JPH04506208A - 緑内障におけるカリウム作動薬の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 緑内障におけるカリウム作動薬の使用 緑内障は、数ある症状の中で、眼内圧の緩慢もしくは急速な上昇を特徴とする目 の疾病である。緑内障は視神経の破壊および失明につながる恐れがある。

緑内障の主な治療の１つは、眼内圧を低下さ仕ることである。現在公知の緑内障 治療薬の使用には問題がある。例えば、エピネフリンもしくはβ−アドレナリン 遮断剤（チモロール）のような活性成分は、心臓血管系疾患に苦しむ患者もしく はこれらの薬剤の一般的な心臓血管作用に耐えることができない患者に使用する ことは困難で、あるのに対して、ピロカルビンは局所的な副作用を示す。

この発明は、異常に高い眼内圧を低下させ、および／または制御するための医薬 物質の調製へのカリウム作動薬の使用に関する。

この発明は、さらに、緑内障治療のための他の活性成分との組合せにおけるカリ ウム作動薬の使用に関する。カリウム作動薬化合物と組合せて使用される活性成 分は、それ自体眼内圧の低下に有用なβ−アドレナリン遮断剤でもよく、または その副作用が眼内上昇である抗炎症剤、特にステロイドもしくはコルチコステロ イド抗炎症剤であってもよい。この発明の一変形によると、カリウム作動薬はβ −アドレナリン遮断剤およびステロイド抗炎症剤と組合せて用いることができる 。

この発明は、さらにまた、一方で局所的眼用賦形剤に含有されるカリウム作動薬 および他方で眼用賦形剤（好ましくは局所的）に含有される抗炎症剤を含む、緑 内障治療のためのセットまたはキットに関する。

この発明は、さらに、カリウム作動薬およびステロイド、またはカリウム作動薬 およびβ−アドレナリン遮断化合物を含有する医薬組成物に関する。

「カリウム作動薬」とはカリウムチャンネルに対する作動薬化合物を指す。

カリウムチャンネルに対する作動薬の薬理学的特性は、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇ ｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ、　１９８８．９　、２１−２８のＴｒｅｎｄｓに 開示されている。これらの化合、物のいくつかがＪ、　Ｍ！ｄ、　Ｃｈｕｍ、　 。

１９８６、２９．２１９４−２２０１に記載されている。

カリウム作動薬は、細胞のカリウムチャンネルの開口を促進する化合物である。

これは、特に、平滑筋のレベルで緩和効果に形を変える。化合物のカリウム作動 薬効果は、例えば、ラットから摘出した門脈の自発収縮活性を阻害する能力によ って測定することができる。

その使用法がこの発明の主題であるカリウム作動薬は、クロマン、キノリンもし くはピラノピリジン誘導体である。これらの化合物は、複数の特許出願もしくは 特許に開示されている。

下記一般式（Ｉ）ないしく　ＸＶＩ）は、言及されるいくつかの特許もしくは特 許出願に開示される化合物を限定を示唆することなく明示するものである。

各置換基ＲないしＲ１０’各下付き文字ｍＳｎ、ｐ、各基Ａ、Ａ１、Ａ２、Ａ３ 、Ｄ、、Ｅ、ＧＳＬ、ＭＳＱ、Ｘ、ＹおよびＺの定義は、それら単独で、これら の置換基、下付き文字もしくは基が用いられている化合物の一般式に属する。

出願Ｅ　Ｐ　２７３２６２は、下記式の化合物およびそれらの塩を開示する（Ｃ ：炭素原子）。

Ｒ７Ｒ１ またはＲおよびＲ２は一緒に３ないし６個の炭素原子を有するアルキレン基を形 成し、 Ｒ３はＯＨもしくは○Ａｃ。

Ｒ４はＨｌ またはＲ３およびＲ４は一緒に二重結合を形成し、ダジンー１−イル、ＩＢ−２ −オキソピリミジン−１−イル、　ＩＨ−２−τキラビラジン−１−イルもしく はＩＨ−２−、ｔキソチオピリドーｌ−イルであり、これらの複素環は部分的に 水素化されていてもよく、非置換であっても、ＡＳＦｓ　Ｃｆｌ５　Ｂ　ｒＳ　 Ｉ　５ＯＨｓＯＡＳＯＡｃ、Ｎｏ　、ＮＨ２、ＮＨＡｃ、Ｃ０ＯＨもしくはＣ０ ０Ａによって１もしくは２回置換されていてもよく、ＲおよびＲ７は各々ＨＳＡ ＳＨＯ，ＡＯ，ＣＨ０゜ＡＣＯ，ＡＣ３５ＣＯＯＨ，Ｃ００Ａ、Ｃ３ＯＡＳＡＣ ＯＯ。

