[go: up one dir, main page]

JP7625141B2 - Ｅｒｂｂ２の阻害剤としての縮合四環キナゾリン誘導体 - Google Patents

Ｅｒｂｂ２の阻害剤としての縮合四環キナゾリン誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP7625141B2
JP7625141B2 JP2024520724A JP2024520724A JP7625141B2 JP 7625141 B2 JP7625141 B2 JP 7625141B2 JP 2024520724 A JP2024520724 A JP 2024520724A JP 2024520724 A JP2024520724 A JP 2024520724A JP 7625141 B2 JP7625141 B2 JP 7625141B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
pharma
acid
acceptable salt
ceutically acceptable
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2024520724A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2024539846A (ja
Inventor
ジョセフ ピー． リシカトス，
サミュエル キンツ，
リー レン，
チャン スー，
Original Assignee
エンライブン インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/CN2021/128110 external-priority patent/WO2023077259A1/en
Application filed by エンライブン インコーポレイテッド filed Critical エンライブン インコーポレイテッド
Priority to JP2024139489A priority Critical patent/JP2024159875A/ja
Publication of JP2024539846A publication Critical patent/JP2024539846A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7625141B2 publication Critical patent/JP7625141B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年１１月２日に出願された国際特許出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０２１／１２８１１０号、及び２０２２年１０月１８日に出願された米国仮特許出願第６３／４１７，２１９号の優先権及び利益を主張するものであり、そのそれぞれの開示は、その全体が参照により本明細書に援用される。
本開示は、概して、ＥｒｂＢ２、例えば、変異型のＥｒｂＢ２、特にエクソン２０変異を保持するものの阻害のための化合物及びその組成物、当該化合物及び組成物を調製する方法、ならびに肺癌、神経膠腫、皮膚癌、頭頸部癌、唾液腺癌、乳癌、食道癌、肝臓癌、胃癌、子宮癌、子宮頸癌、胆道癌、膵臓癌、結腸直腸癌、腎臓癌、膀胱癌または前立腺癌などの様々ながんの治療または予防におけるその使用に関する。
ＥｒｂＢ２（またはＨＥＲ２）は、ＥｒｂＢ１（上皮成長因子受容体、またはＥＧＦＲとしても知られる）、ＥｒｂＢ３及びＥｒｂＢ４を含む、４つの関連受容体からなる、ＥｒｂＢ受容体型チロシンキナーゼファミリーのメンバーである。ＥｒｂＢ２単量体に結合するリガンドは知られていないが、ＥｒｂＢ２は、他のＥｒｂＢ受容体、特にＥｒｂＢ３と二量体化することができ、下流のシグナルカスケード、例えば、限定するものではないが、細胞増殖及び生存を促進するＭＡＰＫ経路及びＰＩ３Ｋ経路を制御している。ＥｒｂＢ２の異常な過剰発現または特定の遺伝子の変化（ある特定のアミノ酸置換につながる点変異または特定の小さなアミノ酸ストレッチの欠失及び／または挿入につながるエクソン２０の小さなインフレーム挿入を含む）は、上昇したまたは構成的なチロシンキナーゼ活性化を受容体に与えることがわかっている。したがって、ＥｒｂＢ２の過剰発現または変異は、乳癌、卵巣癌、胃癌、及び肺癌（ＮＳＣＬＣ）を含む、進行型の固形癌と高い関連性がある。
現在、ＥｒｂＢ２の過剰発現に関連するがんに対して承認されている治療は、ツカチニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）を含め、わずかなものしか存在しない。これらのＴＫＩは、ＥｒｂＢ２の過剰発現に関連するがんの改善に有効であり得るが、ＥＧＦＲよりもＥｒｂＢ２に対する選択性が不十分であり、その治療上の有用性が制限されることが多く、その結果、ＥＧＦＲ阻害に関連する毒性の懸念（特に、胃腸及び皮膚に関連する毒性）によって用量が制限される。これらの毒性により、投与レジメンを制限することが余儀なくされ、標的への関与が最適に至らないことから、治療上の利益が制限されることになる。更に、現在のＴＫＩは、ＥｒｂＢ２過剰発現によって生じるがんに対して治療上の利益をもたらすが、特定の遺伝子変化、例えば、ＥＧＦＲもしくはＥＲＢＢ２のエクソン２０挿入、特定の点変異、またはＮＲＧ１遺伝子の融合などのＥｒｂＢファミリーリガンドに関連する遺伝子変化を保持する患者においては、有効性が限定的である場合もある。
例えば、肺癌患者のごく一部において、ＥＧＦＲエクソン２０挿入／ＥｒｂＢ２挿入として知られる極めて有害な特定のＥＧＦＲ及びＥｒｂＢ２変異は、第一世代及び第二世代の可逆的ＴＫＩに対して感受性が著しく低い。これらの特定のＥｒｂＢエクソン２０変異体（２０ｉｎｓまたはＥ２０Ｉ）に対する実行可能な治療法の開発の更なる課題は、これらの変化が不均一であり、多様なアミノ酸の挿入／欠失を包含するという事実である。Ｅ２０Ｉ変異に加えて、受容体の多くの他の遺伝子の変化、特に単一アミノ酸置換をもたらす点変異は、肺癌を含む様々ながんの発生と関連している。これらの変異のそれぞれに関する耐性機序は完全に解明されていないが、これらの変異がキナーゼのリガンド非依存的活性化を促進するという共通性があるのではないかと考えられている。基礎となる機序及びこれらの変異体に合わせたＴＫＩの開発の更なる調査が必要とされている。
ＥｒｂＢ２過剰発現を示す他の進行性難治性がんでは、ＮＲＧ１遺伝子の再構成があることにより、新たな融合タンパク質が生じることが確認されている。ＮＲＧ１遺伝子の融合は、ＥｒｂＢ３の同種リガンドであるニューレグリン－１の過剰産生を誘導する可能性がある。ＥｒｂＢ２の過剰発現とニューレグリン－１の過剰産生が同時に起こると、ＥｒｂＢ２－ＥｒｂＢ３ヘテロ二量体の過剰な活性化が生じ、その結果、過形成が生じ得る。
したがって、ＥＧＦＲよりもＥｒｂＢ２に対する安全性及び選択性が改善されているだけでなく、ＥｒｂＢ２の変異関連サブバリアント（例えば、Ｅ２０Ｉ変異及びＮＲＧ１遺伝子の融合）にも高い効力で対応できる、ＥｒｂＢ２受容体キナーゼ活性の異常によって生じるがんの治療のための新規治療薬が依然として必要とされている。
一態様において、式（Ｉ’）の化合物
Figure 0007625141000001
 またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物が提供され、式中、
環Ａは、
Figure 0007625141000002
 であり、
Ｅは、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１であり、
Ｇは、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、または－ＣＨ２－であり、
Ｖは、Ｏ、Ｓ、またはＮ－Ｒ２であり、
各Ｘ１は、独立して、ＮまたはＣＨであり、
Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、またはＮ－Ｒ３であり、
Ｙは、ＮまたはＣ－Ｒｙであり、ここで、Ｒｙは、－Ｈまたは－Ｆであり、
Ｚは、－Ｈ、ハロゲン、－Ｃ≡ＣＨ、－ＯＣＨ３、またはＣ１－Ｃ２アルキルであり、
Ｒ１は、Ｃ２－Ｃ４アルケニルまたはＣ２－Ｃ４アルキニルであり、そのそれぞれは、独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、３～７員の炭素連結Ｎ－ヘテロシクロアルキル、または－ＮＲ１ａＲ１ｂからなる群から選択される１～４個の置換基によって任意選択により置換され、ここで、各Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、独立して、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、もしくは－ＣＤ３であるか、またはジェミナルのＲ１ａとＲ１ｂの各ペアは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３～６員のＮ－ヘテロシクリルを形成し得、ここで、各ヘテロシクリルの窒素原子は、存在する場合、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキルで任意選択により置換され、
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６シクロアルキルであり、そのそれぞれは、独立して、１～４個のフッ素によって任意選択により置換され、
Ｒ３は、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＤ３またはＣ１－Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ４は、－Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ５は、－Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ６は、－Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ７は、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＤ３またはＣ１－Ｃ６シクロアルキルであり、
