JP7630625B2 - 改善された凍結乾燥製剤 - Google Patents

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年１２月１０日に出願された米国仮出願第６３／１２３，５８９号に対する優先権を主張し、その開示は、その全体が参照により本明細書に援用される。

安定性が向上したタグラクソフスプ（ｔａｇｒａｘｏｆｕｓｐ）の改善された凍結乾燥製剤及びそれを作製する方法。

配列表
本出願は、ＥＦＳ－Ｗｅｂを介してＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出された配列表を含み、その全体が参照により本明細書に援用される。２０２１年１２月７日に作成された当該ＡＳＣＩＩコピーの名称は、２０２１－１２－０７＿０１２１４－００２２－００ＰＣＴ＿Ｓｅｑ＿Ｌｉｓｔ＿ＳＴ２５．ｔｘｔであり、サイズは、４，８０６バイトである。

静脈内療法（ＩＶ）又は薬物送達は、流体を静脈に直接送達する。静脈内投与経路は、より高い圧力でシリンジを使用する注射、並びに、典型的には、重力によって供給される圧力（点滴とも称される）のみを使用する注入の両方に使用することができる。静脈内経路は、治療薬を循環に直接導入することによって、体全体に迅速に薬物を送達する。この薬物製剤の血流への直接的な導入により、製剤の１００％が生体利用可能になるが、それはまた、製剤が、対象の生理機能に即座に適合しなければならならず、製剤内の許容可能な成分が制限されることも意味する。注射用製品は、滅菌され、パイロゲンフリーであり、溶液中の場合、粒子状物質がなく、等張であり得る。加えて、成分は、最終滅菌プロセス又は無菌製造プロセスに耐えることができなければならない。

本明細書では、タグラクソフスプの静脈内注射のための安定な薬学的に許容される製剤、並びにその製剤及びその作製方法が提供される。

以下の非限定的な実施形態のリストによって例示されるように、タグラクソフスプの静脈内注射のための安定な薬学的に許容される製剤が本明細書に提供される。

実施形態１は、薬学的に許容される水性担体における凍結乾燥のための安定な溶液であり、
０．５～１．５ｍｇ／ｍＬのタグラクソフスプと、
２～１０％ｗ／ｖの少なくとも１つの二糖類糖（ｄｉｓａｃｃｈａｒｉｄｅ ｓｕｇａｒ）と、
０．０５～１．５％ｗ／ｖの少なくとも１つの界面活性剤と、
５～２５ｍＭの少なくとも１つの緩衝剤と、を含み、ｐＨ６．５～９．０であり、
界面活性剤が、３％以下の過酸化物を有する。

実施形態２は、実施形態１に記載の凍結乾燥溶液であり、凍結乾燥溶液が、２～１０％ｗ／ｖの少なくとも１つの増量剤を更に含む。

実施形態３は、先行実施形態のいずれか一項に記載の凍結乾燥溶液であり、０．６～１．４ｍｇ／ｍＬのタグラクソフスプを含む。

実施形態４は、先行実施形態のいずれか一項に記載の凍結乾燥溶液であり、０．７～１．３ｍｇ／ｍＬのタグラクソフスプを含む。

実施形態５は、先行実施形態のいずれか一項に記載の凍結乾燥溶液であり、０．８～１．２ｍｇ／ｍＬのタグラクソフスプを含む。

実施形態６は、先行実施形態のいずれか一項に記載の凍結乾燥溶液であり、１ｍｇ／ｍＬのタグラクソフスプを含む。

実施形態７は、先行実施形態のいずれか一項に記載の凍結乾燥溶液であり、界面活性剤が、０．０７～１．５％ｗ／ｖの量で存在する。

実施形態８は、先行実施形態のいずれか一項に記載の凍結乾燥溶液であり、界面活性剤が、０．１～１．３％ｗ／ｖの量で存在する。

実施形態９は、先行実施形態のいずれか一項に記載の凍結乾燥溶液であり、界面活性剤が、０．１５～１．２％ｗ／ｖの量で存在する。

実施形態１０は、先行実施形態のいずれか一項に記載の凍結乾燥溶液であり、界面活性剤が、０．２５～１％ｗ／ｖの量で存在する。

実施形態１１は、先行実施形態のいずれか一項に記載の凍結乾燥溶液であり、界面活性剤が、０．２４～０．２６％ｗ／ｖの量で存在する。

実施形態１２は、先行実施形態のいずれか一項に記載の凍結乾燥溶液であり、界面活性剤が、ポリソルベート又はポロキサマーから選択される。

実施形態１３は、先行実施形態のいずれか一項に記載の凍結乾燥溶液であり、界面活性剤が、ポロキサマー１８８、ポロキサマー１６８、ポロキサマー１４４、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０、又はポリソルベート８０である。

実施形態１４は、先行実施形態のいずれか一項に記載の凍結乾燥溶液であり、界面活性剤が、ポリソルベート８０である。

実施形態１５は、先行実施形態のいずれか一項に記載の凍結乾燥溶液であり、二糖類糖が、２～８％ｗ／ｖの量で存在する。

実施形態１６は、先行実施形態のいずれか一項に記載の凍結乾燥溶液であり、二糖類糖が、２～６％ｗ／ｖの量で存在する。

実施形態１７は、先行実施形態のいずれか一項に記載の凍結乾燥溶液であり、二糖類糖が、２～４％ｗ／ｖの量で存在する。

実施形態１８は、先行実施形態のいずれか一項に記載の凍結乾燥溶液であり、二糖類糖が、２～３％ｗ／ｖの量で存在する。

実施形態１９は、先行実施形態のいずれか一項に記載の凍結乾燥溶液であり、二糖類糖が、２．４５～２．５５％ｗ／ｖの量で存在する。

実施形態２０は、先行実施形態のいずれか一項に記載の凍結乾燥溶液であり、二糖類糖が、トレハロース、ラクトース、及びスクロースから選択される。

実施形態２１は、先行実施形態のいずれか一項に記載の凍結乾燥溶液であり、二糖類糖が、スクロースである。

実施形態２２は、先行実施形態のいずれか一項に記載の凍結乾燥溶液であり、増量剤が、２～８％ｗ／ｖの量で存在する。

実施形態２３は、先行実施形態のいずれか一項に記載の凍結乾燥溶液であり、増量剤が、２～６％ｗ／ｖの量で存在する。

実施形態２４は、先行実施形態のいずれか一項に記載の凍結乾燥溶液であり、増量剤が、２～４％ｗ／ｖの量で存在する。

実施形態２５は、先行実施形態のいずれか一項に記載の凍結乾燥溶液であり、増量剤が、２～３％ｗ／ｖの量で存在する。

実施形態２６は、先行実施形態のいずれか一項に記載の凍結乾燥溶液であり、増量剤が、２．４５～２．５５％ｗ／ｖの量で存在する。

実施形態２７は、先行実施形態のいずれか一項に記載の凍結乾燥溶液であり、増量剤が、グリシン、マルトース、グルコース、マンニトール、及びソルビトールから選択される。

実施形態２８は、先行実施形態のいずれか一項に記載の凍結乾燥溶液であり、増量剤が、マンニトールである。

実施形態２９は、先行実施形態のいずれか一項に記載の凍結乾燥溶液であり、少なくとも１つの緩衝剤が、５～１５ｍＭの濃度である。

実施形態３０は、先行実施形態のいずれか一項に記載の凍結乾燥溶液であり、少なくとも１つの緩衝剤が、７～１２ｍＭの濃度である。

実施形態３１は、先行実施形態のいずれか一項に記載の凍結乾燥溶液であり、少なくとも１つの緩衝剤が、１０ｍＭの濃度である。

実施形態３２は、先行実施形態のいずれか一項に記載の凍結乾燥溶液であり、緩衝剤が、リン酸塩、アルギニン、ヒスチジン、及びＴｒｉｓ ＨＣｌから選択される。

実施形態３３は、先行実施形態のいずれか一項に記載の凍結乾燥溶液であり、緩衝剤が、Ｔｒｉｓ ＨＣｌである。

実施形態３４は、先行実施形態のいずれか一項に記載の凍結乾燥溶液であり、ｐＨが、６．５～８である。

実施形態３５は、先行実施形態のいずれか一項に記載の凍結乾燥溶液であり、ｐＨが、７～８である。

実施形態３６は、薬学的に許容される水性媒体中の安定な薬学的に許容される凍結乾燥溶液であり、
０．５～１．５ｍｇ／ｍＬのタグラクソフスプと、
２～１０％ｗ／ｖのスクロースと、
０．０５～１．５％ｗ／ｖのポリソルベート８０と、
５～２５ｍＭのＴｒｉｓ ＨＣｌと、を含み
６．５～９のｐＨを有し、
ポリソルベート８０が、３％以下の過酸化物を有する。

実施形態３７は、実施形態３６に記載の凍結乾燥溶液であり、凍結乾燥溶液が、２～１０％ｗ／ｖのマンニトールを更に含む。

実施形態３８は、実施形態３６に記載の凍結乾燥溶液であり、
１ｍｇ／ｍＬのタグラクソフスプと、
２．４５～２．５５％ｗ／ｖのスクロースと、
２．４５～２．５５％ｗ／ｖのマンニトールと、
０．２４～０．２６％ｗ／ｖのポリソルベート８０と、
９～１１ｍＭのＴｒｉｓ ＨＣｌと、を含み、
６．５～９のｐＨを有し、
ポリソルベート８０が、３％以下の過酸化物を有する。

実施形態３９は、先行実施形態のいずれか一項に記載の凍結乾燥溶液から調製される凍結乾燥物（ｌｙｏｐｈｉｌｅ）である。

実施形態４０は、実施形態４１に記載の凍結乾燥物であり、タグラクソフスプの酸化種の相対存在量（％）が、１２～３６ヶ月間にわたって２％超又は１％超に増加しない。

実施形態４１は、実施形態４１に記載の凍結乾燥物であり、タグラクソフスプの酸化種の相対存在量（％）が、１８～２４ヶ月間にわたって２％超又は１％超に増加しない。

実施形態４２は、実施形態４１に記載の凍結乾燥物であり、タグラクソフスプの酸性種の相対存在量（％）が、１８、２４、又は３６ヶ月間の保存中の液体タグラクソフスプ製剤中のタグラクソフスプの同じ酸性種の相対存在量（％）よりも増加しないであろう。

実施形態４３は、実施形態４２に記載の凍結乾燥物であり、製剤が、乾燥重量ベースで１～１．５ｍｇの必要用量を提供する。

実施形態４４は、実施形態４２又は４３に記載の凍結乾燥物であり、凍結乾燥された乾燥生成物が、少なくとも２４ヶ月間、２℃～８℃の保存温度で安定である。

実施形態４５は、実施形態４２～４４のいずれか一項に記載の凍結乾燥物であり、凍結乾燥された乾燥生成物が、２４ヶ月～５年間、２℃～８℃の保存温度で安定である。

実施形態４６は、実施形態４２～４５のいずれか一項に記載の凍結乾燥物であり、逆相超高性能クロマトグラフィー（ＲＰ－ＵＰＬＣ）によって決定した場合、酸化不純物が、２％未満又は１％未満である。

実施形態４７は、実施形態４２～４６のいずれか一項に記載の凍結乾燥物であり、酸化不純物は、質量スペクトル分析で、タグラクソフスプのピークから＋１６Ｄａの単一のピークとして測定可能である。

実施形態４８は、実施形態４２～４７のいずれか一項に記載の凍結乾燥物であり、ＲＰ－ＵＰＬＣ分析において、酸化不純物が、タグラクソフスプの前に溶出され、ＲＰ－ＵＰＬＣクロマトグラムでの酸化不純物のピークが、タグラクソフスプのピークに最も近いピークである。

実施形態４９は、安定な凍結乾燥物であり、
１ｍｇのタグラクソフスプと、
２５ｍｇの少なくとも１つの二糖類糖と、
２５ｍｇの少なくとも１つの界面活性剤と、
２．４ｍｇの少なくとも１つの緩衝剤と、を含み、
凍結乾燥物が、少なくとも２４ヶ月間、逆相超高性能クロマトグラフィー（ＲＰ－ＵＰＬＣ）によって決定した場合、２％以下の酸化不純物を有する。

実施形態５０は、実施形態４９に記載の安定な凍結乾燥物であり、２５ｍｇの少なくとも１つの増量剤を更に含む。

実施形態５１は、実施形態４９又は５０に記載の安定な凍結乾燥物であり、タグラクソフスプの酸化種の相対存在量（％）が、１８～２４ヶ月間にわたって２％超又は１％超に増加しないであろう。

実施形態５２は、タグラクソフスプ凍結乾燥物を調製する方法であり、
ａ）実施形態１～４１のいずれか一項に記載の凍結乾燥溶液を提供することと、
ｂ）溶液を凍結乾燥させて、凍結乾燥物を形成することと、を含む。

実施形態５３は、実施形態５２に記載の方法であり、凍結乾燥が、２～７日間にわたって－４０℃～２５℃の温度で行われる。

実施形態５４は、実施形態５２又は５３に記載の方法であり、凍結乾燥が、装填ステップと、少なくとも１つの凍結ステップと、少なくとも１つのアニーリングステップと、少なくとも１つの乾燥ステップと、を含む。

実施形態５５は、実施形態５２～５４のいずれか一項に記載の方法であり、凍結乾燥が、装填ステップと、少なくとも２つの凍結ステップと、少なくとも２つのアニーリングステップと、少なくとも１つの乾燥ステップと、を含む。

実施形態５６は、実施形態５２～５５のいずれか一項に記載の方法であり、凍結乾燥が、装填ステップと、少なくとも２つの凍結ステップと、１日以下の時間にわたって行われる少なくとも２つのアニーリングステップと、１～５日間にわたって行われる少なくとも１つの乾燥ステップと、を含む。

実施形態５７は、実施形態５２～５６のいずれか一項に記載の方法であり、凍結乾燥が、以下の凍結乾燥サイクル：
ａ）凍結乾燥溶液を含む試料を凍結乾燥器に装填することであって、試料を、凍結乾燥器の周囲圧力で１０分間、凍結乾燥器の温度を１０℃に下げることによって予冷する、装填することと、
ｂ）第１の凍結ステップで試料を凍結することであって、凍結乾燥器の温度が、凍結乾燥器の周囲圧力で１８０分間にわたって１０℃から－４０℃に変化する、凍結することと、
ｃ）第２の凍結ステップで試料を凍結することであって、凍結乾燥器の温度が、凍結乾燥器の周囲圧力で－４０℃で６０分間保持される、凍結することと、
ｄ）第１のアニーリングステップで試料をアニーリングすることであって、凍結乾燥器の温度が、凍結乾燥器の周囲圧力で６０分間にわたって－４０℃から－１５℃に変化する、アニーリングすることと、
ｅ）第２のアニーリングステップで試料をアニーリングすることであって、凍結乾燥器の温度が、凍結乾燥器の周囲圧力で－１５℃で６０分間保持される、アニーリングすることと、
ｆ）第３のアニーリングステップで試料をアニーリングすることであって、凍結乾燥器の温度が、凍結乾燥器の周囲圧力で６０分間にわたって－１５℃から－４０℃に変化する、アニーリングすることと、
ｇ）第４のアニーリングステップで試料をアニーリングすることであって、凍結乾燥器の温度が、凍結乾燥器の周囲圧力で－４０℃で約６０分間保持される、アニーリングすることと、
ｈ）第１の一次乾燥ステップで試料を乾燥させることであって、凍結乾燥器の温度が、－４０℃で保持され、凍結乾燥器の圧力が、０．１３３ｍＢａｒで１０分間保持される、乾燥させることと、
ｉ）第２の一次乾燥ステップで試料を乾燥させることであって、凍結乾燥器の温度が、－４０℃から－２５℃に変化し、凍結乾燥器の圧力が、６０分間にわたって０．１３３ｍＢａｒで保持される、乾燥させることと、
ｊ）第３の一次乾燥ステップで試料を乾燥させることであって、凍結乾燥器の温度が、－２５℃で保持され、凍結乾燥器の圧力が、０．１３３ｍＢａｒで２４００分間保持される、乾燥させることと、
ｋ）第４の一次乾燥ステップで試料を乾燥させることであって、凍結乾燥器の温度が、－２５℃から２５℃に変化し、凍結乾燥器の圧力が、８４０分間にわたって０．１３３ｍＢａｒで保持される、乾燥させることと、
ｌ）二次乾燥ステップで試料を乾燥させることであって、凍結乾燥器の温度が、２５℃で保持され、凍結乾燥器の圧力が、０．１３３ｍＢａｒで１３９０分間保持される、乾燥させることと、を含む。

実施形態５８は、静脈内注射のための水性媒体中で再構成された薬学的に許容される製剤であり、
０．５～１．５ｍｇ／ｍＬのタグラクソフスプと、
２～１０％ｗ／ｖの少なくとも１つの二糖類糖と、
０．０５～１．５％ｗ／ｖの少なくとも１つの界面活性剤と、
５～２５ｍＭの少なくとも１つの緩衝剤と、を含む。

実施形態５９は、実施形態５８に記載の安定な凍結乾燥物であり、タグラクソフスプの酸化種の相対存在量（％）が、１８～２４ヶ月間にわたって２％超又は１％超に増加しない。

実施形態６０は、実施形態５８又は５９に記載の静脈内注射のための再構成された製剤であり、凍結乾燥溶液が、２～１０％ｗ／ｖの少なくとも１つの増量剤を更に含む。

実施形態６１は、実施形態５８～６０のいずれか一項に記載の静脈内注射のための再構成された製剤であり、０．５～１．５ｍｇ／ｍＬのタグラクソフスプ、又は０．６～１．４ｍｇ／ｍＬのタグラクソフスプ、又は０．７～１．３ｍｇ／ｍＬのタグラクソフスプ、０．８～１．２ｍｇ／ｍＬのタグラクソフスプ、又は１ｍｇ／ｍＬのタグラクソフスプを含む。

実施形態６２は、実施形態５８又は６１に記載の静脈内注射のための再構成された製剤であり、界面活性剤が、０．０７～１．５％ｗ／ｖ、又は０．１～１．３％ｗ／ｖ、又は０．１５～１．２％ｗ／ｖ、又は０．２５～１．０％ｗ／ｖ、又は０．２４～０．２６％ｗ／ｖの量で存在する。

実施形態６３は、実施形態５８又は６２に記載の静脈内注射のための再構成された製剤であり、界面活性剤が、ポリソルベート又はポロキサマーから選択される。

実施形態６４は、実施形態５８～６３のいずれか一項に記載の静脈内注射のための再構成された製剤であり、界面活性剤が、ポロキサマー１８８、ポロキサマー１６８、ポロキサマー１４４、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０、又はポリソルベート８０である。

実施形態６５は、実施形態５８～６４のいずれか一項に記載の静脈内注射のための再構成された製剤であり、界面活性剤が、ポリソルベート８０である。

実施形態６６は、実施形態５８～６５のいずれか一項に記載の静脈内注射のための再構成された製剤であり、二糖類糖が、２～８％ｗ／ｖ、又は２～６％ｗ／ｖ、又は２～４％ｗ／ｖ、又は２～３％ｗ／ｖ、又は２．４５～２．５５％ｗ／ｖの量で存在する。