ＡＣ３０，１−６Ｃヒドロキシアルキルもしくはメルカプトアルキル、ＮＯ２、 ＮＨ２、ＮＨＡＳＮＡ２、ＣＮＳＦＳＣＣＮ５ＦＳＣ，ＣＦ３、ＡＳＯ，ＡＳＯ ２、ＡＯ３ＯＳＡＯ８Ｏ２、ＡｃＮＨ，ＡＯＣｏ　ＮＨＳＮＨ２５ＯＳＨＮＡ　 ５Ｏ−Ａ　、Ｎ５ＯＳＮＨ２、ＳＯ２、ＨＮＡＳＯ２、Ａ２ＮＳＯ２、ＮＨ２Ｃ ｏＳＨＮＡＣＯ，Ａ２ＮＣ０５ＮＨ２ＣＳ、ＨＮＡ−Ｃ３，Ａ２ＮＣ８５ＡＳＯ ＮＨ，ＡＳ０２ＮＨ，ＡＣＯ−ａ　１　ｋ、　、＝、トｏ−ａｌｋ、シア・ノー ａ　１　ｋＳＡ−Ｃ−ＮＯＨもしくはＡ−Ｃ（−ＮＮＨ２）であり、Ａは工ない し６Ｃのアルキル基、ａｌｋは工ないし６Ｃのアルキレン基、ＡＣは１ないし８ Ｃのアルカノイル基もしくは７ないしＩＩＣのアロイル基である。

特許出願ＥＰ　２７７６１１およびＥ　Ｐ　２７７６１２は、下記式の化合物を 開示する。

ここで、 ＲＪ、ｔｃＮ、　ＮＯ、（ＣＩ−Ｃ６）　フルキル−８（ｏ）ｌｌｌもしくはＡ ｒ５（０）　であって、 ｎ−１もしくは２、 Ａｒは、非置換または（Ｃ１−０２）アルキル、（Ｃを−０２）アルコキシ、ハ ロゲン、ＣＦ３、ＣＮ１ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルボニルもしくは（ ｃｌ−０２）−３（０）　、アルキルによって１ないし３回置換される芳香族も しくは複素環系、 ｐ−１もしくは２であり、 Ｒ２−Ｈ，ＯＲ，（Ｃ１−Ｃ２）フルキル、（ｃｌ−０２）アルコキシ、ハロゲ ンもしくはＮＲ５Ｒ６、ＲおよびＲはＨ，（Ｃ，−Ｃ２）アルキルもしくは（Ｃ １−０２）アルキルカルボニル、 Ｒ３およびＲ４は各々（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｘは、非置換または０ＳＮＲ７ もしくはＳによって任意に割り込まれた（Ｃｔ　Ｃ２）アルキルによって置換さ れる（ＣＨ２）、であって、 ｍ＝２ないし４、 Ｒ７はＨもしくは（Ｃ１−０４）アルキルである。

欧州特許出願２９６９７５は下記式の化合物、およびホスホノもしくはカルボキ シ基の薬剤学的に許容し得る塩を開示している。

Ｄは、ＮおよびＣＯの間で、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｅ＝ＣＨ−基もしくは−Ｎ−Ｃ−Ｃ −Ｃ−基を表わし、Ｚはハロゲンもしくはシア、ノ、アセチル、トリフルオロア セチル、ニトロ、アルキルチオ、カルボキシ、ホスホノ、ジアルコキシホスホリ ルもしくはアルフキジカルボニル基を表わし、アルキルチオおよびアルコキシ基 は工ないし３個の炭素原子を有しており、 Ｅは窒素原子もしくはＣ（Ｑ）基を表わし、Ｇは水素、メチル基もしくはヒドロ キシル基を表わし、ＬおよびＭはそれぞれ独立に水素もしくはメチル基を表わし 、置換基ＧＳＬおよびＭのうちのただ１つがメチルであることが可能であり、 Ｑは水素もしくはハロゲン原子、メチル基もしくはヒドロキシル基を表わす。

欧州特許７６０７５は下記式の化合物を開示する。

置換基ＲおよびＲ２のうちの１つは水素であり、他方■ はアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニロキシ、アル キルヒドロキシメチル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、アルキルスルフ ィニル、アルコキシスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボ ニルアミノまたはアミノスルフィニル、アミノスルホニルもしくはアミノカルボ ニルから選択され、アミノ部分は１または２のアルキルもしくはアルキルスルフ ィニルアミノもしくはアルキルスルホニルアミノ、アルコキシスルフィニルアミ ノもしくはアルコキシスルホニルアミノ基、またはその末端をアルコキシカルボ ニル、ニトロ、シアノもしくは−Ｃ（アルキル）ＮＯＨもしくはＣ（アルキル） ＮＮＨ２で置換されるエチレニル基で任意に置換されていて前記アルキル基は工 ないし６個の炭素原子を有しており、 置換基Ｒ３およびＲ４の一方は水素もしくは工ないし４個の炭素原子を有するア ルキル基であり、他方は工ないし４個の炭素原子を有するアルキル基であり、ま たはＲ３およびいし６個の炭素原子を有するスピロアルキルを構成し、もしくは 工ないし８個の炭素原子を有するアシルであり、およびｎは１もしくは２であり 、ラクタム基はＯＲ５置換基に対してトランス位にある。

この特許によると、好ましい化合物はトランス６−ジアツー３．４−ジヒドロ− ２，２−ジメチル−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｅｌ−ベンゾ（ｂ） ビラン−３−オールであり、これは国際的な一般名、クロマカリン（ｃｒｏｍａ ｋａｌｉｍｅ　）を有している。

他の特許または特許出願は、ＥＰ７６０７５において請求される化合物に関連す る化合物を特徴する特許出願ＥＰ　２７４８２１は、上記式（ＩＩＩ）の化合物 に類似の化合物であって、２−オキソピロリジニルもしくは２−オキソピペリジ ニル環がヒドロキシル基によって置換されている化合物を開示している。

