血圧降下作用などの作用を有する。こ
れらの作用は合成リン脂質化合物を抗腫瘍剤として使用
するに際して副作用となり、また抗腫瘍効果を発揮しう
る有効量と副作用発現量とが極めて接近しているため、
このままでは抗腫瘍剤として使用することが難かしい。

本発明者らは薬物治療係数、即ち副作用発現量／治療有
効投与量を高めることを目的に鋭意研究を重ねた。その
結果、本発明者らは式(I)で表わされる２−アセトアセ
チルグリセロール化合物が、静脈内または腹腔内投与に
より顕著な抗腫瘍活性を示すと共に、またマクロファー
ジ活性化作用を有し、さらにこれまで抗腫瘍活性と平行
すると考えられていた、たとえば血小板凝集作用、血圧
降下作用などの作用が意外にも著しく弱められ、その結
果、薬物治療係数が飛躍的に向上したことを見い出し、
本発明を完成した。

問題点を解決するための手段本発明は式［式中、Ｒ¹はアルキルを示し、Ｒ²，Ｒ³およびＲ⁴はそ
れぞれ水素もしくは低級アルキルを示すか、またはとしてＮ，ＳまたはＯを構成原子として有していてもよ
い５〜６員であって、置換基を有していてもよい環状ア
ンモニオ基を示し、Ａは低級アルキレンを示す］で表わ
される化合物またはその塩を含有する抗腫瘍剤を提供す
るものである。

上記式(I)に関し、Ｒ¹で示されるアルキル基としては、
たとえばｎ−テトラデシル，ｎ−ペンタデシル，ｎ−ヘ
キサデシル，ｎ−ヘプタデシル，ｎ−オクタデシル，ｎ
−エイコサニル，３，７，１１−トリメチルドデシル，
３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデシルなどの
直鎖状または分枝状の炭素数１４〜２０程度のアルキル
基があげられ、なかでも炭素数１５〜１９程度のアルキ
ル基が好ましい。

Ｒ²，Ｒ³およびＲ⁴はそれぞれ水素または低級アルキル
を示し、該低級アルキル基としては、たとえばＣ_1-5ア
ルキル基（例、メチル，エチル，プロピル，ブチル，ペ
ンチル）があげられ、好ましくはメチルである。

で表わされる環状アンモニオ基としては、ピリジニオ
基，オキサゾリオ基，チアゾリオ基，ピリダジニオ基，
キノリニオ基，イソキノリニオ基，ピロリジニオ基，ピ
ペリジニオ基などがあげられ、これらの基はさらにＣ
_1-4アルキル基（例、メチル，エチル，プロピル，ブチ
ル），ヒドロキシ基，ヒドロキシエチル基，アミノエチ
ル基，アミノ（イミノ）基，カルバモイル基，ウレイド
基などの置換基を有していてもよい。上記環状アンモニ
オ基には、Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴のいずれか２つの基が４級窒
素原子と環を形成し、残る１つの基が、たとえばＣ_1-4
アルキル（例、メチル，エチル，プロピル，ブチル）で
ある場合、具体的にはＮ−メチルピロリジニオ基，Ｎ−
メチルモルホリニオ基，Ｎ−メチルピペリジニオ基，Ｎ
−メチルピペラジニオ基などの基を形成する場合を含む
ものとする。

Ａで示される低級アルキレン基としては、たとえばエチ
レン，トリメチレン，テトラメチレン，ペンタメチレン
などの炭素数２〜５程度のアルキレン基があげられ、な
かでもトリメチレンまたはテトラメチレンが好ましい。

化合物(I)において、Ｒ−配位，Ｓ−配位の２種の立体
異性体が存在するが、その各々あるいはその混合体およ
びラセミ体のいずれも本発明に包含されるものである。

なお、化合物(I)は、たとえば式［式中、Ｘ^-は塩素イオン，ブロムイオン，ヨウ素イオ
ンなどのアニオンを示す］および［式中、Ｍ⁺はアルカリ金属（例、Na,K）イオンまたは
アルカリ土類金属（例、Ca,Mg）イオンを示す］で表わ
されるような塩の形で存在することもあり、かかる塩と
しては、薬理学的に許容されうる塩が好ましい。

本発明化合物(I)はたとえば次の方法により製造しう
る。

式［式中、Ｒ¹は前記と同意義］で表わされる化合物を調
製し［Helv. Chim. Acta, ６５，１０５９（１９８
２）］、またはそれに準ずる方法で合成］、化合物(IV)
に式［式中、Ａは前記と同意義、Ｘ，Ｙはハロゲン（例、塩
素，臭素，ヨウ素）を意味する］で表わされる化合物を
作用させ、反応後、水を作用させることによって、式［式中、各記号は前記と同意義］で表わされる化合物を
得る。該化合物(VI)に式［式中、各記号は前記と同意義］で表わされる化合物を
反応させて、式［式中、各記号は前記と同意義］で表わされる化合物を
得た後、化合物(VIII)を自体公知の接触還元反応に付す
ことによって式［式中、各記号は前記と同意義］で表わされる化合物を
得る。上記で得られた化合物(IX)に不活性溶媒中、第３
級アミン（例、ピリジン，トリエチルアミンなど）の存
在下、無水条件でジケテンを作用させることにより化合
物(I)を得る。

また、式(I)中、が２級，３級または４級アミノ基である化合物は、式
(I)中、が１級，２級あるいは３級アミノ基である化合物と式Ｒ−Ｉ［式中、Ｒは低級（Ｃ^1-5）アルキルを示す］で表わさ
れる化合物または式 (R)₂ＳＯ₄ ［式中、Ｒは低級（Ｃ_1-5）アルキルを示す］で表わさ
れる化合物または式Ｒ−Ｏ−ＳＯ₂−Ｒ′ ［式中、Ｒは低級（Ｃ_1-5）アルキルを示し、Ｒ′は低
級（Ｃ_1-4）アルキルまたはｐ−トリルを示す］で表わ
される化合物を反応させることによっても得ることがで
きる。反応は通常、適当な溶媒中（例、アセトン，ベン
ゼン，トルエン，ジクロロメタン，クロロホルム，テト
ラヒドロフラン）、０〜２００℃で行われる。

化合物(IX)はまた、文献［例、Helvetica Chemica Act
a,６６，１２１０（１９８３）］に記載の方法に従い、
以下の方法により得ることができる。

式［式中、Ｒ¹は前記と同意義］で表わされる化合物に化
合物(V)を作用させ、反応後、水を作用させることによ
って式［式中、各記号は前記と同意義］で表わされる化合物を
得る。該化合物(XI)に化合物(VII)を反応させて、式［式中、各記号は前記と同意義］で表わされる化合物を
得た後、化合物(XII)を加水分解することにより、化合
物(IX)を得る。該加水分解反応は、テトラアルキルアン
モニウムハイドロオキサイド（例、テトラ−ｎ−ブチル
アンモニウムハイドロオキサイド）の存在下で行うこ
とが好ましい。

また、化合物(VIII)は以下の方法によっても製造するこ
とができる。

化合物(IV)に式で表わされる化合物またはオキシ塩化リンを反応させた
後、水を作用させることによって、式［式中、Ｒ¹は前記と同意義］で表わされる化合物を得
る。該化合物(XIV)に、式［式中、各記号は前記と同意義、Ｚ^-はアニオンを示す］で表わされる化合物を縮合剤［例、トリクロロ
アセトニトリル，２，４，６−トリメチルベンゼンスル
ホニルクロリド，２，４，６−トリイソプロピルベンゼ
ンスルホニルクロリド，２，４，６−トリメチルベンゼ
ンスルホニルイミダゾライド，２，４，６−トリイソプ
ロピルベンゼンスルホニル−３−ニトロアゾライドな
ど）の存在下に作用させることによって化合物(VIII)を
得る。

また、化合物(VIII)は化合物(IV)にオキシ塩化リンを作
用させた後、水を作用させることなしに化合物(XV)と反
応させ、水を作用させることによって得ることもでき
る。