実施形態６７は、実施形態５８～６６のいずれか一項に記載の静脈内注射のための再構成された製剤であり、二糖類糖が、トレハロース、ラクトース、及びスクロースから選択される。

実施形態６８は、実施形態５８～６７のいずれか一項に記載の静脈内注射のための再構成された製剤であり、二糖類糖が、スクロースである。

実施形態６９は、実施形態５８～６８のいずれか一項に記載の静脈内注射のための再構成された製剤であり、増量剤が、２～８％ｗ／ｖ、又は２～６％ｗ／ｖ、又は２～４％ｗ／ｖ、又は２～３％ｗ／ｖ、又は２．４５～２．５５％ｗ／ｖの量で存在する。

実施形態７０は、実施形態５８～６９のいずれか一項に記載の静脈内注射のための再構成された製剤であり、増量剤が、グリシン、マルトース、グルコース、マンニトール、及びソルビトールから選択される。

実施形態７１は、実施形態５８～７０のいずれか一項に記載の静脈内注射のための再構成された製剤であり、増量剤が、マンニトールである。

実施形態７２は、実施形態５８～７１のいずれか一項に記載の静脈内注射のための再構成された製剤であり、５～１５ｍＭ、又は７～１２ｍＭ、又は９～１１ｍＭ、又は１０ｍＭの少なくとも１つの緩衝剤が添加される。

実施形態７３は、実施形態５８～７２のいずれか一項に記載の静脈内注射のための再構成された製剤であり、緩衝剤が、リン酸塩、アルギニン、ヒスチジン、及びＴｒｉｓ ＨＣｌから選択される。

実施形態７４は、実施形態５８～７３のいずれか一項に記載の静脈内注射のための再構成された製剤であり、緩衝剤が、Ｔｒｉｓ ＨＣｌである。

実施形態７５は、実施形態５８～７４のいずれか一項に記載の静脈内注射のための再構成された製剤であり、ｐＨが、６．５～９である。

実施形態７６は、実施形態５８～７５のいずれか一項に記載の静脈内注射のための再構成された製剤であり、ｐＨが、７～８である。

実施形態７７は、実施形態５８～７６のいずれか一項に記載の静脈内注射のための再構成された製剤であり、
０．５～１．５ｍｇ／ｍＬのタグラクソフスプと、
２～１０％ｗ／ｖのスクロースと、
０．０５～１．５％ｗ／ｖのポリソルベート８０と、
５～２５ｍＭのＴｒｉｓ ＨＣｌと、を含み
６．５～９のｐＨを有する。

実施形態７８は、実施形態７７に記載の再構成された製剤であり、再構成された製剤が、２～１０％ｗ／ｖのマンニトールを更に含む。

実施形態７９は、実施形態５８～７８のいずれか一項に記載の静脈内注射のための再構成された製剤であり、
０．９～１．１ｍｇ／ｍＬのタグラクソフスプと、
２．４５～２．５５％ｗ／ｖのスクロースと、
２．４５～２．５５％ｗ／ｖのマンニトールと、
０．２４～０．２６％ｗ／ｖのポリソルベート８０と、
９～１１ｍＭのＴｒｉｓ ＨＣｌと、を含み
６．５～９のｐＨを有する。

実施形態８０は、実施形態５８～７９のいずれか一項に記載の静脈内注射のための再構成された製剤であり、水性媒体が、注射用水（ＷＦＩ）である。

実施形態８１は、実施形態５８～８０のいずれか一項に記載の静脈内注射のための再構成された製剤であり、注入液バッグに希釈されると、注入液バッグ（ｉｎｆｕｓｉｏｎ ｆｌｕｉｄ ｂａｇ）内に流体を提供し、流体が、本質的に粒子状物質を含まない。

実施形態８２は、実施形態８１に記載の静脈内注射のための再構成された製剤であり、注入液バッグが、５０ｃｃ注入バッグ（ｉｎｆｕｓｉｏｎ ｂａｇ）である。

実施形態８３は、実施形態５８～８２のいずれか一項に記載の静脈内注射のための再構成された製剤であり、注入液バッグに希釈されると、注入液バッグ内に流体を提供し、流体が、本質的に粒子状物質を含まず、更に、注入液バッグ内の流体が、生理食塩水又は５％（ｗ／ｖ）のデキストロースを含む。

実施形態８４は、単球増加症を伴う骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）を治療するための方法であり、再構成された製剤を必要とする対象に、有効量の実施形態５８～８３のいずれか一項に記載の静脈内注射のための再構成された製剤を投与することを含む。

実施形態８５は、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）を治療するための方法であり、再構成された製剤を必要とする対象に、有効量の実施形態５８～８３のいずれか一項に記載の静脈内注射のための再構成された製剤を投与することを含み、ＭＰＮが、真性多血症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、骨髄線維症（ＭＦ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、慢性好中球性白血病、慢性好酸球性白血病、全身性肥満細胞症（ＳＭ）、症候性好酸球増多傷害（ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ ｈｙｐｅｒｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、又は他の骨髄疾患（過剰な赤血球、白血球、及び／若しくは血小板の産生を引き起こすもの）、又は原発性好酸球性障害（ｐｒｉｍａｒｙ ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）（ＰＥＤ）である。

実施形態８６は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療するための方法であり、再構成された製剤を必要とする対象に、有効量の実施形態５８～８３のいずれか一項に記載の静脈内注射のための再構成された製剤を投与することを含む。

実施形態８７は、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を治療するための方法であり、再構成された製剤を必要とする対象に、有効量の実施形態５８～７８のいずれか一項に記載の静脈内注射のための再構成された製剤を投与することを含む。

実施形態８８は、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を治療するための方法であり、再構成された製剤を必要とする対象に、有効量の実施形態５８～８３のいずれか一項に記載の静脈内注射のための再構成された製剤を投与することを含む。

実施形態８９は、治療を必要とする対象における多発性骨髄腫を治療するための方法であり、再構成された製剤を必要とする対象に、有効量の実施形態５８～８３のいずれか一項に記載の静脈内注射のための再構成された製剤を投与することを含む。

実施形態９０は、芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍（ＢＰＤＣＮ）を治療するための方法であり、再構成された製剤を必要とする対象に、有効量の実施形態５８～８３のいずれか一項に記載の静脈内注射のための再構成された製剤を投与することを含む。

実施形態９１は、自己免疫疾患を治療する方法であり、再構成された製剤を必要とする対象に、有効量の実施形態５８～８３のいずれか一項に記載の静脈内注射のための再構成された製剤を投与することを含む。

実施形態９２は、実施形態９１に記載の方法であり、自己免疫疾患が、ループス（例えば、全身性エリテマトーデス、皮膚ループス、円盤状ループス）、シェーグレン症候群、炎症性関節炎、全身性硬化症（ＳＳｃ）、モルフェア、乾癬、扁平苔癬、皮膚筋炎、硬化性苔癬、及び皮膚移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、アドレナリン性薬剤耐性、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質症候群、自己免疫性アジソン病、副腎の自己免疫疾患、アレルギー性脳脊髄炎、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性炎症性眼疾患、自己免疫性新生児血小板減少症、自己免疫性好中球減少症、自己免疫性卵巣炎及び精巣炎、自己免疫性血小板減少症、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、心臓切開症候群、セリアックスプルー皮膚炎、慢性活動性肝炎、慢性疲労免疫不全症候群（ＣＦＩＤＳ）、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、ＣＲＥＳＴ症候群、寒冷凝集素症、クローン病、デンスデポジット病、本態性混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛症・線維筋炎、糸球体腎炎（例えば、ＩｇＡ腎症）、グルテン過敏性腸症、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー、甲状腺機能亢進症（橋本甲状腺炎）、特発性肺線維症、特発性アジソン病、特発性血小板減少症紫斑病（ＩＴＰ）、ＩｇＡニューロパチー、若年性関節炎、メニエール病、混合性結合組織病、多発性硬化症、重症筋無力症、心筋炎、Ｉ型又は免疫介在性糖尿病、神経炎、その他の内分泌腺不全、尋常性天疱瘡、悪性貧血、結節性多発動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性内分泌障害、多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎、ＭＩ後、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬性関節炎、レイノー現象、再発性多発軟骨炎、ライター症候群、リウマチ性心疾患、関節リウマチ、サルコイドーシス、スティッフマン症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎・巨細胞性動脈炎、潰瘍性大腸炎、蕁麻疹、ぶどう膜炎、ぶどう膜炎眼炎、血管炎（例えば、疱疹状皮膚炎型血管炎）、白斑、及びウェゲナー肉芽腫症から選択される。

実施形態９３は、固形腫瘍を治療又は阻害するための方法であり、再構成された製剤を必要とする対象に、有効量の実施形態５８～８３のいずれか一項に記載の静脈内注射のための再構成された製剤を投与することを含む。

実施形態９４は、実施形態９３に記載の方法であり、固形腫瘍が、肉腫、がん腫、及びリンパ腫から選択される。

実施形態９５は、実施形態８４～９４のいずれか一項に記載の方法であり、タグラクソフスプが、４μｇ／ｋｇ～２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。

実施形態９６は、実施形態８４～９４のいずれか一項に記載の方法であり、タグラクソフスプが、６μｇ／ｋｇ～１６μｇ／ｋｇの用量で投与される。

実施形態９７は、実施形態８４～９４のいずれか一項に記載の方法であり、タグラクソフスプが、７μｇ／ｋｇの用量で投与される。

実施形態９８は、実施形態８４～９４のいずれか一項に記載の方法であり、タグラクソフスプが、９μｇ／ｋｇの用量で投与される。

実施形態９９は、実施形態８４～９４のいずれか一項に記載の方法であり、タグラクソフスプが、１２μｇ／ｋｇの用量で投与される。

実施形態１００は、実施形態８４～９４のいずれか一項に記載の方法であり、タグラクソフスプが、１５分間にわたって１２μｇ／ｋｇの用量で投与される。

実施形態１０１は、実施形態８４～１００のいずれか一項に記載の方法であり、タグラクソフスプが、最大耐容用量である用量で投与される。

実施形態１０２は、実施形態８４～１０１のいずれか一項に記載の方法であり、タグラクソフスプが、５日間、毎日１回投与される。

実施形態１０３は、実施形態８４～１０１のいずれか一項に記載の方法であり、タグラクソフスプが、３日間、毎日１回投与される。

実施形態１０４は、実施形態８４～１０３のいずれか一項に記載の方法であり、タグラクソフスプが、複数サイクル投与される。

実施形態１０５は、実施形態８４～１０２のいずれか一項に記載の方法であり、タグラクソフスプが、２１日サイクルの１日目～５日目に投与される。

実施形態１０６は、実施形態８４～１０２のいずれか一項に記載の方法であり、タグラクソフスプが、２８日サイクルの１日目～５日目に投与される。

実施形態１０７は、実施形態８４～１０１及び１０３のいずれか一項に記載の方法であり、タグラクソフスプが、２１日サイクルの１日目～３日目に投与される。

実施形態１０８は、実施形態８４～１０１のいずれか一項に記載の方法であり、タグラクソフスプが、２１日サイクルの最初の１０日間のうちのいずれか１つの日の５日間投与される。

実施形態１０９は、バイアル内の、実施形態１～４１のいずれか一項に記載の安定な薬学的に許容される凍結乾燥溶液である。

実施形態１１０は、バイアル内の、実施形態３８又は４０に記載の安定な薬学的に許容される凍結乾燥溶液である。

実施形態１１１は、バイアル内の、実施形態４２～５１のいずれか一項に記載の凍結乾燥物である。

実施形態１１２は、バイアル内の、実施形態４９又は５０に記載の凍結乾燥物である。

実施形態１１３は、水を含有する実施形態１１１又は１１２に記載の凍結乾燥物である。

実施形態１１４は、実施形態５８～８０のいずれか一項に記載の再構成された溶液を含むバイアルである。

実施形態１１５は、実施形態５８、６０、７７、又は７９のいずれか一項に記載の再構成された溶液を含むバイアルである。

実施形態１１６は、実施形態１０９～１１５のいずれか一項に記載の溶液、凍結乾燥物、又はバイアルであり、バイアルが、２ｍＬ又は３ｍＬバイアルである。

実施形態１１７は、薬学的に許容される水性担体における凍結乾燥のための安定な溶液であり、
０．５～１．５ｍｇ／ｍＬのタグラクソフスプと、
２～１０％ｗ／ｖの少なくとも１つの二糖類糖と、
０．０５～１．５％ｗ／ｖの少なくとも１つの界面活性剤と、
５～２５ｍＭの少なくとも１つの緩衝剤と、を含み、
ｐＨ６．５～９．０であり、
界面活性剤が、３％以下の過酸化物を有する。

実施形態１１８は、実施形態１１７に記載の凍結乾燥溶液であり、凍結乾燥溶液が、２～１０％ｗ／ｖの少なくとも１つの増量剤を更に含む。

実施形態１１９は、実施形態１１７又は１１８に記載の凍結乾燥溶液であり、０．６～１．４ｍｇ／ｍＬのタグラクソフスプ、又は０．７～１．３ｍｇ／ｍＬのタグラクソフスプ、又は０．８～１．２ｍｇ／ｍＬのタグラクソフスプ、又は１ｍｇ／ｍＬのタグラクソフスプを含む。

実施形態１２０は、実施形態１１７～１１９のいずれか一項に記載の凍結乾燥溶液であり、界面活性剤が、０．０７～１．５％ｗ／ｖ、又は０．１～１．３％ｗ／ｖ、又は０．１５～１．２％ｗ／ｖ、又は０．２５～１％ｗ／ｖ、又は０．２４～０．２６％ｗ／ｖの量で存在する。

実施形態１２１は、実施形態１１７～１２０のいずれか一項に記載の凍結乾燥溶液であり、界面活性剤が、ポリソルベート若しくはポロキサマーから選択されるか、又は界面活性剤が、ポロキサマー１８８、ポロキサマー１６８、ポロキサマー１４４、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０、若しくはポリソルベート８０であるか、又は界面活性剤が、ポリソルベート８０である。

実施形態１２２は、実施形態１１７～１２１のいずれか一項に記載の凍結乾燥溶液であり、二糖類糖が、２～８％ｗ／ｖ、又は２～６％ｗ／ｖ、又は２～４％ｗ／ｖ、又は２～３％ｗ／ｖ、又は２．４５～２．５５％ｗ／ｖの量で存在する。

実施形態１２３は、実施形態１１７～１２２のいずれか一項に記載の凍結乾燥溶液であり、二糖類糖が、トレハロース、ラクトース、及びスクロースから選択されるか、又は二糖類糖が、スクロースである。

実施形態１２４は、実施形態１１７～１２３のいずれか一項に記載の凍結乾燥溶液であり、増量剤が、２～８％ｗ／ｖ、又は２～６％ｗ／ｖ、又は２～４％ｗ／ｖ、又は２～３％ｗ／ｖ、又は２．４５～２．５５％ｗ／ｖの量で存在する。

実施形態１２５は、実施形態１１７～１２４のいずれか一項に記載の凍結乾燥溶液であり、増量剤が、グリシン、マルトース、グルコース、マンニトール、及びソルビトールから選択されるか、又は増量剤が、マンニトールである。

実施形態１２６は、実施形態１１７～１２５のいずれか一項に記載の凍結乾燥溶液であり、少なくとも１つの緩衝剤が、５～１５ｍＭ、又は７～１２ｍＭ、又は１０ｍＭの濃度である。

実施形態１２７は、実施形態１１７～１２６のいずれか一項に記載の凍結乾燥溶液であり、緩衝剤が、リン酸塩、アルギニン、ヒスチジン、及びＴｒｉｓ ＨＣｌから選択されるか、又は緩衝剤が、Ｔｒｉｓ ＨＣｌである。

実施形態１２８は、実施形態１１７～１２７のいずれか一項に記載の凍結乾燥溶液であり、ｐＨが、６．５～８であるか、又はｐＨが、７～８である。

実施形態１２９は、薬学的に許容される水性媒体中の安定な薬学的に許容される凍結乾燥溶液であり、
０．５～１．５ｍｇ／ｍＬのタグラクソフスプと、
２～１０％ｗ／ｖのスクロースと、
０．０５～１．５％ｗ／ｖのポリソルベート８０と、
５～２５ｍＭのＴｒｉｓ ＨＣｌと、を含み
６．５～９のｐＨを有し、
ポリソルベート８０が、３％以下の過酸化物を有する。

実施形態１３０は、実施形態１２９に記載の凍結乾燥溶液であり、凍結乾燥溶液が、２～１０％ｗ／ｖのマンニトールを更に含む。

実施形態１３１は、実施形態１３０に記載の凍結乾燥溶液であり、
１ｍｇ／ｍＬのタグラクソフスプと、
２．４５～２．５５％ｗ／ｖのスクロースと、
２．４５～２．５５％ｗ／ｖのマンニトールと、
０．２４～０．２６％ｗ／ｖのポリソルベート８０と、
９～１１ｍＭのＴｒｉｓ ＨＣｌと、を含み、
６．５～９のｐＨを有し、
ポリソルベート８０が、３％以下の過酸化物を有する。

実施形態１３２は、実施形態１１７～１３１のいずれか一項に記載の凍結乾燥溶液から調製された凍結乾燥物である。

実施形態１３３は、実施形態１３２に記載の凍結乾燥物であり、
（ａ）タグラクソフスプの酸化種の相対存在量（％）が、１２～３６ヶ月間にわたって２％超若しくは１％超に増加しないか、又はタグラクソフスプの酸化種の相対存在量（％）が、１８～２４ヶ月間にわたって２％超若しくは１％超に増加せず、
（ｂ）タグラクソフスプの酸性種の相対存在量（％）が、１８、２４、又は３６ヶ月間の保存中の液体タグラクソフスプ製剤中のタグラクソフスプの同じ酸性種の相対存在量（％）よりも増加せず、
（ｃ）製剤が、乾燥重量ベースで１～１．５ｍｇの必要用量を提供し、
（ｄ）凍結乾燥された乾燥生成物が、２℃～８℃の保存温度で少なくとも２４ヶ月間安定しているか、又は凍結乾燥された乾燥生成物が、２℃～８℃の保存温度で２４ヶ月～５年間安定しており、かつ／あるいは
（ｅ）酸化不純物が、逆相超高性能クロマトグラフィー（ＲＰ－ＵＰＬＣ）によって決定した場合、２％以下であるか、若しくは１％以下であり、かつ／又は酸化不純物が、質量スペクトル分析においてタグラクソフスプのピークから＋１６Ｄａの単一のピークとして測定可能であり、かつ／又は酸化不純物が、ＲＰ－ＵＰＬＣ分析において、タグラクソフスプのピークの前に溶出され、ＲＰ－ＵＰＬＣクロマトグラム上の酸化不純物のピークが、タグラクソフスプのピークに最も近いピークである。

