JPH0532657A

JPH0532657A - 新規ベンゾジオキソール誘導体およびこれを含有する肝障害改善剤

Info

Publication number: JPH0532657A
Application number: JP33952991A
Authority: JP
Inventors: Masayuki Kimura; 正幸木村; Shoichi Nishida; 正一西田; Shigefumi Takeda; 茂文竹田; Kunio Hosaka; 邦男穂坂
Original assignee: Tsumura and Co
Current assignee: Tsumura and Co
Priority date: 1990-11-30
Filing date: 1991-11-29
Publication date: 1993-02-09

Abstract

(57)【要約】（修正有）【構成】下記（Ｉ）式中、Ａは下記いずれかの基を示す。［Ｘは−ＣＲ₇＝（Ｒ₇はカルボキシル基または低級アル
コキシカルボニル基）、−Ｎ＝または−Ｎ⁺Ｒ₈・Ｘ′⁻
＝（Ｒ₈は水素原子、低級アルキル基など、Ｘ′⁻はＣ
ｌ^-、Ｂｒ^-など、）、Ｒ₁およびＲ₂は低級アルキル基が
一緒になってＣ₁〜Ｃ₃アルキレン基または−ＣＨ＝ＣＨ
−、n₁は０ないし２、Ｒ₃は水酸基、低級アルコキシ基
など、Ｙは単結合または−ＣＯ−もしくは−ＣＳ−、Ｒ
₄は水素原子、低級アルキル基など、Ｒ₅はカルボキシル
基、アミノ基若しくはこれらから誘導される基などか、
Ｒ₄とＹＲ₅が一緒になって−ＣＳＳＣＯＣＨ₂−、Ｒ₆は
カルボキシル基、アミノ基若しくはこれらから誘導され
る基または（置換）アルキル基を示す）で表される新規
ベンゾジオキソール誘導体およびこれを含有する肝障害
改善剤。【効果】上記化合物は化学合成により得られ肝障害改
善剤として極めて有用なものである。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はベンゾジオキソール誘導
体に関し、更に詳細には、優れた肝障害改善作用を有す
るベンゾジオキソール誘導体、その製法およびその用途
に関する。

【０００２】

【従来の技術】最近、ウイルス感染、過度の飲酒や疲労
等に起因する肝障害が増加しつつあり、肝臓病は２１世
紀の国民病とも言われている。現在まで、肝障害に対し
有効な化合物は極めてわずかしか知られておらず、臨床
的に使用されているものは数種にとどまっている。しか
も、これらの医薬品は、ＧＰＴ値改善には有効ではあっ
ても、ＧＯＴ値の改善作用は弱く、十分に満足のいくも
のではなかった。

【０００３】本出願人らは先に、生薬である五味子から
分離取得した、次の式

【化６】で表されるゴミシンＡが、肝障害患者のＧＰＴおよびＧ
ＯＴ値をすみやかに改善し、肝障害改善剤として極めて
有用であることを見出し、現在その開発に努めている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】しかし、上記ゴミシン
Ａは天然からの抽出物であるため、その製造工程が煩雑
で収率が悪く、更に、原料自身の生産量も限られている
ため、医薬品として開発するうえで経済性の面で問題が
あった。したがって、ゴミシンＡまたはこれと同等の薬
効を持つ化合物を化学合成で製造することが求められて
いた。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、ゴミシン
Ａの活性中心について検討を行ない、この結果に基づい
て当該活性中心を有した化合物を種々合成し、その薬理
作用を検討していたところ、次の一般式（I）

【化７】

【０００６】式中、Ａは次のいずれかの基を示す。

【化８】［ここで、Ｘは−ＣＲ₇＝（Ｒ₇はカルボキシル基または
低級アルコキシカルボニル基を示す）、−Ｎ＝または−
Ｎ⁺Ｒ₈・Ｘ'^-＝（Ｒ₈は水素原子、低級アルキル基、アシ
ル基または低級アルコキシカルボニル基を示し、Ｘ'^-は
Ｃｌ^-、Ｂｒ^-、Ｉ^-、Ｈ₂ＰＯ₄ ^-、ＨＳＯ₄ ^-、フマル酸残
基、酢酸残基またはマレイン酸残基を示す）を示し、
Ｒ₁およびＲ₂は各々低級アルキル基を示すか、一緒にな
って炭素数１〜３個のアルキレン基または−ＣＨ＝ＣＨ
−を示し、n₁は０ないし２の数を示す］

【化９】（ここで、Ｒ₃は水酸基、低級アルコキシ基または置換
されていても良いアミノ基を示し、Ｒ₁、Ｒ₂およびn₁は
前記した意味を有する）

【化１０】（ここで、Ｙは単結合または−ＣＯ−もしくは−ＣＳ−
を示し、Ｒ₄は水素原子、低級アルキル基または低級ア
ルコキシカルボニルアルキル基を、Ｒ₅はカルボキシル
基若しくはこれから誘導される基、アミノ基若しくはこ
れから誘導される基または低級アルキルチオ基で置換さ
れていても良いアルキル基を示すか、Ｒ₄とＹＲ₅が一緒
になって−ＣＳＳＣＯＣＨ₂−を示す）

【化１１】（ここで、Ｒ₆はカルボキシル基若しくはこれから誘導
される基、アミノ基若しくはこれから誘導される基また
は低級アルキルチオ基で置換されていても良いアルキル
基を示す）で表されるベンゾジオキソール誘導体が、低
毒性でかつ極めて強い肝障害改善作用を有することを見
出し、本発明を完成した。

【０００７】すなわち、本発明の目的は、新規なベンゾ
ジオキソール誘導体（I）を提供することである。ま
た、本発明の他の目的は、上記式（I）で表されるベン
ゾジオキソール誘導体を有効成分として含有する肝障害
改善剤を提供することである。

【０００８】本発明のベンゾジオキソール誘導体（I）
は、更に下記のグループに分けることができ、それぞれ
後記方法のいずれかにより製造される。

【０００９】

【化１２】

【００１０】製造法１：（Ａ）一般式（Ia）で表される化合物のうち、Ｘが−Ｃ
Ｒ₇＝であり、Ｒ₁およびＲ₂が低級アルキル基であり、n
₁が０である化合物（化合物（Ia-1））は、次の反応式
に従い、式（IIa）で表される３,４−メチレンジオキシ
フェニル酢酸エステルにアルカリの存在下、二硫化炭素
と低級アルキルハライド（IIIa）を作用させ、必要によ
り反応生成物に存在するエステル基を除去することによ
り製造される。

【００１１】

【化１３】（式中、Ｒ'およびＲ₁₀はそれぞれ低級アルキル基を示
し、Ｘ₁₁はハロゲン原子を示す）

【００１２】この反応は、テトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）、エーテル、ジオキサン、ジメチルスルホキシド
（ＤＭＳＯ）等の溶媒中、ＮａＨ、ＮａＮＨ₂、ｔ−Ｂ
ｕＯＫ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ等のアルカリの存在下実施さ
れる。低級アルキルハライドのハロゲンとしては、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、Ｉ等が挙げられる。

【００１３】また、存在するエステル基の除去は、公知
方法で加水分解することにより行なわれる。この加水
分解は、低級アルコール、水等の溶媒中、ＮａＯＨ、Ｋ
ＯＨ等のアルカリの存在下行なうことが好ましい。

【００１４】（Ｂ）一般式（Ia）で表される化合物のう
ち、Ｘが−ＣＲ₇＝または−Ｎ＝であり、n₁が０であ
り、Ｒ₁およびＲ₂が一緒になって炭素数１〜３のアルキ
レン基を示す化合物（化合物（Ia-2））は、次の反応式
に従い、３,４−メチレンジオキシフェニル酢酸エステ
ルまたは３,４−メチレンジオキシアニリン（IIb に二
硫化炭素と式（IIIb）で表される化合物を作用させ、必
要により反応生成物に存在するエステル基を除去するこ
とにより製造される。

【００１５】

【化１４】［式中、Ｂは−ＣＨ₂ＣＯＯＲ'（ここで、Ｒ'は前記し
た意味を有する）または−ＮＨ₂を、Ｘ₁₂はハロゲン原
子を示し、m₁は１〜３の数を示す］

【００１６】反応は、上記（Ａ）とほぼ同様にして実施
することができる。また、原料化合物（IIIb）におけ
るハロゲン原子としては、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ等が挙げられ
る。

【００１７】（Ｃ）一般式（Ia）で表される化合物のう
ち、Ｘが−ＣＲ₇＝または−Ｎ＝であり、n₁が０であ
り、Ｒ₁およびＲ₂が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−を示す
化合物（化合物（Ia-3））は、次の反応式に従い、３,
４−メチレンジオキシフェニル酢酸エステルまたは３,
４−メチレンジオキシアニリン（IIb）に、アルカリ存
在下、式（IIIc）で表される２−アルキルチオ−１,３
−ジチオリウム塩を作用させ、必要により反応生成物に
存在するエステル基を除去することにより製造される。

【００１８】

【化１５】（式中、Ｒ"は低級アルキル基を示し、Ｂは前記した意
味を有する）

【００１９】この反応は、テトラヒドロフラン等の溶媒
中、ＮａＨ等のアルカリの存在下、還流条件で行なわれ
る。

【００２０】（Ｄ）一般式（Ia）で表される化合物のう
ち、Ｘが−ＣＲ₇＝または−Ｎ＝であり、n₁が１または
２である化合物（化合物（Ia-4））は、上記反応（Ａ）
〜（Ｃ）で得られた式（IId）で表される化合物に無機
または有機過酸化物を作用させることにより得られる。