以上化合物(I)の代表的な製造法を記したが、本発明で
使用される化合物(I)の製造法はこれらの方法のみに限
定されるものではない。

なお、Ａが炭素数３以上のアルキレンである化合物、お
よびＡがエチレンで、Ｒ¹が炭素数１４〜１５または１
７〜２０のアルキルである化合物は新規化合物である。

化合物(I)はそれ自体あるいは薬理学的に許容されうる
担体とともに投与することができる。

化合物(I)の抗腫瘍剤の剤型としては、たとえば注射
剤，錠剤，カプセル剤，液剤，軟膏などの各種医薬組成
物があげられ、これらは非経口的または経口的に安全に
投与できる。

注射剤，点滴注射剤等の製剤化は、たとえば生理食塩水
またはブドウ糖やその他の補助薬を含む水溶液を用い、
常法に従って行われる。錠剤，カプセル剤等も常法に従
って調製しうる。これらの剤型は投薬単位形態としてそ
の投与目的に応じて、たとえば注射剤の場合、静脈内，
皮下，患部への直接投与など適当な投与経路により使用
される。

作用化合物(I)は副作用（例、血小板凝集作用，血圧降下作
用，血管透過性亢進作用，組織障害性作用）の顕著な減
少と主作用（例、抗腫瘍作用，マクロファージ活性化作
用）の増強がみられ、担がん温血動物に対し安全な抗腫
瘍剤として投与することができる。投与方法，投与ルー
ト，投与量は投与対象，症状に応じて適宜選択できる
が、担がん温血動物に対する投与量は、通常化合物(I)
として0.1〜１５０mg/Kg（体重）程度、好ましくは２〜
５０mg/kg体重程度である。投与回数としては、当該薬
剤を１日１〜３回程度、または２〜７日間隔で適用する
ことができる。また、組織における薬物濃度を長時間必
要水準に持続させるために長時間かけて点滴静注するこ
とも可能である。

