JPH05247028A

JPH05247028A - １位が置換された新規な４−（４−イミダゾリル）ピペリジンと、その製造方法と、その臨床医学への応用

Info

Publication number: JPH05247028A
Application number: JP3359356A
Authority: JP
Inventors: Jean-Michel Arrang; アランジャン−ミシェル; Monigue Garborg; ガルバルモニック; Jean-Charles M Lancelot; モーリスランスロジャン−シャルル; Lecomte Jeanne-Marie; ルコントジャンヌ−マリー; Max-Fernand Robba; ロッバマックス−フェルナン; Schwartz Jean-Charles; シュワルツジャン−シャルル
Original assignee: Bioprojet SC; Universite de Caen Normandie; Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Current assignee: Bioprojet SC; Universite de Caen Normandie; Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Priority date: 1990-12-31
Filing date: 1991-12-27
Publication date: 1993-09-24
Also published as: US5290790A; CA2058563A1; EP0494010A1; MX9102861A; FR2671083B1; FR2671083A1

Abstract

(57)【要約】（修正有）【構成】図示一般式で表される化合物、その合成方法お
よび当該化合物を含む医薬組成物。〔ここで、Ｒ₁はＨまたは−ＣＯＲ₂基（Ｒ₂はベンゼ
ン環、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル
基、シクロペンチルエチル基、シクロヘキシルエチル
基、シクロペンチルアミン基、シクロヘキシルアミン
基、フェニルアミン基、シクロフェニルアミン基または
ジクロロフェニルアミン基を表す) を表し、Ｒは水素原
子、−ＣＯＲ₃基（Ｒ₃は脂肪族基、シクラン環、ベン
ゼン環、（ＣＨ₂）_nＲ₄、−ＣＨ＝ＣＨＲ₈基、−Ｎ
Ｈ（ＣＨ₂）_lＲ₉または基−Ｃ（ＯＨ）＝ＣＨ−（Ｃ
Ｈ₂）_mＲ₁₀を表し、ｌは１〜５、ｍは２〜９、ｎは１
〜１０の整数をＲ₈はシクラン環、Ｒ₄，Ｒ₉はシクラ
ン環、（置換）ベンゼン環等を、Ｒ₁₀はベンゼン環フエ
ノキシ等を表わす〕【効果】上記化合物はＨ₃ヒスタミン受容体の阻害剤と
して脳内でのヒスタミンＨ₃の形成と放出を調節し、中
枢神経系の疾患の治療に適用される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は１位が置換された新規な
4-(4-イミダゾリル）ピペリジンと、その合成方法と、
その治療へ応用とに関するものである。

【０００２】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は上記の
新規化合物と、その合成方法と、その治療へ応用とを提
供することにある。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本発明の化合物は式〔化
11〕で表される：

【０００４】

【化11】〔ここで、Ｒ₁は水素原子または−ＣＯＲ₂基（ここ
で、Ｒ₂はベンゼン環、シクロペンチルメチル基、シク
ロヘキシルメチル基、シクロペンチルエチル基、シクロ
ヘキシルエチル基、シクロペンチルアミン基、シクロヘ
キシルアミン基、フェニルアミン基、シクロフェニルア
ミン基またはジクロロフェニルアミン基を表す)を表
し、Ｒは水素原子、−ＣＯＲ₃基：(ここで、Ｒ₃は下
記 (a)〜(f) のいずれかを表す：（a) １〜11個の炭素原子、特に１〜９個の炭素原子を
有する直鎖または側鎖を有する脂肪族基、(b) シクロ
アルカン、例えばシクロプロパン、フェニルシクロプロ
パン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサ
ン、シクロヘプタン、ノルボルナン、アダマンタン、ノ
ルアダマンタン、クロロオキソノルボルナン、クロロエ
チレンジオキシノルボルナン、ブロモエチレンジオキシ
ノルボルナンまたはヒドロキシカルボキシ-1, 2, 2- ト
リメチルシクロペンタンカルボン酸の無水物基、(c)
置換されていないベンゼン環または３〜５個の炭素を有
する直鎖または側鎖を有する脂肪族基またはハロゲン原
子によってパラ位が置換されたベンゼン環、(d)（ＣＨ
₂）_nＲ₄、（ここで、ｎは１〜10の整数を表し、Ｒ₄
はシクラン、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シ
クロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シク
ロヘプタン、ノルボルナン、ノルアダマンタン、アダマ
ンタンおよび 6, 6-ジメチルビシクロ［3, 1, 2]ヘプテ
ン;置換されていないベンゼン環またはフッ素原子、塩
素原子、メチル基またはメトキシ基でモノ置換されたベ
ンゼン環; ２位または３位が置換されたチオフェン環；
カルボン酸のエステル基ＣＯＯＲ₅（ここで、Ｒ₅はシ
クラン環、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シク
ロペンタン、シクロヘキサンまたはノルボルナン）；Ｃ
ＯＮＨＲ₆構造のカルボン酸アミド（ここで、Ｒ₆はシ
クラン環例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロ
ペンタン、シクロヘキサンまたはノルボルナン；式〔化
12〕のカルボン酸アミド：