【００２１】

【化１６】（式中、Ｒ₁、Ｒ₂は前記した意味を有する）

【００２２】本反応に使用される無機過酸化物の例とし
ては、過酸化水素、オキソン等が挙げられ、有機過酸化
物としては、ｔ−ＢｕＯ₂Ｈ、ｍＣＰＢＡ等が挙げられ
る。また、この反応は、ジクロロメタン、クロロホル
ム、四塩化炭素、ベンゼン、メタノール、エタノール、
アセトン等の溶媒の存在下実施される。

【００２３】（Ｅ）一般式（Ia）で表される化合物のう
ち、Ｘが−Ｎ⁺Ｒ₈・Ｘ'^-＝である化合物（化合物（Ia-
5））は、上記反応（Ｂ）〜（Ｄ）で得られた化合物の
うち、Ｘが−Ｎ＝である化合物（IIe）に式（IIIe）で
表される四級化剤を作用させることにより得られる。

【００２４】

【化１７】（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₈、n₁およびＸ'は前記した意味
を有する）

【００２５】この反応は、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ジメチル
ホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトン等の溶媒中で行なわ
れ、また、用いられる四級化剤としては、無機酸、有機
酸、アルキルハライド、アシルハライド、酸無水物等が
例示される。

【００２６】製造法２：（Ａ）一般式（Ib）で表される化合物のうち、Ｒ₁およ
びＲ₂が低級アルキル基であり、Ｒ₃が水酸基、低級アル
コキシ基であり、n₁が０である化合物（Ib-1）は、次の
反応式に従い、式（IVa）で表される３,４−メチレンジ
オキシフェニル−３−オキソプロピオン酸エステルに二
硫化炭素と低級アルキルハライド（Va）を作用させ、必
要により反応生成物に存在するエステル基を除去するこ
とにより製造される。

【００２７】

【化１８】（式中、Ｒ'は低級アルキル基を示し、Ｒ₁₀およびＸ₁₁
は前記の意味を有する）

【００２８】この反応は、テトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）、エーテル、ジオキサン、ジメチルスルホキシド
（ＤＭＳＯ）等の溶媒中、ＮａＨ、ＮａＮＨ₂、ｔ−Ｂ
ｕＯＫ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ等のアルカリの存在下実施さ
れる。低級アルキルハライドのハロゲンとしては、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、Ｉ等が挙げられる。

【００２９】また、存在するエステル基の除去は、公知
方法で加水分解することにより行なわれる。この加水
分解は、低級アルコール、水等の溶媒中、ＮａＯＨ、Ｋ
ＯＨ等のアルカリの存在下行なうことが好ましい。

【００３０】（Ｂ）一般式（Ib）で表される化合物のう
ち、Ｒ₁およびＲ₂が一緒になって炭素数１〜３のアルキ
レン基、Ｒ₃は水酸基または低級アルコキシ基を示し、n
₁が０である化合物（化合物（Ib-2））は、次の反応式
に従い、３,４−メチレンジオキシフェニル−３−オキ
ソプロピオン酸エステル（IVa）に、アルカリ存在下、
二硫化炭素と式（Vb）で表される化合物を作用させ、必
要により反応生成物に存在するエステル基を除去するこ
とにより製造される。

【００３１】

【化１９】（式中、m₁は１〜３の数を示し、Ｒ'およびＸ₁₂は前記
した意味を有する）

【００３２】反応は、上記（Ａ）とほぼ同様にして実施
することができる。また、原料化合物（Vb）における
ハロゲン原子としては、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ等が挙げられ
る。

【００３３】（Ｃ）一般式（Ib）で表される化合物のう
ち、Ｒ₁およびＲ₂が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−を示
し、Ｒ₃が水酸基、低級アルコキシ基を示し、n₁が０で
ある化合物（化合物（Ib-3））は、次の反応式に従い、
３,４−メチレンジオキシフェニル−３−オキソプロピ
オン酸エステル（IVa）に、式（Vc）で表される２−ア
ルキルチオ−１,３−ジチオリウム塩を作用させ、必要
により反応生成物に存在するエステル基を除去すること
により製造される。エステルの除去は、上記（Ａ）で述
べた加水分解と同様な方法で実施できる。

【００３４】

【化２０】（式中、Ｒ'およびＲ" は前記した意味を有する）

【００３５】この反応は、ＮａＨ等のアルカリの存在
下、テトラヒドロフラン等の溶媒中、還流条件下で行な
われる。

【００３６】（Ｄ）一般式（Ib）で表される化合物のう
ち、Ｒ₁およびＲ₂が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−を示
し、n₁が０で、Ｒ₃が置換されていても良いアミノ基で
ある化合物（化合物（Ib-3'））は、次の反応式に従
い、化合物（Ib-3）中、Ｒ₃が水酸基であるカルボン酸
（Ib-3”）に、式（Vd）で表されるアミンを作用させる
ことにより製造される。

【００３７】

【化２１】（式中、Ｒ^*はカルボキシル基もしくはこれから誘導さ
れる基又は低級アルキルチオ基で置換されていても良い
アルキル基を示す）

【００３８】この反応は、ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド（ＤＣＣ）、ジフェニルホスホルアジデード（ＤＰ
ＰＡ）、ジエチルホスホロシアニデード（ＤＥＰＣ）な
どの縮合剤を用い、Ｅｔ₃Ｎ、ジイソプロピルエチルア
ミン（ＤＩＥＡ）、Ｍｅ₃Ｎ、ＮａＨ等のアルカリの存
在下、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等の溶媒中で行われる。

【００３９】（Ｅ）一般式（Ib）で表される化合物のう
ち、n₁が１または２である化合物（化合物（Ib-4）は、
次の反応式に従い、上記反応（Ａ）〜（Ｄ）で得られた
式（IVe）で表される化合物に無機または有機過酸化物
を作用させることにより得られる。

【００４０】

【化２２】本反応に使用される無機過酸化物の例としては、過酸化
水素、オキソン等が挙げられ、有機過酸化物としては、
ｔ−ＢｕＯ₂Ｈ、ｍＣＰＢＡ等が挙げられる。また、こ
の反応は、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭
素、ベンゼン、メタノール、エタノール、アセトン等の
溶媒の存在下実施される。

【００４１】製造法３：（Ａ）一般式（Ic）で表される化合物のうち、Ｙが−
ＣＳ−で、Ｒ₄が低級アルコキシカルボニルアルキル基
であり、Ｒ₅が低級アルキルチオ基である化合物（化合
物（Ic-1））は、次の反応式に従い、式（VIa）で表さ
れる化合物に式（VIIa）で表される化合物を作用させる
ことにより得られる。

【００４２】

【化２３】（式中、Ｒ'およびＲ"は前記した意味を有し、Ｘ₁₃はハ
ロゲン原子、トシルオキシ基またはメシルオキシ基を、
n₂は１〜５の数を示す）

【００４３】本反応は、ＫＨ、ＮａＨ、ＮａＮＨ₂、ｎ
−ＢｕＬｉ等のアルカリの存在下、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジ
グリム、エーテル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等の溶媒中で実施
される。

【００４４】（Ｂ）一般式（Ic）で表される化合物の
うち、Ｙが単結合で、Ｒ₄が水素原子であり、Ｒ₅が低級
アルコキシカルボニルアルキル基である化合物（化合物
（Ic-2））は、次の反応式に従い、式（VIb）で表され
る３,４−メチレンジオキシアニリンに式（VIIa）で表
される化合物を作用させることにより得られる。

【００４５】

【化２４】（式中、Ｘ₁₃はハロゲン原子、トシルオキシ基またはメ
シルオキシ基を、n₂は１〜５の数を示し、Ｒ”は前記し
た意味を有する）

【００４６】反応は、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＨ、Ｎａ
Ｈ、ｔ−ＢｕＯＫ等のアルカリの存在下、ＴＨＦ、ＤＭ
Ｅ、ジグリム、エーテル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ベンゼ
ン、トルエン等の溶媒中で実施される。

【００４７】（Ｃ）一般式（Id）で表される化合物の
うち、Ｙが−ＣＯ−、Ｒ₄が水素原子、低級アルキル基
または低級アルコキシカルボニルアルキル基であり、Ｒ
₅がカルボキシル基若しくはこれから誘導される基、ア
ミノ基若しくはこれから誘導される基または低級アルキ
ルチオ基で置換されていても良いアルキル基である化合
物（Ic-3）は、次の反応式に従い、式（VIc）で表され
る３,４−メチレンジオキシアニリンまたはその誘導体
に式（VIIc）で表されるカルボン酸化合物を縮合反応さ
せ、必要により反応生成物に存在する保護基を脱離せし
めることにより得られる。

【００４８】

【化２５】（式中、Ｒ₄およびＲ₆は前記した意味を有する）

【００４９】この縮合反応は、公知のペプチド合成法に
より実施される。例えば、０℃〜室温下、３,４−メチ
レンジオキシアニリンまたはその誘導体（VIc）とカル
ボン酸化合物（VIIc）をジシクロヘキシルカルボジイミ
ド（ＤＣＣ）等の脱水縮合剤を用いて縮合させることも
できるし、また、カルボン酸（VIIc）に、例えば、クロ
ルギ酸メチル、クロルギ酸エチル、クロルギ酸イソブチ
ル等のハロゲン化ギ酸エステル；イソブチリルクロリ
ド、２,６−ジクロロベンゾイルクロリド等のハロゲン
化アシルを作用させてその酸無水物とし、トリエチルア
ミン等の塩基の存在下、これに３,４−メチレンジオキ
シアニリンまたはその誘導体（VIc）を反応させること
によって縮合反応を行なうこともできる。これらの反
応は、ハロゲン系や、エーテル系の溶媒中で実施され
る。