ｎは、１または２であり、
ｐは、０または１であり、
ｑは、１または２である。
一態様において、式（Ｉ）の化合物
Figure 0007625141000003
 またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物が本明細書で提供され、式中、
環Ａは、
Figure 0007625141000004
 であり、
Ｅは、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１であり、
Ｇは、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、または－ＣＨ２－であり、
Ｖは、Ｏ、Ｓ、またはＮ－Ｒ２であり、
各Ｘ１は、独立して、ＮまたはＣＨであり、
Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、またはＮ－Ｒ３であり、
Ｙは、ＮまたはＣ－Ｒｙであり、ここで、Ｒｙは、－Ｈまたは－Ｆであり、
Ｚは、－Ｈ、ハロゲン、－Ｃ≡ＣＨ、－ＯＣＨ３、またはＣ１－Ｃ２アルキルであり、
Ｒ１は、Ｃ２－Ｃ４アルケニルまたはＣ２－Ｃ４アルキニルであり、そのそれぞれは、独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、３～７員の炭素連結Ｎ－ヘテロシクロアルキル、または－ＮＲ１ａＲ１ｂからなる群から選択される１～４個の置換基によって任意選択により置換され、ここで、各Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、独立して、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、もしくは－ＣＤ３であるか、またはジェミナルのＲ１ａとＲ１ｂの各ペアは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３～６員のＮ－ヘテロシクリルを形成し得、ここで、各ヘテロシクリルの窒素原子は、存在する場合、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキルで任意選択により置換され、
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６シクロアルキルであり、そのそれぞれは、独立して、１～４個のフッ素によって任意選択により置換され、
Ｒ３は、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＤ３またはＣ１－Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ４は、－Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ５は、－Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ６は、－Ｈまたはハロゲンである。
本態様のいくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000005
 である。ある特定の実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000006
 である。本態様のある特定の他の実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000007
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000008
 である。他の実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000009
 である。他の実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000010
 である。
先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態において、Ｒ３は、－ＣＨ３である。先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態において、Ｚは、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｃ≡ＣＨ、－ＯＣＨ３、または－ＣＨ３である。ある特定の実施形態において、Ｚは、－ＣＨ３である。先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ２－Ｃ４アルケニルであり、－ＮＲ１ａＲ１ｂによって任意選択により置換される。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、－ＣＨ＝ＣＨ２である。ある特定の他の実施形態において、Ｒ１は、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）２である。先行実施形態のいずれかと組み合わせることができる更に他の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ２－Ｃ４アルキニルであり、－ＮＲ１ａＲ１ｂによって任意選択により置換される。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ３である。
先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態において、Ｒ３は、－ＣＨ３である。先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態において、Ｒ７は、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、またはＦである。先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態において、Ｚは、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｃ≡ＣＨ、－ＯＣＨ３、または－ＣＨ３である。ある特定の実施形態において、Ｚは、－ＣＨ３である。先行実施形態のいずれかと組み合わせることができるいくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ２－Ｃ４アルケニルであり、－ＮＲ１ａＲ１ｂによって任意選択により置換される。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、－ＣＨ＝ＣＨ２である。ある特定の他の実施形態において、Ｒ１は、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）２または－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｎ（ＣＨ３）２である。先行実施形態のいずれかと組み合わせることができる更に他の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ２－Ｃ４アルキニルであり、－ＮＲ１ａＲ１ｂによって任意選択により置換される。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ３である。
いくつかの実施形態において、Ｙは、Ｎである。他の実施形態において、Ｙは、Ｃ－Ｒｙである。ある特定の実施形態において、Ｙは、Ｃ－Ｒｙであり、Ｒｙは、－Ｈである。ある特定の他の実施形態において、Ｙは、Ｃ－Ｒｙであり、Ｒｙは、－Ｆである。いくつかの実施形態において、Ｖは、Ｏである。他の実施形態において、Ｖは、Ｓである。更に他の実施形態において、Ｖは、Ｎ－Ｒ２である。いくつかの実施形態において、Ｇは、－Ｏ－である。他の実施形態において、Ｇは、－Ｃ（＝Ｏ）－である。更に他の実施形態において、Ｇは、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－である。更に他の実施形態において、Ｇは、－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、－Ｈである。他の実施形態において、Ｒ４は、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、－Ｈである。他の実施形態において、Ｒ５は、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、－Ｈである。他の実施形態において、Ｒ６は、ハロゲンである。
別の態様において、本明細書で提供されるのは、本明細書に記載される表１中の化合物である。更に別の態様において、本明細書で提供されるのは、本明細書に記載される式（Ｉ’）、式（Ｉ）もしくは表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物である。