実施形態１３４は、安定な凍結乾燥物であり、
１ｍｇのタグラクソフスプと、
２５ｍｇの少なくとも１つの二糖類糖と、
２５ｍｇの少なくとも１つの界面活性剤と、
２．４ｍｇの少なくとも１つの緩衝剤と、を含み、
凍結乾燥物が、少なくとも２４ヶ月間、逆相超高性能クロマトグラフィー（ＲＰ－ＵＰＬＣ）によって決定した場合、２％以下の酸化不純物を有する。

実施形態１３５は、実施形態１３４の安定な凍結乾燥物であり、
（ａ）２５ｍｇの少なくとも１つの増量剤を更に含み、
（ｂ）タグラクソフスプの酸化種の相対存在量（％）が、１８～２４ヶ月間にわたって２％超又は１％超に増加しない。

実施形態１３６は、タグラクソフスプ凍結乾燥物を調製する方法であり、
ａ）実施形態１１７～１３１のいずれか一項に記載の凍結乾燥溶液を提供することと、
ｂ）溶液を凍結乾燥させて、凍結乾燥物を形成することと、を含む。

実施形態１３７は、実施形態１３６に記載の方法であり、凍結乾燥が、２～７日間にわたって４０℃～２５℃の温度で行われ、かつ／又は
凍結乾燥が、装填ステップと、少なくとも１つの凍結ステップと、少なくとも１つのアニーリングステップと、少なくとも１つの乾燥ステップと、を含み、かつ／又は
凍結乾燥が、装填ステップと、少なくとも２つの凍結ステップと、少なくとも２つのアニーリングステップと、少なくとも１つの乾燥ステップと、を含み、かつ／又は
凍結乾燥が、装填ステップと、少なくとも２つの凍結ステップと、１日以内の期間にわたって行われる少なくとも２つのアニーリングステップと、１～５日間にわたって行われる少なくとも１つの乾燥ステップと、を含む。

実施形態１３８は、実施形態１３６又は１３７に記載の方法であり、凍結乾燥が、以下の凍結乾燥サイクル：
ａ）凍結乾燥溶液を含む試料を凍結乾燥器に装填することであって、試料を、凍結乾燥器の周囲圧力で１０分間、凍結乾燥器の温度を１０℃に下げることによって予冷する、装填することと、
ｂ）第１の凍結ステップで試料を凍結することであって、凍結乾燥器の温度が、凍結乾燥器の周囲圧力で１８０分間にわたって１０℃から－４０℃に変化する、凍結することと、
ｃ）第２の凍結ステップで試料を凍結することであって、凍結乾燥器の温度が、凍結乾燥器の周囲圧力で４０℃で６０分間保持される、凍結することと、
ｄ）第１のアニーリングステップで試料をアニーリングすることであって、凍結乾燥器の温度が、凍結乾燥器の周囲圧力で６０分間にわたって４０℃から－１５℃に変化する、アニーリングすることと、
ｅ）第２のアニーリングステップで試料をアニーリングすることであって、凍結乾燥器の温度が、凍結乾燥器の周囲圧力で－１５℃で６０分間保持される、アニーリングすることと、
ｆ）第３のアニーリングステップで試料をアニーリングすることであって、凍結乾燥器の温度が、凍結乾燥器の周囲圧力で６０分間にわたって１５℃から－４０℃に変化する、アニーリングすることと、
ｇ）第４のアニーリングステップで試料をアニーリングすることであって、凍結乾燥器の温度が、凍結乾燥器の周囲圧力で４０℃で約６０分間保持されることと、
ｈ）第１の一次乾燥ステップで試料を乾燥させることであって、凍結乾燥器の温度が、４０℃で保持され、凍結乾燥器の圧力が、０．１３３ｍＢａｒで１０分間保持される、乾燥させることと、
ｉ）第２の一次乾燥ステップで試料を乾燥させることであって、凍結乾燥器の温度が、４０℃から－２５℃に変化し、凍結乾燥器の圧力が、６０分間にわたって０．１３３ｍＢａｒで保持される、乾燥させることと、
ｊ）第３の一次乾燥ステップで試料を乾燥させることであって、凍結乾燥器の温度が、－２５℃で保持され、凍結乾燥器の圧力が、０．１３３ｍＢａｒで２４００分間保持される、乾燥させることと、
ｋ）第４の一次乾燥ステップで試料を乾燥させることであって、凍結乾燥器の温度が、２５℃から２５℃に変化し、凍結乾燥器の圧力が、８４０分間にわたって０．１３３ｍＢａｒで保持される、乾燥させることと、
ｌ）二次乾燥ステップで試料を乾燥させることであって、凍結乾燥器の温度が、２５℃で保持され、凍結乾燥器の圧力が、０．１３３ｍＢａｒで１３９０分間保持される、乾燥させることと、を含む。

実施形態１３９は、静脈内注射のための水性媒体中で再構成された薬学的に許容される製剤であり、
０．５～１．５ｍｇ／ｍＬのタグラクソフスプと、
２～１０％ｗ／ｖの少なくとも１つの二糖類糖と、
０．０５～１．５％ｗ／ｖの少なくとも１つの界面活性剤と、
５～２５ｍＭの少なくとも１つの緩衝剤と、を含む。

実施形態１４０は、実施形態１３９に記載の静脈内注射のための再構成された製剤であり、
（ａ）タグラクソフスプの酸化種の相対存在量（％）が、１８～２４ヶ月間にわたって２％超又は１％超に増加せず、
（ｂ）凍結乾燥溶液が、２～１０％ｗ／ｖの少なくとも１つの増量剤を更に含み、
（ｃ）製剤が、０．５～１．５ｍｇ／ｍＬのタグラクソフスプ、又は０．６～１．４ｍｇ／ｍＬのタグラクソフスプ、又は０．７～１．３ｍｇ／ｍＬのタグラクソフスプ、０．８～１．２ｍｇ／ｍＬのタグラクソフスプ、又は１ｍｇ／ｍＬのタグラクソフスプを含み、
（ｄ）界面活性剤が、０．０７～１．５％ｗ／ｖ、又は０．１～１．３％ｗ／ｖ、又は０．１５～１．２％ｗ／ｖ、又は０．２５～１．０％ｗ／ｖ、又は０．２４～０．２６％ｗ／ｖの量で存在し、
（ｅ）界面活性剤が、ポリソルベート若しくはポロキサマーから選択されるか、又は界面活性剤が、ポロキサマー１８８、ポロキサマー１６８、ポロキサマー１４４、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０、若しくはポリソルベート８０であるか、又は界面活性剤が、ポリソルベート８０であり、
（ｆ）二糖類糖が、２～８％ｗ／ｖ、又は２～６％ｗ／ｖ、又は２～４％ｗ／ｖ、又は２～３％ｗ／ｖ、又は２．４５～２．５５％ｗ／ｖの量で存在し、
（ｇ）二糖類糖が、トレハロース、ラクトース、及びスクロースから選択されるか、又は二糖類糖が、スクロースであり、
（ｈ）増量剤が、２～８％ｗ／ｖ、又は２～６％ｗ／ｖ、又は２～４％ｗ／ｖ、又は２～３％ｗ／ｖ、又は２．４５～２．５５％ｗ／ｖの量で存在し、（ｉ）増量剤が、グリシン、マルトース、グルコース、マンニトール、及びソルビトールから選択されるか、又は増量剤が、マンニトールであり、
（ｊ）５～１５ｍＭ、又は７～１２ｍＭ、又は９～１１ｍＭ、又は１０ｍＭの少なくとも１つの緩衝剤が添加され、
（ｋ）緩衝剤が、リン酸塩、アルギニン、ヒスチジン、及びＴｒｉｓ ＨＣｌから選択されるか、又は緩衝剤が、Ｔｒｉｓ ＨＣｌであり、かつ／あるいは
（ｌ）ｐＨが、６．５～９であるか、又はｐＨが、７～８である。

実施形態１４１は、実施形態１３９又は１４０に記載の静脈内注射のための再構成された製剤であり、
０．５～１．５ｍｇ／ｍＬのタグラクソフスプと、
２～１０％ｗ／ｖのスクロースと、
０．０５～１．５％ｗ／ｖのポリソルベート８０と、
５～２５ｍＭのＴｒｉｓ ＨＣｌと、を含み、
６．５～９のｐＨを有し、
水性媒体が、注射用水（ＷＦＩ）である。

実施形態１４２は、実施形態１４１に記載の再構成された製剤であり、再構成された製剤が、２～１０％ｗ／ｖのマンニトールを更に含む。

実施形態１４３は、実施形態１３９～１４２のいずれか一項に記載の静脈内注射のための再構成された製剤であり、
０．９～１．１ｍｇ／ｍＬのタグラクソフスプと、
２．４５～２．５５％ｗ／ｖのスクロースと、
２．４５～２．５５％ｗ／ｖのマンニトールと、
０．２４～０．２６％ｗ／ｖのポリソルベート８０と、
９～１１ｍＭのＴｒｉｓ ＨＣｌと、を含み６．５～９のｐＨを有する。

実施形態１４４は、実施形態１３９～１４３のいずれか一項に記載の静脈内注射のための再構成された製剤であり、注入液バッグに希釈されると、注入液バッグ内に流体を提供し、流体が、本質的に粒子状物質を含まない。

実施形態１４５は、疾患を治療するための方法であり、再構成された製剤を必要とする対象に、有効量の実施形態１３９～１４４のいずれか一項に記載の静脈内注射のための再構成された製剤を投与することを含み、疾患が、
ａ）単球増加症を伴う骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、
ｂ）骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）であって、ＭＰＮが、真性多血症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、骨髄線維症（ＭＦ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、慢性好中球性白血病、慢性好酸球性白血病、全身性肥満細胞症（ＳＭ）、症候性好酸球増多傷害、又は他の骨髄疾患（過剰な赤血球、白血球、及び／若しくは血小板の産生を引き起こすもの）、又は原発性好酸球性障害（ＰＥＤ）である、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、
ｃ）急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、
ｄ）慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、
ｅ）骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、
ｆ）多発性骨髄腫、
ｇ）芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍（ＢＰＤＣＮ）、
ｈ）自己免疫疾患、
ｉ）自己免疫疾患であって、自己免疫疾患が、ループス（例えば、全身性エリテマトーデス、皮膚ループス、円盤状ループス）、シェーグレン症候群、炎症性関節炎、全身性硬化症（ＳＳｃ）、モルフェア、乾癬、扁平苔癬、皮膚筋炎、硬化性苔癬、及び皮膚移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、アドレナリン性薬剤耐性、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質症候群、自己免疫性アジソン病、副腎の自己免疫疾患、アレルギー性脳脊髄炎、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性炎症性眼疾患、自己免疫性新生児血小板減少症、自己免疫性好中球減少症、自己免疫性卵巣炎及び精巣炎、自己免疫性血小板減少症、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、心臓切開症候群、セリアックスプルー皮膚炎、慢性活動性肝炎、慢性疲労免疫不全症候群（ＣＦＩＤＳ）、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、ＣＲＥＳＴ症候群、寒冷凝集素症、クローン病、デンスデポジット病、本態性混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛症・線維筋炎、糸球体腎炎（例えば、ＩｇＡ腎症）、グルテン過敏性腸症、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー、甲状腺機能亢進症（橋本甲状腺炎）、特発性肺線維症、特発性アジソン病、特発性血小板減少症紫斑病（ＩＴＰ）、ＩｇＡニューロパチー、若年性関節炎、メニエール病、混合性結合組織病、多発性硬化症、重症筋無力症、心筋炎、Ｉ型又は免疫介在性糖尿病、神経炎、その他の内分泌腺不全、尋常性天疱瘡、悪性貧血、結節性多発動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性内分泌障害、多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎、ＭＩ後、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬性関節炎、レイノー現象、再発性多発軟骨炎、ライター症候群、リウマチ性心疾患、関節リウマチ、サルコイドーシス、スティッフマン症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎・巨細胞性動脈炎、潰瘍性大腸炎、蕁麻疹、ぶどう膜炎、ぶどう膜炎眼炎、血管炎（例えば、疱疹状皮膚炎型血管炎）、白斑、及びウェゲナー肉芽腫症から選択される、自己免疫疾患、である。

実施形態１４６は、固形腫瘍を治療又は阻害するための方法であり、再構成された製剤を必要とする対象に、有効量の実施形態１３９～１４４のいずれか一項に記載の静脈内注射のための再構成された製剤を投与することを含み、任意選択的に、固形腫瘍が、肉腫、がん腫、及びリンパ腫から選択される。

実施形態１４７は、バイアル内の、実施形態１１７～１３１のいずれか一項に記載の安定な薬学的に許容される凍結乾燥溶液である。

実施形態１４８は、バイアル内の、実施形態１３２～１３５のいずれか一項に記載の凍結乾燥物である。

実施形態１４９は、実施形態１３９～１４４のいずれか一項に記載の再構成された溶液を含むバイアルである。

実施形態１５０は、実施形態１４７～１４９のいずれか一項に記載の溶液、凍結乾燥物、又はバイアルであり、バイアルが、２ｍＬ又は３ｍＬバイアルである。

実施例２に詳述される安定化賦形剤の評価からのＤＳＣデータを提供する。

実施例２に詳述される安定化賦形剤の評価からのＤＳＣデータを提供する。

Ｉ．定義
本明細書で使用される場合、「投与する」及び「投与される」という用語は、所望の部位で組成物の少なくとも部分的な局在化をもたらす方法又は経路による、対象への組成物の送達を指す。組成物は、対象において効果的な治療をもたらす任意の適切な経路によって投与され得る、すなわち、投与は、対象の所望の位置への送達をもたらし、組成物の少なくとも一部分が、所望の部位に一定期間送達される。投与様式としては、注射、注入、点滴、又は摂取が挙げられる。「注射」としては、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、心室内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内、脳脊髄内、及び胸骨内注射及び注入が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施例では、経路は、静脈内である。

本明細書で使用される場合、「薬剤」という用語は、本明細書に開示されるタグラクソフスプを含む、疾患の予防、治療、管理及び／又は診断に使用するための任意の分子、化合物、及び／又は物質を指す。

本明細書で使用される場合、「緩衝液」又は「緩衝剤」という用語は、水溶液に添加された場合、酸若しくはアルカリが添加された場合、又は溶媒で希釈された場合、溶液のｐＨの変動を保護することができる１つ以上の成分を指す。リン酸緩衝液に加えて、グリシン緩衝液、炭酸緩衝液、クエン酸緩衝液などを使用することができ、この場合、ナトリウムイオン、カリウムイオン、又はアンモニウムイオンが、対イオンとして機能し得る。

本明細書で使用される場合、「増量剤」という用語は、凍結乾燥生成物の大部分を形成し、ケーキに適切な構造を提供する、１つ以上の構成要素を指す。これらは、一般に、独自の構造をサポートするために必要なバルクを有しない低用量（高効力）の薬物に使用される。

本明細書で使用される場合、「担体」という用語は、本明細書に開示される組成物とともに投与される希釈剤、アジュバント、又は賦形剤を指す。いくつかの実施形態では、担体は、無菌である。水は担体であり得る。生理食塩水溶液及びデキストロース水溶液及びグリセロール水溶液も、液体担体として用いることができる。

本明細書で使用される場合、「電荷バリアントプロファイル」という用語は、正味電荷が異なるタンパク質の様々な種の相対量を指す。タンパク質は、分子の全体的な電荷を変化させ得る様々な翻訳後酵素修飾及び化学修飾を受けやすい多数の化学的実体を含む大分子である。加えて、酸化又は脱アミノ化などの化学修飾は、製造プロセス及び保存中に起こり得る。電荷状態は、バイオ治療薬の構造、安定性、結合親和性、有効性、及び安全性に影響を与え得る。電荷バリアントの分析は、通常、バイオ治療タンパク質の規制要件であり、等電点電気泳動又はイオン交換クロマトグラフィーを使用して達成することができる。プロセスの不一致及び／又は安定性関連事象に起因する様々な電荷バリアントの相対量の変化は、バイオ治療タンパク質の安全性及び有効性に悪影響を及ぼす可能性がある。

本明細書で使用される場合、「賦形剤」という用語は、治療剤を薬学的製剤に製剤化するために使用される物質を指し、希釈剤、可溶化剤、安定剤、アジュバント、増粘剤、潤滑剤、増量剤、緩衝剤、増強剤、抗菌剤、湿潤剤、及び界面活性剤などの任意の固体、液体、半固体の添加剤であり得る。

本明細書で使用される「有効量」又は「十分な量」という用語は、疾患又は障害及びその１つ以上の症状の発症、再発、若しくは発病の予防をもたらし、疾患又は障害の重症度又は持続時間を低減し、疾患又は障害の１つ以上の症状を緩和し、疾患又は障害の進行を予防し、疾患又は障害の退行を引き起こし、かつ／あるいは別の療法の治療効果を増強若しくは改善するのに十分な治療用組成物又は療法の量を指す。実施形態では、「有効量」又は「治療有効量」は、有益な又は所望の転帰をもたらすのに十分な組成物の量を指す。治療有効量は、治療される対象及び疾患状態、対象の体重及び年齢、疾患状態の重症度、投与方法などのうちの１つ以上に応じて変化する可能性があり、これらは当業者によって容易に決定され得る。特定の実施形態では、「十分な量」の治療用組成物は、疾患の少なくとも１つ以上の徴候又は症状を、予防、低減、又は緩和するために必要な組成物の量を指す。したがって、「有効量」という用語は、典型的な対象（がん若しくは、例えば、自己免疫疾患を有する対象又はそのリスクがある対象など）に投与された場合、特定の効果を促進するのに十分である組成物の量を指す。有効量はまた、疾患の症状の発症を遅らせるか、疾患の症状の経過を変化させるか（例えば、限定されないが、疾患の症状の進行を遅らせる）、又は疾患の症状を逆転させるのに十分な量を含むであろう。任意の所与の事例について、適切な「有効量」は、日常的な実験を使用して当業者によって決定され得ることが理解される。

本明細書で使用される場合、「等張」という用語は、ヒトの血液と本質的に同じ浸透圧を有する製剤を指す。等張製剤は、一般に、２５０～３５０ｍＯｓｍｏｌ／ＫｇＨ_２Ｏの浸透圧を有する。等張性は、例えば、蒸気圧又は氷結型浸透圧計を使用して測定され得る。

本明細書で使用される場合、「凍結乾燥」及び「凍結乾燥された」という用語は、最初に、乾燥される材料が凍結され、次いで、氷又は凍結した溶媒が真空環境で昇華によって除去されるプロセスを指す。

本明細書で使用される場合、「凍結乾燥溶液」という用語は、凍結乾燥プロセスを受ける製剤を指す。

本明細書で使用される場合、「凍結乾燥物（ｌｙｏｐｈｉｌｅ）」という用語は、凍結乾燥溶液の凍結乾燥（すなわち、水溶液の凍結乾燥）によって得られる任意の固体材料を指す。

本明細書で使用される場合、「凍結乾燥保護剤（ｌｙｏｐｒｏｔｅｃｔａｎｔ）」という用語は、目的のタンパク質と組み合わせた場合、凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚａｔｉｏｎ）又は凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ－ｄｒｙｉｎｇ）の前又は最中、及びその後の保存中に、タンパク質の化学的及び／又は物理的な不安定性を防止又は低減する分子を指す。凍結乾燥保護は、凍結乾燥中及びその後の両方での治療剤の安定化及びその分解の防止として定義される。