【００５０】また、反応生成物からの保護基の脱離は、
室温下で行なうことができ、これに用いる酸としては、
塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。

【００５１】出発原料である化合物（VIIc）のアミノ基
やカルボキシル基における保護基の例としては、ＢＯ
Ｃ、Ｃｂｚ等や低級アルキル基が挙げられる。また、
カルボン酸化合物（VIIc）の例としては、Ｌ−システイ
ンなどのアミノ酸が挙げられる。

【００５２】（Ｄ）一般式（Ic）で表される化合物の
うち、Ｒ₄とＹＲ₅が一緒になって−ＣＳＳＣＯＣＨ₂−
である化合物（Ic-4）は、アルカリの存在下、式（VI
d）で表される化合物に二硫化炭素を作用させることに
より得られる。

【００５３】

【化２６】（式中、Ｒ'は前記した意味を有する）

【００５４】反応は、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジグリム、エー
テル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ベンゼン、トルエン等の溶媒
中で実施される。また、アルカリの例としては、ＫＯ
Ｈ、ＮａＯＨ、ＫＨ、ＮａＨ等が挙げられる。

【００５５】（Ｅ）一般式（Ic）で表される化合物の
うち、Ｙが−ＣＳ−、Ｒ₄が水素原子、アルキル基また
はアルコキシカルボニルメチル基であり、Ｒ₅がカルボ
キシル基若しくはこれから誘導される基、アミノ基若し
くはこれから誘導される基または低級アルキルチオ基で
置換されていても良いアルキル基である化合物（化合物
（Ic-5））は、次の反応式に従い、式（VIe）で表され
る３,４−メチレンジオキシアニリン誘導体にＰ₂Ｓ₅を
作用させ、必要により生成物中に存在する保護基を脱離
することにより得られる。

【００５６】

【化２７】（式中、Ｒ₄およびＲ₆は前記した意味を有する）

【００５７】化合物（VIe）にＰ₂Ｓ₅を作用させる反応
は、炭化水素系溶媒中還流条件で行なわれる。また、保
護基の脱離反応は、炭化水素系、酢酸エステル系もしく
はエーテル系溶媒中、塩酸、硫酸、トリフロロ酢酸を室
温程度で作用させることにより行なわれる。

【００５８】（Ｆ）一般式（Ic）で表される化合物の
うち、Ｙが単結合、Ｒ₄が水素原子、アルキル基又はア
ルコキシカルボニルメチル基であり、Ｒ₅がカルボキシ
ル基若しくはこれから誘導される基、アミノ基若しくは
これから誘導される基または低級アルキルチオ基で置換
されていても良いアルキル基である化合物（化合物（Ic
-6））は、次の反応式に従い、式（VIe）で表される３,
４−メチレンジオキシアニリン誘導体を還元し、必要に
より生成物中に存在する保護基を脱離することにより得
られる。

【００５９】

【化２８】（式中、Ｒ₄およびＲ₆は前記した意味を有する）

【００６０】この還元反応は、室温下、ＴＨＦ、エーテ
ル、ＤＭＦ、ベンゼン、トルエン、メタノール、エタノ
ール等の溶媒中で行なわれる。還元剤としては、Ｂ₂Ｈ
₆、（ｉＢｕ）₂ＡｌＨ、Ｌｉ／ＥｔＮＨ₂、ＮａＢＨ₄／
ＡｃＯＨ、ＮａＢＨ₄／ＣｏＣｌ₂、ＰＣｌ₅／ＮａＢＨ
₄、ＬｉＡｌＨ₄、ＢＨ₃・Ｍｅ₂Ｓ、ＢＨ₃・ＴＨＦ等が
使用される。また、保護基の除去反応は、上記（Ｅ）
と同様にして実施することができる。

【００６１】製造法４：一般式（Id）で表される化合物は、次の反応式に従い、
式（VIII）で表される３,４−メチレンジオキシメルカ
プタンに式（IX）で表される化合物を作用させることに
より得られる。

【００６２】

【化２９】（式中、Ｘ₁₅はハロゲン原子またはトシルオキシ基を示
し、Ｒ₆は前記した意味を有する）

【００６３】本反応は、室温程度の温度条件中、ＫＨ、
ＮａＨ、ｔ−ＢｕＯＫ、Ｋ₂ＣＯ₃、Ｎａ₂ＣＯ₃、ＫＯ
Ｈ、ＮａＯＨ等のアルカリの存在下、ＴＨＦ、ジオキサ
ン、ＤＭＦ、ジグリム、ＤＭＳＯ、ベンゼン、トルエン
等の溶媒中で実施される。

【００６４】以上の如くして得られた本発明のベンゾジ
オキソール誘導体（I）は、反応混合物中より、再結
晶、カラムクロマトグラフィー等の公知の精製手段によ
り分離取得することができる。

【００６５】また、本発明のベンゾジオキソール誘導体
（I）は必要に応じてその無機酸塩または有機酸塩等と
することができる。無機酸塩または有機酸塩として
は、薬学的に許容される無機酸および有機酸の塩が挙げ
られる。

【００６６】次に、本発明のベンゾジオキソール誘導体
（I）について、その薬理活性を試験した結果を示す。

【００６７】（１）肝障害改善作用：四塩化炭素肝障害
ラットに対する本発明化合物（I）の肝障害改善作用を
血清トランスアミナーゼ増大の抑制を指標に調べた。
すなわち、まず、ＳＤ系雄性ラット（７週齢；日本チャ
ールズリバー）を２４時間絶食後、被験薬を１００ｍｇ
／ｋｇ経口投与した。その３０分後四塩化炭素液（オリ
ーブ油で４倍希釈）を４ｍｌ／ｋｇ腹腔内投与した。
絶食を更に２４時間続けた後、ペントバルビタールのナ
トリウム塩１ｍｌ／ｋｇで麻酔した。腹下大動脈より
採血後、肝臓を摘出し、湿重量を測定した。また、採
血した血液より得た血清中のＧＯＴおよびＧＰＴは、東
芝自動化学分析装置ＴＢＡ−３８０にて測定した（濃
いものは蒸留水にて希釈し、測定した）

【００６８】この結果を第１表に示す。（注）対照１は、四塩化炭素無投与群、対照２は四塩
化炭素のみ投与した群である。

【００６９】（２）急性毒性ＩＣＲ系雄性ラットを用い、経口投与法により急性毒性
を試験した。この結果、本発明化合物（I）を１０００
ｍｇ／ｋｇ投与した場合においても死亡例は観察されな
かった。

【００７０】（３）変異原性試験サルモネラＴＡ９８およびＴＡ１００の２種の菌株を使
用し、アメス（Ames）法により変異原性を調べた。こ
の結果、変異原性は認められなかった。上記のように、
本発明のベンゾジオキソール誘導体（I）は毒性が低
く、かつ極めて強い肝障害改善作用を有するものであ
り、肝障害改善剤として利用することができる。

【００７１】本発明のベンゾジオキソール誘導体（I）
を用いて肝障害改善剤を調製するには、常法に従い、ベ
ンゾジオキソール誘導体（I）を公知の医薬用担体を用
いて製剤化すれば良い。

【００７２】本発明の肝障害改善剤は、投与形態につい
て特に制限はなく、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒
剤、散剤、液剤等の経口剤や、注射剤、点滴用剤等の非
経口剤のいずれによっても投与することができる。

【００７３】医薬用担体は、投与形態及び剤型に応じて
選択することができるが、経口剤の場合は、例えばデン
プン、乳糖、白糖、マンニット、カルボキシメチルセル
ロース、コーンスターチ、無機塩等が利用される。ま
た、経口剤の調製にあたっては、更に結合剤、崩壊剤、
界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着色
剤、香料等を配合することができる。これらの具体例
としては、以下に示すものが挙げられる。

【００７４】（結合剤）デンプン、デキストリン、
アラビアゴム末、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスター
チ、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロ
ース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マク
ロゴール。

【００７５】（崩壊剤）デンプン、ヒドロキシプロ
ピルスターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキ
シメチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロ
ース。

【００７６】（界面活性剤）ラウリル硫酸ナトリウ
ム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベ
ート８０。

【００７７】（滑沢剤）タルク、ロウ類、水素添加
植物油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシ
ウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニ
ウム、ポリエチレングリコール。

【００７８】（流動性促進剤）軽質無水ケイ酸、乾燥
水酸化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケ
イ酸マグネシウム。

【００７９】また、経口用の液剤として、懸濁液、エマ
ルジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤とすることがで
き、これらの各種剤型には矯味、矯臭剤、着色剤を配合
しても良い。

【００８０】更に、非経口剤は、常法に従い本発明の有
効成分を希釈剤としての注射用蒸留水、生理食塩水、ブ
ドウ糖水溶液、注射用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、
ダイズ油、トウモロコシ油、プロピレングリコール、ポ
リエチレングリコール等に溶解ないし懸濁させ、必要に
応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤、等張化剤、無痛化剤
等を加えることにより調製される。

【００８１】本発明の肝障害改善剤の投与量は、投与経
路、疾患の程度、被投与者の年齢等によって異なるが、
一般には大人１日当たりベンゾジオキソール誘導体
（I）として５〜５００ｍｇ程度となる量を１〜３回に
分けて投与すれば良い。

【００８２】

【発明の効果】本発明のベンゾジオキソール誘導体
（I）は、化学合成により得られ、例えばＧＯＴおよび
ＧＰＴ値を低下させる等優れた肝障害改善作用を有する
ので、肝障害改善剤として極めて有用なものである。

