JPH0586097A - 上清ｉｖ、特にｉｖ−４またはコーンフラクシヨンｖまたはそれと類似の上清または画分からヒトアルブミンを単離する方法 - Google Patents
上清ｉｖ、特にｉｖ−４またはコーンフラクシヨンｖまたはそれと類似の上清または画分からヒトアルブミンを単離する方法Info
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- JPH0586097A JPH0586097A JP4056416A JP5641692A JPH0586097A JP H0586097 A JPH0586097 A JP H0586097A JP 4056416 A JP4056416 A JP 4056416A JP 5641692 A JP5641692 A JP 5641692A JP H0586097 A JPH0586097 A JP H0586097A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 アルコール性または非アルコール性の分別法
により得られた上清IV、特にIV−４またはコーンフラク
ション（COHN's fraction ）Ｖ、あるいは類似組成の血
漿上清または血漿画分からヒトアルブミンを単離する方
法。 【構成】 親水性の陰イオン交換体のカラムにアルブミ
ンを吸着させ、溶出後に疎水性の陰イオン交換体カラム
にかける２段階のイオン交換クロマトグラフィーからな
る方法。 【効果】 得られたアルブミンは酢酸繊維素での電気泳
動純度が99％以上で、交差免疫電気泳動で不純物が検出
されず、重合体も含まない。
により得られた上清IV、特にIV−４またはコーンフラク
ション（COHN's fraction ）Ｖ、あるいは類似組成の血
漿上清または血漿画分からヒトアルブミンを単離する方
法。 【構成】 親水性の陰イオン交換体のカラムにアルブミ
ンを吸着させ、溶出後に疎水性の陰イオン交換体カラム
にかける２段階のイオン交換クロマトグラフィーからな
る方法。 【効果】 得られたアルブミンは酢酸繊維素での電気泳
動純度が99％以上で、交差免疫電気泳動で不純物が検出
されず、重合体も含まない。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、アルコール性または非
アルコール性分別法により得られる上清IV、特にIV−４
またはコーンフラクションＶあるいは類似組成の血漿上
清や血漿画分から、イオン交換クロマトグラフィーによ
りヒトアルブミンを単離する方法に関するものである。
アルコール性分別法により得られる上清IV、特にIV−４
またはコーンフラクションＶあるいは類似組成の血漿上
清や血漿画分から、イオン交換クロマトグラフィーによ
りヒトアルブミンを単離する方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】フランス国特許第FR-A-2,327,256号には
免疫グロブリンを含まない血漿（コーン(COHN)フラクシ
ョンＶ）からアルブミンを調製する方法が記載されてい
る。この精製はアルブミンを吸着させる親水性の陰イオ
ン交換体と、親水性の陽イオン交換体とを順次用いて行
う。この精製方法により平均純度（＞96％）を有し且つ
重合体の含有率が3.5 ％以下であるアルブミンが得られ
る。アメリカ合衆国特許第 4,228,154号には免疫グロブ
リンを含まないコーンの上清II＋III からアルブミンを
調製する方法が記載されている。この精製方法では先ず
最初にゲル濾過を行ってアルコールと残留塩とを除去
し、次にシリカでリポ蛋白質を吸着させ、最後に親水性
の陰イオン交換体と親水性の陽イオン交換体とを順次用
いた２段階のクロマトグラフィーを行う。この精製法で
得られるアルブミンは電気泳動でかなり高い純度（96.9
％〜98.9％）を示す。この精製方法ではアルブミンはク
ロマトグラフィーの担体に吸着させない。ヨーロッパ特
許第EP-A-0,367,220号では出発原料としてコーンフラク
ションＶを用いることによって陽イオン交換体でのクロ
マトグラフィーを省略している。この特許に記載の精製
方法ではアルブミンが吸着しない親水性の弱いまたは強