本明細書で使用される場合、対象への療法の投与の文脈で、「管理する」、「管理すること」、及び「管理」という用語は、疾患又は障害の治癒をもたらさないが、対象が療法（例えば、予防用若しくは治療用組成物）又は療法の組み合わせから得られる有益な効果を指す。ある特定の実施形態では、対象は、状態の進行又は悪化を防止するために、疾患を「管理する」ために、１つ以上の療法（例えば、１つ以上の予防用又は治療用組成物）を投与される。

本明細書で使用される場合、「過酸化物（ｐｅｒｏｘｉｄｅ）」又は「過酸化物（ｐｅｒｏｘｉｄｅｓ）」という用語は、２つの酸素原子が単一の共有結合によって一緒に連結されている化学化合物のクラスのいずれかを指す。有機過酸化物は、結合Ｃ－Ｏ－Ｏ－Ｃ又はＣ－Ｏ－Ｏ－Ｈを有する化合物である。一例は、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシドである。過酸化物は、薬学的製剤の更なる分解又は不安定化を引き起こす可能性がある高反応性フリーラジカル含有部分（Ｃ－Ｏ・又はＨ－Ｏ・）に容易に分解することが知られている。

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容され得る」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、合理的な利益／リスク比に見合った、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症なしに、対象、ヒト、若しくは動物の組織と接触して使用するのに好適な化合物、材料、組成物、製剤、及び／又は剤形を指す。

本明細書で使用される場合、対象への療法の投与の文脈で、「予防する」、「予防すること」、及び「予防」という用語は、療法（例えば、予防剤若しくは治療剤）又は療法の組み合わせ（例えば、予防剤若しくは治療剤の組み合わせ）の投与に起因する対象における疾患若しくは障害若しくはその症状の再発、発病、及び／又は発症の予防若しくは阻害を指す。ある特定の実施形態では、かかる用語は、１つ以上の療法の投与後の以下の１つ、２つ、３つ、又はそれ以上の転帰を指す：（１）疾患の症状の発症の遅延、（２）疾患の症状の経過の変化（例えば、限定するものではないが、疾患の症状の進行の遅延）、（３）疾患の症状の逆転、（４）疾患の再発率の低下、（５）疾患の再発までの時間の延長、（６）患者の無病、無再発、無進行、及び／又は全生存期間の増加、並びに（７）疾患関連症状及び／又は生活の質の改善。ある特定の実施形態では、かかる用語は、患者集団の死亡率の減少及び／又は生存率の増加を指す。更なる実施形態では、かかる用語は、患者集団の生活の質の増加又は向上を指す。ある特定の実施形態では、かかる用語は、患者集団の入院率の減少及び／又は患者集団の入院期間の減少を指す。

本明細書で使用される場合、「再構築された」又は「再構築された製剤」という用語は、水性担体中に凍結乾燥物を溶解させることによって調製される製剤を指す。いくつかの実施形態では、再構成された製剤は、それを必要とする患者における静脈内注射（ＩＶ）に適している。

本明細書で使用される場合、「安定な」という用語は、その中に含まれる治療剤が、処理及び保存中に本質的にその物理的及び化学的な安定性及び完全性を保持する、製剤又は組成物を指す。製剤の安定性は、選択された期間後に選択された温度で測定することができる。例えば、凍結乾燥及び保存後の粒子の増加、凝集体の形成、又は他の不純物の存在は、凍結乾燥製剤の不安定性の指標である。凝集体の形成に加えて、保存期間（ｓｈｅｌｆ ｌｉｆｅ）全体にわたって、元の透明度、色、及び匂いが保持されることは、安定性溶液を監視するために使用され得る指標である。

本明細書で使用される場合、「対象」及び「患者」という用語は、互換的に使用され、ヒト対象を指すが、本明細書に記載される方法は、「対象」という用語に含まれることが意図される全ての脊椎動物種に関して有効であることを理解されたい。したがって、「対象」は、既存の状態若しくは疾患の治療、又は状態若しくは疾患の発病を予防するための予防的治療のためなどの、医療目的のためのヒト対象、又は医療目的、獣医学的目的、若しくは開発目的のための動物対象を含むことができる。好適な動物対象としては、霊長類、ヒト、サル、類人猿などを含むが、これらに限定されない哺乳類、ウシ（ｂｏｖｉｎｅ）（例えば、ウシ（ｃａｔｔｌｅ）、雄ウシなど）、ヒツジ（ｏｖｉｎｅ）（例えば、ヒツジ（ｓｈｅｅｐ）など）、ヤギ（ｃａｐｒｉｎｅ）（例えば、ヤギ（ｇｏａｔ）など）、ブタ（ｐｏｒｃｉｎｅ）（例えば、ブタ（ｐｉｇ）、雄ブタなど）、ウマ（ｅｑｕｉｎｅ）（例えば、ウマ（ｈｏｒｓｅ）、ロバ、シマウマなど）、ネコ（ｆｅｌｉｎｅ）（野生及び家畜ネコ（ｃａｔ）を含む）、イヌ（ｃａｎｉｎｅ）（イヌ（ｄｏｇ）を含む）、ウサギ類（ｌａｇｏｍｏｒｐｈ）（ウサギ（ｒａｂｂｉｔ）、ノウサギなどを含む）、並びにげっ歯類（マウス、ラットなどを含む）が挙げられる。動物は、トランスジェニック動物であってもよい。ある特定の実施形態では、対象は、ヒト（例えば、乳児、少年、又は成人）である。更に、「対象」は、状態若しくは疾患に罹患している又は罹患している疑いのある患者を含むことができる。

本明細書で使用される場合、「界面活性剤」という用語は、疎水性部分（例えば、アルキル鎖）並びに親水性部分（例えば、カルボキシル基及びカルボン酸基）の両方を含む表面活性分子である。界面活性剤を、本明細書に開示される製剤に添加することができる。本明細書の製剤での使用に好適な界面活性剤としては、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０、６０、又は８０）、ポロキサマー（例えば、ポロキサマー１４４、１６８、又は１８８）、ソルビタンエステル及び誘導体、Ｔｒｉｔｏｎラウリル硫酸ナトリウム、オクチルグリコシドナトリウム、ラウリル－、ミリスチル－、リノレイル－、又はステアリル－スルホベタミン、ラウリル－、ミリスチル－、リノレイル－、又はステアリル－サルコシン、リノレイル－、ミリスチル－、又はセチル－ベタイン、ラウロアミドプロピル、コカミドプロピル、リノールアミドプロピル、ミリサミドプロピル、パルミドプロピル、又はイソステラミドプロピルベタイン（例えば、ラウロアミドプロピル）、ミリサミドプロピＲｕ－、パルミドプロピル－、又はイソステラミドプロピル－ジメチルアミン、メチルココイルタウリン酸ナトリウム又はメチルオレイルタウリン酸二ナトリウム、及びＭＯＮＡＱＵＡＴ（商標）シリーズ（Ｍｏｎａ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ，ＮＪ）、ポリエチレングリコール、ポリプロピルグリコール、及びエチレングリコールとプロピレングリコールとのコポリマー（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ、ＰＦ６８など）が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される場合、「療法（ｔｈｅｒａｐｉｅｓ）」及び「療法（ｔｈｅｒａｐｙ）」という用語は、疾患、障害、若しくは状態、又はそれらの１つ以上の症状の予防、治療、及び／若しくは管理に使用され得る任意の方法、組成物、及び／又は薬剤を指すことができる。ある特定の実施形態では、「療法（ｔｈｅｒａｐｉｅｓ）」及び「療法（ｔｈｅｒａｐｙ）」という用語は、ステロイド療法、理学療法、遺伝子療法、化学療法、小分子療法、放射免疫療法、毒素療法、プロドラッグ活性化酵素療法、生物療法、抗体療法、外科療法、ホルモン療法、免疫療法、抗血管新生療法、標的療法、エピジェネティック療法、脱メチル化療法、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤療法、分化療法、放射線療法、又は前述の療法の組み合わせ、並びに／あるいは疾患、障害、若しくは状態、又はそれらの１つ以上の症状の予防、管理、及び／若しくは治療に有用な他の療法を指す。

本明細書で使用される場合、対象への治療用組成物の投与の文脈で、「治療する」、「治療」、及び「治療すること」という用語は、１つ以上の療法の投与に起因する、疾患の進行及び／若しくは持続時間の逆転、低減、若しくは阻害、疾患の可能性の予防若しくは低減、重症度の低減若しくは改善、並びに／又はかかる用語が適用される疾患、障害、若しくは状態の１つ以上の症状の改善を指す。

ＩＩ．改良された製剤
ＥＬＺＯＮＲＩＳ（登録商標）は、成人及び２歳以上の小児患者における芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍（ＢＰＤＣＮ）の治療のための、米国で現在使用が承認されているＣＤ１２３指向性細胞毒素である。ＥＬＺＯＮＲＩＳ（登録商標）は、治療薬タグラクソフスプ（一般名ｔａｇｒｏｘｏｆｕｓｐ－ｅｒｚｓとして米国で販売されている）の市販製剤である。タグラクソフスプは、ＩＬ－３受容体を標的とするジフテリア毒素－ＩＬ－３融合タンパク質であり、受託番号ＤＢ１４７３１を使用してＤｒｕｇＢａｎｋに見出すことができ、米国特許第７，７６３，２４２号、同第８，４７０，３０７号、同第９，１８１，３１７号、同第９，６３１，００６号、及び同第１０，２５９，８５３号に記載されている。

本明細書に開示される実施形態は、０．５～１．５ｍｇ／ｍＬのタグラクソフスプを含む安定な薬学的に許容される凍結乾燥溶液を提供する。他の実施形態では、凍結乾燥溶液は、０．６～１．４ｍｇ／ｍＬのタグラクソフスプを含む。他の実施形態では、凍結乾燥溶液は、０．７～１．３ｍｇ／ｍＬのタグラクソフスプを含む。他の実施形態では、凍結乾燥溶液は、０．８～１．２ｍｇ／ｍＬのタグラクソフスプを含む。他の実施形態では、凍結乾燥溶液は、０．９～１．１ｍｇ／ｍＬのタグラクソフスプを含む。他の実施形態では、凍結乾燥溶液は、１ｍｇ／ｍＬのタグラクソフスプを含む。本明細書に開示される実施形態は、１ｍｇ／バイアルのタグラクソフスプを含む安定な薬学的に許容される凍結乾燥溶液を提供する。他の実施形態では、凍結乾燥溶液は、１．５ｍｇ／バイアルのタグラクソフスプを含む。

本明細書に開示される実施形態は、本明細書に記載の製剤及び方法に従って、凍結乾燥されていない製剤と比較して、その保存期間にわたって低レベルの電荷バリアントを含む安定な薬学的に許容される凍結乾燥溶液を提供する。いくつかの実施形態では、電荷バリアントプロファイルは、測定された酸性種の不純物の量に基づいて決定又は近似され得る。いくつかの実施形態では、酸性種の不純物の相対存在量（％）は、タグラクソフスプ医薬品の保存中に増加するであろう。いくつかの実施形態では、酸性種不純物の相対存在量（％）の報告値は、タグラクソフスプの液体生成物製剤中で３～８パーセントポイント増加であろうが、同じ酸性種不純物の相対存在量（％）は、本明細書に記載される凍結乾燥物医薬品製剤（ｌｙｏｐｈｉｌｅ ｄｒｕｇ ｐｒｏｄｕｃｔ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）中では０～２、又は０～１、又は０～０．５パーセントポイント増加する。いくつかの実施形態では、医薬品（ｄｒｕｇ ｐｒｏｄｕｃｔ）は、１２、１８、２４、又は３６ヶ月間保存される。いくつかの実施形態では、医薬品は、２４ヶ月間保存される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される凍結乾燥物中のタグラクソフスプの酸性種の相対存在量（％）は、１８、２４、又は３６ヶ月間の保存中の液体タグラクソフスプ製剤中のタグラクソフスプの同じ酸性種の相対存在量（％）よりも増加しないであろう。

理論に拘束されることを望むものではないが、凍結乾燥溶液の調製に使用される界面活性剤タイプ及び純度の賢明な選択は、製造中、保存期間全体にわたる保存中、並びに再構成のプロセス中及び患者への投与中に、微粒子及び／又は不純物の形成を防止することができると考えられている。

いくつかの実施形態では、凍結乾燥溶液は、タグラクソフスプと、少なくとも１つの二糖類糖と、３％以下の過酸化物を有する少なくとも１つの界面活性剤と、少なくとも１つの緩衝剤と、を含む。いくつかの実施形態では、凍結乾燥溶液は、少なくとも１つの増量剤を更に含む。

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される凍結乾燥溶液中に、二糖類糖は、凍結乾燥溶液の２～１０％ｗ／ｖの量で存在する。他の実施形態では、二糖類糖は、２～８％ｗ／ｖの量で存在する。他の実施形態では、二糖類糖は、２～６％ｗ／ｖの量で存在する。他の実施形態では、二糖類糖は、２～４％ｗ／ｖの量で存在する。他の実施形態では、二糖類糖は、２～３％ｗ／ｖの量で存在する。他の実施形態では、二糖類糖は、２．４５～２．５５％ｗ／ｖの量で存在する。いくつかの実施形態では、二糖類糖は、トレハロース、ラクトース、及びスクロースから選択される。他の実施形態では、二糖類糖は、スクロースである。

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される凍結乾燥溶液は、界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、凍結乾燥溶液の０．０５～１．５％ｗ／ｖの量で存在する。他の実施形態では、界面活性剤は、０．０７～１．５％ｗ／ｖの量で存在する。他の実施形態では、界面活性剤は、０．１～１．３％ｗ／ｖの量で存在する。他の実施形態では、界面活性剤は、０．１５～１．２％ｗ／ｖの量で存在する。他の実施形態では、界面活性剤は、０．２５～１．０％ｗ／ｖの量で存在する。他の実施形態では、界面活性剤は、０．２４～０．２６％ｗ／ｖの量で存在する。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート及びポロキサマーから選択される。他の実施形態では、界面活性剤は、ポロキサマー１８８、ポロキサマー１６８、ポロキサマー１４４、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０、又はポリソルベート８０である。他の実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート８０である。

本明細書に開示される凍結乾燥溶液は、商業的に得られ得る超精製（ｕｌｔｒａ－ｐｕｒｉｆｉｅｄ）又は超精製（ｓｕｐｅｒ－ｒｅｆｉｎｅｄ）界面活性剤から調製される。超精製プロセスとは、化学組成を変化させることなく、賦形剤から不純物（一次及び二次酸化生成物を含む）を除去し、ＡＰＩの相互作用及び分解を低減するのに役立つプロセスである。

いくつかの実施形態では、界面活性剤は、３％、又は２．５％、又は２％、又は１．５％、又は１％以下の過酸化物を有する。過酸化物含有量は、製造業者から受け取った後、最初に容器を開封したとき、欧州薬局方（ＥＰ）２．５．５の過酸化物値に従って、電位差滴定（ｐｏｔｅｎｔｉｏｍｅｔｒｉｃ ｔｉｔｒａｔｉｏｎ）を使用して評価される。過酸化物の形成を防止するために、いくつかの実施形態では、界面活性剤は、この試験日から６ヶ月以内に使用され、かつ／又は製造業者による試験が完了していないが、低過酸化物の界面活性剤が得られた場合、それを受け取ってから６ヶ月以内に使用される。いくつかの実施形態では、製造業者は、後日、追加の凍結乾燥製剤の調製で使用するために部分的に使用して、その後保存するのではなく、１つの製造手順のためだけに容器を使用することができる。

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される凍結乾燥溶液は、少なくとも１つの緩衝剤を含む。いくつかの実施形態では、緩衝剤は、リン酸塩、アルギニン、ヒスチジン、及びＴｒｉｓ ＨＣｌから選択される。他の実施形態では、緩衝剤は、Ｔｒｉｓ ＨＣｌである。いくつかの実施形態では、５～２５ｍＭの少なくとも１つの緩衝剤が添加される。他の実施形態では、５～１５ｍＭの少なくとも１つの緩衝剤が添加される。他の実施形態では、７～１２ｍＭの少なくとも１つの緩衝剤が添加される。他の実施形態では、少なくとも１つの９～１１ｍＭ緩衝剤が、添加される。他の実施形態では、１０ｍＭの少なくとも１つの緩衝剤が添加される。

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される凍結乾燥溶液は、２～１０％ｗ／ｖの少なくとも１つの増量剤を更に含む。他の実施形態では、増量剤は、２～８％ｗ／ｖの量で存在する。他の実施形態では、増量剤は、２～６％ｗ／ｖの量で存在する。他の実施形態では、増量剤は、２～４％ｗ／ｖの量で存在する。他の実施形態では、増量剤は、２～３％ｗ／ｖの量で存在する。他の実施形態では、増量剤は、２．４５～２．５５％ｗ／ｖの量で存在する。いくつかの実施形態では、増量剤は、少なくとも１つの二糖類糖である。いくつかの実施形態では、増量剤は、グリシン、マルトース、グルコース、マンニトール、及びソルビトールから選択される。いくつかの実施形態では、増量剤は、マンニトールである。

本明細書に開示される凍結乾燥溶液は、６．５～９のｐＨを有するように調製される。他の実施形態では、ｐＨは、７～８である。

本明細書に開示される実施形態は、薬学的に許容される水性担体中の安定な薬学的に許容される凍結乾燥溶液を提供し、０．５～１．５ｍｇ／ｍＬのタグラクソフスプと、２～１０％ｗ／ｖの少なくとも１つの二糖類糖と、０．０５～１．５％ｗ／ｖの少なくとも１つの界面活性剤と、５～２５ｍＭの少なくとも１つの緩衝剤と、を含み、界面活性剤が、３％以下の過酸化物を有する。他の実施形態では、本明細書に開示される凍結乾燥溶液は、２～１０％ｗ／ｖの少なくとも１つの増量剤を更に含む。

いくつかの実施形態では、本開示は、薬学的に許容される水性担体中の安定な薬学的に許容される凍結乾燥溶液を提供し、０．５～１．５ｍｇ／ｍＬのタグラクソフスプと、２～１０％ｗ／ｖのスクロースと、０．０５～１．５％ｗ／ｖのポリソルベート８０と、５～２５ｍＭのｔｒｉｓ ＨＣｌと、を含み、６．５～９のｐＨを有し、ポリソルベート８０が、３％以下の過酸化物を有する。他の実施形態では、この薬学的に許容される凍結乾燥溶液は、２～１０％ｗ／ｖのマンニトールを更に含む。

いくつかの実施形態では、本開示は、薬学的に許容される水性担体中の安定な薬学的に許容される凍結乾燥溶液を提供し、０．９～１．１ｍｇ／ｍＬのタグラクソフスプと、２．４５～２．５５ｗ／ｖのスクロースと、２．４５～２．５５ｗ／ｖのマンニトールと、０．２４～０．２６ｗ／ｖのポリソルベート８０と、９～１１ｍＭのＴｒｉｓ ＨＣｌと、を含み、６．５～９のｐＨを有し、ポリソルベート８０が、３％以下の過酸化物を有する。

いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載の様々な薬学的組成物から調製された凍結乾燥物を提供する。いくつかの実施形態では、凍結乾燥物製剤は、乾燥重量ベースで１～１．５ｍｇの必要用量を提供する。

いくつかの実施形態では、凍結乾燥された乾燥生成物は、２℃～８℃の保存温度で少なくとも２４ヶ月間安定である。いくつかの実施形態では、凍結乾燥された乾燥生成物は、２℃～８℃の保存温度で２４ヶ月間～５年間安定である。

いくつかの実施形態では、本開示は、タグラクソフスプ凍結乾燥物を調製する方法を提供し、ａ）全体を通して開示される凍結乾燥溶液を提供するステップと、ｂ）溶液を凍結乾燥させて、凍結乾燥物を形成するステップと、を含む。

いくつかの実施形態では、凍結乾燥サイクルは、凍結ステップと、アニーリングステップと、一次乾燥ステップと、二次乾燥ステップと、を含む。

いくつかの実施形態では、凍結乾燥サイクルは、－４０℃～２５℃の温度で行われる。

いくつかの実施形態では、凍結乾燥サイクルは、３～４日間にわたって行われる。

いくつかの実施形態では、凍結乾燥は、装填ステップと、少なくとも１つの凍結ステップと、少なくとも１つのアニーリングステップと、少なくとも１つの乾燥ステップと、を含む。

いくつかの実施形態では、凍結乾燥は、装填ステップと、少なくとも２つの凍結ステップと、少なくとも２つのアニーリングステップと、少なくとも１つの乾燥ステップと、を含む。

いくつかの実施形態では、凍結乾燥は、装填ステップと、少なくとも２つの凍結ステップと、１日以下の期間にわたって行われる少なくとも２つのアニーリングステップと、１～５日間にわたって行われる少なくとも１つの乾燥ステップと、を含む。

いくつかの実施形態では、凍結乾燥は、以下の方法を含む：
ｉ．生成物が充填されたバイアルが、エラストマー栓（ｅｌａｓｔｏｍｅｒｉｃ ｃｌｏｓｕｒｅ）で半打栓され（ｓｅｍｉ－ｓｔｏｐｐｅｒｅｄ）、予冷のために１０℃で維持された凍結乾燥チャンバーの棚に装填され、
ｉｉ．熱処理又はアニーリングとして指定されたステップにおいて、棚温度を、３時間で１０℃から－４０℃に下げ、－４０℃で１時間維持し、１時間で－１０℃に上げ、－１０℃で１時間維持し、１時間で－４０℃に戻し、更に－４０℃で１時間維持し、
ｉｉｉ．上記のステップの後に、コンデンサーを－６０℃以下に冷却し、真空ポンプをプライミングし、
ｉｖ．次いて、チャンバー圧力を０．１３３ｍＢａｒに減少させて、一次乾燥ステップとしても知られる氷の昇華を開始し、
ｖ．一次乾燥段階において、棚温度を１時間で－４０℃から－２５℃に上昇させ、この温度で４０時間維持し、次いで、棚温度を１４時間で＋２５℃に上昇させ、
ｖｉ．この後、二次乾燥段階において、棚温度を更に２３．３時間維持して、乾燥サイクルを完了させ、
ｖｉｉ．チャンバーを、窒素で９００ｍＢａｒ雰囲気まで排気し、次いで、バイアルを窒素下で完全に打栓し、チャンバーから取り出す。

いくつかの実施形態では、本開示は、凍結乾燥物を再構築する方法を提供し、本方法は、滅菌バイアルに凍結乾燥物を添加するステップと、バイアルに第１の水性媒体を添加して、再構築された凍結乾燥物を作製するステップと、再構築された凍結乾燥物を第２の水性媒体で、患者への投与に適切な用量に更に希釈するステップと、を含む。

凍結乾燥物を再構築する方法のいくつかの実施形態では、第１の水性媒体は、水、生理食塩水、又は水中５％デキストロースである。凍結乾燥物を再構築する方法のいくつかの実施形態では、第１の水性媒体は、水である。凍結乾燥物を再構築する方法のいくつかの実施形態では、第２の水性媒体は、水、生理食塩水、又は水中５％デキストロースである。凍結乾燥物を再構築する方法のいくつかの実施形態では、第２の水性媒体は、水である。

凍結乾燥物の再構築する方法のいくつかの実施形態では、１．０～１．５ｍＬの第１の水性媒体を添加することを含む。

いくつかの実施形態では、本開示は、静脈内注射のための水性媒体中で再構成された薬学的に許容される製剤を提供し、０．５～１．５ｍｇ／ｍＬのタグラクソフスプと、２～１０％ｗ／ｖの少なくとも１つの二糖類糖と、０．０５～１．５％ｗ／ｖの少なくとも１つの界面活性剤と、５～２５ｍＭの緩衝剤と、を含む。

いくつかの実施形態では、静脈内注射のための再構成された製剤は、２～１０％ｗ／ｖの少なくとも１つの増量剤を更に含む。静脈内注射のための再構成された製剤のいくつかの実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート及びポロキサマーから選択される。他の実施形態では、界面活性剤は、ポロキサマー１８８、ポロキサマー１６８、ポロキサマー１４４、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０、又はポリソルベート８０である。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート８０である。

静脈内注射のための再構成された製剤のいくつかの実施形態では、二糖類糖は、トレハロース、ラクトース、及びスクロースから選択される。いくつかの実施形態では、二糖類糖は、スクロースである。

静脈内注射のための再構成された製剤のいくつかの実施形態では、増量剤は、グリシン、マルトース、グルコース、マンニトール、及びソルビトールから選択される。いくつかの実施形態では、増量剤は、マンニトールである。

静脈内注射のための再構成された製剤のいくつかの実施形態では、緩衝剤は、リン酸塩、アルギニン、ヒスチジン、及びｔｒｉｓ ＨＣｌから選択される。いくつかの実施形態では、緩衝剤は、ｔｒｉｓ ＨＣｌである。

静脈内注射のための再構成された製剤のいくつかの実施形態では、ｐＨは、６．５～９である。いくつかの実施形態では、ｐＨは、７～８である。いくつかの実施形態では、ｐＨは、７．５である。

静脈内注射のための再構成された製剤のいくつかの実施形態では、水性媒体は、注射用水（ＷＦＩ）である。

静脈内注射のための再構築された製剤のいくつかの実施形態では、注入液バッグに希釈されると、注入液バッグ内の再構成された製剤は、本質的に粒子状物質を含まない。

静脈内注射のための再構成された製剤のいくつかの実施形態では、注入液バッグに希釈されると、注入液バッグ内の再構成された製剤は、本質的に粒子状物質を含まず、注入液バッグ内の流体は、更に生理食塩水又は５％（ｗ／ｖ）のデキストロースを含む。

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される安定な薬学的に許容される凍結乾燥溶液を含むバイアルが、本明細書に提供される。他の実施形態では、本明細書に開示される安定な凍結乾燥物を含むバイアルが、本明細書に提供される。他の実施形態では、本明細書に開示される再構成された凍結乾燥物を含む再構成された溶液を含むバイアルが、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、バイアルは、２ｍＬバイアル又は３ｍＬバイアルである。

ＩＩＩ．不純物
いくつかの微量不純物がタグラクソフスプ又はタグラクソフスプ製剤中に存在するが、１つの不純物は、医薬品の単一の酸化に関連する。質量分析によって、酸化不純物のインタクトの質量は、タグラクソフスプから＋１６Ｄａの単一のピークとして提示される。不純物は単一のピークであるが、ペプチドマッピングは、それがいくつかの種を表し、各々が、タグラクソフスプ上のいくつかの部位のうちの１つで単一の酸化を有する。過酸化物処理を使用したタグラクソフスプの強制分解試験において、タグラクソフスプの酸化種の量が増加する。酸化不純物は、例えば、実施例２に開示される方法を使用して、逆相超高性能クロマトグラフィー（ＲＰ－ＵＰＬＣ）を使用して、タグラクソフスプ及び他の不純物から分離され得る。ＲＰ－ＵＰＬＣでは、酸化不純物は、タグラクソフスプが溶出する前に溶出される。ＲＰ－ＵＰＬＣクロマトグラム上の酸化不純物のピークは、タグラクソフスプのピークに最も近い顕著な不純物のピークである。

任意の特定の理論に拘束されることを望むものではないが、市販の界面活性剤中の過酸化物レベルは、タグラクソフスプ又はタグラクソフスプ製剤中に見出される酸化不純物の量に寄与すると考えられている。

いくつかの実施形態では、本開示は、逆相超高性能クロマトグラフィー（ＲＰ－ＵＰＬＣ）によって決定した場合、タグラクソフスプの酸化種が２％以下であるか又は１％以下である凍結乾燥物を提供する。他の実施形態では、タグラクソフスプの酸化種は、逆相超高性能クロマトグラフィー（ＲＰ－ＵＰＬＣ）によって決定した場合、少なくとも２４ヶ月間、２％以下である。他の実施形態では、タグラクソフスプの酸化種は、逆相超高性能クロマトグラフィー（ＲＰ－ＵＰＬＣ）によって決定した場合、少なくとも１２、１８、２４、又は３６ヶ月間、２％以下である。他の実施形態では、タグラクソフスプの酸化種は、逆相超高性能クロマトグラフィー（ＲＰ－ＵＰＬＣ）によって決定した場合、１２、１８、２４、又は３６ヶ月間、２％以下である。

いくつかの実施形態では、凍結乾燥物中のタグラクソフスプの酸化種の相対存在量（％）は、１２～３６ヶ月間にわたって又は１８～２４ヶ月間にわたって、２％超又は１％超に増加しない。

いくつかの実施形態では、凍結乾燥物中のタグラクソフスプの酸化種の相対存在量（％）は、１８、２４、又は３６ヶ月間にわたって、液体医薬品製剤のタグラクソフスプの酸化種の相対存在量（％）よりも低く変化するであろう。

いくつかの実施形態では、本開示は、安定な凍結乾燥物を提供し、１．０ｍｇのタグラクソフスプと、２５ｍｇの少なくとも１つの二糖類糖と、２．５ｍｇの少なくとも１つの界面活性剤と、２．４ｍｇの少なくとも１つの緩衝剤と、を含み、凍結乾燥物が、逆相超高性能クロマトグラフィー（ＲＰ－ＵＰＬＣ）によって決定した場合、少なくとも２４ヶ月間、０．０３ｍｇ以下、又は０．０２ｍｇ以下、又は０．０１ｍｇ以下の酸化不純物を有する。いくつかの実施形態では、凍結乾燥物は、２５ｍｇの少なくとも１つの増量剤を更に含む。

ＩＶ．治療方法
いくつかの実施形態では、本開示は、芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍（ＢＰＤＣＮ）を治療するための方法を提供し、再構成された製剤を必要とする対象に、有効量の静脈内注射のための再構成された製剤を投与することを含む。

いくつかの実施形態では、本開示は、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）を治療又は阻害するための方法を提供し、再構成された製剤を必要とする対象に、有効量の静脈内注射のための再構成された製剤を投与することを含む。いくつかの実施形態では、本開示は、単球増加症を伴う又はそれを発症する骨髄増殖性腫瘍を阻害又は治療するための方法を提供し、再構成された製剤を必要とする対象に、有効量の静脈内注射のための再構成された製剤を投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＭＰＮは、真性多血症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、骨髄線維症（ＭＦ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、慢性好中球性白血病、慢性好酸球性白血病、全身性肥満細胞症（ＳＭ）、症候性好酸球増多傷害、又は他の骨髄疾患（過剰な赤血球、白血球、及び／若しくは血小板の産生を引き起こすもの）、又は原発性好酸球性障害（ＰＥＤ）である。

いくつかの実施形態では、本開示は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療又は阻害するための方法を提供し、再構成された製剤を必要とする対象に、有効量の静脈内注射のための再構成された製剤を投与することを含む。

いくつかの実施形態では、本開示は、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を治療又は阻害するための方法を提供し、再構成された製剤を必要とする対象に、有効量の静脈内注射のための再構成された製剤を投与することを含む。

いくつかの実施形態では、本開示は、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を治療又は阻害するための方法を提供し、再構成された製剤を必要とする対象に、有効量の静脈内注射のための再構成された製剤を投与することを含む。

いくつかの実施形態では、本開示は、多発性骨髄腫の治療又は阻害を必要とする対象においてそれを行うための方法を提供し、再構成された製剤を必要とする対象に、有効量の静脈内注射のための再構成された製剤を投与することを含む。

いくつかの実施形態では、本開示は、自己免疫疾患を治療する方法を提供し、再構成された製剤を必要とする対象に、有効量の静脈内注射のための再構成された製剤を投与することを含む。いくつかの実施形態では、自己免疫疾患は、ループス（例えば、全身性エリテマトーデス、皮膚ループス、円盤状ループス）、シェーグレン症候群、炎症性関節炎、全身性硬化症（ＳＳｃ）、モルフェア、乾癬、扁平苔癬、皮膚筋炎、硬化性苔癬、及び皮膚移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、アドレナリン性薬剤耐性、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質症候群、自己免疫性アジソン病、副腎の自己免疫疾患、アレルギー性脳脊髄炎、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性炎症性眼疾患、自己免疫性新生児血小板減少症、自己免疫性好中球減少症、自己免疫性卵巣炎及び精巣炎、自己免疫性血小板減少症、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、心臓切開症候群、セリアックスプルー皮膚炎、慢性活動性肝炎、慢性疲労免疫不全症候群（ＣＦＩＤＳ）、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、ＣＲＥＳＴ症候群、寒冷凝集素症、クローン病、デンスデポジット病、本態性混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛症・線維筋炎、糸球体腎炎（例えば、ＩｇＡ腎症）、グルテン過敏性腸症、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー、甲状腺機能亢進症（橋本甲状腺炎）、特発性肺線維症、特発性アジソン病、特発性血小板減少症紫斑病（ＩＴＰ）、ＩｇＡニューロパチー、若年性関節炎、メニエール病、混合性結合組織病、多発性硬化症、重症筋無力症、心筋炎、Ｉ型又は免疫介在性糖尿病、神経炎、その他の内分泌腺不全、尋常性天疱瘡、悪性貧血、結節性多発動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性内分泌障害、多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎、ＭＩ後、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬性関節炎、レイノー現象、再発性多発軟骨炎、ライター症候群、リウマチ性心疾患、関節リウマチ、サルコイドーシス、スティッフマン症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎・巨細胞性動脈炎、潰瘍性大腸炎、蕁麻疹、ぶどう膜炎、ぶどう膜炎眼炎、血管炎（例えば、疱疹状皮膚炎型血管炎）、白斑、及びウェゲナー肉芽腫症から選択される。

いくつかの実施形態では、本開示は、固形腫瘍を治療又は阻害するための方法を提供し、再構成された製剤を必要とする対象に、有効量の静脈内注射のための再構成された製剤を投与することを含む。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、肉腫、がん腫、又はリンパ腫である。

Ｖ．投与量及びサイクル／タイミング
本明細書に開示される治療レジメンは、タグラクソフスプ又はその薬学的組成物を必要とする対象へのタグラクソフスプ又はその薬学的組成物の投与を含む。一般に、体重に基づく投与量は、４μｇ／ｋｇ～２０μｇ／ｋｇである。他の実施形態では、タグラクソフスプは、７μｇ／ｋｇ～１６μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、タグラクソフスプは、７μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、タグラクソフスプは、９μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、タグラクソフスプは、１２μｇ／ｋｇの用量で投与される。他の実施形態では、タグラクソフスプは、１５分間にわたって１２μｇ／ｋｇの用量で投与される。他の実施形態では、タグラクソフスプは、最大耐容用量である用量で投与される。

本明細書に開示される治療レジメンは、４μｇ／ｋｇ～２０μｇ／ｋｇの単回用量又は複数回用量（例えば、２、３、４、５、６、７、８、１０回、又はそれ以上の用量）での、対象へのタグラクソフスプ又はその薬学的組成物の投与を含む。例えば、タグラクソフスプは、１μｇ／ｋｇ、４μｇ／ｋｇ、７μｇ／ｋｇ、８μｇ／ｋｇ、９μｇ／ｋｇ、１２μｇ／ｋｇ、１６μｇ／ｋｇ、又は２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。

ある特定の実施形態では、本明細書に提供される治療方法は、単回又は複数回用量でタグラクソフスプ又はその薬学的組成物を投与することを含む。複数回用量で投与される場合、タグラクソフスプ又は薬学的組成物は、治療される疾患を治療及び／又は管理するのに十分な頻度及び量で投与される。ある特定の実施形態では、投与頻度は、１日に１回から８週間に１回までの範囲である。ある特定の実施形態では、コンジュゲートは、１日１回投与される。例えば、ある特定の実施形態では、タグラクソフスプは、４μｇ／ｋｇ／日～２０μｇ／ｋｇ／日の用量で、１日１回投与される。例えば、タグラクソフスプは、１μｇ／ｋｇ／日、４μｇ／ｋｇ／日、７μｇ／ｋｇ、８μｇ／ｋｇ／日、９μｇ／ｋｇ、１２μｇ／ｋｇ／日、１６μｇ／ｋｇ／日、又は２０μｇ／ｋｇ／日の用量で投与される。特定の実施形態では、タグラクソフスプは、７μｇ／ｋｇ／日の用量で、１日１回投与される。特定の実施形態では、タグラクソフスプは、９μｇ／ｋｇ／日の用量で、１日１回投与される。特定の実施形態では、タグラクソフスプは、１２μｇ／ｋｇ／日の用量で、１日１回投与される。特定の実施形態では、タグラクソフスプは、１６μｇ／ｋｇ／日の用量で、１日１回投与される。ある特定の実施形態では、コンジュゲートは、１日２回以上、例えば、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回以上投与される。

本明細書に開示される１日当たりの投与量は、連続した日及び／又は連続していない日に投与され得る。特定の実施形態では、１日当たりの投与量は、１週間を通して連続していない日、例えば、月曜日、水曜日、及び金曜日に投与される。別の具体的な実施形態では、１日当たりの投与量は、１週間を通して連続した日、例えば、月曜日から日曜日まで、又は日数が少ない連続した日に（例えば、５日間）投与される。

ある特定の実施形態では、タグラクソフスプは１日１回、１日以上連続して投与される。例えば、タグラクソフスプは、１日、２日、３日、４日、５日、６日、又は７日間、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、タグラクソフスプは、３日間、毎日１回投与される。他の実施形態では、タグラクソフスプは、５日間、毎日１回投与される。ある特定の実施形態では、コンジュゲートは、週に１回、週に２回、週に３回、週に４回、週に５回、週に６回、又は週に７回投与される。ある特定の実施形態では、タグラクソフスプは、少なくとも週に２回（例えば、２回、３回、４回、５回以上）、又は治療サイクル中に投与される。

