JPH0616601A - Diphenoxybenzene derivative, its production and intermediate thereof - Google Patents
Diphenoxybenzene derivative, its production and intermediate thereofInfo
- Publication number
- JPH0616601A JPH0616601A JP6272293A JP6272293A JPH0616601A JP H0616601 A JPH0616601 A JP H0616601A JP 6272293 A JP6272293 A JP 6272293A JP 6272293 A JP6272293 A JP 6272293A JP H0616601 A JPH0616601 A JP H0616601A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- dichlorophenyloxy
- compound
- bis
- amino
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- FIPTYOFKSOWKTF-UHFFFAOYSA-N 1,2-diphenoxybenzene Chemical class C=1C=CC=C(OC=2C=CC=CC=2)C=1OC1=CC=CC=C1 FIPTYOFKSOWKTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 168
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 14
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- SEPWOIPQCKYHHL-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-amino-2,6-dichlorophenoxy)-2,5-diethoxyphenoxy]-3,5-dichloroaniline Chemical compound CCOC=1C(OC=2C(=CC(N)=CC=2Cl)Cl)=CC(OCC)=CC=1OC1=C(Cl)C=C(N)C=C1Cl SEPWOIPQCKYHHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- -1 2,6-bis- (4-amino-2,6-dichlorophenyloxy) -1,4-dipropoxybenzene Chemical compound 0.000 claims description 104
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 11
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 claims description 5
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 13
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract description 2
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000003327 cancerostatic effect Effects 0.000 abstract 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 abstract 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 28
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 1,4-Benzenediol Natural products OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- OHBQPCCCRFSCAX-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(OC)C=C1 OHBQPCCCRFSCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 4
- RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N benzene;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1=CC=CC=C1 RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N beta-phenethyl acetate Natural products CC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- UQCDOIILXSPMQC-UHFFFAOYSA-N 2,5-diethoxy-1,3-bis(phenylmethoxy)benzene Chemical compound CCOC1=CC(=C(C(=C1)OCC2=CC=CC=C2)OCC)OCC3=CC=CC=C3 UQCDOIILXSPMQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 3
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940061627 chloromethyl methyl ether Drugs 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- JAPYIBBSTJFDAK-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tri(propan-2-yl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=C(S(Cl)(=O)=O)C(C(C)C)=C1 JAPYIBBSTJFDAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCRVYLYOUPEESK-UHFFFAOYSA-N 2,6-bis(phenylmethoxy)benzene-1,4-diol Chemical compound OC=1C(OCC=2C=CC=CC=2)=CC(O)=CC=1OCC1=CC=CC=C1 BCRVYLYOUPEESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPOMBXSGXKFMGY-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-dichloro-5-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=C(Br)C(Cl)=C1 OPOMBXSGXKFMGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVSWUTFRSIEPTP-UHFFFAOYSA-N 4-(methoxymethoxy)phenol Chemical compound COCOC1=CC=C(O)C=C1 QVSWUTFRSIEPTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZYODDLRVSBMIW-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-amino-2,6-dichlorophenoxy)-2,5-dimethoxyphenoxy]-3,5-dichloroaniline Chemical compound COC=1C(OC=2C(=CC(N)=CC=2Cl)Cl)=CC(OC)=CC=1OC1=C(Cl)C=C(N)C=C1Cl JZYODDLRVSBMIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N benzene;hexane Chemical compound CCCCCC.C1=CC=CC=C1 SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZMCQCHLKUWIFO-UHFFFAOYSA-N ethane;hydrobromide Chemical compound Br.CC VZMCQCHLKUWIFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 2
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 2
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 2
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- TYRGLVWXHJRKMT-QMMMGPOBSA-N n-benzyloxycarbonyl-l-serine-betalactone Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TYRGLVWXHJRKMT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- OOHFHWWIDAGLRC-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(methoxymethoxy)benzene Chemical compound COCOC1=CC=CC=C1OCOC OOHFHWWIDAGLRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJTRKWIYIJIBSO-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2-[3-(2,6-dichloro-4-nitrophenoxy)-2,5-dimethoxyphenoxy]-5-nitrobenzene Chemical compound COC=1C(OC=2C(=CC(=CC=2Cl)[N+]([O-])=O)Cl)=CC(OC)=CC=1OC1=C(Cl)C=C([N+]([O-])=O)C=C1Cl HJTRKWIYIJIBSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWLPGESRIHBBJV-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(methoxymethoxy)benzene Chemical compound COCOC1=CC=C(OCOC)C=C1 FWLPGESRIHBBJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHZXTOCAICMPQR-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCBr)C(=O)C2=C1 CHZXTOCAICMPQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- QSECPQCFCWVBKM-UHFFFAOYSA-N 2-iodoethanol Chemical compound OCCI QSECPQCFCWVBKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 2-mercaptoethanol Substances OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 1
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 125000001980 alanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- TXHIDIHEXDFONW-UHFFFAOYSA-N benzene;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.C1=CC=CC=C1 TXHIDIHEXDFONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- KCFKHWSNVPJBEP-UHFFFAOYSA-N butylazanium;sulfate Chemical compound CCCCN.CCCCN.OS(O)(=O)=O KCFKHWSNVPJBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- DDAHODSRFCRULG-UHFFFAOYSA-N methoxymethoxybenzene Chemical compound COCOC1=CC=CC=C1 DDAHODSRFCRULG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006178 methyl benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001196 nonadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000002958 pentadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Description
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は、抗腫瘍作用を有する新
規なジフェノキシベンゼン誘導体及びその製造法に関す
る。さらに本発明は、該化合物を製造する方法において
用いられる有用な中間体及びその製造法に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a novel diphenoxybenzene derivative having an antitumor activity and a method for producing the same. Furthermore, the present invention relates to a useful intermediate used in the method for producing the compound and a method for producing the same.
【０００２】[0002]
【従来の技術】本発明者らは、ジフェノキシベンゼン誘
導体が優れた抗腫瘍作用を有することを見いだし既に特
許出願している（平成４年２月４日の特許出願）。The present inventors have found that diphenoxybenzene derivatives have excellent antitumor activity and have already filed a patent application (patent application on February 4, 1992).
【０００３】[0003]
【発明が解決しようとする課題】本発明は上記ジフェノ
キシベンゼン誘導体の抗腫瘍作用のより改良された新規
な誘導体を提供することを目的とする。さらに本発明
は、当該化合物を製造する方法において用いられる有用
な中間体及びその製造法を提供することを目的とする。An object of the present invention is to provide a novel derivative having improved antitumor activity of the above diphenoxybenzene derivative. Further, the present invention aims to provide a useful intermediate used in a method for producing the compound and a method for producing the same.
【０００４】[0004]
【課題を解決しようとする手段】本発明者らは、種々の
ジフェノキシベンゼン誘導体を合成し、下記一般式
（Ｉ）で表される化合物に優れた抗腫瘍作用を見いだし
本発明を完成した。The present inventors have completed the present invention by synthesizing various diphenoxybenzene derivatives, finding an excellent antitumor effect on a compound represented by the following general formula (I).
【０００５】本発明は、一般式The present invention has the general formula
【０００６】[0006]
【化４】 [Chemical 4]
【０００７】（式中、Ｘは同一又は異なって水素原子又
はハロゲン原子を表し、Ｒ1、Ｒ2は同一又は異なって水
素原子、アルキル基、アシル基を表し、Ｒ3、Ｒ4は同一
又は異なって−ＮＨＲ5を表し、Ｒ5は水素原子又はアル
キル基を表す。）で表されるジフェノキシベンゼン誘導
体に関する。(Wherein, X is the same or different and represents a hydrogen atom or a halogen atom, R 1 and R 2 are the same or different and represents a hydrogen atom, an alkyl group and an acyl group, and R 3 and R 4 are the same or different. Differently represents —NHR 5 , and R 5 represents a hydrogen atom or an alkyl group.).
【０００８】この明細書においてハロゲン原子は、ヨウ
素原子、臭素原子、塩素原子、フッ素原子を表す。In this specification, the halogen atom represents an iodine atom, a bromine atom, a chlorine atom or a fluorine atom.
【０００９】一般式（Ｉ）中のＲ1、Ｒ2は同一又は異な
って水素原子、アルキル基、アシル基を表す。R 1 and R 2 in the general formula (I) are the same or different and each represents a hydrogen atom, an alkyl group or an acyl group.
【００１０】ここでアルキル基は炭素数１〜１９の直鎖
又は分岐鎖のものを指し、例えばメチル基、エチル基、
プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル
基、ｓｅｃ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、
ネオペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、ヘプチ
ル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル
基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペン
タデシル基、ヘキサデシル基、ヘプテデシル基及びノナ
デシル基などがあげられる。Here, the alkyl group refers to a straight or branched chain having 1 to 19 carbon atoms, for example, a methyl group, an ethyl group,
Propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, pentyl group, isopentyl group,
Examples thereof include neopentyl group, hexyl group, isohexyl group, heptyl group, octyl group, nonyl group, decyl group, undecyl group, dodecyl group, tridecyl group, tetradecyl group, pentadecyl group, hexadecyl group, heptedecyl group and nonadecyl group.
【００１１】アルキル基は鎖上に置換基を有していても
よく、置換基の例としては、ヒドロキシ基、アルコキシ
基、アミノ基又はフタルイミド基などであり、具体的に
はヒドロキシ基が置換したものとしてはヒドロキシエチ
ル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシブチル基な
ど、アルコキシ基が置換したものとしてはメトキシメチ
ル基、エチルオキシエチル基など、アミノ基が置換した
ものとしてはアミノエチル基、アミノプロピル基、アミ
ノブチル基又はフタルイミドエチル基などをあげること
ができる。The alkyl group may have a substituent on the chain, and examples of the substituent include a hydroxy group, an alkoxy group, an amino group, a phthalimido group, and the like. Specifically, the hydroxy group is substituted. As those, hydroxyethyl group, hydroxypropyl group, hydroxybutyl group, etc., those substituted with alkoxy group are methoxymethyl group, ethyloxyethyl group, etc., those substituted with amino group are aminoethyl group, aminopropyl group, Examples thereof include aminobutyl group and phthalimidoethyl group.
【００１２】アシル基は、直鎖又は分岐鎖を有する脂肪
族アシル基、例えばホルミル基、アセチル基、プロピオ
ニル基、ブチリル基、イソブチリル基又はアシル基の鎖
上にアミノ基又は保護されていてもよいアミノ基が置換
されているもの、例えば、アラニル基、Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニルアラニル基などをあげることができる。The acyl group may be a linear or branched aliphatic acyl group, for example, a formyl group, an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, an isobutyryl group, or an amino group on the chain of the acyl group or may be protected. Examples thereof include those in which an amino group is substituted, such as an alanyl group and an N-benzyloxycarbonylalanyl group.
【００１３】一般式（Ｉ）中、Ｒ3、Ｒ4は、アミノ基又
は−ＮＨＲ5を表し、Ｒ5は水素原子又はアルキル基を表
す。In the general formula (I), R 3 and R 4 each represent an amino group or --NHR 5 , and R 5 represents a hydrogen atom or an alkyl group.
【００１４】Ｒ5のアルキル基としては、例えばメチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、イソブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などがあげ
られる。Examples of the alkyl group for R 5 include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a pentyl group and a hexyl group.
【００１５】本発明によって得られる特に好ましいジフ
ェノキシベンゼン誘導体は以下に示す通りである。２，
６−ビス−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニルオ
キシ）−１，４−ジエチルオキシベンゼン（化合物番号
１３）、２，６−ビス−（４−アミノ−２，６−ジクロ
ロフェニルオキシ）−１，４−ジプロポキシベンゼン
（化合物番号１４）、２，６−ビス−（４−アミノ−
２，６−ジクロロフェニルオキシ）−１，４−ジブトキ
シベンゼン（化合物番号１５）、２，６−ビス−（４−
アミノ−２，６−ジクロロフェニルオキシ）−１，４−
ビス−ノニルオキシベンゼン（化合物番号１６）、２，
６−ビス−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニルオ
キシ）−１，４−ビス−（メトキシメチルオキシ）ベン
ゼン（化合物番号１７）、２，６−ビス−（４−アミノ
−２，６−ジクロロフェニルオキシ）−１−メトキシ−
４−（メトキシメチルオキシ）ベンゼン（化合物番号１
８）、２，６−ビス−（４−アミノ−２，６−ジクロロ
フェニルオキシ）−１，４−ジヒドロキシベンゼン（化
合物番号１９）、２，６−ビス−（４−アミノ−２，６
−ジクロロフェニルオキシ）−１−メトキシ−４−ヒド
ロキシベンゼン（化合物番号２０）、２−（４−アミノ
−２，６−ジクロロフェニルオキシ）−６−（４−Ｎ−
ｎ−ブチルアミノ−２，６−ジクロロフェニルオキシ）
−１−ヒドロキシ−４−メトキシベンゼン（化合物番号
２１）、２−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニル
オキシ）−６−（４−Ｎ−ｎ−ブチルアミノ−２，６−
ジクロロフェニルオキシ）−１−メトキシ−４−ヒドロ
キシベンゼン（化合物番号２２）、２−（４−アミノ−
２，６−ジクロロフェニルオキシ）−６−（４−Ｎ−ｎ
−ブチルアミノ−２，６−ジクロロフェニルオキシ）−
１，４−ジヒドロキシベンゼン（化合物番号２３）、Particularly preferred diphenoxybenzene derivatives obtained by the present invention are as follows. Two
6-bis- (4-amino-2,6-dichlorophenyloxy) -1,4-diethyloxybenzene (Compound No. 13), 2,6-bis- (4-amino-2,6-dichlorophenyloxy) -1 , 4-dipropoxybenzene (Compound No. 14), 2,6-bis- (4-amino-
2,6-Dichlorophenyloxy) -1,4-dibutoxybenzene (Compound No. 15), 2,6-bis- (4-
Amino-2,6-dichlorophenyloxy) -1,4-
Bis-nonyloxybenzene (Compound No. 16), 2,
6-bis- (4-amino-2,6-dichlorophenyloxy) -1,4-bis- (methoxymethyloxy) benzene (Compound No. 17), 2,6-bis- (4-amino-2,6-) Dichlorophenyloxy) -1-methoxy-
4- (methoxymethyloxy) benzene (Compound No. 1
8), 2,6-bis- (4-amino-2,6-dichlorophenyloxy) -1,4-dihydroxybenzene (Compound No. 19), 2,6-bis- (4-amino-2,6)
-Dichlorophenyloxy) -1-methoxy-4-hydroxybenzene (Compound No. 20), 2- (4-amino-2,6-dichlorophenyloxy) -6- (4-N-
n-butylamino-2,6-dichlorophenyloxy)
-1-Hydroxy-4-methoxybenzene (Compound No. 21), 2- (4-amino-2,6-dichlorophenyloxy) -6- (4-N-n-butylamino-2,6-
Dichlorophenyloxy) -1-methoxy-4-hydroxybenzene (Compound No. 22), 2- (4-amino-
2,6-Dichlorophenyloxy) -6- (4-N-n
-Butylamino-2,6-dichlorophenyloxy)-
1,4-dihydroxybenzene (Compound No. 23),
【００１６】２−（４−Ｎ−ベンジル−Ｎ−ｎ−ブチル
アミノ−２，６−ジクロロフェニルオキシ）−６−（４
−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−２，６−ジクロロフェニ
ルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メトキシベンゼン
（化合物番号２４）、２−（４−Ｎ−ベンジル−Ｎ−ｎ
−ブチルアミノ−２，６−ジクロロフェニルオキシ）−
６−（４−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−２，６−ジクロ
ロフェニルオキシ）−４−メトキシ−１−プロピルオキ
シベンゼン（化合物番号２５）、２−（４−アミノ−
２，６−ジクロロフェニルオキシ）−６−（４−Ｎ−ｎ
−ブチルアミノ−２，６−ジクロロフェニルオキシ）−
４−メトキシ−１−プロピルオキシベンゼン（化合物番
号２６）、２−（４−Ｎ−ベンジル−Ｎ−ｎ−ブチルア
ミノ−２，６−ジクロロフェニルオキシ）−６−（４−
Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−２，６−ジクロロフェニル
オキシ）−１−（２−ヒドロキシエチルオキシ）−４−
メトキシベンゼン（化合物番号２７）、２−（４−アミ
ノ−２，６−ジクロロフェニルオキシ）−６−（４−Ｎ
−ｎ−ブチルアミノ−２，６−ジクロロフェニルオキ
シ）−１−（２−ヒドロキシエチルオキシ）−４−メト
キシベンゼン（化合物番号２８）、２−（４−Ｎ−ベン
ジル−Ｎ−ｎ−ブチルアミノ−２，６−ジクロロフェニ
ルオキシ）−６−（４−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−
２，６−ジクロロフェニルオキシ）−４−メトキシ−１
−（２−フタルイミドエチルオキシ）ベンゼン（化合物
番号２９）、２−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェ
ニルオキシ）−６−（４−Ｎ−ｎ−ブチルアミノ−２，
６−ジクロロフェニルオキシ）−１−（２−フタルイミ
ドエチルオキシ）−４−メトキシベンゼン（化合物番号
３０）、２−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニル
オキシ）−１−（２−アミノエチルオキシ）−６−（４
−Ｎ−ｎ−ブチルアミノ−２，６−ジクロロフェニルオ
キシ）−４−メトキシベンゼン（化合物番号３１）、１
−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニルオキ
シ）−２−（４−Ｎ−ベンジル−Ｎ−ｎ−ブチルアミノ
−２，６−ジクロロフェニルオキシ）−６−（４−Ｎ，
Ｎ−ジベンジルアミノ−２，６−ジクロロフェニルオキ
シ）−４−メトキシベンゼン（化合物番号３２）、１−
Ｌ−アラニルオキシ−２−（４−アミノ−２，６−ジク
ロロフェニルオキシ）−６−（４−Ｎ−ｎ−ブチルアミ
ノ−２，６−ジクロロフェニルオキシ）−４−メトキシ
ベンゼン（化合物番号３３）などをあげることができ
る。2- (4-N-benzyl-Nn-butylamino-2,6-dichlorophenyloxy) -6- (4
-N, N-dibenzylamino-2,6-dichlorophenyloxy) -1-hydroxy-4-methoxybenzene (Compound No. 24), 2- (4-N-benzyl-Nn)
-Butylamino-2,6-dichlorophenyloxy)-
6- (4-N, N-dibenzylamino-2,6-dichlorophenyloxy) -4-methoxy-1-propyloxybenzene (Compound No. 25), 2- (4-amino-
2,6-Dichlorophenyloxy) -6- (4-N-n
-Butylamino-2,6-dichlorophenyloxy)-
4-Methoxy-1-propyloxybenzene (Compound No. 26), 2- (4-N-benzyl-Nn-butylamino-2,6-dichlorophenyloxy) -6- (4-
N, N-Dibenzylamino-2,6-dichlorophenyloxy) -1- (2-hydroxyethyloxy) -4-
Methoxybenzene (Compound No. 27), 2- (4-amino-2,6-dichlorophenyloxy) -6- (4-N
-N-butylamino-2,6-dichlorophenyloxy) -1- (2-hydroxyethyloxy) -4-methoxybenzene (Compound No. 28), 2- (4-N-benzyl-Nn-butylamino- 2,6-Dichlorophenyloxy) -6- (4-N, N-dibenzylamino-
2,6-dichlorophenyloxy) -4-methoxy-1
-(2-phthalimidoethyloxy) benzene (Compound No. 29), 2- (4-amino-2,6-dichlorophenyloxy) -6- (4-Nn-butylamino-2,
6-dichlorophenyloxy) -1- (2-phthalimidoethyloxy) -4-methoxybenzene (Compound No. 30), 2- (4-amino-2,6-dichlorophenyloxy) -1- (2-aminoethyloxy) -6- (4
-N-n-butylamino-2,6-dichlorophenyloxy) -4-methoxybenzene (Compound No. 31), 1
-(N-benzyloxycarbonyl-L-alanyloxy) -2- (4-N-benzyl-Nn-butylamino-2,6-dichlorophenyloxy) -6- (4-N,
N-dibenzylamino-2,6-dichlorophenyloxy) -4-methoxybenzene (Compound No. 32), 1-
L-alanyloxy-2- (4-amino-2,6-dichlorophenyloxy) -6- (4-N-n-butylamino-2,6-dichlorophenyloxy) -4-methoxybenzene (Compound No. 33), etc. I can give you.
