JP7791189B2 - 用量－反応グラフの画像の分類 - Google Patents

Description

本明細書は、複数の用量－反応実験から得られた用量－反応グラフを含む画像を分類する、コンピュータ実装方法に関する。

創薬プロジェクトの初期には、ありうる薬物標的が同定される。薬物標的は、特定の疾患プロセスに本質的に関連する体内の分子である。治療予定の疾患に応じて、標的は、タンパク質（たとえば、受容体タンパク質、酵素、イオンチャネル、もしくは輸送タンパク質）または核酸（たとえば、ＤＮＡ）でありうる。研究者は、薬物を用いて標的の活性を修飾することにより、望ましい治療効果が得られると仮定している。

標的が同定されると、薬物標的に対する化合物の効果を評価するために、検出可能なシグナルを生成する試験系が特定または開発される。この試験系はアッセイと称される。アッセイが特定または開発されると、研究者は、それを使用して所望の活性を有する化合物を同定することができる。通常、化合物は複数の濃度で試験され、用量－反応（ＤＲ）グラフを生成することができる。ＤＲグラフの解析により、研究者は、化合物が活性であるか否か、およびいずれの濃度で活性であるかを判断することができる。

多数のありうる化合物を試験することが望ましい場合、ハイスループットスクリーニング（ＨＴＳ）が使用されることが多い。これは、ロボット工学、データ処理／制御ソフトウェア、液体処理デバイス、および高感度検出器を使用し、研究者が数千またはさらには数百万のスクリーニング試験を迅速に行うことができるようにする。ＤＲデータを作成するために、すべての化合物を複数の濃度で試験する場合、これは定量的ＨＴＳ（ｑＨＴＳ）と称される。

しかしながら、ＨＴＳキャンペーンの用量－反応（ＤＲ）工程で生成される大量のデータは、実験を検証する前に、アーチファクトを検出し、誤ったデータ点を修正するために、研究者による慎重な解析が必要である。各ＤＲ実験の専門家による検討が必要なこの工程は、時間がかかり、人為的なエラーまたは矛盾が発生しやすい。

本明細書は、用量－反応実験から得られた用量－反応グラフを含む画像を分類するコンピュータ実装方法について説明する。本方法は、曲線形状分類器モデルにおいて、複数のピクセルを含む画像データを含む入力を受け取ることを含み、ここで、画像データは、化合物の濃度とその活性との関係を示す用量－反応グラフの画像を表す。曲線形状分類器モデルは、用量－反応グラフの画像を曲線形状に関連する複数の用量－反応グラフカテゴリに分類するように構成されたニューラルネットワークモデルを含む。特に、各用量－反応グラフカテゴリに、そのカテゴリに対する用量－反応関係を定義するそれぞれの曲線形状を関連付けることができる。

本方法は、ニューラルネットワークモデルを使用して、受け取られた画像データによって表される画像に対する分類出力を生成することを含み、前記生成することは、ニューラルネットワークモデルの１つまたはそれ以上の層を使用して、１つまたはそれ以上の層に関連付けられたパラメータに従って、画像データを処理することを含む。ニューラルネットワークモデルは、畳み込みニューラルネットワークモデルを含むことができる。

（生の用量－反応グラフデータではなく）用量－反応グラフの画像を分類することにより、分類器モデルへの異なる入力間、または予測に使用される入力と訓練データとの間の均質性のいかなる欠如の影響も低減する。したがって、請求項に係る手法は、たとえば、データ点の数が異なる（たとえば、８、１０または１２の濃度）、データ点が欠損している、および／またはレプリケートの数が異なる用量－反応グラフ画像を分類することができる、より柔軟な分類器を提供する。

分類出力は、確率のベクトルを含むことができ、各確率は、受け取られた画像データによって表される入力がカテゴリのそれぞれ１つに属する尤度を表す。代替的に、または加えて、分類出力は、最も高い確率を有するカテゴリを示してもよい。いくつかの例では、分類出力は、２つ（またはそれ以上）の最も確率の高いカテゴリを示すことができる。

実施態様例では、用量－反応グラフは、最初に、第１または第２の分散カテゴリに分類することができ、用量－反応グラフの画像を表す画像データは、用量－反応グラフが第１の分散カテゴリに分類される場合にのみ、曲線形状分類器モデルを使用して処理される。分散分類器を使用して、用量－反応グラフを第１または第２の分散カテゴリに分類することができる。分散分類器は、二値分類器を含むことができる。第２の分散カテゴリは、高分散カテゴリであってもよく、第１のカテゴリは、第２のカテゴリにない他の用量－反応グラフ（たとえば、低分散グラフ）のカテゴリであってもよい。分散分類器は、同じ濃度における活性の測定値間の差に基づいて、用量－反応グラフを第１または第２の分散カテゴリ（たとえば、高分散カテゴリまたは低分散カテゴリ）に分類することができる。

用量－反応グラフは、分散分類器によって、全濃度におけるレプリケート間の四分位間範囲および／または他の四分位値を使用して分類することができる。この手法の利点は、考慮すべきデータ点の数に関して制約がないことであり、これは、一部のデータ点が欠損している場合、または、分散分類器への入力間（または予測に使用される入力と訓練データとの間）で濃度の数が異なる場合であっても、分類器が有効であることを意味する。この利益は、曲線形状分類器への入力として画像を使用することと相乗効果があり、入力データのあらゆる不均質性の影響を低減させる柔軟な分類パイプラインを容易にする。

分散分類器は、訓練された機械学習モデルを含むことができる。１つの実施態様例では、分散分類器は、多層パーセプトロンニューラルネットワークモデルを含む。

複数の用量－反応カテゴリは：
全濃度領域にわたる高活性の「上部（Ｔｏｐ）」カテゴリと；
上方漸近線部分は可視であるが下方漸近線部分は可視ではないシグモイド曲線の「下部なし（Ｎｏ Ｂｏｔｔｏｍ）」カテゴリと；
下方および上方漸近線部分を含む、良好に挙動するシグモイド曲線の「シグモイド」カテゴリと；
下方漸近線部分は可視であるが上方漸近線部分は可視ではなく、５０％活性閾値に達するシグモイド曲線であって、用量－反応グラフの変曲点の後の部分が可視である、シグモイド曲線の「上部なし活性（Ａｃｔｉｖｅ Ｎｏ Ｔｏｐ）」カテゴリと；
用量－反応グラフの濃度範囲における弱活性化合物の「上部なし（Ｎｏ Ｔｏｐ）」カテゴリと；
用量－反応グラフの濃度範囲における非活性化合物の「非活性」カテゴリと；
ＥＣ_５０で大きい傾きを有するシグモイド曲線の高勾配カテゴリと；
ＥＣ_５０で小さい傾きを有するシグモイド曲線の低勾配カテゴリと；
上方および下方漸近線におけるＡ（ｃ）の差が７０％未満であるシグモイド曲線の「部分的（ｐａｒｔｉａｌ）」カテゴリと；
濃度に関して活性の交互の上昇および低下がある「波」カテゴリと；
最高濃度または２つの最高濃度を除いて活性が示されない「最後上昇（ｌａｓｔ ｕｐ）」カテゴリと
のうちの１つまたはそれ以上（またはすべて）を含むことができる。

複数の用量－反応カテゴリは：
ベル型曲線カテゴリ、および／または
高濃度ほど阻害率が低下するシグモイド曲線の毒性カテゴリ
を含むことができる。

ベル型曲線カテゴリおよび毒性カテゴリは、推論のために単一のカテゴリに融合することができるが、訓練では、モデルが、これらのカテゴリの各々に関連付けられたわずかに異なる視覚的パターンを独立して学習するように、別個に維持することができる。これら２つのカテゴリは、専門家によって必ずしも容易に区別されない。しかしながら、本明細書に記載する実施形態では、曲線形状分類器モデルがピクセルデータの形態での低レベルの特徴に作用するため、有利なことに、曲線形状分類器モデルによりこれらのカテゴリを区別することができる。