【０００５】

【化12】（ここで、下記〔化13〕：

【０００６】

【化13】はピロリジン、ピペリジン、 2, 6-ジメチルモルホリン
を表す) ；エーテルオキシド：−Ｏ−Ｒ₇ (ここで、Ｒ
₇は置換基されていないベンゼン環、塩素またはフッ素
原子でモノ置換されたベンゼン環または塩素原子または
メチル基でジ置換されたベンゼン環を表す)(e) −ＣＨ
＝ＣＨＲ₈基、（ここで、Ｒ₈はシクラン環、例えば、
シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シク
ロヘキサン、ノルボルナンまたはノルボルネンを表す） (f) 第二アミノ基−ＮＨ（ＣＨ₂）_nＲ₉ （ここで、ｎは１〜５の整数であり、Ｒ₉はシクラン
環、例えば、シクロプロパン、置換基されていないベン
ゼン環、フッ素原子、塩素原子、メトキシ基でモノ置換
されたベンゼン環またはメトキシ基でトリ置換されたた
ベンゼン環を表す))または下記〔化14〕のヒドロキシア
ルケニル基：

【０００７】

【化14】 (ここで、ｎは２〜９の整数を表し、Ｒ₁₀はベンゼン
環、フェノキシ基または、ＣＳＮＨ（ＣＨ₂)_nＲ₉基
(ここで、ｎは１〜５の整数を表し、Ｒ₉は上記定義の
ものを表す）を表す）〕。本発明化合物の中で、Ｒ₁が
水素を表し、Ｒが上記定義で表される〔化１〕の化合物
は、下記〔化15〕：

【０００８】

【化15】の4-(4- イミダゾリル）ピペリジンと、(a) 酸塩化物
Ｒ₃ＣＯCl またはＲ₃ＣＯ₂ＣＯ₂Ｃ₂Ｈ₅のような
混合無水とを反応させて、下記の式〔化16〕：

【０００９】

【化16】のアミドを合成するか、(b) クルツィウス(Curtius)
合成の変形方法で酸：Ｒ₉（ＣＨ₂）_nＣＯＯＨから合
成されるイソシアナート：Ｒ₉（ＣＨ₂）Ｎ_nＣＯまた
はイソチオシアナート：Ｒ₉（ＣＨ₂）_nＮＣＳとを反
応させて、式〔化17〕：

【００１０】

【化17】のウレアまたは式〔化18〕：

【００１１】

【化18】 (ここで、ｎとＲ₉は上記で定義のもの）のチオウレア
を合成することによって得られる。本発明化合物の中
で、Ｒ₁がＣＯＲ₂基を表し、Ｒが上記定義で表される
〔化11〕の化合物は、下記〔化19〕：

【００１２】

【化19】の化合物と、(a) 酸塩化物：Ｒ₂ＣＯClとを反応させ
て式〔化20〕：

【００１３】

【化20】 (ここで、Ｒ₂はベンゼン環またはシクロペンチルメチ
ル基、シクロヘキシルメチル基、シクロペンチルエチル
基またはシクロヘキシルエチル基を表す）の化合物を合
成するか、(b) 対応するイソシアナートとを反応させ
て式〔化20〕（ただし、Ｒ₂はシクロペンチルアミン、
シクロヘキシルアミン、フェニルアミン、シクロフェニ
ルアミンまたはジクロロフェニルアミン基を表す）の化
合物を合成することによって得られる。

【００１４】上記 (a)に記載の反応は、例えばトリエチ
ルアミンの存在下でアセトニトリル中で約80℃の温度に
加熱して行うことができる。上記 (b)に記載のイソシア
ネートまたはイソチオシアネートとの縮合反応は、それ
自体公知の方法で、ベンゼンのような非極性溶媒中で還
流で行うことができる。〔化11〕に示す本発明の化合物
は、臨床医学に利用する為に、一般的に使用される無機
酸あるいは有機酸の塩としても良い。

【００１５】

【実施例】以下、本発明の実施例を説明するが、本発明
が以下の実施例に限定されるものではない。実施例１〜
７は、Ｒ₁が水素で、Ｒが上記定義のものである〔化1
1〕の化合物の合成例である。実施例８、９は、イソシ
アネートと N-(4-イミダゾリル）ピペリジニルウレア
（〔化17〕の化合物）との合成方法である。実施例10は
〔化18〕のチオウレアの合成法の例である。実施例11、
12は、Ｒ₁がＣＯＲ₂基（Ｒ₂は上記定義のもの）で、
Ｒが上記定義のものである〔化11〕の化合物の合成方法
の例である。