【００１７】本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は 一般式The compound represented by the general formula (I) of the present invention has the general formula
【００１８】[0018]
【化５】 [Chemical 5]
【００１９】（式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2は上記に同じ。）(In the formula, X, R 1 and R 2 are the same as above.)
【００２０】で表される一般式（ＩＩ）の化合物を、常
法に従って酸化白金などを用いて還元することにより得
られる。The compound of the general formula (II) represented by the formula (II) is obtained by reduction with platinum oxide or the like according to a conventional method.
【００２１】一般式（ＩＩ）の化合物の還元反応は、一
般式（ＩＩ）の化合物を、例えばエタノ−ルなどの溶媒
に溶解又は懸濁させ、次いで酸化白金を加えて、水素気
流下３０分から４時間攪拌すると終了する。その後常法
に従って後処理することによってＲ3又はＲ4がアミノ基
で表される一般式（Ｉ−ａ）の化合物が得られる。The reduction reaction of the compound of the general formula (II) is carried out by dissolving or suspending the compound of the general formula (II) in a solvent such as ethanol, then adding platinum oxide and starting from 30 minutes under hydrogen flow. After stirring for 4 hours, the process is completed. Then, the compound of the general formula (Ia) in which R 3 or R 4 is an amino group is obtained by post-treatment according to a conventional method.
【００２２】この反応は以下の反応式で表される。This reaction is represented by the following reaction formula.
【００２３】[0023]
【化６】 [Chemical 6]
【００２４】（式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2は上記に同じ。）(In the formula, X, R 1 and R 2 are the same as above.)
【００２５】一般式（Ｉ）の化合物は以下の製法でも製
造することができる。すなわち、上記製法で得られた一
般式（Ｉ）の化合物に三臭化ホウ素（ＢＢｒ3）などを
反応させて、Ｒ1、Ｒ2のアルキル基を一端除去し、次い
で所望のアルキル基又はアシル基を導入することにより
製造することもできる。The compound of the general formula (I) can also be produced by the following production method. That is, the compound of the general formula (I) obtained by the above-mentioned production method is reacted with boron tribromide (BBr 3 ) or the like to once remove the alkyl groups of R 1 and R 2 and then to remove the desired alkyl group or acyl group. It can also be produced by introducing a group.
【００２６】一般式（Ｉ）の化合物のＲ1、Ｒ2のアルキ
ル基の除去は、一般式（Ｉ）の化合物、例えば、２−
（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニルオキシ）−６
−（４−Ｎ−ｎ−ブチルアミノ−２，６−ジクロロフェ
ニルオキシ）−１，４−ジメトキシベンゼンのメチル基
は塩化メチレンなどの溶媒中、氷冷下、１Ｍ三臭化ホウ
素（ＢＢｒ3）−塩化メチレン溶液を加え、３０分から
２時間攪拌することにより除去できる。その後、常法に
より後処理することにより脱アルキル化された化合物が
得られる。Removal of the alkyl groups of R 1 and R 2 of the compound of general formula (I) can be carried out by using a compound of general formula (I) such as 2-
(4-amino-2,6-dichlorophenyloxy) -6
- methyl group (4-N-n- butylamino-2,6-dichlorophenyl-oxy) -1,4-dimethoxybenzene in a solvent such as methylene chloride, under ice-cooling, 1M boron tribromide (BBr 3) - It can be removed by adding a methylene chloride solution and stirring for 30 minutes to 2 hours. Then, the dealkylated compound is obtained by post-treatment by a conventional method.
【００２７】上記化合物の脱アルキル化反応により得ら
れる一般式（Ｉ）の化合物の例としては、２−（４−ア
ミノ−２，６−ジクロロフェニルオキシ）−６−（４−
Ｎ−ｎ−ブチルアミノ−２，６−ジクロロフェニルオキ
シ）−１−ヒドロキシ−４−メトキシベンゼン（化合物
番号２１）、２−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェ
ニルオキシ）−６−（４−Ｎ−ｎ−ブチルアミノ−２，
６−ジクロロフェニルオキシ）−１−メトキシ−４−ヒ
ドロキシベンゼン（化合物番号２２）、２−（４−アミ
ノ−２，６−ジクロロフェニルオキシ）−６−（４−Ｎ
−ｎ−ブチルアミノ−２，６−ジクロロフェニルオキ
シ）−１，４−ジヒドロキシベンゼン（化合物番号２
３）などがあげられる。As an example of the compound of the general formula (I) obtained by the dealkylation reaction of the above compound, 2- (4-amino-2,6-dichlorophenyloxy) -6- (4-
Nn-butylamino-2,6-dichlorophenyloxy) -1-hydroxy-4-methoxybenzene (Compound No. 21), 2- (4-amino-2,6-dichlorophenyloxy) -6- (4-N -N-butylamino-2,
6-Dichlorophenyloxy) -1-methoxy-4-hydroxybenzene (Compound No. 22), 2- (4-amino-2,6-dichlorophenyloxy) -6- (4-N
-N-butylamino-2,6-dichlorophenyloxy) -1,4-dihydroxybenzene (Compound No. 2
3) and the like.
【００２８】この反応は下記反応式で表される。This reaction is represented by the following reaction formula.
【００２９】[0029]
【化７】 [Chemical 7]
【００３０】上記方法で得られた一般式（Ｉ−ｃ）、
（Ｉ−ｄ）及び（Ｉ−ｅ）の化合物のヒドロキシ基への
アルキル基又はアシル基の導入は、常法に従って行われ
る。The general formula (Ic) obtained by the above method,
Introduction of an alkyl group or an acyl group into the hydroxy group of the compounds (Id) and (Ie) is performed according to a conventional method.
【００３１】例えばアルキル化は、上記の方法で得られ
た一般式（Ｉ）の化合物に、一般式、 Ｒ6Ｘ （式中、Ｒ6は、上記Ｒ1又はＲ2で表されるアルキル基
を表す。）で表されるハロゲン化アルキルを常法に従っ
て塩基の存在下反応させることにより得ることができ
る。For example, alkylation can be carried out by using the compound of the general formula (I) obtained by the above method, R 6 X (wherein R 6 is an alkyl group represented by R 1 or R 2 above). Can be obtained by reacting an alkyl halide represented by the formula (1) in the presence of a base according to a conventional method.
【００３２】上記反応に際しては、一般式（Ｉ）の化合
物のＲ3、Ｒ4のアミノ基には、予め適当な保護基を導入
しておき、次いで常法に従ってハロゲン化アルキルを塩
基の存在下反応させ、次いで保護基を除去し目的の化合
物を得る方法が一般的である。In the above reaction, a suitable protecting group is previously introduced into the amino groups of R 3 and R 4 of the compound of the general formula (I), and then an alkyl halide is added in the presence of a base according to a conventional method. A general method is to obtain a target compound by reacting and then removing the protecting group.
【００３３】より具体的には例えば、２−（４−Ｎ−ｎ
−ブチルアミノ−２，６−ジクロロフェニルオキシ）−
６−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニルオキシ）
−１，４−ジメトキシベンゼンのアミノ基にベンジル基
を導入し、次いで前述の方法でＲ1またはＲ2のアルキル
基を除去し、次いで得られた２−（４−Ｎ−ベンジル−
Ｎ−ｎ−ブチルアミノ−２，６−ジクロロフェニルオキ
シ）−６−（４−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−２，６−
ジクロロフェニルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メト
キシベンゼン（化合物番号２４）をジメチルホルムアミ
ドなどの溶媒に溶解し、水素化ナトリウムの共存下、ヨ
ウ化ｎ−プロピルを加え、室温で３０分から６時間反応
させることにより、アルキル化された目的化合物２−
（４−Ｎ−ベンジル−Ｎ−ｎ−ブチルアミノ−２，６−
ジクロロフェニルオキシ）−６−（４−Ｎ，Ｎ−ジベン
ジルアミノ−２，６−ジクロロフェニルオキシ）−４−
メトキシ−１−プロピルオキシベンゼン（化合物番号２
５）を得ることができる。More specifically, for example, 2- (4-N-n
-Butylamino-2,6-dichlorophenyloxy)-
6- (4-amino-2,6-dichlorophenyloxy)
A benzyl group was introduced into the amino group of -1,4-dimethoxybenzene, and then the alkyl group of R 1 or R 2 was removed by the method described above, and then the resulting 2- (4-N-benzyl-
Nn-butylamino-2,6-dichlorophenyloxy) -6- (4-N, N-dibenzylamino-2,6-
Dichlorophenyloxy) -1-hydroxy-4-methoxybenzene (Compound No. 24) is dissolved in a solvent such as dimethylformamide, n-propyl iodide is added in the presence of sodium hydride, and the mixture is reacted at room temperature for 30 minutes to 6 hours. Thus, the alkylated target compound 2-
(4-N-benzyl-Nn-butylamino-2,6-
Dichlorophenyloxy) -6- (4-N, N-dibenzylamino-2,6-dichlorophenyloxy) -4-
Methoxy-1-propyloxybenzene (Compound No. 2
5) can be obtained.
【００３４】上記一般式（Ｉ）の化合物においてＲ1又
はＲ2が同一又は異なって水素原子である化合物のヒド
ロキシ基のアシル化は、前述のアルキル化の方法と同様
に、アミノ基に予め適当な保護基を導入したのち、常法
に従って、一般式 Ｒ7−Ｚ （式中、Ｒ7は、上記アシル基を表し、Ｚは脱離基を表
す。）で表されるカルボン酸の反応性誘導体を塩基の存
在下反応させることにより得られる。Acylation of the hydroxy group of the compound of the general formula (I) in which R 1 or R 2 is the same or different and is a hydrogen atom is suitable for the amino group in advance in the same manner as the above-mentioned alkylation method. After introducing such a protecting group, the reactivity of the carboxylic acid represented by the general formula R 7 -Z (wherein R 7 represents the above acyl group and Z represents a leaving group) according to a conventional method. It is obtained by reacting the derivative in the presence of a base.
【００３５】カルボン酸の反応性誘導体としては、酸ク
ロライド、酸ブロマイドなどの酸ハロゲン化物、酸無水
物、活性エステル類などが使用される。As the reactive derivative of carboxylic acid, acid halides such as acid chloride and acid bromide, acid anhydrides, active esters and the like are used.
【００３６】例えば、１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｌ−アラニルオキシ）−２−（４−Ｎ−ベンジル
−Ｎ−ｎ−ブチルアミノ−２，６−ジクロロフェニルオ
キシ）−６−（４−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−２，６
−ジクロロフェニルオキシ）−４−メトキシベンゼン
（化合物番号３２）は、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−アラニンと２，４，６−トリイソプロピルベンゼ
ンスルホニルクロリドを例えばピリジンに溶解し、次い
で、２−（４−Ｎ−ベンジル−Ｎ−ｎ−ブチルアミノ−
２，６−ジクロロフェニルオキシ）−６−（４−Ｎ，Ｎ
−ジベンジルアミノ−２，６−ジクロロフェニルオキ
シ）−１−ヒドロキシ−４−メトキシベンゼンを加え、
適宜な温度で３０分から６時間反応させることにより得
られる。For example, 1- (N-benzyloxycarbonyl-L-alanyloxy) -2- (4-N-benzyl-Nn-butylamino-2,6-dichlorophenyloxy) -6- (4-N, N-dibenzylamino-2,6
-Dichlorophenyloxy) -4-methoxybenzene (Compound No. 32) was prepared by dissolving N-benzyloxycarbonyl-L-alanine and 2,4,6-triisopropylbenzenesulfonyl chloride in, for example, pyridine and then 2- (4 -N-benzyl-N-n-butylamino-
2,6-Dichlorophenyloxy) -6- (4-N, N
-Dibenzylamino-2,6-dichlorophenyloxy) -1-hydroxy-4-methoxybenzene,
It can be obtained by reacting for 30 minutes to 6 hours at an appropriate temperature.
【００３７】上記製法で得られた化合物の保護基は常法
により還元することにより除去できる。The protecting group of the compound obtained by the above-mentioned production method can be removed by reduction by a conventional method.
【００３８】上記アシル化の反応に際しては、一般式
（Ｉ）の化合物のＲ3、Ｒ4のアミノ基に予め適当な保護
基を導入し、次いで、常法によりアシル化反応を行う方
が一般的である。In the above-mentioned acylation reaction, it is general to introduce a suitable protecting group into the amino groups of R 3 and R 4 of the compound of the general formula (I) in advance, and then carry out the acylation reaction by a conventional method. Target.
【００３９】上記アミノ基の保護基としては、例えばパ
ラジウム−炭素などを用いて還元することにより容易に
除去できるベンジル基などが好ましい。The protecting group for the amino group is preferably a benzyl group which can be easily removed by reduction using palladium-carbon or the like.
【００４０】本発明の一般式General formula of the invention
【００４１】[0041]
【化８】 [Chemical 8]
【００４２】（式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2は上記に同じ。）(In the formula, X, R 1 and R 2 are the same as above.)
【００４３】で表される化合物も新規化合物である。本
発明によって得られる特に好ましい一般式（ＩＩ）の化
合物は以下の通りである。The compound represented by is also a novel compound. Particularly preferred compounds of general formula (II) obtained according to the invention are:
【００４４】２，６−ビス−（２，６−ジクロロ−４−
ニトロフェニルオキシ）−１，４−ジエチルオキシベン
ゼン（化合物番号８）、２，６−ビス−（２，６−ジク
ロロ−４−ニトロフェニルオキシ）−１，４−ビス−
（メトキシメチルオキシ）ベンゼン（化合物番号９）、
２，６−ビス−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニ
ルオキシ）−１−メトキシ−４−（メトキシメチルオキ
シ）ベンゼン（化合物番号１０）、２，６−ビス−
（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニルオキシ）−
１，４−ジヒドロキシベンゼン（化合物番号１１）、
２，６−ビス−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニ
ルオキシ）−１−メトキシ−４−ヒドロキシベンゼン
（化合物番号１２）。2,6-bis- (2,6-dichloro-4-
Nitrophenyloxy) -1,4-diethyloxybenzene (Compound No. 8), 2,6-bis- (2,6-dichloro-4-nitrophenyloxy) -1,4-bis-
(Methoxymethyloxy) benzene (Compound No. 9),
2,6-bis- (2,6-dichloro-4-nitrophenyloxy) -1-methoxy-4- (methoxymethyloxy) benzene (Compound No. 10), 2,6-bis-
(2,6-dichloro-4-nitrophenyloxy)-
1,4-dihydroxybenzene (Compound No. 11),
2,6-bis- (2,6-dichloro-4-nitrophenyloxy) -1-methoxy-4-hydroxybenzene (Compound No. 12).
【００４５】一般式（ＩＩ）の化合物は、一般式The compound of the general formula (II) has the general formula
【００４６】[0046]
【化９】 [Chemical 9]
【００４７】（式中、Ｒ1、Ｒ2は上記に同じ。）(In the formula, R 1 and R 2 are the same as above.)
【００４８】で表される化合物に、一般式The compound represented by the general formula
【００４９】[0049]
【化１０】 [Chemical 10]
【００５０】（式中、Ｘは同一又は異なって水素原子又
はハロゲン原子を表し、Ｙはハロゲン原子を表す。）(In the formula, X is the same or different and represents a hydrogen atom or a halogen atom, and Y represents a halogen atom.)
【００５１】で表される化合物を反応させることにより
得ることができる。式中のＹのハロゲンはヨウ素原子、
臭素原子、塩素原子、フッ素原子のいずれでもよいが、
好ましくは臭素原子である。It can be obtained by reacting a compound represented by The halogen of Y in the formula is an iodine atom,
It may be any of a bromine atom, a chlorine atom and a fluorine atom,
Preferred is a bromine atom.
【００５２】すなわち、上記一般式（ＩＩＩ−ａ）の化
合物、ヨウ化銅、水素化ナトリウムおよび硫酸水素テト
ラ−ｎ−ブチルアンモニウムを反応容器に入れ、窒素雰
囲気下でジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を加え、１
００℃で１５分間還流させ、次いで、上記一般式（Ｉ
Ｖ）の化合物のＤＭＳＯ溶液を加え、同温度でさらに１
〜７時間還流させることにより得られる。That is, the compound of the general formula (III-a), copper iodide, sodium hydride and tetra-n-butylammonium hydrogensulfate were placed in a reaction vessel, and dimethyl sulfoxide (DMSO) was added under a nitrogen atmosphere, 1
Reflux at 00 ° C. for 15 minutes, and then use the above general formula (I
DMSO solution of the compound of V) was added, and at the same temperature, 1 more was added.
