JPH049372A - ４，５，６，７―テトラヒドロベンズイミダゾール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は医薬として有用な下記一般式（Ｉ）で示される
４、　５．６．７−チトラヒドロベンズイミダ（式中、
Ｒはアルケニル基またはアルキニル基を意味する。以下
同様） （解決手段） 本発明者等は、　　５−ＨＴ、受容体拮抗作用を有する
化合物について鋭意研究した結果１頭記−般式で示され
る化合物が新規化合物であること。

更に高い５−ＨＴ３受容体拮抗作用を有することを見出
し本発明を完成した。

本明細書の置換基の定義において［アルケール基」とし
ては、ビニル基、１−プロペニル基。

２−フロベニル基（アリル基）、１−ブテニル基、２−
ブテニル基、３−ブテニル基、１−メチル−２−７”テ
ニル基、１−ペンテニル基、２ペンテニル基、３−ペン
テニル基、２−メチル−１−ペンテニル基、１−へキセ
ニル基、２−へキセニル基、２−メチル−３−へキセニ
ル基、３−エチル−４−へキセニル基等が、また「アル
キニル基」としては、エチニル基、１プロピニル基、２
−７’ロビニル基（プロパルギル基）、１−ブチニル基
、２−ブチニル基、１−メチル−３−フｆニル基、２−
メチルー３−ブチニル基、１−ペンチニル基、２−ペン
チニル基、３−ぺ／チニル基、４−ペンチニル基、２−
メチル−４−へブチニル基等が挙げられる。これらの「
アルケニル基」または「アルキニル基」は特に炭素数２
乃至５個のものが好ましい。

また２本発明化合物中には塩を形成するものが存在する
。本発明は上記一般式（Ｉ）の化合物の塩をも包含する
ものであり、そのような塩としては、ナトリウム、カリ
ウムなどの無機塩基との塩、エチルアミン、プロピルア
ミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン
。

ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ジェタノールアミ
ン、シクロヘキシルアミンなどの有機塩基との塩、リジ
ン、オルニチン等の塩基性アミノ酸との塩、アンモニウ
ム塩や、塩酸、硫酸。

リン酸、臭化水素酸などとの鉱酸塩、酢酸、シュウ酸、
コハク酸、クエン酸、マレイン酸、リンコ酸、フマール
酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの有機酸との塩、グ
ルタミン酸、アスパラギン酸などの酸性アミノ酸との塩
が挙げられる。

更に２頭記一般式においては９本発明化合物（Ｉ）は９
式　ＲＯ−４こ）ＪＨＣＯＴ）Ｃで示される化合物とし
て表わされているが９本発明化合物（Ｉ）にはその互変
異性体である式ＲＯ（：１ｒＮ１（００て））で示され
る化合物も包含されるものである。

更に本発明化合物は分子中に不整炭素原子を有しており
、一般式（Ｉ）に含まれる化合物にはこれらの不整炭素
原子に基づく光学活性体、ラセミ体、ジアステレオマー
等の全ての異性体が含まれる。

（製造法） 以下に本発明化合物の代表的な製造法について具体的に
説明する。

第１Ｍ法 （ｍ）　　　　　　　　（Ｕ）　　　　　　　　　　　
　　（１）本発明化合物（Ｉ）は、一般式（ＩＩＩ）で
示されるアミンに２式（ＩＩ）で示される４、５，６．
７−チトラヒドロペンズイミダゾールー５−カルボン酸
またはその反応性誘導体を反応させることにより得るこ
とができる。

化合物（ｍ）と化合物（ＩＩ）又はその反応性誘導体と
の反応は、アミド結合形成反応であり、従来公知の様々
な方法が適用される。溶媒は反応に関与しないものであ
れば特に制限は無い。例としてはジオキサン、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、酢酸エ
チル、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。

化合物（ｎ）はカルボン酸のままで化合物（Ｉ［Ｄとの
反応に供されることもあり、またいったんカルボン酸の
反応性誘導体とした後に化合物（Ｉ［Ｉ）との反応に供
されることもある。