実施例参考例１３−ヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウムトシレ
ート１，３−プロパンジオール７６ｇ（1.0モル）をトリエ
チルアミン１００mlにとかし、トシルクロリド９５ｇ
（0.５０モル）を加え、室温で一夜かきまぜた。反応液
を減圧下濃縮し、残渣にジクロルメタン８００mlを加
え、水（１５０ml），１Ｎ塩酸（１２０ml），水（１５
０ml），飽和重曹水（１００ml）の順に洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、ろ液を減
圧濃縮し、残留物をシリカゲル（６００ｇ）のカラムに
てクロマトグラフィーに付し、ジクロルメタン−メタノ
ール（９６：４）で溶出した。目的の画分を減圧濃縮
し、１，３−プロパンジオールモノトシレートを無色油
状物として得た。収量８６．９ｇ（収率７８％）ＮＭＲ(90ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃)δ：1.72〜2.05(2H,m),2.
43(3H,s),3.69(2H,t,J＝6Hz),4.17(2H,t,J＝6Hz),7.33
(2H,d,J＝8Hz),7.79(2H,d,J＝8Hz). ＩＲ(Neat)cm^-1:3350,2930,2860,1360,1190,1175,965,9
30,815. 上記トシレート2.0ｇ（9.2ミリモル）に１８％トリメチ
ルアミントルエン溶液７mlを加え、室温にて３日間放置
後析出した結晶をろ取。トルエンで洗浄後減圧乾燥し、
３−ヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウムトシレ
ートを無色針状晶として得た。融点８０℃収量2.3ｇ
（収率９２％）．ＮＭＲ(90ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃＋ＣＤ₃ＯＤ)δ：1.80〜2.
11(2H,m),2.37(3H,s),3.13(9H,s),3.49〜3.73(2H,m),3.
92(2H,m),7.21(2H,d,J＝8Hz),7.75(2H,d,J＝8Hz). ＩＲ(KBr)cm^-1:3350,1625,1485,1205,1190,1130,1070,1
035,1010,915,815,690. 参考例２５−ヒドロキシペンチルトリメチルアンモニウムトシレ
ート参考例１と同様にして１，５−ペンタンジオール6.2ｇ
（６０ミリモル）とトシルクロリド5.7ｇ（３０ミリモ
ル）とから１，５−ペンタンジオールモノトシレートを
無色油状物として得た。収量4.1ｇ（収率５３％）．ＮＭＲ(90ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃)δ：1.20〜1.70(6H,m),2.
03(1H,s),2.43(3H,s),3.53(2H,t,J＝6Hz),4.00(2H,t,J
＝6.5Hz),7.32(2H,d,J＝8Hz),7.76(2H,d,J＝8Hz). ＩＲ(Neat)cm^-1:3330,2930,1590,1350,1185,1170,950,8
10. 上記トシレート2.0ｇ（7.8ミリモル）とトリメチルアミ
ンとから５−ヒドロキシペンチルトリメチルアンモニウ
ムトシレートを無色針状晶として得た。融点１４３〜１
４４℃．収量2.3ｇ（収率９５％）ＮＭＲ(90ＭＨｚ，d₆−ＤＭＳＯ)δ：1.20〜1.80(6H,
m),2.29(3H,s),3.03(9H,s),3.17〜3.50(4H,m),4.40(1H,
t,J＝5Hz),7.11(3H,t,J＝8Hz),7.50(2H,t,J＝8Hz). ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1:3400,2950,1485,1215,1190,1170,1
115,1027,1005,820,680. 参考例３２−（ベンジルオキシ）−３−（オクタデシルオキシ）
プロピル３−トリメチルアンモニオプロピルフォス
フェートクロロホルム２０ml，オキシ塩化リン0.9１ｇ（5.9ミリ
モル）およびトリエチルアミン3.9m（２９ミリモル）
の混合物に氷冷下２−ベンジルオキシ−３−オクタデシ
ルオキシプロパノール2.5ｇ（5.8ミリモル）のクロロホ
ルム４０ml溶液を３０分間要して滴下した。ついで室温
で１時間かきまぜたのち氷冷し、参考例１で得た３−ヒ
ドロキシプロピルトリメチルアンモニウムトシレート2.
3ｇ（8.4ミリモル）のピリジン８０ml溶液を滴下した。
反応混合物を３日間室温にてかきまぜたのちこのものに
炭酸水素ナトリウム3.9ｇの水溶液を加え、減圧下濃縮
乾固。残留物にクロロホルム−トルエン（１：１）１０
０mlを加え、不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。つ
いで残留物にクロロホルム７０mlを加え、不溶物をろ去
し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲル（６０
ｇ）のカラムにてクロマトグラフィーに付し、クロロホ
ルム−メタノール−水（６５：２５：４）で溶出させ、
目的の画分を濃縮し、２−（ベンジルオキシ）−３−
（オクタデシルオキシ）プロピル３−トリメチルアン
モニオプロピルフォスフェートを無色固型物として得
た。収量2.3ｇ（収率６５％）．薄層クロマト［シリカゲル，クロロホルム−メタノール
−水（６５：５０：８）］Ｒｆ＝0.１８単一スポット．ＮＭＲ(90ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃)δ：0.87(3H,m),1.24(30
H,s),1.45(2H,m),1.97(2H,m),3.05(9H,m),3.26〜4.33(1
1H,m),4.63(2H,s),7.29(5H,m). ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1:3420,2920,2850,1620,1480,1465,1
260,1120,1050,935,840,730. 参考例４２−（ベンジルオキシ）−３−（オクタデシルオキシ）
プロピル５−トリメチルアンモニオペンチルフォス
フェート参考例３と同様にして、２−ベンジルオキシ−３−オク
タデシルオキシプロパノール2.5ｇ（5.8ミリモル）と参
考例２で得た５−ヒドロキシペンチルトリメチルアンモ
ニウムトシレート2.3ｇ（7.6ミリモル）とから２−（ベ
ンジルオキシ）−３−（オクタデシルオキシ）プロピル
５−トリメチルアンモニオペンチルフォスフェート
を無色固型物として得た。収量2.8ｇ（収率７６％）．薄層クロマト［シリカゲル，クロロホルム−メタノール
−水（６５：５０：８）］Ｒｆ＝0.１８単一スポットＮＭＲ(90ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃)δ：0.87(3H),1.25(30H),
1.46〜1.90(8H),3.10(9H),3.27〜3.53(4H),3.70〜3.95
(4H),4.15(3H),4.66(2H),7.30(5H). ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1:3400,2920,2850,1465,1235,1115,1
100,1067,820. 参考例５２−（ヒドロキシ）−３−（オクタデシルオキシ）プロ
ピル３−トリメチルアンモニオプロピルフォスフェー
ト参考例３で得られた２−ベンジルオキシ体2.0ｇ（3.3ミ
リモル）を７０％含水酢酸３５mlにとかし、１０％パラ
ジウム炭素0.5ｇの存在下、水素雰囲気中室温で３時間
かきまぜた。反応混合物から触媒をろ去し、ろ液を減圧
濃縮した。残留物をシリカゲル（３０ｇ）のカラムでク
ロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール−
水（６５：２５：４）で溶出し、目的の画分を得た。こ
れを減圧濃縮し、２−（ヒドロキシ）−３−（オクタデ
シルオキシ）プロピル３−トリメチルアンモニオプロ
ピルフォスフェートを無色固型物として得た。収量1.
4ｇ（収率８２％）．薄層クロマト［シリカゲル，クロロホルム−メタノール
−水（６５：５０：８）］Ｒｆ＝0.０９単一スポットＮＭＲ(90ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃＋ＣＤ₃ＯＤ)δ：0.86(3H,
m),1.26(30H,s),1.53(2H,m),2.10(2H,m),3.21(9H,s),3.
33〜4.06(11H,m). ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1:3410,2920,2845,1630,1465,1220,1
115,1050,945,850,715,680. 参考例６２−（ヒドロキシ）−３−（オクタデシルオキシ）プロ
ピル５−トリメチルアンモニオペンチルフォスフェー
ト参考例５と同様にして、参考例４で得られた２−ベンジ
ルオキシ体2.5ｇ（3.9ミリモル）から目的物を無色固型
物として得た。収量1.8ｇ（収率８４％）薄層クロマト［シリカゲル，クロロホルム−メタノール
−水（６５：５０：８）］Ｒｆ＝0.０９単一スポットＮＭＲ(90ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃)δ：0.87(3H),1.26(30H),
1.40〜2.03(8H),3.23(9H),3.30〜3.56(5H),3.70〜3.97
(4H),4.20〜4.67(3H). ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1:3400,3230,2920,2850,1490,1467,1
210,1115,1090,1065,1007. 参考例７３−ヒドロキシプロピルピリジニウムトシレート参考例１に記載の１，３−プロパンジオールモノトシレ
ート4.0ｇをピリジン１０mlにとかし、６０℃で一夜か
きまぜた。反応液を減圧濃縮し、３−ヒドロキシプロピ
ルピリジニウムトシレートを無色油状物として得た。収
量5.6ｇ（収率、定量的）．ＮＭＲ(90ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆)δ：2.07(2H,quinte
t,J＝7Hz),2.26(3H,s),3.40(1H,s),3.43(2H,t,J＝7Hz),
4.68(2H,t,J＝7Hz),7..06(2H,d,J＝8Hz),7.48(2H,d,J＝
8Hz),8.10(2H,m),8.56(1H,m),9.07(2H,m). 参考例８２−（ベンゾイルオキシ）−３−（オクタデシルオキ
シ）プロピル３−ピリジニオプロピルホスフェートクロロホルム７０ml，オキシ塩化りん1.６２ｇ（１0.５
ミリモル）およびトリエチルアミン7.0ml（５２ミリモ
ル）の混合物に氷冷下実施例８に記載の方法で合成した
１−オクタデシル−２−ベンゾイルグリセリン4.6ｇ
（１０ミリモル）のクロロホルム３５ml溶液を４０分間
要して滴下した。ついで室温で１時間かきまぜたのち氷
冷し、参考例７で得た３−ヒドロキシプロピルピリジニ
ウムトシレート3.9ｇ（１2.６ミリモル）のピリジン３
０ml溶液を滴下した。反応混合物を一夜室温でかきまぜ
たのちこのものに炭酸水素ナトリウム7.0ｇの飽和水溶
液を加え、減圧下に濃縮乾固した。残留物にトルエン１
００mlおよびジクロルメタン１００mlを加え、不溶物を
ろ去。ろ液を減圧濃縮し、残渣を水にとかし、このもの
をアンバーライトＩＲＡ−４１０４０mlおよびアンバ
ーライトＩＲ−１２０２０mlを連結したカラムにてク
ロマトグラフィーに付し、水、ついで９５％含水テトラ
ヒドロフランで溶出した。溶出液を濃縮し、残留物をシ
リカゲル（５０ｇ）のカラムにてクロマトグラフィーに
付し、クロロホルム−メタノール−水（６５：２５：
４）で溶出させ、目的の画分を濃縮し、、２−（ベンゾ
イルオキシ）−３−（オクタデシルオキシ）プロピル
３−ピリジニオプロピルホスフェートを無色固型物と
して得た。収量2.4ｇ（収率３7.１％）薄層クロマト［シリカゲル，クロロホルム−メタノール
−水（６５：２５：４）］Ｒｆ＝0.２３単一スポットＮＭＲ(90ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃)δ：0.86(3H),1.22(30H),
1.46(2H),2.20(2H),3.30〜4.15(8H),4.88(2H),5.34(1
H),7.40(3H),7.90(4H),8.23(1H),9.34(2H). ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1:3400,2930,2860,1720,1635,1495,1
465,1285,1240,1100,1070,710. 参考例９２−（ヒドロキシ）−３−（オクタデシルオキシ）プロ
ピル３−ピリジニオプロピルホスフェート参考例８で合成した２−ベンゾイルオキシ体2.4ｇ（３
７ミリモル）をメタノール５mlにとかし、１０％水酸化
テトラブチルアンモニウム水溶液１1.６ｇ（4.４５ミリ
モル）を加え、室温で1.5時間かきまぜた。反応液をア
ンバーライトＩＲＡ−４１０４０mlアンバーライトＩ
Ｒ−120 ２０mlを連結したカラムにチャージし、９５
％含水テトラヒドロフランで溶出した。溶出液を濃縮乾
固し、残渣をシリカゲル（３０ｇ）のカラムにてクロマ
トグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール−水
（６５：２５：４）で溶出。目的の画分を減圧濃縮し、
残渣にアセトンを加え、不溶物をろ取乾燥し２−（ヒド
ロキシ）−３−（オクタデシルオキシ）プロピル３−
ピリジニオプロピルホスフェートを無色固型物として
得た。収量1.６５ｇ（収率８1.９％）シリカゲル薄層クロマトグラフィー（メルク社Art ５
７１５）；Ｒｆ＝0.１１（クロロホルム−メタノール−
水＝６５：２５：４）ＮＭＲ(90ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃−ＣＤ₃ＯＤ)δ：0.87(3
H),1.24(30H),1.50(2H),2.30(2H),3.40(4H),3.90(5H),
4.84(2H),8.07(2H),8.43(1H),9.15(2H). ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1:3350,2925,2850,1635,1490,1470,1
230,1070,785. 参考例１０２−（ベンジルオキシ）−３−（ヘキサデシルオキシ）
プロピル３−トリメチルアンモニオプロピルホスフ
ェート参考例３と同様にして、２−ベンジルオキシ−３−ヘキ
サデシルオキシプロパノール2.3ｇ（5.7ミリモル）と参
考例１で得た３−ヒドロキシプロピルトリメチルアンモ
ニウムトシレート2.3ｇ（8.4ミリモル）とから２−（ベ
ンジルオキシ）−３−（ヘキサデシルオキシ）プロピル
３−トリメチルアンモニオプロピルホスフェートを
無色固型物として得た。収量2.3ｇ（収率６９％）薄層クロマト［シリカゲル，クロロホルム−メタノール
−水（６５：５０：８）］Ｒｆ＝0.１８単一スポット。