別の実施態様例では、本明細書は、用量－反応実験から得られた用量－反応グラフを分類する曲線形状分類器モデルを生成するコンピュータ実装方法について説明する。本方法は、ニューラルネットワークモデルにおいて複数の訓練画像を受け取ることであって、各訓練画像は、化合物の濃度とその活性との関係を示す用量－反応グラフの画像であることと、各訓練画像に対して出力を生成することであって、訓練画像に対して出力を生成することは、ニューラルネットワークモデルの１つまたはそれ以上の層を通して、１つまたはそれ以上の層に関連付けられたパラメータに従って、訓練画像を処理することを含むことと、各訓練画像に対する生成された出力と、訓練画像に関連付けられた対応するラベルデータとの比較を含む目的関数に基づいて、前記パラメータを更新することであって、ラベルデータは、訓練画像が曲線形状に関連する１つまたはそれ以上の用量－反応グラフカテゴリに属することを示すこととを含む。ニューラルネットワークモデルは、畳み込みニューラルネットワークモデルを含むことができる。

別の実施態様例では、本明細書は、本明細書に記載するコンピュータ実装方法のうちの任意のものを実行するように構成された１つまたはそれ以上のプロセッサを含むデータ処理装置について説明する。

別の実施態様例では、本明細書は、１つまたはそれ以上のプロセッサによって実行されると、１つまたはそれ以上のプロセッサに、本明細書に記載するコンピュータ実装方法のうちの任意のものを実行させる命令を含む、コンピュータ可読記憶媒体について説明する。

本明細書で用いる場合の「用量－反応グラフ」という用語は、化合物の濃度とその活性との用量－反応関係を示すグラフを指す。用量－反応グラフは、たとえば、デカルト軸、たとえば、横軸（Ｘ）および縦軸（Ｙ）に対してプロットされたデータ点のセットを含むことができる。さまざまな実施形態において、用量－反応グラフは、ハイスループットスクリーニングプロセスから得ることができる。しかしながら、用量－反応グラフは、代替的に、他のソースから、たとえば、ロースループットスクリーニングなどの他のスクリーニングプロセスから得ることができる。本技術分野では、「用量－反応グラフ」は、代替的に「用量－反応曲線」と称する場合があるが、「用量－反応曲線」という用語は、必ずしも連続曲線の存在を意味するものではないことが理解される。

ＥＣ_５０という用語は、化合物の５０％効果濃度（ｈａｌｆ ｍａｘｉｍａｌ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）、すなわち最大反応の５０％に至る濃度を指す。一方、ＩＣ_５０という用語は、５０％阻害濃度（ｈａｌｆ ｍａｘｉｍａｌ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）、すなわち５０％の阻害に至る濃度を指す。用量－反応グラフは、阻害以外の活性を測定することができ、たとえば、用量－反応グラフは、生体分子または有機体のアゴニストとして作用する化合物の能力を測定することができる。請求項に係る方法を使用して、任意の種類の活性を測定する用量－反応グラフを分類することができる。したがって、本明細書を通してＥＣ_５０という用語を使用するが、阻害が測定されており、ＩＣ_５０という用語を使用することができる、実施形態を含むように理解することができる。

本明細書で用いるＡ（ｃ）という用語は、特定の濃度（ｃ）での観察された活性（Ａ）を指すように理解することができる。同様に、Ｉ（ｃ）という用語は、特定の濃度（ｃ）での観察された阻害（Ｉ）を指すように理解することができる。本明細書を通してＡ（ｃ）という用語を使用するが、阻害が測定されており、用語Ｉ（ｃ）を使用することができる、実施形態を含むように理解することができる。

「活性」という用語は、有機体学的または有機体物理学的活性を指すように理解することができることを認めることができる。たとえば、用量－反応グラフは、化合物の濃度と、生体分子または有機体のアゴニスト、アンタゴニストまたはアロステリックモジュレータとして作用するその能力との関係を示すことができる。代替的に、またはさらに、用量－反応グラフは、化合物の濃度と、生体分子または有機体に結合するその能力との関係を示すことができる。生体分子または有機体は、求核性構造であってもよく、または求核性構造を含んでいてもよい。生体分子または有機体は、アミノ酸、ペプチド、アフィマー、タンパク質、糖タンパク質、リポ多糖、抗体またはその断片、核酸、有機ポリマー、ウイルス、細菌、寄生虫、細胞、および細胞関連構造からなる群から選択することができる。タンパク質は、受容体、酵素、イオンチャネルおよび／または輸送体であるか、またはそれらを含んでいてもよい。

本明細書に記載するコンピュータ実装方法は、所望の活性を有する化合物の同定に役立つように使用することができることを認めることができる。これらの化合物は、潜在的な薬物候補として先に進めることができる。代替的に、創薬化学研究者が、同定された活性化合物に基づいて、またはそれを含む修飾化合物を製造することができる。本発明は、用量－反応実験において試験された化合物を含むかまたはその化合物に基づいており、前記実験の結果が本明細書に記載するコンピュータ実装方法を用いて分類された、任意の薬物に及ぶ。本発明はまた、用量－反応実験において試験された化合物を含むかまたはその化合物に基づいており、治療に使用するために、前記実験の結果が本明細書に記載するコンピュータ実装方法を用いて分類された、任意の薬物にも及ぶ。薬物は、用量－反応実験において試験された化合物でありうる。

本明細書に記載するコンピュータ実装方法は、限定されないが分子バイオマーカなど、小分子および／または生体分子を同定するために使用することができる。本発明はまた、用量－反応実験において試験された小分子または生体分子にも及び、前記実験の結果は、本明細書に記載するコンピュータ実装方法を用いて分類されている。

本発明をより容易に理解することができるように、ここで、その実施形態について、添付の図面を参照して単に例として説明する。

用量－反応グラフカテゴリのセット例を示す図である。 図１－１の続き。 図１－２の続き。 一実施態様例による分類パイプラインを示す図である。 一実施形態例によるニューラルネットワーク形状分類器のアーキテクチャを示す図である。 図３－１の続き。 一実施形態例によるニューラルネットワーク分散分類器のアーキテクチャを示す図である。 本明細書に記載する方法を実行するシステム／装置の概略図である。

概要
さまざまな実施態様例は、用量－反応（ＤＲ）グラフを、ＤＲグラフの正規化画像に作用するニューラルネットワークに基づいて分類するシステムに関する。このシステムにより、何千もの曲線に複数のカテゴリの中から数分で注釈を付けることができ、ハイスループットスクリーニング（ＨＴＳ）研究者の解析に役立つことができる。カテゴリは、活性もしくは非活性化合物に、または、レプリケート間のノイズの存在、毒性、凝集、または溶解性の問題に関連する可能性がある高用量での効果の低下、または、活性化合物のＤＲグラフの変曲点における疑わしいほど弱いかもしくは強い勾配など、関心のある特徴に、関連付けることができる。

序文
ハイスループットスクリーニング（ＨＴＳ）は、製薬業界においてヒット化合物の発見に使用される主要な戦略のうちの１つである。最近では、スクリーニング技術はより洗練され、定量的なＨＴＳのような手法、およびより多くのカウンタスクリーンまたは選択性アッセイを使用してヒット化合物を適格化する戦略につながっている。さらには、これらの技法により、生成される用量－反応（ＤＲ）結果の量も増加している。ファージディスプレイ、酵母ディスプレイ、または蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ：ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｃｅｌｌ ｓｏｒｔｉｎｇ）などの選択技法によるタンパク質ライブラリの問合せの後、他の大規模な用量－反応データセットが得られる。用量－反応データの質は、スクリーニング条件、プロトコル、およびアッセイ全体のロバスト性によるとともに、化合物の挙動によって決まる。用量－反応関係の基本的な自動解析は、干渉効果または他の技術的アーチファクトに起因する外れ値が存在するため、最適下限の設定では信頼性が低い可能性がある当てはめアルゴリズムに依存している。実際には、プロジェクトにおける対応する化合物の追跡に関する決定を導くために、用量－反応データを手動で検討し、それらのデータに対処する必要がある。したがって、目視検査工程は時間がかかり、ヒット率が高い場合はなおさらであり、この工程の結果は、曲線の品質、専門家の経験、および解析に使用可能な時間によって決まる。大量の結果を扱う場合、この手法はプロジェクトを遅らせる可能性があり、経時的に、解析の一貫性およびロバスト性の欠如につながる可能性がある。

活性化合物がアッセイの濃度範囲内でＥＣ_５０（阻害であっても他の活性測定であっても、最大反応の５０％に至る濃度）を有する場合、そのＤＲ曲線の理想的な形状は、低い漸近線および高い漸近線が明確に定義された完全なシグモイド関数か、またはその一部のいずれかとなる。理想的な用量－反応グラフは、化合物が全濃度範囲において、最大活性を示すか、またはまったく活性を示さないため、平坦でありうる。しかしながら、ＤＲ実験に擾乱が生じ、これらの理想的な形状に属さない曲線になる可能性がある多くの理由がある。化合物の特性にのみ関連するもの（コロイドの凝集または高濃度での毒性の問題など）もあれば、細胞株にまたは実験プロトコルによるものもある（たとえば、着色化合物および蛍光化合物がルミネセンスアッセイに干渉する）。