【００８３】

【実施例】次に実施例を挙げ本発明を更に詳しく説明す
るが、本発明はなんらこれら実施例に制約されるもので
はない。

【００８４】実施例１Ｎ,Ｎ−（１,３−ジチオール−２−イリデン）−１,３
−ベンゾジオキソール−５−アミンの合成：３,４−（メチレンジオキシ）アニリン２.３３ｇ及び
２−メチルチオ−１,３−ジチオリウムアイオダイド
４.９４ｇをテトラヒドロフラン４０ｍｌに懸濁し、１
時間撹拌還流した。反応溶液にトリエチルアミンを加
えてしばらく撹拌し、溶媒を留去して、残渣を得た。
この残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルＭ
ＥＲＣＫ９３８５１,２１ｋｇ、カラム１００×３６
３ｍｍ、Ｎ₂圧０.２ｋｇ／ｃｍ²、展開溶媒クロロホル
ム：ｎ−ヘキサン＝３：１→４：１）で精製し、得られ
た油状物を活性炭（溶媒メタノール）で脱色し、さら
に、クロロホルム−ｎ−ヘキサン混合溶媒で再結晶し
て、黄色針状結晶としてＮ,Ｎ−（１,３−ジチオール−
２−イリデン）−１,３−ベンゾジオキソール−５−ア
ミンを１.２３ｇ（収率３０.５％）得た。

【００８５】融点：９２. ０〜９３.５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν_maxｃｍ^-1：１５８６,１５０２,１４
８０,１２４０,１１８６,１０３４,９２８,９１６, ８
１６, ６４８¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）δ［200MHz］ppm：５.９７（２
Ｈ,Ｓ）,６.４９（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.６Ｈｚ）,６.５１
（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝２.２,８.３Ｈｚ）,６.５７（１Ｈ,
ｄ,Ｊ＝７.６Ｈｚ）,６.５９（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２.２Ｈ
ｚ）,６.８０（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.３Ｈｚ）ＭＳ m/z（％）［ＥＩ−ＭＳ］：２３７（１００,
Ｍ⁺）,１７９（２９）,１４７（４４）,１４６（５０）

【００８６】実施例２２−（１,３−ジチオール−２−イリデン）−３−［３,
４−（メチレンジオキシ）フェニル］−３−オキソプロ
ピオン酸イソプロピルの合成：（１）３−ヒドロキシ−３−［３,４−（メチレンジオ
キシ）フェニル］プロピオン酸イソプロピルの合成：ピ
ペロナール７.５０ｇ及びブロモ酢酸イソプロピル１
０.５ｇを乾燥ベンゼン２００ｍｌに溶かし、そのうち
の３０ｍｌに亜鉛末１８.６ｇを加え、アルゴン気流
下、８０℃で撹拌した。このとき反応溶液が発泡する
ので、発泡が収まってから残りのベンゼン溶液をゆっく
り滴下し、滴下後３時間撹拌還流した。反応溶液を氷冷
し、１０％硫酸水溶液を加えて１時間撹拌して、エーテ
ル抽出した。得られた有機層を水洗し、飽和食塩水で
振盪後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し
て、黄色粗油状物を得た。粗油状物はカラムクロマト
グラフィーで精製し、淡黄色油状物の３−ヒドロキシ−
［３,４−（メチレンジオキシ）フェニル］プロピオン
酸イソプロピル１１.９ｇ（収率９４.４％）を得た。

【００８７】ＩＲ（ＮａＣｌ）ν_maxｃｍ^-1：３４６４,
２９８０,１７２６,１５０２,１２８４,１１８０,１０
３８¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）δ［200MHz］ppm：１.２４（６
Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.１Ｈｚ）,３.２８（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝３.２Ｈ
ｚ）,５.０６（１Ｈ,Ｓｅｐｔ.,Ｊ＝６.１Ｈｚ）,５.０
０〜５.０９（１Ｈ,ｍ）５.９５（２Ｈ,ｓ）,６.７６
（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.１Ｈｚ）,６.８３（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝
１.７,８.１Ｈｚ）,６.８９（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１.７Ｈｚ）ＭＳ m/z（％）［ＥＩ−ＭＳ］：２５２（７,Ｍ⁺）,２
３４（２６）,１９２（３２）,１７５（２４）,１４９
（１００）

【００８８】（２）３−［３,４−（メチレンジオキ
シ）フェニル］−３−オキソプロピオン酸イソプロピ
ルの合成：上記（１）で得た３−ヒドロキシ−３−
［３,４−（メチレンジオキシ）フェニル］プロピオン
酸イソプロピル２５.８ｇをクロロホルム５００ｍｌに
溶かし、二酸化マンガン１５０ｇを加え、室温で１日
間撹拌した。セライトを用いて、反応溶液を濾過し、
濾液の溶媒を留去して、黄色粗油状物２７.８ｇを得
た。粗油状物はカラムクロマトグラフィー（シリカゲル
ＭＥＲＣＫ９３８５１.５９ｇ, カラムφ１００×４
５９ｍｍ, Ｎ₂圧０.２ｋｇ／ｃｍ², 展開溶媒酢酸エ
チル：ｎ−ヘキサン＝１：８）で精製し、無色油状物の
３−［３,４−（メチレンジオキシ）フェニル］−３−
オキソプロピオン酸イソプロピル２１.１ｇ（収率８
２.４％）を得た。

【００８９】ＩＲ（ＮａＣｌ）ν_maxｃｍ^-1：２９８４,
１７３２,１４４６,１２４８,１１０４¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）δ［200MHz］ppm：１.２４（６
Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.４Ｈｚ）,３.８８（２Ｈ,ｓ）,５.０７
（１Ｈ,Ｓｅｐｔ.,Ｊ＝６.４Ｈｚ）,６.０６（２Ｈ,
ｓ）,６.８６（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.３Ｈｚ）,７.４２（１
Ｈ,ｄ,Ｊ＝１.７Ｈｚ）,７.５２（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１.
７,８.３Ｈｚ）ＭＳ m/z（％）［ＥＩ−ＭＳ］：２５０（１３,Ｍ⁺）,
１４９（１００）

【００９０】（３）２−（１,３−ジチオール−２−イ
リデン）−３−［３,４−（メチレンジオキシ）フェニ
ル］−３−オキソプロピオン酸イソプロピルの合成：
テトラヒドロフラン５ｍｌに水素化ナトリウム４２８
ｍｇを懸濁し、氷冷下、上記（２）で得た３−［３,４
−（メチレンジオキシ）フェニル］−３−オキソプロピ
オン酸イソプロピル２.６８ｇをテトラヒドロフランに
溶解して２０ｍｌとした溶液を加えてしばらく撹拌し、
２−メチルチオ−１,３−ジチオリウムアイオダイド
３.２５ｇを加えて、３時間撹拌還流した。反応溶液を
氷水に注ぎ、エーテル抽出した。有機層を水洗し、飽
和食塩水で振盪後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒
を留去して、黒色粗結晶４.８０ｇを得た。この粗結
晶をカラムクロマトグラフィー（粗結晶４.８０ｇ,
シリカゲルＭＥＲＣＫ９３８５９１３ｇ、カラム１
００×２６１ｍｍ、Ｎ₂圧０.２ｋｇ／ｃｍ²、展開溶媒
酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：５）で精製し、クロ
ロホルム−ｎ−ヘキサン混合溶媒で再結晶して、黄色盤
状結晶の２−（１,３−ジチオール−２−イリデン）−
３−［３,４−（メチレンジオキシ）フェニル］−３−
オキソプロピオン酸イソプロピル３.００ｇ（収率
７９.９％）を得た。

【００９１】融点：１３６.５〜１３７.５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν_maxｃｍ^-1：１６６６,１５７０,１４
０２,１３５６,１２６６,１２５６,１１０６,１０３４¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）δ［200MHz］ppm：１.０１（６
Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.４Ｈｚ）,５.０１（１Ｈ,Ｓｅｐｔ.,Ｊ＝
６.４Ｈｚ）,６.０１（２Ｈ,ｓ）６.８０（１Ｈ,ｄｄ,
Ｊ＝１.０,７.８Ｈｚ）,７.０８〜７.１４（２Ｈ,ｍ）,
７.１７（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.６Ｈｚ）,７.２５（１Ｈ,ｄ,
Ｊ＝６.６Ｈｚ）ＭＳ m/z（％）［ＥＩ−ＭＳ］：３５０（１００,
Ｍ⁺）,２６４（９４）,１４９（９１）

【００９２】実施例３２−（１,３−ジチオール−２−イリデン）−２−［３,
４−（メチレンジオキシ）フェニル］酢酸イソプロピ
ルの合成：（１）（３,４−ジヒドロキシフェニル）酢酸イソプ
ロピルの合成：３,４−ジヒドロキシフェニル酢酸２０.
０ｇを乾燥ベンゼンに溶かし、濃硫酸２ｍｌ及びイソプ
ロピルアルコール２００ｍｌを加え、アルゴン気流
下、モレキュラシーブスで乾燥しながら、１０時間撹拌
還流した。反応溶液はエーテル抽出し、有機層を水洗
し、飽和食塩水で振盪後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を留去して、黒色粗油状物を３２.５ｇ得た。
得られた粗油状物はカラムクロマトグラフィー（粗油
状物３２.５ｇ,シリカゲルＭＥＲＣＫ９３８５６１
５ｇ、カラム１００×１７１ｍｍ、Ｎ₂圧０.３ｋｇ
／ｃｍ²、展開溶媒クロロホルム：メタノール＝４０：
１）で精製し、無色油状物の（３,４−ジヒドロキシフ
ェニル）酢酸イソプロピル２４.６ｇ（収率９８.４
％）を得た。