ＮＭＲ(90ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃)δ：0.87(3H),1.25(26H),
1.45(2H),1.98(2H),3.06(9H),3.26〜4.34(11H),4.64(2
H),7.30(5H). 参考例１１２−（ヒドロキシ）−３−（ヘキサデシルオキシ）プロ
ピル３−トリメチルアンモニオプロピルホスフェー
ト参考例５と同様にして、参考例１０で得られた２−ベン
ジルオキシ体2.0ｇ（3.8ミリモル）から表題化合物を無
色固型物として得た。収量1.6ｇ（収率８４％）薄層クロマト［シリカゲル，クロロホルム−メタノール
−水（６５：５０：８）］Ｒｆ＝0.1単一スポットＮＭＲ(90ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃＋ＣＤ₃ＯＤ)δ：0.87(3
H),1.25(26H),1.50(2H),2.10(2H),3.22(9H),3.33〜4.05
(11H). 参考例１２２−（ベンジルオキシ）−３−（オクタデシルオキシ）
プロピル４−ブロモブチルホスフェート２−ベンジルオキシ−３−オクタデシルオキシプロパノ
ール5.８６ｇ（１3.５ミリモル）と４−ブロモブチル
ホスホロジクロリデート4.３７ｇ（１6.２ミリモル）を
乾燥トルエン３５mlに溶解し、室温で３０分間かきまぜ
た。ついで乾燥ピリジン1.２８ｇ（１6.２ミリモル）を
滴下した。反応液を室温で１８時間かきまぜた後、減圧
下に濃縮乾固した。残渣に水４５mlを加え、３０分間加
熱還流した。放冷後、反応液をジクロルメタン２００ml
で抽出し、ジクロルメタン層を乾燥後減圧濃縮して表題
化合物を得た。収量8.7ｇ（収率９9.２％）。

ＮＭＲ(90ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃−ＣＤ₃OD)δ：0.87(3H),
1.26(30H),1.50(2H),1.82〜2.05(4H),3.32〜3.55(6H),
3.77(1H),4.03(2H),4.67(2H),7.31(5H). 参考例１３２−（ベンジルオキシ）−３−（オクタデシルオキシ）
プロピル４−（Ｎ−メチルピロリジニオ）ブチルホ
スフェート参考例１２で得た化合物8.７０ｇ（１3.４ミリモル）を
乾燥トルエン１００mlに溶解し、Ｎ−メチルピロリジン
4.５６ｇ（５3.６ミリモル）を加え、６０℃で２３時間
かきまぜた。反応液を減圧下に濃縮乾固し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（メルク社，Art.７７
３４，展開溶媒，クロロホルム：メタノール：水＝６
５：２５：４）で精製し、表題化合物3.７５ｇ（収率４
2.８％）を得た。

シリカゲル薄層クロマトグラフィー（メルク社，Art.５
７１５）：Ｒｆ＝0.３５（クロロホルム−メタノール−
水＝６５：２５：４）ＮＭＲ(90ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃−ＣＤ₃ＯＤ)δ：0.88(3
H),1.27(30H),1.50〜2.00(6H),2.20(4H),2.29(3H),3.33
〜3.60(10H),3.75〜4.01(3H),4.70(2H),7.33(5H) 参考例１４２−（ヒドロキシ）−３−（オクタデシルオキシ）プロ
ピル４−（Ｎ−メチルピロリジニオ）ブチルホスフ
ェート参考例１３で得た化合物3.７３ｇ（5.7ミリモル）をエ
タノール２０ml，７０％酢酸１００mlの混合液に溶解
し、１０％Pd／Ｃ 2.0ｇを加え、接触還元をした。反
応後、触媒を除去し、ろ液を減圧下に濃縮乾固し、表題
化合物3.１８ｇ（収率９9.０％）を得た。

薄層クロマトグラフィー［シリカゲル，クロロホルム−
メタノール−水（６５：２５：４）］Ｒｆ＝0.２０単一
スポットＮＭＲ(90ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃−ＣＤ₃ＯＤ)δ：0.87(3
H),1.27(30H),1.61(6H),2.22(4H),3.03(3H),3.47(8H),
3.77(5H). 参考例１５２−（ベンジルオキシ）−３−（オクタデシルオキシ）
プロピル５−（ピロリジノ）ペンチルホスフェートオキシ塩化リン2.５７ｇ（１6.８ミリモル）をトリクロ
ロエチレン３mlに溶解し、これを氷浴中でかくはんしな
がら５−ブロムペンタノール1.８７ｇ（１1.２ミリモ
ル）を加えた。ただちに氷浴からはずして室温下に１５
時間かくはんした。４０℃以下の水浴中で減圧下に濃縮
した後トルエン２０mlを加えて再び濃縮した。

残渣をトルエン２０mlに溶解し室温下にかくはんしなが
らこれに２−ベンジルオキシ−３−オクタデシルオキシ
プロパノール３ｇ（７ミリモル）とピリジン1.8ｇとを
加えた。室温下に1.5時間かくはんし減圧下トルエンを
留去した。残渣に水４０mlを加え２時間加熱還流した。
反応液を冷却した後ジクロルメタン８０mlで分配、ジク
ロルメタンを留去し残渣をエタノール４０mlに溶解しピ
ロリジン3.8ｇ（６2.３ミリモル）を加えて８０℃に2.5
時間かくはん後減圧下に乾固した。残渣を水とジクロル
メタンで分配、ジクロルメタンを留去し残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（メタノール）で精製し、
2.3ｇ（収率５０％）の表題化合物を得た。

シリカゲル薄層クロマトグラフィー（メルク社，Art.５
７１５）Ｒｆ＝0.３５（メタノール），単一スポットＮＭＲ(60ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃−ＣＤ₃ＯＤ)δ：0.90(3
H),1.27(32H),1.50〜1.80(6H),1.90〜2.27(4H),2.73〜
3.17(6H),3.30〜4.17(9H),4.70(2H),7.33(5H) ＩＲ（ＣＨＣｌ₃)cm^-1:2450,1090,1050,1000 参考例１６２−（ヒドロキシ）−３−（オクタデシルオキシ）プロ
ピル５−（ピロリジノ）ペンチルホスフェート２−（ベンジルオキシ）−３−（オクタデシルオキシ）
プロピル５−（ピロリジノ）ペンチルホスフェート2.
3ｇをエタノール４０mlに溶解し１０％パラジウム−炭
素1.2ｇを加えて室温、常圧下に水素気流中で接触還元
を行った。触媒をろ去し、ろ液を減圧下に濃縮し表題化
合物1.７５ｇ（収率９０％）を得た。

シリカゲル薄層クロマトグラフィー（メルク社，Art.５
７１５）Ｒｆ＝0.４６（クロロホルム：メタノール：水
＝６５：２５：４），単一スポットＮＭＲ(60ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃−ＣＤ₃OD）δ：0.90(3H),
1.27(32H),1.70〜1.87(6H),2.00〜2.30(4H),2.87〜3.27
(6H),3.33〜3.67(4H),3.87〜4.20(5H) ＩＲ（ＣＨＣｌ₃)cm^-1:3340,2575,2450,1225,1205,110
0,1010 実施例１２−（アセトアセチルオキシ）−３−（オクタデシルオ
キシ）プロピル２−トリメチルアンモニオエチルホ
スフェート２−ヒドロキシ−３−（オクタデシルオキシ）プロピル
２−トリメチルアンモニオエチルホスフェート1.0
ｇ（1.９６ミリモル）をピリジン２０mlおよびジクロル
メタン２０mlの混合溶媒にとかし、このものに４０℃で
かきまぜながらジケテン３mlを３０分間要して滴下し
た。反応液を留去し、残渣をシリカゲル１５ｇ，溶出液
（クロロホルム：メタノール：水＝６５：２５：４）を
用いてカラムクロマトグラフィーに付して精製し、目的
の画分を濃縮乾乾固した。残渣にアセトンを加えて固化
させ目的物を淡黄色粉末として得た。収量８１０mg（収
率６9.４％）。

