JPH06102661B2 - 置換ピロール類 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は置換されたピロール類に関する。更に詳細に
は、本発明は一般式 式中、Ｒは水素またはヒドロキシを表わし、R¹及びR²は
一緒になつて式-(CH₂)n-の基を表わし、そしてR⁷は水素
を表わすか、或いはR¹及びR⁷は一緒になって式-(CH₂)n-
の基を表わし、そしてR²は水素を表わし；R³はアリール
またはヘテロアリール基を表わし；R⁴、R⁵及びR⁶は各々
独立に、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アル
コキシ、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アシルアミ
ノ、アルキルチオ、アルキルスルフイニルまたはアルキ
ルスルホニルを表わし；R⁸は式-(CH₂)p-R⁹または-(CH₂)
q-R¹⁰の基を表わし；R⁹は水素、アルキルカルボニル、
アミノアルキルカルボニル、シアノ、アミジノ、アルコ
キシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキル
スルホニル、アミノカルボニルまたはアミノチオカルボ
ニルを表わし；R¹⁰はヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲ
ン、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、
トリアルキルアミノ、アジド、アシルアミノ、アルキル
スルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキ
ルチオ、アルコキシカルボニルアミノ、アミノアシルア
ミノ、アミノカルボニルアミノ、イソチオシアナト、ア
ルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニルオキシま
たはアリールスルホニルオキシ、窒素原子を介して結合
した５−または６−員の飽和した含窒素複素環または式
−Ｕ−Ｃ（Ｖ）−Ｗの基を表わし;UはＳまたはNHを表わ
し;VはNH、NNO₂、NCN、CHNO₂を表わし;Wはアミノ、モノ
アルキルアミノまたはジアルキルアミノを表わし;X及び
Ｙの一方はＯを表わし、そして他方はＯまたは（H,H）
を表わし;ZはCHまたはＮを表わし;mは０〜５を表わし、
ｎは１〜５を表わし;pは０〜５を表わし；そしてｑは０
〜５を表わす、ただし、ＺがＮを表わす場合、ｑ及びｍ
は２〜５を表わすものとする、 の化合物並びに式Ｉの酸性化合物と塩基との製薬学的に
許容しうる塩及び式Ｉの塩基性化合物と酸との製薬学的
に許容し得る塩に関する。

本発明を要約すれば、炎症、免疫学的、腫瘍学的、気管
支肺的（broncho pulmonary）または心臓血管（cardiov
ascular）障害の抑制または予防或いは喘息またはエイ
ズ（AIDS）の処置に有用な上記式Ｉの化合物並びに式Ｉ
の酸性化合物と塩基との製薬学的に許容しうる塩及び式
Ｉの塩基性化合物と酸との製薬学的に許容し得る塩に関
し、該化合物は対応する置換されたフランジオンから製
造することができる。

本発明の目的は、式Ｉの化合物及びその上記の塩それ自
体、そして治療的活性物質としての該化合物；該化合物
及び塩の製造方法及び該方法に有用な新規な中間体：該
化合物及び塩を含む薬剤及び該薬剤の製造；病気の抑制
及び予防において、特に、炎症、免疫学的、腫瘍学的、
肺気管支及び心臓血管障害の抑制または予防、或いは喘
息またはエイズの処置、或いは炎症、免疫学的、腫疫学
的、肺気管支及び心臓血管障害に対する、または喘息も
しくはエイズに対する薬剤の製造において該化合物及び
その塩の用途である。

本明細書に用いた如き「アルキル」なる用語は、単独ま
たは組合せであつても、最大７個、好ましくは最大４個
の炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状アルキル基、例
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、sec.−ブチル、tert.−ブチル、ペンチル等を意味
する。「アルコキシ」なる用語は、単独または組合せで
あつても、酸素原子を介して結合するすでに定義した如
きアルキル基を意味し、アルコキシ基の例はメトキシ、
エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、te
rt.−ブトキシ等である。ハロアルキル基は１個または
それ以上のハロ原子をもつことができ、かかる基の例は
クロロメチル、トリフルオロメチル等である。「アシ
ル」なる用語は最大７個、好ましくは最大４個の炭素原
子を含むアルカン酸から誘導されたアシル基（例えばホ
ルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル等）或いは
芳香族カルボン酸から誘導されたアシル基（例えばベン
ゾイル等）を意味する。「アリール」なる用語は、単独
または組合せであつても、単環式または多環式基、好ま
しくは単環式または二環式基、即ち、フエニルまたはナ
フチルを意味し、該基はハロゲン、アルキル、ヒドロキ
シ、アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アシ
ルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフイニル及びア
ルキルスルホニルから選ばれる１個またはそれ以上、好
ましくは１〜３個の置換基で置換されるか、または未置
換であつてもよい。かかるアリール基の例はフエニル、
２−クロロフエニル、３−クロロフエニル、４−クロロ
フエニル、３−ブロモフエニル、２−メチルフエニル、
３−メチルフエニル、2,5−ジメチルフエニル、４−メ
トキシフエニル、３−トリフルオロメチルフエニル、２
−ニトロフエニル、３−ニトロフエニル、４−ニトロフ
エニル、３−アミノフエニル、４−アミノフエニル、４
−メチルチオフエニル、４−メチルスルフイニルフエニ
ル、４−メチルスルホニルフエニル、１−ナフチル、２
−ナフチル等である。「ヘテロアリール」なる用語は５
−員または６−員の複素環式芳香族基を意味し、該基は
随時融合したベンジンをもつていてもよく、そして例え
ばハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ
アルキル、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、アルキルチ
オ、アルキルスルフイニル及びアルキルスルホニルから
選ばれる１個またはそれ以上、好ましくは１〜３個の置
換基で置換されるか、または未置換であつてもよい。か
かるヘテロアリール基の例は２−チエニル、３−チエニ
ル、３−ベンゾチエニル、３−ベンゾフラニル、２−ピ
ロリル、３−インドリル等である。該基は未置換である
か、上記の方法で置換されていてもよい。窒素原子を介
して結合した５−または６員の飽和含窒素複素環は更に
窒素原子または酸素もしくは硫黄原子を含んでいてもよ
く、かかる複素環の例はピロリジノ、ピペリジノ、ピペ
ラジノ、モルホリノ及びチアモルホリノである。「ハロ
ゲン」なる用語はフツ素、塩素、臭素またはヨウ素を意
味する。

ＺがCHを表わし、そしてR⁸が式-(CH₂)p-R⁹、但し、ｐは
１〜５を表わす、または-(CH₂)q-R¹⁰の基を表わす式Ｉ
の化合物は不斉炭素原子を含み、従つて、ラセミ型また
は光学的活性型で存在することができる。本発明にはそ
の範囲内にラセミ化合物のみならず、また光学的活性異
性体が含まれる。

式Ｉの化合物の好ましい群において、R¹及びR²は共に−
CH−を表わし、R⁷は水素を表わし、ｍは１または２を表
わし、そしてＺはCHを表わすか；R¹及びR²は共に-(CH₂)
₂-を表わし、R⁷は水素を表わし、ｍは１を表わし、そし
てＺはCHを表わすか；R¹及びR²は共に-CH₂-を表わし、R
⁷は水素を表わし、ｍは２を表わし、そしてＺはＮを表
わすか；R¹及びR⁷は共に-CH₂-を表わし、R²は水素を表
わし、ｍは１を表わし、そしてＺはCHを表わすか；或い
はR¹及びR⁷は共に-(CH₂)₂-を表わし、R²は水素を表わ
し、ｍは０を表わし、そしてＺはCNを表わす。R³は好ま
しくはフエニル、ナフチル、３−ベンゾチエニル、３−
ベンゾフラニルまたは３−インドリルを表わし、これら
の基はすでに定義した如く随時置換されていてもよく、
特に１−メチル−３−インドリルである。好ましくは
R⁴、R⁵及びR⁶は各々水素を表わす。R⁸は好ましくは式-
(CH₂)q-R¹⁰の基を表わす。好ましくはｑは１または２を
表わす。R¹⁰は好ましくはヒドロキシ、アミノ、モノア
ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアミ
ノ、アジド、アシルアミノ、アルキルカルモニルオキシ
またはアルキルスルホニルオキシ或いは式−Ｕ−Ｃ
（Ｖ）−Ｗの基を表わす。好ましくはＵはＳを表わし、
ＶはNHを表わし、そしてＷはアミノを表わす。

本発明によつては提供される特に好ましい化合物は、 ３−［８−（アミノメチル）−6,7,8,9−テトラヒドロ
ピリド［1,2−ａ］インドル−10−イル］−４−（１−
メチル−３−インドリル）−1H−ピロール−2,5−ジオ
ン、 ３−［７−（アミジノチオメチル）−6,7,8,9−テトラ
ヒドロピリド［1,2−ａ］インドル−10−イル］−４−
（１−メチル−３−インドリル）−1H−ピロール−2,5
−ジオン及び ３−［6,7,8,9−テトラヒドロ−８−［（ジメチルアミ
ノ）メチル］ピリド［1,2−ａ］インドル−10−イル］
−４−（１−メチル−３−インドリル）−1H−ピロール
−2,5−ジオン並びにその製薬学的に許容し得る酸付加
塩である。

本発明によつて提供される方法に従えば、式Ｉの化合物
並びに式Ｉの酸性化合物の塩基との製薬学的に許容し得
る塩及び式Ｉの塩基性化合物と酸との製薬学的に許容し
得る塩は、 （ａ）Ｘ及びＹの双方がＯを表わす式（Ｉ）の化合物を
製造するために、一般式 式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、Ｚ及びｍは前
記の意味を有する の化合物を加圧下でアンモニアと反応させ、もしくはヘ
キサメチルジシラザン及びメタノールと反応させて、Ｒ
が水素を表わす式Ｉの化合物を生成させるか、またはヒ
ドロキシルアミンと反応させて、Ｒがヒドロキシを表わ
す式Ｉの化合物を生成させ、或いは （ｂ）Ｘ及びＹの一方がＯを表わし、そして他方が（H,
H）を表わす式Ｉの化合物を製造するために、Ｘ及びＹ
が双方がＯを表わす式Ｉの化合物を水素化リチウムアル
ミニウムで還元し、或いは （ｃ）必要に応じて、得られる式Ｉの化合物に存在する
反応性中心を官能的に変性し、そして （ｄ）また必要に応じて、式Ｉの酸性化合物を塩基との
製薬学的に許容し得る塩に得るか、または式Ｉの塩基性
化合物を酸との製薬学的に許容し得る塩に変える ことによつて製造される。

本方法の態様（ａ）による式IIの化合物と加圧下でアン
モニアと反応は、アンモニア水（好ましくは33％アンモ
ニア水）を用いて、水−混和性の不活性有機溶媒、例え
ばジメチルホルムアミド等の存在下において有利に行わ
れる。反応は好ましくは昇温下、例えば約100℃〜150℃
の温度範囲で行われる。

また本方法の態様（ａ）による式IIの化合物とヘキサメ
チルジシラザン及びメタノールとの反応は、不活性有機
溶媒、例えばハロゲン化された炭化水素（例えばクロロ
ホルム、四塩化炭素またはクロロベンゼン）または芳香
族炭化水素（例えばベンゼン、トルエンまたはキシレン
中にて昇温下（例えば約40℃乃至110℃）で有利に行わ
れる。

また本方法の態様（ａ）による式IIの化合物とヒドロキ
シルアミンとの反応は、不活性有機溶媒、例えばジメチ
ルホルムアミド等中にて室温または昇温下で、好ましく
は上昇温下で（例えば約100℃）有利に行われる。有利
には、ヒドロキシルアミンを塩酸塩の如き塩型で用い、
そして反応を塩基、例えばアルカリ金属炭酸塩（例えば
炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）の存在下において
行う。

本方法の態様（ｂ）によるＸ及びＹの双方がＯを表わす
式Ｉの化合物と水素化リチウムアルミニウムとの反応
は、不活性有機溶媒、例えば脂肪族または環式エーテル
（例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中
にて約０℃乃至反応混合物の還流温度間の温度で有利に
行われる。

式Ｉの化合物に存在する反応性中心を、必要に応じて、
態様（ｃ）に従つて変性する（modify）ことができる。
これらの変性はいずれもそれ自体既知の方法に従つて行
うことができる。例えばR⁸が式-(CH₂)p-R⁹、但し、R⁹は
アルコキシカルボニルを表わし、そしてｐは０を表わ
す、の基を表わす場合、この基を酸で処理して、R⁹が水
素を表わす対応する基に転化することができる。また例
えば、R¹⁰がアルキルカルボニルオキシを表わす式-(C
H₂)q-R¹⁰の基を適当な塩基処理によつて、R¹⁰がヒドロ
キシを表わす対応する基に転化することができる。R¹⁰
がヒドロキシを表わす式-(CH₂)q-R¹⁰の基をまず無水ト
リフルオロメタンスルホン酸で処理し、次のそれぞれア
ンモニア、モノアルキルアミン、ジアルキルアミン、ト
リアルキルアミンまたは適当な複素環で処理し、R¹⁰が
アミノ、モルアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリ
アルキルアミノ、または窒素原子を介して結合した５−
または６−員の飽和した含窒素複素環を表わす対応する
基に転化することができる。R¹⁰がヒドロキシを表わす
式-(CH₂)q-R¹⁰の基を無水アルカンスルホン酸で処理
し、R¹⁰がアルキルスルホニルオキシを表わす対応する
基を生成させることができる。R¹⁰がアルキルスルホニ
ルオキシを表わす式-(CH₂)q-R¹⁰の基をジメチルホルム
アミド中にてアンモニアとの反応によつてR¹⁰がホルム
アミドを表わす対応する基に、アルカリ金属アジドとの
反応によつてR¹⁰がアジドを表わす対応する基に、或い
はチオウレアとの反応によつてR¹⁰が式−Ｕ−Ｃ（Ｖ）
−Ｗ、但し、ＵはＳを表わし、ＶはNHを表わし、そして
Ｗはアミノを表わす、の基を表わす対応する基に転化す
ることができる。更に、R¹⁰がアジドを表わす式-(CH₂)q
-R¹⁰の基を接触水素添加によつて、R¹⁰がアミノを表わ
す対応する基に転化することができる。R¹⁰がアルコキ
シカルボニルアミノを表わす式-(CH₂)q-R¹⁰の基を酸で
処理してR¹⁰がアミノを表わす対応する基に転化するこ
とができる。R¹⁰がアミノを表わす式-(CH₂)q-R¹⁰の基を
アシル化し、R¹⁰がアシルアミノを表わす対応する基
に、或いは3,5−ジメチル−N²−ニトロ−１−ピラゾー
ル−１−カルボキシアミドで処理し、R¹⁰が式−Ｕ−Ｃ
（Ｖ）−Ｗ、但し、ＵはNHを表わし、ＶはNHを表わし、
そしてＷはNNO₂を表わす、の基を表わす対応する基に転
化することができる。更に、R¹⁰がアミノを表わす式-(C
H₂)q-R¹⁰の基を1,1−チオカルボニルジイミダゾールと
の反応によつてR¹⁰がイソチオシアナトを表わす対応す
る基に転化することができる。R⁹がシアノを表わす式-
(CH₂)p-R⁹の基を塩化水素で、次にアンモニアで処理
し、R⁹がアミジノを表わす対応する基に転化することが
できる。また例えばＺがＮを表わし、そしてR⁸が式-(CH
₂)p-R⁹、但し、ｐは０を表わし、そしてR⁹は水素を表わ
す、の基を表わす式Ｉの化合物を適当なアシル化によつ
てR⁹がアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルまた
はアラルコキシカルボニルを表わす対応する化合物に、
アルカンスルホニルクロライドとの反応によつてR⁹がア
ルキルスルホニルを表わす対応する化合物に、トリフル
オロアセトアミドアルカノイルクロライドで処理し、次
にアンモニアとの反応によつてR⁹がアミノアルキルカル
ボニルを表わす対応する化合物に、1,1−カルボニルジ
イミダゾールで処理し、次にアンモニアとの反応によつ
てR⁹がアミノカルボニルを表わす対応する化合物に、或
いは1,1−チオカルボニルジイミダゾールで処理し、次
にアンモニアとの反応によつてR⁹がアミノチオカルボニ
ルを表わす対応する化合物に転化することができる。上
記の変更は単なる例として示したものであり、当該分野
に精通せる者の範囲内の他の変更もまた可能であること
が明白であろう。

本方法の態様（ｄ）に従う式Ｉの酸性化合物の製薬学的
に許容し得る塩への転化は、それ自体既知の方法におい
て、適当な塩基で処理することによつて行うことができ
る。適当な塩は無機塩基、例えばナトリウム塩、カリウ
ム塩、カルシウム塩等のみならず、また有機塩基、例え
ばエチレンジアミン、モノエタノールアミン、ジエタノ
ールアミン等により誘導された塩である。また本方法の
態様（ｄ）に従う式Ｉの塩基性化合物の製薬学的に許容
し得る塩への転化はそれ自体既知の方法において、適当
な酸で処理することによつて行うことができる。適当な
塩は無機酸から誘導された塩、例えば塩酸塩、臭化水素
酸塩、リン酸塩、硫酸塩等のみならず、また有機酸から
誘導された塩、例えばアセテート、シトレート、フマレ
ート、タータレート、マレエート、メタンスルホネー
ト、ｐ−トルエンスルホネートである。

本方法の態様（ａ）において出発物質として用いる式II
の化合物は新規なものであり、更に本発明の目的を構成
するものである。これらの化合物は一般式 式中、Ｒ、Ｒ、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、Ｚ及びｍは前記の
意味を有する、 の化合物を一般式 HOOC−CH₂−R³ IV 式中、R³はすでに示した意味を有する、の化合物と反応
させ、そして、必要に応じて、得られる式IIの化合物に
おける反応性中心を官能的に変更することによつて製造
することができる。

式IIIの化合物と式IVの化合物との反応は好ましくは、
酸結合剤、有利には第三アミン、例えばトリアルキルア
ミン（例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミン等）の存在下において、不活性有機溶媒、例えば
ハロゲン化された炭化水素（ジクロロメタン等）中にて
ほぼ室温で行われる。

式IIの化合物に存在する反応性置換基の任意の官能的変
更は、式Ｉの化合物に存在する反応性中心の官能的変更
に関連してすでに述べた方法と同様にして行うことがで
きる。

式IIIの化合物は、また一般式 式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、Ｚ及びｍはす
でに示した意味を有する、の化合物を、有利には、不活
性有機溶媒、例えばハロゲン化された脂肪族炭化水素
（例えばジクロロメタン等）中にて、約０℃乃至溶媒の
還流温度でオキザリルクロライドと反応させて製造する
ことができる。得られる式IIIの化合物をその場で式IV
の化合物と反応させ得るか、または式IVの化合物との反
応前に、単離し、そして精製（例えば濃縮、次に結晶化
によつて）することができる。

上記の式Ｖの化合物は公知の化合物であるか、公知の化
合物と同様の方法で製造し得る既知の化合物の同族体で
ある。更に、後記実施例のあるものにはそれぞれの出発
物質の製造を含む詳細な情報が含まれる。