一態様において、本明細書で提供されるのは、ヒト受容体型チロシンキナーゼＥｒｂＢ２または変異型のヒトＥｒｂＢ２のキナーゼ活性を阻害する方法であって、ＥｒｂＢ２または変異体を、治療上有効な量の本明細書に記載される式（Ｉ’）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または治療上有効な量の本明細書に記載される医薬組成物と接触させることを含む、方法である。本態様のいくつかの実施形態において、変異型のヒトＥｒｂＢ２は、エクソン２０に変異を含む。本態様のいくつかの実施形態において、変異型のヒトＥｒｂＢ２は、Ａ７７５＿Ａ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ、Ａ７７５＿Ａ７７６ｉｎｓＡＹＶＭ、Ａ７７５＿Ａ７７６ｉｎｓＹＶＭＳ、Ａ７７５＿Ａ７７６ｉｎｓＶＶＭＡ、Ａ７７５＿Ａ７７６ｉｎｓＭＭＡＹ、Ａ７７５＿Ａ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ－Ｒ６７８Ｑ、Ｇ７７８＿Ｐ７８０ｉｎｓＧＳＰ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＶＣ、Ｐ７８０＿Ｙ７８１ｉｎｓＧＳＰ、Ｍ７７４ｄｅｌｉｎｓＷＬＶ、Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＳＶＭＡ、Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＩ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＬＣ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＬＶ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＶＶ、Ｇ７７６ｉｎｓＩＣ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＣＶＣ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＡＶＧＳ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＡＶＧＡ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＡＶＧＣＧ７７６＿Ｖ７７７ｉｎｓＬｅｕ、Ｇ７７６＿Ｖ７７７ｉｎｓＶＧＳ、Ｇ７７８＿Ｓ７７９ＩｎｓＣＰＧ；Ｖ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＧＳＰ、Ｖ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＧＣ、Ｖ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＣＧ、Ｖ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＱ、Ｖ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＧ、Ｇ７７８＿Ｓ７７９ｉｎｓＬＰＳ、及びＧ７７８＿Ｓ７７９ｉｎｓＡＶＧからなる群から選択されるアミノ酸の欠失及び／または挿入を導入する１つ以上の変異を含む。本態様の更なる実施形態において、変異型のヒトＥｒｂＢ２は、Ａ７７５＿Ａ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ、Ｇ７７８＿Ｐ７８０ｉｎｓＧＳＰ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＶＣ、Ｐ７８０＿Ｙ７８１ｉｎｓＧＳＰ、Ｍ７７４ｄｅｌｉｎｓＷＬＶ、Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＳＶＭＡ、Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＩ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＬＣ、Ｇ７７８＿Ｓ７７９ＩｎｓＣＰＧ、及びＶ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＧＳＰからなる群から選択されるアミノ酸の欠失及び／または挿入を導入する１つ以上の変異を含む。本態様の他の実施形態において、変異型のヒトＥｒｂＢ２は、ＥｒｂＢ２の疾患関連点変異を含む。本態様の他の実施形態において、変異型のヒトＥｒｂＢ２は、（ａ）Ｐ１２２Ｌ、Ｒ２１７Ｃ、Ｉ２６３Ｔ、Ａ２９３Ｔ、Ｓ３０５Ｃ、Ｓ３１０Ｆ／Ｙ／Ｐ、Ｈ４７０Ｑ、Ｉ６５５Ｖ、Ｖ６５９Ｅ／Ｄ、Ｌ６７４Ｆ、Ｇ６６０Ｄ、Ｒ６７８Ｑ／Ｃ、Ｌ７５５Ｒ／Ｓ／Ｐ／Ｙ／Ｍ、Ｉ７６７Ｍ、Ｄ７６９Ｈ／Ｎ／Ｙ、Ｖ７７７Ｌ／Ｍ、Ｖ８４２Ｉ、Ｒ８６８Ｗ、Ｈ８７８Ｙ、Ｅ９３０Ｋ／Ｄ、Ｅ１０２１Ｑ、Ｆ１０３０Ｃ、Ｖ１１２８Ｉ、Ｎ１２１９Ｓ、Ｇ２２２Ｃ、Ａ１０５７Ｖ、Ｖ８４２Ｉ、Ｇ７７６Ｓ／Ｃ／Ｖ／Ａ、Ｖ７７３Ｍ、Ｌ８６９Ｒ、Ｙ８０３Ｆ、Ｈ８７８Ｙ、Ｒ８９６Ｇ、及びＥ１１９５Ｇからなる群から選択されるアミノ酸置換、または（ｂ）Ａ１２３２のフレームシフトを導入する、ＥｒｂＢ２における１つ以上の点変異を含む。本態様のまた更なる実施形態において、変異型のヒトＥｒｂＢ２は、Ｐ１２２Ｌ、Ｒ２１７Ｃ、Ｉ２６３Ｔ、Ａ２９３Ｔ、Ｓ３０５Ｃ、Ｓ３１０Ｆ／Ｙ、Ｈ４７０Ｑ、Ｉ６５５Ｖ、Ｖ６５９Ｅ、Ｇ６６０Ｄ、Ｒ６７８Ｑ／Ｃ、Ｌ７５５Ｒ／Ｓ／Ｐ、Ｉ７６７Ｍ、Ｄ７６９Ｈ／Ｎ／Ｙ、Ｖ７７７Ｌ／Ｍ、Ｖ８４２Ｉ、Ｒ８６８Ｗ、Ｈ８７８Ｙ、Ｅ９３０Ｋ／Ｄ、Ｅ１０２１Ｑ、Ｆ１０３０Ｃ、Ｖ１１２８Ｉ、Ｎ１２１９Ｓ、及びＡ１２３２ｆｓからなる群から選択されるアミノ酸置換を導入する、ＥｒｂＢ２における１つ以上の点変異を含む。他の実施形態において、変異型のヒトＥｒｂＢ２は、（ａ）Ｐ１２２Ｌ、Ｒ２１７Ｃ、Ｉ２６３Ｔ、Ａ２９３Ｔ、Ｓ３０５Ｃ、Ｓ３１０Ｆ／Ｙ、Ｈ４７０Ｑ、Ｉ６５５Ｖ、Ｖ６５９Ｅ、Ｇ６６０Ｄ、Ｒ６７８Ｑ／Ｃ、Ｌ７５５Ｒ／Ｓ／Ｐ、Ｉ７６７Ｍ、Ｄ７６９Ｈ／Ｎ／Ｙ、Ｖ７７７Ｌ／Ｍ、Ｖ８４２Ｉ、Ｒ８６８Ｗ、Ｈ８７８Ｙ、Ｅ９３０Ｋ／Ｄ、Ｅ１０２１Ｑ、Ｆ１０３０Ｃ、Ｖ１１２８Ｉ、及びＮ１２１９Ｓからなる群から選択されるアミノ酸置換、または（ｂ）Ａ１２３２のフレームシフトを導入する、ＥｒｂＢ２における１つ以上の点変異を含む。他の実施形態において、変異型のヒトＥｒｂＢ２は、ｐ９５ＨＥＲ２と総称されるＨＥＲ２のアミノ末端切断型カルボキシル末端断片を含む。
また別の態様において、本明細書で提供されるのは、がんを有する患者を治療する方法であって、患者に、治療上有効な量の本明細書に記載される式（Ｉ’）の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは共結晶、もしくは前述のうちのいずれかの混合物、または治療上有効な量の本明細書に記載される医薬組成物を投与することを含む、方法である。本態様のいくつかの実施形態において、がんは、ＥｒｂＢ２キナーゼ活性が増加している細胞または細胞組織を含む。本態様のいくつかの実施形態において、がんは、対照と比較して、ＥｒｂＢ２キナーゼ活性が増加している細胞または細胞組織を含む。ある特定の実施形態において、がんは、対照細胞または対照細胞組織におけるＥｒｂＢ２キナーゼ活性と比較して、ＥｒｂＢ２キナーゼ活性が増加している細胞または細胞組織を含む。本態様の更なる実施形態において、がんは、ＥｒｂＢ２のエクソン２０に１つ以上の変異を有する細胞または細胞組織を含む。ある特定の変形形態において、ＥｒｂＢ２のエクソン２０における１つ以上の変異は、Ａ７７５＿Ａ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ、Ａ７７５＿Ａ７７６ｉｎｓＡＹＶＭ、Ａ７７５＿Ａ７７６ｉｎｓＹＶＭＳ、Ａ７７５＿Ａ７７６ｉｎｓＶＶＭＡ、Ａ７７５＿Ａ７７６ｉｎｓＭＭＡＹ、Ａ７７５＿Ａ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ－Ｒ６７８Ｑ、Ｇ７７８＿Ｐ７８０ｉｎｓＧＳＰ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＶＣ、Ｐ７８０＿Ｙ７８１ｉｎｓＧＳＰ、Ｍ７７４ｄｅｌｉｎｓＷＬＶ、Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＳＶＭＡ、Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＩ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＬＣ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＬＶ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＶＶ、Ｇ７７６ｉｎｓＩＣ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＣＶＣ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＡＶＧＳ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＡＶＧＡ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＡＶＧＣＧ７７６＿Ｖ７７７ｉｎｓＬｅｕ、Ｇ７７６＿Ｖ７７７ｉｎｓＶＧＳ、Ｇ７７８＿Ｓ７７９ＩｎｓＣＰＧ；Ｖ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＧＳＰ、Ｖ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＧＣ、Ｖ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＣＧ、Ｖ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＱ、Ｖ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＧ、Ｇ７７８＿Ｓ７７９ｉｎｓＬＰＳ、及びＧ７７８＿Ｓ７７９ｉｎｓＡＶＧからなる群から選択されるある特定のアミノ酸の欠失及び／または挿入を導入する。