ＤＲグラフの標準的な後処理ワークフローは、ヒルの方程式を使用して阻害率Ａ（ｃ）をシグモイド関数に当てはめることと、ＥＣ_５０およびその信頼区間、ＥＣ_５０における傾き、上部および下部の漸近線におけるＡ（ｃ）など、いくつかのパラメータを抽出することからなる。ヒルの方程式は、当業者にはそれ自体既知であり、ここでは説明しない。「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ」；Ｓｅｅｔｈａｌａ，Ｒ．；Ｚｈａｎｇ，Ｌ．編；Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ；ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ：２００９年、およびＳｈｏｃｋｌｅｙ，Ｋ．Ｒ．、「Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ｈｉｇｈ－ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｄａｔａ ａｎａｌｙｓｉｓ：ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ａｎｄ ｒｅｃｅｎｔ ａｄｖａｎｃｅｓ」、Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ ２０１５、２０巻、２９６～３００頁を参照されたい。

抽出されたパラメータのみでは、化合物の活性を完全に特徴付けるには十分ではない。したがって、通常、ＤＲグラフの目視検査が行われ、この検査では、外れ値をマスキングしてより良い当てはめが得られるようにすることと、当てはめられたパラメータ（上部および下部の漸近線、ＥＣ_５０、傾き）を確認または調整することと、無効な実験を発見して再試験を行うことと、欠陥または特異性を示す有効曲線に注釈を付けることと、各曲線に最終決定ラベル：「活性」（Ａ）、「非活性」（ＮＡ）または「無効」（ＮＶ）でタグ付けすることとを含む場合がある。専門家によるこのキュレーション工程には：時間がかかる、専門家次第である可能性がある、１人の専門家でも異なる時点で境界例に注釈を付けるときに整合性問題に直面する可能性があるといった課題がある。

これらの問題を軽減するために、本明細書は、ＤＲグラフをそれらの視覚的特性に従って自動分類するコンピュータ実装方法について説明する。特に、後により詳細に説明するように、分類は、用量－反応曲線の形状によって定義することができる用量－反応関係の視覚的パターンに基づくことができる。本システムは、訓練により、受け取ったＤＲグラフ画像を複数のＤＲグラフカテゴリに分類するように構成される畳み込みニューラルネットワークモデルの形態のニューラルネットワーク画像分類器を含む。

後述する実施態様例では、システムが、専門家が定義した１４個の異なるカテゴリを分類確率とともに与えることができる。この解決法により、専門家は、同様のＤＲグラフを、それらに対してバッチ操作を実行するために、それらの視覚的な類似性に従って解釈可能なラベルを用いてカテゴリにグループ分けし、徹底的な検討のために予測精度の低い曲線を容易に特定することができる。このシステムにより、検査工程のスピードが上昇し、最終決定のロバスト性および一貫性が向上する。

データ戦略
図１は、１４個のカテゴリに分類されたＤＲグラフの例を、関連するカテゴリラベルとともに示す。各カテゴリには関連するラベルがあり、２つの用語（「カテゴリ」および「ラベル」）は同義に使用する。

１４個のカテゴリは、明確な曲線形状を関連付けることができる１３個のカテゴリ（セットＡ、ＢおよびＣ）を含む。

これらのうち、６つのカテゴリが、活性のレベルが異なり、瑕疵がない（たとえば、欠陥または極端なパラメータがない）第１のグループ（セットＡ）を形成する：
－ 「上部」は、全濃度領域に沿って完全なシグナル阻害を示す超高活性化合物を表し、
－ 「下部なし」は、上方漸近線は可視であるが下方漸近線は可視ではない、シグモイド阻害曲線を有する高活性化合物に対応し、
－ 「シグモイド」は、上方および下方漸近線を含む、活性化合物の良好な挙動を示すシグモイド曲線に対するものであり、
－ 「上部なし活性」は、下方漸近線は含むが上方漸近線は含まず、５０％阻害閾値に達するＤＲグラフを表し、変曲点の後のＤＲグラフの部分が可視であり、
－ 「上部なし」は、アッセイ濃度範囲内の弱活性化合物に対するものであり、
－ 「非活性」ＤＲグラフは、アッセイにおいて非活性な化合物に対するものである。

３つのカテゴリの第２のグループ（セットＢ）は、いくつかの極端なパラメータを有するシグモイドＤＲグラフに対応する：
－ 「高勾配」は、ＥＣ_５０で大きい傾きを有する完全シグモイドＤＲグラフを示し（典型的には、ｎＨｉｌｌ＞４）、
－ 「低勾配」は、逆に、ＥＣ_５０で小さい傾きを有する完全シグモイドＤＲグラフを記述する（典型的には、ｎＨｉｌｌ＜０．５）。
これらのパターンは、システム内で協同効果が起こったときに観察することができる：
－ 「部分的」ラベルは、細胞アッセイで頻繁に観察される、相対最大阻害率（上方および下方の漸近線のＡ（ｃ）の差）が７０％未満である完全シグモイドＤＲグラフに対するものである。

第３のグループ（セットＣ）は、実際に一般に観察される欠陥を示すＤＲグラフを含む：
－ 「ベル」ＤＲグラフでは、Ａ（ｃ）は最高濃度で低下し、ベル型曲線になる。このパターンは、蛍光アッセイフォーマットにおけるシグナル干渉の問題、または化合物の凝集の問題に起因する可能性がある。
－ 「毒性」（「高濃度での逆効果」）ラベルもまた、細胞アッセイで頻繁に観察されるように、化合物の毒性に起因して最高濃度で阻害率が急激に低下する完全シグモイド阻害曲線に対するものである。「毒性」ラベルおよび「ベル」ラベルは、後述するように後処理で融合することができる。
－ 「波」ＤＲグラフでは、Ａ（ｃ）の交互の上昇および低下がある。これは、シグナル読出しの干渉または化合物の希釈系列の問題など、さまざまな問題に起因する可能性がある。
－ 「最後上昇」ラベルは、滴定曲線において最高化合物濃度または２つの最高化合物濃度を除いて阻害が観察されず、非有効曲線となるＤＲグラフに対するものである。

これらのカテゴリは、３つのより高次のアンサンブル、「明確に活性」、「明確に非活性」、および「要検討」に関連付けることができ、この後者のセットは、特異性または欠陥を有するすべての曲線に対するものである。「上部」、「下部なし」、「シグモイド」、「上部なし活性」カテゴリは、「明確に活性」アンサンブルに関連付けられる。「非活性」カテゴリは、「明確に非活性」アンサンブルに関連付けられる。「上部なし」、「高勾配」、「低勾配」、「部分的」、「ベル」、「毒性」、「波」、「最後上昇」、および「分散」（下記参照）カテゴリは、「要検討」アンサンブルに関連付けられる。

人間の専門家は、ＤＲグラフを視覚的に検査し、用量－反応関係の傾向を定義する曲線の形状に基づいて、１３個のカテゴリ（セットＡ、Ｂ、およびＣ）のうちの１つに割り当てることができる。たとえば、ＤＲグラフ例１１０は、用量－反応関係の傾向を定義する曲線がシグモイドであるため、「シグモイド」カテゴリに割り当てることができる。ＤＲグラフ１２０は、曲線が波の形状を有し、活性が交互に上昇および低下するため、「波」カテゴリに割り当てることができる。したがって、図１から視覚的に理解することができるように、１３個のカテゴリ（セットＡ、Ｂ、およびＣ）の各々に、そのカテゴリに対する用量－反応関係を定義するそれぞれの曲線形状を関連付けることができる。したがって、これらのカテゴリは、本明細書において「形状カテゴリ」と称することができる。

いくつかのカテゴリに、同じかまたは同様の曲線形状を関連付ける場合があることに留意されたい。たとえば、「上部」および「非活性」は同じ（水平）曲線であり、各濃度における反応の大きさのみが異なる可能性がある。「最後上昇」および「上部なし」もまた幾分か同様であるが、「最後上昇」の曲線は「上部なし」と比較してより急峻に上昇するという点で異なる場合がある。

後により詳細に説明するように、画像分類器モデルは、専門家によって以前に分類されたＤＲグラフの画像で分類器を訓練することによって、曲線形状に基づいてＤＲグラフの画像を分類するように学習することができる。