Obtained by refluxing for ~ 7 hours.
【００５３】その後、常法により後処理することにより
一般式（ＩＩ）の化合物が得られる。Then, the compound of the general formula (II) is obtained by post-treatment by a conventional method.
【００５４】この反応は以下の反応式で表される。This reaction is represented by the following reaction formula.
【００５５】[0055]
【化１１】 [Chemical 11]
【００５６】上記反応に用いられる一般式（ＩＩＩ−
ａ）及び下記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物は新規
化合物であり、本発明の一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化
合物製造の出発原料として有用な化合物である。The general formula (III-
The compounds represented by a) and the following general formula (III) are novel compounds, which are useful as starting materials for producing the compounds of the general formulas (I) and (II) of the present invention.
【００５７】本発明によって得られる一般式General formula obtained by the present invention
【００５８】[0058]
【化１２】 [Chemical 12]
【００５９】（式中、Ｒ1、Ｒ2は同一又は異なって水素
原子、アルキル基、アシル基を表し、Ｒは、ベンジル基
又は置換されていてもよいベンジル基を表す。）で表さ
れる特に好ましい化合物は以下の通りである。(Wherein R 1 and R 2 are the same or different and represent a hydrogen atom, an alkyl group or an acyl group, and R represents a benzyl group or an optionally substituted benzyl group). Particularly preferable compounds are as follows.
【００６０】２，６−ジベンジルオキシ−１，４−ジエ
チルオキシベンゼン（化合物番号１）、１，４−ジエチ
ルオキシ−２，６−ジヒドロキシベンゼン（化合物番号
２）、２，６−ジベンジルオキシ−１，４−ビス−（メ
トキシメチルオキシ）ベンゼン（化合物番号３）、２，
６−ジベンジルオキシ−１−ヒドロキシ−４−（メトキ
シメチルオキシ）ベンゼン（化合物番号４）、２，６−
ジベンジルオキシ−１−メトキシ−４−（メトキシメチ
ルオキシ）ベンゼン（化合物番号５）、２，６−ジヒド
ロキシ−１，４−ビス−（メトキシメチルオキシ）ベン
ゼン（化合物番号６）、２，６−ジヒドロキシ−１−メ
トキシ−４−（メトキシメチルオキシ）ベンゼン（化合
物番号７）。2,6-Dibenzyloxy-1,4-diethyloxybenzene (Compound No. 1), 1,4-diethyloxy-2,6-dihydroxybenzene (Compound No. 2), 2,6-Dibenzyloxy -1,4-bis- (methoxymethyloxy) benzene (Compound No. 3), 2,
6-Dibenzyloxy-1-hydroxy-4- (methoxymethyloxy) benzene (Compound No. 4), 2,6-
Dibenzyloxy-1-methoxy-4- (methoxymethyloxy) benzene (Compound No. 5), 2,6-dihydroxy-1,4-bis- (methoxymethyloxy) benzene (Compound No. 6), 2,6- Dihydroxy-1-methoxy-4- (methoxymethyloxy) benzene (Compound No. 7).
【００６１】一般式（ＩＩＩ）の化合物は、例えば公知
の方法で得られる２，６−ジベンジルオキシ−１，４−
ヒドロキシベンゼンを常法によりアルキル化し、次いで
還元にてベンジル基を除去することにより得られる。こ
の反応は下記反応式で表される。The compound of the general formula (III) is, for example, 2,6-dibenzyloxy-1,4-obtained by a known method.
It is obtained by alkylating hydroxybenzene by a conventional method and then removing the benzyl group by reduction. This reaction is represented by the following reaction formula.
【００６２】[0062]
【化１３】 [Chemical 13]
【００６３】（式中、Ｒ1、Ｒ2は上記に同じく、Ｒは、
ベンジル基又は置換されていてもよいベンジル基を表
す。） 一般式（ＩＩＩ）の化合物の１位又は４位のヒドロキシ
基のアルキル化反応は、常法に従って一般式（ＩＩＩ）
で表される化合物を塩化メチレン、ＤＭＦなどの溶媒
中、ジイソプロピルエチルアミン、無水炭酸カリウムな
どの塩基の存在下、窒素雰囲気中、ハロゲン化アルキ
ル、例えば、クロロメチルメチルエ−テル、臭化エタ
ン、ヨウ化メチルなどを加え、３０分から６時間攪拌す
ると終了する。その後、常法に従って後処理することに
より目的化合物が得られる。この反応に際し、例えば
２，６−ジベンジルオキシ−１，４−ジヒドロキシベン
ゼンの１モルに対し、ハロゲン化アルキルを１モル反応
させることにより、一方のヒドロキシ基のみをアルキル
置換した化合物を得ることができる。(Wherein R 1 and R 2 are the same as above, and R is
It represents a benzyl group or an optionally substituted benzyl group. The alkylation reaction of the hydroxy group at the 1-position or 4-position of the compound of the general formula (III) can be carried out according to a conventional method.
In a solvent such as methylene chloride or DMF in the presence of a base such as diisopropylethylamine or anhydrous potassium carbonate, a compound represented by the following formula is used in a nitrogen atmosphere, and an alkyl halide such as chloromethylmethyl ether, ethane bromide or iodine Add methyl chloride, etc. and stir for 30 minutes to 6 hours to complete the process. Then, the target compound is obtained by post-treatment according to a conventional method. In this reaction, for example, 1 mol of an alkyl halide is reacted with 1 mol of 2,6-dibenzyloxy-1,4-dihydroxybenzene to obtain a compound in which only one hydroxy group is alkyl-substituted. it can.
【００６４】上記製法で得られた化合物のベンジル基の
除去反応は、常法により、例えばエタノ−ルなどの溶媒
中、１０％パラジウム−炭素を用いて水素気流下１.５
時間接触還元することにより終了する。その後、常法に
より後処理することによりベンジル基が除去された一般
式（ＩＩＩ）の化合物が得られる。The reaction for removing the benzyl group of the compound obtained by the above-mentioned production method is carried out by a conventional method using, for example, 10% palladium-carbon in a solvent such as ethanol under a hydrogen stream of 1.5.
It ends by performing time-reduction. Then, the compound of the general formula (III) from which the benzyl group is removed can be obtained by post-treatment by a conventional method.
【００６５】一般式中のＲは置換されていてもよいベン
ジル基とは、例えば、メチルベンジル基、メトキシベン
ジル基、ニトロベンジル基、ハロゲノベンジル基等を表
す。R in the general formula, benzyl group which may be substituted, represents, for example, methylbenzyl group, methoxybenzyl group, nitrobenzyl group, halogenobenzyl group and the like.
【００６６】本発明の一般式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（Ｉ
ＩＩ）の化合物の製造法を以下の実施例に示す。The general formulas (I), (II) and (I of the present invention
The method for producing the compound of II) is shown in the following examples.
【００６７】（参考例１）２，６−ビス−（２，６−ジ
クロロ−４−ニトロフェニルオキシ）−１，４−ジメト
キシベンゼン９５.４ｍｇをエタノール２ｍｌに懸濁さ
せ、次いで二酸化白金１.９ｍｇを加え攪拌しながら接
触還元し、２時間後セライトを用いてろ過し、ろ液を減
圧下で濃縮した。残分をシリカゲル（２ｇ）を用いて、
カラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸
エチル（３３％）溶出部より、２，６−ビス−（４−ア
ミノ−２，６−ジクロロフェニルオキシ）−１，４−ジ
メトキシベンゼン７９.１ｍｇ（９４％）を無色結晶と
して得た。 融点１０９−１１０℃Reference Example 1 95.4 mg of 2,6-bis- (2,6-dichloro-4-nitrophenyloxy) -1,4-dimethoxybenzene was suspended in 2 ml of ethanol, and then platinum dioxide 1. 9 mg was added and catalytic reduction was performed with stirring. After 2 hours, the mixture was filtered using Celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was treated with silica gel (2 g),
Subjected to column chromatography, and from the elution part of n-hexane-ethyl acetate (33%), 2,6-bis- (4-amino-2,6-dichlorophenyloxy) -1,4-dimethoxybenzene 79.1 mg ( 94%) as colorless crystals. Melting point 109-110 ° C
【００６８】（参考例２）２，６−ビス−（４−アミノ
−２，６−ジクロロフェニルオキシ）−１，４−ジメト
キシベンゼン２００ｍｇをアセトニトリル２ｍｌに溶解
させ、臭化ｎ−ブチル１９０μｌとトリエチルアミン５
０μｌを加え、８０℃で２時間攪拌した。反応液に水を
加え、ベンゼンで抽出し、水洗後、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）
し、減圧下で溶媒を留去した。残分をシリカゲル薄層ク
ロマトグラフィー（ベンゼン−酢酸エチル（１０：
１））付し、２−（２，６−ジクロロ−４−アミノフェ
ニルオキシ）−６−〔４−（Ｎ−ｎ−ブチルアミノ）−
２，６−ジクロロフェニルオキシ〕−１，４−ジメトキ
シベンゼン５６ｍｇ（２５％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：０.９８（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ）、１.２５〜１.８３（４Ｈ，
ｍ）、３.０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ）、３.５１
（３Ｈ，ｓ）、３.７６（３Ｈ，ｂｓ）、４.０８（３
Ｈ，ｓ）、５.７１（２Ｈ，ｓ）、６.５７（２Ｈ，
ｓ）、６.６９（２Ｈ，ｓ）Reference Example 2 200 mg of 2,6-bis- (4-amino-2,6-dichlorophenyloxy) -1,4-dimethoxybenzene was dissolved in 2 ml of acetonitrile, and 190 μl of n-butyl bromide and 5 of triethylamine were dissolved.
0 μl was added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 2 hours. Water was added to the reaction solution, extracted with benzene, washed with water, and dried (Na 2 SO 4 ).
Then, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel thin layer chromatography (benzene-ethyl acetate (10:
1)), 2- (2,6-dichloro-4-aminophenyloxy) -6- [4- (N-n-butylamino)-
56 mg (25%) of 2,6-dichlorophenyloxy] -1,4-dimethoxybenzene were obtained. 1 H-NMR: (CDCl 3 ) δppm: 0.98 (3
H, t, J = 6.6 Hz), 1.25 to 1.83 (4H,
m), 3.09 (2H, t, J = 7.6Hz), 3.51
(3H, s), 3.76 (3H, bs), 4.08 (3
H, s), 5.71 (2H, s), 6.57 (2H,
s), 6.69 (2H, s)
【００６９】（参考例３）２−（２，６−ジクロロ−４
−アミノフェニルオキシ）−６−〔４−（Ｎ−ｎ−ブチ
ルアミノ）−２，６−ジクロロフェニルオキシ〕−１，
４−ジメトキシベンゼン５３ｍｇをアセトニトリル２ｍ
ｌに溶解させ、臭化ベンジル２００μｌ及びトリエチル
アミン１００μｌを加え１２０℃で３時間攪拌しながら
反応させた。反応液を常法により後処理後、シリカゲル
ＴＬＣに付し、ベンゼン−ヘキサン（５：２）で展開
し、２−（２，６−ジクロロ−４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ
−ｎ−ブチルアミノフェニルオキシ）−６−（２，６−
ジクロロ−４−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノフェニルオキ
シ）−１，４−ジメトキシベンゼン７６.８ｍｇ（９７
％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：０.９６（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ）、１.１８〜１.７３（４Ｈ，
ｍ）、３.３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ）、３.５４
（３Ｈ，ｓ）、４.０４（３Ｈ，ｓ）、４.５１（２Ｈ，
ｓ）、４.６１（４Ｈ，ｓ）、５.７３（２Ｈｓ），６.
６２（２Ｈ，ｓ）、６.７１（２Ｈ，ｓ）、７.０８〜
７.４７（１５Ｈ，ｍ）Reference Example 3 2- (2,6-dichloro-4)
-Aminophenyloxy) -6- [4- (N-n-butylamino) -2,6-dichlorophenyloxy] -1,
53 mg of 4-dimethoxybenzene and 2 m of acetonitrile
200 μl of benzyl bromide and 100 μl of triethylamine were added and reacted at 120 ° C. for 3 hours with stirring. The reaction solution was post-treated by a conventional method, subjected to silica gel TLC, developed with benzene-hexane (5: 2), and then 2- (2,6-dichloro-4- (N-benzyl-N).
-N-butylaminophenyloxy) -6- (2,6-
Dichloro-4-N, N-dibenzylaminophenyloxy) -1,4-dimethoxybenzene 76.8 mg (97
%) Was obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δppm: 0.96 (3H,
t, J = 6.3 Hz), 1.18 to 1.73 (4H,
m), 3.36 (2H, t, J = 6.8Hz), 3.54
(3H, s), 4.04 (3H, s), 4.51 (2H,
s), 4.61 (4H, s), 5.73 (2Hs), 6.
62 (2H, s), 6.71 (2H, s), 7.08-
7.47 (15H, m)
【００７０】（実施例１）２，６−ジベンジルオキシ−
１，４−ジヒドロキシベンゼン２５１ｍｇをＤＭＦ５ｍ
ｌに溶解させ、無水炭酸カリウム１.０５ｇを加え、窒
素雰囲気下、臭化エタン３５μｌを加え、６時間攪拌し
た。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和
食塩水の順で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）
後、減圧下溶媒留去した。残分をシリカゲル５ｇを用い
てカラムクロマトグラフィ−に付し、ｎ−ヘキサン−酢
酸エチル （１０：１）溶出部より、２，６−ジベンジ
ルオキシ−１，４−ジエチルオキシベンゼン（化合物番
号１）１８６ｍｇ（６３％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：１.３４（６Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３.８９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），４.０５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），５.１０（４
Ｈ，ｓ），６.２０（２Ｈ，ｓ），７.４０（１０Ｈ，
ｍ） ＭＳ ｍ／ｚ：３７８（Ｍ+，Ｃ24Ｈ26Ｏ4：計算値３７
８.１８３１；実測値３７８.１８３８(Example 1) 2,6-dibenzyloxy-
251 mg of 1,4-dihydroxybenzene was added to 5 m of DMF.
It was dissolved in 1 l, 1.05 g of anhydrous potassium carbonate was added, 35 μl of ethane bromide was added under a nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred for 6 hours. Water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, and washed with water and saturated brine in this order. Dry the organic layer (MgSO 4 )
Then, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to column chromatography using 5 g of silica gel, and 2,6-dibenzyloxy-1,4-diethyloxybenzene (Compound No. 1) was collected from the n-hexane-ethyl acetate (10: 1) eluate. Obtained 186 mg (63%). 1 H-NMR (CDCl 3 ) δppm: 1.34 (6H,
t, J = 7 Hz), 3.89 (2H, q, J = 7H)
z), 4.05 (2H, q, J = 7Hz), 5.10 (4
H, s), 6.20 (2H, s), 7.40 (10H,
m) MS m / z: 378 (M + , C 24 H 26 O 4 : calculated value 37.
8.1831; measured value 378.1838
【００７１】（実施例２）２，６−ジベンジルオキシ−
１，４−ジエチルオキシベンゼン（化合物番号１）１５
１.４ｍｇのエタノ−ル懸濁液５ｍｌに１０％パラジウ
ム−炭素１７ｍｇを加え、水素気流下１.５時間接触還
元した。ろ過後、ろ液を減圧下溶媒留去し、残分をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、クロロホルム
−メタノ−ル（１００：１）溶出部より、１，４−ジエ
チルオキシ−２，６−ジヒドロキシベンゼン（化合物番
号２）７２.３ｍｇ（９３％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δｐｐｍ：１.３３（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１.３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），３.８１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），３.９４（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），５.９７（２Ｈ，ｓ） ＭＳ ｍ／ｚ：１９８（Ｍ+，Ｃ10Ｈ14Ｏ4：計算値１９
８.０８９２；実測値１９８.０８６９(Example 2) 2,6-dibenzyloxy-
1,4-Diethyloxybenzene (Compound No. 1) 15
17 mg of 10% palladium-carbon was added to 5 ml of an ethanol suspension containing 1.4 mg, and the mixture was catalytically reduced in a hydrogen stream for 1.5 hours. After filtration, the filtrate was evaporated under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and 1,4-diethyloxy-2,6-dihydroxy was extracted from the chloroform-methanol (100: 1) eluate. 72.3 mg (93%) of benzene (Compound No. 2) was obtained. 1 H-NMR (CD 3 OD) δ ppm: 1.33 (3 H,
t, J = 7Hz), 1.34 (3H, t, J = 7H
z), 3.81 (2H, q, J = 7Hz), 3.94 (2
H, q, J = 7 Hz), 5.97 (2H, s) MS m / z: 198 (M + , C 10 H 14 O 4 : calculated value 19
8.0892; measured value 198.0869.
【００７２】（実施例３）２，６−ジベンジルオキシ−
１，４−ジヒドロキシベンゼン０.６０ｇを塩化メチレ
ン１０ｍｌに溶解し、窒素雰囲気下、攪拌しながらジイ
ソプロピルエチルアミン１.３４ｍｌを加え、次いでク
ロロメチルメチルエ−テル０.５６ｍｌを滴下し４時間
反応させた。反応液を塩化メチレンで抽出し、次いで有
機層を１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、
飽和食塩水の順で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、減圧
下溶媒を留去した。残分をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィ−に付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル （１０：
１）溶出部より、２，６−ジベンジルオキシ−１，４−
ビス−（メトキシメチルオキシ）ベンゼン（化合物番号
３）０.５１ｇ（６８％）を無色針状晶として得た。 融点：７５〜７６℃ ＩＲ νmax（ｃｍ-1）ＣＨＣｌ3：３０００，１５９
０，１５００1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：３.４３（３Ｈ，
ｓ），３.４７（３Ｈ，ｓ），５.０６（２Ｈ，ｓ），
５.０７（２Ｈ，ｓ），５.０８（２Ｈ，ｓ），６.３８
（２Ｈ，ｓ），７.２９〜７.３９（１０Ｈ，ｍ） ＭＳ ｍ／ｚ：４１０（Ｍ+，Ｃ24Ｈ26Ｏ6：計算値４１
０.１７２９；実測値４１０.１７１８(Example 3) 2,6-dibenzyloxy-
0.64 g of 1,4-dihydroxybenzene was dissolved in 10 ml of methylene chloride, 1.34 ml of diisopropylethylamine was added with stirring under a nitrogen atmosphere, and then 0.56 ml of chloromethylmethyl ether was added dropwise and reacted for 4 hours. . The reaction solution was extracted with methylene chloride, and then the organic layer was diluted with 1N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water,
The organic layer was washed with saturated brine in that order, dried (MgSO 4 ), and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and n-hexane-ethyl acetate (10:
1) From the elution part, 2,6-dibenzyloxy-1,4-
0.51 g (68%) of bis- (methoxymethyloxy) benzene (Compound No. 3) was obtained as colorless needle crystals. Melting point: 75 to 76 ° C. IR ν max (cm −1 ) CHCl 3 : 3000,159
0.1500 1 H-NMR (CDCl 3 ) δppm: 3.43 (3H,
s), 3.47 (3H, s), 5.06 (2H, s),
5.07 (2H, s), 5.08 (2H, s), 6.38
(2H, s), 7.29 to 7.39 (10H, m) MS m / z: 410 (M + , C 24 H 26 O 6 : calculated value 41.