シリカゲル薄層クロマトグラフィー（メルク社，Art.５
７１５）：Ｒｆ＝0.５１（クロロホルム：メタノール：
水＝６５：２５：４）．ＮＭＲ(90ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃)δ：0.81(3H),1.25(30H),
1.50(2H),2.26(3H),3.39(9H),3.50(2H),3.33〜4.30(10
H),5.20(1H). 実施例２ (S)−２−アセトアセチルオキシ−３−（オクタデシル
オキシ）プロピル２−トリメチルアンモニオエチル
ホスフェート (S)−２−ヒドロキシ−３−（オクタデシルオキシ）プ
ロピル２−トリメチルアンモニオエチルホスフェー
ト９２８mg（1.8ミリモル）とジケテン１mlとを実施例
１と同様操作して表題化合物８２７mg（７７％）を得
た。

旋光度：［α］▲^25゜ _D▼＝−0.２５゜（ｃ＝1.５９，
メタノール）実施例３２−アセトアセチルオキシ−３−（オクタデシルオキ
シ）プロピル２−ジメチルアミノエチルホスフェー
ト２−ベンジルオキシ−３−（オクタデシルオキシ）プロ
ピル２−ブロモエチルホスフェート7.5ｇ（１２ミ
リモル）を１2.８％アルコール性ジメチルアミン４２ｇ
（１２０ミリモル）に溶解し、室温に７日間放置した。
減圧下に溶媒を留去し、残渣をメタノール６０mlに溶
解，炭酸銀3.3ｇ（１２ミリモル）を加えて１時間加熱
還流した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下に濃縮し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メタノール：水＝６５：２５：４）で精製して２−
ベンジルオキシ−３−（オクタデシルオキシ）プロピル
２−ジメチルアミノエチルホスフェート5.2ｇ（７
４％）を得た。

シリカゲル薄層クロマトグラフィー（メルク社，Art.５
７１５）：Ｒｆ＝0.５７（クロロホルム：メタノール：
水＝６５：２５：４）ＮＭＲ(60ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：0.87(3H),1.23(32
H),2.70(6H),3.30(1H),3.30〜4.33(10H),4.63(2H),7.23
(5H). 上記化合物5.2ｇをエタノール１００mlに溶解し、５％
パラジウム−炭素２ｇを加え室温常圧下、水素気流中で
接触還元した。触媒をろ去し、ろ液を減圧下に濃縮する
と２−ヒドロキシ−３−（オクタデシルオキシ）プロピ
ル２−ジメチルアミノエチルホスフェート3.1ｇ
（７０％）が得られた。

シリカゲル薄層クロマトグラフィー（メルク社，Art.５
７１５）：Ｒｆ＝0.４１（クロロホルム：メタノール：
水＝６５：２５：４）。

ＮＭＲ(60ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃−ＣＤ₃ＯＤ)δ：0.90(3
H),1.27(32H),2.90(6H),3.20〜4.33(11H). 上記化合物1.４９ｇ（３ミリモル）をピリジン２５ml中
に加え、ジケテン８４０mg（１０ミリモル）を加えて５
０℃で１時間はげしくかきまぜた。ｎ−プロパノール２
０mlを反応液に加え、減圧下に反応液を濃縮し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：
メタノール：水＝６５：２５：４）で精製すると表題化
合物1.5ｇ（８６％）が得られた。

シリカゲル薄層クロマトグラフィー（メルク社，Art.５
７１５）：Ｒｆ＝0.５２（クロロホルム：メタノール：
水＝６５：２５：４）ＩＲ（ＣＨＣｌ₃)cm^-1:2930,2860,2470,1740,1715,146
5,1235,1085,1050. ＮＭＲ(60ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃)δ：0.87(3H),1.23(32H),
2.27(3H),2.87(6H),3.10〜4.40(13H),5.07〜5.40(1H). 実施例４２−アセトアセチルオキシ−３−（オクタデシルオキ
シ）プロピル２−ピロリジノエチルホスフェート２−ベンジルオキシ−３−（オクタデシルオキシ）プロ
ピル２−ブロモエチルホスフェート7.5ｇ（１２ミ
リモル），ピロリジン8.5ｇ（１２０ミリモル）をトル
エン３０mlに溶解し、６０℃で１８時間かきまぜた。減
圧下に溶媒を留去し、残渣をメタノール６０mlに溶解，
炭酸銀3.3ｇ（１２ミリモル）を加えて１時間加熱還流
した。不溶物をろ去し、減圧下にろ液を濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メタノール：水＝６５：２５：４）で精製すると２
−ベンジルオキシ−３−（オクタデシルオキシ）プロピ
ル２−ピロリジノエチルホスフェート 4.９４ｇ（６８％）が得られた。

シリカゲル薄層クロマトグラフィー（メルク社，Art.５
７１５）：Ｒｆ＝0.６８（クロロホルム：メタノール：
水＝６５：２５：４）ＮＭＲ(60ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃)δ：0.87(3H),1.23(32H),
1.97(4H),2.93〜4.33(15H),4.67(2H),7.27(5H). 上記化合物4.９４ｇを酢酸エチル−エタノール（１：
１）１００mlに溶解し、５％パラジウム−炭素２ｇを加
えて、室温，常圧下水素気流中で接触還元した。触媒ろ
去し、ろ液を減圧下に留去すると２−ヒドロキシ−３−
（オクタデシルオキシ）プロピル２−ピロリジノエチ
ルホスフェート3.4ｇ（８１％）が得られた。

シリカゲル薄層クロマトグラフィー（メルク社，Art.５
７１５）：Ｒｆ＝0.５２（クロロホルム：メタノール：
水＝６５：２５：４）ＮＭＲ(60ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃)δ：0.87(3H),1.23(32H),
2.07(4H),3.10〜4.47(15H) 上記化合物８８７mg(1.7ミリモル)，ジケテン８４０mg
（１０ミリモル）をピリジン２０ml中に加え、５０℃で
１時間はげしくかきまぜた。ｎ−プロパノール２０mlを
反応液に加え、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：
水＝６５：２５：４）で精製すると表題化合物７４２mg
（７３％）が得られた。

シリカゲル薄層クロマトグラフィー（メルク社，Art.５
７１５）：Ｒｆ＝0.５５（クロロホルム：メタノール：
水＝６５：２５：４）ＩＲ（ＣＨＣｌ₃)cm^-1:2930,2860,2480,1740,1715,146
0,1230,1050. ＮＭＲ(60ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃)δ：0.90(3H),1.27(32H),
2.10(4H),2.30(3H),3.03〜4.43(17H),4.97〜5.43(1H). 実施例５２−アセトアセチルオキシ−３−（オクタデシルオキ
シ）プロピル２−（Ｎ−メチルピロリジニオ）エチル
ホスフェート２−ベンジルオキシ−３−（オクタデシルオキシ）プロ
ピル２−ブロモエチルホスフェート7.5ｇ（１２ミ
リモル）とＮ−メチルピロリジン１0.２ｇ（１２０ミリ
モル）とをトルエン３０mlに溶解し、室温に８時間放置
した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をメタノール６０ml
に溶解し、炭酸銀3.3ｇ（１２ミリモル）を加え１時間
加熱還流した。不溶物をろ去し、減圧下にろ液を濃縮
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム：メタノール：水＝６５：２５：４）で精製す
ると２−ベンジルオキシ−３−（オクタデシルオキシ）
プロピル２−（Ｎ−メチルピロリジニオ）エチルホ
スフェート3.5ｇ（４７％）が得られた。

シリカゲル薄層クロマトグラフィー（メルク社，Art.５
７１５）：Ｒｆ＝0.４９（クロロホルム：メタノール：
水＝６５：２５：４）ＮＭＲ(60ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃)δ：0.90(3H),1.27(32H),
2.03(4H),3.07(3H),3.30〜4.40(15H),4.67(2H),7.27(5
H). 上記化合物3.5ｇをエタノール６０mlに溶解し、５％パ
ラジウム−炭素1.5ｇを加え、水素気流中室温，常圧下
に接触還元した。触媒をろ去し、ろ液を減圧下に留去す
ると２−ヒドロキシ−３−（オクタデシルオキシ）プロ
ピル２−（Ｎ−メチルピロリジニオ）エチルホスフ
ェート2.５７ｇ（８６％）が得られた。