式Ｉの化合物及びその製薬学的に許容し得る塩はプロテ
インキナーゼ阻害剤である；本化合物は細胞過程（cell
ular processes）、例えば細胞増殖を抑制し、病気の抑
制または予防において、例えば炎症的障害、例えば関節
炎、器官移植に関連する免疫疾患（immune diseares）
の抑制または予防に、そしてまた腫瘍学においても用い
ることができる。本化合物は人間の免疫不全ウイルス
（immunodeficiency virus）による感染を抑制し、かく
してエイズの処置に有用である。また本発明の化合物及
び塩は平滑筋収縮を抑制し、従つて、心臓血管及び気管
支肺障害に対して用いることができる。更に、また本化
合物は喘息治療に有用である。

プロテインキナーゼＣを阻害する本化合物の活性を例え
ば、BBRC19、1218（1979）に記載された試験管内評価分
析系によつて立証することができる。

次の第１表におけるIC₅₀値は、［γ−³²Ｐ］ATPからヒ
ストンへの³²Ｐのプロテインキナーゼー誘発された結合
を50％減少させる試験化合物の濃度を表わす。

式Ｉの化合物及び上記のその塩を、例えば製薬学的調製
物の形態で薬剤として用いることができる。製薬学的調
製物を、例えば錠剤、被覆された錠剤、糖衣丸、硬質及
び軟質ゼラチンカプセル剤、溶液、乳液または懸濁液の
形態で経口的に投与することができる。しかしながら、
また本化合物を肛門部に（例えば坐薬の形態で）または
非経口的に（例えば注射溶液の形態で）投与することも
できる。

製薬学的調製物を製造するために、式Ｉの化合物及びそ
の塩を治療的に不活性な無機または有機担体によつて調
製物化することができる。例えば錠剤、被覆された錠
剤、糖衣丸及び硬質ゼラチンカプセル剤に対するかかる
担体として、ラクトース、トウモロコシ澱粉またはその
誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩等を用いる
ことができる。軟質ゼラチンカプセル剤に対する適当な
担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体
ポリオール等である。しかしながら、活性物質の性質に
応じて、一般に軟質ゼラチンカプセル剤の場合には担体
を必要としない。溶液及びシロツプを製造する際に適当
な担体は、例えば水、ポリオール、サツカロース、軟化
糖、グリコース等である。注射溶液に対する適当な担体
は、例えば水、アルコール、ポリオール、グリセリン、
植物油等である。坐薬に対する適当な担体は、例えば天
然または硬化油、ロウ、脂肪、半液体ポリオール等であ
る。

また製薬学的調製物には保存剤、溶解剤、安定剤、湿潤
剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味剤、浸漬圧を変える
ための塩、緩衝剤、被覆剤または酸化防止剤を含ませる
ことができる。また更に調製物には他の治療的に価値あ
る物質を含ませることもできる。上に定義した如き式Ｉ
の化合物及びその塩及び治療的に不活性な担体を含む薬
剤並びにかかる薬剤の製造方法はまた本発明の目的であ
る。この方法は治療的に不活性な担体物質及び、必要に
応じて、１種またはそれ以上の他の治療的に価値ある活
性物質と共に、上に定義した式Ｉの化合物またはその塩
をガレスス法（galenical）投与形態にすることからな
る。

上記の如く、式Ｉの化合物及びその塩を病気の抑制また
は予防に、特に、炎症、免疫学的、肺気管子及び心臓血
管障害の抑制または予防に、或いは喘息またはエイズの
処置に用いることができる。投薬量は広い範囲で変える
ことができ、勿論、各患者の場合に個々の必要性に対し
て調節されよう。一般に、成人に対する経口投与の場
合、１日当りの投薬量約5mg〜500mgが適当であるが、有
利と認められる場合には、上限を越えることができる。
１日当りの投薬量を１回に、または分けて投与すること
ができる。

以下の実施例は本発明を説明するものである： 実施例１ DMF30ml及び33％アンモニア水23ml中の３−［８−（ア
セトキシメチル）−6,7,8,9−テトラヒドロピリド［1,2
−ａ］インドル−10−イル］−４−（１−メチル−３−
インドリル）フラン−2,5−ジオン2.90gの溶液を140℃
に７時間加熱した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合液
した有機抽出液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥し、そして蒸発乾固させた。残渣を酢酸エチルから
結晶させ、融点262〜263℃の赤色固体状で、３−［6,7,
8,9−テトラヒドロ−８−（ヒドロキシメチル）ピリド
［1,2−ａ］インドル−10−イル］−４−（１−メチル
−３−インドリル）−1H−ピロール−2,5−ジオン1.87g
を得た。

アランジオン出発物質は次の如くして製造した： ａ）DMF400ml中のインドール−２−カルボン酸エチル25
gの溶液を窒素雰囲気下で、DMF40ml中の鉱油中の水素化
ナトリウムの60％分散体5.5gの撹拌された溶液に加え
た。次の混合物に０℃でブロモ酢酸エチル30.9gを滴下
し、得られた混合物を室温で18時間撹拌した。反応を水
100ml及び2M塩酸30mlで止め、混合物をジクロロメタン
で抽出した。合液した有機抽出液を水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、油49gを得た。こ
の油を酢酸エチルに溶解し、溶液を水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、油39gを得た。こ
の油を窒素雰囲気下で、THF750ml中のカリウムｔ−ブチ
レート20.5gの撹拌された懸濁液に滴下した。１時間
後、水200ml、次に2M塩酸92mlを加えた。混合物を濃縮
し、蒸発させ、得られた沈澱物を濾別し、乾燥し、6,7
−ジヒドロ−９−ヒドロキシピリド［1,2−ａ］インド
ール−８−カルボン酸エチル25.3gを得た。試料をメタ
ノールから結晶させ、融点101〜103℃の結晶を得た。

ｂ）エタノール480ml及び水240ml中のａ）のカルボキシ
レート19.4g及びラネーニツケルのスパチユラ16杯の懸
濁液を還流下で3.5時間加熱した。次に更に、ラネーニ
ツケルの４杯を加え、混合物を還流下で更に1.5時間加
熱した。上澄液をデカンテーシヨンし、触媒を酢酸エチ
ルで洗浄した。合液した有機相を濃縮し、沈澱物を濾別
し、乾燥し、6,7,8,9−テトラヒドロピリド［1,2−ａ］
インドール−８−カルボン酸エチル16.3gを得た。試料
をメタノールから結晶させ、融点70〜72℃の固体を得
た。

ｃ）THF200ml中のｂ）のカルボキシレート16.2gを窒素
雰囲気下にて０℃で、THF600ml中の水素化リチウムアル
ミニウム2.00gの懸濁液に加えた。0.5時間後、順次、酢
酸エチル、水及び2M塩酸の添加によつて反応を止め、混
合物をジエチルエーテルで抽出した。合液した有機抽出
液を乾燥し、そして蒸発させた。残渣をジエチルエーテ
ル/n−ヘキサンから結晶させ、融点110〜111℃の6,7,8,
9−テトラヒドロ−８−（ヒドロキシメチル）ピリド
［1,2−ａ］インドール11.5gを得た。

ｄ）無水酢酸11.4gをピリジン100ml中のｃ）によるピリ
ドインドール11.0gの溶液に加え、得られた溶液を窒素
雰囲気下で18時間撹拌した。大部分のピリジンを蒸発除
去し、残渣を2M塩酸で酸性にした。混合物をジエチルエ
ーテルで抽出し、合液した抽出液を重炭酸ナトリウム溶
液及び水で洗浄した。抽出液を乾燥し、蒸発乾固させ、
融点63〜64℃の８−（アセトキシメチル）−6,7,8,9−
テトラヒドロピリド［1,2−ａ］インドール11.25gを得
た。

ｅ）オキザリルクロライド4.13gを窒素雰囲気下で、ジ
エチルエーテル160ml中のｄ）のテトラヒドロピリドイ
ンドール8.2gの溶液に滴下した。10分後、溶媒を減圧下
で除去し、残渣をジクロロメタン330mlに溶解した。こ
の溶液に１−メチル−３−インドリル酢酸6.34g及びト
リエチルアミン9.20mlを加え、混合物を一夜撹拌した。
更にトリエチルアミン4.60mlを加えた。48時間後、溶媒
を減圧下で除去し、残渣をシリカゲル上で、酢酸エチル
／石油エーテル（1:2）を用いて、クロマトグラフイー
によつて精製した。酢酸エチルから結晶させ、融点174
〜178℃の３−［８−（アセトキシメチル）−6,7,8,9−
テトラヒドロピリド［1,2−ａ］インドル−10−イル］
−４−（１−メチル−３−インドリル）フラン−2,5−
ジオン4.02gを得た。

実施例２ ジクロロメタン330ml中の無水トリフルオロメタンスル
ホン酸2.50gを窒素雰囲気下にて０℃で、ジクロロメタ
ン280ml中の実施例１のピロールジオン生成物1.87g及び
コリジン0.94gの懸濁液で処理した。2.5時間後、混合物
を10℃に加温した。次に33％アンモニア水37mlを加え、
混合物を一夜室温に加温した。混合物を水で洗浄し、乾
燥し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、ジク
ロロメタン／メタノール／酢酸／水（90:18:3:2）を用
いてクロマトグラフイーにかけた。合液した生成物を含
むフラクシヨンを2M塩酸で処理し、蒸発させ、融点310
〜313℃の３−［８−（アミノメチル）−6,7,8,9−テト
ラヒドロピリド［1,2−ａ］インドル−10−イル］−４
−（１−メチル−３−インドリル）フラン−2,5−ジオ
ン930mlを得た。

実施例３ ジクロロメタン40ml中の無水トリフルオロメタンスルホ
ン酸265mgを窒素雰囲気下にて０℃で、ジクロロメタン3
0ml中の実施例１のピロールジオン生成物200mg及びコリ
ジン100mgの懸濁液で処理した。５時間後、エタノール
中のトリメチルアミンの33％溶液0.5mlを加え、混合物
を18時間撹拌した。生じた沈殿物を濾別し、乾燥し、融
点320〜324℃の３−［6,7,8,9−テトラヒドロ−８−
［（トリメチルアンモニオ）メチル］ピリド［1,2−
ａ］インドル−10−イル］−４−（１−メチル−３−イ
ンドリル）−1H−ピロール−2,5−ジオントリフルオロ
メタンスルホネート237mgを得た。

実施例４ ジクロロメタン40ml中の無水トリフルオロメタンスルホ
ン酸265mgを窒素雰囲気下にて０℃で、ジクロロメタン3
0ml中の実施例１のピロールジオン200mg及びコリジン10
0mgの懸濁液で処理した。５時間後、メチル化した酒精
中のメチルアミンの33％溶液0.75mlを加え、混合物を18
時間撹拌した。次に上記のメチルアミン溶液0.5mlを更
に加えた。４時間後、溶媒を蒸発除去し、沈殿物を濾別
し、シリカゲル上で、ジクロロメタン／メタノール／酢
酸／水（90:18:3:2）を用いて、クロマトグラフイーに
よつて精製した。固体生成物を塩化水素で飽和した。酢
酸エチルと共に２時間撹拌した。生じた固体を濾別し、
乾燥し、融点337〜340℃の３−［6,7,8,9−テトラヒド
ロ−８−［（メチルアミノ）メチル］ピリド［1,2−
ａ］インドル−10−イル］−４−（１−メチル−３−イ
ンドリル）1H−ピロール−2,5−ジオン塩酸塩55mgを得
た。

実施例５ ジクロロメタン30ml中の無水トリフルオロメタンスルホ
ン酸185mgを窒素雰囲気下にて０℃で、ジクロロメタン2
5ml中の実施例１のピロールジオン生成物1400mg及びコ
リジン70mgの懸濁液で処理した。1.5時間後、エタノー
ル中のジメチルアミンの33％溶液0.8mlを加え、混合物
を2.5時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をメ
タノールと共に砕解し、固体が得られ、このものを塩化
水素で飽和した酢酸エチルと共に撹拌した。固体を濾別
し、乾燥し、融点335〜336℃の３−［6,7,8,9−テトラ
ヒドロ−８−［（ジメチルアミノ）メチル］ピリド［1,
2−ａ］インドル−10−イル］−４−（１−メチル−３
−インドリル）フラン−2,5−ジオン塩酸塩70mgを得
た。

実施例６ ジクロロメタン55ml中の実施例１のピロールジオン生成
物170mgの溶液を無水メタンスルホン酸87mg及びピリジ
ン1mlで処理した。得られた溶液を窒素下で１時間撹拌
した。次に更に無水メタンスルホン酸30mgを加えた。１
時間後、混合物を水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させ
た。残渣を酢酸エチル/n−ヘキサンから結晶させ、融点
259〜261℃の３−［6,7,8,9−テトラヒドロ−８−（メ
チルスルホニルオキシメチル）ピリド［1,2−ａ］イン
ドル−10−イル］−４−（１−メチル−３−インドリ
ル）−1H−ピロール−2,5−ジオン150mgを得た。

実施例７ DMF6ml及び33％アンモニア水6ml中の実施例６のピロー
ルジオン生成物120mgの溶液を140℃に６時間加熱した。
冷却した混合物を水に注ぎ、沈澱物を濾別した。生成物
をシリカゲル上で、ジクロロメタン／酢酸／メタノール
／水（60:18:2:3）を用いて、クロマトグラフイーによ
って精製した。酢酸エチルと共に砕解し、融点332〜334
℃の３−［８−（ホルムアミドメチル）−6,7,8,9−テ
トラヒドロピリド［1,2−ａ］インドル−10−イル］−
４−（１−メチル−３−インドリル）−1H−ピロール−
2,5−ジオン50mgを得た。

実施例８ DMF5ml中の実施例６のピロールジオン生成物100mg及び
チオウレア75mgの溶液を窒素雰囲気下で80℃に18時間加
熱した。溶媒を蒸発除去し、残渣をシリカゲル上で、ジ
クロロメタン／メタノール／酢酸／水（90:18:3:2）を
用いてクロマトグラフイーによつて精製した。残渣を酢
酸エチルと共に砕解し、融点200〜205℃の３−［８−
（アミノチオ）メチル］−6,7,8,9−テトラヒドロピリ
ド［1,2−ａ］インドル−10−イル］−４−（１−メチ
ル−３−インドリル）−1H−ピロール−2,5−ジオンメ
タンスルホネート80mgを得た。

実施例９ 実施例１の第一節に述べた方法と同様にして、３−［７
−（アセトキシメチル）−6,7,8,9−テトラヒドロピリ
ド［1,2−ａ］インドル−10−イル］−４−（１−メチ
ル−３−インドリル）フラン−2,5−ジオンから、融点2
39〜242℃の３−［6,7,8,9−テトラヒドロ−７−（ヒド
ロキシメチル）ピリド［1,2−ａ］ピリド［1,2−ａ］イ
ンドル−10−イル］−４−（１−メチル−３−インドリ
ル）−1H−ピロール−2,5−ジオンを製造した。

フランジオン出発物質は次の如くして製造した： ａ）ｎ−ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの1.6M溶液6.
6mlを窒素下にて−78℃で、THF150ml中のジイソプロピ
ルアミン1.11gの撹拌された溶液に加えた。混合物を５
分間〜20℃に加温し、次に再び−78℃に冷却した。次い
でTHF10ml中の6,7,8,6−テトラヒドロピリジ［1,2−
ａ］インドール−６−オン1.85gを滴下した。−78℃で
0.5時間撹拌した後、クロロギ酸エチル1.19gを加え、混
合物を室温に加温した。溶媒を蒸発除去し、残渣をジエ
チルエーテル及び2M塩酸間に分配した。エーテル性抽出
液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮
し、油を得た。この油をシリカゲル上で、ジクロロメタ
ンを用いて、クロマトグラフイーによつて精製した。生
成物をメタノールから結晶させ、融点82〜84℃の6,7,8,
9−テトラヒドロ−６−オキソ−ピリド［1,2−ａ］イン
ドール−７−カルボン酸エチル1.35gを得た。

ｂ）THF中のボランの1M溶液30mlをａ）のカルボキシレ
ート1.25gの撹拌された溶液に加え、得られた溶液を窒
素雰囲気下にて還流下で２時間加熱した。冷却した溶液
にスパチユラ６杯のシリカゲルを加え、溶媒を蒸発除去
した。残渣をシリカゲル上で、酢酸エチル/n−ヘキサン
（1:1）を用いて、クロマトグラフイーによつて、精製
し、油を得た。この油を、ピリジン8ml及び無水酢酸2ml
を含むジクロロメタン60mlに溶解した。この溶液を2M塩
酸60ml及び飽和重炭酸ナトリウム溶液20mlで洗浄し、乾
燥し、蒸発させて油を得た。ジエチルエーテル60ml中の
この油を窒素雰囲気下にてオキザリルクロライド630mg
で処理した。次に溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロ
ロメタン100mlに溶解した。この溶液に１−メチル−３
−インドリル酢酸920mg及びトリエチルアミン975mgを加
えた。72時間後、溶媒を蒸発除去し、残渣をシリカゲル
上で、酢酸エチル/n−ヘキサン（1:1）を用いて、クロ
マトグラフイーによつて精製した。酢酸エチルから結晶
させ、融点190〜193℃の３−［７−（アセトメチル）−
6,7,8,9−テトラヒドロピリド［1,2−ａ］インドル−10
−イル］−４−（１−メチル−３−インドリル）フラン
−2,5−ジオン390mgを得た。

実施例10 ジクロロメタン50mg中の無水トリフルオロメタンスルホ
ン酸200mgを窒素雰囲気下にて０℃で、ジクロロメタン5
0ml中の実施例９のピロールジオン生成分150mg及びコリ
ジン75mgの懸濁液で処理した。２時間後、33％アンモニ
ア水4mlを加え、混合物を室温で一夜放置した。混合物
を水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発乾固させた。残渣を
シリカゲル上で、ジクロロメタン／メタノール／アセト
ン／水（90:18:3:2）を用いて、クロマトグラフイーに
よつて精製した。ジクロロメタン/n−ヘキサンから結晶
させ、融点160〜165℃の３−［７−（アミノメチル）−
6,7,8,9−テトラヒドロピリド［1,2−ａ］インドル−10
−イル］−４−（１−メチル−３−インドリル）−1H−
ピロール−2,5−ジオン85mgを得た。

実施例11 ジクロロメタン80ml中の実施例９のピロールジオン生成
物120mgを窒素雰囲気下にてピリジン2ml及び無水メタン
スルホン酸100mgで処理した。18時間撹拌した後、混合
物を2M塩酸及び飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾
燥し、そして蒸発させてゴム130mgを得た。このゴム
を、チオウレア200mgを含むエタノール40mlに溶解し、
混合物を還流下で72時間加熱した。溶媒を蒸発除去し、
残渣をシリカゲル上で、ジクロロメタン／メタノール／
アセトン／水（90:18:3:2）を用いて、クロマトグラフ
イーによつて精製した。メタノール／ジクロロメタンか
ら結晶させ、融点195〜198℃の３−［７−（アミジノチ
オメチル）−6,7,8,9−テトラヒドロピリド［1,2−ａ］
インドル−10−イル］−４−（１−メチル−３−インド
リル）−1H−ピロール−2,5−ジオンメタンスルホネー
ト30mgを得た。

実施例12 DMF5ml及び33％アンモニア水5ml中の３−（6,7,8,9−テ
トラヒドロピリド［1,2−ａ］インドル−10−イル］−
４−（１−メチル−３−インドリル）フラン−2,5−ジ
オン72mgの溶液を140℃に４時間加熱した。生じた結晶
を濾別し、乾燥し、融点286〜289℃の３−（6,7,8,9−
テトラヒドロピリド［1,2−ａ］インドル−10−イル］
−４−（１−メチル−３−インドリル）−1H−ピロール
−2,5−ジオン50mgを得た。