特許出願ＥＰ　９１７４ｇはＥＰ　７６０７５に記載の化合物に関連する化合物 を開示している。

ＥＰ　１０７４２３において開示されている化合物は下記式で表わされる化合物 である。

はアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニロキシ、アル キルヒドロキシメチル、ニトロ、シアノ塩素原子、トリフルオロメチル、アルキ ルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキル力・ルポニルアミノ、アルコキ シカルボニルアミノ、アルキルチオカルボニル、アルコキシチオカルボニル、ア ルキルチオカルボニロキシ、アルキルチオメチル、ホルミル、アミノスルフィニ ル、−スルホニルもしくは一カルボニルであって、アミノ基は１もしくは２のア ルキル、アルキルスルフィニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシ スルフィニルアミノ、アルコキシスルホニルアミノまたはその末端がアルカノイ ル、ニトロ、シアノ、ＣＺ−ＮＯＨもしくはＣＺ＝ＮＮＨ２基で置換されるエチ レニルで任意に置換され、全てのアルキル基は工ないし６個の炭素原子を有して おり、 であって１もしくは２の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルによって、Ｘは酸素原子、硫黄 原子もしくはＲ７で置換される窒素原子であり、 Ｒは水素原子、ｃｃニーｃ７）アルキル、（Ｃ２−０７）アルカノイル、（Ｃ６ −Ｃ１ｏ）フェニルアルキル、ナフチルカルボニル、ベンゾイル、ベンジルカル ボニルであり、全ての環は非置換であっても、（Ｃ１−０６）アルキル、（ＣＩ Ｃ６）アルコキシまたはハロゲン原子、または単環もしくは二環のへテロアリー ルカルボニルで１もしくは２回置換されていてもよい。

出願ＥＰ９３５３５は下記式の類似化合物を開示している。

Ｘは酸素原子もしくは硫黄原子であってもよく、ＹおよびＺは水素もしくは一緒 に結合を表わす。

特許出願ＥＰ　１２６３５０は下記式の類似化合物を開示する。

Ｘは酸素原子もしくは硫黄原子を表わし、ジカルボニルもしくはＣ０ＯＨで任意 に置換される（Ｃ１−または、Ｒ，、＋Ｒ６は一緒に３ないし４個の炭素原子を 有するポリメチレンを特徴する 特許出願Ｅ　Ｐ　１３９９９２は、クロマンの３位の置換基がここで、Ｙおよび Ｑは電子吸引基である。

特許出願Ｗ０８０８６９は下記式の化合物を開示する。

ｎａ−０もしくは１、 特許出願Ｅ　Ｐ　２５００７７は下記式の化合物を開示する。

ｉｌ ここで、 Ｙは窒素原子または、Ｒ３がヒドロキシル、アルコキシもしくはアシロキシであ る場合には、ＣＨを表わし、Ｒは水素原子、ヒドロキシル、ＣＣ６アルコキシも しくはＣ１−Ｃ７アシロキシを表わし、ルキルもしくはＣｔ　Ｃ６アルキルを表 わし、アルキロキシ、シクロアルキルアミノまたはｌｊ−ジオキソ−２−イソイ ンドリニルを表わし、 ＸはＯもしくはＳであって、 ａ）ＹがＮである場合、 Ｒ５は（ｉ）水素、 （ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ７） アルコキシカルボニル、カルボキシ、（Ｃ，−Ｃ６）アルキルアミノで１もしく は２置換されるアミノで任意に置換されるアルキル、 される）　（Ｃ−Ｃ）アルカノイルアミノもしくは（Ｃ。

−Ｃアルキルで任意に置換される）アニリへ　（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしく はハロゲン、または（Ｖ）アリール、ヘテロアリールであって（Ｃ１−Ｃ）アル キル、（Ｃ１−０６）アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン原子、トリフルオロ メチル、ニトロ、シアノ、（Ｃｔ　Ｃ２）アシルカルボキシル、（Ｃ１−Ｃ６） モノ−もしくはジアルキルアミノまたは（Ｃｔ　Ｃ６）モノ−もしくはジアルキ ルカルバモイルで任意に置換されるヘテロアリールであり、 Ｒは水素もしくは（Ｃ１−０６）アルキルを表わし、またはＲ，、＋Ｒ６はＣＨ ２（ＣＨ２）Ｉ］Ｚ（ＣＨ２）Ｉ］を表わし、 ｍ＝０ないし２、ｎ＝０ないし２、およびｍ＋ｎ＝１もしくは２、 ＺはＣＨ２、ＯＳＳもしくはＮＲを表わし、Ｒは水素、ＣＩＣ９アルキル、（Ｃ ２−Ｃ７）アルカノイル、（ＣＩ　−Ｃ４）フェニルアルキル、ナフトイル、ベ ンゾイル、（フェニルもしくはナフチル環上で１もしくは２のＣｒ　Ｃｂアルキ ル、Ｃ１−０６アルコキシもしくはハロゲンで任意に置換される）フェナセチル または単環もしくは二環のヘテロアリールカルボニルであり、またはＲおよびＲ ６は、それらが結合している原子と共にテトラヒドロイソキノリンもしくはテト ラヒドロイソキノリンチオン基を形成し、これらはベンゼン部分においてＲに対 して定義したのと同様に任意に置換され、このとき、Ｒ３かヒドロキシル、アル コキシもしくはアシロキシである場合には、Ｙ　（Ｒ６）ＣＸＲ５はＲ３に対し て明らかにトランスであり、 ｂ）ＹがＣＨである場合、 ＲはＮＲ８Ｒ９もしくはＣＨ２Ｒ１ｏ１Ｒ８は水素もしくは（Ｃ１−０６）アル キル、Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、 またはＲ８＋Ｒ９はＣ４Ｃ５ポリメチレンを構成し、またはＲ＋Ｒは（ＣＨ２） ２もしくは（ＣＨ２）３を表わし、 Ｒｌｏは水素もしくは（Ｃ１−Ｃ５）アルキルであり、またはＲｂ　＋　ＲＩ　 Ｏは（ＣＨ２）２もしくは（ＣＨ２）３を表わす。