図１は、レプリケート間でノイズが観測される「分散」カテゴリ（セットＤ）も示す。レプリケートは、同じ濃度値で行われた２つ以上の測定値である。他のカテゴリとは異なり、「分散」カテゴリは、特定の形状と関連付けられていないが、それにもかかわらず、ここで説明するような分類パイプラインの一部として個別に処理することができる。

分類パイプライン
図２は、分散分類器２１０および形状分類器２２０を含む分類パイプライン例２００を示す。分散分類器２１０は、初期フィルタとして作用し、このフィルタを通過するＤＲグラフのみが、形状分類器２２０に提出される。より具体的には、分散分類器は、用量－反応グラフが「分散」カテゴリにある確率ｐ（０～１の値）を出力することができる。確率が０．５よりも大きい場合、用量－反応グラフは「分散」カテゴリに分類される。それ以外の場合は、用量－反応グラフの正規化画像が生成され、曲線形状で画像を分類する形状分類器に入力される。０．９よりも低い確率で分類される用量－反応グラフの画像は、図示するように特定の「低確率」カテゴリに割り当てることができる。

形状分類器は、ＤＲグラフの画像を１２個の形状カテゴリに分類するように構成することができる。これら１２個の形状カテゴリは、図１のセットＡ、Ｂ、およびＣの１３個の形状カテゴリと同じであるが、「ベル」および「毒性」が、専門家によって常に区別されるとは限らないことが判明しているため、共に融合される（すなわち、１つの結合されたカテゴリとして扱われる）ことを除く。

形状分類器２２０は、ＤＲグラフの画像を入力として取り込み、分類出力を生成する畳み込みニューラルネットワーク（ＣＮＮ）を含むことができる。畳み込みニューラルネットワークは、それ自体当業者に既知であり、ここでは詳細には説明しない。ＬｅＣｕｎ，Ｙ．；Ｂｅｎｇｉｏ，Ｙ．；Ｈｉｎｔｏｎ，Ｇ．Ｄｅｅｐ ｌｅａｒｎｉｎｇ．Ｎａｔｕｒｅ ２０１５、５２１巻、４３６～４４４頁を参照されたい。

ＣＮＮによって生成される分類出力は、１２個の形状カテゴリの各々に対する確率を含むことができ、各確率は、ＤＲグラフがそれぞれのカテゴリに属する尤度である。代替的に、または加えて、確率が０．９未満であって、ＤＲグラフが「低確率」として分類されなければ、分類出力は、最高確率でのカテゴリの標示を含んでいてもよい。

分散分類器２１０は、２つのありうるカテゴリに分類するという点で、２値分類器である。これは、ＤＲグラフに対する生データから抽出された統計的特徴を入力として取り込み、ＤＲグラフが分散カテゴリに属する確率を出力する、多層パーセプトロン（ＭＬＰ）分類器を含むことができる。たとえば、分散分類器を使用してＤＲグラフを処理するために、各濃度でのレプリケート間のＡ（ｃ）の正の差を抽出することができ、この分布に対してｑ１、ｑ２、およびｑ３の四分位数を、四分位間範囲とともに計算することができる。これらの４つの記述子は、ＭｉｎＭａｘスケーリングを使用して０～１で正規化することができ、正規化された４つの値は、分類器への入力として使用することができる。

形状分類器の前処理
モデルを訓練するために訓練画像が使用される訓練段階において、または、訓練中に見られなかった「新たな」ＤＲグラフ画像が分類される予測段階において、形状分類器は画像を受け取ることができる。いずれの段階においても、入力画像は、生のＤＲグラフデータから、ＤＲグラフのデータ点のセットをデカルト（たとえば、Ｘ－Ｙ）軸に対して描写するグレースケール画像を生成することにより、生成することができる。生成された画像は、各画像が同じサイズ（たとえば、１５０×１５０ピクセル）を有し、Ｘ軸およびＹ軸が各画像の同じ位置にあるように生成される可能性があるという点で、正規化することができる。さらに、生成された画像は、Ｙ軸（活性）が各画像の同じ位置に同じ目盛りまたは値（たとえば、－５０～１５０の値）でラベル付けされるという点で、正規化することができる。一方、Ｘ軸（濃度）からは、目盛りまたは値を省略することができ、異なる画像は同じ範囲の濃度値に関連する必要はなく、異なる数のデータ点を有することができる。画像によって定義される正規化された「枠」上にデータを描写するために、その「枠」の外にあるデータ点を除去／フィルタリングすることによって、生データを正規化することができる。図１に、ＤＲグラフ画像のさまざまな例を示す。

ＣＮＮによって処理するためにＤＲグラフを画像に変換することにより、異なるＤＲグラフサンプル間、たとえば、訓練セットと比較して推論に使用されるＤＲグラフサンプル間の、均質性のいかなる欠如の影響も低減する。これは、たとえばデータ点の数が異なる（たとえば、８、１０、または１２の濃度）、データ点が欠損している、および／またはレプリケートの数が異なる（その結果、いくつかの濃度値に対してＹ値の数が異なる）ＤＲグラフを扱うことができる柔軟な分類器を提供する。

訓練データ
訓練を目的とするＤＲグラフは、既存のデータソースから取得するか、またはアルゴリズムによって生成することができる。ＤＲグラフは、図１に示す１４個のカテゴリのうちの１つに、専門家が手動でラベル付けすることができる。その結果得られたラベルは、ベクトルとして表現し、「グラウンドトゥルース」データとして記憶することができる。

ＤＲグラフをアルゴリズムによって生成することは、各カテゴリラベルに対する特定のパラメータ空間内のパラメータを使用して、ヒルの方程式を使用して合成用量－反応データを生成することを含むことができる。カテゴリラベルに対するパラメータ空間は、たとえば、変曲点の位置、変曲点での傾き、ならびに上部および下部の漸近線の位置を含むことができる。ノイズおよび／または欠陥を加えてもよい。

特に、カテゴリが「明確に活性」および「明確に非活性」アンサンブルに属するＤＲグラフは、ヒルの方程式に基づいて構築することができる。「ベル」および「波」曲線は、それぞれ２つまたは３つのヒル関数を組み合わせることによって生成することができる。「毒性」および「最後上昇」は、「明確に活性」および「明確に非活性」カテゴリにおけるカテゴリにそれぞれ由来する曲線を使用して、最高濃度でのＡ（ｃ）に適切なノイズを加えることにより生成することができる。１０個の濃度を使用することができ、対数ノイズを使用して、濃度ごとに２つのレプリケートを生成することができる。レプリケート間の現実的なノイズ分布を有するために、実験的なＨＴＳ ＤＲキャンペーンの結果を使用して、レプリケート間の差に基づき統計量を決定することができる。ノイズ分布の対数則への当てはめに基づき、関連するパラメータを抽出することができ、その結果得られたパラメータ化された関数を使用して、レプリケート間のノイズをモデル化することができる。濃度に正規ノイズを加え、全濃度範囲にわたってＡ（ｃ）に一様のノイズを加えることができる。

形状分類器を訓練するための訓練画像は、上述した前処理工程を使用して、既存のまたはアルゴリズムによって生成されたＤＲグラフから取得することができる。したがって、各訓練画像は、デカルト軸に対するＤＲグラフのデータ点のセットを描写する１５０×１５０ピクセルのグレースケールピクセル画像を含むことができる。各訓練画像は、画像によって表されるＤＲグラフに対する１人の専門家（または２人以上の専門家）の分類決定を示す、訓練画像に対する「グラウンドトゥルース」ラベルとともに記憶することができる。

形状分類器アーキテクチャおよび訓練
図３に、形状分類器のアーキテクチャの１つの例を表す。要約すると、このアーキテクチャは：
－ ３，３フィルタ（３２，３２，６４，６４，１２８，１２８）を使用してＲｅｌｕ活性化およびｌ２正則化を含む６つの２次元（２Ｄ）畳み込み層を含む１つのブロック；
－ サイズ（２，２）の４つの２Ｄマックスプーリング層；
－ ５つのバッチ正規化層；
－ １つの平坦化層；
－ Ｒｅｌｕ活性化およびｌ２正則化を含む２５６ニューロンからなる１つの密層；
－ １つのバッチ正規化層；
－ 係数０．５を有する１つのドロップアウト層；
－ ソフトマックス活性化における１３個の出力カテゴリを有する１つの最終密層
を含む。