シリカゲル薄層クロマトグラフィー（メルク社，Art.５
７１５）：Ｒｆ＝0.３６（クロロホルム：メタノール：
水＝６５：２５：４）。

ＮＭＲ(60ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃−ＣＤ₃ＯＤ）δ：0.90(3
H),1.27(32H),2.03(4H),3.13(3H),3.30〜4.40(15H). 上記化合物９１１mg(1.7ミリモル）とジケテン８４０mg
（１０ミリモル）をピリジン４０mlに加え、５０℃で１
時間はげしくかきまぜた。ｎ−プロパノール２０mlを反
応液に加え、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：水
＝６５：２５：４）で精製すると表題化合物６６５mg
（６２％）が得られた。

シリカゲル薄層クロマトグラフィー（メルク社，Art.５
７１５）：Ｒｆ＝0.４９（クロロホルム：メタノール：
水＝６５：２５：４）．ＩＲ（ＣＨＣｌ₃)cm^-1:2925,2860,1710,1460,1070,104
0. ＮＭＲ(60ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃)δ：0.90(3H),1.27(32H),
2.23(4H),2.27(3H),3.27〜4.60(20H),4.93〜5.43(1H). 実施例６２−（アセトアセチルオキシ）−３−（ヘキサデシルオ
キシ）プロピル２−トリメチルアンモニオエチルホ
スフェート２−ヒドロキシ−３−（ヘキサデシルオキシ）プロピル
２−トリメチルアンモニオエチルホスフェート1.３
５ｇ（2.8ミリモル）をピロリジン４０mlに加え、ジケ
テン1.７４ｇ（２０ミリモル）を加えて、５０℃で１時
間はげしくかきまぜた。ｎ−プロパノール２０mlを反応
液に加え減圧下に反応を濃縮し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：水
＝６５：２５：４）で精製しアセトンを加えて固化させ
ると、表題化合物1.１１ｇ（７０％）が得られた。

ＩＲ（ＣＨＣｌ₃)cm^-1:2930,2860,1745,1715,1250,109
0,1055,970. ＮＭＲ(60ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃)δ：0.90(3H),1.27(28H),
2.27(3H),3.10〜4.50(22H),4.87〜5.27(1H). 実施例７２−アセトアセチルオキシ−３−（テトラデシルオキ
シ）プロピル２−トリメチルアンモニオエチルホス
フェート２−ヒドロキシ−３−（ヘキサデシルオキシ）プロピル
２−トリメチルアンモニオエチルホスフェート1.３
６ｇ（３ミリモル）をピリジン４０mlに加え、ジケテン
1.７４ｇ（２０ミリモル）を加えて５０℃にはげしくか
きまぜた。ｎ−プロパノール２０mlを反応液に加え減圧
下反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム：メタノール：水＝６５：２
５：４）で精製しアセトンを加えて固化させると表題化
合物1.１１ｇ（６９％）が得られた。

シリカゲル薄層クロマトグラフィー（メルク社，Art.５
７１５）：Ｒｆ＝0.３５（クロロホルム：メタノール：
水＝６５：２５：４）ＩＲ（ＣＨＣｌ₃)cm^-1:2930,2860,1740,1720,1255,109
0,970. ＮＭＲ(60ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃)δ：0.90(3H),1.27(24H),
2.30(3H),3.13〜4.47(22H),4.97〜5.40(1H). 実施例８２−アセトアセチルオキシ−３−（オクタデシルオキ
シ）プロピル２−ピロリジニオエチルホスフェート１−トリチル−３−オクタデシルグリセリン３2.０ｇ
（５3.４ミリモル）を乾燥ジクロルメタン２００mlに溶
解し、０〜３℃にかき混ぜながら、乾燥ピリジン２2.４
ml、ついでベンゾイルクロライド6.7ml（５7.９ミリモ
ル）−乾燥ジクロルメタン１００mlの溶液を３０分間で
滴下した。室温で反応液をさらに２時間かき混ぜた後、
減圧下に反応液を濃縮した。残渣にエーテル２００mlを
加え、不溶物をろ去した。ろ液を濃縮後、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢エチ＝
９：１）で精製して２−ベンゾイル−３−オクタデシル
−１−トリチルグリセリンを油状物として２8.８ｇ（７
％）得た。

上記化合物２8.８ｇ（４１ミリモル）と１Ｎ塩酸２０ml
をジオキサン４００ml中に加え、８０℃で３０分間かき
混ぜた。氷冷下に反応液に飽和重曹水を加え中和した
後、減圧下に溶媒を留去した。残渣にジクロルメタンを
加え、不溶物をろ去した。ろ液を無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム）で精製すると油状の１
−オクタデシル−２−ベンゾイルグリセリン１7.１５ｇ
（９３％）が得られた。

上記化合物8.９８ｇ（２０ミリモル）と２−ブロモエチ
ルリン酸ジクロライド7.２６ｇ（３０ミリモル）を乾燥
トルエン５０mlに溶解し、室温で３０分間かき混ぜた
後、乾燥ピリジン2.３８ｇ（３０ミリモル）を滴下し
た。室温でさらに1.5時間かき混ぜた後、ピリジン2.３
８ｇと水１０mlを加え、室温で一夜かき混ぜた。有機層
を分取した後、水層をトルエンで抽出し、有機層を合せ
ろ過した。ろ液を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：
水＝６５：２：４）で精製し、油状の２−ベンゾイルオ
キシ−３−（オクタデシルオキシ）プロピル２−ブロ
モエチルホスフェート 8.８３ｇ（６９％）を得た。

上記化合物1.３６ｇ（5.６６ミリモル）を乾燥ピリジン
３６mlに溶解し、５０℃で一夜かき混ぜた。さらに６０
℃で２４時間かき混ぜた後、反応液を減圧下に濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム：メタノール：水＝６５：２５：４）で精製
し、油状の２−ベンゾイルオキシ−３−（オクタデシル
オキシ）プロピル−２−ピリジニオエチルホスフェー
ト2.５６ｇ（７１％）を得た。

上記化合物2.２２ｇ（3.5ミリモル）をメタノール１０m
lに溶解し、１０％水酸化テトラ−ｎ−ブチルアンモニ
ウム水溶液１0.９ｇ（4.2ミリモル）を加え、室温で4.5
時間かき混ぜた。反応液をＸＡＤ−IIカラムクロマトグ
ラフィー（水，メタノールの順で溶出）で精製後、目的
物を含むフラクションを減圧下に濃縮した。残渣1.５７
ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メタノール：水＝６５：２５：４）で精製するとと
固形の２−ヒドロキシ−３−（オクタデシルオキシ）プ
ロピル２−ピリジニオエチルホスフェート1.０６ｇ
（５７％）が得られた。

上記化合物１００mg（0.１９ミリモル）を乾燥ピリジン
２mlと乾燥ジクロルメタン２mlの混合液に加熱溶解後、
２５〜３５℃でジケテン0.5mlを滴下した。２３〜３８
℃でさらに３０分間かき混ぜた後、減圧下に濃縮した。
残渣にアセトン４mlを加え、一夜室温に放置した。固形
物をろ取し、少量のアセトンで洗った後、減圧下に乾燥
（無水リン酸上）すると２−アセトアセチルオキシ−３
−（オクタデシルオキシ）プロピル２−ピリジニオエ
チルホスフェート５９mg（５１％）が得られた。