【００９３】ＩＲ（ＮａＣｌ）ν_maxｃｍ^-1：３３８０,
１７０８,１５２２,１４４８,１３７４,１２８６,１１
９４,１１４８,１１０４¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）δ［200MHz ］ppm：１.２４（６
Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.４Ｈｚ）,３.４６（２Ｈ,ｓ）,５.０２
（１Ｈ,Ｓｅｐｔ.,Ｊ＝６.４Ｈｚ）,６.６２（１Ｈ,ｄ,
Ｊ＝２.０,８.１Ｈｚ）,６.７２（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.１Ｈ
ｚ）,６.７３（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２.０Ｈｚ）ＭＳ m/z（％）［ＥＩ−ＭＳ］：２１０（２４,Ｍ⁺）,
１６６（１７）,１２３（１００）Ｈｉｇｈ−ＭＳ m/z（％）［ＥＩ−ＭＳ］：計算値；Ｃ₁₁Ｈ₁₄Ｏ₄（Ｍ⁺）：２１０.０８９２７実測値；２１０.０９１２７

【００９４】（２）［３,４−（メチレンジオキシ）フ
ェニル］酢酸イソプロピルの合成：上記（１）で得た
（３,４−ジヒドロキシフェニル）酢酸イソプロピル
２４.３ｇを乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド４５０
ｍｌに溶かし、炭酸カリウム３３.５ｇ及びジヨードメ
タン１０.２ｍｌを加え、アルゴン気流下、１００℃で
４時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾液の溶媒を留
去して、黒色粗油状物の残渣を得た。得られた残渣を
カラムクロマトグラフィー（シリカゲルＭＥＲＣＫ
９３８５５６０ｇ、カラム１００×１５８ｍｍ、Ｎ₂圧
０.３ｋｇ／ｃｍ²、展開溶媒クロロホルム：ｎ−ヘキ
サン＝１：１）で精製し、淡黄色油状物の［３,４−
（メチレンジオキシ）フェニル］酢酸イソプロピル１
６.９ｇ（収率６５.８％）を得た。

【００９５】ＩＲ（ＮａＣｌ）ν_maxｃｍ^-1：１７２８,
１５０２,１４９２,１４４６,１２４６,１１８２,１１
４４,１１０６,１０３８,９３０¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）δ［200MHz］ppm：１.２３（６
Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.４Ｈｚ）,３.４８（２Ｈ,ｓ）,５.００
（１Ｈ,Ｓｅｐｔ.,Ｊ＝６.４Ｈｚ）,５.９３（２Ｈ,
ｓ）,６.７２〜６.７９（３Ｈ,ｍ）ＭＳ m/z（％）［ＥＩ−ＭＳ］：２２２（３０,Ｍ⁺）,
１３５（１００）Ｈｉｇｈ−ＭＳ m/z（％）［ＥＩ−ＭＳ］：計算値；Ｃ₁₂Ｈ₁₄Ｏ₄（Ｍ⁺）：２２２.０８９２９実測値；２２２.０８９４９

【００９６】（３）２−（１,３−ジチオール−２−イ
リデン）−２−［３,４−（メチレンジオキシ）フェニ
ル］酢酸イソプロピルの合成：上記（２）で得た［３,
４−（メチレンジオキシ）フェニル］酢酸イソプロピ
ル６.５１ｇを乾燥テトラヒドロフラン１００ｍｌに
溶かし、アルゴン気流下、氷冷して水素化ナトリウム
２.３４ｇを加え、しばらく撹拌し、２−メチルチオ−
１,３−ジチオリウムアイオダイド８.０９ｇを加え、
４０分間撹拌還流した。反応溶液に塩化アンモニウム
水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水
洗し、飽和食塩水で振盪後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を留去して、黒色粗油状物の残渣を得た。得
られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル
ＭＥＲＣＫ９３８５１.１３ｋｇ、カラム１００×３
２９ｍｍ、Ｎ₂圧０.３ｋｇ／ｃｍ²、展開溶媒酢酸エ
チル：ｎ−ヘキサン＝１：８）で精製し、さらにクロロ
ホルム−ｎ−ヘキサン混合溶媒で再結晶して、橙色盤状
結晶の２−（１,３−ジチオール−２−イリデン）−２
−［３,４−（メチレンジオキシ）フェニル］酢酸イソ
プロピル３.４５ｇ（収率３６.５％）を得た。

【００９７】融点：１４５〜１４６℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν_maxｃｍ^-1：１６４６,１５０４,１４
７２,１３００,１２５６,１２３８,１２０８,１１０２,
１０３６¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）δ［200MHz］ppm：１.２０（６
Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.４Ｈｚ）,５.０８（１Ｈ,Ｓｅｐｔ.,Ｊ＝
６.４Ｈｚ）,６.００（２Ｈ,ｓ）,６.４８（１Ｈ,ｄ,Ｊ
＝６.６Ｈｚ）,６.７２（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.６Ｈｚ）,６.
７２〜６.７７（２Ｈ,ｍ）,６.８５（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝
７.６,０.７Ｈｚ）ＭＳ m/z（％）［ＥＩ−ＭＳ］：３２３（１４）,３２
２（５５,Ｍ⁺）,２８１（２３）,２８０（１００）元素分析（Ｃ₁₅Ｈ₁₄Ｏ₄Ｓ₂ として）計算値（％）；Ｃ：５５.８８Ｈ：４.３８実測値（％）；Ｃ：５５.７５Ｈ：４.１２

【００９８】実施例４［Ｓ−（３,４−メチレンジオキシ）フェニル］−シス
テインメチルエステル塩酸塩の合成：（Ａ）（３,４−メチレンオキシ）チオフェノール２
７.７ｇおよびＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−トシ
ル−Ｌ−セリンメチルエステル７４ｇをクロロホルム
２００ｍｌに溶解後、室温下トリエチルアミン２０ｇ
を加え、一夜撹拌した。水処理後、酢酸エチルで抽出
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、
粗油状物４９ｇを得た。酢酸エチル−ヘキサン系で再
結晶し、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｓ−［（３,４
−メチレンジオキシ）フェニル］−システインメチルエ
ステル４２ｇ（収率６６％）を得た。

【００９９】ＩＲ（ＫＢｒ）ν_maxｃｍ^-1：３４４４,２
９７６,１７３８,１７０８,１５０２,１４８０,１４２
２,１３９４,１３６８,１３４８,１３２０,１２３４,１
２１６,１１６６,１１０６,１０６４,１０４２,１０１
０, ９３６, ８６０,８１２８００, ４７２¹ Ｈ−ＮＭＲ（200MHz）δppm（CDCl₃）：１.４２０（９
Ｈ,ｓ）,３.２−３.３（２Ｈ,ｂｓ）,３.６０７（３Ｈ,
ｓ）５.２−５.４（１Ｈ,ｂｓ）,５.９５１（２Ｈ,
ｓ）,６.７２２（１Ｈ,ｄＪ＝８）,６.９３１（１Ｈ,
ｓ）,６.９５４（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８）,７.８１４（１Ｈ,
ｄ,ｄ,Ｊ＝７.５,２）. ＭＳ m/z（％）［ＦＤ］：３５５（Ｍ⁺）.

【０１００】（Ｂ）上の（Ａ）で得たＮ−ｔ−ブトキシ
カルボニル−Ｓ−［（３,４−メチレンジオキシ）フェ
ニル］−システインメチルエステル４０ｇを酢酸エチ
ル５００ｍｌに溶解後、室温下撹拌しながら、塩酸ガ
スをもはや新たな沈澱物が析出しなくなるまで吹き込ん
だ。析出した無色の沈澱物を濾取後、乾燥し、［Ｓ−
（３,４−メチレンジオキシ）フェニル］−システイン
メチルエステル塩酸塩２７.８ｇ（収率８５％）を得
た。

【０１０１】ＩＲ（ＫＢｒ）ν_maxｃｍ^-1：３０２８,２
８９６,２８２８,２６７２,２６２０,１７４８,１５７
６,１５０６,１４７４,１４４０,１４１６,１３３８,１
３２４,１２７４,１２４０,１１２４,１１０４,１０７
６,１０３４, ９２８, ８８８,８０６,¹ Ｈ−ＮＭＲ（200MHz）δppm（CD₃OD）：３.３９９
（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝５.５）,３.６１８（ｓ,３Ｈ）,４.１５
５（ｄ,ｄ,１Ｈ,Ｊ＝５.５,５.５Ｈｚ）,４.８４８
（ｓ,３Ｈ）,５.９８９（ｓ,２Ｈ）,６.８１５（ｄ,ｄ,
１Ｈ,Ｊ＝６.５,２Ｈｚ）,７.０５（ｓ,１Ｈ）,７.０７
３（ｄ,ｄ,１Ｈ,Ｊ＝６.５,２Ｈｚ）ＭＳ m/z（％）［ＦＡＢ］：２５６（Ｍ⁺−Ｃ１）,１８
５,１５３.