【００１６】実施例１ 1-(ノルボルニルメチルカルボニル)-4-(1H-イミダゾリ
ル-4) ピペリジン（化合物23） 2-ノルボルナン酢酸２ｇ(0.0132 モル) を含むアセトニ
トリル溶液60mlに2.03ｇ(0.0132 モル) のトリエチルア
ミンを温度０℃で一滴ずつ添加する。30分撹拌後、温度
を０〜５℃に保ちながら1.43ｇ(0.0132 モル) のエチル
クロロホルムを一滴ずつ添加する。30分撹拌後、得られ
た溶液を 4-(4-イミダゾリル-4) ピペリジン 1.99 ｇ
(0.0132 モル) を含む 60ml のアセトニトリルと 15ml
の水との溶液に注ぎ込む。反応混合物を一時間80℃に加
熱する。冷却後、減圧濃縮を行う。油状残留物を再度 4
0ml の水に懸濁し、エチルエーテル／エチルアセテート
の混合物 (60：40) で抽出する。有機相を硫化マグネシ
ウムで脱水し、濾過後、減圧濃縮する。残留した油成分
を、エチルエーテル／石油エーテル／ヘキサン混合物(2
0:５：５) を用いて結晶化する。エーテル／石油エーテ
ルの混合物（60：40)で再結晶化を行い白色の粉末を得
る。融点 118〜120 ℃ 収量 2.2ｇ収率 58 ％ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：主要バンド：3121（Ｎ
Ｈ）、1635（Ｃ＝Ｏ）、1450、1310、1275、1205、103
0、990 、870 、770 および645 cm^-1 分析Ｃ₁₇Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ計算値％：Ｃ：71.04 Ｈ：8.77 Ｎ：14.62 実測値％：Ｃ：71.19 Ｈ：8.63 Ｎ：14.79¹ H ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：Ｈ２イミダゾール： 7.50 ppm Ｈ５イミダゾール： 6.71ppm Ｈピペリジンおよびノルボルニル：4.33、3.90、3.4
3、2.76、2.00、1.26ppm(未分解のピークの形)

【００１７】表１〜表７の化合物１〜22、24〜58、62〜
66は化合物23と類似の方法で合成した。

【００１８】実施例２ 1-(ノルボルニルプロピオニルカルボニル)-4-(4-1H-イ
ミダゾリル）ピペリジン（化合物24）Ａ. 3-(2-ノルボルニル）プロピオン酸 20ｇ（0.129 モル）の 2-ノルボルニル酢酸と３当量の
水素化リチウムアルミニウムとを含む無水エーテル溶液
300 ml を４時間還流させる。溶液を加水分解し、エー
テル相を比重分離し、水で洗浄し、減圧濃縮する。14ｇ
（77％）の 2-(2- ヒドロキシメチル）ノルボルナンを
得る。このアルコール14ｇ(0.1モル）を60mlのピリジン
に０℃で溶解し、ピペットで塩化トシル 38.10ｇ（２当
量）を少量ずつ添加する。室温で８時間撹拌する。得ら
れた溶液を 250 ml のエチルエーテルで加水分解する。
エーテル相を比重分離し、減圧濃縮する。得られた油状
の残留物（収量＝23ｇ、収率＝78％）を 10 ｇ（0.153
モル）のシアン化リンを含む50mlのＤＭＳＯに溶解し、
２時間80℃に保つ。この溶液を500 mlのエチルエーテル
で抽出後、７ｇ (収率60％）の 3-(2-ノルボルニル）プ
ロピオニトリルを得る。このニトリル７ｇ（0.046 モ
ル）を70mlの水酸化ナトリウム20％水溶液中で還流状態
で加熱する。冷却後、この溶液を70mlのエーテルを用い
て抽出する。比重分離し、水相を塩酸で酸性にする。17
0 mlのエーテルで抽出後、５ｇ（64％）の薄い黄色の油
の形態をした 3-(2-ノルボルニル）プロピオン酸を得
る。沸点 150 ℃／５mm ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：（ＣＯ）1700、1410、1280、1220および930cm ^-1の主要
バンド分析：Ｃ₁₀Ｈ₁₅Ｏ₂ 計算値％：Ｃ：71.39 Ｈ：9.58 実測値％：Ｃ：71.42 Ｈ：9.60

【００１９】Ｂ. 1-(ノルボルニルプロピオニルカルボ
ニル)-4-(4-1H-イミダゾリル)ピペリジンＡで得られた化合物2.21ｇ(0.0132 モル）を含むアセト
ニトリル溶液に、2.03ｇ（0.0132モル）のトリメチルア
ミンを一滴ずつ加える。30分撹拌後、温度を０〜５℃に
維持しながら、1.43ｇ（0.0132モル）のエチルクロロホ
ルメートを加える。30分撹拌後、溶液を1.99ｇ(0.0132
モル）の 4-(ミダゾリル-4) ピレリジンを含む60mlのア
セトニトリルと15mlの水との溶液に注ぎ込む。80℃で１
時間加熱後、この溶液を減圧濃縮し、残留した油状の物
質を20mlの水に懸濁させ、70mlの酢酸エチルで抽出す
る。エチルエーテル／石油エーテル（30：20）混合物を
加えて油状の残留物を結晶化する。酢酸エチル／エーテ
ルの混合物（30：20) で再結晶化を行い白色の粉末形態
の化合物を得る。融点 158 ℃ 収量 2.6 ｇ収率 65％ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：（ＮＨ）3130、（ＣＯ）16
40 cm ^-1 分析：ＣＨＮ

