JPH04164024A - 医薬物質含有自己乳化型脂肪乳剤組成物の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、医薬物質含有自己乳化型脂肪乳剤組成物の製
造方法、該組成物調製に使用する混合液、及び、該組成
物の用時調製型キットに関するものである。

［従来の技術］ 従来より、経口投与が困雛な患者については、栄養補給
や薬剤の投与の目的で、経静脈投与に使用される医薬物
質含有脂肪乳剤組成物が開発され市販されている。

この医薬物質含有脂肪乳剤組成物の態様としては、 （イ）組成物の工業的製造過程において、予め、脂肪乳
剤中に医薬物質を包含せしめて調製されたもの、 （ロ）脂肪乳剤と、医薬物質の溶解液を、必要時に混合
して調製するもの、 の二種類が知られている。

（イ）の具体例としては、ステロイド脂肪乳剤（特開昭
５７−１５１８号）、ビフェニルプロピオン酸誘導体脂
肪乳剤（特開昭６０−１６９２３号）、プロスタグラン
ジンＥ、脂肪乳剤（特開昭５８−２２２０１４号）等が
挙げられる。これらの例は、医薬上極めて有用な製剤で
あるが、いくつかの欠点を有している。

第一に、脂肪乳剤中で不安定な医薬物質を長期間保存で
きないこと、第二に、この調製方法においては、医薬物
質と脂肪とをホモゲナイズする操作を経るので、衝撃に
弱い医薬物質については適用できないことなどである。

（ロ）の組成物については、特願昭６３−５０７０７６
号に詳しく述べられている。すなわち、脂肪乳剤と、医
薬物質の溶解液を、必要時に混合して調製する医薬物質
含有脂肪乳剤組成物である。

該組成物は、少なくとも、（イ）に挙げられるような欠
点を克服している。

しかしながら、（イ）および（ロ）の両態様に共通して
いることは、予め、ホモゲナイズの操作を要することで
ある。

すなわち、脂肪乳剤を調製するためには、−船釣には、
植物油にレシチン等の乳化剤を加え、乳化機を使用して
機械的に乳化する操作を必要とする。この場合は、所望
の粒径の粒子を得るためには、例えば、マントン・ゴー
リン、マイクロフルイダイザー等の高圧ホモゲナイザー
で、１回〜数回、繰り返しホモゲナイズすることが必要
とされる。

したがって、このような組成物を得るためには、工業的
な乳化装置を必要とし、また、時間や労力を必要とする
。

さらに、ここで調製された脂肪乳剤は、それ自身が物理
的に長期間安定で、一定の粒径を保持しなければならな
いという制約がある。

［発明が解決しようとする課題］ 本発明者らは、植物油等、非イオン界面活性剤、水溶性
の非水溶媒、および、植物油等若しくは水溶性非水溶媒
に可溶の医薬物質を混合溶解した液を水又は輸液により
希釈することにより、粒径の一定した医薬物質含有自己
乳化型脂肪乳剤組成物が得られることを見出し、本発明
を完成した。

すなわち１本発明によれば、予め、ホモゲナイズの操作
を経ることなく、粒径の一定した医薬物質含有自己乳化
型脂肪乳剤組成物が得られる。

［課題を解決するための手段］ 本発明は。

（１）■植物油、及び／又は、合成若しくは半合成のモ
ノ、ジ、若しくは１〜リグリセライド、■非イオン性界
面活性剤、 ■水溶性の非水溶媒、 ■■又は■に可溶の医薬物質 を混合し、 （２）該混合液を、水又は輸液で希釈することよりなる
、医薬物質含有自己乳化型脂肪乳剤組成物の製造方法１
こ関するものである。

また、本発明は、 （１）■植物油、及び／又は、合成若しくは半合成のモ
ノ、ジ、若しくはトリグリセライド、■非イオン性界面
活性剤、 ■水溶性の非水溶媒、 ■■又は■に可溶の医薬物質 からなる原液に関するものであり、 （２）使用時に、該混合液を水又は輸液等と混合して、
医薬物質含有自己乳化型脂肪乳剤組成物を調製する、該
組成物の用時調製型キットに関するものである。