化合物（ＩＩ）をカルボン酸のままで反応に供する場合
は、アミド結合形成反応に用いる通常の縮合剤なら何で
も適用可能であるが１例としてはＮ、Ｎ−ジシクロへキ
シルカルボジイミドが挙げられる。

化合物（ＩＦ）をカルボン酸の反応性誘導体とする場合
の反応性誘導体の例としては酸・・ロケン化物。

酸無水物、酸アジド及びペプチド合成反応において用い
られる種々の活性エステル等が挙げられる。

化合物（ｎ）の反応性誘導体の種類によっては塩基の存
在下に反応させることが好ましい場合がある。この場合
の塩基としては炭酸水素ナトリウム。

炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の
無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミン、ジメチルアニリン、ピリジン等の有機塩基が用い
られる。

また化合物（Ｉ［）は通常はこのままで反応に供される
が、必要に応じていったんアルカリ金属塩としてから、
化合物（ｎ）の反応性誘導体との反応に供されることも
ある。

化合物（Ｉ［Ｄの使用量は、化合物（ＩＩ）またはその
反応性誘導体に対し２等モルまたは過剰量が望ましい。

反応温度は採用するアミド結合形成反応の種類によって
冷却下、室温、加温下のいずれも考えられるが９通常は
室温乃至冷却下で行なわれる。

（第２〜法） 本発明化合物は式中（ＴＶ）で示されるフェノール化合
物をアルケニル化またはアルキニル化することによって
も得ることができる。

ここで原料化合物（ＩＶ）は９例えば本出願人の先願に
係る特願平１−３３２１２５号に記載の方法により得る
ことができる。

アルケニル化またはアルキニル化は、塩酸。

硫酸、芳香族スルホン酸等の脱水剤の存在下にメタノー
ル、エタノール、プロパツール等の低等のハロゲン化低
級アルケニルまたはアルキニルを炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム等の塩基の存在下に反応させる方法等反応条件
を考慮して適宜採用することができる。

反応溶媒としては、水、メタノール、エタノール等のア
ルコール類、アセトン、テトラヒドロフラン、エーテル
、ジオキサン、クロロホルム、ジクロロメタン等の反応
に不活性な溶媒であるか、あるいは無溶媒下であっても
よい。

なお４本反応においては、化合物（■）としてテトラヒ
ドロベンズイミダゾールの遊離、窒素原子をトリチル基
等の保護基により保護したものを採用してもよい。この
場合の保護基の除去は塩酸、酢酸等に処理することによ
り行うことができる。

このようにして製造された本発明化合物は遊離のまま、
あるいはその塩として単離され精製される。単離、精製
は、抽出、結晶化、再結晶。

各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適用して
行われる。

また、ラセミ化合物は適当な原料化合物を用いることに
より、あるいは一般的なラセミ分割法により「たとえば
、一般的な光学活性酸（酒石酸等）とのジアステレオマ
ー塩に導き、光学分割する方法等」立体化学的に純粋な
異性体に導くことかできる。

（発明の効果） 本発明化合物又はその塩は麻酔ラットにおいてセロトニ
ンによる一過性の徐脈を特異的に抑制したことから５−
ＨＴ３拮抗作用を持つものと考えられる。従って９本発
明化合物はシスプラチンなどの制癌剤および放射線によ
る嘔吐を抑制し、偏頭痛、複合頭痛、三叉神経痛、不安
症状、胃腸運動障害、消化性潰瘍、過敏性腸症候群等の
予防・治療に有用であると考えられる。

従来、　　５−ＨＴ３アンタゴニストとしては、特開昭
５’Ｊ−３６６７５号、特開昭５１−６７２８４号に記
載のアザビシクロ化合物、特開昭６０−２１４７８４号
に記載のテトラヒドロカルバゾール化合物。

特開昭６１−２７５２７６号に記載のアザビシクロ化合
物等が知られているが２本発明の化合物は。

上記の化合物とは全く構造の異なる強力な５−ＨＴ３ア
ンタゴニストである。

本発明化合物の薬理効果は９次の様にして確認されたも
のである。

１）　　５−　ＨＴ３受容受容体拮抗 作用生後９ウ令ウイスターｉｓｔａｒ）系雄性ラットを
ウレタンＩｇ／ｋｇの腹腔内投与により麻酔し２人工呼
吸下血圧および心拍数を測定した。