フランジオン出発物質は次の如くして製造した： ａ）エタノール20ml、水10ml及び濃塩酸10ml中の6,7−
ジヒドロ−９−ヒドロキシピリド［1,2−ａ］インドー
ル−８−カルボン酸エチル1.03gの溶液を80℃に３時間
加熱した。溶媒を蒸発させ、融点138〜140℃の7,8−ジ
ヒドロピリド［1,2−ａ］インドル−９−（Ｈ）−オン7
40mgを得た。

ｂ）エタノール2ml及びジエチレングリコール4ml中の
ａ）の生成物740mg、ヒドラジン水和物600mg及び水酸化
カリウム440mgの溶液を還流下にて100℃で1.5時間加熱
した。次に混合物を180℃に２時間加熱した。ジクロロ
メタン50mlを加え、有機相を2M塩酸及び水で洗浄した。
溶媒を蒸発除去し、6,7,8,9−テトラヒドロピリド［1,2
−ａ］インドール405mgを得た。

ｃ）オキザリルクロライド350mgを０℃で、ジクロロメ
タン13ml中のｂ）の生成物450mgの溶液に滴下した。２
時間撹拌した後、溶媒を蒸発除去し、残渣をジクロロメ
タンに溶解した。この溶液に１−メチル−３−インドリ
ル酢酸497mg及びトリエチルアミン0.73mlを加え、混合
物を室温で60時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシ
リカゲル上で、ジクロロメタンを用いて、クロマトグラ
フイーによつて精製した。生成物を酢酸エチルと共に砕
解し、融点276〜278℃の赤色固体状で、３−（6,7,8,9
−テトラヒドロピリド［1,2−ａ］インドル−10−イ
ル）−４−（１−メチル−３−インドリル）フラン−2,
5−ジオン100mgを得た。

実施例13 実施例１の第一節に述べた方法と同様にして、３−［８
−（２−アセトキシエチル）−6,7,8,9−テトラヒドロ
ピリド［1,2−ａ］インドル−10−イル）−４−（１−
メチル−３−インドリル）フラン−2,5−ジオンから、
融点261〜263℃の３−［6,7,8,9−テトラヒドロ−８−
（２−ヒドロキシエチル）ピリド［1,2−ａ］インドル
−10−イル）−４−（１−メチル−３−インドリル）1H
−ピロール−2,5−ジオンを製造した。

フランジオン出発物質は次の如くして製造した： ａ）ジクロロメタン48ml中の８−（２−アセトキシエチ
ル）−6,7,8,9−テトラヒドロ−９−オキソピリド［1,2
−ａ］インドール6,52gの溶液をエタンジチオール2.5ml
及び四塩化チタン3.13mlで処理した。得られた溶液を窒
素下にて還流下で18時間加熱した。更にエタンジオチー
ル4ml及び四塩化チタン9mlを加え、加熱を4.5時間続け
た。混合物を水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。
残渣をシリカゲル上で、酢酸エチル／石油エーテル（1:
3）を用いて、クロマトグラフイーによつて精製し、
８′−（２−アセトキシエチル）−７′,8′−ジヒドロ
スピロ［1,3−ジチオラン−２′,9′（６′Ｈ）−ピリ
ド［1,2−ａ］インドール］7.7gを得た。

ｂ）エタノール200ml中のａ）の生成物5gの溶液をスパ
チユラ８杯のラネーニツケルと共に3.5時間振盪した。
混合物を濾過し、濾過残渣をエタノールで洗浄した。合
液した濾液及び洗液を蒸発乾固させ、残渣をシリカゲル
上で、酢酸エチル／石油エーテル（1:2）を用いて、ク
ロマトグラフイーによつて精製し、８−（２−アセトキ
シエチル）−6,7,8,9−テトラヒドロピリド［1,2−ａ］
インドール620mgを得た。

ｃ）オキザリルクロライド1.19gを０℃で、ジエチルエ
ーテル50ml中のａ）の精製物2.29gの溶液に滴下した。
2.5時間後、溶媒を蒸発除去し、残渣をジクロロメタン
に溶解した。この溶液に１−メチル−３−インドリル酢
酸1.68g及びトリエチルアミン2.45mlを加え、混合物を
窒素下にて還流下で18時間加熱した。溶媒を蒸発させ、
残渣をシリカゲル上で、酢酸エチル／石油エーテル（1:
2）を用いて、クロマトグラフイーによつて精製した。
酢酸エチルから結晶させ、融点159〜161℃の３−［８−
（２−アセトキシエチル）−6,7,8,9−テトラヒドロピ
リド［1,2−ａ］インドル−10−イル］−４−（１−メ
チル−３−インドリル）フラン−2,5−ジオン625mgを得
た。

実施例14 DMF1ml及び33％アンモニア水2ml中の３−［８−（２−
アセトキシエチル）−6,7,8,9−テトラヒドロピリド
［1,2−ａ］インドル−10−イル］−４−（１−メチル
−３−インドリル）フラン−2,5−ジオン115mgの溶液を
140℃に４時間加熱した。冷却した混合物を蒸発させ、
残渣をシリカゲル上で、酢酸エチル／石油エーテル（2:
1）を用いて、クロマトグラフイーによつて精製した。
酢酸エチル／石油エーテルから結晶させ、融点272〜274
℃の３−［８−（２−アセトキシエチル）−6,7,8,9−
テトラヒドロピリド［1,2−ａ］インドル−10−イル］
−４−（１−メチル−３−インドリル）−1H−ピロール
−2,5−ジオン13mgを得た。

実施例15 ジクロロメタン50ml中の実施例13のピロールジオン500m
gの溶液を無水メタンスルホン酸218mg及びピリジン1ml
で処理した。得られた溶液を窒素雰囲気下に室温で１時
間撹拌した。次に更に無水メタンスルホン酸20mgを加
え、撹拌を0.5時間続けた。混合物を水で洗浄し、乾燥
し、そして蒸発せた。残渣を酢酸エチル／石油エーテル
から結晶させ、融点244〜245℃の３−［6,7,8,9−テト
ラヒドロ−８−（２−メチルスルホニルオキシエチル）
ピリド［1,2−ａ］インドル−10−イル］−４−（１−
メチル−３−インドリル）−1H−ピロール−2,5−ジオ
ン540mgを得た。

実施例16 DMF10ml中の実施例15のピロールジオン生成物500mg及び
ナトリウム250mgの溶液を70℃に３時間過熱した。溶媒
を蒸発除去し、固体分を酢酸エチル及び水間に分配し
た。不溶性物質を濾別し、乾燥し、融点262〜264℃の３
−［８−（２−アジドエチル）−6,7,8,9−テトラヒド
ロピリド［1,2−ａ］インドル−10−イル］−４−（１
−メチル−３−インドリル）−1H−ピロール−2,5−ジ
オン425mgを得た。

実施例17 10pd/c40mgを含むメタノール70ml中の実施例16のピロー
ルジオン生成物200mgを水素雰囲気下にて３気圧下で48
時間振盪した。上澄液をデカンテーシヨンし、そして蒸
発させた。残渣を酢酸エチル中の塩化水素の飽和溶液で
処理し、次にシリカゲル上で、ジクロロメタン／メタノ
ール／酢酸／水（60:18:2:3）を用いてクロマトグラフ
イーによつて精製した。酢酸エチルから結晶させ、融点
160〜165℃の３−［８−（２−アミノエチル）−6,7,8,
9−テトラヒドロピリド［1,2−ａ］インドル−10−イ
ル］−４−（１−メチル−３−インドリル）−1H−ピロ
ール−2,5−ジオン20mgを得た。

実施例18 実施例12の第１節に述べた方法を同様にして、２−［2,
3−ジヒドロ−1H−ピロロ［1,2−ａ］インドル−９−イ
ル］−４−（１−メチル−３−インドリル）フラン−2,
5−ジオンから、融点260〜270℃の３−［2,3−ジヒドロ
−1H−ピロロ［1,2−ａ］インドル−９−イル］−４−
（１−メチル−３−インドリル）−1H−ピロール−2,5
−ジオンが得られた。

フランジオン出発物質は次の如して製造した： オキザリルクロライド175mgを窒素雰囲気下にて０℃
で、ジエチルエーテル7ml中の2,3−ジヒドロ−1H−ピロ
ロ［1,2−ａ］インドール200mgの溶液に滴下した。１時
間後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン14
mlに溶解した。この溶液に１−メチル−３−インドリル
酢酸245mg及びトリエチルアミン265mgを加え、この混合
物を室温で72時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残
渣をシリカゲル上で、酢酸エチル／石油エーテル（1:
2）を用いて、クロマトグラフイーによつて精製した。
酢酸エチルから結晶させ、融点125〜130℃の３−［2,3
−ジヒドロ−1H−ピロロ［1,2−ａ］インドル−９−イ
ル］−４−（１−メチル−３−インドリル）フラン−2,
5−ジオン70mgを得た。

実施例19 実施例１の第１節に述べた方法と同様にして、３−［２
−（アセトキシメチル）−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ
［1,2−ａ］インドル−９−イル］−４−（１−メチル
−３−インドリル）フラン−2,5−ジオンから、融点238
〜240℃の３−［2,3−ジヒドロ−２−（ヒドロキシメチ
ル）−1H−ピロロ［1,2−ａ］インドル−９−イル］−
４−（１−メチル−３−インドリル）1H−ピロール−2,
5−ジオンを製造した。

フランジオン出発物質は次の如くして製造した： ａ）スパチユラ６杯のラネーニツケルをエタノール180m
l及び水90ml中の2,3−ジヒドロ−１−オキソ−1H−ピロ
ロ［1,2−ａ］インドール−２−カルボン酸エチル5.08g
の溶液に加えた。この混合物を還流下で10時間加熱し、
次に更にスパチユラ３杯のラネーニツケルを加えた。加
熱を5.5時間続け、混合物を冷却し、そして濾過した。
フイルター残渣を酢酸エチルをジクロロメエタンで洗浄
した。合液した濾液及び洗液を蒸発させ、残渣をシリカ
ゲル上で、ジエチルエーテル／石油エーテル（1:2）を
用いて、クロマトグラフイーによつて精製した。メタノ
ールから結晶させ、融点55〜57℃の2,3−ジヒドロ−1H
−ピロロ［1,2−ａ］インドール−２−カルボン酸エチ
ル635mgを得た。

ｂ）THF中の水素化ナトリウムアルミニウムの1M溶液4ml
をTHF30ml中の2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ［1,2−ａ］
インドール−２−カルボン酸エチル750mgの溶液に加え
た。１時間後、飽和塩化アルミニウム溶液30mlを加え、
混合物を蒸発させた。残渣をジクロロメタンで抽出し、
有機抽出液を乾燥し、そして蒸発させた。ジエチルエー
テル／石油エーテルから残渣を結晶させ、融点76〜78℃
の2,3−ジヒドロ−２−（ヒドロキシメチル）−1H−ピ
ロロ［1,2−ａ］インドール355mgを得た。

ｃ）無水酢酸2ml及びピリジン2mlを含むジクロロメタン
2ml中のｂ）の生成物355mgの溶液を２時間撹拌した。溶
媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン及び水間に分配し
た。有機相を乾燥し、そして蒸発させ、２−（アセトキ
シメチル）−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ［1,2−ａ］イ
ンドール420mgを得た。

ｄ）オキザリルクロライド290mgを窒素雰囲気下にてジ
エチルエーテル14ml中のｃ）の生成物420mgの溶液に加
えた。１時間後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロ
ロメタンに溶解した。この溶液に１−メチル−３−イン
ドリル酢酸420mg及びトリエチルアミン485mgを加え、混
合物を72時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカ
ゲル上で酢酸エチル／石油エーテル（1:1）を用いて、
クロマトグラフイーによつて精製した。酢酸エチルから
結晶させ、融点208〜211℃の３−［２−（アセトキシメ
チル）−2,3−ジヒドロ−1H−ピロ［1,2−ａ］インドー
ル−９−イル］−４−（１−メチル−３−インドル）フ
ラン−2,5−ジオン90mgを得た。

実施例20 DMF4ml及び33％アンモニア水8ml中の３−［２−ｔ−ブ
トキシカルボニル−1,2,3,4−テトラヒドロピラジノ
［1,2−ａ］インドル−10−イル］−４−（１−メチル
−３−インドリル）フラン−2,5−ジオン150mgの溶液を
140℃に４時間加熱した。この混合物を酢酸エチルで抽
出し、有機抽出液を水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発さ
せてゴムを得た。シリカゲル上で、ジクロロメタン／メ
タノール／酢酸／水を用いてクロマトグラフイーによつ
て精製を行つた。生じたイミドをエタノール30ml及び2M
塩酸5mlに溶解し、得られた溶液を還流下で２時間加熱
した。溶媒を蒸発除去し、残渣を酢酸エチルと共に砕解
し、融点268〜270℃の３−［1,2,3,4−テトラヒドロピ
ラジノ［1,2−ａ］インドル−10−イル］−４−（１−
メチル−３−インドリル）−1H−ピロール−2,5−ジオ
ン塩酸塩35mgを得た。

フランジオン出発物質は次の如くして製造した： ａ）ジクロロメタン30mg中の1,2,3,4−テトラヒドロピ
ラジノ［1,2−ａ］インドール−450mgの溶液を窒素雰囲
気下にて０℃で、トリエチルアミン303mg及びジ（ｔ−
ブチル）ジカルボネート615mgで処理した。混合物を０
℃で４時間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗
浄し、乾燥し、蒸発させ油を得た。メタノールから結晶
させ、融点103〜105℃の1,2,3,4−テトラヒドロピラジ
ノ［1,2−ａ］インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチル5
80mgを得た。

ｂ）オキザリルクロライド230mgを０℃でジエチルエー
テル30ml中のａ）の生成物450mgの撹拌された溶液に滴
下した。撹拌後、溶液を蒸発させ、残渣をジクロロメタ
ン50mlに溶解した。１−メチル−インドリル酢酸360mg
及びトリエチルアミン350mgを加え、混合物を90時間撹
拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上で、酢酸
エチル／石油エーテル（2:3）を用いて、クロマトグラ
フイーによつて精製し、ゴム180mgを得た。試料を酢酸
エチル/n−ヘキサンから結晶させ、融点125〜127℃の３
−［２−ｔ−ブトキシカルボニル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロピラジノ［1,2−ａ］インドル−10−イル］−４−
（１−メチル−３−インドリル）フラン−2,5−ジオン
を得た。

実施例21 実施例12の第１節に述べた方法と同様にして、３−（5,
6−ジヒドロ−4H−ピロロ［3,2,3］−（5,6−ジヒドロ
−4H−ピロロ［3,2,1−ij］キノリン−１−イル）−４
−（１−メチル−３−インドリル）フラン−2,5−ジオ
ンから、融点285〜288℃の３−（5,6−ジヒドロ−4H−
ピロロ［3,2,1−ij］キノリン−１−イル）−４−（１
−メチル−３−インドリル）−1H−ピロール−2,5−ジ
オンを製造した。

フランジオン出発物質は次にの如くして製造した： 塩化オキサリル1.22gを、窒素雰囲気下にジクロロメタ
ン60ml中の5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ［3,2,1−ij］キ
ノリン1.5gの溶液に滴下により加えた。１時間後、減圧
下に溶媒を除去し、残留物をジクロロメタン120mlに溶
解した。この溶液に、１−メチル−３−インドリル酢酸
1.9g及びトリエチルアミン2.02gを加え、混合物を18時
間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を、酢酸エ
チル／石油エーテル（1:2）を使用するシリカゲルでの
クロマトグラフイーにより精製した。ジクロロメタンを
使用してクロマトグラフイーによる精製を更に行つた。
酢酸エチルからの結晶化により、融点217-219℃の３−
［5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ［3,2,1−ij］キノリン−
１−イル］−４−（１−メチル−３−インドリル）フラ
ン−2,5−ジオン690mgが得られた。

実施例22 実施例１の最初の節に記載の方法と同様にして、３−
［５−（アセトキシルチル）−5,6−ジヒドロ−4H−ピ
ロロ［3,2,1−ij］キノリン−１−イル］−４−（１−
メチル−３−インドリル）フラン−2,5−ジオンから、
融点223-225℃の３−［5,6−ジヒドロ−５−（ヒドロキ
シメチル）−4H−ピロロ［3,2,1−ij］キノリン−１−
イル］−４−（１−メチル−３−インドリル）−1H−ピ
ロール−2,5−ジオンを製造した。

フランジオン出発物質は下記の如くして製造した。

ａ）ｎ−ブチルリチウムの1.6Mヘキサン溶液33.4mlを、
窒素雰囲気下に−78℃のTHF420ml中のジイソプロピルア
ミン8.13mlの溶液に加えた。0.5時間の後、1,2,5,6−テ
トラヒドロ−４−オキソ−4H−ピロロ［3,2,1−ij］キ
ノリン4.6gを加え、この混合物を−78℃で0.5時間撹拌
した。エチルクロロホルメート2.77mlを加え、撹拌を１
時間続けた。反応を水でクエンチングし、混合物を蒸発
させた。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（1:2）を
使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製
した。ジエチルエーテルからの再結晶により、融点88-9
0℃のエチル1,2,5,6−テトラヒドロ−４−オキソ−4H−
ピロロ［3,2,1−ij］キノリン−５−カルボキシレート
2.8gが得られた。

ｂ）ボランの1MTTHF溶液15mlを、THF100ml中のａ）の生
成物2.8gの溶液に加え、得られる溶液を２時間加熱還流
した。更にボラン55mlを加え、加熱を12時間続けた。溶
媒を減圧下に除去し、水及び2M塩酸を加え、混合物をジ
クロロメタンで抽出した。溶媒を蒸発させ、残留物をジ
エチルエーテルに溶解した。得られる溶液を、水素化ア
ルミニウムリチウムの1Mジエチルエーテル溶液12mlで処
理し、この混合物を窒素雰囲気下に18時間撹拌した。水
を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。溶媒を減
圧下に除去すると、1,2,5,6−テトラヒドロ−4H−ピロ
ロ［3,2,1−ij］キノリン−５−メタノール1.4gが得ら
れた。

ｃ）ジクロロメタン50ml中のｂ）の生成物1.4gの溶液
を、無水酢酸4ml及びピリジン2mlで処理した。４時間
後、更に4mlの無水酢酸を加え、混合物を18時間撹拌し
た。溶媒を減圧下に除去し、残留物を水とジクロロメタ
ンに分配した。有機相を蒸発させ、残留物をトルエンに
溶解し、10％Pd/C250mgの存在下に18時間加熱還流し
た。次いで更に250mgの10％Pd/Cを加え、加熱を更に20
時間続けた。混合物を過し、液を蒸発させた。得ら
れる残留物を酢酸エチル／石油エーテル（1:2）を使用
するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し
て、５−（アセトキシメチル）−5,6−ジヒドロ−4H−
ピロロ［3,2,1−ij］キノリン350mgを得た。

ｄ）塩化オキサリル315mgを、窒素雰囲気下にクロロメ
タン15ml中のｃ）生成物570mgの溶液に加えた。溶媒を
減圧下に除去し、残留物をジクロロメタンに溶解した。
１−メチル−３−インドリル酢酸472mg及びトリエチル
アミン505mgを加え、混合物を72時間撹拌した。溶媒を
減圧下に除去し、残留物を、ジクロロメタンによるシリ
カゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エ
チル/n−ヘキサンからの結晶化により、融点198-200℃
の３−［５−（アセトキシメチル）−5,6−ジヒドロ−4
H−ピロロ［3,2,1−ij］キノリン−１−イル］−４−
（１−メチル−３−インドリル）フラン−2,5−ジオン
の固体140mgが得られた。