【００２０】実施例３１〔1'-(1'- ヒドロキシ-4- フェニル-1- ブテン-1'-イ
ル) 〕-4- (4'-イミダゾリル）ピペリジン（ジハイド
ロクロライド）（化合物59） 2.03ｇ（0.0132モル）のトリメチルアミンを、４−フェ
ニルブチル酸 2.16 ｇ(0.0132 モル）を含むアセトニト
リル溶液70mlに０℃で一滴ずつ添加する。30分撹拌後、
温度を０〜５℃に維持しながら1.43ｇ（0.0132モル）の
エチルクロロホルメートを添加する。30分撹拌後、溶液
を1.99ｇ(0.0132 モル）の 4-(4-イミダゾリル）ピペリ
ジンを含む 60ml のアセトニトリルと15mlの水との混合
物に注ぎ込む。80℃で１時間加熱後、この溶液を減圧濃
縮し、油状の残留物質を20mlの水に懸濁し、70mlの酢酸
エチルで抽出する。エチルエーテル／石油エーテル（3
0：20）混合物を加えて油状残留物を結晶化する。エー
テル／ヘキサンの混合物（30：20) で再結晶化を行い白
色の粉末（化合物42）を得る。融点 102 ℃ 収量 3.2 ｇ収率 81 ％得られた塩基（化合物42）の3.2 ｇ（0.81モル）を、2.
1 当量の濃塩酸の存在下で20mlのイソプロパノールに加
える。沈澱物を乾燥させ、10mlのイソプロピルアルコー
ル、次に 15ml のエチルエーテルで洗浄する。乾燥後、
この沈澱物をアセトニトリルで再結晶化させ、白色粉末
状の物質を得る。融点 126℃ 収率 55％分析ＣＨＮ Cl アセトニトリル（70）＋エチルエーテル（30）中での再
結晶

【００２１】実施例４１〔1'-(1'- ヒドロキシ-11'- フェノキシウンデセン-
1'-イル)-4- (4'-イミダゾリル）ピペリジン（ジハイ
ドロクロライド）（化合物60）この化合物は、塩基58（表６）から実施例３の化合物59
と同じ合成方法で合成する。融点 115 ℃ 収率 55 ％分析ＣＨＮ Cl アセトニトリル（７）＋エチルエーテル（３）中で再結
晶

【００２２】実施例５ 1-(3- フェニルプロピニル)-4-(4-1H-イミダゾリル) ピ
ペリジン（オキサレート）（化合物38） 0.5ｇ(0.0017 モル）の 1-(3- フェニルプロピオニル)
-4-(4-1H-イミダゾリル) ピペリジンと、1.2 当量の蓚
酸とを35mlのイソプロパノール溶液に溶解し、１時間還
流する。冷却後、生成した沈澱物を上澄液と分離し、エ
チルエーテルで洗浄し、乾燥し、アセトニトリルで再結
晶化し、白色の粉末を得る。融点 129 ℃ 収量 0.59ｇ収率 94 ％分析：（Ｃ、Ｈ、Ｎ）

【００２３】実施例６ 1-(シクロヘキシルアミノカルボニル-N- ペンタノイル)
-4- (1H-イミダゾイル-4）ピペリジン（化合物54 ）Ａ. モノアジピン酸- N-シクロヘキシルアミド 34.8ｇ（0.2 モル）のアジピン酸モノエチルエステル
を、19.8ｇ（0.2 モル）のシクロヘキシルアミンに撹拌
しながら一滴ずつ添加する。温度は60℃に上昇する。反
応混合物を80℃で１時間加熱する。冷却後、溶液を 200
mlの水に注入し、300 mlのエチルエーテルで抽出する。
エーテル相を 150 ml の水素化炭酸リンと撹拌混合す
る。沈澱物が生成したところでエーテル相を分取後、水
相を濃塩酸でpH１の酸性にする。上澄液を捨て、沈澱物
を分取し、水で洗浄後、乾燥させ、アセトニトリルで再
結晶化する。収量 31 ｇ融点 154 ℃ 収率 68 ％Ｂ. 1-(シクロヘキシルアミノカルボニル-N- ペンタ
ノイル)-4- (1H-イミダゾール-4）ピペリジン標記化合物をＡで合成した化合物を実施例２のＢに記載
の方法で合成する。

【００２４】実施例７ 1-(シクロペンテンメチルカルボニル)-4-(1H-イミダゾ
リル-4 )ピペリジン（化合物61） 2.03ｇ（0.0132モル）のトリエチルアミンを、1.66ｇ
（0.0132モル）のシクロペンテン酢酸を含むアセトニト
リル溶液70mlに０℃で一滴ずつ添加する。30分撹拌後、
温度を０〜５℃に維持しながら 1.43 ｇ（0.0132モル）
のエチルクロロホルメートを添加する。30分撹拌後、溶
液を 1.99 ｇ(0.0132 モル）の 4-(4-イミダゾリル）ピ
ペリジンを含む60mlのアセトニトリルと15mlの水との混
合物に注ぎ込む。80℃に１時間加熱後、溶液を減圧濃縮
し、油状の残留物を 200 ml に懸濁し、70mlの酢酸エチ
ルで抽出する。エチルエーテル／石油エーテルの混合物
（３／２）を加えて得られた油状の残留物を結晶化す
る。標記物質が白色粉末の状態で得られる（エーテル／
石油エーテル（60／40）中での再結晶）。融点 107 ℃ 収量２ｇ収率 58 ％ＩＲスペクトル（ＫＢｒ） 3130（ＮＨ）、1640（Ｃ
Ｏ）cm^-1 分析：Ｃ、Ｈ、Ｎ

【００２５】実施例８イソシアネートの一般的合成法（化合物67〜75）ｘモルの酸を含むｘmlのアセトニトリル溶液にＸモルの
トリエチルアミンを温度０℃で添加する。30分接触させ
た後、エチルクロロホルム（ｘモル）を一滴ずつ加え、
そのままの温度で40分間撹拌する。この溶液にアゾ化合
物ナトリウム塩（ｘモル）の水溶液（ｘml）を10分間一
滴ずつ添加する。１時間接触させた後、沈澱物と上澄液
とを分離し、濾液を 200 ml の冷水で加水分解し、200
mlのエチルエーテルで抽出する。エーテル相を硫化マグ
ネシウムと塩化カルシウムを用いて脱水する。減圧下で
40℃で蒸発濃縮後、油状の残留物を60mlのベンゼンに懸
濁し、２時間還流させる。ベンゼン溶液を水で洗浄し、
比重分離し、乾燥し、減圧濃縮する。油状の残留物を５
mmの圧力下に蒸留する。得られた油状のイソシアネート
（表８）は対称尿素に変わるため窒素下で遮光して保存
する。

【００２６】実施例９ N-(4-イミダゾリル）ピペリジル尿素 (蓚酸塩) の一般
的合成法（表９の化合物76〜84） 2.5ｇ（0.016 モル）のイソシアネートと、2.41ｇ（0.0
16 モル）の 4-(4-イミダゾリル）ピペリジンとを含む
ベンゼン溶液60mlを１時間30分加熱還流する。溶液を冷
却後、ベンゼンを比重分離する。油状の残留物を60mlの
アセトンに懸濁し、40℃で撹拌し、僅かに過剰量の蓚酸
で処理する。混合物を35分間、沸騰状態まで加熱する。
冷却後、生成した沈澱物を分取し、エチルエーテルで洗
浄、乾燥後再結晶化する。

【００２７】類似の方法で表９に記載の尿素76〜84は合
成した。

【００２８】実施例10 (フェネチルアミノカルボチオイル-1- ピペリジニル)-4
1H-イミダゾール（蓚酸塩）（化合物85） 1.63ｇ（0.01モル）のフェネチルイソチオシアネートを
含むトルエン溶液60mlと、1.51ｇ（0.01モル）の 4-(イ
ミダゾリル-4）ピペリジンとを1 時間30分間加熱還流す
る。冷却後、溶液を減圧濃縮し、得られた油状の残留物
を、1.2 当量の蓚酸の存在下に60mlのソプロパノールに
溶解する。80℃に30分間加熱後、上澄液を捨てて白色の
沈澱物を分取し、エーテルで洗浄し、アセトニトリルで
再結晶させる。融点 201 ℃ 収量 2.7 ｇ収率 67 ％分析Ｃ₁₉Ｈ₂₄Ｎ₄Ｏ₄Ｓ計算値％：Ｃ：56.43 ；Ｈ：5.90；Ｎ：13.86 実測値％：Ｃ：56.55 ；Ｈ：5.91；Ｎ：13.90

【００２９】実施例11 1-(3-シクロペンチルプロピオニル)-4-〔1-(3-(シクロ
ペンチルプロピオニル)-4-イミダゾリル〕ピペリジン
（化合物86）１ｇ（0.0036モル）の 1-(3-シクロペンチルプロピオニ
ル)-4-(1H-イミダゾリル-4) ピペリジンと、0.57ｇ（0.
0036モル）の 3-シクロペンチルプロピオン酸塩化物と
を含む70mlのトルエン溶液を、２mlのトリエチルアミン
の存在下で１時間還流する。冷却後、溶液を減圧濃縮
し、残留物を100 mlの水に取り、200 mlのエチルエーテ
ルで抽出する。白色粉末の生成物を得る（アセトンを用
いて再結晶させる）。収量＝0.71ｇ収率＝50％ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：（ＣＯ）1620、1650cm^-1 分析：Ｃ₂₄Ｈ₃₇Ｎ₃Ｏ₂ 計算値％：Ｃ：72.15 ；Ｈ：9.30；Ｎ：10.51 実測値％：Ｃ：72.47 ；Ｈ：9.23；Ｎ：10.97

【００３０】表11の化合物87および88は類似の方法で合
成した。

【００３１】実施例12 1-(4-フェノキシブチリル)-4-〔1-(2, 4-ジクロロフェ
ニルアミノカルボニルイミダゾリル-4〕ピペリジン（化
合物92）１ｇ（0.00319 モル）の 1-(4-フェノキシブチリル)-4-
(1H-イミダゾリル-4)ピペリジンと、0.59ｇ（0.00319
モル）の 2, 4-ジクロロフェニルイソシアネートとを含
む50mlのトルエンを２時間還流する。生成する沈澱物を
分取し、エチルエーテルで洗浄する。白色粉末の生成物
を得る（酢酸エチル中で再結晶）。融点 124 ℃ 収量 0.51ｇ収率 30 ％ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：（ＣＯ）1625および1640cm
^-1 分析：Ｃ₂₅Ｈ₂₆Ｎ₄Cl₂ 計算値％：Ｃ：58.94 ；Ｈ：5.14；Ｎ：10.99 ；Cl：
13.91 実測値％：Ｃ：58.96 ；Ｈ：5.20；Ｎ：10.87 ；Cl：
14.00

【００３２】表11の化合物89、90、93、88および94は類
似の方法で合成した。以下、上記実施例の化合物を表１
〜11に示す。

【００３３】

【表１】

【００３４】

【表２】

【００３５】

【表３】

【００３６】

【表４】

【００３７】

【表５】

【００３８】

【表６】

【００３９】

【表７】

【００４０】

【表８】

【００４１】

【表９】

【００４２】

【表10】

【００４３】

【表11】

【００４４】薬理学的な研究〔化11〕で表される本発明の化合物はインビトロで脳の
ヒスタミンＨ₃の形成と放出とを調節するＨ₃ヒスタミ
ン受容体の阻害剤となり、インビボでは脳ヒスタミンの
再生速度を増加させ、向精神(psychotrope) 作用に効果
を示す。ヒスタミンによる刺激に対するヒスタミンＨ₃
受容体の拮抗作用はアラング達（Arrang）によって証明
されている(Nature, 1983, 302巻, 832〜837 頁）。彼
達の実験はラットの大脳皮質断片を用いを行。この方法
によってＨ₃受容体の薬理学的な特徴付けができる（Na
ture, 1987, 327巻, 117〜123 頁）。外因性ヒスタミ
ン（濃度１μＭ）はヒスタミンの放出を約50％阻害し
た。この作用は本発明化合物のようなＨ₃拮抗物質で次
第に治まった。外因性ヒスタミンの作用を半減させるＨ
₃拮抗物質の濃度（CI 50 ）を求め、シェングとプルソ
フ(Cheng et Prusoff)(Biochem. Pharmacol. 1973, 22,
3099〜3108頁）によるヒスタミンの50％効果濃度（Ｃ
Ｅ＝0.1 μM ）から、見掛け阻害定数（Ｋｉ）を計算し
た。結果は表12に示してある。

【００４５】

【表12】

【００４６】本発明化合物をラットに経口または腹腔内
注射で 30 mg/kg 投与すると、インビボで脳ヒスタミン
の再生スピードが増加した。このことは、ヒスタミン合
成が阻害された後の脳ヒスタミンの減少度〔ガルバーグ
（Garbarg ）達, Europ. Jr.Pharmacol. 164, 1〜11, 1
989）あるいはヒスタミンの分解物であるテレメチルヒ
スタミンの増加量を調査べて（ガルバーグ（Garbarg ）
達, J.Neurochem. 53,1724〜1730, 1989）を調べれば分
かる。この抗Ｈ₃活性特性により、本発明化合物はヒト
および動物用医薬として有用である。本発明化合物は特
に中枢神経系に関する治療に適用される。従って、本発
明の対象は、〔化11〕で表される化合物を活性成分とし
て含む医薬組成物にある。本発明の医薬組成物は経口、
舌下、経鼻、経直腸および非経口でヒトに投与すること
ができ、活性成分は適当な薬学上許容な賦形剤またはビ
ヒクルと組み合わせて用いる。一回分の投与量は活性成
分を 0.5〜100 mgの含有するのが好ましい。一日当たり
の投与量の活性成分は 0.5〜200mg の範囲で変えること
ができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (71)出願人 592026369 ユニヴェルシテドゥカンフランス国 14032 カンセデックスエスプラナードドゥラペ（番地なし) (72)発明者ジャン−ミシェルアランフランス国 91190 ジフ／イヴェットアヴニュドュジェネラルルクレール 160 レジダンスドュシャトードゥクールセルバティマン 11 (72)発明者モニックガルバルフランス国 75017 パリリュテオドールドゥバンヴィル 10 (72)発明者ジャン−シャルルモーリスランスロフランス国 14400 トゥールアンベサンルブルク（番地なし) (72)発明者ジャンヌ−マリールコントフランス国 75003 パリリュデフランブルジュワ 30 (72)発明者マックス−フェルナンロッバフランス国 14000 カンリュドュペールサンソン 12 (72)発明者ジャン−シャルルシュワルツフランス国 75014 パリヴィラスゥラ９