【０１０２】実施例５Ｎ¹−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｓ−
メチル−Ｌ−システインアミド・塩酸塩の合成：（Ａ）Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｓ−メチル−Ｌ−
システイン１.３７ｇをクロロホルム２０ｍｌに溶解
し、溶液を０℃に冷却後、トリエチルアミン１.１ｇを
加えた。次いで、クロロギ酸イソプロピル１.５ｇを
加え、１５分撹拌後、同温度下３,４−メチレンジオキ
シアニリン１.３７ｇを加え、室温に昇温し、５時間撹
拌を続けた。水処理後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、褐色のアメ状
物質２.８ｇを得た。本粗物質をフラッシュカラムク
ロマトグラフィーに付し、ほぼ無色の粉末として、Ｎ¹
−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ²−ｔ
−ブトキシカルボニル−Ｓ−メチル−Ｌ−システインア
ミド２.３ｇ（収率６５％）を得た。

【０１０３】ＩＲ（ＫＢｒ）ν_maxｃｍ^-1：３３２４,３
１１２,２９８０,２９２４,１６８０,１６６２,１６４
０,１６１６,１５６６,１５２２,１５０４,１４９２,１
４５０,１４１６,１３９２,１３７０,１３４２,１３２
６,１２９２,１２７４,１２５６,１２１６,１１８４,１
１６４,１１０２,１０３６,１０００, ９５４,９２８,
８７６, ８６４, ８１０, ７８２, ７１６, ６
４２,６１４.¹ Ｈ−ＮＭＲ（200MHz）δppm（CDCl₃）：１.４７２
（ｓ,９Ｈ）,２.１７１（ｓ,３Ｈ）,２.８８５（ｄ,ｄ,
１Ｈ,Ｊ＝１４,７Ｈｚ）,２.９７７（ｄ,ｄ,１Ｈ,Ｊ＝
１４,６Ｈｚ）,４.３５３（ｄ,ｄ,１Ｈ,Ｊ＝７,６Ｈ
ｚ）,５.４７３（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝７Ｈｚ）,５.９４４
（ｓ,２Ｈ）,６.７３３（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８Ｈｚ）,６.８
２０（ｄ,ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８,２Ｈｚ）,７.２１６（ｄ,１
Ｈ,Ｊ＝２Ｈｚ）,８.３１４（ｄ,１Ｈ）.

【０１０４】（Ｂ）上記（Ａ）で得たＮ¹−（１,３−ベ
ンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ²−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−Ｓ−メチル−Ｌ−システインアミド１.８３
ｇを酢酸エチル２０ｍｌに溶解後、室温下撹拌しなが
ら、塩酸ガスをもはや新たな沈澱物が析出しなくなるま
で吹き込んだ。析出した無色の沈澱物を濾取後、乾燥
し、Ｎ¹−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−
Ｓ−メチル−Ｌ−システインアミド・塩酸塩１.２５ｇ
（収率８３％）を得た。

【０１０５】ＩＲ（ＫＢｒ）ν_maxｃｍ^-1：３４３６,３
２２４,３０７２,２９００,１６９０,１６４０,１６２
０,１５７４,１４９０,１４５４,１３４６,１２８６,１
２４２,１１８６,１１２４,１１００,１０３６, ９２
６, ８１０, ６０６.¹ Ｈ−ＮＭＲ（200MHz）δppm（D₂O）：２.１１０（ｓ,
３Ｈ）,３.１０７（ｄ,ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１５,７Ｈｚ）,３.
４０２（ｄ,ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１５,７Ｈｚ）,４.３７９
（ｄ,ｄ,１Ｈ,Ｊ＝７Ｈｚ）,６.０１６（ｓ,３Ｈ）,６.
８９９（ｄ,ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.５,１.５Ｈｚ）,６.９５２
（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.５,Ｈｚ）,７.１１５（ｄ,Ｊ＝１.５
Ｈｚ）ＭＳ m/z（％）［ＦＡＢ］：２５５（Ｍ⁺−Ｃ１）,１９
０,１３７,１１５

【０１０６】実施例６２−（１,３−ジチオール−２−イリデン）−３−［３,
４−（メチレンジオキシ）フェニル］−３−オキソプロ
ピオン酸イソプロピルの合成：３−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−
オキソプロピオン酸イソプロピル２.５ｇをＤＭＳＯ３
０ｍｌに溶解し、氷冷下、１０Ｎ−水酸化カリウム２.
２ｍｌおよび二硫化炭素０.７ｍｌを加えた。室温に
昇温し、１時間撹拌すると反応液は赤色澄明となった。
反応液を再び氷冷後、シス−１,２−ジクロロエチレン
１.０６６ｇを加えた後、室温に昇温し、３時間撹拌し
た。溶液を氷水中に注ぐと結晶が析出した。本粗結晶
をベンゼン−ヘキサンで再結晶し、２−（１,３−ジチ
オール−２−イリデン）−３−［３,４−（メチレンジ
オキシ）フェニル］−３−オキソプロピオン酸イソプロ
ピルを赤色を帯びた結晶として３８５ｍｇ（収率１１
％）得た。

【０１０７】¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）：１.０４０（６Ｈ,
ｄ,Ｊ＝６.５Ｈｚ）,５.０〜５.２（１Ｈ,ｍ）,６００
４（２Ｈ,ｓ）,６.７９３（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ）,７.
１３５（１Ｈ,ｄ,ｄ,Ｊ＝２,１Ｈｚ）,７.１７８（１
Ｈ,ｄ,Ｊ＝１Ｈｚ）,７.１９９（１Ｈ,ｄ,ｄ,Ｊ＝８,１
Ｈｚ）,７.２５８（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２Ｈｚ）

【０１０８】実施例７Ｎ¹−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ²
−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ¹−メチル−Ｓ−メチル
−Ｌ−システインアミドの合成：Ｎ−ｔ−ブトキシカル
ボニル−Ｓ−メチル−Ｌ−システイン５.８７５ｇ（２
５ｍｍｏｌ）をクロロホルム１０ｍｌに溶解し、氷冷
下、トリエチルアミン２.７７８ｇ（２７.５ｍｍｏ
ｌ）、クロロギ酸イソブチル３.７５６（２７.５ｍｍ
ｏｌ）を順次加え、１５分撹拌した。次いで、反応溶液
に氷冷下Ｎ−メチル−１,３−メチレンジオキシアニリ
ン３.７７５ｇ（２５ｍｍｏｌ）を加え、徐々に昇温し
室温で一夜撹拌した。溶液に酢酸エチル（３００ｍｌ）
を加え、水洗した後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し
た。溶媒留去後、粗油状物を８.２３ｇ得た。この粗油
状物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、Ｎ
¹−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ²−
ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ¹−メチル−Ｓ−メチル−
Ｌ−システインアミド６.７２ｇ（７３％）を得た。

【０１０９】ＩＲ（ＫＢｒ）ν_maxｃｍ^-1：３２７２,３
０４４,２９７２,２９１６,１７０８,１６５８,１６０
８,１５３８,１４８６,１４４８,１４３０,１３９２,１
３６６,１３２８,１２８２,１２５０,１２２６,１１６
８,１１０４,１０６０,１０３４,１０１６, ９２８,
８７２, ８１６, ６５４, ５８０¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）δｐｐｍ（ＣＤＣｌ₃）：
１.４１５（９Ｈ,ｓ）,１.８８０（３Ｈ.ｓ）,２.５１
１（１Ｈ,ｄ,ｄＪ＝１４,７）,２.７４１（１Ｈ,ｄ,ｄ,
Ｊ＝１４,６.５）,３.２４９（３Ｈ,ｓ）,４.５０−４.
５７（１Ｈ,ｍ）,５.２８１（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８）,６.０
２７（２Ｈ,ｓ）,６.７０−６.９０（３Ｈ,ｍ）. ＭＳｍ／ｚ（％）［ＦＡＢ］：３６９（ＭＨ⁺）,３１
３,２５１.

【０１１０】実施例８Ｎ¹−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ¹
−メチル−Ｓ−メチル−Ｌ−システインアミド・塩酸塩
の合成：Ｎ¹−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イ
ル）−Ｎ²−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ¹−メチル−Ｓ
−メチル−Ｌ−システインアミド６.３２３ｇ（１７.１
８３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル１００ｍｌに溶解後、過剰
量の塩酸ガスを吹き込んだ。析出した沈澱物を濾取し、
エーテルで洗浄後、減圧下乾燥しＮ¹−（１,３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−Ｎ¹−メチル−Ｓ−メチル
−Ｌ−システインアミド・塩酸塩が４.５ｇ（８６％）
得られた。

【０１１１】ＩＲ（ＫＢｒ）ν_maxｃｍ^-1：３４８０,２
９９５,１６９０,１５０５,１４６２,１４２０,１３８
０,１３０４,１２７６,１２５６,１１８２,１１４０,１
０６０, ９５０,８４０, ６７６.¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）δｐｐｍ（ＣＤＣｌ₃）：
１.７３４（１Ｈ,ｓ）,２.６５０（１Ｈ,ｄ,ｄ,Ｊ＝１
５,９.５）,２.８９７（１Ｈ,ｄ,ｄ,Ｊ＝１５,４）,３.
２７８（３Ｈ,ｓ）,４.０５−４.１５（１Ｈ,ｍ）,６.
０６３（２Ｈ,ｓ）,６.８５−６.９８（３Ｈ,ｍ）. ＭＳｍ／ｚ（％）［ＦＡＢ］：２６９（Ｍ⁺-Ｃｌ）