セロトニンあるいは５−ＨＴ３の選択的作動薬である２
−メチルセロトニンを静脈内投与することにより起こる
一過性の心拍数の減少および血圧の下降を５−ＨＴ３受
容体を介した反応の指標とした（　Ｂｅｚｏｌｄ−Ｊａ
ｒｉｓｈ反射；　Ｐａ１ｎｔａｌ。

Ａ、Ｓ、Ｐｙｓｉｏｌ、　Ｒｅｖ、、　５３．１５９．
　（１９７３））。

本発明化合物又はその塩は、セロトニンおよび２−メチ
ルセロトニン投与の１０分前に静脈内投与（００３〜３
μｇ／ｋｇ）あるいは６０分前に経口投与（１〜３０ｆ
ｔｇ／ｋｇ）することにより。

セロトニンおよび２−メチルセロトニンによる心拍数の
減少および血圧の下降を用量依存的に抑制した。

２）制癌剤誘発嘔吐抑制作用 体重１〜１．５ｋｇの雄性フエレノトに５本発明化合物
０．０１〜０．３１Ｔ１ｇ／ｋｇを皮下あるいは経口投
与することにより、ヅスプラチン１０　ｍｇ／ｋｇ腹腔
内投腹腔上投与現する嘔吐は抑制された。

３）ストレス便排比抑制作用 生後９退会ウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）系雄性ラットを
拘束ストレス用ケージに収容し、排出される便の数を測
定した。本発明化合物又はその塩は、静脈内投与（１〜
１００μｇ／ｋｇ）することにより、拘束ストレスによ
る便排出の先進を用量依存的に抑制した。

また本発明化合物は毒性が低い。

本発明化合物又はその塩の１種または２種以上を有効成
分として含有する製剤は９通常用いられる製剤用の担体
や賦形剤、その他の添加剤を用いて錠剤、散剤、細粒剤
、カプセル剤、火剤、液剤、注射剤、坐剤、軟膏、貼付
剤等に調製され、経口的（舌下投与を含む）または非経
口的に投与される。

製剤用の担体や賦形剤としては、固体又は液体状の非毒
性医薬用物質が挙げられる。これらの例としては、たと
えば乳糖、ステアリン酸マクネシウム、スターチ、タル
ク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、オリー
ブ油、コマ油、カカオバター、エチレングリコール等や
その他常用のものが例示される。

本発明化合物の臨床的投与量は、適用される患者の症状
９体重１午令や性別等を考慮して適宜決定されるが９通
常成人１日あたり静注で０．１〜ｉｏｍｇ、　　また経
口で０．５〜５０１ｎｇであり、これを１回であるいは
数回に分けて投与する。

（実施例） 以下に実施例を掲記し１本発明を更に詳細に説明する。

尚、実施例で使用する原料化合物の製法を参考例に示す
。

参考例　１　（２−プロパルギルオキシ）アニＩＪ　７
ナトリウム　２−ニトロフェルレード４８３ｇのジメチ
ルスルホキシド（３ａｍｔ）溶液に、５°Ｃ以下でプロ
パルギルプロミド２．７　ｍｌのジメチルスルホキシド
（５ｔｏｔ）溶液を滴下する。ゆっくり室温まで昇温さ
せ２次いで室温にて２時間攪拌する。

反応溶液を氷水１５０ｍＺにあけ、エーテル（５０ｍｌ
×３）にて抽出後２合した有機層を水洗（５０ｎ＋ｔ）
する。

無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下に溶媒を留去
する。得られた粗結晶をイソプロピルエーテル−ヘキサ
ン混液で洗浄することにより、（２−フロパルギルオキ
シ）ニトロベンゼン３．３２ｇヲ得た。この化合物１．
７７ｇをエタノール６０ｍ７に溶解し、ハイドロサルフ
ァイドナトリウム６．２８ｇの水溶液（５０ｍｌ）を加
えた後、３時間還流下に攪拌する。冷却後、炭酸カリウ
ム水溶液を加えてアルカリ性とし、クロロホルムにて抽
出する。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下に溶
媒を留去することによシ油状の（２−フロパルギルオキ
シ）アニリン０．４７ｇを得た。