特許Ｅ　Ｐ　１２０４２６は下記式の化合物を開示する。

ここで、 置換基Ｒ１もしくはＲ２のうちの１つは水素、（Ｃを−Ｃ６）アルキルチオカル ボニル、（Ｃ，−Ｃ６）アルキルチオカルボニロキシ、（Ｃ２−Ｃ７）メルカプ トアルキルもしくはホルミルを表わし、 置換基Ｒ３もしくはＲ４のうちの１つは水素もしくはルキルであり、 Ｒ５は水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルもしくは（Ｃ１−Ｃｇ）アシルであり、 ｎは１もしくは２であり、 ラクタム基はｏＲ５置換基に対してトランス位である。

複数の特許出願が、４位が４−ピペリジルもしくは４−ピリジル基で置換された クロマン誘導体を開示している。これらの化合物もまたカリウムチャンネルの作 動薬である。

ベルギー特許８１７３２８は下記式の化合物を開示している。

Ａ　は（Ｃ４−Ｃ８）アルキルを表わし、■ Ａ２は水素またはＯＡ　もしくは０ＣＯＡ４基を表わし、Ａ３は二環基、複素環 基もしくは置換フェニルを表わし、Ａ　は、アミノまたは（Ｃ１−Ｃ６）モノ− もしくはジアルキルアミノ基で任意に置換される（Ｃ，−Ｃ６）アルキルを表わ し、 ｎ＝１もしくは２である。

特許出願ＤＥ　２５１３２２０、ＤＥ　２３０３１７６、ＤＥ２０５３４０５、 ＧＢ　２０３０　１３４、ＧＢ　１　４７０４９３、ＢＥ　８３２　５２４、Ｂ Ｅ７７００７６、Ｂ　Ｅ　７５７４５４は関連する化合物を特徴する特許出願Ｐ ＣＴ　８５００６０２は下記式の化合物を開示する。

ＲはＣｆ１ＳＢｒＳＣＮもしくは（Ｃ２−０７）アルカノイルを表わし、 チレンを表わし、 またはＲ＋Ｒ５は結合を形成し、 ｎ＝１もしくは２である。

特許出願ＥＰ　２０５２９２は下記式の化合物を開示する。

ポリメチレンを形成し、 シもしくは（Ｃ１−０７）アシ、ロキシであり、任意に二置換される（Ｃ−Ｃ６ ＞アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキレン、アミノであって（Ｃ，−Ｃ６）アルキ ル、で任意に置換されるアミノカルボニルで１もしくは数回任意に置換される゛ アリールもしくはヘテロアリールであり、またはＸが酸素である場合、 意に置換されるアミノカルボニル、 であってフェニルもしくはナフチル部分が１ないし２のまたはＲはへテロアリー ルカルボニルであり、Ｘは酸素もしくは硫黄であり、 てフェニル核上においてＲで任意に置換されるテトラヒドロイソキノリンチオン を形成し、 開学的に許容し得る塩を開示する。

２、　Ｙは上述の通りであり、ＲおよびＲ６は一緒に低級アルキレンを形成し、 ３、Ｙ−Ｒ５は適切に置換されていてもよい複素環基であり、Ｒ６は水素もしく は低級アルキルである。

欧州特許出願３１２４３２は下記式の化合物およびホスホノ基の薬剤学的に許容 し得る塩を開示する。

ここで、２はハロゲン原子、シアノ、ニトロ、アセチル、ホスホノもしくはジア ルコキシホスホリル基、工ないし３個の炭素原子を有するアルコキシ基を表わす 。

全てのカリウム作動薬は、緑内障の治療を目的とした医薬物質の製造に使用でき る性質を有している。

本発明に従うと、特許出願ＥＰ　２７３２６２に記載された化合物（Ｉ）、並び に特許出願ＥＰ　３１２４３２に記載された化合物（ＸＩＶ）および特許出願Ｅ Ｐ　２９６９’７５に記載された化合物（ｍ）が好ましい。ＥＰ　２９６９７５ に記載されている６−ジアツー４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリ ジル）−２，２−ジメチルクロメン力（特に好ましい。同様に、トランス−６− ジアツー４−（４−クロロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）− ２，２−ジメチル−３−クロマノール、トランス−６−ジアツー４−（１，６− シヒドロー３−ヒドロキシ−５−メチル−６−オキソ−１−ピリダジニル）−２ ，２−ジメチル−３−クロマノール、トランス−６−ジアツー４−（１，６−シ ヒドロー３−ヒドロキシ−４−メチル−６−オキソ−１−ピリダジニル）−２， ２−ジメチル−３−クロマノール及び６−ジニチルホスホノー４−（１，２−ジ ヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−２，２−ジメチルクロメンは、本発明に 従って使用するために特に好ましい。更に、他の好ましい化合物は、１０−７Ｍ 以下のモル濃度において、ラットから単離された門脈の自然収縮を５０％阻害す るものである。この阻害濃度（ＩＣ５ｏ）は、特許出願ＥＰ　２９６９７５に記 載された方法に従って測定され得る。