0.1729; measured value 40.1718
【００７３】（実施例４）実施例３と同様の方法で、
２，６−ジベンジルオキシ−１，４−ジヒドロキシベン
ゼン４０２ｍｇ、ジイソプロピルエチルアミン０.２６
ｍｌおよび、クロロメチルメチルエ−テル０.１１ｍｌ
を反応させることにより、２，６−ジベンジルオキシ−
１−ヒドロキシ−４−（メトキシメチルオキシ）ベンゼ
ン（化合物番号４）２０３ｍｇ（４４％）を得た。 ＩＲ νmax（ｃｍ-1）ＫＢｒ：３５５５，２９５０，
１６２５，１５１０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：３.４４（３Ｈ，
ｓ），５.０４（２Ｈ，ｓ），５.１２（４Ｈ，ｓ），
５.２８（１Ｈ，ｓ），６.４１（２Ｈ，ｓ），７.３４
〜７.４１（１０Ｈ，ｍ） ＭＳ ｍ／ｚ：３６６（Ｍ+，Ｃ22Ｈ22Ｏ5：計算値３６
６.１４６７；実測値３６６.１４５６(Embodiment 4) In the same manner as in Embodiment 3,
2,6-Dibenzyloxy-1,4-dihydroxybenzene 402 mg, diisopropylethylamine 0.26
ml and chloromethyl methyl ether 0.11 ml
2,6-dibenzyloxy-
203 mg (44%) of 1-hydroxy-4- (methoxymethyloxy) benzene (Compound No. 4) was obtained. IR ν max (cm −1 ) KBr: 3555, 2950,
1625, 151 0 1 H-NMR (CDCl 3 ) δppm: 3.44 (3H,
s), 5.04 (2H, s), 5.12 (4H, s),
5.28 (1H, s), 6.41 (2H, s), 7.34
~7.41 (10H, m) MS m / z: 366 (M +, C 22 H 22 O 5: Calculated 36
6.1467; measured value 366.1456
【００７４】（実施例５）２，６−ジベンジルオキシ−
１−ヒドロキシ−４−（メトキシメチルオキシ）ベンゼ
ン３１９ｍｇに、無水炭酸カリウム６００ｍｇの存在
下、ヨウ化メチル８０μｌを反応させることにより、
２，６−ジベンジルオキシ−１−メトキシ−４−（メト
キシメチルオキシ）ベンゼン（化合物番号５）２３４ｍ
ｇ（７１％）を得た。 ＩＲ νmax（ｃｍ-1）ＣＨＣｌ3：２９５０，１６０
０，１５０５1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：３.４４（３Ｈ，
ｓ），３.８６（３Ｈ，ｓ），５.０５（２Ｈ，ｓ），
５.１２（４Ｈ，ｓ），６.３７（２Ｈ，ｓ），７.３０
〜７.５２（１０Ｈ，ｍ） ＭＳ ｍ／ｚ：３８０（Ｍ+，Ｃ23Ｈ24Ｏ5：計算値３８
０.１６２４；実測値３８０.１６３１(Example 5) 2,6-dibenzyloxy-
By reacting 319 mg of 1-hydroxy-4- (methoxymethyloxy) benzene with 80 μl of methyl iodide in the presence of 600 mg of anhydrous potassium carbonate,
2,6-Dibenzyloxy-1-methoxy-4- (methoxymethyloxy) benzene (Compound No. 5) 234m
g (71%) were obtained. IR ν max (cm -1 ) CHCl 3 : 2950, 160
0.1505 1 H-NMR (CDCl 3 ) δppm: 3.44 (3H,
s), 3.86 (3H, s), 5.05 (2H, s),
5.12 (4H, s), 6.37 (2H, s), 7.30
~7.52 (10H, m) MS m / z: 380 (M +, C 23 H 24 O 5: Calculated 38
0.1624; Found 380.1631.
【００７５】（実施例６）実施例２の方法と同様にし
て、２，６−ジベンジルオキシ−１，４−ビス−（メト
キシメチルオキシ）ベンゼン（化合物番号３）３０２ｍ
ｇより、２，６−ジヒドロキシ−１，４−ビス−（メト
キシメチルオキシ）ベンゼン（化合物番号６）１６５ｍ
ｇ（９７％）を無色針状晶として得た。 融点：１１７〜１１８℃ ＩＲ νmax（ｃｍ-1）ＫＢｒ：３３７０，２９８０，
２９００1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：３.４６（３Ｈ，
ｓ），３.６０（３Ｈ，ｓ），５.０５（２Ｈ，ｓ），
５.０７（２Ｈ，ｓ），６.１６（２Ｈ，ｓ） ＭＳ ｍ／ｚ：２３０（Ｍ+，Ｃ10Ｈ14Ｏ6：計算値２３
０.０７９１；実測値２３０.０７８９Example 6 In the same manner as in Example 2, 2,6-dibenzyloxy-1,4-bis- (methoxymethyloxy) benzene (Compound No. 3) 302 m
From g, 2,6-dihydroxy-1,4-bis- (methoxymethyloxy) benzene (Compound No. 6) 165 m
g (97%) was obtained as colorless needles. Melting point: 117 to 118 ° C. IR ν max (cm −1 ) KBr: 3370, 2980,
2900 1 H-NMR (CDCl 3 ) δppm: 3.46 (3H,
s), 3.60 (3H, s), 5.05 (2H, s),
5.07 (2H, s), 6.16 (2H, s) MS m / z: 230 (M + , C 10 H 14 O 6 : calculated value 23
0.0791; measured value 230.0789
【００７６】（実施例７）実施例２と同様に、２，６−
ジベンジルオキシ−１−メトキシ−４−（メトキシメチ
ルオキシ）ベンゼン（化合物番号５）２１４ｍｇより、
２，６−ジヒドロキシ−１−メトキシ−４−（メトキシ
メチルオキシ）ベンゼン（化合物番号７）１１０ｍｇを
得た。 ＩＲ νmax（ｃｍ-1）ＣＨＣｌ3：３５４５，２９５
０，１６１０，１５１０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：３.４７（３Ｈ，
ｓ），３.８２（３Ｈ，ｓ），５.０８（２Ｈ，ｓ），
６.２４（２Ｈ，ｓ） ＭＳ ｍ／ｚ：２００（Ｍ+，Ｃ9Ｈ12Ｏ5：計算値２０
０.０８６５；実測値２００.０６７９(Embodiment 7) As in Embodiment 2, 2,6-
From 214 mg of dibenzyloxy-1-methoxy-4- (methoxymethyloxy) benzene (Compound No. 5),
110 mg of 2,6-dihydroxy-1-methoxy-4- (methoxymethyloxy) benzene (Compound No. 7) was obtained. IR ν max (cm -1 ) CHCl 3 : 3545,295
0,1610,151 10 H-NMR (CDCl 3 ) δppm: 3.47 (3H,
s), 3.82 (3H, s), 5.08 (2H, s),
6.24 (2H, s) MS m / z: 200 (M + , C 9 H 12 O 5 : calculated value 20.
0.08665; measured value 200.679
【００７７】（実施例８）反応容器にヨウ化銅１７ｍ
ｇ、水素化ナトリウム３５ｍｇおよび硫酸水素テトラｎ
−ブチルアンモニウム５６ｍｇを入れ、窒素雰囲気下、
ジメチルスルホキシド０.５ｍｌを加え、１００℃で１
５分間還流後、１，４−ジエチルオキシ−２，６−ジヒ
ドロキシベンゼン（化合物番号２）５６ｍｇのＤＭＳＯ
溶液１ｍｌを加えた。３０分間、同温度で還流後、１−
ブロモ−２，６−ジクロロ−４−ニトロベンゼン２２７
ｍｇのＤＭＳＯ溶液を加え、同温度で６.５時間還流し
た。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和
食塩水の順で洗浄し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）後、
減圧下溶媒を留去した。残分をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィ−に付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル （１
０：１）溶出部より、２，６−ビス−（２，６−ジクロ
ロ−４−ニトロフェニルオキシ）−１，４−ジエチルオ
キシベンゼン（化合物番号８）１０９ｍｇ（６８％）を
得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：１.２８（６Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３.７６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），４.２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），５.８４（２
Ｈ，ｓ），８.３１（４Ｈ，ｓ） ＭＳ ｍ／ｚ：５７６（Ｍ+，Ｃ22Ｈ16Ｎ2Ｏ8Ｃｌ4:計
算値５７５.９６６１；実測値５７５.９６６２Example 8 17 m of copper iodide was placed in a reaction vessel.
g, sodium hydride 35 mg and tetrahydrogen sulfate n
-Butyl ammonium 56mg, put in a nitrogen atmosphere,
Add 0.5 ml of dimethyl sulfoxide, and add 1 at 100 ° C.
After refluxing for 5 minutes, 1,4-diethyloxy-2,6-dihydroxybenzene (Compound No. 2) 56 mg DMSO
1 ml of solution was added. After refluxing at the same temperature for 30 minutes, 1-
Bromo-2,6-dichloro-4-nitrobenzene 227
DMSO solution (mg) was added, and the mixture was refluxed at the same temperature for 6.5 hours. Water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, washed with water and a saturated saline solution in this order, and the organic layer was dried (MgSO 4 ),
The solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and n-hexane-ethyl acetate (1
0: 1) 2,6-bis- (2,6-dichloro-4-nitrophenyloxy) -1,4-diethyloxybenzene (Compound No. 8) 109 mg (68%) was obtained from the elution part. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δppm: 1.28 (6H,
t, J = 7 Hz), 3.76 (2H, q, J = 7H)
z), 4.20 (2H, q, J = 7Hz), 5.84 (2
H, s), 8.31 (4H , s) MS m / z: 576 (M +, C 22 H 16 N 2 O 8 Cl 4: Calculated 575.9661; found 575.9662
【００７８】（実施例９）実施例８と同様にして、２，
６−ジヒドロキシ−１，４−ビス−（メトキシメチルオ
キシ）ベンゼン（化合物番号６）１８７ｍｇに１−ブロ
モ−２，６−ジクロロ−４−ニトロベンゼンを反応さ
せ、以下実施例８と同様に後処理し、２，６−ビス−
（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニルオキシ）−
１，４−ビス−（メトキシメチルオキシ）ベンゼン（化
合物番号９）３４９ｍｇ（７０％）を黄色針状晶として
得た。 融点：１２０〜１２１℃ ＩＲ νmax（ｃｍ-1）ＫＢｒ：３０８０，１６００，
１５４０，１５００1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：３.３２（３Ｈ，
ｓ），３.６７（３Ｈ，ｓ），４.８９（２Ｈ，ｓ），
５.３２（２Ｈ，ｓ），５.９９（２Ｈ，ｓ），８.３３
（４Ｈ，ｓ） ＭＳ ｍ／ｚ：６０８（Ｍ+，Ｃ22Ｈ16Ｎ2Ｏ10Ｃｌ4：
計算値６０７.９５５９；実測値６０７.９５２３(Embodiment 9) Similar to Embodiment 8,
187 mg of 6-dihydroxy-1,4-bis- (methoxymethyloxy) benzene (Compound No. 6) was reacted with 1-bromo-2,6-dichloro-4-nitrobenzene and then post-treated in the same manner as in Example 8. , 2,6-bis-
(2,6-dichloro-4-nitrophenyloxy)-
349 mg (70%) of 1,4-bis- (methoxymethyloxy) benzene (Compound No. 9) was obtained as yellow needle crystals. Melting point: 120 to 121 ° C. IR ν max (cm −1 ) KBr: 3080, 1600,
1540, 1500 1 H-NMR (CDCl 3 ) δppm: 3.32 (3H,
s), 3.67 (3H, s), 4.89 (2H, s),
5.32 (2H, s), 5.99 (2H, s), 8.33
(4H, s) MS m / z: 608 (M + , C 22 H 16 N 2 O 10 Cl 4 :
Calculated value 607.9559; Measured value 607.9523
【００７９】（実施例１０）実施例８と同様にして、
２，６−ジヒドロキシ−１−メトキシ−４−（メトキシ
メチルオキシ）ベンゼン（化合物番号７）９３ｍｇに１
−ブロモ−２，６−ジクロロ−４−ニトロベンゼンを反
応させることにより２，６−ビス−（２，６−ジクロロ
−４−ニトロフェニルオキシ）−１−メトキシ−４−
（メトキシメチルオキシ）ベンゼン（化合物番号１０）
１３４ｍｇ（４９％）を得た。 ＩＲ νmax（ｃｍ-1）ＣＨＣｌ3：３１９０，１６０
０，１５７５，１５３５，１５０５1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：３.３５（３Ｈ，
ｓ），３.９３（３Ｈ，ｓ），４.９４（２Ｈ，ｓ），
６.０３（２Ｈ，ｓ），８.３２（４Ｈ，ｓ） ＭＳ ｍ／ｚ：５７８（Ｍ+，Ｃ21Ｈ14Ｎ2Ｏ9Ｃｌ4：計
算値５７７.９４５４；実測値５７７.９４９０(Embodiment 10) In the same manner as in Embodiment 8,
1 to 93 mg of 2,6-dihydroxy-1-methoxy-4- (methoxymethyloxy) benzene (Compound No. 7)
2,6-bis- (2,6-dichloro-4-nitrophenyloxy) -1-methoxy-4-by reacting -bromo-2,6-dichloro-4-nitrobenzene
(Methoxymethyloxy) benzene (Compound No. 10)
Obtained 134 mg (49%). IR ν max (cm -1 ) CHCl 3 : 3190,160
0,1575,1535,1505 1 H-NMR (CDCl 3 ) δppm: 3.35 (3H,
s), 3.93 (3H, s), 4.94 (2H, s),
6.03 (2H, s), 8.32 (4H, s) MS m / z: 578 (M +, C 21 H 14 N 2 O 9 Cl 4: Calculated 577.9454; found 577.9490
【００８０】（実施例１１）２，６−ビス−（２，６−
ジクロロ−４−ニトロフェニルオキシ）−１，４−ビス
−（メトキシメチルオキシ）ベンゼン（化合物番号９）
１０ｍｇを塩化メチレン０.５ｍｌに溶解させ、氷冷下
にトリフルオロ酢酸６０ｍｌを加え、８時間攪拌した。
次いで減圧下で溶媒を留去し、残分をシリカゲルカラム
クロマトグラフィ−に付し、クロロホルム−メタノ−ル
（１００：１）溶出部より、２，６−ビス−（２，６−
ジクロロ−４−ニトロフェニルオキシ）−１，４−ジヒ
ドロキシベンゼン（化合物番号１１）７.２ｍｇ（７７
％）を得た。 ＩＲ νmax（ｃｍ-1）ＫＢｒ：３４００，３０７０，
１６２０，１５３５，１５２０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：５.７３（２
Ｈ，ｓ），８.５１（４Ｈ，ｓ）(Example 11) 2,6-bis- (2,6-
Dichloro-4-nitrophenyloxy) -1,4-bis- (methoxymethyloxy) benzene (Compound No. 9)
10 mg was dissolved in 0.5 ml of methylene chloride, 60 ml of trifluoroacetic acid was added under ice cooling, and the mixture was stirred for 8 hours.
Then, the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and 2,6-bis- (2,6-
Dichloro-4-nitrophenyloxy) -1,4-dihydroxybenzene (Compound No. 11) 7.2 mg (77)
%) Was obtained. IR ν max (cm -1 ) KBr: 3400, 3070,
1620, 1535, 1520 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm: 5.73 (2
H, s), 8.51 (4H, s)
【００８１】（実施例１２）実施例１１と同様にして、
２，６−ビス−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニ
ルオキシ）−１−メトキシ−４−（メトキシメチルオキ
シ）ベンゼン（化合物番号１０）５５.３ｍｇより、
２，６−ビス−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニ
ルオキシ）−１−メトキシ−４−ヒドロキシベンゼン
（化合物番号１２）３３.９ｍｇ（６６％）を得た。 ＩＲ νmax（ｃｍ-1）ＣＨＣｌ3：３５９０，３０９
０，２９３０，１６１０，１５７０，１５３０，１５１
０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：３.９６（３Ｈ，
ｓ），５.７９（２Ｈ，ｓ），８.３２（４Ｈ，ｓ）(Embodiment 12) In the same manner as in Embodiment 11,
From 5,5.3 mg of 2,6-bis- (2,6-dichloro-4-nitrophenyloxy) -1-methoxy-4- (methoxymethyloxy) benzene (Compound No. 10),
There were obtained 33.9 mg (66%) of 2,6-bis- (2,6-dichloro-4-nitrophenyloxy) -1-methoxy-4-hydroxybenzene (Compound No. 12). IR ν max (cm -1 ) CHCl 3 : 3590,309
0, 2930, 1610, 1570, 1530, 151
0 1 H-NMR (CDCl 3 ) δppm: 3.96 (3H,
s), 5.79 (2H, s), 8.32 (4H, s)
【００８２】（実施例１３）２，６−ビス−（２，６−
ジクロロ−４−ニトロフェニルオキシ）−１，４−１，
４−ジエチルオキシベンゼン（化合物番号８）３８.６
ｍｇのエタノ−ル懸濁液２ｍｌに酸化白金３.６ｍｇを
加え、水素気流下４時間攪拌後、減圧下溶媒を留去し、
残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、ク
ロロホルム−メタノ−ル（１００：１）溶出部より、
２，６−ビス−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニ
ルオキシ）−１，４−ジエチルオキシベンゼン（化合物
番号１３）３２.５ｍｇ（９４％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：１.１４（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１.３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），３.６２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），４.１８（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），５.６６（４Ｈ，ｓ），５.７４
（２Ｈ，ｓ），６.７１（４Ｈ，ｓ） ＭＳ ｍ／ｚ：５１６（Ｍ+，Ｃ22Ｈ20Ｎ2Ｏ4Ｃｌ4：計
算値５１６.０１７７；実測値５１６.０１４２(Example 13) 2,6-bis- (2,6-
Dichloro-4-nitrophenyloxy) -1,4-1
4-Diethyloxybenzene (Compound No. 8) 38.6
To 2 mg of ethanol suspension, 3.6 mg of platinum oxide was added, and the mixture was stirred under a hydrogen stream for 4 hours, and then the solvent was distilled off under reduced pressure.