理化学的性状 （１）マススペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ　１４７（Ｍ＋
）（１１）核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１ａ）６９９
ｍ　：　２．４５　（ｔ、ＩＨ）、３．８０　（ｂｓ、
２Ｈ）！　４．７０（ｄ、　２Ｈ）、　６．６０〜７．
１０　（ｍ、　４Ｈ）参考例２．　（２−アリルオキシ
）アニリン参考例１と同様にして得た。

理化学的性状 （１）マススペクトル（ＥＩ）　：ｍ／ｚ　１４９（Ｍ
＋）（１１）核磁気共鳴スペクトル（ｃｖｃ　１ｓ　）
δｐｐｍ：　３．９０（ｂｓ、　２Ｈ）、　４．４０−
４．６０（ｍ、　２Ｈ）。

５．１（１−５，４０（ｍ、　ＩＨ）、　５．４０〜５
．６０（ｍ、　ＬＨ’）。

５．７０−６．３０（ｍ、　ＩＨ）、　６．６０〜７．
１０（ｍ、　４Ｈ）実施例１ Ｎ−（２ プロパルギルオキ／フエニ アセトニトリル８　ｍｌに４．５．６．７−チトラヒド
ロベンズイミダゾールー５−カルボン酸・硫酸塩０８３
ｇを加え９次いでチオニルクロリド０．４６ｍ１を加え
、６０°Ｃにて１時間攪拌する。減圧下に濃縮後。

アセトニトリル８ｍｌ、次いで（２−プロパルギルオキ
シ）アニリン０．４５ｇ及びピリジン０．４９ｍ１のア
セトニトリル（８ｍｌ）溶液を水冷下に加える。室温に
て４時間攪拌後、濃縮する。炭酸水素水溶液１０ｎｏｌ
を加え、クロロホルム（１０ｍｔＸ２）にて抽出後、無
水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に溶媒を留去す
る。残漬に計算量のフマル酸を加え、メタノール−アセ
トニトリルより再結晶することによりＮ−（２−プロバ
ルギルオキンフェニル）　−４，５，６，７−チトラヒ
ドロベンズイミダソールー５−カルボキサミド番フマル
酸塩０．４２ｇを得た。

理化学的性状 （１）元素分析値（Ｃ１？Ｈ１７Ｎ３０２　’　Ｃ４Ｈ
４０４”　ＨＭｅＯＨ”　７Ｈ２０として） Ｃ（％）　　　　Ｈ（％）　　　Ｎ（％）理論値　　５
９．１７　　５．５４　　９．６３実測値　　５９．２
１　　５．５６　　９．４９（１１）マススペクトル（
ＥＩ）　：　ｍ／ｚ　２９５　（Ｍ”、フリー体として
） （ｉｉｉ）融点　１２３〜１２５°Ｃ 実Ｍ例２．　　Ｎ　−（２−アリルオキシフェニル）−
４、５６，７−チトラヒドロベンズイミダゾールー５−
カルボキサミド・フマル酸塩 実施例１と同様にして　Ｎ（２−アリルオキシフェニル
）　−４，５，６，７−−ｙ−トラヒドロベンズイミダ
ゾール−５−カルボキサミド・フマル酸塩を得た。

理化学的性状 （１）元素分析値（Ｃ，７Ｈ＋ｏＮ３０ｔ・Ｃ４Ｈ，０
，・１Ｈ２０として）Ｃ（％）　　　Ｈ（％）　　　　
Ｎ（％）理論値　　５９．７１　　５．７３　　　９．
９５実測値　　５９．８８　　５．５９　　１０．０９
（ｉｉ）　マススペクトル（ＥＩ）　：ｍ／ｚ　２９７
（Ｍ　、フリ一体体として） （面融点 １４５〜１４７℃ 特許呂願人　山之内製薬株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒはアルケニル基またはアルキニル基を意味す
   る。） で示される４，５，６，７−テトラヒドロベンズイミダ
   ゾール誘導体またはその塩。 ２、Ｒがアリル基またはプロパルギル基である請求項１
   記載の化合物またはその塩。