ある特定の実施形態では、タグラクソフスプは、１サイクルで投与され、例えば、治療サイクルは、少なくとも１週間（例えば、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間以上）である。ある特定の実施形態では、各治療サイクルが少なくとも１週間（例えば、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間以上）であるように、タグラクソフスプが複数サイクル投与される。例えば、一実施形態では、タグラクソフスプの投与は、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、又は８週間以上の複数の治療サイクルにわたってタグラクソフスプを投与することによって繰り返される。ある特定の実施形態では、タグラクソフスプの投与は、治療サイクルごとに少なくとも１回の用量（例えば、１回の用量、２回の用量、３回の用量、４回の用量、５回の用量、６回の用量、又は７回以上の用量）でタグラクソフスプを投与することによって繰り返される。ある特定の実施形態では、タグラクソフスプの投与は、治療サイクル当たり１～５回（例えば、１回、２回、３回、４回、５回）の用量でタグラクソフスプを投与することによって繰り返される。ある特定の実施形態では、タグラクソフスプは、１～５日間連続して、１日１回投与される。他の実施形態では、タグラクソフスプは、２１日サイクルの最初の１０日間のうちのいずれかの日の５日間投与される。他の実施形態では、タグラクソフスプは、２１日サイクル中に３日間投与される。他の実施形態では、タグラクソフスプは、２８日サイクル中に５日間投与される。

タグラクソフスプは、無制限のサイクル数にわたって繰り返し投与され得る。例えば、ある特定の実施形態では、タグラクソフスプは、主治医によって保証されるとみなされるサイクル数だけ投与される。ある特定の実施形態では、タグラクソフスプは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０サイクル、又はそれ以上投与される。

ある特定の実施形態では、タグラクソフスプの投与量は、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、１２０、１８０、又は２４０分間にわたる静脈内注入として投与される。ある特定の実施形態では、タグラクソフスプは、１５分間にわたる静脈内注入として投与される。

ＶＩ．併用療法
本開示はまた、対象に治療有効量のタグラクソフスプと、１つ以上の追加の療法と、を投与することによって、疾患を治療及び／又は管理するための方法も提供する。特定の実施形態では、併用療法は、本開示による薬学的組成物と、当該コンジュゲートと同じ作用機序を有する少なくとも１つの他の療法と、を含む。別の具体的な実施形態では、併用療法は、本開示の方法に従って特定される薬学的組成物と、当該コンジュゲートとは異なる作用機序を有する少なくとも１つの他の療法（例えば、予防剤又は治療剤）と、を含む。

本明細書に開示される薬学的組成物及び追加の療法は、別々に、同時に、又は逐次投与され得る。薬剤の組み合わせは、相加的に又は相乗的に作用することができる。本開示の併用療法は、療法（例えば、予防剤又は治療剤）に関連する副作用を低減することができる。

併用療法の治療剤は、同じ薬学的組成物中で、対象に投与され得る。代替的に、併用療法の治療剤は、別個の薬学的組成物中で、対象に同時に投与され得る。予防剤又は治療剤は、同じ又は異なる投与経路によって対象に投与され得る。

別途示されない限り、全体を通して列挙される全ての数は、約という用語によって修飾され、それにより、修飾される値の上下１０％を超えない値を含む。

本出願全体を通して、組成物が、特定の構成要素を有する、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）、若しくは含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）と記載されている場合、又はプロセスが、特定のプロセスのステップを有する、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）、若しくは含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）と記載されている場合、本教示の組成物はまた、列挙された構成要素から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）か若しくはそれからなり（ｃｏｎｓｉｓｔ ｏｆ）、本教示のプロセスもまた、列挙されたプロセスのステップから本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）か若しくはそれからなる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｏｆ）ことが企図される。

本出願において、要素若しくは構成要素が、列挙された要素若しくは構成要素のリストに含まれる、かつ／又は列挙された要素若しくは構成要素のリストから選択されると言われる場合、要素若しくは構成要素は、列挙された要素若しくは構成要素のうちのいずれか１つであってもよく、又は要素若しくは構成要素は、列挙された要素若しくは構成要素のうちの２つ以上からなる群から選択されてもよいことを理解されたい。更に、本明細書に記載の組成物、装置、又は方法の要素及び／又は特徴は、本明細書に明示的又は黙示的であるかにかかわらず、本教示の趣旨及び範囲から逸脱することなく、様々な方法で組み合わされ得ることを理解されたい。

「少なくとも１つの」という表現は、文脈及び使用から別段に理解されない限り、表現の後の列挙された対象の各々、及び列挙された対象のうちの２つ以上の様々な組み合わせを個別に含むことを理解されたい。

「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｅ）」、「有する（ｈａｓ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｓ）」、又は「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」という用語（その文法的等価物を含む）の使用は、文脈から別段明記又は理解されない限り、一般に、オープンエンドかつ非限定的であり、例えば、追加の列挙されていない要素又はステップを除外しないと理解されるべきである。本明細書で提供される任意の及び全ての例、又は例示的な用語（例えば、「～等」、「含む」、「例えば」）の使用は、単に実施形態をよりよく示すことを意図しており、特許請求の範囲に記載されていない限り、本発明の範囲を限定するものではない。本明細書におけるいかなる言語も、任意の特許請求されていない要素を本教示の実施に不可欠であることを示すものとして解釈されるべきではない。

本明細書における単数形の使用、例えば、「ａ」、「ａｎ」、又は「ｔｈｅ」は、特に明記しない限り、複数形（また、その逆も同様）を含む。

本教示が実施可能である限り、ステップの順序又は特定のアクションを実行するための順序は重要ではないことを理解されたい。更に、２つ以上のステップ又はアクションを同時に実行することができる。

本明細書の様々な箇所で、値は、群又は範囲で開示されている。かかる範囲形式は、単に便宜上及び簡潔さのために使用され、柔軟に解釈されるべきであることを理解されたい。その説明には、かかる群及び範囲のメンバーの各々及び全ての個々の部分的な組み合わせ、並びにかかる群又は範囲の様々なエンドポイントの任意の組み合わせが含まれることが具体的に意図されている。例えば、０から４０までの範囲の整数は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、及び４０を個別に開示することを特に意図し、１から２０までの範囲の整数は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、及び２０を個別に開示することを特に意図している。

本明細書に記載の発明がより完全に理解されるように、以下の実施例が示される。これらの実施例は、本開示の特定の態様及び実施形態の例示のためだけに含まれ、いかなる様式でも本発明を限定するものとして解釈されるべきではないことを理解されたい。合理的な当業者に思いつくような合理的な変形形態は、本開示の範囲から逸脱することなく、本明細書で行うことができる。

タグラクソフスプは、封入体内で標的タンパク質を産生するように遺伝子組換えされたＥ．ｃｏｌｉ構築物における発酵によって製造される融合タンパク質である。タグラクソフスプタンパク質は、ＣＤ１２３発現細胞を標的とするヒトＩＬ－３と切断型ジフテリア毒素（ＤＴ）との融合タンパク質で構成されるＣＤ１２３指向性細胞毒素である。これは、Ｎ末端メチオニンを有し、ＤＴ部分は、触媒ドメイン及び転位ドメインを含むジフテリア毒素（ＤＴ）の最初の３８８アミノ酸を含む。タグラクソフスプのアミノ酸配列は、以下のとおりである：ＭＧＡＤＤＶＶＤＳＳＫＳＦＶＭＥＮＦＳＳＹＨＧＴＫＰＧＹＶＤＳＩＱＫＧＩＱＫＰＫＳＧＴＱＧＮＹＤＤＤＷＫＧＦＹＳＴＤＮＫＹＤＡＡＧＹＳＶＤＮＥＮＰＬＳＧＫＡＧＧＶＶＫＶＴＹＰＧＬＴＫＶＬＡＬＫＶＤＮＡＥＴＩＫＫＥＬＧＬＳＬＴＥＰＬＭＥＱＶＧＴＥＥＦＩＫＲＦＧＤＧＡＳＲＶＶＬＳＬＰＦＡＥＧＳＳＳＶＥＹＩＮＮＷＥＱＡＫＡＬＳＶＥＬＥＩＮＦＥＴＲＧＫＲＧＱＤＡＭＹＥＹＭＡＱＡＣＡＧＮＲＶＲＲＳＶＧＳＳＬＳＣＩＮＬＤＷＤＶＩＲＤＫＴＫＴＫＩＥＳＬＫＥＨＧＰＩＫＮＫＭＳＥＳＰＮＫＴＶＳＥＥＫＡＫＱＹＬＥＥＦＨＱＴＡＬＥＨＰＥＬＳＥＬＫＴＶＴＧＴＮＰＶＦＡＧＡＮＹＡＡＷＡＶＮＶＡＱＶＩＤＳＥＴＡＤＮＬＥＫＴＴＡＡＬＳＩＬＰＧＩＧＳＶＭＧＩＡＤＧＡＶＨＨＮＴＥＥＩＶＡＱＳＩＡＬＳＳＬＭＶＡＱＡＩＰＬＶＧＥＬＶＤＩＧＦＡＡＹＮＦＶＥＳＩＩＮＬＦＱＶＶＨＮＳＹＮＲＰＡＹＳＰＧＨＫＴＲＰＨＭＡＰＭＴＱＴＴＳＬＫＴＳＷＶＮＣＳＮＭＩＤＥＩＩＴＨＬＫＱＰＰＬＰＬＬＤＦＮＮＬＮＧＥＤＱＤＩＬＭＥＮＮＬＲＲＰＮＬＥＡＦＮＲＡＶＫＳＬＱＮＡＳＡＩＥＳＩＬＫＮＬＬＰＣＬＰＬＡＴＡＡＰＴＲＨＰＩＨＩＫＤＧＤＷＮＥＦＲＲＫＬＴＦＹＬＫＴＬＥＮＡＱＡＱＱＴＴＬＳＬＡＩＦ（配列番号１）。

実施例１：ベースライン水性製剤
注射用タグラクソフスプのベースライン水性製剤は、凍結乾燥製剤ではなかった。この製剤は、この実施例に図示されるように、好ましい保存温度で所望の保存期間を示さなかった。

注射用タグラクソフスプ（１ｍｇ／ｍＬ（１ｍＬ／バイアル））は、無色透明の２ｃｃガラスバイアル内の液体医薬品として提供された。本医薬品溶液の組成は、７５ｍＭのＮａＣｌ（ＵＳＰ、ＥＰ）、５％（ｗ／ｗ）のソルビトール（ＵＳＰ／ＮＦ、ＥＰ）、及び２０ｍＭのＴｒｉｓ緩衝剤（ＵＳＰ、ＥＰ）（ｐＨ７．５）中の１．０ｍｇ／ｍＬのタグラクソフスプであった。本製剤は、冷蔵保存条件（５±３℃）で安定であることが意図されていたが、長期安定性データの生成時に、－２０℃保存が所望の保存期間を達成するのに有益であることが見出された。逆相超高性能クロマトグラフィー（ＲＰ－ＵＰＬＣ）、サイズ排除高性能クロマトグラフィー（ＳＥＣ－ＨＰＬＣ）、ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ－ＰＡＧＥ）、ＡＥＸ－ＵＰＬＣ、及び細胞毒性バイオアッセイによる効力などの様々な分析技術による評価を含む安定性試験は、生成物が、５±３℃で１２～１８ヶ月以内に所望の受け入れ基準（ａｃｃｅｐｔａｎｃｅ ｃｒｉｔｅｒｉａ）から外れ始めたが、－２０℃で保管した場合、純度又は効力が著しく低下することなく、試験の３６ヶ月間まで全ての受け入れ基準を満たしたことを示した。

好ましい保存温度で所望の保存期間を得るために、タグラクソフスプの凍結乾燥製剤を開発した。以下の実施例２～５は、凍結乾燥のための最終改良製剤に到達するために使用されるいくつかの実験プロセス及び手順を提供し、その例を実施例６に示す。

実施例２：凍結乾燥のための改善された製剤に使用するための界面活性剤の評価
特に用量送達に使用されるより低いタンパク質濃度で、微粒子を形成するタンパク質の傾向に対処するために、予防措置として、製剤に好適な界面活性剤を添加する。

表１は、凍結乾燥させたタグラクソフスプを５０ｃｃの生理食塩水注入バッグに添加し、様々な量の界面活性剤で６時間撹拌した研究の結果を示す。

凍結乾燥ステップは、以下のように実施した：生成物を充填したバイアルを、エラストマー栓で半打栓し、予冷のために１０℃に維持された凍結乾燥チャンバーの棚に装填した。熱処理又はアニーリングとして指定されたステップでは、棚温度を、３時間で１０℃から－４０℃に下げ、－４０℃で１時間維持し、１時間で－１０℃に上げ、－１０℃で１時間維持し、１時間で－４０℃に下げ、－４０℃で更に１時間維持した。上記の手順に従って、コンデンサーを、－６０℃以下に冷却し、真空ポンプをプライミングした。次いで、チャンバー圧力を０．１３３ｍＢａｒに減少させて、氷の昇華を開始した（一次乾燥ステップとしても知られる）。一次乾燥段階では、棚温度を、１時間で－４０℃から－２５℃に上げ、この温度で４０時間維持した。次いで、棚温度を、１４時間で＋２５℃に上げた。この後、二次乾燥段階では、棚温度を、更に２３．３時間維持して、乾燥サイクルを完了させた。最後に、チャンバーを、窒素で９００ｍＢａｒの雰囲気まで排気し、次いで、バイアルを窒素下で完全に打栓し、チャンバーから取り出した。

結果は、（ＳＥＣ－ＨＰＬＣを使用した回収試験から分かるように）凝集による生成物の損失並びに目に見える粒子の形成を防止するには、少量の界面活性剤で十分であることを示した。ポリソルベート８０及びポロキサマー１８８の両方が粒子の形成を低減することができたが、ポリソルベート８０は、ポロキサマー１８８の濃度よりも低い濃度で、これを達成することができることが分かった。これらの結果に基づいて、ポリソルベート８０を界面活性剤として選択し、その後の全ての開発試験に含めた。

試験は、界面活性剤中の過酸化物の量と、放出時及び安定性試験中の医薬品で測定されたタグラクソフスプの酸化種として同定された不純物の量との間の相関を示している。界面活性剤中のより高いレベルの過酸化物（例えば、過酸化物値＞２ｍｅｑＯ_２／ｋｇ）は、最終医薬品中のより高いレベルのこの不純物（例えば、＞１％）をもたらす。界面活性剤の過酸化物含有量を、欧州薬局方（ＥＰ）２．５．５の過酸化物値に従って、電位差滴定を使用して評価した。

ＲＰ－ＵＰＬＣによるタグラクソフスプの酸化種の定量化
逆相超高性能クロマトグラフィー（ＲＰ－ＵＰＬＣ）を使用して、タグラクソフスプ液体医薬品（ＤＰ）の純度を決定した。この方法は、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ ３００ＳＢ－Ｃ３、２．１×１００ｍｍ、１．８μｍカラムを使用して、逆相超高性能液体クロマトグラフィーシステム（ＲＰ－ＵＰＬＣ）で実施した。カラムを、０．１％のＴＦＡを有する水及びアセトニトリルの不連続勾配を使用して溶出した。Ａ２８０で検出を行った。総ピーク面積に対する主ピーク及び主要不純物のピーク面積（％）が報告される。

設備：紫外線（ＵＶ）検出器、脱気モジュール、サーモスタット制御カラムコンパートメント、及び冷蔵オートサンプラー（例えば、２５０μＬミキサー及び５０μＬ注入ループを有するＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＨクラスＵＰＬＣ）を備えた、１．８μｍ粒径の逆相カラムを取り扱うことができる液体クロマトグラフィーシステム。

溶液：移動相Ａ：０．１％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含む精製水、移動相Ｂ：０．１％のＴＦＡを含むアセトニトリル（ＡＣＮ）。

参照標準及び試料調製：参照物質は、希釈せずに試験した。注入量を計算して、目標量の４．０μｇを送達した。参照物質の場合、目標負荷は、４．０μｇであった（１．５ｍｇ／ｍＬの参照物質を２．７μＬ注入）。医薬品の目標負荷は、４．０μｇであった（１ｍｇ／ｍＬのＤＰを４．０ｕｌ注入）。

機器のセットアップ：分析に固有の条件（注入ループのサイズ：５０μＬ）

試料セットアップ：試料分析のための実行シーケンス

＊４．０μｇの試料注入負荷（１．０ｍｇ／ｍＬのＤＰでは４μＬ）を計算することによって決定された試料量。

試料分析の前に、ブランク注入、続いて、システム適合性のための参照標準の５回の注入を行った。９回の試料注入後、最終試料の注入後に、参照物質（システム適合性）のブラケット注入を行った。各試料を、３回注入した。

ピーク積分：試料におけるピークの同一性は、最も近い時間に注入された参照物質との比較によって確認された。タグラクソフスプ参照物質の主ピーク保持時間、不純物１ＲＲＴ、及び不純物２ＲＲＴは、システム適合性の下で指定された範囲内であった。

システムの適合性。参照物質のクロマトグラムは、例示的なクロマトグラムと視覚的に同等であった。ブラケット参照物質注入は、最初の５回の参照物質のシステム適合性注入の平均純度（％）の±２．０％以内の主ピーク純度を有していた。参照物質のシステム適合性注入の主ピーク純度ＣＶは、２％以下であった。各システム適合性注入の主ピークのＵＳＰ理論段数基準は、１１０００以上であった。参照物質のシステム適合性注入のＵＳＰテーリングは、２．２以下であった。参照物質の主ピークは、１３．９分から１６．０分の間で変動した。参照物質中の不純物１のＲＲＴは、０．９１～０．９２であった。参照物質中の不純物２のＲＲＴは、０．９３～０．９５であった。

アッセイ受け入れ基準：全ての試料の前後には、ブラケット標準を通した。試料の３回の注入について、純度カラム体積（ＣＶ）（％）は、メインピークの純度に対して２％以下（ｎ＝３）であった。試料の３回の注入について、ＣＶは、主ピーク保持時間に対して２％以下（ｎ＝３）であった。

実施例３：凍結乾燥のための改善された製剤に使用するための安定剤の評価
タグラクソフスプのバルク原薬（ＢＤＳ）の熱安定性は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）試験によって様々な一般的に安全と認められている（ＧＲＡＳ）安定剤の存在下で評価され、評価された賦形剤の中で、スクロースが最大の融解温度（Ｔｍ）の上昇を提供することが判明した。表２及び図１に、これらの結果を提示する。高いＴｍ値は、賦形剤が、その分子をより良く安定化させる指標である変性温度を上昇させることによって、タグラクソフスプ分子に保護を提供することを示す。表２に見られるように、スクロース及びマンニトールは、評価された賦形剤の中で最も高いランクである。スクロースはまた、凍結乾燥サイクルの凍結段階及び乾燥段階の両方で、凍結乾燥プロセス中の変性から保護する凍結保護剤としても機能することができる。更に、マンニトールはまた、ケーキに構造を提供し、昇華プロセス及び二次乾燥プロセス中の水分の除去を助ける、ケーキ剤としての役割を果たすことができる。これらの試験は、凍結乾燥されていない試料で実行された。