い陰イオン交換カラムにコーンフラクションＶを通す
が、得られた生成物は重合体を３％含有している。フラ
ンス国特許第FR-A-2,543,448号には出発原料として未精
製の血漿または塩とユーグロブリンとを除去するための
初期精製のみを行って冷却沈澱物を除去した血漿を用い
て高純度のアルブミン（電気泳動による純度が99％以
上）を調製する方法が記載されている。しかし、この精
製方法では少なくとも一種類の陰イオン交換体と、陽イ
オン交換体と、疎水性の担体（前記イオン交換体のいず
れか一方にすることができる）、特に溶出前にアルブミ
ンが吸着する親水性の陰イオン交換体と、疎水性の陰イ
オン交換体と、陽イオン交換体とを用いた複雑なクロマ
トグラフィー分画を行わねばならない。
免疫グロブリンを含まない血漿（コーン(COHN)フラクシ
ョンＶ）からアルブミンを調製する方法が記載されてい
る。この精製はアルブミンを吸着させる親水性の陰イオ
ン交換体と、親水性の陽イオン交換体とを順次用いて行
う。この精製方法により平均純度（＞96％）を有し且つ
重合体の含有率が3.5 ％以下であるアルブミンが得られ
る。アメリカ合衆国特許第 4,228,154号には免疫グロブ
リンを含まないコーンの上清II＋III からアルブミンを
調製する方法が記載されている。この精製方法では先ず
最初にゲル濾過を行ってアルコールと残留塩とを除去
し、次にシリカでリポ蛋白質を吸着させ、最後に親水性
の陰イオン交換体と親水性の陽イオン交換体とを順次用
いた２段階のクロマトグラフィーを行う。この精製法で
得られるアルブミンは電気泳動でかなり高い純度（96.9
％〜98.9％）を示す。この精製方法ではアルブミンはク
ロマトグラフィーの担体に吸着させない。ヨーロッパ特
許第EP-A-0,367,220号では出発原料としてコーンフラク
ションＶを用いることによって陽イオン交換体でのクロ
マトグラフィーを省略している。この特許に記載の精製
方法ではアルブミンが吸着しない親水性の弱いまたは強
い陰イオン交換カラムにコーンフラクションＶを通す
が、得られた生成物は重合体を３％含有している。フラ
ンス国特許第FR-A-2,543,448号には出発原料として未精
製の血漿または塩とユーグロブリンとを除去するための
初期精製のみを行って冷却沈澱物を除去した血漿を用い
て高純度のアルブミン（電気泳動による純度が99％以
上）を調製する方法が記載されている。しかし、この精
製方法では少なくとも一種類の陰イオン交換体と、陽イ
オン交換体と、疎水性の担体（前記イオン交換体のいず
れか一方にすることができる）、特に溶出前にアルブミ
ンが吸着する親水性の陰イオン交換体と、疎水性の陰イ
オン交換体と、陽イオン交換体とを用いた複雑なクロマ
トグラフィー分画を行わねばならない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、コー
ンのアルコール分別法でのウィルスに対する安全性を確
保した状態で、重合体を含まない純度が99％以上のアル
ブミンを精製する方法を提供することにある。本出願人
は、驚くべきことに、アルコール性または非アルコール
性の分別法から得られる上清IV、特にIV−４またはコー
ンフラクションＶ（溶解物）あるいはそれと類似の組成
の上清または血漿画分から、安い装置コストと安い操作
コストで重合体を含まない電気泳動純度の高いアルブミ
ンを調製することができるということを見出した。
ンのアルコール分別法でのウィルスに対する安全性を確
保した状態で、重合体を含まない純度が99％以上のアル
ブミンを精製する方法を提供することにある。本出願人
は、驚くべきことに、アルコール性または非アルコール
性の分別法から得られる上清IV、特にIV−４またはコー
ンフラクションＶ（溶解物）あるいはそれと類似の組成
の上清または血漿画分から、安い装置コストと安い操作
コストで重合体を含まない電気泳動純度の高いアルブミ
ンを調製することができるということを見出した。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明の対象は、親水性
の陰イオン交換カラムにアルブミンを固定した後に溶出
する段階と、疎水性の陰イオン交換カラムを用いる段階