ある特定の実施形態において、がんは、Ａ７７５＿Ａ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ、Ｇ７７８＿Ｐ７８０ｉｎｓＧＳＰ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＶＣ、Ｐ７８０＿Ｙ７８１ｉｎｓＧＳＰ、Ｍ７７４ｄｅｌｉｎｓＷＬＶ、Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＳＶＭＡ、Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＩ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＬＣ、Ｇ７７８＿Ｓ７７９ＩｎｓＣＰＧ、及びＶ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＧＳＰからなる群から選択されるアミノ酸の欠失及び／または挿入を導入する、ＥｒｂＢ２のエクソン２０における１つ以上の変異を有する細胞または細胞組織を含む。ある特定の実施形態において、がんは、（ａ）Ｐ１２２Ｌ、Ｒ２１７Ｃ、Ｉ２６３Ｔ、Ａ２９３Ｔ、Ｓ３０５Ｃ、Ｓ３１０Ｆ／Ｙ／Ｐ、Ｈ４７０Ｑ、Ｉ６５５Ｖ、Ｖ６５９Ｅ／Ｄ、Ｌ６７４Ｆ、Ｇ６６０Ｄ、Ｒ６７８Ｑ／Ｃ、Ｌ７５５Ｒ／Ｓ／Ｐ／Ｙ／Ｍ、Ｉ７６７Ｍ、Ｄ７６９Ｈ／Ｎ／Ｙ、Ｖ７７７Ｌ／Ｍ、Ｖ８４２Ｉ、Ｒ８６８Ｗ、Ｈ８７８Ｙ、Ｅ９３０Ｋ／Ｄ、Ｅ１０２１Ｑ、Ｆ１０３０Ｃ、Ｖ１１２８Ｉ、Ｎ１２１９Ｓ、Ｇ２２２Ｃ、Ａ１０５７Ｖ、Ｖ８４２Ｉ、Ｇ７７６Ｓ／Ｃ／Ｖ／Ａ、Ｖ７７３Ｍ、Ｌ８６９Ｒ、Ｙ８０３Ｆ、Ｈ８７８Ｙ、Ｒ８９６Ｇ、及びＥ１１９５Ｇからなる群から選択されるアミノ酸置換、または（ｂ）Ａ１２３２のフレームシフトを導入する１つ以上の点変異を有する細胞または細胞組織を含む。他の実施形態において、がんは、ＥｒｂＢ２に１つ以上の疾患関連点変異を有する細胞または細胞組織を含む。ある特定の他の実施形態において、がんは、Ｐ１２２Ｌ、Ｒ２１７Ｃ、Ｉ２６３Ｔ、Ａ２９３Ｔ、Ｓ３０５Ｃ、Ｓ３１０Ｆ／Ｙ、Ｈ４７０Ｑ、Ｉ６５５Ｖ、Ｖ６５９Ｅ、Ｇ６６０Ｄ、Ｒ６７８Ｑ／Ｃ、Ｌ７５５Ｒ／Ｓ／Ｐ、Ｉ７６７Ｍ、Ｄ７６９Ｈ／Ｎ／Ｙ、Ｖ７７７Ｌ／Ｍ、Ｖ８４２Ｉ、Ｒ８６８Ｗ、Ｈ８７８Ｙ、Ｅ９３０Ｋ／Ｄ、Ｅ１０２１Ｑ、Ｆ１０３０Ｃ、Ｖ１１２８Ｉ、Ｎ１２１９Ｓ、及びＡ１２３２ｆｓからなる群から選択されるアミノ酸置換を導入する１つ以上の点変異を有する細胞または細胞組織を含む。ある特定の実施形態において、がんは、（ａ）Ｐ１２２Ｌ、Ｒ２１７Ｃ、Ｉ２６３Ｔ、Ａ２９３Ｔ、Ｓ３０５Ｃ、Ｓ３１０Ｆ／Ｙ、Ｈ４７０Ｑ、Ｉ６５５Ｖ、Ｖ６５９Ｅ、Ｇ６６０Ｄ、Ｒ６７８Ｑ／Ｃ、Ｌ７５５Ｒ／Ｓ／Ｐ、Ｉ７６７Ｍ、Ｄ７６９Ｈ／Ｎ／Ｙ、Ｖ７７７Ｌ／Ｍ、Ｖ８４２Ｉ、Ｒ８６８Ｗ、Ｈ８７８Ｙ、Ｅ９３０Ｋ／Ｄ、Ｅ１０２１Ｑ、Ｆ１０３０Ｃ、Ｖ１１２８Ｉ、及びＮ１２１９Ｓからなる群から選択されるアミノ酸置換、または（ｂ）Ａ１２３２のフレームシフトを導入する１つ以上の点変異を有する細胞または細胞組織を含む。
先行実施形態のいずれかと組み合わせることができる本態様のいくつかの実施形態において、がんは、肺癌、神経膠腫、皮膚癌、頭頸部癌、唾液腺癌、乳癌、食道癌、肝臓癌、胃癌、子宮癌、子宮頸癌、胆道癌、膵臓癌、結腸直腸癌、腎臓癌、膀胱癌または前立腺癌である。ある特定の実施形態において、がんは、非小細胞肺癌である。先行実施形態のいずれかと組み合わせることができる更に他の実施形態において、患者は、がんに対して、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つの前治療を受けている。ある特定の実施形態において、前治療のうちの１つ以上は、ラパチニブ、ネラチニブ、アファチニブ、ピロチニブ、ポジオチニブ、ＴＡＫ－７８８、及びツカチニブからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、方法は、１つ以上の追加の抗がん剤を投与することを更に含む。いくつかの実施形態において、方法は、抗ＨＥＲ２抗体または抗ＨＥＲ２薬物コンジュゲートを投与することを更に含む。ある特定の実施形態において、方法は、ＫＡＤＣＹＬＡ（登録商標）（ａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン）、ＥＮＨＥＲＴＵ（登録商標）（ｆａｍ－トラスツズマブデルクステカン－ｎｘｋｉ）、またはその任意のバイオシミラーを投与することを更に含む。
以下の説明は、例示的な方法、パラメーターなどについて記載する。しかしながら、そのような説明は、本開示の範囲を限定することを意図するものではなく、むしろ、例示的な実施形態の説明として提供されることを認識されたい。
Ｉ．定義
本明細書で使用される場合、特に指定のない限り、以下の定義が適用されるものとする。更に、本明細書で使用される任意の用語または記号が以下に定義されていない場合、それは、当該技術分野における通常の意味を有するものとする。
本明細書で使用される場合、「賦形剤」という用語は、薬物または薬剤、例えば、本開示の化合物を活性成分として含有する錠剤の製造に使用され得る不活性または非活性物質を意味する。賦形剤という用語には、限定するものではないが、結合剤、崩壊剤、コーティング剤、圧縮助剤／カプセル化助剤、クリームもしくはローション、滑沢剤、非経口投与用溶液、チュアブル錠用材料、甘味剤もしくは矯味矯臭剤、懸濁化剤／ゲル化剤、または湿式造粒剤として使用される任意の物質を含む、様々な物質が包含され得る。結合剤としては、例えば、カルボマー、ポビドン、キサンタンガムなどが挙げられ、コーティング剤としては、例えば、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、ジェランガム、マルトデキストリン、腸溶コーティングなどが挙げられ、圧縮助剤／カプセル化助剤としては、例えば、炭酸カルシウム、デキストロース、フルクトースｄｃ（ｄｃ＝「直接圧縮可能」）、蜂蜜ｄｃ、ラクトース（無水物または一水和物；任意選択によりアスパルテーム、セルロース、または微結晶セルロースとの組み合わせで）、デンプンｄｃ、スクロースなどが挙げられ、崩壊剤としては、例えば、クロスカルメロースナトリウム、ジェランガム、デンプングリコール酸ナトリウムなどが挙げられ、クリームまたはローションとしては、例えば、マルトデキストリン、カラギーナンなどが挙げられ、滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられ、チュアブル錠用材料としては、例えば、デキストロース、フルクトースｄｃ、ラクトース（一水和物、任意選択によりアスパルテームまたはセルロースとの組み合わせで）などが挙げられ、懸濁化／ゲル化剤としては、例えば、カラギーナン、デンプングリコール酸ナトリウム、キサンタンガムなどが挙げられ、甘味剤としては、例えば、アスパルテーム、デキストロース、フルクトースｄｃ、ソルビトール、スクロースｄｃなどが挙げられ、湿式造粒剤としては、例えば、炭酸カルシウム、マルトデキストリン、微結晶セルロースなどが挙げられる。
「個体」、「対象」及び「患者」という用語は、哺乳動物を指し、ヒト及び非ヒト哺乳動物を含む。患者の例としては、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ブタ、ウサギ、ネコ、イヌ、ヤギ、ヒツジ、ウシ、及びヒトが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、患者は、ヒトを指す。
本明細書で使用される場合、「哺乳動物」という用語は、ヒト、マウス、ラット、モルモット、サル、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、及びヒツジを含むが、これらに限定されない。
「薬学的に許容される」とは、安全かつ無毒性であり、ｉｎ ｖｉｖｏまたはヒトへの投与に好適であることを指す。
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、特に記載のない限り、指定された数の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカルを意味する（すなわち、Ｃ１－Ｃ６は、１～６個の炭素を意味する）。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチルなどが挙げられる。いくつかの実施形態において、「アルキル」という用語は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６アルキル、Ｃ４－Ｃ６アルキル、Ｃ５－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ２－Ｃ５アルキル、Ｃ３－Ｃ５アルキル、Ｃ４－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ２－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ２－Ｃ３アルキル、またはＣ１－Ｃ２アルキルを包含し得る。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、示された数の炭素原子（例えば、２～８個または２～６個の炭素原子）及び少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有する、不飽和の分枝鎖または直鎖アルキル基を指す。この基は、二重結合（複数可）について、シス配置またはトランス配置（Ｚ配置またはＥ配置）のいずれかであってもよい。アルケニル基には、エテニル、プロペニル（例えば、プロパ－１－エン－１－イル、プロパ－１－エン－２－イル、プロパ－２－エン－１－イル（アリル）、プロパ－２－エン－２－イル）、及びブテニル（例えば、ブタ－１－エン－１－イル、ブタ－１－エン－２－イル、２－メチル－プロパ－１－エン－１－イル、ブタ－２－エン－１－イル、ブタ－２－エン－１－イル、ブタ－２－エン－２－イル、ブタ－１，３－ジエン－１－イル、ブタ－１，３－ジエン－２－イル）が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、炭素－炭素二重結合の炭素原子によって分子の残りの部分に結合されてもよい。他の実施形態において、「アルケニル」は、飽和炭素原子によって分子の残りの部分に結合されてもよく、炭素－炭素二重結合は、分枝鎖または直鎖アルキル基に沿った別の場所に位置する。