シリカゲル薄層クロマトグラフィー（メルク社，Art.
５７１５）：Ｒｆ＝0.２４（クロロホルム：メタノー
ル：水＝６５：２５：４）ＮＭＲ(90ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃)δ：0.86(3H),1.25(30H),
1.47(2H),2.20(3H),3.29〜3.53(4H),3.45(2H),3.88(2
H),4.31(2H),5.01(2H),5.14(1H),8.05(2H),8.43(1H),9.
28(2H). 実施例９２−（アセトアセチルオキシ）−３−（オクタデシルオ
キシ）プロピル３−トリメチルアンモニオプロピル
フォスフェート参考例５で得られた２−ヒドロキシル体８００mgをピリ
ジン３０mlおよびジクロルメタン１０mlの混合液にとか
し、４０℃でかきまぜながらジケテン２mlを加えた。２
時間後反応液から溶媒を留去し、残留物をシリカゲル
（１５ｇ）のカラムでクロマトグラフィーに付し、クロ
ロホルム−メタノ−ル−水（６５：２５：４）で溶出さ
せ、目的の画分を得た。これを減圧濃縮し、残留物にア
セトンを加え固化させ、２−（アセトアセチルオキシ）
−３−（オクタデシルオキシ）プロピル３−トリメチ
ルアンモニオプロピルフォスフェートを淡黄色固型物
として得た。収量７３０mg（収率７７％）薄層クロマト［シリカゲル，クロロホルム−メタノール
−水（６５：２５：４）Ｒｆ＝0.１３単一スポットＮＭＲ(90ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃)δ：0.87(3H),1.26(30H),
1.53(2H),2.13(2H),2.26(3H),3.30(9H),3.40〜3.70(6
H),3.53(2H),3.83〜4.03(4H),5.20(1H). ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1:3420,2920,2840,1740,1715,1465,1
235,1090,1055,840. 実施例１０２−（アセトアセチルオキシ）−３−（オクタデシルオ
キシ）プロピル５−トリメチルアンモニオペンチル
フォスフェート参考例６で得られた２−ヒドロキシル体８００mg（1.5
ミリモル）を実施例９と同様に反応処理して目的物を淡
黄色固型物として得た。収量７５０mg（収率８１％）薄層クロマト［シリカゲル，クロロホルム−メタノール
−水（６５：２５：４）］Ｒｆ＝0.１５単一スポットＮＭＲ(90ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃)δ：0.90(3H),1.26(30H),
1.46(2H),1.60(4H),1.90(2H),2.26(3H),3.30(9H),3.40
−3.63(6H),3.46(2H),3.83−4.00(4H),5.23(1H). ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1:3400,2920,2850,1740,1715,1665,1
235,1090,1070,835. 実施例１１２−（アセトアセチルオキシ）−３−（オクタデシルオ
キシ）プロピル３−ピリジニオプロピルホスフェー
ト参考例９で得られた２−ヒドロキシル体1.3ｇ（2.３９
ミリモル）を実施例９と同様に反応処理して目的物を黄
色固型物として得た。収量９３０mg（収率６2.１％）。

薄層クロマト［シリカゲル，クロロホルム−メタノール
−水（６５：２５：４）］Ｒｆ＝0.２０単一スポットＮＭＲ(90ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃−ＣＤ₃ＯＤ)δ：0.87(3
H),1.26(30H),1.52(2H),2.26(3H),2.27(2H),3.33〜4.03
(8H),3.71(2H),4.82(2H),5.19(1H),8.06(2H),8.47(1H),
9.10(2H). ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1:3400,2920,2850,1735,1715,1630,1
490,1460,1230,1090,1060,970,840,810. 実施例１２２−（アセトアセチルオキシ）−３−（ヘキサデシルオ
キシ）プロピル３−トリメチルアンモニオプロピル
ホスフェート参考例１１で得られた２−ヒドロキシル体８００mg（1.
6ミリモル）を実施例９と同様に反応処理して表題化合
物を淡黄色固型物として得た。収量６５０mg（収率７０
％）。

薄層クロマト［シリカゲル，クロロホルム−メタノール
−水（６５：２５：４）］Ｒｆ＝0.１２単一スポットＮＭＲ(90ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃)δ：0.87(3H),1.25(26H),
1.50(2H),2.12(2H),2.26(3H),3.30(9H),3.40〜4.03(10
H),3.51(2H),5.21(1H). ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1:3420,2920,2850,1740,1715,1465,1
235,1090,1060,840. 実施例１３２−（アセトアセチルオキシ）−３−（オクタデシルオ
キシ）プロピル４−（Ｎ−メチルピロリジニオ）ブチ
ルホスフェート参考例１４で得た化合物2.００ｇ（3.５５ミリモル）を
乾燥ジクロルメタン２０mlと乾燥ピリジン４０mlの混合
液に溶解し、ジケテン４mlを加え、室温で１時間かきま
ぜた。反応液を減圧下に濃縮乾固し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（メルク社，Art. ７７３
４，展開溶媒，クロロホルム：メタノール：水＝６５：
２５：４）で精製し、表題化合物1.４５ｇ（収率６3.２
％）を得た。

薄層クロマトグラフィー［シリカゲル，クロロホルム−
メタノール−水（６５：２５：４）］Ｒｆ＝0.３０単一
スポットＮＭＲ(90ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃−ＣＤ₃ＯＤ)δ：0.86(3
H),1.26(30H),1.50〜2.03(6H),2.27(7H),3.04(3H),3.33
〜3.63(6H),3.79〜4.03(4H),5.18(1H) ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1:3425,2920,2855,1740,1715,1650,1
465,1230,1065,825. 実施例１４２−（アセトアセチルオキシ）−３−（オクタデシルオ
キシ）プロピル５−（ピロリジノ）ペンチルホスフェ
ート２−（ヒドロキシ）−３−（オクタデシルオキシ）プロ
ピル５−（ピロリジノ）ペンチルホスフェート1.7ｇ
（３ミリモル）をピリジン２０mlに溶解しジケテン3.0
ｇ（３5.７ミリモル）を加えて５０℃に0.5時間かくは
んした。エタノール３０mlを加えて減圧下に濃縮し残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メタノール：水＝６５：２５：１〜６５：２５：
４）で精製し表題化合物1.3ｇ（収率６７％）を得た。

シリカゲル薄層クロマトグラフィー（メルク社，Art.
５７１５）Ｒｆ＝0.５１（クロロホルム：メタノール：
水＝６５：２５：４）単一スポットＮＭＲ(60ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃−ＣＤ₃ＯＤ)δ：0.90(3
H),1.27(32H),1.53〜1.87(6H),2.00〜2.27(4H),2.33(3
H),2.83〜3.27(6H),3.43〜4.33(9H),5.07〜5.40(1H) ＩＲ（ＣＨＣｌ₃)cm^-1:2460,1740,1715,1230,1200,1050 実施例１５２−（アセトアセチルオキシ）−３−（オクタデシルオ
キシ）プロピル５−（Ｎ−メチルピロリジニオ）ペン
チルホスフェート２−（アセトアセチルオキシ）−３−（オクタデシルオ
キシ）プロピル５−（ピロリジノ）ペンチルホスフェ
ート1.１７ｇ（1.8ミリモル）をアセトン３０mlに溶解
し乳鉢ですりつぶした重炭酸ナトリウム８２０mg（１０
ミリモル）とパラートルエンスルホン酸メチル４１０mg
（2.2ミリモル）を加えて５０℃に１３時間かくはんし
た。アセトンを減圧下に留去し残渣を水３０mlに溶解し
２ＮＨＣｌでpH４に調整した後ジクロルメタン対エタ
ノールが１０対１の混合溶媒で抽出した。溶媒を留去し
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ
ルム：メタノール：水＝６５：２５：４）で精製し表題
化合物５５０mg（収率４６％）を得た。

シリカゲル薄層クロマトグラフィー（メルク社，Art.
５７１５）Ｒｆ＝0.２５（クロロホルム：メタノール：
水＝６５：２５：４）単一スポットＮＭＲ(60ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃−ＣＤ₃ＯＤ)δ：0.87(3
H),1.23(32H),1.50〜1.80(6H),2.20〜2.40(4H),2.30(3
H),3.07(3H),3.23〜3.73(11H),3.83〜4.10(4H),5.07〜
5.40(1H) ＩＲ（ＣＨＣｌ₃)cm^-1:1735,1715,1235,1200,1090,1065 実施例１６２−（アセトアセチルオキシ）−３−（オクタデシルオ
キシ）プロピル４−トリメチルアンモニオブチルホ
スフェート参考例１，３，５および実施例９と同様にして表題化合
物を黄色固型物として得た。