The residue was subjected to silica gel column chromatography, and from the chloroform-methanol (100: 1) eluate,
32.5 mg (94%) of 2,6-bis- (4-amino-2,6-dichlorophenyloxy) -1,4-diethyloxybenzene (Compound No. 13) was obtained. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm: 1.14 (3
H, t, J = 7Hz), 1.33 (3H, t, J = 7H)
z), 3.62 (2H, q, J = 7Hz), 4.18 (2
H, q, J = 7 Hz), 5.66 (4H, s), 5.74
(2H, s), 6.71 (4H, s) MS m / z: 516 (M + , C 22 H 20 N 2 O 4 Cl 4 : calc'd 516.0177; found 516.0142.
【００８３】（実施例１４）実施例８及び実施例１３と
同様にして、２，６−ビス−（４−アミノ−２，６−ジ
クロロフェニルオキシ）−１，４−ジプロポキシベンゼ
ン（化合物番号１４）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：０.８３（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），０.９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），１.５２〜１.５６（２Ｈ，ｍ），１.７１〜１.７
５（２Ｈ，ｍ），３.５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
４.０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），５.６７（４Ｈ，
ｓ），５.７５（２Ｈ，ｓ），６.７２（４Ｈ，ｓ） ＭＳ ｍ／ｚ：５４４（Ｍ+，Ｃ24Ｈ24Ｎ2Ｏ4Ｃｌ4：計
算値５４４.０４９０；実測値５４４.０４５０Example 14 In the same manner as in Examples 8 and 13, 2,6-bis- (4-amino-2,6-dichlorophenyloxy) -1,4-dipropoxybenzene (Compound No. 14) ) Got. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δppm: 0.83 (3
H, t, J = 7Hz), 0.98 (3H, t, J = 7H)
z), 1.52 to 1.56 (2H, m), 1.71 to 1.7
5 (2H, m), 3.52 (2H, t, J = 7Hz),
4.07 (2H, t, J = 7Hz), 5.67 (4H,
s), 5.75 (2H, s), 6.72 (4H, s) MS m / z: 544 (M + , C 24 H 24 N 2 O 4 Cl 4) : calculated value 544.0490; found value 544. .0450
【００８４】（実施例１５）実施例８及び実施例１３と
同様にして、２，６−ビス−（４−アミノ−２，６−ジ
クロロフェニルオキシ）−１，４−ジブトキシベンゼン
（化合物番号１５）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：０.８１（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），０.９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），１.２５〜１.３０（２Ｈ，ｍ），１.４５〜１.５
３（４Ｈ，ｍ）１.６８〜１.７４（２Ｈ，ｍ），３.５
７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４.１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７Ｈｚ），５.５２（２Ｈ，ｓ），６.７０（４Ｈ，
ｓ） ＭＳ ｍ／ｚ：５７２（Ｍ+，Ｃ22Ｈ28Ｎ2Ｏ4Ｃｌ4：計
算値５７２.０８０３；実測値５７２.０８０９Example 15 In the same manner as in Examples 8 and 13, 2,6-bis- (4-amino-2,6-dichlorophenyloxy) -1,4-dibutoxybenzene (Compound No. 15) ) Got. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δppm: 0.81 (3
H, t, J = 7Hz), 0.91 (3H, t, J = 7H)
z), 1.25 to 1.30 (2H, m), 1.45 to 1.5
3 (4H, m) 1.68 to 1.74 (2H, m), 3.5
7 (2H, t, J = 7Hz), 4.11 (2H, t, J
= 7 Hz), 5.52 (2H, s), 6.70 (4H,
s) MS m / z: 572 (M +, C 22 H 28 N 2 O 4 Cl 4: Calculated 572.0803; found 572.0809
【００８５】（実施例１６）実施例８及び実施例１３と
同様にして、２，６−ビス−（４−アミノ−２，６−ジ
クロロフェニルオキシ）−１，４−ビス−ノニルオキシ
ベンゼン（化合物番号１６）得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：０.８１（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），０.８３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），１.２０（３０Ｈ，ｂｓ），１.３２（２Ｈ，
ｍ），１.４５（２Ｈ，ｍ），１.５１（２Ｈ，ｍ），
１.７２（２Ｈ，ｍ），３.５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），４.１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），５.５２（２
Ｈ，ｓ）５.６６（４Ｈ，ｓ），６.７１（４Ｈ，ｓ） ＭＳ ｍ／ｚ：７１２（Ｍ+，Ｃ36Ｈ48Ｎ2Ｏ4Ｃｌ4：計
算値７１２.２３６９；実測値７１２.２３８０Example 16 In the same manner as in Examples 8 and 13, 2,6-bis- (4-amino-2,6-dichlorophenyloxy) -1,4-bis-nonyloxybenzene (compound No. 16) was obtained. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δppm: 0.81 (3
H, t, J = 7Hz), 0.83 (3H, t, J = 7H)
z), 1.20 (30H, bs), 1.32 (2H,
m), 1.45 (2H, m), 1.51 (2H, m),
1.72 (2H, m), 3.56 (2H, t, J = 7H
z), 4.10 (2H, t, J = 7Hz), 5.52 (2
H, s) 5.66 (4H, s), 6.71 (4H, s) MS m / z: 712 (M + , C 36 H 48 N 2 O 4 Cl 4) : calculated value 722.2369; measured value. 712.2380
【００８６】（実施例１７）実施例１３と同様にして、
２，６−ビス−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニ
ルオキシ）−１，４−ビス−（メトキシメチルオキシ）
ベンゼン（化合物番号９）２９.７ｍｇから２，６−ビ
ス−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニルオキシ）
−１，４−ビス−（メトキシメチルオキシ）ベンゼン
（化合物番号１７）２３.５ｍｇ（９３％）を得た。 ＩＲ νmax（ｃｍ-1）ＫＢｒ：３３２０，１６１０，
１５００，１４７０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：３.２１（３
Ｈ，ｓ），３.５６（３Ｈ，ｓ），４.８３（２Ｈ，
ｓ），５.２２（２Ｈ，ｓ），５.７０（２Ｈ，ｓ），
６.７２（４Ｈ，ｓ）(Example 17) In the same manner as in Example 13,
2,6-bis- (2,6-dichloro-4-nitrophenyloxy) -1,4-bis- (methoxymethyloxy)
Benzene (Compound No. 9) 29.7 mg to 2,6-bis- (4-amino-2,6-dichlorophenyloxy)
There were obtained 23.5 mg (93%) of -1,4-bis- (methoxymethyloxy) benzene (Compound No. 17). IR ν max (cm −1 ) KBr: 3320, 1610,
1500, 1470 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δppm: 3.21 (3
H, s), 3.56 (3H, s), 4.83 (2H,
s), 5.22 (2H, s), 5.70 (2H, s),
6.72 (4H, s)
【００８７】（実施例１８）実施例１３と同様にして、
２，６−ビス−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニ
ルオキシ）−１−メトキシ−４−（メトキシメチルオキ
シ）ベンゼン（化合物番号１０）３４.７ｍｇより、
２，６−ビス−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニ
ルオキシ）−１−メトキシ−４−（メトキシメチルオキ
シ）ベンゼン（化合物番号１８）２９.３ｍｇ（９３
％）を得た。 ＩＲ νmax（ｃｍ-1）ＫＢｒ：３３７５，１６３０，
１６００，１５０５，１４８０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：３.２１（３
Ｈ，ｓ），３.８９（３Ｈ，ｓ），４.８４（２Ｈ，
ｓ），５.６７（４Ｈ，ｂｓ），５.７１（２Ｈ，ｓ），
６.７２（４Ｈ，ｓ） ＭＳ ｍ／ｚ：５１８（Ｍ+，Ｃ21Ｈ18Ｎ2Ｏ5Ｃｌ4：計
算値５１７.９９６９；実測値５１７.９９３８(Embodiment 18) In the same manner as in Embodiment 13,
From 3,4.7 mg of 2,6-bis- (2,6-dichloro-4-nitrophenyloxy) -1-methoxy-4- (methoxymethyloxy) benzene (Compound No. 10),
2,6-bis- (4-amino-2,6-dichlorophenyloxy) -1-methoxy-4- (methoxymethyloxy) benzene (Compound No. 18) 29.3 mg (93)
%) Was obtained. IR ν max (cm −1 ) KBr: 3375, 1630,
1600, 1505, 1480 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δppm: 3.21 (3
H, s), 3.89 (3H, s), 4.84 (2H,
s), 5.67 (4H, bs), 5.71 (2H, s),
6.72 (4H, s) MS m / z: 518 (M +, C 21 H 18 N 2 O 5 Cl 4: Calculated 517.9969; found 517.9938
【００８８】（実施例１９）実施例１３と同様にして、
２，６−ビス−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニ
ルオキシ）−１，４−ジヒドロキシベンゼン（化合物番
号１１）４４ｍｇより、２，６−ビス−（４−アミノ−
２，６−ジクロロフェニルオキシ）−１，４−ジヒドロ
キシベンゼン（化合物番号１９）２３ｍｇ（５９％）を
得た。 ＩＲ νmax（ｃｍ-1）ＫＢｒ：３４００，３３２０，
１６１０，１５１０，１４６０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：５.４６（２
Ｈ，ｓ），６.７３（４Ｈ，ｓ） ＭＳ ｍ／ｚ：４５８（Ｍ+−２）(Example 19) In the same manner as in Example 13,
From 2,6-bis- (2,6-dichloro-4-nitrophenyloxy) -1,4-dihydroxybenzene (Compound No. 11) 44 mg, 2,6-bis- (4-amino-
23 mg (59%) of 2,6-dichlorophenyloxy) -1,4-dihydroxybenzene (Compound No. 19) was obtained. IR ν max (cm −1 ) KBr: 3400, 3320,
1610, 1510, 1460 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm: 5.46 (2
H, s), 6.73 (4H, s) MS m / z: 458 (M + -2).
【００８９】（実施例２０）実施例１３と同様にして、
２，６−ビス−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニ
ルオキシ）−１−メトキシ−４−ヒドロキシベンゼン
（化合物番号１２）１３ｍｇより、２，６−ビス−（４
−アミノ−２，６−ジクロロフェニルオキシ）−１−メ
トキシ−４−ヒドロキシベンゼン（化合物番号２０）１
０ｍｇ（８８％）を得た。 ＩＲ νmax（ｃｍ-1）ＫＢｒ：３３８０〜３３００，
１６１０，１５１０，１４６０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：３.８７（３
Ｈ，ｓ），５.４７（２Ｈ，ｓ），６.７３（４Ｈ，ｓ） ＭＳ ｍ／ｚ：４７４（Ｍ+，Ｃ19Ｈ14Ｎ2Ｏ4Ｃｌ4：計
算値４７３.９７０８；実測値４７３.９６７９(Embodiment 20) In the same manner as in Embodiment 13,
From 13 mg of 2,6-bis- (2,6-dichloro-4-nitrophenyloxy) -1-methoxy-4-hydroxybenzene (Compound No. 12), 2,6-bis- (4
-Amino-2,6-dichlorophenyloxy) -1-methoxy-4-hydroxybenzene (Compound No. 20) 1
0 mg (88%) was obtained. IR ν max (cm −1 ) KBr: 3380 to 3300,
1610, 1510, 1460 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm: 3.87 (3
H, s), 5.47 (2H, s), 6.73 (4H, s) MS m / z: 474 (M + , C 19 H 14 N 2 O 4 Cl 4) : Calculated value 473.9708; Value 473.9679
【００９０】（実施例２１〜２３）２−（４−アミノ−
２，６−ジクロロフェニルオキシ）−６−（４−Ｎ−ｎ
−ブチルアミノ−２，６−ジクロロフェニルオキシ）−
１，４−ジメトキシベンゼン１５０ｍｇを塩化メチレン
２０ｍｌに溶解し、氷冷下、１Ｍ三臭化ホウ素（ＢＢｒ
3）の塩化メチレン溶液１.５ｍｌを滴下し、２時間攪拌
した。反応液に水３０ｍｌ加え、クロロホルムで抽出
し、有機層を水洗後、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧下溶
媒を留去した。残分をシリカゲルプレパラティブＴＬＣ
に付し、ベンゼン−酢酸エチル（４：１）にて展開し、
分離精製することにより、脱メチル化された化合物（化
合物番号２１、化合物番号２２および化合物番号２３）
をそれぞれ４３ｍｇ、８ｍｇ、３２ｍｇを得た。(Examples 21 to 23) 2- (4-amino-)
2,6-Dichlorophenyloxy) -6- (4-N-n
-Butylamino-2,6-dichlorophenyloxy)-
150 mg of 1,4-dimethoxybenzene was dissolved in 20 ml of methylene chloride, and 1M boron tribromide (BBr) under ice cooling.
1.5 ml of methylene chloride solution of 3 ) was added dropwise, and the mixture was stirred for 2 hours. 30 ml of water was added to the reaction solution and extracted with chloroform. The organic layer was washed with water and dried (Na 2 SO 4 ) and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue is silica gel preparative TLC
And develop with benzene-ethyl acetate (4: 1),
Demethylated compounds by separation and purification (Compound No. 21, Compound No. 22 and Compound No. 23)
To obtain 43 mg, 8 mg and 32 mg, respectively.
【００９１】（実施例２１）２−（４−アミノ−２，６
−ジクロロフェニルオキシ）−６−（４−Ｎ−ｎ−ブチ
ルアミノ−２，６−ジクロロフェニルオキシ）−１−ヒ
ドロキシ−４−メトキシベンゼン（化合物番号２１） 元素分析：Ｃ23Ｈ22Ｎ2Ｏ4Ｃｌ4として 計算値（％）：Ｃ５１.９０；Ｈ４.１７；Ｎ５.２６ 実測値（％）：Ｃ５１.８１；Ｈ４.０６；Ｎ５.３０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：０.９７（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ），１.２５〜１.７６（４Ｈ，
ｍ），３.０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ），３.５１
（３Ｈ，ｓ），５.８０（２Ｈ，ｓ），６.５７（２Ｈ，
ｓ），６.６８（２Ｈ，ｓ）Example 21 2- (4-amino-2,6)
- dichlorophenyl oxy) -6- (4-N-n- butylamino-2,6-dichlorophenyl) -1- hydroxy-4-methoxybenzene (Compound No. 21) Elemental analysis: C 23 H 22 N 2 O 4 Cl 4 calculated (%): C51.90; H4.17; N5.26 Found (%): C51.81; H4.06; N5.30 1 H-NMR (CDCl 3) δppm: 0.97 ( 3H,
t, J = 6.6 Hz), 1.25 to 1.76 (4H,
m), 3.08 (2H, t, J = 6.6Hz), 3.51
(3H, s), 5.80 (2H, s), 6.57 (2H,
s), 6.68 (2H, s)
【００９２】（実施例２２）２−（４−アミノ−２，６
−ジクロロフェニルオキシ）−６−（４−Ｎ−ｎ−ブチ
ルアミノ−２，６−ジクロロフェニルオキシ）−１−メ
トキシ−４−ヒドロキシベンゼン（化合物番号２２）： 元素分析：Ｃ23Ｈ22Ｎ2Ｏ4Ｃｌ4として 計算値（％）：Ｃ５１.９０；Ｈ４.１７；Ｎ５.２６ 実測値（％）：Ｃ５２.１１；Ｈ４.２３；Ｎ５.１９1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：０.９８（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ），１.２８〜１.７０（４Ｈ，
ｍ），３.０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ），４.０１
（３Ｈ，ｓ），５.５５（２Ｈ，ｓ），６.６６（２Ｈ，
ｓ），６.７６（２Ｈ，ｓ）(Example 22) 2- (4-amino-2,6)
- dichlorophenyl oxy) -6- (4-N-n- butylamino-2,6-dichlorophenyl) -1- methoxy-4-hydroxybenzene (Compound No. 22): Elemental analysis: C 23 H 22 N 2 O 4 calculated Cl 4 (%): C51.90; H4.17; N5.26 Found (%): C52.11; H4.23; N5.19 1 H-NMR (CDCl 3) δppm: 0.98 (3H,
t, J = 6.4 Hz), 1.28 to 1.70 (4H,
m), 3.05 (2H, t, J = 6.6Hz), 4.01
(3H, s), 5.55 (2H, s), 6.66 (2H,
s), 6.76 (2H, s)
【００９３】（実施例２３）２−（４−アミノ−２，６
−ジクロロフェニルオキシ）−６−（４−Ｎ−ｎ−ブチ
ルアミノ−２，６−ジクロロフェニルオキシ）−１，４
−ジヒドロキシベンゼン（化合物番号２３）： 元素分析：Ｃ23Ｈ22Ｎ2Ｏ4Ｃｌ4・０.２５として 計算値（％）：Ｃ５１.４７；Ｈ４.２３；Ｎ５.２２ 実測値（％）：Ｃ５１.３６；Ｈ４.３２；Ｎ５.２９1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：０.９８（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ），１.２３〜１.７５（４Ｈ，
ｍ），３.０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ），５.５９
（２Ｈ，ｓ），６.６５（２Ｈ，ｓ），６.７４（２Ｈ，
ｓ）Example 23 2- (4-amino-2,6)
-Dichlorophenyloxy) -6- (4-N-n-butylamino-2,6-dichlorophenyloxy) -1,4
- dihydroxybenzene (Compound No. 23): Elemental analysis: C 23 H 22 N 2 O 4 Calculated Cl 4 · 0.25 (%): C51.47; H4.23; N5.22 Found (%): C51.36; H4.32; N5.29 1 H- NMR (CDCl 3) δppm: 0.98 (3H,
t, J = 6.4 Hz), 1.23-1.75 (4H,
m), 3.05 (2H, t, J = 6.6Hz), 5.59
(2H, s), 6.65 (2H, s), 6.74 (2H,
s)
【００９４】（実施例２４）実施例２１と同様にして、
２−（４−Ｎ−ベンジル−Ｎ−ｎ−ブチルアミノ−２，
６−ジクロロフェニルオキシ）−６−（４−Ｎ，Ｎ−ジ
ベンジルアミノ−２，６−ジクロロフェニルオキシ）−
１，４−ジメトキシベンゼンを脱メチル化し、２−（４
−Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−ベンジルアミノ−２，６−ジク
ロロフェニルオキシ）−６−（４−Ｎ，Ｎ−ジベンジル
アミノ−２，６−ジクロロフェニルオキシ）−１−ヒド
ロキシ−４−メトキシベンゼン（化合物番号２４）を得
た。（３９％） 元素分析：Ｃ44Ｈ40Ｎ2Ｏ4Ｃｌ4として 計算値（％）：Ｃ６５.８４；Ｈ５.０２；Ｎ３.４９ 実測値（％）：Ｃ６５.９８；Ｈ５.１０；Ｎ３.４０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：０.９６（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ），１.１５〜１.７４（４Ｈ，
ｍ），３.３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ），３.５４
（３Ｈ，ｓ），４.５１（２Ｈ，ｓ），４.６１（４Ｈ，
ｓ），５.４２（１Ｈ，ｓ），５.８３（２Ｈ，ｓ），
６.６１（２Ｈ，ｓ），６.７０（２Ｈ，ｓ），７.０７
〜７.５０（１５Ｈ，ｍ）(Embodiment 24) In the same manner as in Embodiment 21,
2- (4-N-benzyl-Nn-butylamino-2,
6-Dichlorophenyloxy) -6- (4-N, N-dibenzylamino-2,6-dichlorophenyloxy)-
Demethylation of 1,4-dimethoxybenzene to give 2- (4
-N-n-butyl-N-benzylamino-2,6-dichlorophenyloxy) -6- (4-N, N-dibenzylamino-2,6-dichlorophenyloxy) -1-hydroxy-4-methoxybenzene ( Compound number 24) was obtained. (39%) Elemental analysis: Calculated as C 44 H 40 N 2 O 4 Cl 4 (%): C65.84; H5.02; N3.49 Actual value (%): C65.98; H5.10; N3 .40 1 H-NMR (CDCl 3 ) δppm: 0.96 (3H,
t, J = 6.3 Hz), 1.15 to 1.74 (4H,
m), 3.36 (2H, t, J = 6.8Hz), 3.54
(3H, s), 4.51 (2H, s), 4.61 (4H,
s), 5.42 (1H, s), 5.83 (2H, s),
6.61 (2H, s), 6.70 (2H, s), 7.07
~ 7.50 (15H, m)
【００９５】（実施例２５）２−（４−Ｎ−ベンジル−
Ｎ−ｎ−ブチルアミノ−２，６−ジクロロフェニルオキ
シ）−６−（４−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−２，６−
ジクロロフェニルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メト
キシベンゼン（化合物番号２４）６０ｍｇをＤＭＦ０.
５ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム２０ｍｇ、ヨウ化−
ｎ−プロピル３０μｌを加え、室温で６時間攪拌した。
反応液に水を加え、ベンゼンで抽出し、有機層を水洗
後、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧下溶媒を留去した。残
分をシリカゲルプレパラティブＴＬＣに付し、ｎ−ヘキ
サン−ベンゼン（１：４）にて展開させ、２−（４−Ｎ
−ベンジル−Ｎ−ｎ−ブチルアミノ−２，６−ジクロロ
フェニルオキシ）−６−（４−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミ
ノ−２，６−ジクロロフェニルオキシ）−４−メトキシ
−１−プロピルオキシベンゼン（化合物番号２５）５８
ｍｇ（９２％）を得た。 元素分析：Ｃ47Ｈ46Ｎ2Ｏ4Ｃｌ4として 計算値（％）：Ｃ６６.８３；Ｈ５.４９；Ｎ３.３２ 実測値（％）：Ｃ６６.７５；Ｈ５.５９；Ｎ３.３０1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：０.９６（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ），１.０６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.３
Ｈｚ），１.１８〜１.９６（６Ｈ，ｍ），３.３７（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ），３.５３（３Ｈ，ｓ），４.
２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ），４.５１（２Ｈ，
ｓ），４.６０（４Ｈ，ｓ），５.７５（２Ｈ，ｓ），
６.６３（２Ｈ，ｓ），６.７２（２Ｈ，ｓ）７.０９〜
７.４９（１５Ｈ，ｍ）Example 25 2- (4-N-benzyl-
Nn-butylamino-2,6-dichlorophenyloxy) -6- (4-N, N-dibenzylamino-2,6-
Dichlorophenyloxy) -1-hydroxy-4-methoxybenzene (Compound No. 24) 60 mg was added to DMF0.
Dissolve in 5 ml, sodium hydride 20 mg, iodide-
30 μl of n-propyl was added, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours.
Water was added to the reaction solution and extracted with benzene. The organic layer was washed with water and dried (Na 2 SO 4 ) and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel preparative TLC and developed with n-hexane-benzene (1: 4) to give 2- (4-N
-Benzyl-N-n-butylamino-2,6-dichlorophenyloxy) -6- (4-N, N-dibenzylamino-2,6-dichlorophenyloxy) -4-methoxy-1-propyloxybenzene (compound Number 25) 58
Obtained mg (92%). Elemental analysis: Calculated C 47 H 46 N 2 O 4 Cl 4 (%): C66.83; H5.49; N3.32 Found (%): C66.75; H5.59; N3.30 1 H -NMR (CDCl 3) δppm: 0.96 (3H,
t, J = 7.1 Hz), 1.06 (3H, t, J = 7.3)
Hz), 1.18 to 1.96 (6H, m), 3.37 (2
H, t, J = 6.6 Hz), 3.53 (3H, s), 4.
24 (2H, t, J = 7.0Hz), 4.51 (2H,
s), 4.60 (4H, s), 5.75 (2H, s),
6.63 (2H, s), 6.72 (2H, s) 7.09-
7.49 (15H, m)
【００９６】（実施例２６）２−（４−Ｎ−ベンジル−
Ｎ−ｎ−ブチルアミノ−２，６−ジクロロフェニルオキ
シ）−６−（４−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−２，６−
ジクロロフェニルオキシ）−４−メトキシ−１−プロピ
ルオキシベンゼン（化合物番号２５）６４ｍｇを酢酸エ
チル−メタノ−ル（５：１）混液３ｍｌに溶解させ、１
０％パラジウム−炭素１０ｍｇを添加し、６時間接触還
元を行った。反応液をセライトを用いてろ過し、ろ液を
減圧下溶媒を留去した。残分をシリカゲルプレパラティ
ブＴＬＣに付し、ベンゼン−酢酸エチル（５：１）にて
展開し、２−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニル
オキシ）−６−（４−Ｎ−ｎ−ブチルアミノ−２，６−
ジクロロフェニルオキシ）−４−メトキシ−１−プロピ
ルオキシベンゼン（化合物番号２６）３１ｍｇ（７１
％）を得た。 元素分析：Ｃ26Ｈ28Ｎ2Ｏ4Ｃｌ4として 計算値（％）：Ｃ５４.３７；Ｈ４.９１；Ｎ４.８８ 実測値（％）：Ｃ５４.５１；Ｈ４.９９；Ｎ４.７１1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：０.９８（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ），１.０４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.５
Ｈｚ），１.１８〜２.０４（６Ｈ，ｍ），３.０８（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ），３.５０（３Ｈ，ｓ），４.
２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ），５.６９（２Ｈ，
ｓ），６.５７（２Ｈ，ｓ），６.６８（２Ｈ，ｓ）(Example 26) 2- (4-N-benzyl-
Nn-butylamino-2,6-dichlorophenyloxy) -6- (4-N, N-dibenzylamino-2,6-
64 mg of dichlorophenyloxy) -4-methoxy-1-propyloxybenzene (Compound No. 25) was dissolved in 3 ml of a mixed solution of ethyl acetate-methanol (5: 1), and 1
10 mg of 0% palladium-carbon was added, and catalytic reduction was performed for 6 hours. The reaction solution was filtered through Celite, and the filtrate was evaporated under reduced pressure to remove the solvent. The residue was subjected to silica gel preparative TLC and developed with benzene-ethyl acetate (5: 1) to give 2- (4-amino-2,6-dichlorophenyloxy) -6- (4-Nn-butyl. Amino-2,6-
Dichlorophenyloxy) -4-methoxy-1-propyloxybenzene (Compound No. 26) 31 mg (71
%) Was obtained. Elemental analysis: Calculated C 26 H 28 N 2 O 4 Cl 4 (%): C54.37; H4.91; N4.88 Found (%): C54.51; H4.99; N4.71 1 H -NMR (CDCl 3) δppm: 0.98 (3H,
t, J = 7.3 Hz), 1.04 (3H, t, J = 7.5)
Hz), 1.18 to 2.04 (6H, m), 3.08 (2
H, t, J = 6.6 Hz), 3.50 (3H, s), 4.
23 (2H, t, J = 7.1Hz), 5.69 (2H,
s), 6.57 (2H, s), 6.68 (2H, s)
【００９７】（実施例２７）実施例２５と同様にして、
２−（４−Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−ベンジルアミノ−２，
６−ジクロロフェニルオキシ）−６−（４−Ｎ，Ｎ−ジ
ベンジルアミノ−２，６−ジクロロフェニルオキシ）−
１−ヒドロキシ−４−メトキシベンゼン（化合物番号２
４）６０ｍｇ、水素化ナトリウム及び２−ヨードエタノ
ールより、２−（４−Ｎ−ベンジル−Ｎ−ｎ−ブチルア
ミノ−２，６−ジクロロフェニルオキシ）−６−（４−
Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−２，６−ジクロロフェニル
オキシ）−１−（２−ヒドロキシエチルオキシ）−４−
メトキシベンゼン（化合物番号２７）２３.５ｍｇ（３
７％）を得た。(Example 27) In the same manner as in Example 25,
2- (4-N-n-butyl-N-benzylamino-2,
6-Dichlorophenyloxy) -6- (4-N, N-dibenzylamino-2,6-dichlorophenyloxy)-
1-hydroxy-4-methoxybenzene (Compound No. 2
4) From 60 mg, sodium hydride and 2-iodoethanol, 2- (4-N-benzyl-Nn-butylamino-2,6-dichlorophenyloxy) -6- (4-
N, N-Dibenzylamino-2,6-dichlorophenyloxy) -1- (2-hydroxyethyloxy) -4-
Methoxybenzene (Compound No. 27) 23.5 mg (3
7%).
【００９８】（実施例２８）実施例２６と同様にして、
２−（４−Ｎ−ベンジル−Ｎ−ｎ−ブチルアミノ−２，
６−ジクロロフェニルオキシ）−６−（４−Ｎ，Ｎ−ジ
ベンジルアミノ−２，６−ジクロロフェニルオキシ）−
１−（２−ヒドロキシエチルオキシ）−４−メトキシベ
ンゼン（化合物番号２７）を接触還元し、２−（４−ア
ミノ−２，６−ジクロロフェニルオキシ）−６−（４−
Ｎ−ｎ−ブチルアミノ−２，６−ジクロロフェニルオキ
シ）−１−（２−ヒドロキシエチルオキシ）−４−メト
キシベンゼン（化合物番号２８）を得た（６７％）。 元素分析：Ｃ25Ｈ26Ｎ2Ｏ5Ｃｌ4・０.５Ｈ2Ｏとして 計算値（％）：Ｃ５１.３０；Ｈ４.６５；Ｎ４.７９ 実測値（％）：Ｃ５１.３８；Ｈ４.５８；Ｎ４.７７1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：０.９８（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ），１.１７〜１.８２（４Ｈ，
ｍ），３.０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ），３.５１
（３Ｈ，ｓ），３.９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４.８Ｈｚ），
４.４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４.８Ｈｚ），５.７０（２
Ｈ，ｓ），６.５８（２Ｈ，ｓ），６.６９（２Ｈ，ｓ）(Example 28) In the same manner as in Example 26,
2- (4-N-benzyl-Nn-butylamino-2,
6-Dichlorophenyloxy) -6- (4-N, N-dibenzylamino-2,6-dichlorophenyloxy)-
1- (2-Hydroxyethyloxy) -4-methoxybenzene (Compound No. 27) was catalytically reduced to give 2- (4-amino-2,6-dichlorophenyloxy) -6- (4-
N-n-butylamino-2,6-dichlorophenyloxy) -1- (2-hydroxyethyloxy) -4-methoxybenzene (Compound No. 28) was obtained (67%). Elemental analysis: Calculated as C 25 H 26 N 2 O 5 Cl 4 .0.5H 2 O (%): C51.30; H4.65; N4.79 Measured value (%): C51.38; H4.58 ; N4.77 1 H-NMR (CDCl 3) δppm: 0.98 (3H,
t, J = 6.6 Hz), 1.17 to 1.82 (4H,
m), 3.08 (2H, t, J = 7.2Hz), 3.51
(3H, s), 3.91 (2H, t, J = 4.8Hz),
4.43 (2H, t, J = 4.8Hz), 5.70 (2
H, s), 6.58 (2H, s), 6.69 (2H, s)
【００９９】（実施例２９）実施例２５と同様にして、
２−（４−Ｎ−ベンジル−Ｎ−ｎ−ブチルアミノ−２，
６−ジクロロフェニルオキシ）−６−（４−Ｎ，Ｎ−ジ
ベンジルアミノ−２，６−ジクロロフェニルオキシ）−
１−ヒドロキシ−４−メトキシベンゼン（化合物番号２
４）８０ｍｇに水素化ナトリウムの存在下、Ｎ−（２−
ブロモエチル）フタルイミドを反応させて、２−（４−
Ｎ−ベンジル−Ｎ−ｎ−ブチルアミノ−２，６−ジクロ
ロフェニルオキシ）−６−（４−Ｎ，Ｎ−ジベンジルア
ミノ−２，６−ジクロロフェニルオキシ）−４−メトキ
シ−１−（２−フタルイミドエチルオキシ）ベンゼン
（化合物番号２９）５４.５ｍｇ（５６％）を得た。 元素分析：Ｃ54Ｈ47Ｎ3Ｏ6Ｃｌ4として 計算値（％）：Ｃ６６.４７；Ｈ４.８６；Ｎ４.３１ 実測値（％）：Ｃ６６.６５；Ｈ４.９３；Ｎ４.２４1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：０.９８（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ），１.１３〜１.８５（４Ｈ，
ｍ），３.３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ），３.４５
（３Ｈ，ｓ），４.１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ），
４.４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ），４.４８（２
Ｈ，ｓ），４.６０（４Ｈ，ｓ），５.５４（２Ｈ，
ｓ），６.４８（２Ｈ，ｓ），６.５７（２Ｈ，ｓ），
７.０８〜７.４７（１５Ｈ，ｍ），７.５９（２Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝５.９，３.２Ｈｚ）(Example 29) In the same manner as in Example 25,
2- (4-N-benzyl-Nn-butylamino-2,
6-Dichlorophenyloxy) -6- (4-N, N-dibenzylamino-2,6-dichlorophenyloxy)-
1-hydroxy-4-methoxybenzene (Compound No. 2
4) 80 mg of N- (2-
Bromoethyl) phthalimide is reacted to give 2- (4-
N-benzyl-N-n-butylamino-2,6-dichlorophenyloxy) -6- (4-N, N-dibenzylamino-2,6-dichlorophenyloxy) -4-methoxy-1- (2-phthalimide 54.5 mg (56%) of ethyloxy) benzene (Compound No. 29) was obtained. Elemental analysis: Calculated C 54 H 47 N 3 O 6 Cl 4 (%): C66.47; H4.86; N4.31 Found (%): C66.65; H4.93; N4.24 1 H -NMR (CDCl 3) δppm: 0.98 (3H,
t, J = 6.4 Hz), 1.13-1.85 (4H,
m), 3.36 (2H, t, J = 7.3Hz), 3.45
(3H, s), 4.17 (2H, t, J = 5.6Hz),
4.42 (2H, t, J = 5.6Hz), 4.48 (2
H, s), 4.60 (4H, s), 5.54 (2H,
s), 6.48 (2H, s), 6.57 (2H, s),
7.08 to 7.47 (15H, m), 7.59 (2H, d
d, J = 5.9, 3.2Hz)
【０１００】（実施例３０）実施例２６と同様にして、
２−（４−Ｎ−ベンジル−Ｎ−ｎ−ブチル−アミノ−
２，６−ジクロロフェニルオキシ）−６−（４−Ｎ，Ｎ
−ジベンジルアミノ−２，６−ジクロロフェニルオキ
シ）−４−メトキシ−１−（２−フタルイミドエチルオ
キシ）ベンゼン（化合物番号２９）を接触還元により脱
ベンジル化し、２−（４−アミノ−２，６−ジクロロフ
ェニルオキシ）−６−（４−Ｎ−ｎ−ブチルアミノ−
２，６−ジクロロフェニルオキシ）−１−（２−フタル
イミドエチルオキシ）−４−メトキシベンゼン（化合物
番号３０）を得た。 元素分析：Ｃ33Ｈ29Ｎ3Ｏ6Ｃｌ4として 計算値（％）：Ｃ５６.１９；Ｈ４.１４；Ｎ５.９６ 実測値（％）：Ｃ５６.０３；Ｈ４.２７；Ｎ５.８８1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：０.９９（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６.１Ｈｚ），１.２４〜１.８７（４Ｈ，
ｍ），３.０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ），３.４３
（３Ｈ，ｓ），４.１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.３Ｈｚ），
４.４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.３Ｈｚ），５.５４（２
Ｈ，ｓ），６.４４（２Ｈ，ｓ），６.５５（２Ｈ，
ｓ），７.４１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５.９，２.４Ｈ
ｚ），７.６６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５.９，２.４Ｈｚ）(Example 30) In the same manner as in Example 26,
2- (4-N-benzyl-Nn-butyl-amino-
2,6-Dichlorophenyloxy) -6- (4-N, N
-Dibenzylamino-2,6-dichlorophenyloxy) -4-methoxy-1- (2-phthalimidoethyloxy) benzene (Compound No. 29) was debenzylated by catalytic reduction to give 2- (4-amino-2,6 -Dichlorophenyloxy) -6- (4-N-n-butylamino-
2,6-Dichlorophenyloxy) -1- (2-phthalimidoethyloxy) -4-methoxybenzene (Compound No. 30) was obtained. Elemental analysis: Calculated C 33 H 29 N 3 O 6 Cl 4 (%): C56.19; H4.14; N5.96 Found (%): C56.03; H4.27; N5.88 1 H -NMR (CDCl 3) δppm: 0.99 (3H,
t, J = 6.1 Hz), 1.24-1.87 (4H,
m), 3.06 (2H, t, J = 7.3Hz), 3.43
(3H, s), 4.16 (2H, t, J = 5.3Hz),
4.45 (2H, t, J = 5.3Hz), 5.54 (2
H, s), 6.44 (2H, s), 6.55 (2H,
s), 7.41 (2H, dd, J = 5.9, 2.4H
z), 7.66 (2H, dd, J = 5.9, 2.4Hz)
【０１０１】（実施例３１）２−（４−アミノ−２，６
−ジクロロフェニルオキシ）−６−（４−Ｎ−ｎ−ブチ
ルアミノ−２，６−ジクロロフェニルオキシ）−４−メ
トキシ−１−（２−フタルイミドエチルオキシ）ベンゼ
ン（化合物番号３０）３０ｍｇにエタノ−ル２ｍｌ、過
剰のヒドラジン−水和物を加え２時間還流する。次いで
反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗後、乾燥
（Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧下溶媒を留去した。残分をシリ
カゲルプレパラティブＴＬＣに付し、クロロホルム−メ
タノ−ル（１０：１）にて展開し、２−（４−アミノ−
２，６−ジクロロフェニルオキシ）−１−（２−アミノ
エチルオキシ）−６−（４−Ｎ−ｎ−ブチルアミノ−
２，６−ジクロロフェニルオキシ）−４−メトキシベン
ゼン（化合物番号３１）８ｍｇ（３３％）を得た。 元素分析：Ｃ25Ｈ27Ｎ3Ｏ4Ｃｌ4・０.５Ｈ2Ｏとして 計算値（％）：Ｃ５１.３９；Ｈ４.８３；Ｎ７.１９ 実測値（％）：Ｃ５１.４５；Ｈ４.８９；Ｎ７.１２1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：０.９８（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ），１.２６〜１.８３（４Ｈ，
ｍ），３.０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ），３.２６
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.２Ｈｚ），３.５０（３Ｈ，ｓ），
４.４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.２Ｈｚ），５.６９（２
Ｈ，ｓ），６.５７（２Ｈ，ｓ），６.６９（２Ｈ，ｓ）(Example 31) 2- (4-amino-2,6)
-Dichlorophenyloxy) -6- (4-N-n-butylamino-2,6-dichlorophenyloxy) -4-methoxy-1- (2-phthalimidoethyloxy) benzene (Compound No. 30) 30 mg and ethanol 2 ml. , Excess hydrazine monohydrate is added, and the mixture is refluxed for 2 hours. Then, the reaction solution was extracted with ethyl acetate, the organic layer was washed with water and dried (Na 2 SO 4 ), and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel preparative TLC, developed with chloroform-methanol (10: 1), and 2- (4-amino-).