本発明に使用する植物油としては、大豆油、綿実油、ト
ウモロコシ油、ゴマ油、オリーブ油、サフラワー油等が
用いられるが、医薬用として使用可能なものであれば制
限はない、特に、大豆油が好適に用いられる。

合成又は半合成のモノ、ジ、若しくはトリグリセライド
としては、モノカプロン、モノカブリリン、モノカプリ
ン、シカブロン、シカブリリン、シカプリン、トリカプ
ロン、トリカブリリン、トリカプリン、及びこれらの混
合した混合グリセライド等が用いられる。

非イオン界面活性剤としては、ポリオキシエチレン（以
下、ｒＰＯＥＪ　という、）、ソルビタン脂肪酸エステ
ル、ＰＯＥヒマシ油誘油体導体ＯＥ硬化硬化ヒマシ油体
導体ＯＥ脂肪酸エステル、ＰＯＥステロールエーテル、
ＰＯＥ−ポリオキシプロピレン共重合体、ポリグリセリ
ン脂肪酸エステル等が用いられるが、特に、ＰＯＥ硬化
硬化ヒマ重油重合体ＯＥソルビタン脂肪酸エステル、Ｐ
ＯＥ−ポリオキシプロピレン共重合体等が好適に用いら
れる。

水溶性の非水溶媒としては、　Ｎ、Ｎ−ジメチルアセト
アミド（以下、ｒＤＭＡＪ　という、）、ジメチルスル
ホキシド（以下、ｒＤＭｓＯＪという、）、ポリエチレ
ングリコール２００若しくは４００のようなポリアルキ
レングリコール類、プロピレングリコール若しくはグリ
セリンのような多価アルコール類、エタノール若しくは
プロパツールのようなアルコール類等が用いられ、特に
、ＤＭＡ　、エタノール、ポリエチレングリコール４０
０が好適に用いられる。

医薬物質は、植物油、及び／又は、合成若しくは半合成
のモノ、ジ、若しくはトリグリセライドあるいは水溶性
の非水溶媒に可溶のものならば特に制限はない、以下に
具体例を記載する。

ステロイド類としては、デキサメサゾン、デキサメサゾ
ンパルミテート、デキサメサゾンステアレート、デキサ
メサゾンミリステート、ハイドロコーチシン、ハイドロ
コーチシンパルミテート、ハイドロコーチシンステアレ
ート、ハイドロコーチシンミリステート、プレドニソロ
ン、プレドニソロンパルミテート、プレドニソロンステ
アレート、プレドニソロンミリステート、プロゲストロ
ン等がある。

プロスタグランジン類としては、プロスタグランシンＡ
Ｉ％プロスタグランジンＥ１、プロスタグランジンＥ１
、プロスタグランジンＦ１α、プロスタグランジンＦ、
α、プロスタグランジンＩよ及びそれらの誘導体等が用
いられる。

脂溶性ビタミン類としては、ビタミンＡ１、ビタミンＡ
２、ビタミン＾３、ビタミン島パルミテート、ビタミン
Ｃパルミテート、ビタミン０１、ビタミンＤよ、ビタミ
ンＤ１、ビタミン０４、α−トコフェロール、β−トコ
フェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール
、ビタミンに＋、　ビタミンに２、ビタミンに１、ビタ
ミンに４、ビタミンに＄、ビタミンに６及びそれらの誘
導体が用いられろ。

抗炎症薬としては、イブプロフェン、フルフェナム酸、
メフェナム酸、ケトプロフェン、インドメサシン及びそ
れらの誘導体等が用いられる。

抗ウィルス薬としては、アシクロビア、インターフェロ
ン、アジドチミジン及びそれらの誘導体等が用いられる
。

抗生物質としては、ダラム陰性菌、ダラム陽性菌に作用
する薬物のうちセファロスポリン類、ペニシリン類、セ
フェム系、エリスロマイシン系、キクサマイシン系、ク
ロラムフェニコール系、テトラサイクリン系、ストレプ
トマイシン系、カナマイシン系、オレアンドマイシン系
、コリスチン系、ゲンタマイシン系２ジペカシン系、リ
ンコマイシン基、リンコマイシン系の薬物及びその誘導
体等が用いられ、また、カビや原虫に作用する薬物とし
てアムホテリシンＢ及びその誘導体等が用いられる。