の２段階のイオン交換クロマトグラフィーによる上記上
清および画分からのアルブミンの単離方法にある。陰イ
オン交換体は弱イオン交換体でも強イオン交換体でもよ
い。本発明方法は上記の順序で行うのが好ましいが、疎
水性の陰イオン交換体の容量を増して上記と逆の順序で
行うこともできる。
の陰イオン交換カラムにアルブミンを固定した後に溶出
する段階と、疎水性の陰イオン交換カラムを用いる段階
の２段階のイオン交換クロマトグラフィーによる上記上
清および画分からのアルブミンの単離方法にある。陰イ
オン交換体は弱イオン交換体でも強イオン交換体でもよ
い。本発明方法は上記の順序で行うのが好ましいが、疎
水性の陰イオン交換体の容量を増して上記と逆の順序で
行うこともできる。
【０００５】
【作用】本発明方法では酢酸繊維素での電気泳動純度が
99％以上の極めて高純度のアルブミンを得ることがで
き、このアルブミンは交差免疫電気泳動 (immunoelectr
o-phorese croisees) で検出される不純物を含まず、非
常に安定で、重合体はほとんど含んでいない（60℃、10
時間の法定低温殺菌処理後で１％未満）。被処理蛋白質
に対するクロマトグラフィーによる精製収量は90％以上
である。
99％以上の極めて高純度のアルブミンを得ることがで
き、このアルブミンは交差免疫電気泳動 (immunoelectr
o-phorese croisees) で検出される不純物を含まず、非
常に安定で、重合体はほとんど含んでいない（60℃、10
時間の法定低温殺菌処理後で１％未満）。被処理蛋白質
に対するクロマトグラフィーによる精製収量は90％以上
である。
【０００６】親水性の陰イオン交換カラムはＤＥＡＥ−
スフェロデックス(DEAE-SPHERODEX登録商標）（第３ア
ミン基を有するデキストランDEAEの親水性ポリマーで被
覆された多孔質シリカ粒子；親水性の弱陰イオン交換
体) のクロマトグラフィー用担体のカラムであるのが好
ましく、疎水性の陰イオン交換カラムはＱＭＡ−スフェ
ロシル（QMA-SPHEROSIL 登録商標）（第４アンモニウム
基を有するポリビニルトルエンQMA の疎水性ポリマーで
被覆された多孔質シリカ粒子；疎水性の強陰イオン交換
体) のクロマトグラフィー用担体のカラムであるのが好
ましい。さらに一般的には、親水性ポリマー（例えばデ
キストラン誘導体）または疎水性ポリマー（例えばポリ
ビニルトルエン誘導体）のいずれかで被覆された多孔質
シリカをベースとしたクロマトグラフ用担体を用いるこ
とができる。
スフェロデックス(DEAE-SPHERODEX登録商標）（第３ア
ミン基を有するデキストランDEAEの親水性ポリマーで被
覆された多孔質シリカ粒子；親水性の弱陰イオン交換
体) のクロマトグラフィー用担体のカラムであるのが好
ましく、疎水性の陰イオン交換カラムはＱＭＡ−スフェ
ロシル（QMA-SPHEROSIL 登録商標）（第４アンモニウム
基を有するポリビニルトルエンQMA の疎水性ポリマーで
被覆された多孔質シリカ粒子；疎水性の強陰イオン交換
体) のクロマトグラフィー用担体のカラムであるのが好
ましい。さらに一般的には、親水性ポリマー（例えばデ
キストラン誘導体）または疎水性ポリマー（例えばポリ
ビニルトルエン誘導体）のいずれかで被覆された多孔質
シリカをベースとしたクロマトグラフ用担体を用いるこ
とができる。
【０００７】また、以下のような上記担体と均等な担体
を用いることもできる： (a) 下記のような上記以外のポリマーで被覆された多孔
質無機シリカをベースとした担体： (1) 親水性ポリマー：アガロース、親水性ポリビニル、
親水性ポリアクリルアミドまたはこれらと均等な蛋白質
を変性させない無毒なポリマー (2) 疎水性ポリマー：上記と同じもの、ただし、スチレ
ン基、ヘキシル基のような疎水基、より一般的には疎水
性の脂肪族鎖および芳香族基でグラフト化または共架橋
させて疎水性にしたもの。なお、これらのポリマーは蛋
白質を変性させず、無毒でなければならない。 (b) 下記のような親水性有機ポリマーをベースとする
担体または上記のようにして疎水性にした担体： ポリサッカライド（セルロース、デキストラン、アガロ