実施例23 実施例11に記載の方法と同様にして、実施例22のピロレ
ジオン生成物から、融点190-195℃の３−［５−（アミ
ジノチオメチル）−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ［3,2,1
−ij］キノリン−１−イル］−４−（１−メチル−３−
インドリル）−1H−ピロール−2,5−ジオンメタンスル
ホネートを製造した。

実施例24 実施例２に記載の方法と同様にして、実施例22のピロレ
ジオン生成物から、融点248-250℃の３−［５−（アミ
ノメチル）−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ［3,2,1−ij］
キノリン−１−イル］−４−（１−メチル−３−インド
リル）−1H−ピロール−2,5−ジオン塩酸塩を製造し
た。

実施例25 実施例１の最初の節に記載の方法と同様にして３−［８
−（アセトキシメチル）−6,7,8,9−テトラヒドロピリ
ド［1,2−ａ］インドール−10−イル］−４−フエニル
フラン−2,5−ジオン（１−メチル−３−インドリル酢
酸の代わりにフェニル酢酸を使用することにより実施例
１の最後の節に記載の如くして得られた）から、融点27
6−278℃の３−［6,7,8,9−テトラヒドロ−８−（ヒド
ロキシメチル）ピリド［1,2−ａ］インドール−10−イ
ル］−４−フエニル−1H−ピロール−2,5−ジオンを製
造した。

実施例26 実施例１の最初の節に記載の方法と同様にして４−［８
−（アセトキシメチル）−6,7,8,9−テトラヒドロピリ
ド［1,2−ａ］インドール−10−イル］−３−（３−ベ
ンゾ［ｂ］チエニル）フラン−2,5−ジオン（１−メチ
ル−３−インドリル酢酸の代わりに３−ベンゾ［ｂ］チ
エニル酢酸を使用することにより実施例１の最後の節に
記載の如くして得られた）から、融点226-227℃の３−
（３−ベンゾ［ｂ］チエニル）−４−［6,7,8,9−テト
ラヒドロ−８−（ヒドロキシメチル）ピリド［1,2−
ａ］インドール−10−イル］−1H−ピロール−2,5−ジ
オンを製造した。

実施例27 実施例１の最初の節に記載の方法と同様にして３−［８
−（アセトキシメチル）−6,7,8,9−テトラヒドロピリ
ド［1,2−ａ］インドール−10−イル］−４−（１−ナ
フチル）フラン−2,5−ジオン（１−メチル−３−イン
ドリル酢酸の代わりに１−ナフチルル酢酸を使用するこ
とにより実施例１の最後の節に記載の如くして得られ
た）から、融点221-222℃の３−［6,7,8,9−テトラヒド
ロ−８−（ヒドロキシメチル）ピリド［1,2−ａ］イン
ドール−10−イル］−４−（１−ナフチル）−1H−ピロ
ール−2,5−ジオンを製造した。

実施例28 実施例10に記載の方法と同様にして、実施例19のピロレ
ジオン生成物から、融点208-211℃の３−［２−（アミ
ノメチル）−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ［1,2−ａ］イ
ンドール−９−イル］−４−（１−メチル−３−インド
リル）−1H−ピロール−2,5−ジオンを製造した。

実施例29 実施例10に記載の方法と同様にして、実施例25のピロレ
ジオン生成物から、融点249-250℃の３−［８−（アミ
ノメチル）−6,7,8,9−テトラヒドロピリド［1,2−ａ］
インドール−10−イル］−４−フェニル−1H−ピロール
−2,5−ジオンを製造した。

実施例30 ジクロロメタン10ml中の実施例20のピロレジオン生成物
100mgの懸濁液を、窒素下にトリエチルアミン0.08ml及
びフェニルクロロホルメート86mgで処理した。混合物を
２時間撹拌し、次いで溶媒を除去した。残留物を酢酸エ
チル/n−ヘキサン（1:1）によるシリカゲルでのクロマ
トグラフィーにかけてガムが得られ、このガムもイソプ
ロパノール5mlと33％水性アンモニア10mlの混合物に溶
解した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し
た。一緒にしたジクロロメタン抽出物を乾燥し、蒸発さ
せた。残留物を酢酸エチル/n−ヘキサンから結晶化させ
て、融点160-165℃の３−［1,2,3,4−テトラヒドロ−２
−（フェノキシカルボニル）ピラジノ［1,2−ａ］イン
ドール−10−イル］−４−（１−メチル−３−インドリ
ル）−1H−ピロール−2,5−ジオン45mgを得た。

実施例31 ａ）ジクロロメタン20ml中の実施例20のピロレジオン生
成物80mgの溶液を、５％水性炭酸水素ナトリウム10mlで
処理した。撹拌した混合物をジクロロメタン5ml中のト
リフルオロアセトアミドアセチルクロライド125mgの溶
液で処理した。17時間後、相を分離し、有機相を乾燥
し、蒸発させた。残留物を酢酸エチル/n−ヘキサン（2:
1）によるシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、
酢酸エチル/n−ヘキサンから結晶化させて、融点170-17
2℃の３−［２−［（トリフルオロアセトアミド）アセ
チル］−1,2,3,4−テトラヒドロピラジノ［1,2−ａ］イ
ンドール−10−イル］−４−（１−メチル−３−インド
リル）−1H−ピロール−2,5−ジオン70mgを得た。

ｂ）メタノール10ml中のａ）の生成物65mgの溶液を33％
水性アンモニア5mlで処理した。４時間後、溶媒を蒸発
により除去し、残留物をジクロロメタンと水に分配し
た。有機相を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残留物
をクロロホルム／メタノール／酢酸／水（60:18:2:3）
によるシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけてガム
が得られ、このガムを氷酢酸に溶解し、1M塩酸20mlで処
理した。溶媒を蒸発させ、残留物をジエチルエーテルで
摩砕して、融点235℃（分解）の３−［２−（アミノア
セチル）−1,2,3,4−テトラヒドロピラジノ［1,2−ａ］
インドール−10−イル］−４−（１−メチル−３−イン
ドリル）−1H−ピロール−2,5−ジオン塩酸塩35mgが得
られた。

実施例32 ａ）ジクロロメタン40ml中の実施例20のピロレジオン生
成物100mgの溶液を、窒素雰囲気下に1,1−カルボニルジ
イミダゾール125mgで処理し、混合物を24時間撹拌し
た。溶液を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残留物を
酢酸エチルで摩砕して、融点295℃（分解）の３−［1,
2,3,4−テトラヒドロ−２−（１−イミダゾリルカルボ
ニル）ピラジノ［1,2−ａ］インドール−10−イル］−
４−（１−メチル−３−インドリル）−1H−ピロール−
2,5−ジオン84mgを得た。

ｂ）ａ）の生成物80mgをDMF20ml及び33％水性アンモニ
ア20mlの混合物に溶解した。混合物を17時間撹拌し、溶
媒を蒸発させた。残留物をメタノール／酢酸エチル（1:
9）によるシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて固
体が得られ、この固体をメタノールから結晶化させた。
融点295℃（分解）の３−［２−カルバモイル−1,2,3,4
−テトラヒドロピラジノ［1,2−ａ］インドール−10−
イル］−４−（１−メチル−３−インドリル）−1H−ピ
ロール−2,5−ジオン45mgを得た。

実施例33 DMF20ml中の実施例２のピロレジオン生成物505mgの溶液
を、THF5ml中の1,1−チオカルボニルジイミダゾール222
mgの溶液で処理した。17時間の後、溶媒を蒸発させ、残
留物をメタノール／ジクロロメタン（1:99）によるシリ
カゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、融点28
5-287℃の赤色固体の形態にある３−［6,7,8,9−テトラ
ヒドロ−８−イソチオシアナトピリド［1,2−ａ］イン
ドール−10−イル］−４−（１−メチル−３−インドリ
ル）−1H−ピロール−2,5−ジオン297mgが得られた。

実施例34 実施例２のピロレジオン生成物250mgを、ジクロロメタ
ン25ml及び５％水性炭酸水素ナトリウム15mlの混合物中
で撹拌した。この混合物を塩化ベンゾイル1mlで処理
し、17時間撹拌した。相を分離し、有機相を乾燥し、蒸
発させた。残留物をメタノール／ジクロロメタン（7:9
3）によるシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、
続いてｎ−ヘキサンで摩砕して、融点297-303℃の３−
［８−（ベンゾアミドメチル）−6,7,8,9−テトラヒド
ロピリド［1,2−ａ］インドール−10−イル］−４−
（１−メチル−３−インドリル）−1H−ピロール−2,5
−ジオン220mgが得られた。

実施例35 DMF6ml及び33％水性アンモニア6ml中の３−［７−アセ
トキシ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド［1,2−ａ］イン
ドール−10−イル］−４−（１−メチル−３−インドリ
ル）フラン−2,5−ジオン150mgの溶液を６時間150℃に
加熱した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を
水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残留物を酢酸エチル
から結晶化させて、融点252-255℃の３−［6,7,8,9−テ
トラヒドロ−７−ヒドロキシピリド［1,2−ａ］インド
ール−10−イル］−４−（１−メチル−３−インドリ
ル）−1H−ピロール−2,5−ジオン120mgを得た。

フランジオン出発物質は下記の如くして製造した。

ａ）ジクロロメタン500ml中のインドール−２−メタノ
ール14.0gの溶液を活性化酸化マンガン（IV）76.4gと共
に撹拌した。１時間後、固体を別し、ジクロロメタン
で洗浄した。一緒にした洗浄液を濃縮し、（カルブエト
キシメチレン）トリフェニルホスホラン33gを加えた。
得られる溶液を窒素雰囲気下に加熱還流した。溶媒を蒸
発させて、油を得、この油を酢酸エチル/n−ヘキサン
（1:3）によるシリカゲルでのクロマトグラフィーによ
り精製した。生成物がE/Z異性体の20:1混合物として得
られた。メタノールからの結晶化により、融点120-122
℃のエチル（Ｅ）−２−インドリル−２−プロペノエー
ト11.3gが得られた。

ｂ）DMF120ml中のエチル（Ｅ）−２−インドリル−２−
プロペノエート7.2gの溶液を、鉱油中の水素化ナトリウ
ムの60％分散液1.47gで処理した。得られる溶液を０℃
に冷却し、ｔ−ブチルブロモアセテート7.17gを窒素雰
囲気下に加えた。２時間後、混合物を2M塩酸100ml中に
注ぎ、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を
水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、油を得た。この油を
ジエチルエーテル／石油エーテル（1:3）によるシリカ
ゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。ジエチル
エーテル/n−ヘキサンからの結晶化により、融点66−68
℃のエチル（Ｅ）−３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル
エチル）−２−インドリル］−２−プロペノエート8.1g
が得られた。

ｃ）エタノール300ml中のｂ）の生成物8.0gの溶液を水
素雰囲気下に10％pd/C800mgと共に振とうした。触媒を
別し、酢酸エチルで洗浄した。一緒にした液及び洗
浄液を蒸発させて油を得、この油をTHFに溶解した。こ
の溶液を、窒素下にTHF中のカリウム−ｔ−ブトキシド
2.8gの溶液に加えた。次いでこの混合物を１時間撹拌
し、溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチルと2M塩酸と
に分配した。有機相を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させ
た。残留物をジエチルエーテル/n−ヘキサン（1:4）に
よるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し
た。ｔ−ブチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−７−オキソ
ピリド［1,2−ａ］インドール−６−カルボキシレート
4.55gが得られる。

ｄ）トルエン200ml中のｃ）の生成物4.5gの溶液を、ス
プーンスパチュラ４杯分のシリカゲルで処理し、混合物
を窒素雰囲気下に３時間加熱還流した。固体を別し、
トルエンで洗浄した。一緒にした液及び洗浄液を蒸発
させて固体を得た。ジエチルエーテル/n−ヘキサンから
の結晶化により、融点126-128℃の8,9−ジヒドロピリド
［1,2−ａ］インドール−７（6H）−オン2.5gを得た。

ｅ）水素化ホウ素ナトリウム190mgを、窒素雰囲気下に
メタノール50ml中の8,9−ジヒドロピリド［1,2−ａ］イ
ンドール−７（6H）−オン650mgの撹拌した溶液に加え
た。この混合物を撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム
溶液100ml中に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出し、
一緒にした抽出液を乾燥し、蒸発させて固体を得た。こ
れをジエチルエーテル/n−ヘキサンから、結晶化させ
て、融点99-100℃の6,7,8,9−テトラヒドロ−７−ヒド
ロキシピリド［1,2−ａ］インドール500mgが得られた。

ｆ）ピリジン5ml及び無水酢酸2ml中のｅ）の生成物500m
gの溶液を、８時間撹拌した。混合物を2M塩酸50ml中に
注ぎ、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を
５％炭酸水素ナトリウム溶液及び水で洗浄し、乾燥し、
蒸発させて油520mgを得た。試料をジエチルエーテル/n
−ヘキサンから結晶化させて、融点90-95℃の７−アセ
トキシ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド［1,2a］インド
ールを得た。

ｇ）塩化オキサリル320mgを、窒素雰囲気下にジエチル
エーテル50ml中のｆ）の生成物500mgの溶液に加えた。
次いで溶媒を減圧下に除去し、残留物をジクロロメタン
50mlに溶解した。この溶液に、１−メチル−３−インド
リル酢酸378mg及びトリエチルアミン505mgを加え、混合
物を72時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を
酢酸エチル/n−ヘキサン（1:1）によるシリカゲルでの
クロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチルからの
結晶化により、融点272-275℃の３−［７−アセトキシ
−6,7,8,9−テトラヒドロピリド［1,2−ａ］インドール
−10−イル］−４−（１−メチル−３−インドリル）フ
ラン−2,5−ジオン160mgを得た。

実施例36 5mlのDMF及び5mlの33％アンモニウム水に溶かした85mg
の３−［７−ｔ−ブトキシホルムアミド−6,7,8,9−テ
トラヒドロピリド［1,2−ａ］インドール−10−イル］
−４−（１−メチル−３−インドリル）フラン−2,5−
ジオンを100℃に１時間加熱した。冷却された混合物を
酢酸エチル及び水の間で分配した。有機相を水で洗浄
し、乾燥し蒸発した。酢酸エチル/n−ジェキサンから結
晶化すると、融点159-163℃の３−［７−ｔ−ブトキシ
ホルムアミド−6,7,8,9−テトラヒドロピリド［1,2−
ａ］インドール−10−イル］−４−（１−メチル−３−
インドリル）−1H−ピロール−2,5−ジオンが70mg得ら
れた。

フランジオン出発物質は下記のようにして製造された： ａ）15mlのメタノール中の555mgの8,9−ジヒドロピリド
［1,2−ａ］インドール−７（6H）−オン及び4.62gの酢
酸アンモニウムの懸濁液を250mgのナトリウムシアノポ
ロ水素化物で処理した。有機相を乾燥し、溶剤を減圧下
に除去した。残渣油をメタノールの10％ジクロロメタン
溶液を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ
た。得られたインドリンをトルエンに溶かし、50mgの10
Pd/Cを用いて加熱し、４時間還流した。触媒を濾別し、
トルエンで洗浄した。濾液と洗浄液を一緒にして蒸発す
ると、170mgの７−アミノ−6,7,8,9−テトラヒドロピリ
ド［1,2−ａ］インドールが得られた。

ｂ）20mlのジクロロメタンに溶かした175mgのａ）の生
成物及び112mgのトリエチルアミンの溶液を窒素雰囲気
下に０℃で撹拌しながら、225mgのジ−ｔ−ブチルジカ
ーボネートを添加した。18時間後、溶液を飽和炭酸水素
ナトリウム溶液で洗浄した。ジエチルエーテルから結晶
化すると、融点137-139℃の７−ｔ−ブトキシホルムア
ミド−6,7,8,9−テトラヒドロピリド［1,2−ａ］インド
ールが240mg得られた。

ｃ）30mlのジエチルエーテルに溶かした240mgのｂ）の
生成物の溶液に窒素雰囲気下で127mlの塩化オキサリル
を添加した。10分後、減圧下で溶剤を除去し、残渣を30
mgのジクロロメタンに溶かした。得られる溶液に170mg
の１−メチル−３−インドリル酢酸及び200mgのトリエ
チルアミンを添加し、混合物を72時間撹拌した。減圧下
で溶剤を除去し、残渣を酢酸エチル/n−ヘキサン（1:
2）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにより
精製した。酢酸エチル/n−ヘキサンから結晶化すると、
融点141-145℃の３−［７−ｔ−ブトキシホルムアミド
−6,7,8,9−テトラヒドロピリド［1,2−ａ］インドール
−10−イル］−４−（１−メチル−３−インドリル）フ
ラン−2,5−ジオンが100mg得られた。

実施例37 50mlの酢酸エチル中の60mgの実施例36のピロールジオン
生成物の懸濁液を撹拌しながら、30mlの酢酸エチル中の
塩化水素の飽和溶液を添加し、混合物を18時間撹拌し
た。溶剤を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと共に摩
砕すると、融点260-265℃の３−［７−アミノ−6,7,8,9
−テトラヒドロピリド［1,2−ａ］インドール−10−イ
ル］−４−（１−メチル−３−インドリル）−1H−ピロ
ール−2,5−ジオン塩酸塩が35mg得られた。

実施例38 2mlのDMF及び2mlの33％アンモニア水に溶かした80mgの
３−［８−ｔ−ブトキシホルムアミド−6,7,8,9−テト
ラヒドロピリド［1,2−ａ］インドール−10−イル］−
４−（１−メチル−３−インドリル）フラン−2,5−ジ
オンの溶液を100℃に１時間加熱した。溶液を冷却する
と、融点153-155℃の３−［８−ｔ−ブトキシホルムア
ミド−6,7,8,9−テトラヒドロピリド［1,2−ａ］インド
ール−10−イル］−４−（１−メチル−３−インドリ
ル）1H−ピロール−2,5−ジオンが60mg得られた。

フランジオン出発物質は下記のようにして製造された： ａ）25mlのエタノールに溶かした実施例1b）のカルボキ
シレート生成物1.35gの溶液を撹拌しながら、5mlの水に
溶かした300mgの水酸化ナトリウムの溶液を添加し、混
合物を加熱して15分間還流させた。2mlの2Mの塩酸及び1
0mlの水を添加し、得られた沈澱を濾別し、乾燥する
と、融点244-246℃の6,7,8,9−テトラヒドロピリド［1,
2−ａ］インドール−８−カルボン酸が1.14g得られた。

ｂ）1mlの水及び20mlのアセトン中に入れた900mgのａ）
の生成物の懸濁液を０℃に冷却し、490mgのトリエチル
アミンで処理し、次いで576mgのクロロ蟻酸エチルで処
理した。0.5時間後、1mlの水に入れた345mgのナトリウ
ムアジドを添加し、混合物を０℃で１巻撹拌した。溶剤
を減圧下に除去し、残渣をジクロロメタンで抽出した。
抽出物を蒸発し、残渣をジクロロメタンを用いてシリカ
ゲル上でクロマトグラフィーにより精製した。得られた
固体を10mlのトルエンに溶かし、窒素雰囲気下で100℃
に４時間加熱した。溶剤を蒸発すると、融点87-89℃の
6,7,8,9−テトラヒドロピリド［1,2−ａ］インドール−
８−イソシアネートが700mg得られた。