制癌剤としては、ヘキサメチルメラミン、ダウノルビシ
ン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、フトラフール、
５−ＦＵ、プレオマイシン、メトトレキセート、アクチ
ノマイシンＤ、マイトマイシンＣ，クロラムブシル、リ
ゾキシン及びそれらの誘導体等が用いられる。

抗潰瘍薬としては、シメチジン、ゲファルナート及びそ
れらの誘導体等がある。

不整脈用薬としては、プロプラノロール、アジマリン、
ベラパミル、アルプレノロール及びそれらの誘導体等が
用いられる。

強心薬としては、ジゴキシン、デスノラシド、Ｇ−スト
ロファンチン、イソプロテレノール、エチレフリン、ド
パミン、ユビデカレノン及びそれらの誘導体等が用いら
れる。

血管拡張薬としては、オキシフェトリン、カルボクロメ
ン、ジビダモール、ニトログリセリン及びそれらの誘導
体等が用いられる。

利胆剤としてはデヒドロコール酸及びその誘導体が用い
られる。

生理活性ペプチドとしては、インシュリン、カルシトニ
ン、グルカゴン、リボコルチン、心房性ナトリウム利尿
ペプチド、エリスロボエチン、レニン、アンジオテンシ
ン、カリクレイン、各種サイト力イン類、及びそれらの
脂溶性誘導体等が用いられる。

抗酸化剤としては、ブチルヒドロキシトルエン、ブチル
ヒドロキシアニソール、沿食子酸プロピル、ザリチル酸
等が用いられる。

本発明の、 （１）■植物油、及び／又は、合成若しくは半合成のモ
ノ、ジ、若しくはトリグリセライド（以下、「■液」と
いう、） ■必要に応じてリン脂質を含有する非イオン性界面活性
剤（以下「■液Ｊという、）■水溶性の非水溶媒（以下
、「■液」という。） ■■又は■に可溶の医薬物質 を混合し、 （２）該混合液（以下、「原液」という、）を、水又は
輸液等で希釈することは、以下の態様で行なわれる。

原液は、 １〜４０Ｖ／Ｖ％、好適には１０〜３０Ｖ／Ｖ％の■液
、■液１００部に対して、３０〜２５０部、好ましくは
５０〜８０部の■液、 適当量の■）夜、 および、適当量の■の医薬物質から構成される。

必要に応じて、リン脂質、乳化補助剤、安定化剤、抗酸
化剤等を添加することも可能である。

リン脂質としては、卵黄レシチン、ホスファチジルコリ
ン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジル
イノシトール、ホスファチジルセリン、ホスファチジン
酸等が用いられる。

そして、上記の■液：■液の比率を１：０．３〜１：２
．５のように変えることにより、最終組成物の脂肪の平
均粒子径を約０．０３μｍ〜０．３μｍの所望の大きさ
に調製できる。

原液は、熱に安定な薬物を対象とした場合には、アンプ
ル又はバイアルに分注した後に、通常の方法で加熱滅菌
を行う。

熱に不安定な薬物を対象とした場合には、原液を０．２
μｍのメンブランフィルタ−（ミリボアＦＧ：ミリボア
社製）で無菌濾過し、アンプル又はバイアル忙無菌的に
小分けして調製する。

これらの原液を、使用前に、水、又は、５％ブドウ糖液
若しくは生理食塩水等の輸液で約１０〜５０倍に希釈す
ることによって、粒径の一定した医薬物質含有自己乳化
型脂肪乳剤組成物を得ることができる。

この組成物は、長期にわたって安定である必要はな（、
少なくとも投与時間内に安定であれば目的を果たすもの
である。

本発明の、医薬物質含有自己乳化型脂肪乳剤組成物の用
時調製型キットは、例えば、次のように使用される。

前操作として、■液、■液、■液および■の医薬物質を
マグネチックスクーラーあるいは他の適当な撹拌装置を
用いてよく混和する。

混和後、前述した方法で滅菌操作を行ったものを原液と
して販売し、用時に前述した方法で水又は輸液で混和す
ることにより、本発明の目的物である、医薬物質含有自
己乳化型脂肪乳剤組成物を得ることができる。