従来知られているカリウム作・動薬は、特に上記特許に記載された公知の方法ま たはこれ方法から導かれる関連方法によって調製される。

上記カリウム作動薬の薬剤的に許容可能な塩もまた、緑内障治療における使用に 関して本発明に含まれる。

本発明に従う薬剤組成物は、目への局部的投与に適した溶液、懸濁液または軟膏 のような眼薬組成物の形で投与される。

本発明に従う処方は、０．０００００１〜１重量％、より好ましくはｏ、　ｏｏ ｏｏｉ〜０．１重量％のカリウム作動薬を含有し得る。夫々の投与単位は１ｍｇ 〜０．１ｍｇ５好ましくは５ｎｇ〜５０ｎｇの量のカリウム作動薬を含む。

本明細書の記述において、「高眼内圧の制御」との表現は、緑内障の診断を可能 にする第一の症状である高い眼内圧の調節、低減および調整を意味する。この表 現はまた、本発明に従ったカリウム作動薬の使用により得られる眼内圧の低下が 充分な期間、例えば引き続く二回の投与の間だけ維持されることを意味する。

カリウム作動薬は、眼内圧を低下するための単独の活性成分として、または同様 に眼内圧の低下を目的とし、且つβ−アドレナリン遮断剤のような異なった機構 によって作用する他の活性成分、例えばマレイン酸塩の形のチモロールと組み合 わせて、薬剤組成物中に用いられ得る。

眼内圧を低下するための有用なβ−遮断剤が知られている。

即ち、チモロールは、緑内障の局部治療において、１日に１〜２滴の量の０．２ ５ｍｇ／　１００ｍ１または０．５ｍｇ／　Ｉ（１０ｍｌ濃度の溶液として処方 される。しかしながら、この生成物は心臓血管系に対する作用および副作用を有 するため、注意して使用されなければならない。

本発明のこの特徴に従えば、カリウム作動薬をマレイン酸チモロールのようなβ −遮断剤と組み合わせて使用することにより、β−遮断剤の使用量を減少しつつ 、同等の眼内圧低下を得ることができる。こうして、β−遮断剤による望ましく ない影響は最小限に抑制される。

このような治療の組み合わせを実施するために、β−遮断剤およびカリウム作動 薬は、好ましくは調剤処方による組成物の形で一緒に投与される。この投与単位 形態は、好ましくは下記成分を含有する。

・５μｇ〜１２５μｇのβ−遮断剤 ・ｌ＋ｇ〜０．　ｌａｇのカリウム作動薬夫々の活性成分の量は、症状の重篤度 および個々の患者の応答性に応じて変更し得る。

眼内圧を低下させることが可能な該組成物の夫々の活性成分の濃度は変化させる ことができ、それらは該組成物が不活性であるような下限を示す。この下限は有 効投与量の約５％のあり、カリウム作動薬の強さに依存し、また任意にはβ−遮 断剤の強さ、患者の年齢および身長並びに症状の重篤度に依存する。

ステロイド抗炎症剤の眼球への使用または全身への使用に伴う眼内圧の亢進は、 カリウム作動薬の投与によって低減され得る。ステロイド抗炎症剤には、ヒ戸ロ コルチゾン、コルチゾン、フルニソリド、ベクロ、メタシン、アクロメタシン、 フルニソリド（ｆｌｕｎｉｓｏｌｉｄｅ）　、クロロコルトロン、ジフロラゾン 、アルジノリド（ａｌｃｉｎｏｌｉｄｅ）、フルオシノニド（／１ｕｏｃｉｎｏ ｎｉｄｅ）、フルオシノロン、デツキジメタシン、メトリシン、バラメタシン、 ９．２１−ジクロロ［（２−フラニルカルボニル）−１７−オキシ］　１１−ヒ ドロキシ−１６α−メチル：１．４−プレグナジェン−３，２０−ジオン及びフ ルオロメソロン、並びにそれらの薬剤的に許容可能な塩およびエステルが含まれ る。

眼内圧の増大は、これら薬剤物質の下記何れかの方式による投与に引き続いて起 こるニ一般には経口による全身投与、局部注射、例えば遅延形の注射および特に 硝子体内局部注射。

カリウム作動薬は、高い眼内圧を低下させるためにステロイド治療の後に投与さ れてもよく、或いはステロイドの眼内圧増大作用を除去するためにステロイドと 一緒に投与されてもよいが、その抗炎症活性を妨害してはならない。

本発明に従えば、抗炎症ステロイド剤およびカリウム作動薬を組み合わせて投与 するために、投与形態のどのような組み合わせを用いてもよい；即ち、両医薬物 質が経口剤の形態であっても、両医薬物質が局部投与形態であってもよく、或い は一方が経口形態で他方が局部形態であってもよく、更に、ステロイドが局部注 射形態でカリウム作動薬が局所形態であってもよい；好ましい組み合わせは、ス テロイド及びカリウム作動薬の局所形態での投与である。特に好ましいのは、ス テロイド及びカリウム作動薬の両方を含む局所的眼科薬組成物である。