ース等） ポリビニル ポリアクリルアミド ポリアクリルアミド−アガロース混合物 蛋白質を変性させない無毒な上記の均等物。これらポリ
マーは、所望の用途に応じた陰イオン交換能を与える基
を有している必要がある。本発明方法で得られるアルブ
ミンも本発明の対象物である。以下、本発明を実施例を
用いてさらに詳細に説明する。
を用いることもできる： (a) 下記のような上記以外のポリマーで被覆された多孔
質無機シリカをベースとした担体： (1) 親水性ポリマー：アガロース、親水性ポリビニル、
親水性ポリアクリルアミドまたはこれらと均等な蛋白質
を変性させない無毒なポリマー (2) 疎水性ポリマー：上記と同じもの、ただし、スチレ
ン基、ヘキシル基のような疎水基、より一般的には疎水
性の脂肪族鎖および芳香族基でグラフト化または共架橋
させて疎水性にしたもの。なお、これらのポリマーは蛋
白質を変性させず、無毒でなければならない。 (b) 下記のような親水性有機ポリマーをベースとする
担体または上記のようにして疎水性にした担体： ポリサッカライド（セルロース、デキストラン、アガロ
ース等） ポリビニル ポリアクリルアミド ポリアクリルアミド−アガロース混合物 蛋白質を変性させない無毒な上記の均等物。これらポリ
マーは、所望の用途に応じた陰イオン交換能を与える基
を有している必要がある。本発明方法で得られるアルブ
ミンも本発明の対象物である。以下、本発明を実施例を
用いてさらに詳細に説明する。
【０００８】
【実施例】実施例１ 総蛋白質量が50ｇ／リットルであるクエン酸処理した血
漿61.4リットルに相当する６kgのコーンフラクションＶ
を４℃で非発熱性(aspyrogene)脱イオン水に溶解する。
溶液をpH5.25、抵抗率1500Ωcmに調節する。蛋白質量は
23.9ｇ／リットルである。この溶液を、10mMのリン酸ナ
トリウム緩衝液（pH 5.25 ）で予め平衡させた９kgの担
体を充填したＤＥＡＥ−スフェロデック(登録商標) カ
ラムで室温で濾過する。このカラムを同じ緩衝液で洗浄
後、pH 4.7の酢酸ナトリウム緩衝液25mMを用いてアルブ
ミンを溶出させる。21.1ｇ／リットルの蛋白質を含む6
1.3リットルのアルブミン溶液を得る。次に、この溶液
を、25mMのリン酸ナトリウム緩衝液（pH 4.7）で予め平
衡させた４kgのＱＭＡ−スフェロシル (登録商標) カラ
ムを用いて室温で濾過する。濾液をpH6.5 に調整し、10
キロダルトン以下の分子を通過させるような限外濾過膜
で６ｇ／リットルの塩化ナトリウム溶液に対して透析し
て酢酸ナトリウムを除去し、この限外濾過膜で蛋白質濃
度が 200ｇ／リットルになるまで濃縮する。次に、この
溶液を調節して、蛋白質 200ｇ／リットル、安定剤：カ
プリル酸ナトリウム 2.7ｇ／リットル、N-アセチルトリ
プトファン４ｇ／リットル、ナトリウム 145ミリグラム
当量／リットル、トウィーン80(Tween 80) 15mg／リッ
トルおよびpH＝6.95にする。次に、60℃で10時間低温殺
菌し、最終チェックを行う。最終収量は開始時の血漿１
リットルに対して21.7ｇの精製アルブミンであった。こ
れはＶ画分中の蛋白質の91％にあたる。酢酸繊維素上で
の電気泳動純度は100 ％であり、重合度は０％である。
交差免疫電気泳動の結果、不純物は検出されない。
漿61.4リットルに相当する６kgのコーンフラクションＶ
を４℃で非発熱性(aspyrogene)脱イオン水に溶解する。
溶液をpH5.25、抵抗率1500Ωcmに調節する。蛋白質量は
23.9ｇ／リットルである。この溶液を、10mMのリン酸ナ
トリウム緩衝液（pH 5.25 ）で予め平衡させた９kgの担
体を充填したＤＥＡＥ−スフェロデック(登録商標) カ
ラムで室温で濾過する。このカラムを同じ緩衝液で洗浄
後、pH 4.7の酢酸ナトリウム緩衝液25mMを用いてアルブ
ミンを溶出させる。21.1ｇ／リットルの蛋白質を含む6
1.3リットルのアルブミン溶液を得る。次に、この溶液
を、25mMのリン酸ナトリウム緩衝液（pH 4.7）で予め平
衡させた４kgのＱＭＡ−スフェロシル (登録商標) カラ
ムを用いて室温で濾過する。濾液をpH6.5 に調整し、10
キロダルトン以下の分子を通過させるような限外濾過膜