本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は、示された数の炭素原子（例えば、２～８個または２～６個の炭素原子）及び少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を有する、不飽和の分枝鎖または直鎖アルキル基を指す。アルキニル基には、エチニル、プロピニル（例えば、プロパ－１－イン－１－イル、プロパ－２－イン－１－イル）及びブチニル（例えば、ブタ－１－イン－１－イル、ブタ－１－イン－３－イル、ブタ－３－イン－１－イル）が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、炭素－炭素三重結合の炭素原子によって分子の残りの部分に結合されてもよい。他の実施形態において、「アルキニル」は、飽和炭素原子によって分子の残りの部分に結合されてもよく、炭素－炭素三重結合は、分枝鎖または直鎖アルキル基に沿った別の場所に位置する。
「シクロアルキル」、「炭素環式」、または「炭素環」という用語は、示された数の環原子を有し（例えば、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルは、３～６個の炭素を意味する）、完全に飽和であるか、または環の頂点の間に二重結合を１つしか持たない炭化水素環を指す。いくつかの実施形態において、「シクロアルキル」は、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ５シクロアルキル、またはＣ３－Ｃ４シクロアルキルを包含する。いくつかの実施形態において、「シクロアルキル」という用語は、更に、「スピロシクロアルキル」または「縮合シクロアルキル」と記載されることもある。「スピロシクロアルキル」という用語は、示された数の環原子を有し（例えば、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルは、３～６個の炭素を意味する）、完全に飽和であるか、または環の頂点の間に二重結合を１つしか持たない炭化水素環であって、その炭化水素環が１つの環の頂点（例えば、環炭素原子）で分子の残りの部分に２つの共有結合によって結合しているものを指す。「縮合シクロアルキル」という用語は、示された数の環原子を有し（例えば、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルは、３～６個の炭素を意味する）、完全に飽和であるか、または環の頂点の間に二重結合を１つしか持たない炭化水素環であって、その炭化水素環が２つの環の頂点（例えば、２つの炭素原子）で分子の残りの部分に２つの共有結合によって結合しているものを指す。いくつかの実施形態において、「シクロアルキル」、「シクロアルキル」、「炭素環式」、または「炭素環」は、二環式、多環式及びスピロ環式炭化水素環、例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ピナン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、アダマンタン、ノルボレン、スピロ環式Ｃ５－１２アルカンなどを指すことが意図される。また、多環式シクロアルキル基の１つの環は、多環式シクロアルキル基が非芳香族炭素を介して親構造に結合していることを条件として、芳香族であってもよい。例えば、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル基（この部分は非芳香族炭素原子を介して親構造に結合している）は、シクロアルキル基であるが、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－５－イル（この部分は芳香族炭素原子を介して親構造に結合している）は、シクロアルキル基とはみなされない。
「ヘテロアルキル」という用語は、それ自体または別の用語との組み合わせで、特に記載のない限り、記載された数の炭素原子と、Ｏ、Ｎ、Ｓｉ、及びＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子とからなる安定した直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカルを意味し、窒素及び硫黄原子は任意選択により酸化され得、窒素ヘテロ原子は任意選択により四級化され得る、ヘテロ原子（複数可）のＯ、Ｎ、及びＳは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に存在し得る。ヘテロ原子のＳｉは、ヘテロアルキル基の任意の位置に存在し得、その位置には、アルキル基が分子の残りの部分に結合している位置も含まれる。「ヘテロアルキル」は、最大３個の不飽和単位を含み得、モノハロゲン化及びポリハロゲン化された変化形態、またはそれらの組み合わせも含む。例としては、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＦ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｏ－ＣＨ３、－Ｓｉ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２－ＣＨ＝Ｎ－ＯＣＨ３、及び－ＣＨ＝ＣＨ＝Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３が挙げられる。ヘテロ原子は、例えば、－ＣＨ２－ＮＨ－ＯＣＨ３及び－ＣＨ２－Ｏ－Ｓｉ（ＣＨ３）３などのように、最大２個まで連続してもよい。
「ヘテロシクロアルキル」、「複素環式」、「ヘテロシクリル」、または「複素環」という用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有する、示された数の環原子を有するシクロアルキルラジカル基（例えば、５～６員ヘテロシクロアルキル）を指し、環原子としての窒素及び硫黄原子は任意選択により酸化され、窒素原子（複数可）は任意選択により四級化される。いくつかの実施形態において、「ヘテロシクロアルキル環」、「複素環式環」、または「複素環」は、単環系、二環系、架橋もしくは縮合環系、スピロ環系または多環式環系であり得る。「ヘテロシクロアルキル環」、「複素環式」、または「複素環」の非限定的な例としては、ピロリジン、ピペリジン、Ｎ－メチルピペリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、ピペリジン、ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、１，４－ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン－５－オキシド、チオモルホリン－Ｓ，Ｓ－オキシド、ピペラジン、ピラン、ピリドン、３－ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジン、トロパンなどが挙げられる。「ヘテロシクロアルキル」、「複素環式」、または「複素環」基は、１つ以上の環炭素またはヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合され得る。いくつかの実施形態において、「ヘテロシクロアルキル」は、３～１０員ヘテロシクロアルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロシクロアルキル、６～１０員ヘテロシクロアルキル、７～１０員ヘテロシクロアルキル、８～１０員ヘテロシクロアルキル、９～１０員ヘテロシクロアルキル、３～９員ヘテロシクロアルキル、４～９員ヘテロシクロアルキル、５～９員ヘテロシクロアルキル、６～９員ヘテロシクロアルキル、７～９員ヘテロシクロアルキル、８～９員ヘテロシクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、４～８員ヘテロシクロアルキル、５～８員ヘテロシクロアルキル、６～８員ヘテロシクロアルキル、７～８員ヘテロシクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～７員ヘテロシクロアルキル、６～７員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、４～６員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロシクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、４～５員ヘテロシクロアルキル、または３～４員ヘテロシクロアルキルを包含する。他の実施形態において、「ヘテロシクロアルキル」は、環が少なくとも１つのヘテロ原子を含有するということを条件として、環内の炭素原子の数によって特徴付けられる場合もある。例えば、いくつかの実施形態において、「ヘテロシクロアルキル」は、Ｃ３－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－Ｃ４ヘテロシクロアルキル、Ｃ４－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ４－Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ４－Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ４－Ｃ５ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ７－Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ７－Ｃ８ヘテロシクロアルキル、またはＣ８－Ｃ９ヘテロシクロアルキルを包含する。環原子の数によって記載される「ヘテロシクロアルキル」は、環内の炭素原子の数によって記載される場合もあるということを理解されたい。例えば、ピペラジニル環は、Ｃ４ヘテロシクロアルキル環または６員ヘテロシクロアルキル環と記載され得、アゼチジニル環またはオキセタニル環は、それぞれＣ３ヘテロシクロアルキル環または４員ヘテロシクロアルキル環と記載され得る。