以下に本発明を実施例、試験例により更に詳細に説明す
るが、本発明はこれらに限定されない。

実ＪＬｉ江上 油として、オクチルデシルトリグリセライド（以下゛、
「ＯＤＯ」　という、）を５〜４０ｍ１、非イオン界面
活性剤としてＰＯＥ　４０硬化ヒマシ油（商品名：ニラ
コールＨＣＯ４０：日光ケミカルズ■製）“　　１２．
５ｇ、水溶性非水溶媒としてＮ、Ｎ−ジメチルアセトア
ミド（以下、ｒＤＭＡＪという。）に溶解し、全量１０
０ｍ１とした（以下、「原液■」という、）。

この、ＯＤＯ濃度の異なる、各種の原液の１ｍｌを２０
＋ｎｌの水に添加すると、各種の粒径の脂肪乳剤組成物
が得られた。

表１に、調製した各種原液■の、各組成を記載表　　１ 成分＼原液　　Ａ＋　　　Ａｔ　　　Ａｘ　　　Ａ４Ａ
ＳＯＰＯ５ａｉ１１５＋ｎｌ　２５ｆｆ１１３５＋ｎｌ
　４０ｍ１）ＩＧＯ４０１２，５ｇ　　同左　同左　同
左　同左ＤＭＡ　　　　　全１００ｍ１同左　同左　同
左　同左０００：Ｈ（：０４０　１：２．５　１：０．
８１：０．５１：０．３６１：０．３１０００３３．３
耐、３．５ｇの卵黄レシチン、ニラコール）１ｃＯＩＯ
１２ｇ　、ニラコール）ｌ（，０４０３ｇ、及びＤＭＡ
に可溶な各種医薬物質をＤＭＡに溶解し、全量１００　
ｍｌとした（以下「原液■」という。）。

この、各種医薬物質を含む原液０１ｆｆｉ１を２０１１
の水に添加すると、種々の粒径の脂肪乳剤組成物）が得
られた。

表２に、調製した各種原液０の、医薬物質および配合量
を記載する。

表２ 原液　　　　医薬物質　　　　　　配合量Ｃ％）Ｂ１　
　　酢酸デキサメダゾン　　　　０．５８２　　　セフ
メタゾール　　　　　　１．０Ｂ、　　リゾキシン　　
　　　　　　１．０Ｂ４　　　クロラムフェニコール・
　　１．０パルミテート Ｂｏ　　　無添加　　　　　　　　　　〜大豆油２５ｇ
　、ニラ：ｌ−７１，）ｌｃＯ２０を２０ｇ　、及びＤ
ＭＡに可溶な各種医薬物質をＤＭＡに溶解し、全量１０
０ｍ１とした（以下「原液ＯＪという、）。

この、各種医薬物質を含む原液Ｑ１ｍ＋１を２０ａ＋１
の水に添加すると、各種の粒径の脂肪乳剤組成物が得ら
れた。

表３に、調製した各種原液Ｏの、医薬物質および配合量
を記載する。

表　　３ 原液　　　　医薬物質　　　　　　配合量Ｃ％）Ｃ３プ
レドニソロン　　　　　　１．ＯＣ２ビタミンＣパルミ
テート　　１．０Ｃ１セフメタゾール　　　　　　１．
０Ｃ４クロラムフェニコール・　　１．０パルミテート Ｃ０無添加　　　　　　　　　　〜 ０００２５ｇ　、　ＰＯＥ−ポリオキシプロピレン共重
合体（プルロニックＦ６８：旭電化■製）　３０ｇ及び
、ＤＭＡに可溶な医薬物質としてセフメタゾールＩｇ又
はクロラムフェニコールパルミテート２ｇをＤＭＡに溶
解し、全量を１００ｍ１とした。