ｃ）50mlのTHFに溶かした700mgのｂ）の生成物の溶液に
4mlの2M水酸化ナトリウムの溶液を添加し、得られた溶
液を一夜撹拌した。減圧下で溶剤を蒸発し、残渣をジク
ロロメタンで抽出した。ジクロロメタン抽出物を蒸発す
るとアミンが得られ、これをジクロロメタンに再溶解し
た。645mgのジ−ｔ−ブチルジカーボネート及び300mgの
トリエチルアミンを０℃で添加し、混合物を72時間撹拌
しながら室温まで加温した。混合物を炭酸水素ナトリウ
ム溶液で洗浄し、有機相を乾燥した。溶剤を減圧下に除
去し、残渣をジエチルエーテルで抽出した。エーテル抽
出物を蒸発し、得られた固体を石油エーテルと共に摩砕
すると、融点155-157℃の８−ｔ−ブトキシホルムアミ
ド−6,7,8,9−テトラヒドロピリド［1,2−ａ］インドー
ルが550mg得られた。

ｄ）10mlのジエチルエーテルに溶かした550mgのｃ）の
生成物の溶液に窒素雰囲気下で256mgの塩化オキサリル
を０℃で添加した。１時間後に減圧下で溶剤を除去し、
残渣をジクロロメタンに溶かした。363mgの１−メチル
−３−インドリル酢酸及び390mgのトリエチルアミンを
添加し、混合物を40時間撹拌した。溶剤を減圧下で除去
し、酢酸エチル／石油エーテル（1:2）を用いてシリカ
ゲル上で残渣をクロマトグラフィーにより精製した。ジ
エチルエーテル／石油エーテルから結晶化すると、融点
155-160℃の３−［８−ｔ−ブトキシホルムアミド−6,
7,8,9−テトラヒドロピリド［1,2−ａ］インドール−10
−イル］−４−（１−メチル−３−インドリル）フラン
−2,5−ジオンが200mg得られた。

実施例39 実施例37に記載された方法と類似の方法で、実施例38の
ピロールジオン生成物から、融点310-315℃の３−［８
−アミノ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド［1,2−ａ］イ
ンドール−10−イル］−４−（１−メチル−３−インド
リル）−1H−ピロール−2,5−ジオン塩酸塩が得られ
た。

実施例40 2mlのDMF及び2mlの33％アンモニア水に溶かした320mgの
３−［４−（２−アセトキシエチル）−5,6−ジヒドロ
−4H−ピロロ［3,2,1−ij］キノリン−１−イル］−４
−（１−メチル−３−インドリル）フラン−2,5−ジオ
ンの溶液を140℃に12時間加熱した。冷却した混合物に
水を添加して濾過すると、210mgの固体が得られた。試
料を酢酸エチルから結晶化すると、融点214-215℃の３
−［４−（２−アセトキシエチル）−5,6−ジヒドロ−4
H−ピロロ［3,2,1−ij］キノリン−１−イル］−４−
（１−メチル−３−インドリル）−1H−ピロール−2,5
−ジオンが得られた。

フランジオン出発物質は下記のようにして製造された： ａ）ｎ−ヘキサンに溶かしたｎ−ブチルリチウムの1.6M
溶液25mlを、20mlのTHFに溶かした4.04gのジイソプロピ
ルアミンの溶液に０℃において窒素雰囲気下で添加し
た。10分後に撹拌しながら溶液を−78℃に冷却し、20ml
のTHF中の9.28gのｔ−ブチル酢酸の溶液に添加した。10
分後に、20mlのTHFに溶かした3.46gの1,2,5,6−テトラ
ヒドロ−4H−ピロロ［3,2,1−ij］キノリン−４−オン
を添加し、次いで8mlの三弗化硼素ジエチルエーテル化
物を添加した。混合物を−78℃で撹拌し、次いで20mlの
ピロリジンを加えた。混合物を酢酸エチルと水の間に分
配し、有機抽出物を水及び塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、乾燥して蒸発した。残渣を酢酸エチル／石油エーテ
ル（1:3）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー
により精製した。融点105-107℃のｔ−ブチル（Ｅ）−
（1,2,5,6−テトラヒドロ−4H−ピロロ［3,2,1−ij］キ
ノリン−４−イリデン）酢酸が4.1g得られた。

ｂ）400mlのメタノールに溶かした4gのａ）の生成物の
溶液を、280mgの10％Pd/Cと共に水素雰囲気下で18時間
振盪した。触媒を濾別し、濾液を蒸発して油状物とし
た。100mlのジエチルエーテルに溶かした1.99gのこの油
状物を、ジエチルエーテル中のリチウムアルミニウム水
素化物の1M溶液5mlで処理し、２時間撹拌した。水を添
加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出
物を乾燥し、減圧下で濃縮すると、1.44gの1,2,5,6−テ
トラヒドロ−4H−ピロロ［3,2,1−ij］キノリン−４−
エタノールが得られた。

ｃ）40mlのジクロロメタンに溶かした1.44gのｂ）の生
成物を10mlの無水酢酸及び5mlのピリジンで処理した。
得られた溶液を撹拌し、次いで蒸発した。残渣をジクロ
ロメタンに溶かし、溶液を水で洗浄し、有機相を分離
し、乾燥し、濃縮すると、1.65gの４−（２−アセトキ
シエチル）ー1,2,5,6−テトラヒドロ−4H−ピロロ［3,
2,1−ij］キノリンが得られた。

ｄ）50mlのキシレンに溶かした1.6gのｃ）の生成物の溶
液と100mgの10％Pd/Cを加熱して12時間還流させた。触
媒を濾別し、濾液を蒸発すると、1.7gの４−（２−アセ
トキシエチル）−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ［3,2,1−
ij］キノリンが得られた。

ｅ）45mlのジクロロメタンに溶かした1.7gのｃ）の生成
物の溶液を撹拌しながら、窒素雰囲気下で935mgの塩化
オキサリルを添加した。１時間後に減圧下で溶剤を除去
し、残渣を90mlのジクロロメタンに溶かし、1.38gの１
−メチル−３−インドリル酢酸及び1.48gのトリエチル
アミンをこの溶液に添加し、得られた混合物を18時間撹
拌した。溶剤を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル／石
油エーテル（1:2）を用いてシリカゲル上でクロマトグ
ラフィーにより精製した。メタノール／水から結晶化す
ると、融点143-146℃の３−［４−（２−アセトキシエ
チル）−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ［3,2,1−ij］キノ
リン−１−イル］−４−（１−メチル−３−インドリ
ル）フラン−2,5−ジオンが280mg得られた。

実施例41 50mlのDMF及び50mlの水に溶かした400mgの３−［８−
［（ｔ−ブトキシホルムアミド−メチル］−6,7,8,9−
テトラヒドロピリド［1,2−ａ］インドール−10−イ
ル］−４−（１−メチル−３−インドリル）フラン−2,
5−ジオンの溶液を2.5gのヒドロキシラミン塩酸塩及び
2.5gの炭酸カリウムで処理し、得られた溶液を100℃に
加熱した。溶剤を蒸発し、残渣をジクロロエタンに溶解
し、水で洗浄し、乾燥した。減圧下で溶剤を除去し、残
渣を酢酸エチル／石油エーテルで結晶化すると融点238
−240℃の３−［８−［（ｔ−ブトキシホルムアミド−
メチル］−6,7,8,9−テトラヒドロピリド［1,2−ａ］イ
ンドール−10−イル］−４−（１−メチル−３−インド
リル）ピロール−2,5−ジオンが190mg得られた。

フランジオン出発物質は下記のように製造された： ａ）2.4gのメタンスルホン酸無水物及び2mlのトリエチ
ルアミンを、40mlのジクロロメタン中の2.01gの6,7,8,9
−テトラヒドロピリド［1,2−ａ］インドール−８−メ
タノールの溶液を撹拌しつつ、窒素雰囲気中で添加し
た。18時間後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で
洗浄し、乾燥及び蒸発すると油状物が得られた。この油
状物1.8gを10mlのイソプロパノール及び5mlの33％アン
モニア水溶液中に溶解し、混合物を80℃に10時間加熱し
た。減圧下で溶剤を除去し、残渣をジクロロメタン及び
飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間に分配した。有機相を
乾燥し、蒸発すると融点85-90℃の８−アミノメチル−
6,7,8,9−テトラヒドロピリド［1,2−ａ］インドール1.
3gが得られた。

ｂ）60mlのジクロロメタンに溶かした890mgの８−アミ
ノメチル−6,7,8,9−テトラヒドロピリド［1,2−ａ］イ
ンドール及び920mgのトリエチルアミンの溶液を０℃で
窒素雰囲気中で撹拌しつつ、1.09gのジ−ｔ−ブチルジ
カーボネートを添加した。72時間後、有機相を飽和炭酸
水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発した。残渣
を石油エーテルから結晶化すると、融点80-85℃８−
［（ｔ−ブトキシホルムアミド）メチル］−6,7,8,9−
テトラヒドロピリド［1,2−ａ］インドールが0.03gが得
られた。

ｃ）445mgの塩化オキサリルを20mlのジエチルエーテル
に溶かしたｂ）の生成物1gの溶液に０℃で窒素雰囲気中
で滴下して加えた。１時間後溶剤を減圧下で留去し、残
渣をジクロロメタン中に溶かした。この溶液に630mgの
１−メチル−３−インドリル酢酸及び920μｌのトリエ
チルアミンを添加し、混合物を72時間撹拌した。溶剤を
減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル／石油エーテル（1:
2）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーによっ
て精製した。得られた固体をジエチルエーテルから結晶
化すると、融点124-126℃の３−［８−［（ｔ−ブトキ
シホルムアミド）メチル］−6,7,8,9−テトラヒドロピ
リド［1,2−ａ］インドール−10−イル］−４−（１−
メチル−３−インドリル）フラン−2,5−ジオンが315mg
得られた。

実施例42 実施例37に記載された方法と類似の方法によって、実施
例41の生成物から融点280-282℃の３−［８−［（ｔ−
ブトキシホルムアミド）メチル］−6,7,8,9−テトラヒ
ドロピリド［1,2−ａ］インドール−10−イル］−１ヒ
ドロキシ−４−（１−メチル−３−インドリル）ピロー
ル−2,5−ジオン塩酸塩が製造された。

実施例43 実施例11に記載された方法と類似の方法によって、実施
例40の生成物から融点185-190℃の３−［４−［２−
（アミノチオ）エチル］−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ
−［［3,2,1−ij］キノリン−１−イル］−４−（１−
メチル−３−インドリル）−1H−ピロール−2,5−ジオ
ンメタンスルホン酸塩が製造された。

実施例44 実施例２に記載された方法と類似の方法によって、実施
例40の生成物から融点193-195℃の３−［４−［２−
（アミノエチル）−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ−
［［3,2,1−ij］キノリン−１−イル］−４−（１−メ
チル−３−インドリル）−1H−ピロール−2,5−ジオン
塩酸塩が得られた。

実施例45 実施例２に記載された方法と類似の方法によって、実施
例26の生成物から融点285-287℃の３−［８−（アミノ
エチル）−6,7,8,9−テトラヒドロピリド［1,2−ａ］イ
ンドール−10−イル］−４−（３−ベンゾ［ｂ］チエニ
ル）−1H−ピロール−2,5−ジオン塩酸塩が得られた。

実施例46 実施例１の最初の節に記載された方法と類似の方法によ
って３−［８−（アセトキシメチル）−6,7,8,9−テト
ラヒドロピリド［1,2−ａ］インドール−10−イル］−
４−（２−ナフチル）フラン−2,5−ジオン（１−メチ
ル−３−インドール酢酸の代わりに２−ナフチル酢酸を
用いることによって実施例１の最後の節に記載されたよ
うにして得られた）から、融点260-263℃の３−［6,7,
8,9−テトラヒドロ−８−（ヒドロキシメチル）ピリド
−［1,2−ａ］インドール−10−イル］−４−（２−ナ
フチル）−1H−ピロール−2,5−ジオンが製造された。

実施例47 実施例２に記載された方法と類似の方法によって、実施
例46の生成物から融点＞300℃の３−［８−（アミノエ
チル）−6,7,8,9−テトラヒドロピリド［1,2−ａ］イン
ドール−10−イル］−４−（２−ナフチル）−1H−ピロ
ール−2,5−ジオン塩酸塩が得られた。

実施例48 実施例10に記載された方法と類似の方法によって、実施
例27の生成物から融点167-169℃の３−［８−（アミノ
エチル）−6,7,8,9−テトラヒドロピリド［1,2−ａ］イ
ンドール−１−イル］−４−（１−ナフチル）−1H−ピ
ロール−2,5−ジオンが製造された。

実施例49 実施例１の最初の節に記載された方法と類似の方法によ
って、1.3gの３−［９−（アセトキシメチル）−7,8,9,
10−テトラヒドロ−6H−アゼピノ［1,2−ａ］インドー
ル−11−イル］−４−（１−メチル−３−インドリル）
フラン−2,5−ジオンから、融点268-270℃の３−［7,8,
9,10−テトラヒドロ−９−（ヒドロキシメチル）−6H−
アゼピノ［1,2−ａ］インドール−11−イル］−４−
（１−メチル−３−インドリル）−1H−ピロール−2,5
−ジオン520mgが得られた。

フランジオン出発物質は下記のようにして製造された： ａ）100mlのDMFに溶かした18.9gのインドール−２−カ
ルボン酸エチルの溶液を50mlのDMFに入れた2.64gの水素
化ナトリウムの懸濁液に添加した。１時間後100mlのDMF
に溶かした20.9gの５−ブロムバレリアン酸エチルの溶
液を滴下して加えた。48時間後混合物を水中に注加し、
ジクロロメタンで抽出し、ジクロロメタン抽出物を一緒
にして水で洗浄し、乾燥し、濃縮すると26.2gの１−
（４−エトキシカルボニルブチル）インドール−２−カ
ルボン酸エチルが得られた。

ｂ）この油状物を50mlのTHFに溶かし、150mlのTHF中の1
1.2gのカリウムｔ−ブトキシドの懸濁液に撹拌しながら
添加した。36時間後混合物を濃縮し、残渣を水とジエチ
ルエーテルの混合物中に注加した。有機相を乾燥し、濃
縮した。残渣を酢酸エチル／メタノール（9:1）を用い
てシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけると固形物
が得られ、それを酢酸エチル/n−ヘキサンで再結晶する
と、融点74-81℃の7,8−ジヒドロ−10−ヒドロキシ−6H
−アゼピオ［1,2−ａ］インドール−９−カルボン酸エ
チルが6.1g得られた。

ｃ）この固体5.5gを200mlのエタノールに溶かし、スパ
チュラで測って11さじ分のラネー・ニッケル及び400ml
の水で処理した。混合物を加熱して４時間還流させた。
冷却した混合物を濾過し、残渣を酢酸エチルで抽出し
た。抽出液及び洗浄液を一緒にして乾燥し、濃縮する
と、油状物が得られ、ジクロロメタンを用いてシリカゲ
ル上でクロマトグラフィーにより精製すると、融点69-7
0℃の7,8,9,10−テトラヒドロ−6H−アゼピオ［1,2−
ａ］インドール−９−カルボン酸エチルが2.5g得られ
た。

ｄ）この固体を50mlのTHFに溶かし、20mlのTHFに入れた
0.45gのリチルムアルミニウム水素化物の混合物に滴下
して加えた。混合物を２時間撹拌し、次いで水を加え
た。得られる混合物をジエチルエーテルで抽出し、一緒
にした抽出物を乾燥し、濃縮した。残渣をジクロロメタ
ンを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精
製すると、融点109-111℃の7,8,9,10−テトラヒドロ−
９−（ヒドロキシメチル）−6H−アゼピオ［1,2−ａ］
インドールが1.90g得られた。

ｅ）この固体1.8gを０℃で100mlのジエチルエーテルに
溶かし、1.7gの無水酢酸及び0.66gのピリジンで処理し
た。８時間後更に5gのピリジンを加え、混合物を76時間
撹拌した。減圧下で溶剤を除去し、残渣をジクロロメタ
ンを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかける
と、融点65℃の９−（アセトキシメチル）−7,8,9,10−
テトラヒドロ−6H−アゼピオ［1,2−ａ］インドールが
1.98g得られた。

ｆ）この固体1.90gを50mlのジクロロメタンに溶かし、
溶液を０℃に冷却し、1.03gの塩化オキサリルで処理し
た。２時間後溶剤を蒸発して除き、残渣をジクロロメタ
ンに溶かし、ジクロロメタンに溶かした1.5gの１−メチ
ルインドール−３−酢酸及び1.86gのトリエチルアミン
の溶液に滴下して加えた。混合物を濃縮し、残渣を５容
量％のメタノールを含むジクロロメタンを用いてシリカ
ゲル上でクロマトグラフィーにかけた。得られた固形物
を酢酸エチル/n−ヘキサンから再結晶すると、融点164-
166℃の３−［９−（アセトキシメチル）−7,8,9,10−
テトラヒドロ−6H−アゼピオ［1,2−ａ］インドール−1
1−イル］−４−（１−メチル−３−インドリル）フラ
ン−2,5−ジオンが1.55g得られた。

実施例50 実施例12に記載された方法と類似の方法で0.50gの３−
［7,8,9,10−テトラヒドロ−6H−アゼピオ［1,2−ａ］
インドール−11−イル］−３−（１−メチル−３−イン
ドリル）フラン−2,5−ジオンから融点＞300℃の３−
［7,8,9,10−テトラヒドロ−6H−アゼピオ［1,2−ａ］
インドール−11−イル］−３−（１−メチル−３−イン
ドリル）−1H−ピロール−2,5−ジオン0.43gが得られ
た。

フランジオン出発物質は下記のようにして製造された： 50mlのジクロロメタンに溶かした2.0gの7,8,9,10−テト
ラヒドロ−6H−アゼピオ［1,2−ａ］インドール（J.Or
g.Chem.33、1968、4286）の氷冷した溶液に1.5gの塩化
オキサリルを滴下して加えた。混合物を２時間撹拌し
た。溶剤を真空中で除去し、残渣をジクロロメタンに溶
かした。得られた溶液を50mlのジクロロメタンに溶かし
た2.2gの１−メチル−３−インドリル酢酸及び2.73gの
トリエチルアミンの溶液に添加した。混合物を撹拌し、
次いで濃縮した。残渣をジクロロメタンを用いてシリカ
ゲル上でクロマトグラフにかけると、融点257-259℃の
３−［7,8,9,10−テトラヒドロ−6H−アゼピオ［1,2−
ａ］インドール−11−イル］−３−（１−メチル−３−
インドリル）フラン2,5−ジオン1.0gが得られた。

実施例51 15mlのジクロロメタンに溶かした実施例49の生成物150m
g及び2,6−ルチジンの溶液を０℃で290mgのトリフルオ
ロスルホン酸無水物の溶液に添加した。３時間後25mlの
33％アンモニア水溶液を添加し、混合物を16時間撹拌し
た。混合物をジクロロメタンで抽出し、抽出物を一緒に
して乾燥し、濃縮した。残渣をジクロロメタン／メタノ
ール／酢酸／水（90:18:3:2）を用いてシリカゲル上で
クロマトグラフにかけると、融点215℃（分解）の３−
［９−（アミノエチル）−7,8,9,10−テトラヒドロ−6H
−アゼピオ［1,2−ａ］インドール−11−イル］−４−
（１−メチル−３−インドリル）−1H−ピロール−2,5
−ジオンアセテート50mgが得られた。