「アルキレン」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、アルカンから誘導される二価ラジカルを意味し、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－により例示される。典型的には、アルキル（またはアルキレン）基は、１～２４個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキル（またはアルキレン）基は、１０個以下の炭素原子を有する。
「ヘテロアルキレン」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、ヘテロアルキルから誘導される飽和または不飽和もしくは多価不飽和の二価ラジカルを意味し、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２－、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ２－ＣＨ＝Ｃ（Ｈ）ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－、及び－Ｓ－ＣＨ２－Ｃ≡Ｃ－により例示される。ヘテロアルキレン基では、ヘテロ原子が鎖の一端または両端を占めることもある（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。
「ヘテロシクロアルキレン」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、ヘテロシクロアルキルから誘導される飽和または不飽和もしくは多価不飽和の二価ラジカルを意味する。ヘテロシクロアルキレン基では、ヘテロ原子が鎖の一端または両端を占めることもある。
「アルコキシ」及び「アルキルアミノ」という用語は、従来の意味で使用され、それぞれ酸素原子またはアミノ基を介して分子の残りの部分に結合されているアルキル基を指す。
「ヘテロシクロアルコキシ」という用語は、ヘテロシクロアルキル－Ｏ－基を指し、ここで、ヘテロシクロアルキル基は、本明細書で前述したとおりである。
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、特に記載のない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。加えて、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことが意図される。例えば、「Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル」という用語は、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、４－クロロブチル、３－ブロモプロピル、ジフルオロメチルなどを含むことが意図される。
「ハロアルキル－ＯＨ」という用語は、１個以上のヒドロキシル基によって更に置換された、上記のハロアルキル基を指す。「ハロアルキル－ＯＨ」という用語は、１個のヒドロキシル基によって置換されたハロアルキル及び複数のヒドロキシル基によって置換されたハロアルキルを含むことが意図される。例えば、「ハロアルキル－ＯＨ」という用語は、－ＣＨ（Ｆ）ＯＨ、－ＣＨ２ＣＦＨＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３などを含む。
「アルキル－ＯＨ」という用語は、１個以上のヒドロキシル基によって置換されたアルキルを指す。「アルキル－ＯＨ」という用語は、１個のヒドロキシル基によって置換されたアルキル及び複数のヒドロキシル基によって置換されたアルキルを含むことが意図される。例えば、「アルキル－ＯＨ」という用語は、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨなどを含む。
「アリール」という用語は、特に記載のない限り、多価不飽和炭化水素基、典型的には芳香族炭化水素基を意味し、１つの環であってもよいし、互いに縮合した複数の環（最大３つの環）であってもよい。いくつかの実施形態において、「アリール」は、Ｃ６－Ｃ１４アリール、Ｃ８－Ｃ１４アリール、Ｃ１０－Ｃ１４アリール、Ｃ１２－Ｃ１４アリール、Ｃ６－Ｃ１２アリール、Ｃ８－Ｃ１２アリール、Ｃ１０－Ｃ１２アリール、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ８－Ｃ１０アリール、またはＣ６－Ｃ８アリールを包含する。いくつかの場合において、多環式アリール基の両方の環が芳香族である（例えば、ナフチル）。他の場合において、多環式アリール基は、芳香環に縮合した非芳香族環を含み得るが、これは、多環式アリール基が芳香環中の原子を介して親構造に結合していることを条件とする。したがって、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－５－イル基（この部分は芳香族炭素原子を介して親構造に結合している）は、アリール基とみなされるが、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル（この部分は非芳香族炭素原子を介して親構造に結合している）は、アリール基とはみなされない。同様に、１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－８－イル基（この部分は芳香族炭素原子を介して親構造に結合している）は、アリール基とみなされるが、１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－１－イル基（この部分は非芳香族窒素原子を介して親構造に結合している）は、アリール基とはみなされない。しかしながら、「アリール」という用語は、結合点にかかわらず、本明細書で定義される「ヘテロアリール」を包含せず、それと重複しない（例えば、キノリン－５－イル及びキノリン－２－イルはいずれもヘテロアリール基である）。いくつかの場合において、アリールは、フェニルまたはナフチルである。ある特定の場合において、アリールは、フェニルである。
「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有するアリール基（または環）を指し、窒素及び硫黄原子は任意選択により酸化され、窒素原子（複数可）は任意選択により四級化される。ヘテロアリール基は、原子価が許す限り、ヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合され得る。いくつかの場合において、多環式ヘテロアリール基の両方の環が芳香族である。他の場合において、多環式ヘテロアリール基は、ヘテロアリール環に縮合した非芳香族環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル）を含み得るが、これは、多環式ヘテロアリール基が芳香環中の原子を介して親構造に結合していることを条件とする。例えば、４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル基（この部分は芳香族炭素原子を介して親構造に結合している）は、ヘテロアリール基とみなされるが、４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル（この部分は非芳香族炭素原子を介して親構造に結合している）は、ヘテロアリール基とはみなされない。
アリール基の非限定的な例としては、フェニル、ナフチル及びビフェニルが挙げられ、ヘテロアリール基の非限定的な例としては、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミンジニル、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ベンゾトリアジニル、プリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾトリアジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジン、ベンゾチアキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プテリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、フリル、チエニルなどが挙げられる。いくつかの実施形態において、「ヘテロアリール」という用語は、５～１０員ヘテロアリール、６～１０員ヘテロアリール、７～１０員ヘテロアリール、８～１０員ヘテロアリール、９～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、６～９員ヘテロアリール、７～９員ヘテロアリール、８～９員ヘテロアリール、５～８員ヘテロアリール、６～８員ヘテロアリール、７～８員ヘテロアリール、５～７員ヘテロアリール、６～７員ヘテロアリール、または５～６員ヘテロアリールを包含する。
いくつかの実施形態において、上記の用語（例えば、「アルキル」、「アリール」、及び「ヘテロアリール」）は、示されるラジカルの置換形態及び非置換形態の両方を含む。「置換」という用語は、指定される基または部分が、１つ以上の置換基、例えば、限定するものではないが、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、カルボニルアルコキシ、アシルアミノ、アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アラルキル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、オキソなどの置換基を有することを意味する。「非置換」という用語は、指定される基が置換基を有しないことを意味する。「置換された」という用語が構造系を記述するために使用される場合、置換は、その系の原子価が許容する任意の位置で生じることを意味する。基または部分が複数の置換基を有する場合、置換基は、互いに同じであっても異なっていてもよいことが理解される。いくつかの実施形態において、置換された基または部位は、１～５個の置換基を有する。いくつかの実施形態において、置換された基または部位は、１個の置換基を有する。いくつかの実施形態において、置換された基または部位は、２個の置換基を有する。いくつかの実施形態において、置換された基または部位は、３個の置換基を有する。いくつかの実施形態において、置換された基または部位は、４個の置換基を有する。いくつかの実施形態において、置換された基または部位は、５個の置換基を有する。