で６ｇ／リットルの塩化ナトリウム溶液に対して透析し
て酢酸ナトリウムを除去し、この限外濾過膜で蛋白質濃
度が 200ｇ／リットルになるまで濃縮する。次に、この
溶液を調節して、蛋白質 200ｇ／リットル、安定剤：カ
プリル酸ナトリウム 2.7ｇ／リットル、N-アセチルトリ
プトファン４ｇ／リットル、ナトリウム 145ミリグラム
当量／リットル、トウィーン80(Tween 80) 15mg／リッ
トルおよびpH＝6.95にする。次に、60℃で10時間低温殺
菌し、最終チェックを行う。最終収量は開始時の血漿１
リットルに対して21.7ｇの精製アルブミンであった。こ
れはＶ画分中の蛋白質の91％にあたる。酢酸繊維素上で
の電気泳動純度は100 ％であり、重合度は０％である。
交差免疫電気泳動の結果、不純物は検出されない。
【０００９】実施例２ 総蛋白量が50ｇ／リットルのクエン酸処理した血漿70リ
ットルに相当するコーンの濾液 142.5リットルを４℃で
非発熱性脱イオン水を用いて２倍に希釈する。この溶液
をpH 5.5で非発熱性の脱イオン水に対して透析してpH5.
25で抵抗率1500Ωcmとなるようにする。次に、この溶液
を実施例１と同様に９kgのＤＥＡＥ−スフェロデックス
を充填したカラムと、４kgのＱＭＡ−スフェロシルを充
填したカラムにかけ、上記と同様に低温殺菌し、分析し
た。最終収量は開始時の血漿１リットルに対して24.3ｇ
の精製アルブミンである。これは上清IV−４中の蛋白質
の94％にあたる。その純度は酢酸繊維素上での電気泳動
による分析の結果 100％であり、重合度は０％である。
交差免疫電気泳動の結果、不純物は検出されなかった。
ットルに相当するコーンの濾液 142.5リットルを４℃で
非発熱性脱イオン水を用いて２倍に希釈する。この溶液
をpH 5.5で非発熱性の脱イオン水に対して透析してpH5.
25で抵抗率1500Ωcmとなるようにする。次に、この溶液
を実施例１と同様に９kgのＤＥＡＥ−スフェロデックス
を充填したカラムと、４kgのＱＭＡ−スフェロシルを充
填したカラムにかけ、上記と同様に低温殺菌し、分析し
た。最終収量は開始時の血漿１リットルに対して24.3ｇ
の精製アルブミンである。これは上清IV−４中の蛋白質
の94％にあたる。その純度は酢酸繊維素上での電気泳動
による分析の結果 100％であり、重合度は０％である。
交差免疫電気泳動の結果、不純物は検出されなかった。
【００１０】上記実施例で使用したクロマトグラフ用担
体の量は25リットルの血漿に対してＤＥＡＥ−スフェロ
デックスが 3.2kg、ＱＭＡ−スフェロシルが1.4 kgであ
る。本発明方法は、出発材料としてコーンの上清または
フラクションを使用する公知方法およびフランス国特許
第FR-A-2,543,448号に記載の手法と比較して、使用する
担体の量を大幅に節約できる。特に陽イオン交換体を省
略することができ、従って、緩衝液と溶出液を節約する
ことができ、しかも、同等な電気泳動純度のアルブミン
を得ることができる。投資コストと維持コストはクロマ
トグラフィーの操作数に関係するので、本発明方法はフ
ランス国特許第FR-A-2,543,448号に記載の方法に比較し
て、少なくとも同程度の品質の生成物を得るのに投資コ
ストと維持コストを下げることができる。
体の量は25リットルの血漿に対してＤＥＡＥ−スフェロ
デックスが 3.2kg、ＱＭＡ−スフェロシルが1.4 kgであ
る。本発明方法は、出発材料としてコーンの上清または
フラクションを使用する公知方法およびフランス国特許
第FR-A-2,543,448号に記載の手法と比較して、使用する
担体の量を大幅に節約できる。特に陽イオン交換体を省
略することができ、従って、緩衝液と溶出液を節約する
ことができ、しかも、同等な電気泳動純度のアルブミン
を得ることができる。投資コストと維持コストはクロマ
トグラフィーの操作数に関係するので、本発明方法はフ
ランス国特許第FR-A-2,543,448号に記載の方法に比較し
て、少なくとも同程度の品質の生成物を得るのに投資コ
ストと維持コストを下げることができる。
【００１１】本発明のアルブミンは高純度であるので、
臨床での使用に加えて非常に特殊な用途、極めて高純度
の凝結因子のような高純度の生化学的薬剤のアジュバン