実施例52 10mlのエタノールに入れた実施例51の生成物40mg、炭酸
水素ナトリウム20mg及び3,5−ジメチル−N²−ニトロ−
１−ピラゾール−１−カルボキシアミドの混合物を16時
間加熱還流させた。混合物を濃縮し、残渣をジクロロメ
タン／メタノール（9:1）を用いてシリカゲル上でクロ
マトグラフにかけた。融点177-178℃の３−（１−メチ
ル−３−インドリル）−４−［7,8,9,10−テトラヒドロ
−９−［（２−ニトログアニジノ）メチル］−6H−アゼ
ピオ［1,2−ａ］インドール−11−イル］−４−（１−
メチル−３−インドリル）−1H−ピロール−2,5−ジオ
ン15mgが得られた。

実施例53 実施例１の最初の節に記載された方法と類似の方法によ
って、0.20gの３−［８−（アセトキシメチル）−7,8,
9,10−テトラヒドロ−6H−アゼピオ［1,2−ａ］インド
ール−11−イル］−４−（１−メチル−３−インドリ
ル）フラン−2,5−ジオンから、融点109-111℃の３−
［7,8,9,10−テトラヒドロ−８−（ヒドロキシメチル）
−6H−アゼピオ［1,2−ａ］インドール−11−イル］−
４−（１−メチル−３−インドリル）−1H−ピロール−
2,5−ジオンが得られた。

フランジオン出発物質は下記のようにして製造された： ａ）200mlのDMFに溶かした5gの6,7−ジヒドロ−９−ヒ
ドロキシ−ピリド［1,2−ａ］インドール−８−カルボ
ン酸エチル（実施例１に記載されたようにして製造され
た）の溶液を550mgの水素化ナトリウムで処理した。混
合物を窒素雰囲気下で撹拌し、次いで50mlのDMFに溶か
した3.6gのブロモ酢酸エチルの溶液を添加した。16時間
後、混合物を水中に注加し、ジエチルエーテルで抽出し
た。抽出物を一緒にし、水で洗浄し、乾燥して濃縮する
と、4.4gの８−（エトキシカルボニル）−6,7,8,9−テ
トラヒドロ−９−オキソピリド［1,2−ａ］インドール
−８−酢酸エチルが得られた。

ｂ）200mlのTHFに溶かした5.0gのａ）の生成物の溶液
を、50mlのTHFに溶かした2.0gのカリウムｔ−ブトキシ
ド溶液を撹拌しつつ滴下して加えた。混合物を撹拌し、
次いで1mlの氷酢酸を添加した。混合物を水中に注加
し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を一緒にし、乾
燥して濃縮した。残渣をジクロロメタン／メタノール
（95:5）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフにかけ
ると、3.0gの7,8−ジヒドロ−10−ヒドロキシ−6H−ア
ゼピオ［1,2−ａ］インドール−8,9−カルボン酸ジエチ
ルが得られた。

ｃ）ｂ）の生成物2.8gと硼酸0.5gの混合物を150℃に１
時間及び170℃に３時間加熱した。冷却した混合物に氷
−水を添加し、全体をジクロロメタンで抽出した。ジク
ロロメタン抽出物を一緒に、乾燥して濃縮した。残渣を
ジクロロメタン／メタノール（95:5）を用いてシリカゲ
ル上でクロマトグラフにかけた。2.1gの7,8,9,10−テト
ラヒドロ−10−オキソ−6H−アゼピオ［1,2−ａ］イン
ドール−８−カルボン酸エチルが得られた。

ｄ）ｃ）の生成物2.1gを80mlのエタノールに溶かし、ス
パチュラで測って４さじ分のラネー・ニッケル及び50ml
の水で処理した。混合物を加熱して４時間還流させ、冷
却して濾過し、残渣を酢酸エチルで洗浄した。濾液を酢
酸エチルで抽出した。抽出液と洗浄液を一緒にし、乾燥
して濃縮した。残渣をジクロロメタンを用いてシリカゲ
ル上でクロマトグラフにかけると、0.89gの7,8,9,10−
テトラヒドロ−6H−アゼピオ［1,2−ａ］インドール−
８−カルボン酸エチルが得られた。

ｅ）ｄ）の生成物0.85gを50mlのTHFに溶かし、50mlのTH
Fに入れた140mgのリチウムアルミニウム水素化物の懸濁
液に撹拌しながら滴下して加えた。水の添加後、混合物
をジエチルエーテルで抽出した。一緒にした抽出物を乾
燥し、濃縮した。残渣をジクロロメタン／メタノール
（95:5）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフにかけ
ると、融点90-91℃の7,8,9,10−テトラヒドロ−８−
（ヒドロキシメチル）−6H−アゼピオ［1,2−ａ］イン
ドール0.70gが得られた。

ｆ）0.70gのｅ）の生成物を50mlのジエチルエーテル中
の0.66gの無水酢酸及び0.39gのピリジンで処理した。更
に1gのピリジン及び更に1gの酢酸を添加し、混合物を16
時間撹拌した。次いで混合物を濃縮し、残渣をジクロロ
メタンを用いてシリカゲル上でクロマトグラフにかける
と、融点77-79℃の８−（アセトキシメチル）−7,8,9,1
0−テトラヒドロ−6H−アゼピオ［1,2−ａ］インドール
0.60gが得られた。

ｇ）50mlのジクロロメタンに溶かした0.60gのｆ）の生
成物を0.33gの塩化オキサリルを滴下して加えて処理し
た。10℃で２時間放置後、溶液を濃縮し、残渣をジクロ
ロメタンに溶かした。この溶液をジクロロメタンに溶か
した0.49gの１−メチルインドール−３−酢酸及び0.59g
のトリエチルアミンの溶液に添加した。16時間後、混合
物を濃縮し、残渣をジクロロメタン／メタノール（95:
5）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフにかけた。
融点70℃の３−［８−（アセトキシメチル）−7,8,9,10
−テトラヒドロ−6H−アゼピオ［1,2−ａ］インドール
−11−イル］−４−（１−メチル−３−インドリル）フ
ラン−2,5−ジオン0.51gが得られた。

実施例54 25mlのジクロロメタンに溶かした60mgの実施例53の生成
物及び60mgの2,6−ルチジンの溶液を、25mlのジクロロ
メタンに溶かした116mgのトリフルオロメタンスルホン
酸無水物の溶液に０℃で滴下して加えた。３時間後、25
mlのアンモニア水を溶液に添加した。有機相を乾燥し、
濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフにかけ
ると、融点162-163℃の３−［８−（アミノメチル）−
7,8,9,10−テトラヒドロ−6H−アゼピオ［1,2−ａ］イ
ンドール−11−イル］−４−（１−メチル−３−インド
リル）−1H−ピロール−2,5−ジオン30mgが得られた。

実施例55 20mlのジクロロメタンに溶かした0.64gの実施例１の生
成物及び0.4mlの2,4,6−コリジンの溶液を、10mlのジク
ロロメタンに溶かした0.75gのトリフルオロメタンスル
ホン酸無水物の溶液に０℃で滴下して加えた。2.5時間
後、混合物を3mlのピペリジンで処理し、16時間撹拌し
た。濃縮してジクロロメタン／メタノール（98:25から5
0:50への勾配）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフ
にかけると、340mgの３−［6,7,8,9−テトラヒドロ−８
［（１−ピペリジノ）メチル］ピリド−［1,2−ａ］イ
ンドール−10−イル］−４−（１−メチル−３−インド
リル）−1H−ピロール−2,5−ジオンが得られた。これ
を酢酸エチル中で飽和塩化水素溶液で処理することによ
り、融点194℃（分解）の塩酸塩に転換した。

実施例56 30mlのジクロロメタンに溶かした0.8gの実施例１の生成
物及び0.44gの2,4,6−コリジンの溶液を、10mlのジクロ
ロメタンに溶かした0.9gのトルフルオロメタンスルホン
酸無水物の溶液に０℃で滴下して加えた。1.5時間後、
混合物を3.64gのジイソプロピルアミンで処理し、16時
間撹拌した。混合物を水、次いで飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液で洗浄し、乾燥及び濃縮した。得られた固体を酢
酸エチルに溶かし、酢酸エチル中で飽和塩化水素溶液で
処理した。真空中で溶剤を除去すると、融点187℃（分
解）の３−［6,7,8,9−テトラヒドロ−８［（ジイソプ
ロピルアミノ）メチル］ピリド−［1,2−ａ］インドー
ル−10−イル］−４−（１−メチル−３−インドリル）
−1H−ピロール−2,5−ジオンが260mg得られた。

実施例57 100mlのクロロホルムに溶かした1.0gの３−［８−（ア
セトキシメチル）−6,7,8,9−テトラヒドロピリド−
［1,2−ａ］インドール−10−イル］−４−（３−ベン
ゾフラニル）−フラン−2,5−ジオンの溶液を13.8mlの
ヘキサメチルジシラザン及び2.73mlのメタノールで処理
し、得られた溶液を窒素雰囲気下で撹拌しながら50℃に
６時間加熱した。更に13.8mlのヘキサメチルジシラザン
及び2.73mlのメタノールを添加し、16時間加熱を継続し
た。同じ量のヘキサメチルジシラザン及びメタノールの
添加を更に２回行い、混合物の温度を更に24時間50℃に
保持した。20mlのメタノールを添加し、混合物を加熱し
て15分間還流させ、冷却し、濃縮した。沈殿を濾別し、
順次酢酸エチル及びメタノールで摩砕した。融点234-23
7℃の３−［８−（アセトキシメチル）−6,7,8,9−テト
ラヒドロピリド−［1,2−ａ］インドール−10−イル］
−４−（３−ベンゾフラニル）−1H−ピロール−2,5−
ジオンが630mg得られた。

フランジオン出発物質は下記のようにして製造された： 200mlのジエチルエーテルに溶かした3.3gの８−（アセ
トキシメチル）−6,7,8,9−テトラヒドロピリド［1,2−
ａ］インドールの溶液に窒素雰囲気下で1.7gの塩化オキ
サリルを滴下して加えた。15分後減圧下で溶剤を除去
し、残渣をジクロロメタン中に溶解した。この溶液に2.
4gの３−ベンゾフラニル−酢酸及び5.6mlのトリエチル
アミンを添加し、混合物を一夜撹拌した。溶剤を減圧下
に除去し、残渣を酢酸エチル／石油エーテル（1:2）を
用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製し
た。酢酸エチル／石油エーテルから結晶化すると、融点
214-215℃の３−［８−（アセトキシメチル）−6,7,8,9
−テトラヒドロピリド［1,2−ａ］インドール−10−イ
ル］−４−（３−ベンゾフラニル）フラン−2,5−ジオ
ンが1.62g得られた。

実施例58 40mlのメタノールに溶かした300mgの実施例57の生成物
の溶液を5mlの2Mの水酸化ナトリウムで処理した。10分
後、混合物を5mlの2Mの塩酸で酸性とし、減圧下でメタ
ノールを除去した。残渣を酢酸エチルと水の間に分配し
た。各相が分離し、有機相を炭酸水素ナトリウム溶液で
洗浄して、乾燥した。溶液を濃縮し、沈殿を濾別する
と、融点246-248℃の３−（ベンゾフラニル）−４−
［6,7,8,9−テトラヒドロ−８−（ヒドロキシメチル）
ピリド［1,2−ａ］インドール−10−イル］−1H−ピロ
ール−2,5−ジオンが190mg得られた。

実施例59 実施例２に記載された方法と類似の方法により、実施例
58の生成物から融点210-212℃の３−［８−（アミノメ
チル）−6,7,8,9−テトラヒドロピリド［1,2−ａ］イン
ドール−10−イル］−４−（３−ベンゾフラニル）−1H
−ピロール−2,5−ジオン塩酸塩が製造された。

実施例60 20mlのジクロロメタンに溶かした118mgのトリフルオロ
メタンスルホン酸無水物を20mlのジクロロメタンに入れ
た90mgの実施例26の生成物及び45mgのコリジンを用い
て、０℃において窒素雰囲気下で処理した。45分後、0.
41mlのジメチルアミンの40％水溶液を添加し、混合物を
1.5時間撹拌した。得られた溶液を水及び炭酸水素ナト
リウムで洗浄し、次いで乾燥した。溶液を濃縮し、得ら
れた結晶を濾別し、乾燥すると、融点285-286℃の３−
（３−ベンンゾ［ｂ］チエニル）−４−［6,7,8,9−テ
トラヒドロ−８−（ジメチルアミノメチル）ピリド［1,
2−ａ］インドール−10−イル］−1H−ピロール−2,5−
ジオンが60mg得られた。

実施例61 80mlのジクロロメタンに溶かした546mgのトリフルオロ
メタンスルホン酸無水物を120mlのジクロロメタンに入
れた400mgの実施例19の生成物及び208mgのコリジンを用
いて、０℃において窒素雰囲気下で処理した。１時間
後、1.9mlのジエチルアミン40％水溶液を添加し、混合
物を３時間撹拌した。溶剤を除去し、残渣をジクロロメ
タン／メタノール／アセトン（88:10:2）を用いてシリ
カゲル上でクロマトグラフィーにより処理した。酢酸エ
チルで摩砕し、メタノールから再結晶すると、融点323-
325℃の３−［2,3−ジヒドロ−２−（ジメチルアミノメ
チル）−1H−ピロロ［1,2−ａ］インドール−９−イ
ル］−４−（１−メチル−３−インドリル）−1H−ピロ
ール−2,5−ジオンのトリフルオロメタンスルホン酸塩
が295mg得られた。

実施例62 12mlのDMF及び12mlの33％アンモニア水に溶かした400mg
の３−［８−シアノ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド
［1,2−ａ］インドール−10−イル］−４−（１−メチ
ル−３−インドリル）フラン−2,5−ジオンの溶液を140
℃に３時間加熱した。混合物を冷却し、得られる固体を
濾別し、乾燥すると、融点312-313℃の３−［８−シア
ノ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド［1,2−ａ］インドー
ル−10−イル］−４−（１−メチル−３−インドリル）
−1H−ピロール−2,5−ジオンが275mg得られた。

フランジオン出発物質は下記のようにして製造された： ａ）4.4mlの水及び84mlのアセトン中の実施例38a）の生
成物4.0gの懸濁液を０℃に冷却し、2.18gのトリエチル
アミンを添加した。次いで2.56gのクロロ蟻酸エチルを
添加し、得られる溶液を窒素雰囲気下に撹拌した。0.9m
lの33％アンモニア水を添加し、混合物を室温まで加温
させた。更に0.5mlの33％アンモニア水を添加し、撹拌
を継続した。溶剤を蒸発し、残渣をジクロロメタンで抽
出した。有機相で水で洗浄し、乾燥して濃縮すると、融
点179-181℃の6,7,8,9−テトラヒドロピリド［1,2−
ａ］インドール−８−カルボキシアミドが2.8g得られ
た。

ｂ）15mlのジオキサン中の1.0gの6,7,8,9−テトラヒド
ロピリド［1,2−ａ］インドール−８−カルボキシアミ
ドの懸濁液に991mgのトリフルオロ酢酸無水物を10℃で
添加した。混合物をジクロロメタンと水との間に分配
し、有機相を乾燥した。減圧下で溶剤を除去すると油状
物が得られ、これを酢酸エチル／石油エーテル（1:1）
を用いてシリカゲル上でクロマトグラフにかけた。融点
116-118℃の6,7,8,9−テトラヒドロピリド［1,2−ａ］
インドール−８−カルボニトリルが740mg得られた。

ｃ）100mlのジエチルエーテルに溶かした800mgの6,7,8,
9−テトラヒドロピリド［1,2−ａ］インドール−８−カ
ルボニトリルの溶液に518mgの塩化オキサリルを添加し
た。溶剤を蒸発し、残渣をジクロロメタン中に溶かし
た。771mgの１−メチル−３−インドリル酢酸及び1.24g
のトリエチルアミンをこの溶液に添加し、混合物を一夜
撹拌した。溶剤を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタ
ン中の10％メタノールを用いてシリカゲル上でクロマト
グラフにより精製した。所望の生成物を含む画分を濃縮
し、得られた結晶を濾別し、乾燥すると、融点309-311
℃の３−［８−シアノ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド
［1,2−ａ］インドール−10−イル］４−（１−メチル
−３−インドリル）フラン−2,5−ジオンが560mg得られ
た。

実施例63 ０℃のメタノール250ml中の実施例62の生成物200mgの溶
液に塩化水素ガスを吹き込んだ。次いで溶媒を減圧下に
除去し、残留物をジクロロメタン50ml及びエタノール25
0mlに溶解した。アンモニアをこの溶液に吹き込み、次
いで溶媒を蒸発させた。残留物を、ジクロロメタン／メ
タノール／酢酸／水（90:18:3:2）によりシリカゲルの
クロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチルで摩砕
することにより、融点237-239℃の３−［８−アミジノ
−6,7,8,9−テトラヒドロピリド［1,2−ａ］インドール
−10−イル］４−（１−メチル−３−インドリル）−1H
−ピロール−2,5−ジオン塩酸塩75mgを得た。

実施例64 DMF4ml及び33％水性アンモニア4ml中の３−［８−カル
バモイル−6,7,8,9−テトラヒドロピリド［1,2−ａ］イ
ンドール−10−イル］−４−（１−メチル−３−インド
リル）フラン−2,5−ジオン50mgの溶液を140℃に加熱し
た。

この混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、次いで
乾燥した。溶媒の大部分を蒸発させ、得られる沈でんを
別し、乾燥した。融点315-316℃の３−［８−カルバ
モイル−6,7,8,9−テトラヒドロピリド［1,2−ａ］イン
ドール−10−イル］４−（１−メチル−３−インドリ
ル）−1H−ピロール−2,5−ジオン20mgが得られた。

前記フランジオン出発物質は下記の如くして製造した。

塩化オキサリル178mgを、ジクロロメタン40mlの実施例6
2a）の生成物300mgの溶液に窒素雰囲気下に加えた。次
いで溶媒を減圧下に除去し、残留物をジクロロメタンに
溶解した。１−メチル−３−インドリル酢酸265mg及び
トリエチルアミン424mgを加えそして混合物を約60時間
撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をジクロロメ
タン中10％メタノールを使用するシリカゲルでのクロマ
トグラフィーにより精製した。酢酸エチルからの結晶化
により、融点307-309℃の３−［８−カルバモイル−6,
7,8,9−テトラヒドロピリド［1,2−ａ］インドール−10
−イル］−４−（１−メチル−３−インドリル）−フラ
ン−2,5−ジオン70mgが得られた。

実施例65 実施例１の最初の節に記載の方法と同様にして、３−
［８−（アセトキシメチル）−6,7,8,9−テトラヒドロ
ピリド［1,2−ａ］インドール−10−イル］−４−（５
−メトキシ−１−メチル−３−インドリル）フラン−2,
5−ジオンから、融点300-303℃の３−［6,7,8,9−テト
ラヒドロ−８−（ヒドロキシメチル）ピリド［1,2−
ａ］インドール−10−イル］−４−（５−メトキシ−１
−メチル−３−インドリル）−1H−ピロール−2,5−ジ
オンを製造した。

フランジオン出発物質は下記の如くして製造した。

塩化オキサリル0.4mlを、窒素雰囲気下にジエチルエー
テル35ml中の８−（アセトキシメチル）−6,7,8,9−テ
トラヒドロピリド［1,2−ａ］インドール906mgの溶液に
加えた。次いで溶媒を減圧下に除去し、残留物をジクロ
ロメタンに溶解した。５−メトキシ−１−メチル−３−
インドリル酢酸940mg及びトリエチルアミン1.16mlを加
え、残留物を酢酸エチル/n−ヘキサン（1:2）を使用す
るシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。
酢酸エチル／石油エーテルからの結晶化により、融点25
9-261℃の３−［８−（アセトキシメチル）−6,7,8,9−
テトラヒドロピリド［1,2−ａ］インドール−10−イ
ル］−４−（５−メトキシ−１−メチル−３−インドリ
ル）フラン−2,5−ジオン250mgが得られた。

実施例66 実施例２に記載の方法と同様にして、実施例65の生成物
から、融点268-270℃の３−［８−（アミノメチル）−
6,7,8,9−テトラヒドロピリド［1,2−ａ］インドール10
−イル］−４−（５−メトキシ−１−メチル−３−イン
ドリル）−1H−ピロール−2,5−ジオン塩酸塩を製造し
た。

実施例67 実施例１の最初の節に記載の方法と同様にして、３−
［８−（アセトキシメチル）−6,7,8,9−テトラヒドロ
ピリド［1,2−ａ］インドール10−イル］−４−（５−
ブロモ−１−メチル−３−インドリル）フラン−2,5−
ジオンから、融点316-318℃の３−［6,7,8,9−テトラヒ
ドロ−８−（ヒドロキシメチル）ピリド［1,2−ａ］イ
ンドール−10−イル］−４−（５−ブロモ−１−メチル
−３−インドリル）−1H−ピロール−2,5−ジオンを製
造した。

フランジオン出発物質は下記の如くして製造した。

ａ）鉱油中の水素化ナトリウムの60％分散液500mgを、T
HF50ml中の５−ブロモ−インドール−３−酢酸1gの溶液
に加え、混合物を窒素雰囲気下に１時間撹拌した。次い
でヨウ化メチル820mg（5.8ミリモル）を加え、混合物を
窒素雰囲気下に24時間撹拌した。水5mlを加え、溶媒を
減圧下に除去した。残留物を2M塩酸で処理し、形成した
沈でんを別し、ｎ−ヘキサンで洗浄しそして乾燥し
た。得られる固体をジエチルエーテルから再結晶して、
融点192-194℃の５−ブロモ−１−メチル−３−インド
リル酢酸を得た。

ｂ）塩化オキサリル500mgを、窒素雰囲気下にジエチル
エーテル100ml中のａ）の生成物900mgの溶液に加えた。
次いで溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタンに溶解
した。５−ブロモ−１−メチル−３−インドリル酢酸88
0mg及びトリエチルアミン810mgを加え、混合物を48時間
撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を、酢酸エチ
ル/n−ヘキサン（1:1）を使用するシリカゲルでのクロ
マトグラフィーにより精製して、固体400mgを得た。試
料を酢酸エチルから再結晶して、融点215-220℃の３−
［８−（アセトキシメチル）−6,7,8,9−テトラヒドロ
ピリド［1,2−ａ］インドール−10−イル］−４−（５
−ブロモ−１−メチル−３−インドリル）フラン−2,5
−ジオンを得た。

実施例68 実施例２に記載の方法と同様にして、実施例67の生成物
から、融点＞310℃の３−［８−（アミノメチル）−6,
7,8,9−テトラヒドロピリド［1,2−ａ］インドール−10
−イル］−４−（５−ブロモ−１−メチル−３−インド
リル）−1H−ピロール−2,5−ジオン塩酸塩を製造し
た。

実施例69 DMF2ml及び33％水性アンモニア1ml中の３−［７−（２
−アセトキシエチル）−6,7,8,9−テトラヒドロピリド
［1,2−ａ］インドール−10−イル］−４−（１−メチ
ル−３−インドリル）−フラン−2,5−ジオン200mgの溶
液を140℃に加熱した。次いで水酸化ナトリウムの2M溶
液1mlを冷却した溶液に加え、混合物を２時間撹拌し
た。混合物を2M塩酸で酸性化しそして蒸発させた。残留
物を酢酸エチルと水に分配し、有機相を乾燥した。溶媒
を蒸発させ、得られる固体を酢酸エチルで摩砕して、融
点236-238℃の３−［6,7,8,9−テトラヒドロ−７−（２
−ヒドロキシエチル）ピリド［1,2−ａ］インドール−1
0−イル］−４−（１−メチル−３−インドリル）−1H
−ピロール−2,5−ジオン115mgを得た。

フランジオン出発物質は下記の如くして製造した。

ａ）鉱油中の水素化ナトリウムの60％分散液400mgを、
窒素雰囲気下にジメトキシエタン40ml中のトリエチルホ
スホノアセテート2.24gの溶液に加えた。次いでこの溶
液を０℃に冷却し、ジメトキシエタン10ml中の実施例35
d）の生成物1.85gを加えた。混合物を一夜撹拌し、次い
で蒸発させた。残留物をジクロロメタンに溶解し、溶液
を水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残留物を、ジエチル
エーテル／石油エーテル（1:3）を使用するシリカゲル
でのクロマトグラフィーにより精製して、エチル（Ｅ）
及び（Ｚ）−（6,7,8,9−テトラヒドロピリド［1,2−
ａ］インドール−10−イリデン）アセテートの混合物1.
55gが得られた。1.4gをエタノールに溶解し、この溶液
を水素雰囲気下に10％Pd/C280mgと共に振とうさせた。
次いで触媒を別し、液を蒸発させて、ジエチルエー
テル／石油エーテルからの再結晶の後融点66-68℃のエ
チル6,7,8,9−テトラヒドロピリド［1,2−ａ］インドー
ル−７−アセテート1.2gを得た。

ｂ）ジエチルエーテル100ml中のａ）の生成物1.2gの溶
液を、ジエチルエーテル中の水素化アルミニウムリチウ
ムの1M溶液3.5mlで処理した。１時間撹拌の後、混合物
を水性塩化アンモニウム50mlでクエンチングした。混合
物をジエチルエーテルで抽出し、有機相を乾燥し、蒸発
させて、ジエチルエーテル／石油エーテルからの結晶化
の後融点70-72℃の6,7,8,9−テトラヒドロ−７−（２−
ヒドロキシエチル）ピリド［1,2−ａ］インドル1.01gを
得た。

ｃ）ジクロロメタン30ml中のｂ）の生成物1.04gの溶液
を、無水酢酸6ml及びピリジン3mlで処理し、溶液を窒素
雰囲気下に撹拌した。次いで混合物を蒸発乾固し、残留
物をジクロロメタンに溶解した。有機相を2M塩酸及び水
で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残留物を、ジエチルエ
ーテル／石油エーテル（1:4）を使用するシリカゲルで
のクロマトグラフィーにより精製して、７−（２−アセ
トキシエチル）−6,7,8,9−テトラヒドロピリド［1,2−
ａ］インドール670mgを得た。

ｄ）塩化オキサリル250mgを窒素雰囲気下にジクロロメ
タン12ml中のｃ）の生成物670mgの溶液に加えた。次い
で溶媒を減圧下に除去し、残留物をジクロロメタンに溶
解した。１−メチル−３−インドリル酢酸493mg及びト
リエチルアミン527mgをこの溶液に加え、混合物を撹拌
した。次いで溶媒を減圧下に除去し、残留物を、酢酸エ
チル／石油エーテル（1:2）を使用するシリカゲルでの
クロマトグラフィーにより精製して、酢酸エチルからの
再結晶の後182-184℃の融点の３−［７−（２−アセト
キシエチル）−6,7,8,9−テトラヒドロピリド［1,2−
ａ］インドール−10−イル］−４−（１−メチル−３−
インドリル）フラン−2,5−ジオン350mgを得た。

実施例70 実施例２に記載の方法と同様にして、実施例69の生成物
から、融点240-242℃の３−［７−（２−アミノエチ
ル）−6,7,8,9−テトラヒドロピリド［1,2−ａ］インド
ール−10−イル］−４−（１−メチル−３−インドリ
ル）−1H−ピロール−2,5−ジオン塩酸塩を製造した。

実施例71 実施例１の最初の節に記載の方法と同様にして、３−
［８−（アセトキシエチル）−6,7,8,9−テトラヒドロ
−２−メトキシ−ピリド［1,2−ａ］インドール−10−
イル］−４−（１−メチル−３−インドリル）フラン−
2,5−ジオンから、融点195-197℃の３−［6,7,8,9−テ
トラヒドロ−８−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシ
ピリド［1,2−ａ］−２−メトキシ−ピリド［1,2−ａ］
インドール−10−イル］−４−（１−メチル−３−イン
ドリル）−1H−ピロール−2,5−ジオンを製造した。

フランジオン出発物質は下記の如くして製造した。

ａ）鉱油中の60％水素化ナトリウム分散液2gをデカンテ
ーションによりｎ−ヘキサンで洗浄し、窒素雰囲気下に
DMF100mlに懸濁させた。DMF100ml中のエチル５−メトキ
シインドール−２−カルボキシレート10gの溶液を加
え、混合物を撹拌した。次いでエチル−４−ブロモブチ
レート9.8gを加え、混合物を２時間撹拌した。混合物を
冷却し、1M塩酸50ml及び水400mlで処理した。混合物を
ジエチルエーテルで抽出し、一緒にした抽出物を塩化ナ
トリウム溶液で洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発させ
た。得られる油をTHFに溶解し、そして窒素雰囲気下にT
HF200ml中のカリウムｔ−ブトキシド5.2gの混合物に加
えた。次いで混合物を冷却し、1M塩酸で中和した。水を
加え、混合物をジエチルエーテルで抽出した。一緒にし
た抽出物を水及び塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで
乾燥した。溶媒を蒸発させそして残留物を酢酸エチルか
ら結晶化させると、融点157-160℃のエチル6,7−ジヒド
ロ−９−ヒドロキシ−２−メトキシピリド［1,2−ａ］
インドール−８−カルボキシレート6.7gを得た。

ｂ）エタノール200ml中のａ）の生成物5gを、窒素雰囲
気下にスプーンスパチュラ10杯分のラネーニッケル及び
水100mlで処理した。この懸濁液を加熱還流し、次いで
冷却し、過した。固体を酢酸エチルで洗浄し、一緒に
した液及び洗液から揮発性成分を真空中で除去した。
水性懸濁液を酢酸エチルで抽出し、一緒にした抽出物を
塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥した。溶媒を蒸発さ
せそして残留物をメタノールから結晶かさせると、融点
104-105℃のエチル6,7,8,9−テトラヒドロ−２−メトキ
シピリド［1,2−ａ］インドール−８−カルボキシレー
ト2.41gが得られた。

ｃ）THF25ml中のｂ）の生成物2.3gの溶液を、窒素雰囲
気下にTHF20mlの水素化アルミニウムリチウム260mgの懸
濁液に加えた。次いで混合物を酢酸エチル10ml、続いて
水20mlで処理した。混合物を1M塩酸で酸性化してpH3と
し、ジエチルエーテルで抽出した。一緒にした抽出物を
水で洗浄し、乾燥した。蒸発により溶媒を除去すると、
6,7,8,9−テトラヒドロ−２−メトキシピリド［1,2−
ａ］インドール−８−メタノール1.85gが得られた。酢
酸エチル/n−ヘキサンから結晶化させた試料は、95-96
℃で融解した。

ｄ）ピリジン10ml中のｃ）の生成物1gを無水酢酸1.5gで
処理した。次いで溶媒を蒸発させ、残留物をジエチルエ
ーテルと５％水性塩化アンモニウムとに分配した。有機
相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させ
た。残留物をジエチルエーテル/n−ヘキサンから結晶化
させると、融点98-100℃の８−アセトキシメチル−6,7,
8,9−テトラヒドロ−２−メトキシピリド［1,2−ａ］イ
ンドール−80.84gが得られた。

ｅ）ジエチルエーテル25ml中のｄ）の生成物800mgの懸
濁液を、窒素雰囲気下に塩化オキサリル0.27gで処理し
た。次いで溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタン20
mlに溶解し、Ｎ−メチルインドール−３−酢酸555mg及
びトリエチルアミン0.8mlで処理した。混合物を65時間
撹拌し、次いで溶媒を減圧下に除去した。65時間撹拌
し、次いで溶媒を減圧下に除去した。酢酸エチル/n−ヘ
キサン（1:1）を使用するシリカゲルでの残留物のクロ
マトグラフィーにより、３−［８−（アセトキシメチ
ル）−6,7,8,9−テトラヒドロ−２−メトキシピリド
［1,2−ａ］インドール−10−イル］−４−（１−メチ
ル−３−インドリル）フラン−2,5−ジオン380mgが得ら
れた。トルエン/n−ヘキサンから結晶化させた試料は13
1-133℃（分解）で融解した。

実施例72 実施例71の生成物から実施例２に記載の方法と同様にし
て、融点235-238℃（分解）の３−［８−（アミノメチ
ル）−6,7,8,9−テトラヒドロ−２−メトキシピリド
［1,2−ａ］インドール−10−イル］−４−（１−メチ
ル−３−インドリル）−1H−ピロール−2,5−ジオン塩
酸塩を製造した。

実施例73 ａ）窒素雰囲気下にジクロロメタン中の実施例20の生成
物150mgの溶液を、1,1′−チオカルボニルジイミダゾー
ル135mgで処理した。17時間後、溶液を水で洗浄し、乾
燥した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルから結晶
化させて、融点244-247℃の３−［1,2,3,4−テトラヒド
ロ−２−（１−イミダゾリルチオカルボニル）−ピラジ
ノ［1,2−ａ］インドール−10−イル］−４−（１−メ
チル−３−インドリル）−1H−ピロール−2,5−ジオン1
50mgが得られた。

ｂ）DMF10ml中のａ］の生成物140mgの溶液を33％水性ア
ンモニア20mlで処理した。17時間後、この懸濁液を過
し、固体を水で洗浄した。固体を乾燥して、融点278℃
（分解）の３−［1,2,3,4−テトラヒドロ−２−チオカ
ルボモイルピラジノ［1,2−ａ］インドール−10−イ
ル］−４−（１−メチル−３−インドリル）−1H−ピロ
ール−2,5−ジオン95mgが得られた。

実施例74 ジクロロメタン50ml中の実施例20の生成物150mgの溶液
を、無水酢酸3ml及びトリエチルアミン3mlで処理した。
17時間後、溶液を水で洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発
させた。残留物をジクロロメタンに溶解し、ジエチルア
ミン0.08mlで処理した。17時間後、溶液を蒸発させた。
残留物をジクロロメタン/n−ヘキサンから結晶化させる
と、融点308-310℃の３−［２−アセチル−1,2,3,4−テ
トラヒドロ−ピラジノ［1,2−ａ］インドール−10−イ
ル］−４−（１−メチル−３−インドリル）−1H−ピロ
ール−2,5−ジオン80mgが得られた。

実施例75 実施例２の生成物から実施例74に記載の方法と同様にし
て、融点270-273℃の３−［８−（アセトアミドメチ
ル）−6,7,8,9−テトラヒドロ［1,2−ａ］インドール−
10−イル］−４−（１−メチル−３−インドリル）−1H
−ピロール−2,5−ジオンを製造した。

実施例76 ジクロロメタン40ml中の実施例20の生成物150mgの溶液
をトリエチルアミン40mg及び塩化メタンスルホニル44mg
で処理した。17時間後、溶液を水で洗浄した。有機相を
乾燥し、蒸発させた。残留物を酢酸エチル/n−ヘキサン
（2:1）及び酢酸エチルを使用するシリカゲルでのクロ
マトグラフィーにかけて、融点298-301℃（分解）の３
−［1,2,3,4−テトラヒドロ−２−メタンスルホニルピ
ラジノ［1,2−ａ］インドール−10−イル］−４−（１
−メチル−３−インドリル）−1H−ピロール−2,5−ジ
オン95mgが得られた。

実施例77 実施例１の生成物3.0gをTHF100mlに溶解し、この溶液を
０℃のTHF50ml中の水素化アルミニウムリチウム1.8gの
懸濁液に加えた。次いでこの混合物を16時間加熱還流し
た。次いで混合物を冷却し、水10mlで処理し、ジクロロ
メタンで抽出した。一緒にしたジクロロメタン抽出物を
水性炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮し
て、固体を得た。ジクロロメタン／メタノール（95:5）
を使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、
固体を得、このものをクロマトグラフィーにより更に精
製して、ａ）融点205-207℃の1,5−ジヒドロ−３−［6,
7,8,9−テトラヒドロ−８−（ヒドロキシメチル）ピリ
ド［1,2−ａ］インドール−10−イル］−４−（１−メ
チル−３−インドリル）−2H−ピロール−２−オン400m
gが得られた。

ｂ）融点201-203℃の1,5−ジヒドロ−４−［6,7,8,9−
テトラヒドロ−８−（ヒドロキシメチル）ピリド［1,2
−ａ］インドール−10−イル］−３−（１−メチル−３
−インドリル）−2H−ピロール−２−オン160mgも又得
られた。

実施例78 実施例１の最初の節に記載の方法と同様にして、３−
［８−（アセトキシメチル）−6,7,8,9−テトラヒドロ
ピリド［1,2−ａ］インドール−10−イル］−４−（３
−トリフルオロメチルフェニル）フラン−2,5−ジオン
0.5gから、融点77-79の３−［6,7,8,9−テトラヒドロ−
８−（ヒドロキシメチル）ピリド［1,2−ａ］インドー
ル−10−イル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニ
ル）−1H−ピロール−2,5−ジオンの固体110mgを得た。

フランジオン出発物質は下記の如くして製造した。

塩化オキサリル1.7gを、ジクロロメタン50ml中の８−
（アセトキメチル）−6,7,8,9−テトラヒドロピリド
［1,2−ａ］インドール3.0gの冷（０−４℃）溶液に加
えた。２時間後、溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメ
タンに溶解した。この溶液を、ジクロロメタン70ml中の
（α，α，α−トリフルオロ−ｍ−トリル）酢酸2.7g及
びトリエチルアミン3.2gの溶液に加えた。混合物を16時
間撹拌し、次いで濃縮した。残留物をジクロロメタン／
メタノール（95:5）を使用するシリカゲルでのクロマト
グラフィーにかけた。融点176-177℃の３−［８−（ア
セトキシメチル）−6,7,8,9−テトラヒドロピリド［1,2
−ａ］インドール−10−イル］−４−（３−トリフルオ
ロメチルフェニル）フラン−2,5−ジオン700mgが得られ
た。

実施例79 実施例１の最初の節に記載の方法と同様にして、３−
［８−（アセトキメチル）−6,7,8,9−テトラヒドロピ
リド［1,2−ａ］インドール−10−イル］−４−（４−
メトキシフェニル）フラン−2,5−ジオン1.0gから、融
点228℃（分解）の３−［6,7,8,9−テトラヒドロ−８−
（ヒドロキシメチル）ピリド［1,2−ａ］インドール−1
0−イル］−４−（４−メトキシフェニル）−1H−ピロ
ール−2,5−ジオン150mgを得た。