当業者であれば、図３に示すアーキテクチャに対する多くの変形および変更が可能であることが理解されよう。

図３における「？」は、ニューラルネットワークが一度に処理する訓練例の数を指し、任意の好適な数を使用することができることを示すことに留意されたい。

形状分類器は、カテゴリごとに数千（たとえば５０００）のＤＲグラフ画像を含む訓練セットを使用して学習することができる。訓練画像は、上述したように「グラウンドトゥルース」分類ラベルを用いて手動でラベル付けされる、アルゴリズムによって生成されたＤＲグラフから生成することができる。訓練画像は、上述した１３個の形状カテゴリの各々について生成することができる。

訓練中、ニューラルネットワークモデルの入力層で訓練画像が受け取られる（図３を参照）。各訓練画像は、ニューラルネットワークモデルのパラメータに従って、ニューラルネットワークモデルの後続する層で処理されて、図１のセットＡ、Ｂ、およびＣに示す１３個の形状カテゴリの各々にある確率を生成する。ニューラルネットワークのパラメータ（すなわち、ニューロンの重みおよびバイアス）は、目的関数を最適化することによって更新することができる。目的関数は、各訓練画像に対する生成された出力と、訓練画像に関連付けられた対応するラベルデータとの間の比較によって決まる損失を含む。ラベルデータは、専門家（または専門家グループ）による訓練画像の目視検査に続いて適用された「グラウンドトゥルース」ラベルを表すベクトルを含むことができる。

損失は、各訓練画像に対する出力と「グラウンドトゥルース」ラベルデータとの間の平均二乗誤差を測定することができる。目的関数は、正則化項をさらに含むことができ、たとえば、目的関数は、損失と正則化項との線形結合であってもよい。他の重み付き損失を、目的関数の一部として含めることができる。目的関数は、Ａｄａｍオプティマイザ、確率的勾配降下法、ミニバッチ勾配降下法、またはバッチ勾配降下法などの勾配ベースの方法を使用して最適化することができる。

１つの例では、学習率が１．０Ｅ－４であり学習率減衰が３．０Ｅ－７で、Ａｄａｍオプティマイザが使用された。訓練は、検証損失で測定され、最大３００エポック実行され、検証損失の合計で早期に停止した（Ｐａｔｉｅｎｃｅ＝５、ｄｅｌｔａ ０．００１）。入力データは、訓練セットと検証セットとの間で８０／２０に分割された。

この訓練プロセスにより、訓練された形状分類モデルが生成される。訓練されたモデルを使用して、「新たな」ＤＲグラフ画像を分類することができる。訓練されたモデルは、試験対象のＤＲグラフ画像に対して、１２個の形状カテゴリの各々の確率を含む分類出力を生成することができ、１２個の形状カテゴリは、図１のセットＡ、Ｂ、およびＣの１３個の形状カテゴリと同じであるが、（訓練では別個に維持される）「ベル」および「毒性」が推論のために共に融合される（すなわち、１つの結合されたカテゴリとして扱われる）ことを除く。代替的に、または加えて、分類出力は、最も高い確率を有するカテゴリの標示を含んでもよく、または、２つ（またはそれ以上）の最も確率の高いカテゴリの標示を含んでもよい。

形状分類器に畳み込みニューラルネットワークを使用することは、分類器が細部にではなく全体的な曲線形状に焦点を当てることができる点で有益である。しかしながら、代替実施態様では、全結合ニューラルネットワークなど、他のニューラルネットワークアーキテクチャを使用することができる。

分散分類器のアーキテクチャおよび訓練
分散分類器の１つのアーキテクチャ例を図４に示す。この分類器は、多層パーセプトロン（ＭＬＰ）分類器を含む。分類器は２つの隠れ層を含み、各々、５つのニューロンおよびＲｅｌｕ活性を有する。

当業者であれば、このアーキテクチャに対する多くの変形および変更が可能であることが理解されよう。

図４における「？」は、ニューラルネットワークが一度に処理する訓練例の数を指し、任意の好適な数を使用できることを示すことに留意されたい。

分類器は、カテゴリごとに数千（たとえば５０００）のＤＲグラフを含む訓練セットを使用して訓練することができる。訓練セットの各ＤＲグラフに対して、各濃度における２つのレプリケート間の正の差を抽出することができ、この分布からｑ１、ｑ２、ｑ３の四分位を、四分位間範囲とともに計算することができる。これは、各濃度におけるすべてのレプリケート間の正の差を計算し、ｑ１、ｑ２、およびｑ３の四分位数ならびに四分位間範囲を計算する際にこれらの差のすべての分布を使用することにより、任意の数の用量に拡張することができる。

４つの記述子を、ＭｉｎＭａｘスケーリングを使用して０～１で正規化することができ、４つの正規化された値を、ＭＬＰ分類器の入力として使用することができる。

この手法の利点は、考慮すべきデータ点の数に関して制約がないことであり、これは、一部のデータ点が欠損している場合、または、分散分類器への入力間（または予測に使用される入力と訓練データとの間）で濃度の数が異なる場合であっても、分類器が有効であることを意味する。この利益は、形状分類器への入力として画像を使用することと相乗効果があり、入力データのあらゆる不均質性の影響を低減させる柔軟な分類パイプラインを容易にする。

入力は、分類器のパラメータに従って分類器の層を通して処理されて、分類出力を生成する。分類器のパラメータ（すなわち、ニューロンの重みおよびバイアス）は、目的関数を最適化することによって更新することができる。目的関数は、各訓練ＤＲグラフに対する生成された出力と、訓練ＤＲグラフに関連付けられた対応するラベルデータとの比較に依存する損失を含む。ラベルデータは、専門家による訓練画像の目視検査後に適用された「グラウンドトゥルース」ラベルを表す二値（すなわち、ＤＲグラフが専門家によって「分散」カテゴリに分類されたか否か）を含む場合がある。

損失は、各訓練画像に対する出力と「グラウンドトゥルース」ラベルデータとの間の平均二乗誤差を測定することができる。目的関数は、正則化項をさらに含むことができ、たとえば目的関数は、損失と正則化項との線形結合であってもよい。他の重み付き損失を、目的関数の一部として含めることができる。目的関数は、勾配に基づく方法、たとえば確率的勾配降下法を使用して最適化することができる。訓練は、訓練セットと検証セットとの間の８０／２０分割を使用して実行することができる。

分散分類器にＭＬＰアーキテクチャを使用することが有利であることが分かっているが、他の機械学習モデル、たとえばランダムフォレストモデルを使用することもできる。

図５は、本明細書に記載する方法を実行するシステム／装置の概略的な例を示す。図示するシステム／装置は、コンピューティングデバイスの一例である。当業者であれば、本明細書に記載する方法を実装するために、分散コンピューティングシステムなど、他のタイプのコンピューティングデバイス／システムを代替的に使用することができることが理解されよう。

装置（またはシステム）５００は、１つまたはそれ以上のプロセッサ５０２を含む。１つまたはそれ以上のプロセッサは、システム／装置５００の他の構成要素の動作を制御する。１つまたはそれ以上のプロセッサ５０２は、たとえば、汎用プロセッサを含むことができる。１つまたはそれ以上のプロセッサ５０２は、シングルコアデバイスであっても、マルチコアデバイスであってもよい。１つまたはそれ以上のプロセッサ５０２は、中央処理装置（ＣＰＵ）または画像処理装置（ＧＰＵ）を含むことができる。代替的に、１つまたはそれ以上のプロセッサ５０２は、専用処理ハードウェア、たとえばＲＩＳＣプロセッサ、またはファームウェアが組み込まれたプログラマブルハードウェアを含んでいてもよい。複数のプロセッサを含んでいてもよい。

システム／装置は、ワーキングすなわち揮発性メモリ５０４を含む。１つまたはそれ以上のプロセッサは、データを処理するために揮発性メモリ５０４にアクセスすることができ、メモリにおけるデータの記憶を制御することができる。揮発性メモリ５０４は、任意のタイプのＲＡＭ、たとえばスタティックＲＡＭ（ＳＲＡＭ）、ダイナミックＲＡＭ（ＤＲＡＭ）を含むことができ、または、ＳＤカードなど、フラッシュメモリを含むことができる。

システム／装置は、不揮発性メモリ５０６を含む。不揮発性メモリ５０６は、プロセッサ５０２の動作を制御するための動作命令５０８のセットをコンピュータ可読命令の形態で記憶する。不揮発性メモリ５０６は、リードオンリメモリ（ＲＯＭ）、フラッシュメモリ、または磁気ドライブメモリなど、任意の種類のメモリでありうる。