また、ステロイド抗炎症剤の全身的または眼科的使用に伴う高い眼内圧を低減し 制御するための方法は、この薬剤およびカリウム作動薬の別々の投与も含まれる 。従って、本発明は二つの別々の単位を具備したキットにも関する：即ち、カリ ウム作動薬を含む一つの薬剤組成物およびステロイドを含む他の一つの薬剤組成 物である。好ましくは、このようなキットはカリウム作動薬の局所的眼科薬組成 物と、ステロイドの薬剤組成物とを含む。純粋に好ましいものとしてのみ例示す ると、該キットは、二つの局所的眼科薬組成物を具備し、一方はカリウム作動薬 を含み、他方はステロイドを含む。この体裁の一つの特別な利点は、−日に１回 または２回投与されるカリウム作動薬ベースの組成物と、より頻繁に（例えば１ 時間毎）投与されるステロイドベースの組成物とが提供されることである。

本発明に従えば、同一の組成物中または別々に投与される場合において、局所処 方は異なった量の活性成分を含み得る。

カリウム作動薬は、医薬物質の０．０００００１重量％〜約１重量％、より好ま しくは０．００００１〜０．１重量％を示す。目に適用される単位投与形態はｌ ｎｇ〜Ｏ，１ｍｇ　ｓ好ましくは５ｎｇ〜５０ｎｇを含む。個々の場合における 投与量および投与頻度は、使用されるカリウム作動薬の強さ、治療される眼内圧 増大の重篤度および患者の反応性に依存する。

ステロイドは、医薬物質の０．０５〜約１．５重量％を示す。目に適用される単 位投与形態は、２０μｇ〜６００μｇを含有する。

個々の場合における投与量および投与頻度は、選択されたステロイドの強さ、治 療される眼内圧増大の重篤度および患者の反応性に依存する。夫々の個別のステ ロイドについて、使用されるカリウム作動薬および濃度が決定される。

本発明の一つの特徴に従えば、二つの活性成分、即ちカリウム作動薬およびステ ロイドは同時に投与される。また、この二つの成分は同一の薬剤形態中に含まれ 、夫々がその好ましい濃度で薬剤形態中に存在する。ステロイドが眼球投与以外 の全身または局所経路で投与されるとき、その投与量は先に述べた当業者に公知 の基準の関数として変化し得る。溶液および懸濁液については、薬剤組成物の滴 数で表される容量もまた考慮される。

抗炎症剤と共にカリウム作動薬を含有する本発明の薬剤組成物およびキットにお いて、前記カリウム作動薬はβ−アドレナリン遮断剤と組み合わされ得ることが 明らかである。三つの活性成分（カリウム作動薬、抗炎症剤およびβ−アドレナ リン遮断剤）を含有するキットまたは薬剤組成物は、本発明に含まれる。この三 つの活性成分の投与は、二つの活性成分を含有する処方について上述した指示に 従って行われる。

本発明に従う薬剤組成物により得られる眼内圧低下の効果は、Ｊ、　０ｃｕｌ、 　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、１９８５，１（２）、１６１−１６８に記載された方 法に従って測定され得る。

この出願で開示されるカリウム作動薬の効果が、ラットの眼内圧について研究さ れた。こうして、例えば６−ジアツー４−　（１，２−ジヒドロ−２−オキソ− １−ピリジル）−２，２−ジメチルクロメンは、５％グルコース溶液の静脈内注 射によって眼内圧が増大した後、鎮圧をその正常値にまで迅速に修復する。

適切な処方を調製するために、薬剤組成物は局所的眼科投与に適した担体と混合 される得る。この場合に許容される調剤担体としては、上記の水や、水と低級ア ルカノール、植物油、鉱物油のような水混和性溶媒との混合物で、０．５〜５重 量％の下記の成分を含むものがある：即ち、ヒドロキシエチルセルロース、オレ イン酸エチル、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、並びに水 可溶性、非毒性かつ眼科用途に適合した他のポリマー類、例えばメチルセルロー スのようなセルロース誘導体、カルボキシメチルセルロースのアルカリ金属塩の 誘導体、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキ シプロピルメチルセルロース、ポリアクリル酸塩やエチルアクリレート及びポリ アクリルアミドのようなアクリレート、ゼラチン、アルギネート、ペクチン、ト ラガカンス、カラヤ、キサンタン、カラギーナン、寒天、アカシアのような天然 物、澱粉アセテート、ヒドロキシエチル澱粉エーテル類、ヒドロキシプロピル澱 粉のような澱粉誘導体、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビ ニルメチルエーテル、ポリエチレンオキシド、中性カルボポールまたはこれらポ リマーの混合部のような他の合成誘導体である。また、この薬剤製剤は次のよう な非毒性の助剤物質を含有しても良い：即ち、乳化剤、保存剤、湿潤剤、テクス チャー改良剤および例えばポリエチレングリコール２００□　３００．　４００ ．６００や、カーボワックス１０００．　１５００゜４０００、６０００．　１ ０，０００のような他補助剤、第４級アンモニウム塩、攻撃的でない低温での滅 菌特性を有するものとして知られたフェニル水銀塩、チメロザール、プロピルパ ラベン、ベンジルアルコール、フェニルエタノールのような抗バクテリア剤、ア ルカリ金属の塩化物、硼素化物、アセテートまたはグルコネート緩衝剤のような 等張剤、メタ亜硫酸水素ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒド ロキシトルエンのような抗酸化剤、または動揺の補助剤、並びにソルビタンモノ ラウレート、オレイン酸トリエタノールアミン、モノバルミチン酸ポリエチレン ソルビタン、フルホ琥珀酸ジオクチルのアルカリ金属塩、モノチオグリセロール 、エチレンジアミン四酢酸などの他の補助剤である。