【０１１２】実施例９Ｎ¹−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ²
−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ¹−メトキシカルボニル
メチル−Ｓ−メチル−Ｌ−システインアミドの合成：Ｎ
−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｓ−メチル−Ｌ−システイ
ン１.１７５ｇ（５ｍｍｏｌ）をクロロホルム１０ｍ
ｌに溶解し、氷冷下、ジシクロカルボジイミド（ＤＤ
Ｃ）１.０３ｇ（５ｍｍｏｌ）を加え３０分撹拌した。
次いで、反応溶液に氷冷下Ｎ−（１,３−ベンゾジオキ
シソール−５−イル）−グリシンメチルエステル１.０
４５ｇ（５ｍｍｏｌ）を加え、徐々に昇温し室温で一夜
撹拌した。溶液に酢酸エチルを加え、析出した沈澱物を
除去し、溶媒を留去後、粗油状物１.８９ｇ得た。この
粗油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付
し、Ｎ¹−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−
Ｎ²−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ¹−メトキシカルボニ
ルメチル−Ｓ−メチル−Ｌ−システインアミド１.１７
２（５５％）を得た。また原料を３５７ｇ（２３％）回
収した。

【０１１３】ＩＲ（ＫＢｒ）ν_maxｃｍ^-1：３４１２,３
２８８,２９８０,２９２４,１７５４,１７１０,１６６
８,１５０４,１４８８,１４２６,１３９４,１３６８,１
３３６,１２８０,１２４８,１２０８,１１７０,１１０
６,１０６８,１０３６, ９８０,９３４, ８６６, ８
１６, ７７６, ７３０, ７０６, ６５６,５６２,
５１０.¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）δｐｐｍ（ＣＤＣｌ₃）：
１.４１６（９Ｈ,ｓ）,１.８９７（３Ｈ,ｓ）,２.５３
７（１Ｈ,ｄ,ｄ,Ｊ＝１４,７）,２.８０３（１Ｈ,ｄ,
ｄ,Ｊ＝１４,５.５）,３.７４７（３Ｈ,ｓ）,４.２４７
（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１７）,４.４２０（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１７）
４.６００（１Ｈ,ｍ）,５.２３３（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８）,
２.０２０（２Ｈ,ｓ）,６.８０−６.９５（３Ｈ,ｍ）. ＭＳｍ／ｚ（％）［ＦＡＢ］：４２７（ＭＨ⁺）

【０１１４】実施例１０Ｎ¹−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ¹
−メトキシカルボニルメチル−Ｓ−メチル−Ｌ−システ
インアミド・塩酸塩の合成：Ｎ¹−（１,３−ベンゾジオ
キソール−５−イル）−Ｎ²−ｔ−ブトキシカルボニル
−Ｎ¹−メトキシカルボニルメチル−Ｓ−メチル−Ｌ−
システインアミド４.６７ｇ（１１ｍｍｏｌ）を酢酸エ
チル１００ｍｌに溶解後、過剰量の塩酸ガスを吹き込ん
だ。析出した沈澱物を濾取し、エーテルで洗浄後、減圧
下乾燥し、Ｎ¹−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イ
ル）−Ｎ¹−メトキシカルボニルメチル−Ｓ−メチル−
Ｌ−システインアミド・塩酸塩３.３ｇ（８３％）を得
た。

【０１１５】ＩＲ（ＫＢｒ）ν_maxｃｍ^-1：３４４０,２
９２０,１７４６,１６７２,１６１０,１４８６,１４４
０,１４０２,１３６０,１２９４,１２４６,１２０４,１
１０６,１０３４,９８２, ９２０, ８７０, ８１８,
７３０, ６６０.¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）δｐｐｍ（ＣＤ₃ＯＤ）：
１.７８３（３Ｈ,ｓ）,２.７０４（１Ｈ,ｄ,ｄ,Ｊ＝１
５,１０）,２.９５５（１Ｈ,ｄ,ｄ,Ｊ＝１５,４）,３.
７８５（３Ｈ,ｓ）,４.０８−４.１８（１Ｈ,ｍ）,４.
３５０（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１７）,４.４８３（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝
１７）,６.０６３（２Ｈ,ｓ）,６.９２−７.０３（３
Ｈ,ｍ）. ＭＳｍ／ｚ（％）［ＦＡＢ］：３２７（Ｍ⁺−Ｃｌ）

【０１１６】実施例１１Ｎ−（１,３−ジチオラン−２−イリデン）−１,３−ベ
ンゾジオキソール−５−アミンの合成：１,３−ベンゾ
ジオキソール−５−アミン１.００ｇ及び二硫化炭素４
３７μｌをジメチルスルホキシド７ｍｌに溶かし、氷冷
下、水１ｍｌに溶かした水酸化カリウム８１８ｍｇを加
えた。３０分間撹拌後、１,２−ジクロロエタン６８７
μｌを加え、８０℃で３０分間撹拌した。反応溶液を氷
水に注ぎ、クロロホルムで２回抽出した。得られた有機
層を水洗し、飽和食塩水で振盪後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、溶媒を留去して、粗油状物を１.７８ｇ得
た。粗油状物はカラムクロマトグラフィー（粗油状物
１.７８ｇ、シリカゲルＭＥＲＣＫ９３８５３３１
ｇ、カラムφ７５×１７６、Ｎ₂圧０.３Kｇ／ｃｍ²、展
開溶媒酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２）で精製
し、無色結晶のＮ−（１,３−ジチオラン−２−イリデ
ン）−１,３−ベンゾジオキソール−５−アミン４１０
ｍｇ（収率２３.５％）を得た。

【０１１７】融点：１２５.０〜１２６.０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν_maxｃｍ^-1：１５７０,１５００,１４
７８,１２４４,１０３８¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）δ［200MHz］ppm：３.４５〜３.
６１（４Ｈ,ｍ）,５.９６（２Ｈ,ｓ）,６.４４（１Ｈ,
ｄｄ,Ｊ＝２.０,８.３Ｈｚ）,６.５４（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝
２.０Ｈｚ）,６.７７（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.３Ｈｚ）ＭＳ m/z（％）［ＥＩ−ＭＳ］：２３９（１００,
Ｍ⁺）,１７９（９１）,９２（６７）,４５（７５）元素分析（Ｃ₁₀Ｈ₉Ｏ₂ＮＳ₂ として）：計算値；Ｃ：５０.１９Ｈ：３.７９Ｎ：５.８
５実測値；Ｃ：５０.３３Ｈ：３.８０Ｎ：５.８
１

【０１１８】実施例１２Ｎ−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−
メトキシカルボニルメチル−カルバモジチオ酸メチル
エステルの合成：水素化ナトリウム１２０ｍｇのＴＨ
Ｆ１０ｍｌ懸濁溶液にＮ−（１,３−ベンゾジオキソー
ル−５−イル）−カルバモジチオ酸メチルエステル
１.０６５ｇを加え、室温下１時間撹拌した。ついでブ
ロモ酢酸メチルエステル７６５ｍｇを加え、室温下一
夜撹拌した。水処理後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸
マグネシウム上で乾燥した。溶媒留去後、赤褐色の油状
物１.１７ｇを得た。酢酸エチル−ヘキサン系の溶媒で
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、淡黄色の
アメ状物質としてＮ−（１,３−ベンゾジオキソール−
５−イル）−Ｎ−メトキシカルボニルメチル−カルバモ
ジチオ酸メチルエステル８３８ｍｇ（収率５９％）を
得た。

【０１１９】ＩＲ（ＮａＣｌ）ν_maxｃｍ^-1：２９９６,
２９５２,２８９６,１７４２,１６９４,１５７４,１５
０２,１４８０,１４３２,１４０２,１３８０,１３３８,
１２９８,１２６４,１２４０,１１８２,１１２２,１０
９０,１０３６, ９９４，９４４,９２２, ８５２,
８１２, ７７０, ７１８, ６４８.¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）δ［200MHz］ppm：２.５１９（３
Ｈ,ｓ）,３.７４６（３Ｈ,ｓ）,３.８６４（２Ｈ,ｓ）,
６.２９９（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８,２Ｈｚ）,６.４０５（１
Ｈ,ｄ,Ｊ＝２Ｈｚ）,６.７４５（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ）ＭＳ m/z（％）［ＦＤ］：２８５（Ｍ⁺）

【０１２０】実施例１３３−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−
（１,３−ジチオール−２−イリデン）−３−オキソプ
ロピオン酸の合成：３−（１,３−ベンゾジオキソール
−５−イル）−２−（１,３−ジチオール−２−イリデ
ン）−３−オキソプロピオン酸イソプロピル７.５３ｇ
を１０％水酸化ナトリウム−１０％含水メタノール溶液
２９０ｍｌに懸濁し、２時間撹拌還流した。この反応溶
液をエーテルで洗浄し、氷冷下、濃塩酸で酸性にした。
析出した結晶を濾取して乾燥し、黄土色結晶の３−
（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（１,
３−ジチオール−２−イリデン）−３−オキソプロピオ
ン酸５.３６ｇを得た。

【０１２１】融点：１４０.５℃（分解）ＩＲ（ＫＢｒ）ν_maxｃｍ^-1：１６５６,１６２８,１５
８０,１４４０,１３５６,１２５８,１０３８¹ Ｈ−ＮＭＲ［（CD₃）₂SO］δ［200MHz］ppm：６.０９
（２Ｈ,ｓ）,６.９２（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.３Ｈｚ）,７.０
６（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２.０Ｈｚ）,７.１１（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ
＝８.３,２.０Ｈｚ）,７.５３（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.４Ｈ
ｚ）,７.６２（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.４Ｈｚ）ＭＳ m/z（％）［ＥＩ−ＭＳ］：２６４（１００）,１
４９（３２）,１４３（６６）