「任意選択の」または「任意選択により」とは、その後に記載される事象または状況が起こる場合も起こらない場合もあることを意味し、また、その記載は当該事象または状況が起こる場合と起こらない場合を含むことを意味する。例えば、「任意選択により置換されたアルキル」は、本明細書で定義される「アルキル」と「置換されたアルキル」の両方を包含する。当業者であれば、１つ以上の置換基を含有する任意の基に関して、そのような基が、立体的に非現実的であり、合成的に実現不可能であり、及び／または本質的に不安定である任意の置換または置換パターンを導入することを意図しないことを理解するであろう。また、基または部分が任意選択により置換されている場合、本開示には、基または部分が置換されている実施形態と、基または部分が非置換である実施形態の両方が含まれることも理解されよう。
本明細書で使用される場合、「ヘテロ原子」という用語は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、ホウ素（Ｂ）、及びケイ素（Ｓｉ）を含むことを意味する。
本明細書で使用される場合、「キラル」という用語は、鏡像パートナーと重ね合わすことができない特性を有する分子を指し、一方、「アキラル」という用語は、鏡像パートナーと重ね合わすことができる分子を指す。
本明細書で使用される場合、「立体異性体」という用語は、同じ化学構造を有するが、空間内の原子または基の配置が異なる化合物を指す。
本明細書で使用される場合、化学構造における結合と交差する波線「
Figure 0007625141000011
 」は、当該化学構造において波線の結合が連結されている原子の、分子の残りの部分または分子の断片の残りの部分への結合点を示す。
本明細書で使用される場合、括弧内の基（例えば、Ｘａ）に続く下付き文字での整数範囲の表現（例えば、（Ｘａ）０－１）は、当該基が当該整数範囲によって示される出現数を有し得ることを意味する。例えば、（Ｘａ）０－１は、Ｘａ基が存在しない場合または１回出現する場合を意味する。
「ジアステレオマー」とは、キラリティの中心が２つ以上あり、分子が互いに鏡像でない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、及び反応性などの物理的性質が異なる。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動及びクロマトグラフィーなどの高分解能の分析手順で分離することができる。
「エナンチオマー」は、互いに重ね合わすことができない鏡像である、１つの化合物の２つの立体異性体を指す。
本明細書で使用される立体化学の定義及び慣習は、概ね、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、及びＥｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．，“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４に従う。本開示の化合物は、不斉中心またはキラル中心を含有し得ることから、異なる立体異性体形態で存在し得る。限定するものではないが、ジアステレオマー、エナンチオマー、及びアトロプ異性体、ならびにラセミ混合物などのそれらの混合物を含む、本開示の化合物の全ての立体異性体形態が本開示の一部を形成することが意図される。多くの有機化合物が光学的に活性な形態で存在し、すなわち、平面偏光の平面を回転させる能力を有している。光学的に活性な化合物を記載する際、そのキラル中心（複数可）に対する分子の絶対配置を示すために、Ｄ及びＬまたはＲ及びＳの接頭辞が使用される。接頭辞のｄ及びｌまたは（＋）及び（－）は、化合物による平面偏光の回転の符号を示すために用いられ、（－）またはｌは、化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄの接頭辞が付けられた化合物は、右旋性である。与えられた化学構造について、これらの立体異性体は、互いに鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体はエナンチオマーとも称され得、かかる異性体の混合物は、多くの場合、エナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物またはラセミ体と称され、これらは、化学反応またはプロセスにおいて立体選択性または立体特異性がなかった場合に生じ得る。「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」という用語は、光学活性を欠く２つのエナンチオマー種の等モル混合物を指す。
本明細書で使用される場合、「互変異性体」または「互変異性形態」という用語は、低いエネルギー障壁を介して相互変換可能な異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体としても知られている）は、プロトンの移動による相互変換、例えば、ケト－エノール及びイミン－エナミン異性化を含む。原子価互変異性体は、結合電子のいくつかの再編成による相互変換を含む。
本明細書で使用される場合、「溶媒和物」という用語は、１つ以上の溶媒分子と本開示の化合物との会合または複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例としては、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定されない。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体を指す。本開示のある特定の化合物は、非溶媒和形態だけでなく、水和形態を含む溶媒和形態で存在し得る。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であり、本開示の範囲内に包含されることが意図される。
本明細書で使用される「共結晶」という用語は、溶媒和物でも単塩でもない、一般に化学量論比の２つ以上の異なる分子化合物またはイオン化合物から構成される結晶性単相物質である固体を指す。共結晶は、固有の特性を有する固有の結晶構造を形成する２つ以上の成分からなる。共結晶は、一般に、自由に可逆的で非共有結合性である相互作用によってつながっている結晶構造を典型的に特徴とする。本明細書で使用される場合、共結晶は、既定の化学量論比で結晶構造を形成する、本開示の化合物と少なくとも１つの他の成分を指す。
本明細書で使用される場合、「保護基」という用語は、化合物の特定の官能基をブロックまたは保護するために通常用いられる置換基を指す。例えば、「アミノ保護基」は、化合物のアミノ官能性をブロックまたは保護する、アミノ基に結合した置換基である。好適なアミノ保護基としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ－ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、及び９－フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能性をブロックまたは保護する、ヒドロキシ基の置換基を指す。好適な保護基としては、アセチル及びシリルが挙げられる。「カルボキシ保護基」とは、カルボキシ官能性をブロックまたは保護するカルボキシ基の置換基を指す。一般的なカルボキシ保護基としては、フェニルスルホニルエチル、シアノエチル、２－（トリメチルシリル）エチル、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル、２－（ｐ－トルエンスルホニル）エチル、２－（ｐ－ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２－（ジフェニルホスフィノ）－エチル、ニトロエチルなどが挙げられる。保護基の一般的説明及びその使用については、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ ａｎｄ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００６を参照されたい。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書に記載される化合物に見出される特定の置換基に応じて、比較的無毒性の酸または塩基を用いて調製される活性化合物の塩を含むことが意図される。本開示の化合物が比較的酸性の官能性を含有する場合は、かかる化合物の中性形態を、未希釈または好適な不活性溶媒中のいずれかで十分な量の所望の塩基と接触させることによって塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される無機塩基から誘導される塩の例としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。薬学的に許容される有機塩基から誘導される塩としては、置換アミン、環状アミン、天然に存在するアミンなど、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２－ジエチルアミノエタノール、２－ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－エチルモルホリニウム、Ｎ－エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどを含む、第一級、第二級、及び第三級アミンの塩が挙げられる。本開示の化合物が比較的塩基性の官能性を含有する場合は、かかる化合物の中性形態を、未希釈または好適な不活性溶媒中のいずれかで十分な量の所望の酸と接触させることによって酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などの無機酸から誘導されるもの、及び酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの比較的無毒性の有機酸から誘導される塩が挙げられる。また、アルギニン酸などのアミノ酸の塩、及びグルクロン酸またはガラクツロン酸などの有機酸の塩も挙げられる（例えば、Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７７，６６，１－１９参照）。本開示のある特定の化合物は、化合物の塩基付加塩または酸付加塩のいずれかへの変換を可能にする塩基性官能性及び酸性官能性の両方を含有する。