さらに、例えば、リン酸緩衝剤、等張硼酸、等張アルカリ金属塩化物、もしくは トリスのような許容し得る眼用賦形剤を用いることもできる。

この薬剤製剤は、粒子が水溶性もしくは非水溶性ポリマーである懸濁液であって もよい。そのような懸濁液は、ミクロ粒子またはナノ粒子のようなマイクロフオ ームを含有していてもよい。

この発明による組成物は、カリウム作動薬に加えて、さらに治療薬を含んでいて もよい。例えば、抗生物質、麻酔剤または眼内圧を低下させる他の薬剤が存在し ていてもよい。

以下の例はこの発明を説明するものであるが、発明を限定するものではない。こ れらの例は、６−ジアツー４−　（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジ ル）−２，２−ジメチルクロメンである化合物Ａに言及している。

例　１ 局所用溶液： 化合物Ａ　：　ｌ　ｍｇ クロロブタノール　：５．０ｍｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース　：　５．０ｍｇ蒸留水（十分子ｉｔ）　 ：１ｍ１ ＮａＯＨＩＮ　（十分量）　：　ｐＢ・７．４溶液の構成成分は、眼用溶液を得 るための通常の条件下で混合する。

例２ 局所用溶液： 化合物Ａ　：　１　ｍｇ マレイン酸チモロール　：　５．０ｍｇクロロブタノール　：５．０ｍｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース　：　５．０ｍｇ蒸留水（十分量）　：　 ｌ　ｍ１ ＮａＯＨＩＮ　（十分量）　：　ｐドア、４溶液の構成成分は眼用溶液を得るた めの通常の条件下で混局所用溶液： 化合物Ａ　：　１　ｍｇ リン酸デキソメタゾン二ナトリウム塩　：　１　ｍｇヒドロキシプロピルメチル セルロース　：５．０ｍｇ蒸留水（十分量）　：　ｌ　ｍ１ ＮａＯＨＩＮ　（十分量）　：　ｐＨ−７，４溶液の構成成分は眼用溶液を得る ための通常の条件下で混合する。

補正書の翻訳文提出書（特許法第１８４条の８）平成３年９月３０日

Claims (21)