フランジオン出発物質は下記の如くして製造した。

ジクロロメタン50ml中の８−（アセトキシメチル）−6,
7,8,9−テトラヒドロピリド［1,2−ａ］インドール3.0g
の冷（０−４℃）溶液に塩化オキサリル1.7gを加えた。
２時間後、溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタンに
溶解した。この溶液を、ジクロロメタン70ml中のｐ−メ
トキシフェニル酢酸2.24g及びトリエチルアミン3.2gの
溶液に加えた。混合物を16時間撹拌し、次いで濃縮し
た。残留物をジクロロメタン／メタノール（95:5）を使
用するシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけて、融
点79-82℃の３−［８−（アセトキシメチル）−6,7,8,9
−テトラヒドロピリド［1,2−ａ］インドール−10−イ
ル］−４−（４−メトキシフェニル）フラン−2,5−ジ
オン2gを得た。

実施例80 実施例１の最初の節に記載の方法と同様にして、３−
［８−（アセトキシメチル）−6,7,8,9−テトラヒドロ
ピリド［1,2−ａ］インドール−10−イル］−４−（２
−クロロフェニル）フラン−2,5−ジオン0.8gから、融
点232-233℃の３−（２−クロロフェニル）−４−［6,
7,8,9−テトラヒドロピリド−８−（ヒドロキシメチ
ル）ピリド［1,2−ａ］インドール−10−イル］1H−ピ
ロール−2,5−ジオン120mgが得られた。

フランジオン出発物質は下記の如くして製造した。

ジクロロメタン50ml中の８−（アセトキシメチル）−6,
7,8,9−テトラヒドロピリド［1,2−ａ］インドール4gの
氷冷溶液に、塩化オキサリル2.2gを加えた。２時間後、
溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタンに溶解した。
この溶液を、ジクロロメタン中の２−クロロフェニル酢
酸3.0g及びトリエチルアミン4.0gの溶液に加えた。この
混合物を16時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物をジク
ロロメタン／メタノール（95:5）を使用するシリカゲル
でのクロマトグラフィーにかけて、融点168-171℃の３
−［８−（アセトキシメチル）−6,7,8,9−テトラヒド
ロピリド［1,2−ａ］インドール−10−イル］−４−
（２−クロロフェニル）フラン−2,5−ジオン0.9gを得
た。

実施例81 実施例51に記載の方法と同様にして、実施例78の生成物
80mgから、融点202-204℃の３−［８−（アミノメチ
ル）−6,7,8,9−テトラヒドロピリド［1,2−ａ］インド
ール−10−イル］−４−（３−トリフルオロメチルフェ
ニル）−1H−ピロール−2,5−ジオン30mgが得られた。

実施例82 実施例51に記載の方法と同様にして、実施例79の生成物
100mgから、融点195-196℃の３−［８−（アミノメチ
ル）−6,7,8,9−テトラヒドロピリド［1,2−ａ］インド
ール−10−イル］−４−（４−メトキシフェニル）−1H
−ピロール−2,5−ジオン88mgが得られた。

実施例83 実施例53に記載の方法と同様にして、実施例80の生成物
80mgから、融点206-208℃（分解）の３−［８−（アミ
ノメチル）−6,7,8,9−テトラヒドロピリド［1,2−ａ］
インドール−10−イル］−４−（２−クロロフェニル）
−1H−ピロール−2,5−ジオン57mgが得られた。

下記実施例は本発明により提供される化合物を含有する
典型的な薬剤を説明する。

下記の成分を含有する錠剤を慣用の方法で製造すること
ができる。

実施例Ａ成分 錠剤当たり 式Ｉの化合物 5.0mg ラクトース 125.0mg トウモロコシデンプン 75.0mg タルク 4.0mg ステアリン酸マグネシウム 1.0mg 錠剤重量 210.0mg 実施例Ｂ 下記の成分を含有するカプセル剤を慣用の方法で製造す
ることができる。成分 カプセル当たり 式Ｉの化合物 10.0mg ラクトース 165.0mg トウモロコシデンプン 20.0mg タルク 5.0mg カプセル充填重量 200.0mg 本発明の主なる特徴及び態様は以下のとおりである。

1.一般式 式中、Ｒは水素またはヒドロキシを表わし、R¹及びR²は
一緒になつて式-(CH₂)n-の基を表わし、そしてR⁷は水素
を表わすか、或いはR¹及びR⁷は一緒になって式-(CH₂)n-
の基を表わし、そしてR²は水素を表わし；R³はアリール
またはヘテロアリール基を表わし；R⁴、R⁵及びR⁶は各々
独立に、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アル
コキシ、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アシルアミ
ノ、アルキルチオ、アルキルスルフイニルまたはアルキ
ルスルホニルを表わし；R⁸は式-(CH₂)p-R⁹または-(CH₂)
q-R¹⁰の基を表わし；R⁹は水素、アルキルカルボニル、
アミノアルキルカルボニル、シアノ、アミジノ、アルコ
キシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキル
スルホニル、アミノカルボニルまたはアミノチオカルボ
ニルを表わし； R¹⁰はヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、モ
ノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルア
ミノ、アジド、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミ
ノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルチオ、アルコ
キシカルボニルアミノ、アミノアシルアミノ、アミノカ
ルボニルアミノ、イソチオシアナト、アルキルカルボニ
ルオキシ、アルキルスルホニルオキシまたはアリールス
ルホニルオキシ、窒素原子を介して結合した５−または
６−員の飽和した含窒素複素環または式−Ｕ−Ｃ（Ｖ）
−Ｗの基を表わし;UはＳまたはNHを表わし;VはNH、NN
O₂、NCN、CHNO₂を表わし;Wはアミノ、モノアルキルアミ
ノまたはジアルキルアミノを表わし;X及びＹの一方はＯ
を表わし、そして他方はＯまたは（H,H）を表わし;ZはC
HまたはＮを表わし;mは０〜５を表わし、ｎは１〜５を
表わし;pは０〜５を表わし；そしてｑは０〜５を表わ
す、ただし、ＺがＮを表わす場合、ｑ及びｍは２〜５を
表わすものとする、 の化合物並びに式Ｉの酸性化合物と塩基との製薬学的に
許容しうる塩及び式Ｉの塩基性化合物と酸との製薬学的
に許容し得る塩。

2.Rが水素を表わし、R⁹が水素、アルキルカルボニル、
シアノ、アミジノ、アルコキシカルボニル、アルキルス
ルホニル、アミノカルボニルまたはアミノチオカルボニ
ルを表わし、R¹⁰がヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲ
ン、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、
トリアルキルアミノ、アジド、アシルアミノ、アルキル
スルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキ
ルチオ、アミノカルボニルアミノ、イソチオシアナト、
アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ
または−Ｕ−Ｃ（Ｖ）−Ｗの基を表わし、そしてR¹、
R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、
Ｚ、ｍ、ｎ、ｐ及びｑが上記１に示した意味を有する上
記１に記載の化合物。

3.R¹及びR²が一緒になって-CH₂-を表わし、R⁷が水素を
表わし、ｍが１または２を表わし、そしてＺがCHを表わ
す上記１または２に記載の化合物。

4.R¹及びR²が一緒になつて-(CH₂)₂-を表わし、R⁷が水素
を表わし、ｍが１を表わし、そしてＺがCHを表わす上記
１または２に記載の化合物。

5.R¹及びR²が一緒になつて-CH₂-を表わし、R⁷が水素を
表わし、ｍが２を表わし、そしてＺがＮを表わす上記１
または２に記載の化合物。

6.R¹及びR⁷が一緒になつて-CH₂-を表わし、R²が水素を
表わし、ｍが１を表わし、そしてＺがCHを表わす上記１
または２に記載の化合物。

7.R¹及びR⁷が一緒になって-(CH₂)₂-表わし、R²が水素を
表わし、ｍが０を表わし、そしてＺがCHを表わす上記１
または２に記載の化合物。

8.R³がハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、
ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、アルキ
ルチオ、アルキルスルフイニル及びアルキルスルホニル
から選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で随時置換さ
れていてもよいフエニル、ナフチル、３−ベンゾチエニ
ル、３−ベンゾフラニルまたは３−イルドリルを表わす
上記１〜６のいずれかに記載の化合物。

9.R³が１−メチル−３−インドリルを表わす上記８に記
載の化合物。

10.R⁴、R⁵及びR⁶が各々水素を表わす上記１〜９のいず
れかに記載の化合物。

11.R⁸が式-(CH₂)q-R¹⁰の基を表わす上記１〜10のいずれ
かに記載の化合物。

12.qが１または２を表わす上記11に記載の化合物。

13.R¹⁰がヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジ
アルキルアミノ、トリアルキルアミノ、アジド、アシル
アミノ、アルキルカルボニルオキシまたはアルキルスル
ホニルオキシ或いは式−Ｕ−Ｃ（Ｖ）−Ｗの基を表わす
上記11または12に記載の化合物。

14.UがＳを表わし、ＶがNHを表わし、そしてＷがアミノ
を表わす上記13に記載の化合物。

15.Xが及びＹの双方がＯを表わす上記１〜14のいずれか
に記載の化合物。

16.3−［８−（アミノメチル）−6,7,8,9−テトラヒド
ロピリド［1,2,−ａ］インドル−10−イル］−４−（１
−メチル−３−インドリル）−1H−ピロール−2,5−ジ
オン、 ３−［７−（アミノチオメチル）−6,7,8,9−テトラヒ
ドロピリド［1,2−ａ］インドル−10−イル］−４−
（１−メチル−３−インドリル）−1H−ピロール−2,5
−ジオン、 ３−［6,7,8,9−テトラヒドロ−８−［（ジメチルアミ
ノ）メチル］ピリド［1,2−ａ］インドル−10−イル］
−４−（１−メチル−３−インドリル）−1H−ピロール
−2,5−ジオン である上記１または２に記載の化合物及びその製薬学的
に許容し得る酸付加塩。

17.一般式 式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、Ｚ及びｍは上
記１に示した意味を有する、 の化合物。

18.治療的活性物質として、殊に、抗炎症的、免疫学
的、腫瘍学的、気管支肺的及び心臓血管の活性物質とし
て、或いは喘息またはエイズの処置における活性物質と
して使用するための上記１〜16のいずれかに記載の化合
物。

19.（ａ）Ｘ及びＹの双方がＯを表わす式（Ｉ）の化合
物を製造するために、一般式 式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、Ｚ及びｍは上
記１に示した意味を有する。

の化合物を加圧下でアンモニアと反応させ、もしくはヘ
キサメチルジシラザン及びメタノールと反応させて、Ｒ
が水素を表わす式Ｉの化合物を精製させるか、またはヒ
ドロキシルアミンと反応させて、Ｒがヒドロキシを表わ
す式Ｉの化合物を生成させ、或いは （ｂ）Ｘ及びＹの一方がＯを表わし、そして他方が（H,
H）を表わす式Ｉの化合物を製造するために、Ｘ及びＹ
が双方がＯを表わす式Ｉの化合物を水素化リチウムアル
ミニウムで還元し、或いは （ｃ）必要に応じて、式Ｉの化合物に存在する反応性中
心を官能的に変性し、そして、 （ｄ）また必要に応じて、式Ｉの酸性化合物を塩基との
製薬学的に許容し得る塩に変えるか、または式Ｉの塩基
性化合物を酸との製薬学的に許容し得る塩に変える ことからなる上記１〜16のいずれかに記載の化合物の製
造方法。

20.上記１〜16のいずれかに記載の化合物及び治療的に
不活性な担体物質を含有する薬剤、殊に、抗炎症的、免
疫学的、腫瘍学的、気管支肺的及び心臓血管用の薬剤或
いは喘息またはエイズの処置のための薬剤。

21.炎症、免疫学的、腫瘍学的、気管支肺的または心臓
血管障害に対するる薬剤或いは喘息またはエイズに対す
る薬剤の製造のための上記１〜16のいずれかに記載の化
合物の使用。

22.上記19に記載の方法或いは明らかにその化学的に同
等の方法で製造した上記１〜16に記載の化合物。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＢＡ 31/495 ＡＤＵ 31/55 ＡＣＤ Ｃ０７Ｄ 471/06 7602−4Ｃ 487/04 １３７ 7019−4Ｃ １４０ 7019−4Ｃ １５０ 7019−4Ｃ 487/06 7019−4Ｃ Ｃ１２Ｎ 9/99 9359−4Ｂ

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 式中、Ｒは水素またはヒドロキシを表わし、R¹及びR²は
   一緒になつて式-(CH₂)n-の基を表わし、そしてR⁷は水素
   を表わすか、或いはR¹及びR⁷は一緒になつて式-(CH₂)n-
   の基を表わし、そしてR²は水素を表わし；R³は場合によ
   りハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ
   アルキル、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、アルキルチ
   オ、アルキルスルフイニル及びアルキルスルホニルから
   選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいフエ
   ニルまたはナフチル、或いは場合によりハロゲン、アル
   キル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ニト
   ロ、アミノ、アシルアミノ、アルキルチオ、アルキルス
   ルフイニル及びアルキルスルホニルから選ばれる１〜３
   個の置換基で置換されていてもよい２−チエニル、３−
   チエニル、３−ベンゾチエニル、３−ベンゾフラニル、
   ２−ピロリルまたは３−インドリルを表わし；R⁴、R⁵及
   びR⁶は各々独立に、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロ
   キシ、アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、ア
   シルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフイニルまた
   はアルキルスルホニルを表わし；R⁸は式-(CH₂)p-R⁹また
   は-(CH₂)q-R¹⁰の基を表わし；R⁹は水素、アルキルカル
   ボニル、アミノアルキルカルボニル、シアノ、アミジ
   ノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニ
   ル、アルキルスルホニル、アミノカルボニルまたはアミ
   ノチオカルボニルを表わし； R¹⁰はヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、モ
   ノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルア
   ミノ、アジド、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミ
   ノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルチオ、アルコ
   キシカルボニルアミノ、アミノアシルアミノ、アミノカ
   ルボニルアミノ、イソチオシアナト、アルキルカルボニ
   ルオキシ、アルキルスルホニルオキシまたはアリールス
   ルホニルオキシ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジ
   ノ、モルホリノ、チアモルホリノまたは式−Ｕ−Ｃ
   （Ｖ）−Ｗの基を表わし;UはＳまたはNHを表わし;VはN
   H、NNO₂、NCN、CHNO₂を表わし;Wはアミノ、モノアルキ
   ルアミノまたはジアルキルアミノを表わし;X及びＹの一
   方はＯを表わし、そして他方はＯまたは（H,H）を表わ
   し;ZはCHまたはＮを表わし;mは０〜５を表わし、ｎは１
   〜５を表わし;pは０〜５を表わし；そしてｑは０〜５を
   表わす、ただし、ＺがＮを表わす場合、ｑ及びｍは２〜
   ５を表わすものとする、 の化合物並びに式Ｉの酸性化合物と塩基との製薬学的に
   許容しうる塩及び式Ｉの塩基性化合物と酸との製薬学的
   に許容し得る塩。
2. 【請求項２】Ｒが水素を表わし、R⁹が水素、アルキルカ
   ルボニル、シアノ、アミジノ、アルコキシカルボニル、
   アルキルスルホニル、アミノカルボニルまたはアミノチ
   オカルボニルを表わし、R¹⁰がヒドロキシ、アルコキ
   シ、ハロゲン、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキ
   ルアミノ、トリアルキルアミノ、アジド、アシルアミ
   ノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルア
   ミノ、アルキルチオ、アミノカルボニルアミノ、イソチ
   オシアナト、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスル
   ホニルオキシまたは−Ｕ−Ｃ（Ｖ）−Ｗの基を表わし、
   そしてR¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、Ｕ、Ｖ、Ｗ、
   Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎ、ｐ及びｑが請求項１に示した意味
   を有する請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】R¹及びR²が一緒になつて-CH₂-を表わし、R
   ⁷が水素を表わし、ｍが１または２を表わし、そしてＺ
   がCHを表わす請求項１または２に記載の化合物。
4. 【請求項４】R¹及びR²が一緒になつて-(CH₂)₂-を表わ
   し、R⁷が水素を表わし、ｍが１を表わし、そしてＺがCH
   を表わす請求項１または２に記載の化合物。
5. 【請求項５】R¹及びR²が一緒になつて-CH₂-を表わし、R
   ⁷が水素を表わし、ｍが２を表わし、そしてＺがＮを表
   わす請求項１または２に記載の化合物。
6. 【請求項６】R¹及びR⁷が一緒になつて-CH₂-を表わし、R
   ²が水素を表わし、ｍが１を表わし、そしてＺがCHを表
   わす請求項１または２に記載の化合物。
7. 【請求項７】R¹及びR⁷が一緒になつて-(CH₂)₂-表わし、
   R²が水素を表わし、ｍが０を表わし、そしてＺがCHを表
   わす請求項１または２に記載の化合物。
8. 【請求項８】R³がハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、ア
   ルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アシルアミ
   ノ、アルキルチオ、アルキルスルフイニル及びアルキル
   スルホニルから選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で
   随時置換されていてもよいフエニル、ナフチル、３−ベ
   ンゾチエニル、３−ベンゾフラニルまたは３−インドリ
   ルを表わす請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
9. 【請求項９】R³が１−メチル−３−インドリルを表わす
   請求項８に記載の化合物。
10. 【請求項１０】R⁴、R⁵及びR⁶が各々水素を表わす請求項
    １〜９のいずれかに記載の化合物。
11. 【請求項１１】R⁸が式-(CH₂)q-R¹⁰の基を表わす請求項
    １〜10のいずれかに記載の化合物。
12. 【請求項１２】ｑが１または２を表わす請求項11に記載
    の化合物。
13. 【請求項１３】R¹⁰がヒドロキシ、アミノ、モノアルキ
    ルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアミノ、ア
    ジド、アシルアミノ、アルキルカルボニルオキシまたは
    アルキルスルホニルオキシ或いは式−Ｕ−Ｃ（Ｖ）−Ｗ
    の基を表わす請求項11または12に記載の化合物。
14. 【請求項１４】ＵがＳを表わし、ＶがNHを表わし、そし
    てＷがアミノを表わす請求項13に記載の化合物。
15. 【請求項１５】Ｘが及びＹの双方がＯを表わす請求項１
    〜14のいずれかに記載の化合物。
16. 【請求項１６】３−［８−（アミノメチル）−6,7,8,9
    −テトラヒドロピリド［1,2,−ａ］インドル−10−イ
    ル］−４−（１−メチル−３−インドリル）−1H−ピロ
    ール−2,5−ジオン、 ３−［７−（アミノチオメチル）−6,7,8,9−テトラヒ
    ドロピリド［1,2−ａ］インドル−10−イル］−４−
    （１−メチル−３−インドリル）−1H−ピロール−2,5
    −ジオン、 ３−［6,7,8,9−テトラヒドロ−８−［（ジメチルアミ
    ノ）メチル］ピリド［1,2−ａ］インドル−10−イル］
    −４−（１−メチル−３−インドリル）−1H−ピロール
    −2,5−ジオン である請求項１または２に記載の化合物及びその製薬学
    的に許容し得る酸付加塩。
17. 【請求項１７】一般式 式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、Ｚ及びｍは請
    求項１に示した意味を有する、 の化合物。
18. 【請求項１８】請求項１〜16のいずれに記載の化合物を
    有効成分として含有することを特徴とする炎症性、免疫
    学的、腫瘍学的、気管支肺性もしくは心臓血管性疾患ま
    たは喘息もしくはエイズ（AIDS）の処置剤。