化合物の中性形態は、従来の方法で、その塩を塩基または酸と接触させ、親化合物を単離することによって再生され得る。化合物の親形態は、様々な塩形態とは極性溶媒中での溶解性などのある特定の物理的特性が異なるが、その他の点では、本開示の目的上、塩は化合物の親形態と同等である。
本開示のある特定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有し、ラセミ化合物、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体、及び個々の異性体（例えば、別個のエナンチオマー）の全てが本開示の範囲内に包含されることが意図される。
本開示の化合物は、かかる化合物を構成する１つ以上の原子の位置に非天然比率の原子同位体を含有し得る。例えば、本開示は、本開示の同位体標識された変化形態も包含し、これは、１個以上の原子が、当該原子について自然界で通常見出される主要な原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられているという事実を除いて、本明細書で詳述されるものと同一である。指定される任意の特定の原子または元素の全ての同位体が本開示の化合物の範囲内であることが意図され、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体、例えば、２Ｈ（「Ｄ」）、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉが挙げられる。本開示のある特定の同位体標識化合物（例えば、３Ｈまたは１４Ｃで標識されたもの）は、化合物及び／または基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム標識（３Ｈ）及び炭素１４（１４Ｃ）同位体は、それらの調製の容易さ及び検出性のために有用である。より重い同位体、例えば、重水素（すなわち、２Ｈ）での更なる置換は、代謝的安定性の向上から得られる特定の治療上の利点（例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の増加または必要な投与量の減少）をもたらし得ることから、いくつかの状況において好ましい場合がある。陽電子放出同位体、例えば、１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ、及び１８Ｆは、基質受容体の占有率を調べるための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。本開示の同位体標識化合物は、一般に、同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに使用することによって、本明細書における下記のスキーム及び／または実施例において開示されるものと類似した手順に従って調製され得る。
患者の疾患を「治療すること」または「治療」とは、疾患を阻害するか、もしくはその発生を抑えること；または疾患を改善するか、もしくはその退縮をもたらすことを指す。本明細書で使用される場合、「治療」または「治療すること」とは、臨床結果を含む、有益な結果または所望の結果を達成するための取り組みである。本開示の趣旨に沿って、有益な結果または所望の結果としては、次のうちの１つ以上が挙げられるが、これらに限定されない：患者の疾患もしくは障害に起因する１つ以上の症状を低減すること、疾患もしくは障害の程度を減弱させること、疾患もしくは障害を安定化させること（例えば、疾患または障害の悪化を予防することまたは遅延させること）、疾患もしくは障害の発症もしくは再発を遅延させること、疾患もしくは障害の進行を遅延もしくは減速させること、疾患もしくは障害の状態を改善すること、疾患または障害の寛解（部分的か完全かを問わない）をもたらすこと、疾患もしくは障害の治療に必要な１つ以上の他の薬物の用量を減少させること、疾患もしくは障害の治療に使用される別の薬物の効果を増強すること、疾患もしくは障害の進行を遅延させること、生活の質を向上させること、及び／または生存期間を延長すること。疾患または障害の病理学的帰結の軽減も「治療」に包含される。本開示の方法は、治療のこれらの側面のうちのいずれか１つ以上を意図する。
患者の疾患を「予防すること」、「予防」、または「予防法」とは、当該疾患の素因があるか、またはその症状をまだ呈していない患者において、当該疾患が発生するのを防ぐことを指す。
「治療上有効な量」という文言は、（ｉ）本明細書に記載される特定の疾患、状態、もしくは障害を治療もしくは予防するか、（ｉｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害の１つ以上の症状を減弱、改善、もしくは除去するか、または（ｉｉｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害の１つ以上の症状の発症を予防もしくは遅延させる、本開示の化合物の量を意味する。
「がん」及び「がん性」という用語は、無秩序な細胞成長を典型的に特徴とする、哺乳動物における生理学的状態を指すか、または当該状態を記述するものである。
明確を期すために、本開示のある特定の特徴が別個の実施形態の文脈で記載されるが、１つの実施形態で組み合わせて提供され得ることが認識される。反対に、簡潔にするために、本発明の様々な特徴が１つの実施形態の文脈で記載されるが、別個に提供されてもよいし、任意の好適な部分的組み合わせで提供されてもよい。可変部分によって表される化学基に関する実施形態の全ての組み合わせは、本発明に具体的に包含され、そのような組み合わせが安定な化合物（すなわち、単離され、特性決定され、生物活性に関して試験され得る化合物）である化合物を包含する限りにおいて、あらゆる組み合わせが個別にかつ明示的に開示された場合と同様に本明細書に開示される。加えて、そのような可変部分を記載する実施形態に列挙される化学基の全ての部分的組み合わせも、本発明に具体的に包含され、そのような化学基のあらゆる部分的組み合わせが個別にかつ明示的に開示された場合と同様に本明細書に開示される。
ＩＩ．化合物
一態様において、式（Ｉ’）の化合物
Figure 0007625141000012
 またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物が本明細書で提供され、式中、
環Ａは、
Figure 0007625141000013
 であり、
Ｅは、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１であり、
Ｇは、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、または－ＣＨ２－であり、
Ｖは、Ｏ、Ｓ、またはＮ－Ｒ２であり、
各Ｘ１は、独立して、ＮまたはＣＨであり、
Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、またはＮ－Ｒ３であり、
Ｙは、ＮまたはＣ－Ｒｙであり、ここで、Ｒｙは、－Ｈまたは－Ｆであり、
Ｚは、－Ｈ、ハロゲン、－Ｃ≡ＣＨ、－ＯＣＨ３、またはＣ１－Ｃ２アルキルであり、
Ｒ１は、Ｃ２－Ｃ４アルケニルまたはＣ２－Ｃ４アルキニルであり、そのそれぞれは、独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、３～７員の炭素連結Ｎ－ヘテロシクロアルキル、または－ＮＲ１ａＲ１ｂからなる群から選択される１～４個の置換基によって任意選択により置換され、ここで、各Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、独立して、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、もしくは－ＣＤ３であるか、またはジェミナルのＲ１ａとＲ１ｂの各ペアは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３～６員のＮ－ヘテロシクリルを形成し得、ここで、各ヘテロシクリルの窒素原子は、存在する場合、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキルで任意選択により置換され、
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６シクロアルキルであり、そのそれぞれは、独立して、１～４個のフッ素によって任意選択により置換され、
Ｒ３は、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＤ３またはＣ１－Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ４は、－Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ５は、－Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ６は、－Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ７は、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＤ３またはