JPH049375A

JPH049375A - チオ尿素誘導体及びａｇｅ生成阻害剤

Info

Publication number: JPH049375A
Application number: JP10901690A
Authority: JP
Inventors: Takashi Soda; 左右田　隆; Hitoshi Ikeda; 池田　衡; Yu Momose; 百瀬　祐
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1990-04-25
Filing date: 1990-04-25
Publication date: 1992-01-14

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は、チオ尿素誘導体またはその塩とそれらを含ん
でなる医薬品とりわけＡＧＥ生成阻害剤に関する。

従来の技術近年糖尿病や動脈硬化に伴う多様な生理的障害を引き起
こすものとして、非酵素的グリコジル化（ｎｏｎｅｎｚ
ｙｍａｔｉｃ　　ｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｉｏｎ）による
蛋白の糖化か注目されている。すなわち、血中のブドウ
糖か単純な化学反応により非酵素的に蛋白のアミ７基と
ンッフ塩基で結合し、さらにアマトリ転位により比較的
安定なケトアミン銹導体（１−アミ／１−デオキシフル
クトース）を形成するもので、蛋白の構造および機能に
変化をもたらす。このアマトリ転位生成物はさらに数カ
月から数年のうちに脱水反応を起こしてＡ　Ｇ　Ｅ　（
ａｄｖａｎｃｅｄｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｉｏｎ　　ｅｎ
ｄ　　ｐｒｏｄｕｃｔｓ）となすけられたブドウ糖誘導
体へと不可逆的に変わる。ＡＧＥは黄褐色で蛍光を発し
、近くにある蛋白と結合して架橋を形成する性質をもっ
ている。ＡＧＥにより架橋を形成した蛋白は種々の組織
において障害を生しると考えられている。糖尿病では血
糖の上昇に比例してこの蛋白の非酵素的糖化が増加する
か、これが糖尿病性合併症をひきおこす原因のひとつに
なるとされている［Ａ、　セラミ（Ａ、　Ｃｅｒａｍｉ
）ら、メタボリズムＩＪｅｔａｂｏｌｉｓｍ）、２８巻
（Ｓｕｐｐｌ、　　１　）４３１頁、１９７９年。ｖ　
Ｍ　モニエール（ｖ　ＭＭｏｎｉｅｒ）ら、ニューイン
グランド　ジャーナルオブ　メデイスン（Ｎｅｗ　　Ｅ
ｎｇｌａｎｄ　　Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｏｆＭｅｄ　ｉｃ
　１ｎｅ）、３１４巻、４０３頁、１９８６年］。

この過程はまた老化の原因とも考えられる。たとえば、
老人性白内障は目の水晶体の蛋白であるクリスタリンの
ＡＧＥ化が関与している。さらに、アテローム性動脈硬
化症の病変にもＡＧＥの形成か関係している。老化に伴
う細い血管の基底膜の肥厚、腎臓の機能低下を引き起こ
す腎糸球体基底膜の肥厚にもＡＧＨの関与か確認されて
いる１Ｍブラウンリー（１１１ＢｒＢｎｌｅｅ）ら、サ
イエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、２３２巻、１６２９頁、
１９８６年ｊ０Ｍ　ブラウンリーらは、アミノグアニジ
ンがアマトリ転位生成物からＡＧＥへの移行を抑制する
ことを報告し［Ｍ　ブラウンリー（Ｍ、　Ｂｒｏｗｎｌ
ｅｅ）ら、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、２３２巻、
１６２９頁、１９８６年コ老化に伴う疾患を予防する医
薬品として注目されている。

発明が解決しようとする課題しかしながら、上記アミノグアニジンは必ずしもその作
用が十分とは言えず実用的に十分満足できるＡＧＥ生成
阻害剤は未だ見出されていない。

本発明の目的は、ＡＧＥ生成阻害作用を有し、糖尿病性
合併症や動脈硬化の予防・治療剤として有用な化合物及
びそれらを含有する医薬を提供することである。

本発明者らは、ＡＧＥの生成を阻害することにより前述
の諸疾患を予防するのに有用な化合物について幅広い研
究を行−）たところ、下記する本発明のチオ尿素誘導体
が強いＡＧＥ生成抑制作用を有することを見いだし本発
明を完成させた。

すなわち、本発明は、一般式［式中、（ｉ）Ｒ’とＲ１は結合するヘンセン環の２個
の炭素原子とともに、ハロゲン原子、アルキル基、アル
コキン基若しくは水酸基で置換されていてもよいヘンセ
ン環を形成し、Ｒ３はハロケン原子、アルキル基、水酸
基、チオール基、若しくは式　Ｒ’ＣＯ○−（式中、Ｒ
４はアルキル基を示す）で表わされる基を示すか、（ｉ
ｉ）Ｒ’とＲ２は結合するベンゼン環の２個の炭素原子
とともにオキソ基又は水酸基で置換されたシクロペンテ
ン又はシクロヘキセンを形成し、Ｒ３は水素原子又はハ
ロゲン原子、アルキル基、水酸基、チオール基、若しく
は式　　Ｒ’ＣＯ○−（式中、Ｒ４はアルキル基を示す
）で表わされる基を示すか又は、（ｉｉｉ）Ｒ’は水素
原子で、Ｒ１及びＲ３はそれぞれ水素原子又はハロケン
原子、アルキル基、水酸基、チオール基、若しくは式　
Ｒ’Ｃ００−（式中、Ｒ４はアルキル基を示す）で表わ
される基を示すコで表わされるチオ尿素誘導体く以下チ
オ尿素誘導体（１）と略称することかある）またはその
塩を含有してなるＡＧＥ生成阻害剤に関する。式（１）
で表わされる化合物のうち、に）、（ｒ＋）で定義され
る化合物は従来文献未記載の化合物である。

Ｒ”、Ｒ３，Ｒ’で表わされるアルキル基としては直鎖
状１分枝状、環状の炭素数１〜１０のものが好ましく、
例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、
ペンチル、インペンチル、ヘキシル、ヘブンル、オクチ
ル、ノニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチノベシクロヘキシルなどがあげられる。これらのう
ち、とりわけ炭素数１〜６のものが好ましい。

Ｒ”、Ｒ３で表わされるハロゲン原子の例としてはフッ
素、塩素、臭素およびヨウ素かあげられ、とりわけフッ
素および塩素が好ましい。

Ｒ１とＲ”が結合するヘンセン環の２個の炭素原子とと
もに形成するオキソ基又は水酸基で置換されたシクロペ
ンテン及び７クロヘキセンとは、例えば式尚、Ｒ３はフェニル環上、カルボニル基の結合部位に対
し、０位２ｍ位、ｐ位いずれの位置に結合していてもよ
い。

又、Ｒ１，Ｒ１が、結合するヘンセン環の２個の炭素原
子とともに形成するベンゼン環上の置換基としてのアル
キル基としては、Ｒ１，Ｒ３，Ｒ’について上記したよ
うなアルキル基か、ハロゲン原子としては、Ｒ”、Ｒ’
について上記したようなハロケン原子がそれぞれ好まし
い。又同じく置換基としてのアルコキシ基としては、Ｒ
１，Ｒ３ｔ　　Ｒ４に関し、上記した炭素数１〜１０の
直鎖状１分枝状、環状のアルキル基を有するアルコキン
（例、メトキン、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、シクロプロポキン、ブトキシ、インブトキシ、５ｅ
ｅ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、シクロブトキシ、
ベントキ／、イソペントキン、ネオペントキシ、シクロ
ペントキシ、ヘキシルオキシ、シクロへキンルオキシ、
ヘキシルオキシ、シクロへプチルオ牛シ、オクチルオキ
シ、ノニルオキシ、デシルオキシなど）が好ましい。尚
、これらの置換基は、Ｒ’とＲ２が結合するベンゼン環
の２個の炭素原子とともに形成するベンゼン環上のいず
れの位置で置換されていてもよい。

化合物（Ｉ）の塩としては、例えばチアゾール環につい
ての医薬的に許容し得る、塩酸、硫酸、酢酸、クエン酸
、マレイン酸、フマール酸等の酸塩あるいは、−ＮＨＣ
３ＮＨ−基のナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩
等があげられる。

上記化合物（ｒ）又はその塩は例えば次の様にして製造
できる。

Ａ法［式中、Ｒ’、Ｒ１，Ｒ’は前記（ｉ　ｌ　　（ｉｉ）
、　（ｉｉｉ）と同意義を有する。］すなわち、アミ／チアゾール誘導体（Ｉｔ）又はその塩
とイソチオシアナート誘導体（ＩＩＩ）を溶媒中、ある
いは溶媒なしで加熱することにより化合物（■）又はそ
の塩を得ることができる。ここで（ＩＩ）の塩としては
、アミノ基やＲ１の塩基性基（ジアルキルアミノ基）に
ついての酸塩（塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩等）があげられ
る。かかる溶媒としては、例えばジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベン
ゼン、トルエン、キンレンなどの芳香族炭化水素類、酢
酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム
、ジクロロメタン、１．２−ジクロロエタン、１．１，
２．２−テトラクロロエタン、アセトンあるいはこれら
の混合溶媒などがあげられる。反応温度は約り℃〜約１
５０°Ｃ１好ましくは約１０°Ｃ〜１００℃であり、反
応時間は、通常０．１〜５０時間、好ましくは０，５〜
２０時間である。

１法本性ではＲ２またはＲ３がアセト牛シ基である化合物を
アルコール中、酸で処理することにより、Ｒ１またはＲ
３が水酸基である化合物を製造する。

溶媒としてはメタノール、エタノールなどのアルコール
類あるいはアルコール類とエーテル（テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等）、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド等の混合溶媒が用いられる。酸（
塩酸、硫酸等）の使用量は通常大過剰であり、反応温度
は一２０°Ｃ〜１０００Ｃ１好ましくは００Ｃ〜８０℃
である。反応時間は通常０．１〜１０時間、好ましくは
０．２〜５時間である。

このようにして得られるチオ尿素誘導体（１）は公知の
分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出
、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精
製することができる。

なお、上記の製造方法で用いられるアミノチアゾール誘
導体（ＩＩ）は例えばケミカル　アブストラクツ（Ｃｈ
ｅｍｉｃａｌ　　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ）、　　５３巻、
１４０８９ｅ（１９５９年）；ケミカル　アブストラク
ツ、１０５巻、２２１００３ｓ（１９８６年）、ヨーロ
ピアン　ジャーナルオブメデイシナル　ケミストリー（
Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃ
ｉｎａｌ　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）１６巻、３５５頁（
１９８１年）；新実験化学講座１４巻、「有機化合物の
合成と反応［ＩＶ］Ｊ（１９７６年）等に記載の方法あ
るいはそれに準じた方法により、インチオシアナート誘
導体（ＩＩ［）は例えば新実験化学講座、１４巻汀有機
化合物の合成と反応［ＩＶ］Ｊ（１９７６年）等に記載
の方法あるいはそれに準じた方法により製造することか
できる。

チオ尿素誘導体（１）又はその塩は、優れたＡＧＥ生成
阻害作用を有しているので、人及び家畜の医薬として利
用され、蛋白のＡＧＥへ、の移行によって引き起こされ
る種々の疾病を治療及び予防するＡＧＥ生成阻害剤とし
て安全に使用される。

チオ尿素誘導体（１）またはその塩は、単独でまたは他
の活性成分と組み合わせて、必要により中和剤、安定剤
、分散剤等の補助剤を加えて常法に従って、例えばカプ
セル、錠剤、粉末、溶液、懸濁液またはエリキシル等の
製剤として使用することができる。これらは、非経口的
に（例えば、直腸投与）または経口的に投与することが
できる。

チオ尿素誘導体（１）またはその塩は、結合剤例えばシ
ロップ、アラビヤゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラ
ガカントゴム、ポリビニルピロリドンなど、充填剤例え
ばラクトース、糖類、とうもろこし澱粉、燐酸カルシウ
ム、ソルビトール、グリシンなど、滑沢剤例えばステア
リン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール
、シリカなと、崩壊剤例えば馬鈴薯澱粉なと、または湿
潤剤例えばナトリウムラウリルサルフェート等と適宜混
合したのち、常法に従って経口投与用の錠剤、カプセル
剤、散剤、粉末等とすることかできる。

錠剤、散剤等は自体公知の方法によってフィルムコーテ
ィングすることもできる。経口用製剤は、水性または油
性懸濁液、溶液、乳濁液、７０ノブ、エリキシルなどの
液状製剤として用いてもよい。

チオ尿素誘導体（Ｉ）またはその塩を含有する直腸投与
用製剤は、常法に従って廃剤用基剤、添加剤およびチオ
尿素誘導体（ｒ）またはその塩を混合し、例えば油性の
固型廃剤、半固型の軟膏状廃剤、液状組成物をソフトカ
プセルに充填したカプセル廃剤とすることによって製造
する。チオ尿素誘導体（１）またはその塩は製剤全体に
対して、通常はぼ０．５〜５０重量％程度の範囲から選
ばれるが、何もこれに限定されるものではない。本発明
においてチオ尿素誘導体（１）またはその塩の吸収をよ
り増大させ、あるいは吸収速度をコントロールする等の
目的で、製剤に他の非イオン性界面活性剤、例えばポリ
オキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン高
級アルコールエーテルナト’Ｅ：　併用してもよく、あ
るいはアニオン性界面活性剤を配合することも出来る。

また、チオ尿素誘導体（■）またはその塩の溶解性ある
いは安定性を増すために種々の塩あるいは安定化剤を配
合、添加することもできる。そのほか、製剤的に必要な
場合には分散剤、防腐剤等を加える事もできる。

また、これらの製剤に、例えば公知の酸化防止剤、防腐
剤、滑沢剤、粘稠剤または風味剤等の成分を常法に従っ
て混合してもよい。さらに、製剤に他の活性成分を混合
して目的のＡＧＥ生成阻害作用を示す製剤とすることも
できる。

チオ尿素誘導体（１）またはその塩は、ＡＧＥ生成阻害
剤として、例えば人や哺乳動物の糖尿病合併症、老人性
白内障、アテローム性動脈硬化症、腎糸球体基底膜の肥
厚などの治療及び予防に用いることができる。チオ尿素
誘導体（Ｉ）またはその塩の１日の投与量は、患者の状
態や体重、投与の方法等により異なるか、非経口投与で
は成人体重１ｋｇ当たり活性成分（チオ尿素誘導体（１
）またはその塩）として約０．０５〜８０ｍｇ、好まし
くは約０．１〜１０１ｇであり、毎日２〜４回に分けて
直腸投与により投与するのが適当であり、また経口投与
では、１日当たり１〜３回に分けて成人の体重１ｋｇ当
たり活性成分（チオ尿素誘導体（１）またはその塩）約
０５〜ｌｏｏｍｇ好ましくは約ｌＯ〜５０ｍｇが適当で
ある。

さらに付言すれば、チオ尿素誘導体（Ｉ）またはその塩
は、体内分布に優れかつ実質的に副作用がなく蛋白のＡ
ＧＥへの移行による疾病に対して優れた治療及び予防効
果を示す理想的なＡＧＥ生成阻害剤である。

（作用）チオ尿素誘導体（Ｉ）またはその塩は、優れた糖化蛋白
の変成物質（Ａ　Ｇ　Ｅ　）生成阻害作用を示す。

実験例Ａｄｖａｎｃｅｄ　　Ｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｉｏｎ　　
Ｅｎｃｆ　　ｐｒｏｄｕｃｔｓ（ＡＧＥ）の生成とその
測定はブラウンリーらの報告［サイエンス、２３２巻、
１６２９頁、１９８６年Ｊに準じて行った。即ち、０．
５Ｍ−リン酸緩衝液（ｐ）ｒ７．４．）中に牛血清アル
ブミン（フラク／ｇンＶ、和光純薬、２０％）、Ｄ−グ
ルコース（１００ｍＭ）及びアジ化ナトリウム（３＋ｎ
Ｍ）を溶解し、反応液とした（対照）。検体をジメチル
スルホ牛シトに溶解し、ｌ＋＋ＭまたはＱ、５ｓＭにな
るように反応液に添加した。これらの溶液を３７°Ｃて
７日間インキュベートした。インキュベート前および後
に溶液をリン酸緩衝液にて希釈し、励起波長３７０ｒｒ
ｍ、蛍光波長４４０ｎｉにて蛍光を測定（ＲＦ−５１０
型蛍光光度計、島津製作所）し、その変化量（ΔＦ）を
用いて次式に従い生成率（％）を算出した。なお、盲検
としてＤ−グルコースを含まぬ反応液を用いた。

第１表化合物ＡＧＥ生成率この方法に従った測定結果を第１表に示す。

上記結果より反応液に化合物（Ｉ）又はその塩を添加し
た場合にはＡＧＥの生成か、添加してない場合（ＡＧＥ
生成率＝１００％）に比べて少な（、従って、化合物（
１）又はその塩がすぐれたＡＧＥ生成抑制作用を有して
いることがわかる。

発明の効果本発明のチオ尿素誘導体（１）またはその塩は、上記実
験例からも明らかなように優れたＡＣＥ生成抑制又は阻
害作用を膏しているので、本発明により蛋白のＡＧＥへ
の移行が原因となって引き起こされる疾病の予防、治療
のために有用な新しいＡＧＥ生成阻害剤が提供される。

実施例つぎに実施例をあげて本発明をさらに具体的に説明する
が、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。

なお、融点はすへて熱板法で測定し未補正である。

以下の記載において、Ｍｅはメチル基を、Ｅｔはエチル
基を、ｉＰｒはイソプロピル基を、ｔＢｕはｔｅｒｔ−
ブチル基を、Ａｃはアセチル基をそれぞれ示す。

実施例１２−アミノ−４−（８−オキソ−５，６，７８〜テトラ
ヒドロ−２−ナフチル）チアゾール（２，００ｇ）、ベ
ンゾイルインチオシアナート（１，６０ｇ）およびアセ
トン（２００ｄ）の混合物を３時間加熱還流後冷却した
。析出した結晶をろ取扱、ジクロロメタン−メタノール
から再結晶し、１−ベンゾイル−３−［４−（８−オキ
ソ−５，６，７，８−テトラヒト０−２−ナフチル）−
２−チアゾリル］−２−チオウレア（２，０５ｇ、収率
６１％）を無色針状晶として得た。ｍ、ｐ、２３３　２
３４°Ｃ０Ｃｆｆ１ＩＨ１７Ｎ３０．Ｓ、として計算値：Ｃ，６１，８９，Ｈ，４，２０；　　Ｎ、　１
０．３１゜分析値・Ｃ，６２，０７，Ｈ，４，０７；　
　Ｎ、　１０．２ｇ。

実施例２〜１２実施例１と同様にして第２表の化合物を得た。

実施例１３チオンアン酸アンモニウム（４，１９ｇ）のアセトン（
Ｉ３０蔵）溶液に４−クロロベンゾイルクロリド（９，
６２ｇ）を加え、水浴上で１分間加熱した後室温で１時
間かきまぜた。ついで２−アミノ−４−（４−イソプロ
ピルフェニル）チアゾール（１０，０ｇ）を加え４時間
加熱還流した。反応混合物を水に注いで析出結晶をろ取
し、水及びエタノールで洗浄した。ジクロロメタン−エ
タノールから再結晶し１−（４−クロロベンゾイル）−
３［４−（４−イソプロピルフェニル）−２−チアゾリ
ル］〜２−チオウレア（１１，２ｇ、収率５９％）の無
色針状晶を得た。ｔｐ、　　２１０−２１１’Ｃ０Ｃ、
、Ｈ、、ＣＱＮ　３０Ｓ２として計算値：Ｃ，５７，７５，Ｈ４，３６；　　Ｎ、　１０
．１０゜分析値：Ｃ，５７，６１，Ｈ，４，３２；　　
Ｎ、　１０．０３゜実施例１４〜２２実施例１３と同様にして第３表の化合物を得た。

実施例２３４−アセトキシ安息香酸（１，ＯＯｇ）のＴＨＦ（１０
ｄ）溶液にＤＭＦ（１滴）を加えたのち、オキザリルク
ロリド（７７５ｍｇ）を加え、室温で１時間かくはんし
た。溶媒をアセトン（ｌ　Ｍ）に替えたのち、チオンア
ン酸アンモニウム（５１０ｍｇ）のアセトン（ｌ　Ｍ）
溶液を加え、水浴上で１分間加熱したのち室温で１０分
間かきまぜた。ついで２−アミノ−４−（５，６，７，
８−テトラヒドロ−２−ナフチル）チアゾール（１，２
７ｇ＞のアセトン（１０ｄ）溶液を加え、５５〜６０℃
で３時間かきまぜた。反応混合物を水に注いで析出結晶
をろ取、水及びエタノールで洗浄した。ジクロロメタン
エタノールから再結晶し、１−（４−アセトキシベンゾ
イル）−３−１４−Ｃ５，６，７，８−テトラヒドロ−
２−ナフチル）−２−チアゾリール］２−チオウレア（
１，３３ｇ、収率５３％）の淡黄色プリズム晶を得た。

ｍ、ｐ、２１２−２１３°Ｃ０実施例２４〜３９実施例２３と同様にして第４表の化合物を得た。

実施例４０１−（４−アセトキシヘンジイル）−３−［４（５，６
，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）２−チアゾリ
ル］−２−チオウレア（５，８５ｇ）とｆ３ＮＨＣ（１
−ＭｅＯＨ（８Ｃ１，）の混合物を室温で１時間、さら
に６０°Ｃで３０分かくはんした。反応混合物を水に注
いで酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥後シリ
カゲルカラムクロマトを通して精製し、得られた結晶を
ジクロロメタンエタノールから再結晶し、１−（４−ヒ
ドロ牛ジベンゾイル）−３−［４−（５，６，７，８−
テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−チアゾリル］−２
−チオウレア（２，０８ｇ、収率３９％）を無色プリズ
ム品として得た。ｍ、ｐ、２１２−２１３°Ｃ０Ｃ，、
Ｈ，１ｌＮ３０．Ｓ、として計算値：Ｃ，６１，５９；　　Ｈ，４，６８；　　Ｎ、
　１０．２６゜分析値：Ｃ，６１，６５；　　Ｈ，４，
６９；　　Ｎ、　１０．２７゜実施例４１〜４３実施例４０と同様にして第５表の化合物を得た。

第２表第３表第４表第５表

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、（ｉ）Ｒ＾１とＲ＾２は結合するベンゼン環の
２個の炭素原子とともに、ハロゲン原子、アルキル基、
アルコキシ基、水酸基で置換されていてもよいベンゼン
環を形成し、Ｒ＾３はハロゲン原子、アルキル基、水酸
基、チオール基、若しくは式Ｒ＾４ＣＯＯ−（式中、Ｒ
＾４はアルキル基を示す）で表わされる基を示すか、（
ｉｉ）Ｒ＾１とＲ＾２は結合するベンゼン環の２個の炭
素原子とともにオキソ基又は水酸基で置換されたシクロ
ペンテン又はシクロヘキセンを形成し、Ｒ＾３は水素原
子又はハロゲン原子、アルキル基、水酸基、チオール基
、若しくは式Ｒ＾４ＣＯＯ−（式中、Ｒ＾４はアルキル
基を示す）で表わされる基を示すか又は、（ｉｉｉ）Ｒ
＾１は水素原子で、Ｒ＾２及びＲ＾３はそれぞれ水素原
子又はハロゲン原子、アルキル基、水酸基、チオール基
、若しくは式Ｒ＾４ＣＯＯ−（式中、Ｒ＾４はアルキル
基を示す）で表わされる基を示す］で表わされるチオ尿
素誘導体又はその塩を含有することを特徴とするＡＧＥ
生成阻害剤。
（２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、（ｉ）Ｒ＾１とＲ＾２は結合するベンゼン環の
２個の炭素原子とともに、ハロゲン原子、アルキル基、
アルコキシ基若しくは水酸基で置換されていてもよいベ
ンゼン環を形成し、Ｒ＾３はハロゲン原子、アルキル基
、水酸基、チオール基、若しくは式Ｒ＾４ＣＯＯ−（式
中、Ｒ＾４はアルキル基を示す）で表わされる基を示す
か、又は（ｉｉ）Ｒ＾１とＲ＾２は結合するベンゼン環
の２個の炭素原子とともにオキソ基又は水酸基で置換さ
れたシクロペンテン又はシクロヘキセンを形成し、Ｒ＾
３は水素原子又はハロゲン原子、アルキル基、水酸基、
チオール基、若しくは式Ｒ＾４ＣＯＯ−（式中、Ｒ＾４
はアルキル基を示す）で表わされる基を示す］で表わさ
れるチオ尿素誘導体又はその塩。