この原液１ｍｌを２０ｍ１の水に添加すると、脂肪乳剤
組成物が得られた。

夫立■１ ０００２５ｇ　、　ニッ：Ｉ−ルＨＣＯ６０１７，５ｇ
、　　ポリエチレンゲリコール４００　　（マクロゴー
ル４００：日本油脂産業■製）１５ｇ及び医薬物質とし
てセフメタゾールＩｇ又はクロラムフェニコール２ｇを
ＤＭＡに溶解し、全量を１．ｏｏｍｌとした。

この原液１ｍｌを２０ｍ１の水に添加すると、脂肪乳剤
組成物が得られた。

筬狡刊ユ 実施例１で調製した各組成物の粒径な、動的光散乱法（
大塚電子味製：　ＤＬＳ７００による。）にて測定した
。

表４に結果を記載する。

表　　４ 原液　　　　平均粒径（ｎＩＩ＋）　　　　分布（止）
Ａ　、　　　　　　　２８　　　　　　２０〜４０Ａ、
　　　　　　　６２　　　　　　４０〜９０Ａ、　　　
　　　　１２０　　　　　　９０〜１５０Ａ４２４７　
　　　　１００〜４５０ Ａ、　　　　　　　３４０　　　　　２５０〜７００平
均粒径は原液の組成に依存して直線性を示し、また、分
布も一定しているので、原液の組成を変えることにより
、所望の粒径の脂肪乳剤組成物を得ることが可能であっ
た。

さらに、実用に供される該組成物の平均粒径は２００　
ｎｍ以下であるので、原液Ａ、　〜Ａ　、　（００，０
：　ＨＣＯ４０＝１．２５〜０．５）を用いた場合の有
用性が示された。

筬狡丞ｌ 実施例２で調製した各組成物の粒径を、試験例１と同様
の方法で測定した。

表　　５ 平均粒径（ｎｍ） 原液　　　　調製直後　　　調製１日後Ｂ＋　　　　　
　　１０１　　　　　　１０５Ｂｚ　　　　　　　１２
２　　　　　　１２０Ｂ、　　　　　　　１００　　　
　　　１００Ｂ４１００　　　　　　　ｔｏ。

８、　　　　　　１０２　　　　　　１０５この結果よ
り、薬物の有無、及び種類に影響を受けず一定の粒径の
脂肪乳剤組成物が得られること、また−８後でも粒径が
一定していることが示された。

本発明の組成物は用時調製型なので、−日間粒径が安定
していることにより実用性が結論づけられた。

試１目江且 実施例３で調製した各組成物の粒径を、試験例１と同様
の方法で測定した。結果を表６に示す。

表６ 平均粒径（ｎｍ） 原液　　　　調製直後　　　調製１日後Ｃ，１４１１４
０ Ｃ，１９６２００ Ｃ，１２５１２５ Ｃ４１２５１２５ Ｃ，１２６１２６ 試験例２と同様に、薬物の有無、及び種類に影響を受け
ず一定の粒径の脂肪乳剤組成物が得られること、また−
８後でも粒径が一定していることが示された。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、 （１）［１］植物油、及び／又は、合成若しくは半合成
   のモノ、ジ、若しくはトリグリセライド、 ［２］非イオン性界面活性剤、 ［３］水溶性の非水溶媒、 ［４］［１］又は［３］に可溶の医薬物質 を混合し、 （２）該混合液を、水又は輸液で希釈することよりなる
   、医薬物質含有自己乳化型脂肪乳剤組成物の製造方法。 ２、 （１）［１］植物油、及び／又は、合成若しくは半合成
   のモノ、ジ、若しくはトリグリセライド、 ［２］非イオン性界面活性剤、 ［３］水溶性の非水溶媒、 ［４］［１］又は［３］に可溶の医薬物質 からなる原液。 ３、 （１）［１］植物油、及び／又は、合成若しくは半合成
   のモノ、ジ、若しくはトリグリセライド、 ［２］非イオン性界面活性剤、 ［３］水溶性の非水溶媒、 ［４］［１］又は［３］に可溶の医薬物質 からなる原液と、 （２）水又は輸液とで構成され、 使用時に（１）及び（２）を混合して、医薬物質含有自
   己乳化型脂肪乳剤組成物を調製する、該組成物の用時調
   製型キット。