１つまたはそれ以上のプロセッサ５０２は、システム／装置に、本明細書に記載する方法のうちの任意のものを実行させる動作命令５０８を実行するように構成されている。動作命令５０８は、システム／装置５００のハードウェア構成要素に関連するコード（すなわち、ドライバ）、およびシステム／装置５００の基本動作に関連するコードを含むことができる。一般に、１つまたはそれ以上のプロセッサ５０２は、不揮発性メモリ５０６に恒久的または半恒久的に格納されている動作命令５０８のうちの１つまたはそれ以上の命令を、前記動作命令５０８の実行中に生成されたデータを一時的に記憶する揮発性メモリ５０４を使用して、実行する。

本明細書に記載する方法の実施態様は、デジタル電子回路、集積回路、特別に設計されたＡＳＩＣ（特定用途向け集積回路）、コンピュータハードウェア、ファームウェア、ソフトウェア、および／またはこれらの組合せにおけるように実現することができる。これらは、図５に関連して説明したものなどのコンピュータによって実行されると、コンピュータに、本明細書に記載する方法のうちの１つまたはそれ以上を実行させるコンピュータ可読命令を含む、コンピュータプログラム製品（たとえば、磁気ディスク、光ディスク、メモリ、プログラマブルロジックデバイスに格納されたソフトウェアなど）を含むことができる。

「薬物」または「薬剤」という用語は、本明細書では同義的に用いられ、１つもしくはそれ以上の活性医薬成分またはそれらの薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物と、場合により薬学的に許容可能な担体と、を含む医薬製剤を記述する。活性医薬成分（「ＡＰＩ」）とは、最広義には、ヒトまたは動物に対して生物学的効果を有する化学構造体のことである。薬理学では、薬剤または医薬は、疾患の治療、治癒、予防、または診断に使用されるか、さもなければ身体的または精神的なウェルビーイングを向上させるために使用される。薬物または薬剤は、限定された継続期間で、または慢性障害では定期的に使用可能である。

以下に記載されるように、薬物または薬剤は、１つもしくはそれ以上の疾患の治療のために各種タイプの製剤中に少なくとも１つのＡＰＩまたはその組合せを含みうる。ＡＰＩの例としては、５００Ｄａ以下の分子量を有する低分子、ポリペプチド、ペプチド、およびタンパク質（たとえば、ホルモン、成長因子、抗体、抗体フラグメント、および酵素）、炭水化物および多糖、ならびに核酸、二本鎖または一本鎖ＤＮＡ（ネイキッドおよびｃＤＮＡを含む）、ＲＮＡ、アンチセンス核酸たとえばアンチセンスＤＮＡおよびＲＮＡ、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、リボザイム、遺伝子、およびオリゴヌクレオチドが挙げられうる。核酸は、ベクター、プラスミド、またはリポソームなどの分子送達システムに取り込み可能である。１つまたはそれ以上の薬物の混合物も企図される。

薬物または薬剤は、薬物送達デバイスでの使用に適合化された一次パッケージまたは「薬物容器」に包含可能である。薬物容器は、たとえば、１つもしくはそれ以上の薬物の収納（たとえば、短期または長期の収納）に好適なチャンバを提供するように構成されたカートリッジ、シリンジ、リザーバ、または他の硬性もしくは可撓性のベッセルでありうる。たとえば、いくつかの場合には、チャンバは、少なくとも１日間（たとえば、１日間～少なくとも３０日間）にわたり薬物を収納するように設計可能である。いくつかの場合には、チャンバは、約１カ月～約２年間にわたり薬物を収納するように設計可能である。収納は、室温（たとえば、約２０℃）または冷蔵温度（たとえば、約－４℃～約４℃）で行うことが可能である。いくつかの場合には、薬物容器は、投与される医薬製剤の２つ以上の成分（たとえば、ＡＰＩと希釈剤、または２つの異なる薬物）を各チャンバに１つずつ個別に収納するように構成されたデュアルチャンバカートリッジでありうるか、またはそれを含みうる。かかる場合には、デュアルチャンバカートリッジの２つのチャンバは、人体もしくは動物体への投薬前および／または投薬中に２つ以上の成分間の混合が可能になるように構成可能である。たとえば、２つのチャンバは、互いに流体連通するように（たとえば、２つのチャンバ間の導管を介して）かつ所望により投薬前にユーザによる２つの成分の混合が可能になるように構成可能である。代替的または追加的に、２つのチャンバは、人体または動物体への成分の投薬時に混合が可能になるように構成可能である。

本明細書に記載の薬物送達デバイスに含まれる薬物または薬剤は、多くの異なるタイプの医学的障害の治療および／または予防のために使用可能である。障害の例としては、たとえば、糖尿病または糖尿病に伴う合併症たとえば糖尿病性網膜症、血栓塞栓障害たとえば深部静脈血栓塞栓症または肺血栓塞栓症が挙げられる。障害のさらなる例は、急性冠症候群（ＡＣＳ）、アンギナ、心筋梗塞、癌、黄斑変性、炎症、枯草熱、アテローム硬化症および／または関節リウマチである。ＡＰＩおよび薬物の例は、ローテリステ２０１４年（Ｒｏｔｅ Ｌｉｓｔｅ ２０１４）（たとえば、限定されるものではないがメイングループ１２（抗糖尿病薬剤）または８６（オンコロジー薬剤））やメルク・インデックス第１５版（Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ，１５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ）などのハンドブックに記載されているものである。

１型もしくは２型糖尿病または１型もしくは２型糖尿病に伴う合併症の治療および／または予防のためのＡＰＩの例としては、インスリン、たとえば、ヒトインスリン、もしくはヒトインスリンアナログもしくは誘導体、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ－１）、ＧＬＰ－１アナログもしくはＧＬＰ－１レセプターアゴニスト、はそのアナログもしくは誘導体、ジペプチジルペプチダーゼ－４（ＤＰＰ４）阻害剤、またはそれらの薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、またはそれらのいずれかの混合物が挙げられる。本明細書で用いられる場合、「アナログ」および「誘導体」という用語は、天然に存在するペプチドに存在する少なくとも１つのアミノ酸残基の欠失および／または交換によりおよび／または少なくとも１つのアミノ酸残基の付加により天然に存在するペプチドの構造たとえばヒトインスリンの構造から形式的に誘導可能な分子構造を有するポリペプチドを指す。付加および／または交換アミノ酸残基は、コード可能アミノ酸残基または他の天然に存在する残基または純合成アミノ酸残基のどれかでありうる。インスリンアナログは、「インスリンレセプターリガンド」とも呼ばれる。特に、「誘導体」という用語は、天然に存在するペプチドの構造から形式的に誘導可能な分子構造、たとえば、１つまたはそれ以上の有機置換基（たとえば脂肪酸）がアミノ酸の１つまたはそれ以上に結合したヒトインスリンの分子構造を有するポリペプチドを指す。場合により、天然に存在するペプチドに存在する１つまたはそれ以上のアミノ酸が、欠失し、および／または非コード可能アミノ酸を含めて他のアミノ酸によって置き換えられ、または天然に存在するペプチドに非コード可能なものを含めてアミノ酸が付加される。

インスリンアナログの例は、Ｇｌｙ（Ａ２１）、Ａｒｇ（Ｂ３１）、Ａｒｇ（Ｂ３２）ヒトインスリン（インスリングラルギン）；Ｌｙｓ（Ｂ３）、Ｇｌｕ（Ｂ２９）ヒトインスリン（インスリングルリジン）；Ｌｙｓ（Ｂ２８）、Ｐｒｏ（Ｂ２９）ヒトインスリン（インスリンリスプロ）；Ａｓｐ（Ｂ２８）ヒトインスリン（インスリンアスパルト）；位置Ｂ２８のプロリンがＡｓｐ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、ＶａｌまたはＡｌａに置き換えられたうえに位置Ｂ２９のＬｙｓがＰｒｏに置き換えられていてもよいヒトインスリン；Ａｌａ（Ｂ２６）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２８～Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２７）ヒトインスリンおよびＤｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである。

インスリン誘導体の例は、たとえば、Ｂ２９－Ｎ－ミリストイル－ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン、Ｌｙｓ（Ｂ２９）（Ｎ－テトラデカノイル）－ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン（インスリンデテミル、レベミル（Ｌｅｖｅｍｉｒ）（登録商標））；Ｂ２９－Ｎ－パルミトイル－ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９－Ｎ－ミリストイルヒトインスリン；Ｂ２９－Ｎ－パルミトイルヒトインスリン；Ｂ２８－Ｎ－ミリストイルＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ２８－Ｎ－パルミトイル－ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ３０－Ｎ－ミリストイル－ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ３０－Ｎ－パルミトイル－ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ２９－Ｎ－（Ｎ－パルミトイル－ガンマ－グルタミル）－ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン、Ｂ２９－Ｎ－オメガ－カルボキシペンタデカノイル－ガンマ－Ｌ－グルタミル－ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン（インスリンデグルデク、トレシーバ（Ｔｒｅｓｉｂａ）（登録商標））；Ｂ２９－Ｎ－（Ｎ－リトコリル－ガンマ－グルタミル）－ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９－Ｎ－（ω－カルボキシヘプタデカノイル）－ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンおよびＢ２９－Ｎ－（ω－カルボキシヘプタデカノイル）ヒトインスリンである。

ＧＬＰ－１、ＧＬＰ－１アナログおよびＧＬＰ－１レセプターアゴニストの例は、たとえば、リキシセナチド（リキスミア（Ｌｙｘｕｍｉａ）（登録商標））、エキセナチド（エキセンジン－４、バイエッタ（Ｂｙｅｔｔａ）（登録商標）、ビデュリオン（Ｂｙｄｕｒｅｏｎ）（登録商標）、ヒラモンスターの唾液腺により産生される３９アミノ酸ペプチド）、リラグルチド（ビクトーザ（Ｖｉｃｔｏｚａ）（登録商標））、セマグルチド、タスポグルチド、アルビグルチド（シンクリア（Ｓｙｎｃｒｉａ）（登録商標））、デュラグルチド（トルリシティ（Ｔｒｕｌｉｃｉｔｙ）（登録商標））、ｒエキセンジン－４、ＣＪＣ－１１３４－ＰＣ、ＰＢ－１０２３、ＴＴＰ－０５４、ラングレナチド／ＨＭ－１１２６０Ｃ（エフペグレナチド）、ＨＭ－１５２１１、ＣＭ－３、ＧＬＰ－１エリゲン、ＯＲＭＤ－０９０１、ＮＮ－９４２３、ＮＮ－９７０９、ＮＮ－９９２４、ＮＮ－９９２６、ＮＮ－９９２７、ノデキセン、ビアドール－ＧＬＰ－１、ＣＶＸ－０９６、ＺＹＯＧ－１、ＺＹＤ－１、ＧＳＫ－２３７４６９７、ＤＡ－３０９１、ＭＡＲ－７０１、ＭＡＲ７０９、ＺＰ－２９２９、ＺＰ－３０２２、ＺＰ－ＤＩ－７０、ＴＴ－４０１（ペガパモドチド（Ｐｅｇａｐａｍｏｄｔｉｄｅ））、ＢＨＭ－０３４、ＭＯＤ－６０３０、ＣＡＭ－２０３６、ＤＡ－１５８６４、ＡＲＩ－２６５１、ＡＲＩ－２２５５、チルゼパチド（ＬＹ３２９８１７６）、バマドゥチド（Ｂａｍａｄｕｔｉｄｅ）（ＳＡＲ４２５８９９）、エキセナチド－ＸＴＥＮおよびグルカゴン－Ｘｔｅｎである。

オリゴヌクレオチドの例は、たとえば、家族性高コレステロール血症の治療のためのコレステロール低下アンチセンス治療剤ミポメルセンナトリウム（キナムロ（Ｋｙｎａｍｒｏ）（登録商標））、またはアルポート症候群の治療のためのＲＧ０１２である。

ＤＰＰ４阻害剤の例は、リナグリプチン、ビダグリプチン、シタグリプチン、デナグリプチン、サキサグリプチン、ベルベリンである。

ホルモンの例としては、脳下垂体ホルモンもしくは視床下部ホルモンまたはレギュラトリー活性ペプチドおよびそれらのアンタゴニスト、たとえば、ゴナドトロピン（フォリトロピン、ルトロピン、コリオンゴナドトロピン、メノトロピン）、ソマトロピン（Ｓｏｍａｔｒｏｐｉｎｅ）（ソマトロピン（Ｓｏｍａｔｒｏｐｉｎ））、デスモプレシン、テルリプレシン、ゴナドレリン、トリプトレリン、リュープロレリン、ブセレリン、ナファレリン、およびゴセレリンが挙げられる。

多糖の例としては、グルコサミノグリカン、ヒアルロン酸、ヘパリン、低分子量ヘパリンもしくは超低分子量ヘパリンもしくはそれらの誘導体、もしくは硫酸化多糖たとえばポリ硫酸化形の上述した多糖、および／またはそれらの薬学的に許容可能な塩が挙げられる。ポリ硫酸化低分子量ヘパリンの薬学的に許容可能な塩の例は、エノキサパリンナトリウムである。ヒアルロン酸誘導体の例は、ハイランＧ－Ｆ２０（シンビスク（Ｓｙｎｖｉｓｃ）（登録商標））、ヒアルロン酸ナトリウムである。

本明細書で用いられる「抗体」という用語は、イムノグロブリン分子またはその抗原結合部分を指す。イムノグロブリン分子の抗原結合部分の例としては、抗原への結合能を保持するＦ（ａｂ）およびＦ（ａｂ’）２フラグメントが挙げられる。抗体は、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、組換え抗体、キメラ抗体、脱免疫化もしくはヒト化抗体、完全ヒト抗体、非ヒト（たとえばネズミ）抗体、または一本鎖抗体でありうる。いくつかの実施形態では、抗体は、エフェクター機能を有するとともに補体を固定可能である。いくつかの実施形態では、抗体は、Ｆｃレセプターへの結合能が低減されているか、または結合能がない。たとえば、抗体は、Ｆｃレセプターへの結合を支援しない、たとえば、Ｆｃレセプター結合領域の突然変異もしくは欠失を有するアイソタイプもしくはサブタイプ、抗体フラグメントまたは突然変異体でありうる。抗体という用語は、４価二重特異的タンデムイムノグロブリン（ＴＢＴＩ）および／またはクロスオーバー結合領域配向を有する二重可変領域抗体様結合タンパク質（ＣＯＤＶ）に基づく抗原結合分子も含む。

「フラグメント」または「抗体フラグメント」という用語は、完全長抗体ポリペプチドを含まないが依然として抗原に結合可能な完全長抗体ポリペプチドの少なくとも一部分を含む抗体ポリペプチド分子由来のポリペプチド（たとえば、抗体重鎖および／または軽鎖ポリペプチド）を指す。抗体フラグメントは、完全長抗体ポリペプチドの切断部分を含みうるが、この用語は、かかる切断フラグメントに限定されるものではない。本発明に有用な抗体フラグメントとしては、たとえば、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、ｓｃＦｖ（一本鎖Ｆｖ）フラグメント、線状抗体、単一特異的または多重特異的な抗体フラグメント、たとえば、二重特異的、三重特異的、四重特異的および多重特異的抗体（たとえば、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ）、１価または多価抗体フラグメント、たとえば、２価、３価、４価および多価の抗体、ミニボディ、キレート化組換え抗体、トリボディまたはビボディ、イントラボディ、ナノボディ、小モジュール免疫医薬（ＳＭＩＰ）、結合ドメインイムノグロブリン融合タンパク質、ラクダ化抗体、およびＶＨＨ含有抗体が挙げられる。抗原結合抗体フラグメントの追加の例は当技術分野で公知である。

「相補性決定領域」または「ＣＤＲ」という用語は、特異的抗原認識を媒介する役割を主に担う、重鎖および軽鎖の両方のポリペプチドの可変領域内の短いポリペプチド配列を指す。「フレームワーク領域」という用語は、ＣＤＲ配列でないかつ抗原結合が可能になるようにＣＤＲ配列の適正配置を維持する役割を主に担う、重鎖および軽鎖の両方のポリペプチドの可変領域内のアミノ酸配列を指す。フレームワーク領域自体は、典型的には抗原結合に直接関与しないが、当技術分野で公知のように、ある特定の抗体のフレームワーク領域内のある特定の残基は、抗原結合に直接関与しうるか、またはＣＤＲ内の１つもしくはそれ以上のアミノ酸と抗原との相互作用能に影響を及ぼしうる。

抗体の例は、抗ＰＣＳＫ－９ ｍＡｂ（たとえば、アリロクマブ）、抗ＩＬ－６ ｍＡｂ（たとえば、サリルマブ）、および抗ＩＬ－４ ｍＡｂ（たとえば、デュピルマブ）である。