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記の式【化１】で表される化合物：【化１】〔ここで、Ｒ₁は水素原子または−ＣＯＲ₂基（ここで、Ｒ₂はベ
ンゼン環、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメ
チル基、シクロペンチルエチル基、シクロヘキシルエチ
ル基、シクロペンチルアミン基、シクロヘキシルアミン
基、フェニルアミン基、シクロフェニルアミン基または
ジクロロフェニルアミン基を表す)を表し、Ｒは水素原子、−ＣＯＲ₃基：(ここで、Ｒ₃は下記
(a)〜(f) のいずれかを表す：（a) １〜11個の炭素原子、特に１〜９個の炭素原子を
有する直鎖または側鎖を有する脂肪族基、 (b) シクロアルカン、例えばシクロプロパン、フェニ
ルシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シ
クロヘキサン、シクロヘプタン、ノルボルナン、アダマ
ンタン、ノルアダマンタン、クロロオキソノルボルナ
ン、クロロエチレンジオキシノルボルナン、ブロモエチ
レンジオキシノルボルナンまたはヒドロキシカルボキシ
-1, 2, 2- トリメチルシクロペンタンカルボン酸の無水
物基、 (c) 置換されていないベンゼン環または３〜５個の炭
素を有する直鎖または側鎖を有する脂肪族基またはハロ
ゲン原子によってパラ位が置換されたベンゼン環、 (d)（ＣＨ₂）_nＲ₄、（ここで、ｎは１〜10の整数を表し、Ｒ₄はシクラン、
例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタ
ン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘプタ
ン、ノルボルナン、ノルアダマンタン、アダマンタンお
よび 6, 6-ジメチルビシクロ［3, 1, 2]ヘプテン;置換
されていないベンゼン環またはフッ素原子、塩素原子、
メチル基またはメトキシ基でモノ置換されたベンゼン
環; ２位または３位が置換されたチオフェン環；カルボ
ン酸のエステル基ＣＯＯＲ₅（ここで、Ｒ₅はシクラン
環、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペン
タン、シクロヘキサンまたはノルボルナン）；ＣＯＮＨ
Ｒ₆構造のカルボン酸アミド（ここで、Ｒ₆はシクラン
環例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタ
ン、シクロヘキサンまたはノルボルナン；式〔化２〕の
カルボン酸アミド：【化２】（ここで、下記〔化３〕：【化３】はピロリジン、ピペリジン、 2, 6-ジメチルモルホリン
を表す) ；エーテルオキシド：−Ｏ−Ｒ₇ (ここで、Ｒ
₇は置換基されていないベンゼン環、塩素またはフッ素
原子でモノ置換されたベンゼン環または塩素原子または
メチル基でジ置換されたベンゼン環を表す) (e) −ＣＨ＝ＣＨＲ₈基、（ここで、Ｒ₈はシクラン環、例えば、シクロプロパ
ン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、
ノルボルナンまたはノルボルネンを表す） (f) 第二アミノ基−ＮＨ（ＣＨ₂）_nＲ₉ （ここで、ｎは１〜５の整数であり、Ｒ₉はシクラン
環、例えば、シクロプロパン、置換基されていないベン
ゼン環、フッ素原子、塩素原子、メトキシ基でモノ置換
されたベンゼン環またはメトキシ基でトリ置換されたた
ベンゼン環を表す))または下記〔化４〕のヒドロキシア
ルケニル基：【化４】 (ここで、ｎは２〜９の整数を表し、Ｒ₁₀はベンゼン
環、フェノキシ基または、ＣＳＮＨ（ＣＨ₂)_nＲ₉基
(ここで、ｎは１〜５の整数を表し、Ｒ₉は上記定義の
ものを表す）を表す）〕。
【請求項２】下記化合物群の中のいずれか一つである
請求項１に記載の化合物： 1-(ヘキシルカルボニル)-4-(1H-イミダゾリル -4)ピペ
リジン、 1-(シクロプロピルカルボニル)-4-(1H-イミダゾリル-4)
ピペリジン、 1-(シクロブチルカルボニル)-4-(1H-イミダゾリル-4)
ピペリジン、 1-(シクロペンチルカルボニル)-4-(1H-イミダゾリル-4)
ピペリジン、 1-(シクロヘキシルカルボニル)-4-(1H-イミダゾリル-4)