実施例４：凍結乾燥のための改善された製剤のための緩衝剤の評価
所望のｐＨ７．５への調整に好適な４つの異なる緩衝剤を、凍結乾燥させたタグラクソフスプ試料の短期安定性試験において評価した。全ての製剤を、バルク原薬（Ｔｒｉｓ緩衝剤を含む）を、１０ｍＭの緩衝剤（ｐＨ７．５のリン酸塩、アルギニン、ヒスチジン、又はＴｒｉｓ緩衝剤のいずれか）に透析濾過することによって調製した。これらの溶液に、スクロース（１０％ｗ／ｖ）及びポリソルベート８０（０．２５％ｗ／ｖ）を添加した。溶液を、０．２２μＭの低タンパク質結合フィルターを通して濾過した。１．１ｍＬの濾過した溶液を、きれいな３ｃｃガラスバイアルに添加した。溶液を充填したバイアルを、コーティングされた栓で半打栓し、凍結乾燥器のチャンバー（モデル：Ｅｐｓｉｌｏｎ ２－６Ｄ，Ｉｍａ Ｌｉｆｅ，Ｉｔａｌｙ）に入れた。使用した凍結乾燥サイクルは以下のとおりであった：棚を３時間にわたって－４０℃に冷却し、続いて－１５℃で１時間熱処理した。次いで、棚を、再び－４５℃に冷却し、真空を開始した。圧力が０．１３３ｍＢａｒを下回ったら、一次乾燥を、－３０℃の棚温度で約１６時間実施した。次いで、棚温度を１４時間にわたって２５℃に上げ、二次乾燥中に、２５℃で更に１２時間維持した。サイクルの終了時に、チャンバーに乾燥した空気で排気し、チャンバー内でバイアルを打栓した。打栓されたバイアルを取り出し、アルミニウム圧着で圧着した。

ケーキの品質を外観によって評価し、再構成された溶液を、ＳＥＣ－ＨＰＬＣによって、タグラクソフスプモノマーの透明度及び面積（％）について試験した。凍結乾燥の直後に、及び５０℃で４週間保存した後に試験を行った。表３に、結果を要約する。各緩衝剤が同様に機能したことを示す。Ｔｒｉｓ緩衝剤はバルク原薬の緩衝剤でもあるため、Ｔｒｉｓ緩衝剤を使用することで、製造プロセスを簡素化することができる。したがって、後続の試験のための緩衝剤として選択した。

ＰＴ＝ポリソルベート８０を含むリン酸緩衝剤、ＡＴ＝ポリソルベート８０を含むアルギニン緩衝剤
ＨＴ＝ポリソルベート８０を含むヒスチジン緩衝剤、ＴＴ＝ポリソルベート８０を含むＴｒｉｓ緩衝剤

実施例５：凍結乾燥のための改善された製剤のための増量剤の評価
増量剤／安定剤としてのスクロース（１０％ｗ／ｖ）を利用した実験室スケールの凍結乾燥器で実施された最初の凍結乾燥試験は、良好なケーキが得られ、凍結乾燥したタグラクソフスプの許容可能な安定性を示した。しかしながら、より大規模な凍結乾燥器ユニットでのスケールアップ試験では、ケーキの外観が一貫して許容可能というわけではなく、収縮などの問題により、不合格となることが観察された。これに対処するために、追加の凍結乾燥実験を実験室で行い、ここで、注射用製品で一般的に使用されている別の賦形剤であるマンニトールが、スクロースとともに増量剤として使用された。マンニトールの目的は、ケーキが収縮しないことを確実にするより硬いケーキ構造を提供しながら、凍結及び／又は脱水のストレスからタンパク質を保護するために、スクロースが凍結乾燥プロセス中に非晶質凍結／凍結乾燥保護剤として作用することであった。

増量剤としてマンニトールを含むように製剤を修正した後、追加の凍結乾燥実験を行って、新しいマンニトール／スクロースマトリックス中の微粒子の制御を確実にするために必要な界面活性剤の量を特定した。乾燥した試料を、ケーキの外観、再構成時間、ｐＨ、再構成後の外観、ＲＰ－ＨＰＬＣによるモノマーの割合（％）、及びカール・フィッシャー分析による残留水について評価した。これらの試験の結果は、表４に要約されており、０．２５％ｗ／ｖのレベルでのポリソルベート８０界面活性剤が、室温保存で最大１１ヶ月間、タグラクソフスプ凍結乾燥医薬品の許容される安定性について、依然として適切であったと結論付けられた。

^＊室温で約１１ヶ月間保存した後。

実施例６：凍結乾燥用の溶液の最終組成：
上記の結果及び製剤開発実行からの確認結果に基づいて、凍結乾燥のためのタグラクソフスプ溶液（１ｍｇ／ｍＬ）の製剤は、表５に示されるように、提案された臨床試験に推奨された。１．５ｍｇを提示する場合、製剤は、全ての材料に対して一貫してスケーリングされた。この表は、凍結乾燥のための溶液の組成物、並びに各成分の添加の根拠を列挙する。

＊この量は、４％重量の過剰充填を含まない
＊＊凍結乾燥中に除去される

物理化学的及び生物学的特性：
医薬品のｐＨは、生理学的ｐＨ７．４に近い７．５に設定し、医薬品（ＤＳ）及び従来の液体医薬品製剤の両方のｐＨと一致していた。このｐＨは、６．５未満のｐＨでのＤＳの既知の物理的不安定性／活性の喪失（効力）に対するセキュリティを提供する。凍結乾燥物が注射用水（ＷＦＩ）で再構成されると、１ｍｇ／ｍＬのタグラクソフスプを含む無色透明の液体が送達され、本質的に微粒子が含まれていない。低レベルの界面活性剤の存在は、ＤＳの既知の属性であるタンパク質凝集を、注入に使用されるもののようなより低い希釈で防止する。

以下は、本明細書に開示される製剤の１つの製造手順の例である。

実施例７：注射用タグラクソフスプの製造
注射用タグラクソフスプ（１ｍｇ／バイアル）の製造プロセスは、以下の標準的な単位操作：凍結乾燥用溶液の配合、グレード０．２２μｍ滅菌フィルターを通した濾過、濾過された滅菌溶液のガラスバイアルへの充填、及び充填されたバイアルの凍結乾燥から構成され、最終的な医薬品ケーキを得る。

配合：
凍結乾燥生成物の製剤は、上記に本明細書で概説されるように確立された。滅菌操作に進む前に、製剤化された医薬品溶液のｐＨ、密度、及びタグラクソフスプ濃度を検証するために、工程内仕様を確立した。

０．２２μｍ膜フィルターを通した滅菌：
注射用タグラクソフスプのバルク溶液は、全てのタンパク質治療薬と同様に、タンパク質分子の熱感受性のために最終滅菌することができない。このように、標準的な滅菌濾過操作は、１つの０．４５μｍ前濾過滅菌フィルターを通して、次いで、ポリカーボネートハウジングに含まれる２つの０．２２μｍ親水性フッ化ポリビニリデン（ＰＶＤＦ）膜を通して、膜濾過による配合バルク溶液の滅菌を行うように設計された。配合バルクは、滅菌濾過操作で典型的であるように、２つの滅菌膜を直列に通過して、冗長な滅菌能力を提供する。

滅菌溶液の無菌充填：
注射用タグラクソフスプのために選択されたバイアルと栓との組み合わせは、以前に委託製造業者の製造ラインで認定されていた。各バイアルについて、１．０４ｍＬ（１．０６グラム）又は１．５６ｍＬ（１．５９グラム）の膜濾過されたタグラクソフスプ滅菌溶液を、タイプＩ発熱物質除去ガラスバイアルに充填し、バイアルを、滅菌ゴム栓で半打栓する。次いで、充填されたバイアルは、凍結乾燥のために凍結乾燥器チャンバーの棚に移される。

過剰充填：
臨床医薬品は、１ｍｇ／バイアル及び１バイアル当たり１．０６ｇｍ（１．０４ｍＬ）の目標充填又は１．５ｍｇ／バイアル及び１バイアル当たり１．５９ｇｍ（１．５６ｍＬ）の目標充填のいずれかのラベル表示を有する。各バイアルには、４％過剰充填のタグラクソフスプが含まれており、再構成中のケーキの変位を考慮し、投与量調製中に、１．０ｍＬ／１．５ｍＬのＷＦＩで再構成した後の生成物の濃度が、正確に１．０ｍｇ／ｍＬになるようにする。この過剰充填により、用量／ｋｇベースで正確な用量調製が可能になる。

凍結乾燥サイクルの開発：
注射用タグラクソフスプ溶液の主な賦形剤である、スクロース及びマンニトールは、各々２５ｍｇ／ｍＬであり、したがって、１ｍｇ／ｍＬで存在する活性成分と比較して、かなり多量に存在する。したがって、凍結溶液の熱特性は、これらの２つの成分の凍結状態の特性によって主に決まる。示差走査熱量測定（ＤＳＣ）による凍結乾燥のためのタグラクソフスプ溶液の凍結挙動は、約３２℃でさえ軽微な吸熱事象を示した。一次乾燥中の凍結乾燥パラメータは、乾燥の昇華段階中に生成物の温度が、－３２℃未満のままであるように選択した。マンニトール及び他の準安定相の完全な結晶化を確実にするために、－１５℃で約１時間の凍結中の熱処理ステップが含まれる。一次（昇華）乾燥が完了すると、棚温度を２５℃に上げ、乾燥サイクルの残りの間は２５℃に維持して、二次（脱離）乾燥段階が完了し、乾燥生成物が低い残留水レベルで得られるようにする。

各段階の様々な棚温度、チャンバー圧力、及び持続時間の組み合わせを使用したいくつかの実験試行後、一貫して低残留水で良好に形成されたケーキが得られる凍結乾燥サイクルが最終的に決まる。

表６に、注射用タグラクソフスプの凍結乾燥に使用するための、最終的に決まったプロセスパラメータを要約する。上記のサイクルパラメータに加えて、生産規模の機器の標準操作に必要な追加の指定された装填時間及び延長された凍結時間が最終サイクルに含まれた。凍結乾燥プロセスが完了すると、乾燥したバイアルを凍結乾燥チャンバー内で完全に打栓し、荷卸し、アルミニウム圧着で密封し、次いで、リンスする。次いで、圧着されたバイアルを、１００％目視検査、品質試験、ラベル付け、及び包装に供する。

凍結乾燥のためのタグラクソフスプバルク溶液の密度：
凍結乾燥のためのタグラクソフスプバルク溶液の密度は、室温でＡｎｔｏｎ－Ｐａａｒ密度計を使用して決定され、１．０２ｇ／ｍＬであることが見出された。

凍結乾燥物の置換体積（ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ ｖｏｌｕｍｅ）の決定
凍結乾燥物の置換体積は、１．０ｇ又は１．５ｇの凍結乾燥した乾燥材料によって置換された、ミリリットル単位の再構成された溶液の体積である。置換体積は、ちょうど１．０ｍＬ又は１．５ｍＬのＷＦＩで再構成された際、１ｍｇ／ｍＬの溶液を達成するために必要な過剰充填の決定に必要である。凍結乾燥された注射用タグラクソフスプの置換体積は、１０００ｍｇの凍結乾燥材料を１０ｍＬメスフラスコに入れ、次いで、１０．０ｍＬの水を添加することによって決定された。次いで、固体含有量による変位によって引き起こされる１０．０ｍＬを超える溶液の体積を測定した。１ｇｍの凍結乾燥材料が溶解した場合、約０．７３ｍＬの水が置換されることが見出された。

この関係を使用して、凍結乾燥ケーキの置換値を以下のように計算した：活性医薬成分（ＡＰＩ）の総重量＋１ｍＬの医薬品（ＤＰ）溶液当たりの添加された賦形剤は、５５．９４ｍｇである。したがって、１．０ｍｇ／ｍＬタグラクソフスプで１．０ｍＬの充填体積の場合、乾燥材料の置換値は、０．０４ｍＬであり、１．０４ｍＬの総体積又は０．９６ｍｇ／ｍＬの活性物質が得られる。置換体積によって引き起こされるこの不一致を説明するには、約１．０４ｍＬ又は１．５６ｍＬの溶液を充填し、それぞれ１．０ｍｇ／バイアル充填及び１．５ｍｇ／バイアル充填用に凍結乾燥する必要がある。すると、得られた乾燥生成物には、再構成された溶液中に、目標濃度を送達するのに十分のタグラクソフスプ活性物質が含まれる。