【０１２２】実施例１４Ｎ−［３−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）
−２−（１,３−ジチオール−２−イリデン）−３−オ
キソプロピオニル］グリシンメチルの合成：３−（１,
３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（１,３−
ジチオール−２−イリデン）−３−オキソプロピオン酸
９５９ｍｇ及びトリエチルアミン９９７μｌをＮ,Ｎ−
ジメチルホルムアミド１５.０ｍｌに溶かし、グリシン
メチルエステル塩酸塩４６９ｍｇを加えた。この反応
溶液を氷冷し、アジ化ジフェニルホスホリル７３７μｌ
を加えて、３時間撹拌し、徐々に室温にしながら一夜撹
拌した。この反応溶液を酢酸エチルで抽出し、得られた
有機層を水洗し、飽和食塩水で振盪後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、溶媒を留去して、粗油状物を得た。この
油状物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル富士デ
ヴィソンＢＷ−３００、カラムφ３５×１９０ｍｍ、Ｎ
₂圧０.３Kｇ／ｃｍ²、展開溶媒酢酸エチル：ｎ−ヘキ
サン＝３：２）で精製し、更に、酢酸エチル−ｎ−ヘキ
サン混合溶媒で再結晶して、黄土結晶のＮ−［３−
（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−（１,
３−ジチオール−２−イリデン）−３−オキソプロピオ
ニル］グリシンメチルを２４７ｍｇ（収率２１.６％）
得た。

【０１２３】融点：１６８.５〜１７０.０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν_maxｃｍ^-1：１７４２,１６４４,１４
４０,１３７８,１０３０¹ Ｈ−ＮＭＲ［（CD₃）₃SO］δ［200MHz］ppm：３.６２
（３Ｈ,ｓ）,３.８０（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝５.６Ｈｚ）,６.０
９（２Ｈ,ｓ）,６.９１（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.１Ｈｚ）,７.
１３（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１.７Ｈｚ）,７.２０（１Ｈ,ｄｄ,
Ｊ＝８.１,１.７Ｈｚ）,７.３７（１Ｈ,ｄ，Ｊ＝６.６
Ｈｚ）,７.４６（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.６Ｈｚ）,８.２３
（１Ｈ,ｔ,Ｊ＝５.６Ｈｚ）ＭＳ m/z（％）［ＥＩ−ＭＳ］：３７９（Ｍ⁺,５７）,
２９１（２３）,１４９（１００）元素分析（Ｃ₁₆Ｈ₁₃Ｏ₆ＮＳ₂ として）：計算値；Ｃ：５０.６５％Ｈ：３.４５％Ｎ：
３.６９％実測値；Ｃ：５０.８１％Ｈ：３.４７％Ｎ：
３.８１％

【０１２４】実施例１５Ｎ−［３−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）
−２−（１,３−ジチオール−２−イリデン）−３−オ
キソプロピオニル］−Ｓ−メチル−Ｌ−システインメチ
ルの合成：３−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イ
ル）−２−（１,３−ジチオール−２−イリデン）−３
−オキソプロピオン酸２.０３ｇ及びトリエチルアミン
１.１０ｍｌをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド３０.０ｍ
ｌに溶かし、Ｓ−メチル−Ｌ−システインメチルエステ
ル１.１８ｇを加えた。この反応溶液を氷冷し、アジ化
ジフェニルホスホリル１.５６ｍｌを加えて、５時間撹
拌し、徐々に室温にしながら２日間撹拌した。この反応
溶液を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を水洗し、
飽和食塩水で振盪後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を留去して、粗油状物４.３９ｇを得た。この油状物
をカラムクロマトグラフィー（粗油状物４.３９ｇ、シ
リカゲル富士デヴィソンＢＷ−３００、カラムφ５０
×１９８ｍｍ、Ｎ₂圧０.３Kｇ／ｃｍ²、展開溶媒酢酸
エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）で精製し、更に、酢酸
エチル−ｎ−ヘキサン混合溶媒で再結晶して、黄色針状
結晶のＮ−［３−（１,３−ベンゾジオキソール−５−
イル）−２−（１,３−ジチオール−２−イリデン）−
３−オキソプロピオニル］−Ｓ−メチル−Ｌ−システイ
ンメチルを９７１ｍｇ（収率３３.６％）得た。

【０１２５】融点：１４８.０〜１４９.０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν_maxｃｍ^-1：１７３８,１６２２,１５
０４,１４３８,１３７２,１３０６,１２６２,１２３８,
１０３８¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）δ［200MHz］ppm：２.００（３
Ｈ,ｓ）,２.７９（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝５.４,１３.９Ｈ
ｚ）,２.８６（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝５.４,１３.９Ｈｚ）,
３.７２（３Ｈ,ｓ）４.８２（１Ｈ,ｄｄｄ,Ｊ＝５.４,
５.４,７.３Ｈｚ）,６.０３（２Ｈ,ｓ）,６.７０（１
Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.３Ｈｚ）,６.８５（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝０.
５,８.１Ｈｚ）,７.０６（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.６Ｈｚ）,
７.１６（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.６Ｈｚ）,７.２１（１Ｈ,ｄ
ｄ,Ｊ＝０.５,１.７Ｈｚ）,７.３３（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝
１.７,８.１Ｈｚ）ＭＳ m/z（％）［ＥＩ−ＭＳ］：４３９（Ｍ⁺,１３）,
３０７（４２）,２９１（３８）,１４９（１００）元素分析（Ｃ₁₈Ｈ₁₇Ｏ₆ＮＳ₃ として）：計算値；Ｃ：４９.１９％Ｈ：３.９０％Ｎ：
３.１９％実測値；Ｃ：４９.４１％Ｈ：３.９９％Ｎ：
３.３４％

【０１２６】実施例１６３−（１,３−ベンゾジオキソール）−２−ジメチルチ
オメチリデン−３−オキソプロピオン酸イソプロピルの
合成：３−（１,３−ベンゾジオキソール）−３−オキ
ソプロピオン酸イソプロピル２３.６ｇを乾燥テトラヒ
ドロフラン２５０ｍｌに溶かし、アルゴン気流下、氷
冷しながら水素化ナトリウム８.３０ｇを加え、更に二
硫化炭素６.７８ｍｌを加えた。この反応溶液を徐々に
室温にしながら３０分間撹拌し、よう化メチル１４.１
ｍｌを加えて、室温で１時間３０分間撹拌した。撹拌
後、反応溶液をエーテルで抽出し、得られた有機層を水
洗し、飽和食塩水で振盪後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を留去して、橙色の粗油状物を３２.４ｇ得
た。この油状物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル富士デヴィソンＢＷ−３００、カラムφ１００×２
７２ｍｍ、Ｎ₂圧０.３Kｇ／ｃｍ²、展開溶媒酢酸エチ
ル：ｎ−ヘキサン＝１：８）で精製し、黄色油状物の３
−（１,３−ベンゾジオキソール）−２−ジメチルチオ
メチリデン−３−オキソプロピオン酸イソプロピル６.
３４ｇ（収率１９.０％）を得た。

【０１２７】ＩＲ（ＮａＣｌ）ν_maxｃｍ^-1：１６９６,
１６６６,１２６０¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃）δ［200MHz］ppm：１.１１（６
Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.４Ｈｚ）,２.２６（３Ｈ,ｓ）,２.５１
（３Ｈ,ｓ,）,５.０３（１Ｈ,Ｓｅｐｔ,Ｊ＝６.４Ｈ
ｚ）,６.６０（２Ｈ,ｓ）,６.８３（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.６
Ｈｚ）,７.４３（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１.７Ｈｚ）,７.４３
（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１.７,８.６Ｈｚ）ＭＳ m/z（％）［ＥＩ−ＭＳ］：３５４（Ｍ⁺,２５）,
１４９（１００）以上

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者穂坂邦男茨城県稲敷郡阿見町吉原3586 株式会社ツムラ内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次の一般式（I）【化１】式中、Ａは次のいずれかの基を示す。【化２】［ここで、Ｘは−ＣＲ₇＝（Ｒ₇はカルボキシル基または
低級アルコキシカルボニル基を示す）、−Ｎ＝または−
Ｎ⁺Ｒ₈・Ｘ'^-＝（Ｒ₈は水素原子、低級アルキル基、アシ
ル基または低級アルコキシカルボニル基を示し、Ｘ'^-は
Ｃｌ^-Ｂｒ^-、Ｉ^-、Ｈ₂ＰＯ₄ ^-、ＨＳＯ₄ ^-、フマル酸残
基、酢酸残基またはマレイン酸残基を示す）を示し、
Ｒ₁およびＲ₂は各々低級アルキル基を示すか、一緒にな
って炭素数１〜３個のアルキレン基または−ＣＨ＝ＣＨ
−を示し、n₁は０ないし２の数を示す］【化３】（ここで、Ｒ₃は水酸基、低級アルコキシ基または置換
されていても良いアミノ基を示し、Ｒ₁、Ｒ₂およびn₁は
前記した意味を有する）【化４】（ここで、Ｙは単結合または−ＣＯ−もしくは−ＣＳ−
を示し、Ｒ₄は水素原子、低級アルキル基または低級ア
ルコキシカルボニルアルキル基を、Ｒ₅はカルボキシル
基若しくはこれから誘導される基、アミノ基若しくはこ
れから誘導される基または低級アルキルチオ基で置換さ
れていても良いアルキル基を示すか、Ｒ₄とＹＲ₅が一緒
になって−ＣＳＳＣＯＣＨ₂−を示す）【化５】（ここで、Ｒ₆はカルボキシル基若しくはこれから誘導
される基、アミノ基若しくはこれから誘導される基また
は低級アルキルチオ基で置換されていても良いアルキル
基を示す）で表される新規ベンゾジオキソール誘導体。
【請求項２】請求項１項記載の新規ベンゾジオキソー
ル誘導体を有効成分として含有する肝障害改善剤。