薄層クロマト［シリカゲル，クロロホルム−メタノール
−水（６５：２５：４）］Ｒｆ＝0.３０単一スポットＮＭＲ(90ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃−ＣＤ₃ＯＤ)δ：0.87(3
H),1.27(30H),1.45〜2.02(6H),2.27(3H),3.10(9H),3.43
(4H),3.61(2H),3.91(6H),5.20(1H) ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1:3410,2920,2850,1740,1715,1630,1
465,1225,1090,1065,830 前記参考例、実施例と同様にして以下に示す化合物が製
造できる。

２−（アセトアセチルオキシ）−３−（オクタデシルオ
キシ）プロピル３−ピロリジノプロピルフォスフェー
ト２−（アセトアセチルオキシ）−３−（オクタデシルオ
キシ）プロピル３−Ｎ−メチルピロリジニオプロピル
フォスフェート２−（アセトアセチルオキシ）−３−（オクタデシルオ
キシ）プロピル３−チアゾリオプロピルフォスフェー
ト２−（アセトアセチルオキシ）−３−（オクタデシルオ
キシ）プロピル４−ピリジニオブチルフォスフェー
ト２−（アセトアセチルオキシ）−３−（オクタデシルオ
キシ）プロピル４−ピロリジノブチルフォスフェー
ト２−（アセトアセチルオキシ）−３−（オクタデシルオ
キシ）プロピル５−ピリジニオペンチルフォスフェ
ート２−（アセトアセチルオキシ）−３−（ヘプタデシルオ
キシ）プロピル２−トリメチルアンモニオエチルフ
ォスフェート２−（アセトアセチルオキシ）−３−（ノナデシルオキ
シ）プロピル３−トリメチルアンモニオプロピルフ
ォスフェート製剤例１実施例１の化合物５０ｇを蒸留水1.0に溶解し、無菌
ろ過後、無菌条件下に１mlずつ１０００本のバイアルに
分注し、凍結乾燥を行ない、乾燥後密栓する。

一方、キシリットまたはマンニット１００ｇを含有する
２の注射用蒸留水を無菌的に２mlずつ注射用アンプル
に分注後、熔閉し、１０００本に調製する。

用時、注射用キシリット液（またはマンニット液）に前
者１バイアル分の粉末を溶解し用いる。

製剤例２錠剤１錠当りの使用量として (1) 実施例３の化合物１００mg (2) 乳糖２００mg (3) コーンスターチ５１mg (4) ヒドロキシプロピルセルロース９mg を常法により混合，顆粒化し、コーンスターチ（８m
g），ステアリン酸マグネシウム（２mg）と混和後、打
錠して１錠３７０mg，直径9.5mmの錠剤とする。

製剤例３上記製剤例２の錠剤を１錠当りの使用量として、ヒドロ
キシプロピルメチルメチルセルロースフタレート（１４
mg）とヒマシ油（１mg）を濃度７％となるように溶解し
たアセトン−エタノール（４：６）混液を用いて、コー
ティングを施こすことにより腸溶性の被覆錠とする。

発明の効果試験例１２−（アセトアセチルオキシ）−３−（オクタデシルオ
キシ）プロピル２−トリメチルアンモニオエチルホ
スフェート（実施例１）の抗腫瘍作用ＩＣＲマウス（１群５匹）にマウスあたり１×１０⁵個
のザルコーマ１８０細胞を腹腔内に移植した。ついで、
生理食塩水に溶解した実施例１の化合物0.３３mg／マウ
スを１時間後，１日後，２日後の計３回、腹後内投投与
した。また対照化合物（IIIa）を同じ条件で投与した。
薬物を投与しない対照群に対する死亡マウスに関する生
命延長率及び試験開始後６０日目の生存数を表１に示
す。

試験例２薬物0.２５mg／マウスをＣ３Ｈ／Ｈｅマウス（１群５
匹）に４日間連日腹腔内に投与した。６日目にマウス１
匹あたり１×１０⁴個のＭＭ４６細胞を腹腔内に移植
し、移植翌々目から４日間再び薬物0.２５mg／マウスを
腹腔内投与した。薬物を投与しない対照群に対する薬物
投与群の死亡マウスに関する生命延長率及びＭＭ４６の
移植後４６日目の生存匹数を表２に示す。

試験例３試験例２と同じ方法により、薬物の抗腫瘍作用を測定し
た。薬物を投与しない対照群に対する薬物投与群の死亡
マウスに関する生命延長率及びＭＭ４６の移植後４７日
目の生存匹数を表３に示す。

試験例４実施例１の化合物の抗腫瘍活性ＩＣＲマウス（１群５匹）にマウスあたり１×１０⁶個
のザルコーマ１８０細胞を皮下に移植した。移植後、８
日，９日，１０日，１３日，１４日，１５日，１６日，
１７日，２０日後の計９回、生理食塩水に溶解した実施
例１の化合物0.1mg／マウス及び0.3mg／マウスをそれぞ
れ静脈内投与した。また対照化合物（IIIa）0.3mg／マ
ウスを同じ条件で投与した。２１日後に腫瘍組織を摘出
し、腫瘍重量を測定した。薬物を投与しない対照群のそ
れと比較した腫瘍増殖阻止率（inhibition ratio）を表
４に示す。

試験例５血小板に対する作用［試験法および結果］雄性ウサギより、血液凝固防止剤として3.１５％クエン
酸（血液９に対して１の割合）を含む注射筒を用いて採
血し、室温にて１０００rpmで１０分間遠心分離するこ
とにより多血小板血漿（ＰＲＰ：Platelet Rich Plasm
a）を得た。ＰＲＰをさらに１４００rpmにて１５分間遠
心分離し、Platelet pelletを得、これをＣａ₊₊ free T
yrode (gelatin 0.２５％含有）に懸濁し、Washed Ｐ
ＲＰを調整した。このWashed ＰＲＰ２５０μを３７
℃にて２分撹拌後、0.2〜0.5mMのCa⁺⁺液，２５μを加
え、さらに３０秒撹拌した。ついで被検薬物を所定の濃
度となる量を加えた。血小板凝集は、凝集計（理化電機
製）で測定した。結果を表５に示す。

試験例６血圧降下作用７週令の雄性Sprague−Dawleyラット（２００〜２９０
ｇ）をペントバルビタールナトリウム塩，６０mg／kg
を腹腔内投与して麻酔し、左頚動脈（血圧測定）および
左大腿静脈（静脈投与用）にカニューレを挿入した。

試験化合物を所定量投与し血圧降下（△mmHg）を測定し
た。結果を表５に示す。

試験例７試験例１と同じ条件により薬物の抗腫瘍作用を測定し
た。薬物を投与しない対照群に対する生命延長率及び試
験開始後６０日目の生存数を表６に示す。

試験例８試験例５と同じ試験方法により、薬物の血小板凝集作用
を測定し、５０％血小板凝集作用を示す薬物濃度を算出
した。結果を表７に示す。

試験例９Ｃ３Ｈ／Ｈｅマウス（１群５匹）にマウスあたり１×１
０⁴個のＭＭ４６細胞を腹腔内に移植した。移植翌々目
から４日間薬物0.２５mg／マウスを腹腔内投与した。薬
物投与しない対照群に対する薬物投与群の死亡マウスに
関する生命延長率及びＭＭ４６の移植後６０日目の生存
匹数を表８に示す。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式〔式中、Ｒ¹はアルキルを示し、Ｒ²，Ｒ³およびＲ⁴はそ
れぞれ水素もしくは低級アルキルを示すか、またはとしてＮ，ＳまたはＯを構成原子として有していてもよ
い５〜６員であって、置換基を有していてもよい環状ア
ンモニオ基を示し、Ａは低級アルキレンを示す〕で表わ
される化合物またはその塩を含有する抗腫瘍剤。