本件出願は、以下の態様の発明を提供する。
（態様１）
薬学的に許容される水性担体中の凍結乾燥のための安定な溶液であって、
０．５～１．５ｍｇ／ｍＬのタグラクソフスプと、
２～１０％ｗ／ｖの少なくとも１つの二糖類糖と、
０．０５～１．５％ｗ／ｖの少なくとも１つの界面活性剤と、
５～２５ｍＭの少なくとも１つの緩衝剤と、を含み、ｐＨ６．５～９．０であり、
前記界面活性剤が、３％以下の過酸化物を有する、凍結乾燥のための安定な溶液。
（態様２）
凍結乾燥溶液が、２～１０％ｗ／ｖの少なくとも１つの増量剤を更に含む、態様１に記載の凍結乾燥溶液。
（態様３）
０．６～１．４ｍｇ／ｍＬのタグラクソフスプ、又は０．７～１．３ｍｇ／ｍＬのタグラクソフスプ、又は０．８～１．２ｍｇ／ｍＬのタグラクソフスプ、又は１ｍｇ／ｍＬのタグラクソフスプを含む、先行態様のいずれか一項に記載の凍結乾燥溶液。
（態様４）
前記界面活性剤が、０．０７～１．５％ｗ／ｖ、又は０．１～１．３％ｗ／ｖ、又は０．１５～１．２％ｗ／ｖ、又は０．２５～１％ｗ／ｖ、又は０．２４～０．２６％ｗ／ｖの量で存在する、先行態様のいずれか一項に記載の凍結乾燥溶液。
（態様５）
前記界面活性剤が、ポリソルベート若しくはポロキサマーから選択されるか、又は前記界面活性剤が、ポロキサマー１８８、ポロキサマー１６８、ポロキサマー１４４、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０、若しくはポリソルベート８０であるか、又は前記界面活性剤が、ポリソルベート８０である、先行態様のいずれか一項に記載の凍結乾燥溶液。
（態様６）
前記二糖類糖が、２～８％ｗ／ｖ、又は２～６％ｗ／ｖ、又は２～４％ｗ／ｖ、又は２～３％ｗ／ｖ、又は２．４５～２．５５％ｗ／ｖの量で存在する、先行態様のいずれか一項に記載の凍結乾燥溶液。
（態様７）
前記二糖類糖が、トレハロース、ラクトース、及びスクロースから選択されるか、又は前記二糖類糖が、スクロースである、先行態様のいずれか一項に記載の凍結乾燥溶液。
（態様８）
前記増量剤が、２～８％ｗ／ｖ、又は２～６％ｗ／ｖ、又は２～４％ｗ／ｖ、又は２～３％ｗ／ｖ、又は２．４５～２．５５％ｗ／ｖの量で存在する、先行態様のいずれか一項に記載の凍結乾燥溶液。
（態様９）
前記増量剤が、グリシン、マルトース、グルコース、マンニトール、及びソルビトールから選択されるか、又は前記増量剤が、マンニトールである、先行態様のいずれか一項に記載の凍結乾燥溶液。
（態様１０）
少なくとも１つの緩衝剤が、５～１５ｍＭ、又は７～１２ｍＭ、又は１０ｍＭの濃度である、先行態様のいずれか一項に記載の凍結乾燥溶液。
（態様１１）
前記緩衝剤が、リン酸塩、アルギニン、ヒスチジン、及びＴｒｉｓ ＨＣｌから選択されるか、又は前記緩衝剤が、Ｔｒｉｓ ＨＣｌである、先行態様のいずれか一項に記載の凍結乾燥溶液。
（態様１２）
前記ｐＨが、６．５～８であるか、又は前記ｐＨが、７～８である、先行態様のいずれか一項に記載の凍結乾燥溶液。
（態様１３）
薬学的に許容される水性媒体中の安定な薬学的に許容される凍結乾燥溶液であって、
０．５～１．５ｍｇ／ｍＬのタグラクソフスプと、
２～１０％ｗ／ｖのスクロースと、
０．０５～１．５％ｗ／ｖのポリソルベート８０と、
５～２５ｍＭのＴｒｉｓ ＨＣｌと、を含み、
６．５～９のｐＨを有し、
前記ポリソルベート８０が、３％以下の過酸化物を有する、凍結乾燥溶液。
（態様１４）
前記凍結乾燥溶液が、２～１０％ｗ／ｖのマンニトールを更に含む、態様１３に記載の凍結乾燥溶液。
（態様１５）
１ｍｇ／ｍＬのタグラクソフスプと、
２．４５～２．５５％ｗ／ｖのスクロースと、
２．４５～２．５５％ｗ／ｖのマンニトールと、
０．２４～０．２６％ｗ／ｖのポリソルベート８０と、
９～１１ｍＭのＴｒｉｓ ＨＣｌと、を含み、
６．５～９のｐＨを有し、
前記ポリソルベート８０が、３％以下の過酸化物を有する、態様１３に記載の凍結乾燥溶液。
（態様１６）
先行態様のいずれか一項に記載の凍結乾燥溶液から調製された凍結乾燥物。
（態様１７）
（ａ）タグラクソフスプの酸化種の相対存在量（％）が、１２～３６ヶ月間にわたって２％超若しくは１％超に増加しないか、又はタグラクソフスプの酸化種の相対存在量（％）が、１８～２４ヶ月間にわたって２％超若しくは１％超に増加せず、
（ｂ）タグラクソフスプの酸性種の相対存在量（％）が、１８、２４、又は３６ヶ月間の保存中の液体タグラクソフスプ製剤中のタグラクソフスプの同じ酸性種の相対存在量（％）よりも増加せず、
（ｃ）前記製剤が、乾燥重量ベースで１～１．５ｍｇの必要用量を提供し、
（ｄ）凍結乾燥された乾燥生成物が、２℃～８℃の保存温度で少なくとも２４ヶ月間安定しているか、又は前記凍結乾燥された乾燥生成物が、２℃～８℃の保存温度で２４ヶ月～５年間安定しており、かつ／あるいは
（ｅ）酸化不純物が、逆相超高性能クロマトグラフィー（ＲＰ－ＵＰＬＣ）によって決定した場合、２％以下であるか、若しくは１％以下であり、かつ／又は前記酸化不純物が、質量スペクトル分析においてタグラクソフスプのピークから＋１６Ｄａの単一のピークとして測定可能であり、かつ／又は前記酸化不純物が、ＲＰ－ＵＰＬＣ分析において、タグラクソフスプのピークの前に溶出され、ＲＰ－ＵＰＬＣクロマトグラム上の前記酸化不純物のピークが、前記タグラクソフスプのピークに最も近いピークである、態様１６に記載の凍結乾燥物。
（態様１８）
安定な凍結乾燥物であって、
１ｍｇのタグラクソフスプと、
２５ｍｇの少なくとも１つの二糖類糖と、
２５ｍｇの少なくとも１つの界面活性剤と、
２．４ｍｇの少なくとも１つの緩衝剤と、を含み、
前記凍結乾燥物が、少なくとも２４ヶ月間、逆相超高性能クロマトグラフィー（ＲＰ－ＵＰＬＣ）によって決定した場合、２％以下の酸化不純物を有する、安定な凍結乾燥物。
（態様１９）
（ａ）２５ｍｇの少なくとも１つの増量剤を更に含み、かつ／又は
（ｂ）タグラクソフスプの酸化種の相対存在量（％）が、１８～２４ヶ月間にわたって２％超若しくは１％超に増加しない、態様１８に記載の安定な凍結乾燥物。
（態様２０）
タグラクソフスプ凍結乾燥物を調製する方法であって、
ａ）態様１～１５のいずれか一項に記載の凍結乾燥溶液を提供することと、
ｂ）前記溶液を凍結乾燥させて、凍結乾燥物を形成することと、を含む、方法。
（態様２１）
前記凍結乾燥が、２～７日間にわたって－４０℃～２５℃の温度で行われ、かつ／又は
前記凍結乾燥が、装填ステップと、少なくとも１つの凍結ステップと、少なくとも１つのアニーリングステップと、少なくとも１つの乾燥ステップと、を含み、かつ／又は
前記凍結乾燥が、装填ステップと、少なくとも２つの凍結ステップと、少なくとも２つのアニーリングステップと、少なくとも１つの乾燥ステップと、を含み、かつ／又は
前記凍結乾燥が、装填ステップと、少なくとも２つの凍結ステップと、１日以内の時間にわたって行われる少なくとも２つのアニーリングステップと、１～５日間にわたって行われる少なくとも１つの乾燥ステップと、を含む、態様２０に記載の方法。
（態様２２）
前記凍結乾燥が、以下の凍結乾燥サイクル：
ａ）前記凍結乾燥溶液を含む試料を凍結乾燥器に装填することであって、前記試料を、凍結乾燥器の周囲圧力で１０分間、凍結乾燥器の温度を１０℃に下げることによって予冷する、装填することと、
ｂ）第１の凍結ステップで前記試料を凍結することであって、前記凍結乾燥器の温度が、凍結乾燥器の周囲圧力で１８０分間にわたって１０℃から－４０℃に変化する、凍結することと、
ｃ）第２の凍結ステップで前記試料を凍結することであって、前記凍結乾燥器の温度が、凍結乾燥器の周囲圧力で－４０℃で６０分間保持される、凍結することと、
ｄ）第１のアニーリングステップで前記試料をアニーリングすることであって、前記凍結乾燥器の温度が、凍結乾燥器の周囲圧力で６０分間にわたって－４０℃から－１５℃に変化する、アニーリングすることと、
ｅ）第２のアニーリングステップで前記試料をアニーリングすることであって、前記凍結乾燥器の温度が、凍結乾燥器の周囲圧力で－１５℃で６０分間保持される、アニーリングすることと、
ｆ）第３のアニーリングステップで前記試料をアニーリングすることであって、前記凍結乾燥器の温度が、凍結乾燥器の周囲圧力で６０分間にわたって－１５℃から－４０℃に変化する、アニーリングすることと、
ｇ）第４のアニーリングステップで前記試料をアニーリングすることであって、前記凍結乾燥器の温度が、凍結乾燥器の周囲圧力で－４０℃で約６０分間保持される、アニーリングすることと、
ｈ）第１の一次乾燥ステップで前記試料を乾燥させることであって、前記凍結乾燥器の温度が、－４０℃で保持され、前記凍結乾燥器の圧力が、０．１３３ｍＢａｒで１０分間保持される、乾燥させることと、
ｉ）第２の一次乾燥ステップで前記試料を乾燥させることであって、前記凍結乾燥器の温度が、－４０℃から－２５℃に変化し、前記凍結乾燥器の圧力が、６０分間にわたって０．１３３ｍＢａｒで保持される、乾燥させることと、
ｊ）第３の一次乾燥ステップで前記試料を乾燥させることであって、前記凍結乾燥器の温度が、－２５℃で保持され、前記凍結乾燥器の圧力が、０．１３３ｍＢａｒで２４００分間保持される、乾燥させることと、
ｋ）第４の一次乾燥ステップで前記試料を乾燥させることであって、前記凍結乾燥器の温度が、－２５℃から２５℃に変化し、前記凍結乾燥器の圧力が、８４０分間にわたって０．１３３ｍＢａｒで保持される、乾燥させることと、
ｌ）二次乾燥ステップで前記試料を乾燥させることであって、前記凍結乾燥器の温度が、２５℃で保持され、前記凍結乾燥器の圧力が、０．１３３３ｍＢａｒで１３９０分間保持される、乾燥させることと、を含む、態様２０又は２１に記載の方法。
（態様２３）
静脈内注射のための水性媒体中で再構成された薬学的に許容される製剤であって、
０．５～１．５ｍｇ／ｍＬのタグラクソフスプと、
２～１０％ｗ／ｖの少なくとも１つの二糖類糖と、
０．０５～１．５％ｗ／ｖの少なくとも１つの界面活性剤と、
５～２５ｍＭの少なくとも１つの緩衝剤と、を含む、製剤。
（態様２４）
（ａ）タグラクソフスプの酸化種の相対存在量（％）が、１８～２４ヶ月間にわたって２％超又は１％超に増加せず、
（ｂ）凍結乾燥溶液が、２～１０％ｗ／ｖの少なくとも１つの増量剤を更に含み、
（ｃ）前記製剤が、０．５～１．５ｍｇ／ｍＬのタグラクソフスプ、又は０．６～１．４ｍｇ／ｍＬのタグラクソフスプ、又は０．７～１．３ｍｇ／ｍＬのタグラクソフスプ、０．８～１．２ｍｇ／ｍＬのタグラクソフスプ、又は１ｍｇ／ｍＬのタグラクソフスプを含み、
（ｄ）前記界面活性剤が、０．０７～１．５％ｗ／ｖ、又は０．１～１．３％ｗ／ｖ、又は０．１５～１．２％ｗ／ｖ、又は０．２５～１．０％ｗ／ｖ、又は０．２４～０．２６％ｗ／ｖの量で存在し、
（ｅ）前記界面活性剤が、ポリソルベート若しくはポロキサマーから選択されるか、又は前記界面活性剤が、ポロキサマー１８８、ポロキサマー１６８、ポロキサマー１４４、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０、若しくはポリソルベート８０であるか、又は前記界面活性剤が、ポリソルベート８０であり、
（ｆ）前記二糖類糖が、２～８％ｗ／ｖ、又は２～６％ｗ／ｖ、又は２～４％ｗ／ｖ、又は２～３％ｗ／ｖ、又は２．４５～２．５５％ｗ／ｖの量で存在し、
（ｇ）前記二糖類糖が、トレハロース、ラクトース、及びスクロースから選択されるか、又は前記二糖類糖が、スクロースであり、
（ｈ）増量剤が、２～８％ｗ／ｖ、又は２～６％ｗ／ｖ、又は２～４％ｗ／ｖ、又は２～３％ｗ／ｖ、又は２．４５～２．５５％ｗ／ｖの量で存在し、（ｉ）前記増量剤が、グリシン、マルトース、グルコース、マンニトール、及びソルビトールから選択されるか、又は前記増量剤が、マンニトールであり、
（ｊ）５～１５ｍＭ、又は７～１２ｍＭ、又は９～１１ｍＭ、又は１０ｍＭの少なくとも１つの緩衝剤が添加され、
（ｋ）前記緩衝剤が、リン酸塩、アルギニン、ヒスチジン、及びＴｒｉｓ ＨＣｌから選択されるか、又は前記緩衝剤が、Ｔｒｉｓ ＨＣｌであり、かつ／あるいは
（ｌ）ｐＨが、６．５～９であるか、又は前記ｐＨが、７～８である、態様２３に記載の静脈内注射のための再構成された製剤。
（態様２５）
０．５～１．５ｍｇ／ｍＬのタグラクソフスプと、
２～１０％ｗ／ｖのスクロースと、
０．０５～１．５％ｗ／ｖのポリソルベート８０と、
５～２５ｍＭのＴｒｉｓ ＨＣｌと、を含み、
６．５～９のｐＨを有し、
前記水性媒体が、注射用水（ＷＦＩ）である、態様２３又は２４に記載の静脈内注射のための再構成された製剤。
（態様２６）
前記再構築された製剤が、２～１０％ｗ／ｖのマンニトールを更に含む、態様２５に記載の再構成された製剤。
（態様２７）
０．９～１．１ｍｇ／ｍＬのタグラクソフスプと、
２．４５～２．５５％ｗ／ｖのスクロースと、
２．４５～２．５５％ｗ／ｖのマンニトールと、
０．２４～０．２６％ｗ／ｖのポリソルベート８０と、
９～１１ｍＭのＴｒｉｓ ＨＣｌと、を含み、
６．５～９のｐＨを有する、態様２３～２６のいずれか一項に記載の静脈内注射のための再構成された製剤。
（態様２８）
注入液バッグに希釈されると、実質的に粒子状物質を含まない流体を前記注入液バッグ内に提供する、態様２３～２７のいずれか一項に記載の静脈内注射のための再構成された製剤。
（態様２９）
疾患を治療するための方法であって、再構成された製剤を必要とする対象に、有効量の態様２３～２８のいずれか一項に記載の静脈内注射のための再構成された製剤を投与することを含み、前記疾患が、
ａ）単球増加症を伴う骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、
ｂ）骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）であって、前記ＭＰＮが、真性多血症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、骨髄線維症（ＭＦ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、慢性好中球性白血病、慢性好酸球性白血病、全身性肥満細胞症（ＳＭ）、症候性好酸球増多傷害、又は他の骨髄疾患（過剰な赤血球、白血球、及び／若しくは血小板の産生を引き起こすもの）、又は原発性好酸球性障害（ＰＥＤ）である、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、
ｃ）急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、
ｄ）慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、
ｅ）骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、
ｆ）多発性骨髄腫、
ｇ）芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍（ＢＰＤＣＮ）、
ｈ）自己免疫疾患、
ｉ）自己免疫疾患であって、前記自己免疫疾患が、ループス（例えば、全身性エリテマトーデス、皮膚ループス、円盤状ループス）、シェーグレン症候群、炎症性関節炎、全身性硬化症（ＳＳｃ）、モルフェア、乾癬、扁平苔癬、皮膚筋炎、硬化性苔癬、及び皮膚移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、アドレナリン性薬剤耐性、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質症候群、自己免疫性アジソン病、副腎の自己免疫疾患、アレルギー性脳脊髄炎、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性炎症性眼疾患、自己免疫性新生児血小板減少症、自己免疫性好中球減少症、自己免疫性卵巣炎及び精巣炎、自己免疫性血小板減少症、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、心臓切開症候群、セリアックスプルー皮膚炎、慢性活動性肝炎、慢性疲労免疫不全症候群（ＣＦＩＤＳ）、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、ＣＲＥＳＴ症候群、寒冷凝集素症、クローン病、デンスデポジット病、本態性混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛症・線維筋炎、糸球体腎炎（例えば、ＩｇＡ腎症）、グルテン過敏性腸症、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー、甲状腺機能亢進症（橋本甲状腺炎）、特発性肺線維症、特発性アジソン病、特発性血小板減少症紫斑病（ＩＴＰ）、ＩｇＡニューロパチー、若年性関節炎、メニエール病、混合性結合組織病、多発性硬化症、重症筋無力症、心筋炎、Ｉ型又は免疫介在性糖尿病、神経炎、その他の内分泌腺不全、尋常性天疱瘡、悪性貧血、結節性多発動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性内分泌障害、多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎、ＭＩ後、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬性関節炎、レイノー現象、再発性多発軟骨炎、ライター症候群、リウマチ性心疾患、関節リウマチ、サルコイドーシス、スティッフマン症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎・巨細胞性動脈炎、潰瘍性大腸炎、蕁麻疹、ぶどう膜炎、ぶどう膜炎眼炎、血管炎（例えば、疱疹状皮膚炎型血管炎）、白斑、及びウェゲナー肉芽腫症から選択される、自己免疫疾患、である、方法。
（態様３０）
固形腫瘍を治療又は阻害するための方法であって、再構成された製剤を必要とする対象に、有効量の態様２３～２８のいずれか一項に記載の静脈内注射のための再構成された製剤を投与することを含み、任意選択的に、前記固形腫瘍が、肉腫、がん腫、及びリンパ腫から選択される、方法。
（態様３１）
バイアル内の、態様１～１５のいずれか一項に記載の安定な薬学的に許容される凍結乾燥溶液。
（態様３２）
バイアル内の、態様１６～１９のいずれか一項に記載の凍結乾燥物。
（態様３３）
態様２３～２８のいずれか一項に記載の再構成された溶液を含む、バイアル。
（態様３４）
前記バイアルが、２ｍＬ又は３ｍＬバイアルである、態様３１～３３のいずれか一項に記載の溶液、凍結乾燥物、又はバイアル。

Claims (19)

1. 薬学的に許容される水性担体中の安定な溶液であって、
   ０．５～１．５ｍｇ／ｍＬのタグラクソフスプと、
   ２～１０％ｗ／ｖのスクロースと、
   ０．０５～１．５％ｗ／ｖのポリソルベート８０と、
   ５～２５ｍＭのＴｒｉｓ ＨＣｌと、を含み、かつ
   ６．５～９．０のｐＨを有し、
   前記ポリソルベート８０が、３％以下の過酸化物を有する、前記安定な溶液。
2. ２～１０％ｗ／ｖの少なくとも１つの増量剤を更に含む、請求項１に記載の安定な溶液。
3. ０．７～１．３ｍｇ／ｍＬのタグラクソフスプを含む、請求項１又は２に記載の安定な溶液。
4. 前記ポリソルベート８０が、０．１～１．３％ｗ／ｖの量で存在する、請求項１～３のいずれか一項に記載の安定な溶液。
5. 前記スクロースが、２～６％ｗ／ｖの量で存在する、請求項１～４のいずれか一項に記載の安定な溶液。
6. 前記増量剤が、２～８％ｗ／ｖの量で存在する、請求項２～５のいずれか一項に記載の安定な溶液。
7. 前記増量剤が、グリシン、マルトース、グルコース、マンニトール、及びソルビトールから選択される、請求項２又は６に記載の安定な溶液。
8. 前記ｐＨが、６．５～８であるか、又は前記ｐＨが、７～８である、請求項１～７のいずれか一項に記載の安定な溶液。
9. 前記増量剤が、マンニトールである、請求項７に記載の安定な溶液。
10. １ｍｇ／ｍＬのタグラクソフスプと、
    ２．４５～２．５５％ｗ／ｖのスクロースと、
    ２．４５～２．５５％ｗ／ｖのマンニトールと、
    ０．２４～０．２６％ｗ／ｖのポリソルベート８０と、
    ５～２５ｍＭのＴｒｉｓ ＨＣｌと、を含み、かつ
    ６．５～９のｐＨを有し、
    前記ポリソルベート８０が、３％以下の過酸化物を有する、請求項１に記載の安定な溶液。
11. 凍結されている、請求項１～１０のいずれか一項に記載の安定な溶液。
12. 前記安定な溶液が０℃未満の温度である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の安定な溶液。
13. 注入液バッグに希釈されると、実質的に粒子状物質を含まない流体を前記注入液バッグ内に提供する、請求項１～１２のいずれか一項に記載の安定な溶液。
14. 注入液バッグ中に１部の請求項１～１３のいずれか一項に記載の安定な溶液及び５０部の注射用水を含む、静脈内注射のための製剤。
15. 前記製剤が、本質的に粒子状物質を含まず、かつ更に前記注入液バッグ中の前記注射用水が、生理食塩水又は５％（ｗ／ｖ）のデキストロースを含む、請求項１４に記載の静脈内注射のための製剤。
16. 疾患の治療に使用するための、請求項１～１３のいずれか一項に記載の安定な溶液又は請求項１４又は１５に記載の静脈内注射のための製剤であって、前記疾患が、
    ａ）単球増加症を伴う骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、
    ｂ）骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）であって、前記ＭＰＮが、真性多血症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、骨髄線維症（ＭＦ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、慢性好中球性白血病、慢性好酸球性白血病、全身性肥満細胞症（ＳＭ）、症候性好酸球増多障害、若しくは過剰な赤血球、白血球、及び／若しくは血小板の産生を引き起こす他の骨髄疾患、又は原発性好酸球性障害（ＰＥＤ）である、前記骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、
    ｃ）急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、
    ｄ）慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、
    ｅ）骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、
    ｆ）多発性骨髄腫、
    ｇ）芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍（ＢＰＤＣＮ）、
    ｈ）自己免疫疾患、
    ｉ）自己免疫疾患であって、前記自己免疫疾患が、ループス（例えば、全身性エリテマトーデス、皮膚ループス、円盤状ループス）、シェーグレン症候群、炎症性関節炎、全身性硬化症（ＳＳｃ）、モルフェア、乾癬、扁平苔癬、皮膚筋炎、硬化性苔癬、及び皮膚移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、アドレナリン性薬剤耐性、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質症候群、自己免疫性アジソン病、副腎の自己免疫疾患、アレルギー性脳脊髄炎、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性炎症性眼疾患、自己免疫性新生児血小板減少症、自己免疫性好中球減少症、自己免疫性卵巣炎及び精巣炎、自己免疫性血小板減少症、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、心臓切開症候群、セリアックスプルー皮膚炎、慢性活動性肝炎、慢性疲労免疫不全症候群（ＣＦＩＤＳ）、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、ＣＲＥＳＴ症候群、寒冷凝集素症、クローン病、デンスデポジット病、本態性混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛症・線維筋炎、糸球体腎炎（例えば、ＩｇＡ腎症）、グルテン過敏性腸症、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー、甲状腺機能亢進症（すなわち橋本甲状腺炎）、特発性肺線維症、特発性アジソン病、特発性血小板減少症紫斑病（ＩＴＰ）、ＩｇＡニューロパチー、若年性関節炎、メニエール病、混合性結合組織病、多発性硬化症、重症筋無力症、心筋炎、Ｉ型又は免疫介在性糖尿病、神経炎、その他の内分泌腺不全、尋常性天疱瘡、悪性貧血、結節性多発動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性内分泌障害、多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎、ＭＩ後、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬性関節炎、レイノー現象、再発性多発軟骨炎、ライター症候群、リウマチ性心疾患、関節リウマチ、サルコイドーシス、スティッフマン症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎・巨細胞性動脈炎、潰瘍性大腸炎、蕁麻疹、ぶどう膜炎、ぶどう膜炎眼炎、血管炎（例えば、疱疹状皮膚炎型血管炎）、白斑、及びウェゲナー肉芽腫症から選択される、前記自己免疫疾患である、前記安定な溶液又は静脈内注射のための製剤。
17. 固形腫瘍の治療又は阻害に使用するための、請求項１～１３のいずれか一項に記載の安定な溶液又は請求項１４又は１５に記載の静脈内注射のための製剤であって、任意選択的に、前記固形腫瘍が、肉腫、がん腫、及びリンパ腫から選択される、前記安定な溶液又は静脈内注射のための製剤。
18. 請求項１～１３のいずれか一項に記載の安定な溶液又は請求項１４に記載の静脈内注射のための製剤を含む、バイアル。
19. 前記バイアルが、２ｍＬ又は３ｍＬバイアルである、請求項１８に記載のバイアル。

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