2,6-Dichlorophenyloxy) -1- (2-aminoethyloxy) -6- (4-Nn-butylamino-
8 mg (33%) of 2,6-dichlorophenyloxy) -4-methoxybenzene (Compound No. 31) was obtained. Elemental analysis: Calculated as C 25 H 27 N 3 O 4 Cl 4 .0.5H 2 O (%): C51.39; H4.83; N7.19 Measured value (%): C51.45; H4.89 N7.12 1 H-NMR (CDCl 3 ) δppm: 0.98 (3H,
t, J = 6.8 Hz), 1.26-1.83 (4H,
m), 3.06 (2H, t, J = 7.4Hz), 3.26
(2H, t, J = 5.2Hz), 3.50 (3H, s),
4.44 (2H, t, J = 5.2Hz), 5.69 (2
H, s), 6.57 (2H, s), 6.69 (2H, s)
【０１０２】（実施例３２）Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｌ−アラニン４３０ｍｇと２，４，６−トリイソ
プロピルベンゼンスルホニルクロリド９７０ｍｇを無水
ピリジン５ｍｌに溶解させ、減圧下で濃縮乾固し、残分
に無水ピリジン５ｍｌに溶解させた２−（４−Ｎ−ベン
ジル−Ｎ−ｎ−ブチルアミノ−２，６−ジクロロフェニ
ルオキシ）−６−（４−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−
２，６−ジクロロフェニルオキシ）−１−ヒドロキシ−
４−メトキシベンゼン（化合物番号２４）５５０ｍｇを
加え、室温にて１６時間攪拌した。反応液を氷水中に注
ぎ、２Ｎ硫酸で中和後、ベンゼンで抽出し、有機層を飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液、１Ｎ塩酸、飽和食塩水の
順で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）後、減圧下溶媒を留去
した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィに付
し、ベンゼン−酢酸エチル（２０：１）溶出部より、１
−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニルオキ
シ）−２−（４−Ｎ−ベンジル−Ｎ−ｎ−ブチルアミノ
−２，６−ジクロロフェニルオキシ）−６−（４−Ｎ，
Ｎ−ジベンジルアミノ−２，６−ジクロロフェニルオキ
シ）−４−メトキシベンゼン（化合物番号３２）５１１
ｍｇ（７４％）を得た。 元素分析：Ｃ55Ｈ51Ｎ3Ｏ7Ｃｌ4として 計算値（％）：Ｃ６５.５５；Ｈ５.１０；Ｎ４.１７ 実測値（％）：Ｃ６５.７３；Ｈ５.２１；Ｎ４.０９1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ−ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：０.９
６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ），１.２１〜１.７８
（４Ｈ，ｍ），１.５８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ），
３.４９（３Ｈ，ｓ），４.５３（２Ｈ，ｓ），４.６５
（４Ｈ，ｓ），５.０４（２Ｈ，ｓ），５.７３（２Ｈ，
ｓ），６.６４（２Ｈ，ｓ），６.７２（２Ｈ，ｓ），
７.０７〜７.５０（２０Ｈ，ｍ）(Example 32) N-benzyloxycarbonyl-L-alanine (430 mg) and 2,4,6-triisopropylbenzenesulfonyl chloride (970 mg) were dissolved in anhydrous pyridine (5 ml) and concentrated to dryness under reduced pressure to give a residue. 2- (4-N-benzyl-Nn-butylamino-2,6-dichlorophenyloxy) -6- (4-N, N-dibenzylamino-) dissolved in 5 ml of anhydrous pyridine.
2,6-dichlorophenyloxy) -1-hydroxy-
4-Methoxybenzene (Compound No. 24) (550 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hr. The reaction solution was poured into ice water, neutralized with 2N sulfuric acid, extracted with benzene, and the organic layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, 1N hydrochloric acid and saturated brine in that order, and dried (Na 2 SO 4 ). The solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and from the eluate of benzene-ethyl acetate (20: 1), 1
-(N-benzyloxycarbonyl-L-alanyloxy) -2- (4-N-benzyl-Nn-butylamino-2,6-dichlorophenyloxy) -6- (4-N,
N-Dibenzylamino-2,6-dichlorophenyloxy) -4-methoxybenzene (Compound No. 32) 511
Obtained mg (74%). Elemental analysis: C 55 H 51 N 3 O 7 Calculated Cl 4 (%): C65.55; H5.10; N4.17 Found (%): C65.73; H5.21; N4.09 1 H -NMR (CD 3 OD-CDCl 3 ) δppm: 0.9
6 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.21-1.78
(4H, m), 1.58 (3H, d, J = 7.6Hz),
3.49 (3H, s), 4.53 (2H, s), 4.65
(4H, s), 5.04 (2H, s), 5.73 (2H,
s), 6.64 (2H, s), 6.72 (2H, s),
7.07 ~ 7.50 (20H, m)
【０１０３】（実施例３３）２−（４−Ｎ−ベンジル−
Ｎ−ｎ−ブチルアミノ−２，６−ジクロロフェニルオキ
シ）−１−（ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニル
オキシ）−６−（４−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−２，
６−ジクロロフェニルオキシ）−４−メトキシベンゼン
２３０ｍｇをジオキサン４ｍｌに溶解させ、１Ｎ塩酸
０.６ｍｌ、１０％パラジウム−炭素５０ｍｇを加え、
水素気流下３時間接触還元した。反応液をセライトを用
いてろ過し、ろ液を減圧下溶媒を留去した。残分をシリ
カゲルプレパラティブＴＬＣに付し、ベンゼン−アセト
ン（３：１）にて展開し、１−Ｌ−アラニルオキシ−２
−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニルオキシ）−
６−（４−Ｎ−ｎ−ブチルアミノ−２，６−ジクロロフ
ェニルオキシ）−４−メトキシベンゼン（化合物番号３
３）４８ｍｇ（３５％）を得た。 元素分析：Ｃ26Ｈ27Ｎ3Ｏ5Ｃｌ4・Ｈ2Ｏとして 計算値（％）：Ｃ５０.２６；Ｈ４.７０；Ｎ６.７６ 実測値（％）：Ｃ５０.１７；Ｈ４.７７；Ｎ６.６８1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：０.９７（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ），１.２０〜１.７８（４Ｈ，
ｍ），１.５４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ），３.０５
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ），３.５０（３Ｈ，ｓ），
３.７８〜４.０３（１Ｈ，ｍ），５.７２（２Ｈ，
ｓ），６.６４（２Ｈ，ｓ），６.７４（２Ｈ，ｓ）(Example 33) 2- (4-N-benzyl-
Nn-butylamino-2,6-dichlorophenyloxy) -1- (benzyloxycarbonyl-L-alanyloxy) -6- (4-N, N-dibenzylamino-2,
230 mg of 6-dichlorophenyloxy) -4-methoxybenzene was dissolved in 4 ml of dioxane, 0.6 ml of 1N hydrochloric acid and 50 mg of 10% palladium-carbon were added,
Catalytic reduction was carried out for 3 hours under a hydrogen stream. The reaction solution was filtered through Celite, and the filtrate was evaporated under reduced pressure to remove the solvent. The residue was subjected to silica gel preparative TLC and developed with benzene-acetone (3: 1) to give 1-L-alanyloxy-2.
-(4-amino-2,6-dichlorophenyloxy)-
6- (4-N-n-butylamino-2,6-dichlorophenyloxy) -4-methoxybenzene (Compound No. 3
3) Obtained 48 mg (35%). Elemental analysis: C 26 H 27 N 3 O 5 Cl 4 · H 2 O Calculated (%): C50.26; H4.70; N6.76 Found (%): C50.17; H4.77; N6 .68 1 H-NMR (CDCl 3 ) δppm: 0.97 (3H,
t, J = 7.3 Hz), 1.20 to 1.78 (4H,
m), 1.54 (3H, d, J = 7.1Hz), 3.05
(2H, t, J = 6.6Hz), 3.50 (3H, s),
3.78 to 4.03 (1H, m), 5.72 (2H,
s), 6.64 (2H, s), 6.74 (2H, s)
【０１０４】次に本発明の一般式（Ｉ）で表されるジフ
ェノキベンゼン誘導体の抗腫瘍作用試験及び製剤例を示
す。Next, an antitumor activity test and formulation examples of the diphenoxybenzene derivative represented by the general formula (I) of the present invention will be shown.
【０１０５】本発明の抗腫瘍作用試験：上記方法で得ら
れたジフェノキシベンゼン誘導体の抗腫瘍作用は、癌種
としてマウス白血病由来のＬ１２１０、マウス結腸癌由
来のＣｏｌｏｎ２６、ヒト結腸癌由来のＤＬＤ−１及び
ヒト非小細胞肺癌由来のＡ５４９に対する細胞増殖抑制
効果をイン・ビトロで試験することにより確認すること
ができた。Antitumor activity test of the present invention: The antitumor activity of the diphenoxybenzene derivative obtained by the above method is as follows: L1210 derived from mouse leukemia, Colon26 derived from mouse colon cancer, and DLD-derived from human colon cancer as cancer types. It could be confirmed by in vitro testing the cell growth inhibitory effect on A549 derived from 1 and human non-small cell lung cancer.
【０１０６】（試験例１） 浮遊性細胞であるマウス白
血病由来のＬ１２１０腫瘍細胞をＲＰＭＩ１６４０培養
液（１０％牛胎児血清（ＦＢＳ）、２０μＭ−２−メル
カプトエタノール及び１００μg／ｍｌカナマイシンか
らなるもの）で１０4細胞数／ｍｌとし、その２ｍｌを
培養試験管（Ｆａｌｃｏｎ Ｎｏ.２０５４）に分注
し、炭酸ガスインキュベータ（タバイ社製、モデルＬＮ
Ａ−１２２Ｄ）中、５％炭酸ガス下、３７℃で５時間イ
ンキュベートしたのち、各濃度のジフェノキシベンゼン
誘導体を添加し、さらに７２時間培養した。細胞浮遊液
を希釈後、細胞数をコールターカウンターで計測した。(Test Example 1) L1210 tumor cells derived from mouse leukemia, which are floating cells, were treated with RPMI1640 culture medium (consisting of 10% fetal bovine serum (FBS), 20 μM-2-mercaptoethanol and 100 μg / ml kanamycin). 10 4 cells / ml, 2 ml of which was dispensed into a culture test tube (Falcon No. 2054), and a carbon dioxide incubator (manufactured by Tabai, model LN)
A-122D), the mixture was incubated at 37 ° C. for 5 hours in 5% carbon dioxide gas, and then the diphenoxybenzene derivative at each concentration was added, and the cells were further cultured for 72 hours. After diluting the cell suspension, the number of cells was counted with a Coulter counter.
【０１０７】薬剤の細胞増殖抑制効果は細胞毒性はＩＣ
50（コントロール群を対照として、細胞の増殖を５０％
阻害する濃度）で示し、数値は各濃度で行ったトリプリ
ケート（ｔｒｉｐｌｉｃａｔｅ）の値より算出すること
により求めた。The cytostatic effect of a drug is cytotoxicity and IC is
50 (50% cell growth with control group as control)
Inhibition concentration), and the numerical value was calculated by calculating from the value of triplicate carried out at each concentration.
【０１０８】（試験例２） 接着性細胞であるマウス結
腸癌由来のＣｏｌｏｎ２６、ヒト結腸癌由来のＤＬＤ−
１又はヒト非小細胞肺癌由来のＡ５４９の場合にはＭＥ
Ｍ培養液（１０％牛胎児血清（ＦＢＳ）及び６０μg／m
lカナマイシンからなる）で５×１０3細胞数／ｍｌと
し、その２ｍｌを培養皿（Ｃｏｓｔｅｒ Ｎｏ.３５１
２）に分注した。５％炭酸ガス下３７℃で２４時間イン
キュベートしたのち、各濃度のジフェノキシベンゼン誘
導体を添加し、さらに７２時間培養した。細胞をトリプ
シン処理し、希釈後、細胞数をコールターカウンターで
計測した。Test Example 2 Colon 26 derived from mouse colon cancer and DLD-derived from human colon cancer, which are adherent cells.
1 or ME in the case of A549 derived from human non-small cell lung cancer
M culture solution (10% fetal bovine serum (FBS) and 60 μg / m
(consisting of kanamycin) to 5 × 10 3 cells / ml, and 2 ml thereof was added to a culture dish (Coster No. 351).
Dispensed in 2). After incubating at 37 ° C. under 5% carbon dioxide gas for 24 hours, each concentration of diphenoxybenzene derivative was added, and the cells were further cultured for 72 hours. The cells were treated with trypsin, diluted, and the number of cells was counted with a Coulter counter.
【０１０９】本発明の代表的な化合物についての試験結
果は表１に示す通りであり、本発明の化合物は優れた抗
腫瘍作用を示すことがわかる。The test results for the representative compounds of the present invention are shown in Table 1, and it can be seen that the compounds of the present invention exhibit excellent antitumor activity.
【０１１０】[0110]
【表１】 [Table 1]
【０１１１】急性毒性試験 本発明の化合物（化合物番号２１）の急性毒性（Ｌ
Ｄ50）は、マウスに経口投与して調べた。そのＬＤ50は
各々１０００ｍｇ／ｋｇ以上であった。Acute toxicity test Acute toxicity of the compound of the present invention (Compound No. 21) (L
D 50) were examined by oral administration to mice. The LD 50 was 1000 mg / kg or more.
【０１１２】さらに本発明は、化合物（Ｉ）の１種又は
それ以上の化合物を含有する医薬組成物に関するもので
ある。本発明の化合物は、種々の通常の投与法により、
ヒトに経口又は非経口的に投与可能である。本発明の上
記化合物（Ｉ）の投与形態としては、例えば、錠剤、カ
プセル剤、顆粒剤、散剤又はシロップ剤等による経口投
与又は注射剤若しくは坐剤等による非経口投与をあげる
ことができる。これらの製剤は、賦形剤、結合剤、崩壊
剤、滑沢剤、安定剤、きょう味きょう臭剤などの添加剤
を用いて、周知の方法で製造される。その使用量は、症
状、年令などにより異なるが、通常成人に対し、１日当
たり０.５〜１０００ｍｇを１日１回又は数回に分けて
投与することができる。The present invention further relates to pharmaceutical compositions containing one or more compounds of compound (I). The compounds of the present invention can be administered by a variety of conventional administration methods.
It can be administered orally or parenterally to humans. Examples of the administration form of the compound (I) of the present invention include oral administration such as tablets, capsules, granules, powders and syrups, and parenteral administration such as injections and suppositories. These preparations are manufactured by a well-known method using additives such as an excipient, a binder, a disintegrant, a lubricant, a stabilizer, and a taste and smell. Although the amount used varies depending on the symptoms, age, etc., it can be usually administered to an adult at 0.5 to 1000 mg per day once or several times a day.