ピペリジン、 1-(シクロヘプチルカルボニル)-4-(1H-イミダゾリル-4)
ピペリジン、 1-(ノルボルニルカルボニル)-4-(1H-イミダゾリル-4)
ピペリジン、 1-(ノルボルニルメチルカルボニル)-4-(1H-イミダゾリ
ル-4) ピペリジン、 1-(ノルボルニルプロピオニルカルボニル)-4-(1H-イミ
ダゾリル-4) ピペリジン、 1-(アダマンチルカルボニル)-4-(1H-イミダゾリル-4)
ピペリジン、 1-(ノルアダマンチルカルボニル)-4-(1H-イミダゾリル-
4) ピペリジン、 1-(クロロオキソノルボルニルカルボニル)-4-(1H-イミ
ダゾリル-4) ピペリジン、 1-(メチルシクロプロピルカルボニル)-4-(1H-イミダゾ
リル-4) ピペリジン、 1-(フェニルシクロプロピルカルボニル)-4-(1H-イミダ
ゾリル-4) ピペリジン、 1-(フェニルカルボニル)-4-(1H-イミダゾリル-4) ピペ
リジン、 1-(p-フルオロフェニルカルボニル)-4-(1H-イミダゾリ
ル-4) ピペリジン、 1-(p-ヨードフェニルカルボニル)-4-(1H-イミダゾリル-
4) ピペリジン、 1-(p-ブチルフェニルカルボニル)-4-(1H-イミダゾリル-
4) ピペリジン、 1-(p-ターシャルブチルフェニルカルボニル)-4-(1H-イ
ミダゾリル-4) ピペリジン、 1-(3-フェニルプロピオニル)-4-(4-1H-イミダゾリル)
ピペリジン、 1-(シクロヘキシルアミノカルボニル-n- ペンタノイル)
-4-(1H-イミダゾリル-4) ピペリジン、 1-(チオフェニルプロピルカルボニル)-4-(1H-イミダゾ
リル-4) ピペリジン、 1 [1'-(1'- ヒドロキシ-4'-フェニルブテン-1'-イル)]-
4-(4'- イミダゾリル-4) ピペリジン、 1 [1'-(1'- ヒドロキシ-11'- フェノキシウンデカン-1'
-イル)]-4-(4'- イミダゾリル-4) ピペリジン、 1-(シクロペンテンメチルカルボニル)-4-(1H-イミダゾ
リル-4) ピペリジン、 1-(シクロヘキシルエチルアミノカルボニル)-4-(1H-イ
ミダゾリル-4) ピペリジン、 1-(フェニルプロピルアミノカルボニル)-4-(1H-イミダ
ゾリル-4) ピペリジン、 1-(フェネチルアミノカルボチオイル-1 ピペリジニル-
4)-4-1H- イミダゾール、 1-(3-シクロペンチルプロピオニル)-4-〔1-(3- シクロ
ペンチルプロピオニル)-4-イミダゾリル〕ピペリジン、 1-(4-フェノキシブチリル)-4-〔1-(2, 4-ジクロロフェ
ニルアミノカルボニルイミダゾリル−４）ピペリジン。
【請求項３】下記の式〔化５〕：【化５】の 4-(4-イミダゾリル）ピペリジンと、(a) 酸塩化物
Ｒ₃ＣＯCl またはＲ₃ＣＯ₂ＣＯ₂Ｃ₂Ｈ₅のような
混合無水とを反応させて、下記の式〔化６〕：【化６】のアミドを合成するか、(b) クルツィウス(Curtius)
合成の変形方法で酸：Ｒ₉（ＣＨ₂）_nＣＯＯＨから合
成されるイソシアナート：Ｒ₉（ＣＨ₂）Ｎ_nＣＯまた
はイソチオシアナート：Ｒ₉（ＣＨ₂）_nＮＣＳとを反
応させて、式〔化７〕：【化７】のウレアまたは式〔化８〕：【化８】のチオウレアを合成する、 (ここで、ｎとＲ₉は請求項１で定義のもの）ことを特
徴とする請求項１で定義の〔化１〕のＲ₁が水素を表
し、Ｒが請求項１で定義のものを表す請求項１で定義の
〔化１〕の化合物の合成方法。
【請求項４】下記の式〔化９〕：【化９】の化合物と、(a) 酸塩化物：Ｒ₂ＣＯClとを反応させ
て式〔化10〕：【化10】 (ここで、Ｒ₂はベンゼン環またはシクロペンチルメチ
ル基、シクロヘキシルメチル基、シクロペンチルエチル
基またはシクロヘキシルエチル基を表す）の化合物を合
成するか、(b) 対応するイソシアナートとを反応させ
て式〔化10〕（ただし、Ｒ₂はシクロペンチルアミン、
シクロヘキシルアミン、フェニルアミン、シクロフェニ
ルアミンまたはジクロロフェニルアミン基を表す）の化
合物を合成することを特徴とする請求項１で定義の〔化
１〕のＲ₁がＣＯＲ₂基を表し、Ｒが請求項１で定義の
ものを表す請求項１で定義の〔化１〕の化合物の合成方
法。
【請求項５】請求項１または２に記載の化合物と、治
療上許容可能な賦形剤またはビヒクルとを含む医薬組成
物。