ドまたは安定剤として使用できる。特に、本発明のアル
ブミンは医薬活性を有する組換体分子を生産する場合の
動物血清を含まない培養媒体成分またはこれらの分子の
最終的製剤時の賦形剤として使用することができる。
臨床での使用に加えて非常に特殊な用途、極めて高純度
の凝結因子のような高純度の生化学的薬剤のアジュバン
ドまたは安定剤として使用できる。特に、本発明のアル
ブミンは医薬活性を有する組換体分子を生産する場合の
動物血清を含まない培養媒体成分またはこれらの分子の
最終的製剤時の賦形剤として使用することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジヤン−リユツク ベルナール ヴエロン フランス国 69210 スルシウ−レ−ミン ラスウルス（番地なし） (72)発明者 ピエール リユツク ジヤン フルニエ フランス国 69005 リヨン アヴニユ ドユポワン ドユ ジユール 59テル
Claims (9)
- 【請求項１】 アルコール性または非アルコール性の分
別法により得られた上清IV、特にIV−４またはコーンフ
ラクション（COHN'sfraction ）Ｖ、あるいは類似組成
の血漿上清または血漿画分から、ヒトアルブミンを単離
する方法において、親水性の陰イオン交換体のカラムに
アルブミンを吸着させ、溶出後に疎水性の陰イオン交換
体カラムにかける２段階のイオン交換クロマトグラフィ
ーからなる方法。 - 【請求項２】 上清IV−４またはコーンフラクションＶ
を親水性ポリマーで被覆された多孔質シリカを充填した
クロマトグラフィーカラムに通し、次に、疎水性ポリマ
ーで被覆された多孔質シリカのカラムに通す請求項１に
記載の方法。 - 【請求項３】 親水性のポリマーがデキストラン誘導体
であり、疎水性ポリマーがポリビニルトルエン誘導体で
ある請求項３に記載の方法。 - 【請求項４】 親水性のポリマーが第３アミン基を有す
るデキストランであり、疎水性のポリマーが第４アンモ
ニウム基を有するポリビニルトルエンである請求項３に
記載の方法。 - 【請求項５】 親水性のポリマーをアガロース、親水性
ポリビニルまたは親水性ポリアクリルアミドの中から選
択する請求項２に記載の方法。 - 【請求項６】 疎水性のポリマーを疎水性基をグラフト
または共架橋して疎水性にしたアガロース、ポリビニル
またはポリアクリルアミドの中から選択する請求項２に
記載の方法。 - 【請求項７】 上清IV−４またはコーンフラクションＶ
を、親水性または疎水性の有機ポリマーを収容したカラ
ムに通す請求項１に記載の方法。 - 【請求項８】 有機ポリマーをポリサッカライド、ポリ
ビニル、ポリアクリルアミドおよびポリアクリルアミド
−アガロースの混合物より群の中から選択する請求項７
に記載の方法。 - 【請求項９】 交差免疫電気泳動で検出される不純物お
よび重合体を含まない酢酸繊維素での電気泳動による純
度が99％以上である請求項１〜８のいずれか一項に記載
の方法で得られるアルブミン。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9101365A FR2672604B1 (fr) | 1991-02-07 | 1991-02-07 | Procede pour isoler de l'albumine humaine a partir du surnageant iv, notamment iv-4, ou de la fraction v de cohn ou d'un surnageant ou fraction analogue. |
| FR9101365 | 1991-02-07 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0586097A true JPH0586097A (ja) | 1993-04-06 |
| JP3438735B2 JP3438735B2 (ja) | 2003-08-18 |
Family
ID=9409434
Family Applications (1)
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