本明細書に記載のいずれのＡＰＩの薬学的に許容可能な塩も、薬物送達デバイスで薬物または薬剤に使用することが企図される。薬学的に許容可能な塩は、たとえば、酸付加塩および塩基性塩である。

当業者であれば、本明細書に記載したＡＰＩ、製剤、装置、方法、システム、および実施形態のさまざまな構成要素の変更（追加および／または除去）を、こうした変更およびそのありとあらゆる均等物を包含する本発明の完全な範囲および趣旨から逸脱することなく行うことができることを理解するであろう。

薬物送達デバイス例は、ＩＳＯ １１６０８－１：２０１４（Ｅ）の第５．２章の表１に記載されているような針ベースの注射システムを含むことができる。ＩＳＯ １１６０８－１：２０１４（Ｅ）に記載されているように、針ベースの注射システムは、複数用量の容器システムおよび（部分または完全排出を伴う）単一用量の容器システムに広く区別することができる。容器は、交換可能な容器または一体化された交換不能の容器でありうる。

ＩＳＯ １１６０８－１：２０１４（Ｅ）にさらに記載されているように、複数用量の容器システムは、交換可能な容器を有する針ベースの注射デバイスを含むことができる。こうしたシステムでは、各容器が複数の用量を保持し、用量のサイズは、固定であっても可変（使用者によって事前設定される）であってもよい。別の複数用量の容器システムは、一体化された交換不能の容器を有する針ベースの注射デバイスを含むことができる。こうしたシステムでは、各容器が複数の用量を保持し、用量のサイズは、固定であっても可変（使用者によって事前設定される）であってもよい。

ＩＳＯ １１６０８－１：２０１４（Ｅ）にさらに記載されているように、単一用量の容器システムは、交換可能な容器を有する針ベースの注射デバイスを含むことができる。こうしたシステムに対する１つの例では、各容器が単一の用量を保持し、それによって送達可能な体積全体が排出される（完全排出）。さらなる例では、各容器が単一の用量を保持し、それによって送達可能な体積の一部が排出される（部分排出）。同様にＩＳＯ １１６０８－１：２０１４（Ｅ）に記載されているように、単一用量の容器システムは、一体化された交換不能の容器を有する針ベースの注射デバイスを含むことができる。こうしたシステムに対する１つの例では、各容器が単一の用量を保持し、それによって送達可能な体積全体が排出される（完全排出）。さらなる例では、各容器が単一の用量を保持し、それによって送達可能な体積の一部が排出される（部分排出）。

当業者には、以下の特許請求の範囲の定義内にある、本明細書に記載した実施形態に対する多くの変更および変形が明らかとなろう。

Claims (14)

1. 用量－反応実験から得られた用量－反応グラフを含む画像を分類するコンピュータ実装方法であって：
   曲線形状分類器モデルにおいて、複数のピクセルを含む画像データを含む入力を受け取ることであって、画像データは、化合物の濃度とその活性との関係を示す用量－反応グラフの画像を表し、曲線形状分類器モデルは、用量－反応グラフの画像を曲線形状に関連する複数の用量－反応グラフカテゴリに分類するように構成されたニューラルネットワークモデルを含むことと、
   ニューラルネットワークモデルを使用して、受け取られた画像データによって表される画像に対する分類出力を生成することとを含み、
   前記生成することは、ニューラルネットワークモデルの１つまたはそれ以上の層を使用して、１つまたはそれ以上の層に関連付けられたパラメータに従って、画像データを処理することを含む、前記コンピュータ実装方法。
2. 曲線形状分類器ニューラルネットワークモデルは、畳み込みニューラルネットワークモデルを含む、請求項１に記載のコンピュータ実装方法。
3. 同じ濃度での活性の測定値間の差に基づいて、用量－反応グラフを第１または第２の分散カテゴリに分類することを含み、ここで、用量－反応グラフの画像を表す画像データは、用量－反応グラフが第１の分散カテゴリに分類される場合にのみ、曲線形状分類器モデルを使用して処理される、請求項１または２に記載のコンピュータ実装方法。
4. 用量－反応グラフは、濃度の関数としての活性の測定値の差に対する四分位値に基づいて、第１または第２の分散カテゴリに分類される、請求項３に記載のコンピュータ実装方法。
5. 多層パーセプトロンニューラルネットワークモデルを含む分散分類器を使用して、用量－反応グラフを第１または第２の分散カテゴリに分類することを含む、請求項３または４に記載のコンピュータ実装方法。
6. 複数の用量－反応カテゴリは：
   全濃度領域にわたる高活性のカテゴリと；
   上方漸近線部分は可視であるが下方漸近線部分は可視ではないシグモイド曲線のカテゴリと；
   下方および下方漸近線部分を含む、良好に挙動するシグモイド曲線のカテゴリと；
   下方漸近線部分は可視であるが上方漸近線部分は可視ではなく、５０％活性閾値に達するシグモイド曲線であって、用量－反応グラフの変曲点の後の部分が可視である、シグモイド曲線のカテゴリと；
   用量－反応グラフの濃度範囲における弱活性化合物のカテゴリと；
   用量－反応グラフの濃度範囲における非活性化合物のカテゴリと；
   ＥＣ５０で大きい傾きを有するシグモイド曲線の高勾配カテゴリと；
   ＥＣ５０で小さい傾きを有するシグモイド曲線の低勾配カテゴリと；
   上方および下方漸近線におけるＡ（ｃ）の差が７０％未満であるシグモイド曲線のカテゴリと；
   濃度に関して活性の交互の上昇および低下があるカテゴリと；
   最高濃度または２つの最高濃度を除いて活性が示されないカテゴリと
   のうちの１つまたはそれ以上を含む、請求項１～５のいずれか１項に記載のコンピュータ実装方法。
7. 用量－反応グラフのデータ点のセットを表す生データを受け取ることと、該生データに基づいて用量－反応グラフの画像を生成することとを含む、前処理を行うことをさらに含む、請求項１～６のいずれか１項に記載のコンピュータ実装方法。
8. 複数の用量－反応グラフの各々について、データ点のセットを表す生データを受け取ることと；
   各用量－反応グラフに対するそれぞれの画像を生成することであって、該画像は、複数のピクセルを含むとともに、デカルト軸に対するそれぞれのデータ点のセットのうちの少なくともいくつかを示し、各画像は、同じピクセル高さおよびピクセル幅で生成され、デカルト軸は、各画像の同じ場所に位置することと；
   曲線形状分類器モデルにおいて、各それぞれの画像に対する画像データを受け取ることと
   を含む、請求項７に記載のコンピュータ実装方法。
9. 各画像は同じ縮尺の縦軸を有する、請求項８に記載のコンピュータ実装方法。
10. 用量－反応実験から得られた用量－反応グラフを分類する曲線形状分類器モデルを生成するコンピュータ実装方法であって：
    ニューラルネットワークモデルにおいて複数の訓練画像を受け取ることであって、各訓練画像は、化合物の濃度とその活性との関係を示す用量－反応グラフの画像であることと、
    各訓練画像に対して出力を生成することであって、訓練画像に対して出力を生成することは、ニューラルネットワークモデルの１つまたはそれ以上の層を通して、１つまたはそれ以上の層に関連付けられたパラメータに従って、訓練画像を処理することを含むことと、
    各訓練画像に対する生成された出力と、訓練画像に関連付けられた対応するラベルデータとの比較を含む目的関数に基づいて、前記パラメータを更新することであって、ラベルデータは、訓練画像が曲線形状に関連する１つまたはそれ以上の用量－反応グラフカテゴリに属することを示すことと
    を含む前記コンピュータ実装方法。
11. 各訓練画像は、デカルト軸に対するそれぞれのデータ点のセットを描写し、各訓練画像は、同じピクセル高さおよびピクセル幅を有し、デカルト軸は、各画像の同じ場所に位置する、請求項１０に記載のコンピュータ実装方法。
12. 用量－反応カテゴリは：
    ベル型曲線カテゴリと、
    毒性カテゴリと、
    を含む、請求項１０または１１に記載のコンピュータ実装方法。
13. 請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法を実行するように構成された１つまたはそれ以上のプロセッサを含むデータ処理装置。
14. １つまたはそれ以上のプロセッサによって実行されると、１つまたはそれ以上のプロセッサに、請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法を実行させる命令を含む、コンピュータ可読記憶媒体。