【０１１３】（製剤例１）次の成分を含む錠剤をそれ自
体公知の方法で製造した。 化合物（化合物番号２１） １００ｍｇ ラクトース ２５ｍｇ コーンスターチ ２０ｍｇ ハイドロキシプロピルメチルセルロース ４ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ ＰＥＧ６０００ ２ｍｇ ──────── １５２ｍｇ(Formulation Example 1) A tablet containing the following ingredients was produced by a method known per se. Compound (Compound No. 21) 100 mg Lactose 25 mg Corn starch 20 mg Hydroxypropylmethylcellulose 4 mg Magnesium stearate 1 mg PEG6000 2 mg ───────── 152 mg
【０１１４】[0114]
【発明の効果】本発明により、抗腫瘍剤として優れた性
質を有する一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される新規な
ジフェノキシベンゼン誘導体化合物及びその製造法を提
供できた。また、一般式（ＩＩ）で表される新規化合物
は、一般式（Ｉ）で表される化合物を製造する際の中間
体として有用である。また、一般式（ＩＩＩ）で表され
る化合物は一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＩ）で表される
化合物の出発原料として極めて有用な化合物である。Industrial Applicability According to the present invention, a novel diphenoxybenzene derivative compound represented by the general formula (I) or (II) having excellent properties as an antitumor agent and a method for producing the same can be provided. Further, the novel compound represented by the general formula (II) is useful as an intermediate in the production of the compound represented by the general formula (I). The compound represented by the general formula (III) is a very useful compound as a starting material for the compound represented by the general formula (I) or the general formula (II).
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 69/035 8018−4Ｈ 205/35 7188−4Ｈ ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. 5 Identification code Office reference number FI technical display location C07C 69/035 8018-4H 205/35 7188-4H
Claims (6)
子を表し、Ｒ1、Ｒ2は同一又は異なって水素原子、アル
キル基、アシル基を表し、Ｒ3、Ｒ4は同一又は異なって
−ＮＨＲ5を表し、Ｒ5は水素原子又はアルキル基を表
す。）で表されるジフェノキシベンゼン誘導体。1. A general formula: (In the formula, X is the same or different and represents a hydrogen atom or a halogen atom, R 1 and R 2 are the same or different and represents a hydrogen atom, an alkyl group and an acyl group, and R 3 and R 4 are the same or different and A diphenoxybenzene derivative represented by NHR 5 and R 5 represents a hydrogen atom or an alkyl group.
クロロフェニルオキシ）−１，４−ジエチルオキシベン
ゼン、 ２，６−ビス−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニ
ルオキシ）−１，４−ジプロポキシベンゼン、 ２，６−ビス−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニ
ルオキシ）−１，４−ジブトキシベンゼン、 ２，６−ビス−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニ
ルオキシ）−１，４−ビス−ノニルオキシベンゼン、 ２，６−ビス−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニ
ルオキシ）−１，４−ビス−（メトキシメチルオキシ）
ベンゼン、 ２，６−ビス−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニ
ルオキシ）−１−メトキシ−４−（メトキシメチルオキ
シ）ベンゼン、 ２，６−ビス−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニ
ルオキシ）−１，４−ジヒドロキシベンゼン、 ２，６−ビス−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニ
ルオキシ）−１−メトキシ−４−ヒドロキシベンゼン、 ２−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニルオキシ）
−６−（４−Ｎ−ｎ−ブチルアミノ−２，６−ジクロロ
フェニルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メトキシベン
ゼン、 ２−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニルオキシ）
−６−（４−Ｎ−ｎ−ブチルアミノ−２，６−ジクロロ
フェニルオキシ）−１−メトキシ−４−ヒドロキシベン
ゼン、 ２−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニルオキシ）
−６−（４−Ｎ−ｎ−ブチルアミノ−２，６−ジクロロ
フェニルオキシ）−１，４−ジヒドロキシベンゼン、 ２−（４−Ｎ−ベンジル−Ｎ−ｎ−ブチルアミノ−２，
６−ジクロロフェニルオキシ）−６−（４−Ｎ，Ｎ−ジ
ベンジルアミノ−２，６−ジクロロフェニルオキシ）−
１−ヒドロキシ−４−メトキシベンゼン、 ２−（４−Ｎ−ベンジル−Ｎ−ｎ−ブチルアミノ−２，
６−ジクロロフェニルオキシ）−６−（４−Ｎ，Ｎ−ジ
ベンジルアミノ−２，６−ジクロロフェニルオキシ）−
４−メトキシ−１−プロピルオキシベンゼン、 ２−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニルオキシ）
−６−（４−Ｎ−ｎ−ブチルアミノ−２，６−ジクロロ
フェニルオキシ）−４−メトキシ−１−プロピルオキシ
ベンゼン、 ２−（４−Ｎ−ベンジル−Ｎ−ｎ−ブチルアミノ−２，
６−ジクロロフェニルオキシ）−６−（４−Ｎ，Ｎ−ジ
ベンジルアミノ−２，６−ジクロロフェニルオキシ）−
１−（２−ヒドロキシエチルオキシ）−４−メトキシベ
ンゼン、 ２−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニルオキシ）
−６−（４−Ｎ−ｎ−ブチルアミノ−２，６−ジクロロ
フェニルオキシ）−１−（２−ヒドロキシエチルオキ
シ）−４−メトキシベンゼン、 ２−（４−Ｎ−ベンジル−Ｎ−ｎ−ブチルアミノ−２，
６−ジクロロフェニルオキシ）−６−（４−Ｎ，Ｎ−ジ
ベンジルアミノ−２，６−ジクロロフェニルオキシ）−
４−メトキシ−１−（２−フタルイミドエチルオキシ）
ベンゼン、 ２−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニルオキシ）
−６−（４−Ｎ−ｎ−ブチルアミノ−２，６−ジクロロ
フェニルオキシ）−１−（２−フタルイミドエチルオキ
シ）−４−メトキシベンゼン、 ２−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニルオキシ）
−１−（２−アミノエチルオキシ）−６−（４−Ｎ−ｎ
−ブチルアミノ−２，６−ジクロロフェニルオキシ）−
４−メトキシベンゼン、 １−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニルオ
キシ）−２−（４−Ｎ−ベンジル−Ｎ−ｎ−ブチルアミ
ノ−２，６−ジクロロフェニルオキシ）−６−（４−
Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−２，６−ジクロロフェニル
オキシ）−４−メトキシベンゼン、 １−Ｌ−アラニルオキシ−２−（４−アミノ−２，６−
ジクロロフェニルオキシ）−６−（４−Ｎ−ｎ−ブチル
アミノ−２，６−ジクロロフェニルオキシ）−４−メト
キシベンゼン から選ばれる請求項１記載のジフェノキシベンゼン誘導
体。2. 2,6-Bis- (4-amino-2,6-dichlorophenyloxy) -1,4-diethyloxybenzene, 2,6-bis- (4-amino-2,6-dichlorophenyloxy) -1,4-dipropoxybenzene, 2,6-bis- (4-amino-2,6-dichlorophenyloxy) -1,4-dibutoxybenzene, 2,6-bis- (4-amino-2,6) -Dichlorophenyloxy) -1,4-bis-nonyloxybenzene, 2,6-bis- (4-amino-2,6-dichlorophenyloxy) -1,4-bis- (methoxymethyloxy)
Benzene, 2,6-bis- (4-amino-2,6-dichlorophenyloxy) -1-methoxy-4- (methoxymethyloxy) benzene, 2,6-bis- (4-amino-2,6-dichlorophenyl) Oxy) -1,4-dihydroxybenzene, 2,6-bis- (4-amino-2,6-dichlorophenyloxy) -1-methoxy-4-hydroxybenzene, 2- (4-amino-2,6-dichlorophenyl) Oxy)
-6- (4-N-n-butylamino-2,6-dichlorophenyloxy) -1-hydroxy-4-methoxybenzene, 2- (4-amino-2,6-dichlorophenyloxy)
-6- (4-N-n-butylamino-2,6-dichlorophenyloxy) -1-methoxy-4-hydroxybenzene, 2- (4-amino-2,6-dichlorophenyloxy)
-6- (4-N-n-butylamino-2,6-dichlorophenyloxy) -1,4-dihydroxybenzene, 2- (4-N-benzyl-Nn-butylamino-2,
6-Dichlorophenyloxy) -6- (4-N, N-dibenzylamino-2,6-dichlorophenyloxy)-
1-hydroxy-4-methoxybenzene, 2- (4-N-benzyl-Nn-butylamino-2,
6-Dichlorophenyloxy) -6- (4-N, N-dibenzylamino-2,6-dichlorophenyloxy)-
4-methoxy-1-propyloxybenzene, 2- (4-amino-2,6-dichlorophenyloxy)
-6- (4-N-n-butylamino-2,6-dichlorophenyloxy) -4-methoxy-1-propyloxybenzene, 2- (4-N-benzyl-Nn-butylamino-2,
6-Dichlorophenyloxy) -6- (4-N, N-dibenzylamino-2,6-dichlorophenyloxy)-
1- (2-hydroxyethyloxy) -4-methoxybenzene, 2- (4-amino-2,6-dichlorophenyloxy)
-6- (4-N-n-butylamino-2,6-dichlorophenyloxy) -1- (2-hydroxyethyloxy) -4-methoxybenzene, 2- (4-N-benzyl-Nn-butyl) Amino-2,
6-Dichlorophenyloxy) -6- (4-N, N-dibenzylamino-2,6-dichlorophenyloxy)-
4-methoxy-1- (2-phthalimidoethyloxy)
Benzene, 2- (4-amino-2,6-dichlorophenyloxy)
-6- (4-N-n-butylamino-2,6-dichlorophenyloxy) -1- (2-phthalimidoethyloxy) -4-methoxybenzene, 2- (4-amino-2,6-dichlorophenyloxy)
-1- (2-aminoethyloxy) -6- (4-N-n
-Butylamino-2,6-dichlorophenyloxy)-
4-methoxybenzene, 1- (N-benzyloxycarbonyl-L-alanyloxy) -2- (4-N-benzyl-Nn-butylamino-2,6-dichlorophenyloxy) -6- (4-
N, N-dibenzylamino-2,6-dichlorophenyloxy) -4-methoxybenzene, 1-L-alanyloxy-2- (4-amino-2,6-)
The diphenoxybenzene derivative according to claim 1, which is selected from dichlorophenyloxy) -6- (4-N-n-butylamino-2,6-dichlorophenyloxy) -4-methoxybenzene.
子を表し、Ｒ1、Ｒ2は同一又は異なって水素原子、アル
キル基、アシル基を表す。）で表されるジフェノキシベ
ンゼン誘導体。3. A chemical formula: (In the formula, X is the same or different and represents a hydrogen atom or a halogen atom, and R 1 and R 2 are the same or different and represents a hydrogen atom, an alkyl group, or an acyl group.) A diphenoxybenzene derivative.
ニトロフェニルオキシ）−１，４−ジエチルオキシベン
ゼン、 ２，６−ビス−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニ
ルオキシ）−１，４−ビス−（メトキシメチルオキシ）
ベンゼン、 ２，６−ビス−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニ
ルオキシ）−１−メトキシ−４−（メトキシメチルオキ
シ）ベンゼン、 ２，６−ビス−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニ
ルオキシ）−１，４−ジヒドロキシベンゼン、 ２，６−ビス−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニ
ルオキシ）−１−メトキシ−４−ヒドロキシベンゼン から選ばれる請求項３記載のジフェノキシベンゼン誘導
体。4. A 2,6-bis- (2,6-dichloro-4-)
Nitrophenyloxy) -1,4-diethyloxybenzene, 2,6-bis- (2,6-dichloro-4-nitrophenyloxy) -1,4-bis- (methoxymethyloxy)
Benzene, 2,6-bis- (2,6-dichloro-4-nitrophenyloxy) -1-methoxy-4- (methoxymethyloxy) benzene, 2,6-bis- (2,6-dichloro-4-) Diphenoxy according to claim 3, selected from nitrophenyloxy) -1,4-dihydroxybenzene and 2,6-bis- (2,6-dichloro-4-nitrophenyloxy) -1-methoxy-4-hydroxybenzene. Benzene derivative.
ル基、アシル基を表し、Ｒは、水素原子、ベンジル基又
は置換されていてもよいベンジル基を表す。）で表され
る化合物。5. A general formula: (In the formula, R 1 and R 2 are the same or different and each represents a hydrogen atom, an alkyl group or an acyl group, and R represents a hydrogen atom, a benzyl group or an optionally substituted benzyl group.). Compound.
チルオキシベンゼン、 １，４−ジエチルオキシ−２，６−ジヒドロキシベンゼ
ン、 ２，６−ジベンジルオキシ−１，４−ビス−（メトキシ
メチルオキシ）ベンゼン、 ２，６−ジベンジルオキシ−１−ヒドロキシ−４−（メ
トキシメチルオキシ）ベンゼン、 ２，６−ジベンジルオキシ−１−メトキシ−４−（メト
キシメチルオキシ）ベンゼン、 ２，６−ジヒドロキシ−１，４−ビス−（メトキシメチ
ルオキシ）ベンゼン、 ２，６−ジヒドロキシ−１−メトキシ−４−（メトキシ
メチルオキシ）ベンゼン から選ばれる請求項５記載の化合物。6. 6,6-Dibenzyloxy-1,4-diethyloxybenzene, 1,4-diethyloxy-2,6-dihydroxybenzene, 2,6-dibenzyloxy-1,4-bis- ( Methoxymethyloxy) benzene, 2,6-dibenzyloxy-1-hydroxy-4- (methoxymethyloxy) benzene, 2,6-dibenzyloxy-1-methoxy-4- (methoxymethyloxy) benzene, 2, The compound according to claim 5, which is selected from 6-dihydroxy-1,4-bis- (methoxymethyloxy) benzene and 2,6-dihydroxy-1-methoxy-4- (methoxymethyloxy) benzene.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6272293A JPH0616601A (en) | 1992-03-03 | 1993-02-26 | Diphenoxybenzene derivative, its production and intermediate thereof |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9612092 | 1992-03-03 | ||
| JP4-96120 | 1992-03-03 | ||
| JP6272293A JPH0616601A (en) | 1992-03-03 | 1993-02-26 | Diphenoxybenzene derivative, its production and intermediate thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0616601A true JPH0616601A (en) | 1994-01-25 |
Family
ID=26403769
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6272293A Pending JPH0616601A (en) | 1992-03-03 | 1993-02-26 | Diphenoxybenzene derivative, its production and intermediate thereof |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0616601A (en) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001002466A1 (en) * | 1999-06-30 | 2001-01-11 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Diaminobenzene derivative, polyimide obtained therefrom, and liquid-crystal alignment film |
| CN100449971C (en) * | 2000-05-31 | 2009-01-07 | 索尼公司 | Receiving device and power control method |
| JP2010007212A (en) * | 2008-06-30 | 2010-01-14 | Nisshinbo Holdings Inc | Face mask and method for producing nonwoven fabric for face mask |
-
1993
- 1993-02-26 JP JP6272293A patent/JPH0616601A/en active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001002466A1 (en) * | 1999-06-30 | 2001-01-11 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Diaminobenzene derivative, polyimide obtained therefrom, and liquid-crystal alignment film |
| US6740371B1 (en) | 1999-06-30 | 2004-05-25 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Diaminobenzene derivative, polyimide obtained therefrom, and liquid-crystal alignment film |
| CN100449971C (en) * | 2000-05-31 | 2009-01-07 | 索尼公司 | Receiving device and power control method |
| JP2010007212A (en) * | 2008-06-30 | 2010-01-14 | Nisshinbo Holdings Inc | Face mask and method for producing nonwoven fabric for face mask |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI77870C (en) | Process for the preparation of antiviral difluoro-substituted nucleosides and difluoro carbohydrates useful as intermediates in the process. | |
| Patagar et al. | Synthesis, antioxidant and anti-diabetic potential of novel benzimidazole substituted coumarin-3-carboxamides | |
| AU2011261499B2 (en) | Hydroxypyridone derivatives, pharmaceutical compositions thereof, and their therapeutic use for treating proliferative diseases | |
| PL210710B1 (en) | Crystals of glucopyranosyloxybenzyl benzene derivative | |
| CA2326357A1 (en) | Cyclin dependent kinase inhibitors | |
| WO2010083732A1 (en) | N-acetylneuraminic acid compounds, pharmaceutical composition, preparation method and uses thereof | |
| Borthwick et al. | Fluoro carbocyclic nucleosides: synthesis and antiviral activity of 2'-and 6'-fluoro carbocyclic pyrimidine nucleosides including carbocyclic 1-(2-deoxy-2-fluoro-. beta.-D-arabinofuranosyl)-5-methyluracil and carbocyclic 1-(2-deoxy-2-fluoro-. beta.-D-arabinofuranosyl)-5-iodouracil | |
| US8263614B2 (en) | Derivatives of 7-alkynyl-1,8-naphthyridones, preparation method thereof and use of same in therapeutics | |
| CA2095881C (en) | 2-formylpyridine thiosemicarbazone antitumor agents | |
| CN108484577B (en) | Pyrimidine-quinolone heterozygote and preparation method and application thereof | |
| FI103575B (en) | Process for the Preparation of Therapeutically Effective 6,9-Bis (amino) benzo (g) isoquinolines | |
| IE851260L (en) | Bis-(4-aminophenyl) sulfone derivatives. | |
| JPH04210946A (en) | Novel aryl vinylamide derivative and method for producing the same | |
| JPWO2004106352A1 (en) | Method for producing aldohexopyranose intermediate | |
| JPH0616601A (en) | Diphenoxybenzene derivative, its production and intermediate thereof | |
| JPS6344577A (en) | Pyrimidine derivative | |
| US5728692A (en) | Methotrexate derivative | |
| JPS63165362A (en) | Substituted aminomethyl-5, 6, 7, 8- tetrahydronaphthyloxyacetic acids, intermediates, production thereof and their use in medicine | |
| Eldin | Cyanothioacetamide and its derivatives in heterocyclic synthesis: a new route for the synthesis of several pyridine and thieno [2, 3-b] pyridine derivatives and their biological evaluation | |
| JPH06135936A (en) | New naphthalene derivative and its intermediate | |
| CN110156703A (en) | Phenazine derivatives as TrxR1 inhibitors, intermediates and preparation methods and uses thereof | |
| JPH0560478B2 (en) | ||
| JPH0625063A (en) | Phenoxybenzene derivative and its production | |
| HUT71240A (en) | Process for the preparation of 9-amino camptothecin | |
| CN111617085B (en) | Targeted HDAC inhibitor and application thereof in antitumor therapeutic drugs |