【特許請求の範囲】
1. １．異常に高い眼内圧を低下させ、および／または制御するための医薬の調製へ のカリウム作動薬の使用。
2. ２．カリウム作動薬が許容し得る局所的眼用形態にあることを特徴とする請求の 範囲第１項に記載のカリウム作動薬の使用。
3. ３．カリウム作動薬を局所的使用に許容し得る眼用賦形剤と併用することを特徴 とする請求の範囲第１項または第２項のいずれか１項に記載のカリウム作動薬の 使用。
4. ４．β−アドレナリン遮断剤と組み合わせる請求の範囲第１項ないし第３項のい ずれか１項に記載のカリウム作動薬の使用。
5. ５．β−アドレナリン遮断剤がマレイン酸チモロールであることを特徴とする、 カリウム作動薬の請求の範囲第４項に記載の使用。
6. ６．ステロイド抗炎症剤と組み合わせる請求の範囲第１項ないし第３項のいずれ か１項に記載のカリウム作動薬の使用。
7. ７．クロマン、キノリンもしくはピラノピリジン誘導体の請求の範囲第１項ない し第６項のいずれか１項に記載の使用。
8. ８．下記式で表わされる化合物またはその塩の１種の、請求の範囲第１項ないし 第７項のいずれか１項に記載の使用。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、 Ｒ１はＡ、 Ｒ２はＨもしくはＡ、 またはＲ１およびＲ２は一緒に３ないし６個の炭素原子を有するアルキレン基を 形成し、 Ｒ３はＯＨもしくはＯＡｃ、 Ｒ４はＨ、 またはＲ３およびＲ４は一緒に二重結合を形成し、Ｒ５は１Ｈ−２−オキソピリ ド−１−イル、１Ｈ−６−オキソピリダジン−１−イル、ｌＨ−２−オキソピリ ミジン−１−イル、１Ｈ−２−オキソピラジン−１−イルもしくは１Ｈ−２−オ キソチオピリド−１−イルであり、これらの複素環は部分的に水素化されていて もよく、非置換であっても、Ａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＡ、ＯＡｃ、Ｎ Ｏ２、ＮＨ２、ＮＨＡｃ、ＣＯＯＨもしくはＣＯＯＡによって１もしくは２回置 換されていてもよく、Ｒ６およびＲ７は各々Ｈ、Ａ、ＨＯ、ＡＯ、ＣＨＯ、ＡＣ Ｏ、ＡＣＳ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＳＯＡ、ＡＣＯＯ、ＡＣＳＯ、１−６Ｃヒ ドロキシアルキルもしくはメルカプトアルキル、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ ２、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＡＳＯ、ＡＳＯ２、ＡＯＳＯ、ＡＯＳ Ｏ２、ＡｃＮＨ、ＡＯ−ＣＯ−ＮＨ、ＮＨ２ＳＯ、ＨＮＡ−ＳＯ、Ａ２、ＮＳＯ 、ＮＨ２、ＳＯ２、ＨＮＡＳＯ２、Ａ２ＮＳＯ２、ＮＨ２ＣＯ、ＨＮＡＣＯ、Ａ ２ＮＣＯ、ＮＨ２ＣＳ、ＨＮＡ−ＣＳ、Ａ２ＮＣＳ、ＡＳＯＮＨ、ＡＳＯ２ＮＨ 、ＡＣＯ−ａｌｋ、ニトロ−ａｌｋ、シアノ−ａｌｋ、Ａ−Ｃ＝ＮＯＨもしくは Ａ−Ｃ（＝ＮＮＨ２）であり、Ａは１ないし６Ｃのアルキル、ａｌｋは１ないし ６Ｃのアルキレン、Ａｃは１ないし８Ｃのアルカノイルもしくは７ないし１１Ｃ のアロイルである。
9. ９．下記式で表わされる化合物またはそのホスホノもしくはカルボキシ基の薬剤 学的に許容し得る塩の、請求の範囲第１項ないし第７項のいずれか１項に記載の 使用。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、 Ｄは、ＮおよびＣＯの間で、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｅ＝ＣＨ−基もしくは▲数式、化学 式、表等があります▼基を表わし、Ｚはハロゲンもしくはシアノ、アセチル、ト リフルオロアセチル、ニトロ、アルキルチオ、カルボキシ、ホスホノ、ジアルコ キシホスホリルもしくはアルコキシカルボニル基を表わし、アルキルチオおよび アルコキシ基は１ないし３個の炭素原子を有しており、 Ｅは窒素原子もしくはＣ（Ｑ）基を表わし、Ｇは水素、メチル基もしくはヒドロ キシル基を表わし、ＬおよびＭはそれぞれ独立に水素もしくはメチル基を表わし 、置換基Ｇ、ＬおよびＭのうちのただ１つがメチルであることが可能であり、 Ｑは水素もしくはハロゲン原子、メチル基もしくはヒドロキシル基を表わす。
10. １０．下記式で表わされる化合物またはそのホスホノ基の薬剤学的に許容し得る 塩の、請求の範囲第１項ないし第７項のいずれか１項に記載の使用。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ｚはハロゲン原子、シアノ、ニトロ、アセチル、ホスホノもしくはジア ルコキシホスホリル基を表わし、アルコキシ基は１ないし３個の炭素原子を有す る。
11. １１．カリウム作動薬が、 ６−シアノ−４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−２，２− ジメチルクロメン、 トランス−６−シアノ−４−（４−クロロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１ −ピリジル）−２，２−ジメチル−３−クロマノール、トランス−６−シアノ− ４−（１，６−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−５−メチル−６−オキソ−１−ピリ ダジニル）−２，２−ジメチル−３−クロマノール、 トランス−６−シアノ−４−（１，６−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−メチル −６−オキソ−１−ピリダジニル）−２，２−ジメチル−３−クロマノール、お よび ６−ジエチルホスホノ−４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル） −２，２−ジメチルクロメン、から選択されることを特徴とする請求の範囲第１ 項ないし第６項のいずれか１項に記載のカリウム作動薬の使用。
12. １２．眼内圧の上昇の治療に有用な医薬組成物であって、薬剤学的に許容し得る 賦形剤中に、β−アドレナリン遮断性化合物と組み合わせてカリウム作動薬を含 有する医薬組成物。
13. １３．一方で局所的眼用形態にあるカリウム作動薬、および他方で薬剤学的に許 容し得る形態にあるステロイドを独立したパーツとして有することを特徴とする キッド。
14. １４．前記ステロイドが局所的眼用形態にあることを特徴とする請求の範囲第１ ３項記載のキット。
15. １５．薬剤学的に許容し得る賦形剤中に、カリウム作動薬およびステロイドを含 有することを特徴とする医薬組成物。
16. １６．前記カリウム作動薬をβ−アドレナリン遮断性化合物と組み合わせるにと を特徴とする請求の範囲第１３項ないし第１５項のいずれか１項に記載のキット または医薬組成物。
17. １７．前記カリウム作動薬が６−シアノ−４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ −１−ピリジル）−２，２−ジメチルクロメンであることを特徴とする請求の範 囲第１２項ないし第１６項のいずれか１項に記載のキットまたは医薬組成物。
18. １８．β−アドレナリン遮断性化合物がマレイン酸チモロールであることを特徴 とする請求の範囲第１２項ないし第１６項のいずれか１項に記載のキットまたは 医薬組成物。
19. １９．異常に高い眼内圧を低下および／または制御するための治療方法であって 、有効量の、好ましくは局所的眼用形態にあるカリウム作動薬の使用を含むこと を特徴とする治療方法。
20. ２０．異常に高い眼内圧を低下および／または制御するための治療方法であって 、カリウム作動薬およびβ−アドレナリン遮断性化合物の併用を特徴とする治療 方法。
21. ２１．ステロイド抗炎症剤の使用と関係付けられた眼内圧上昇の治療方法であっ て、β−アドレナリン遮断性化合物を任意に併用するカリウム作動薬の使用を含 むことを特徴とする治療方法。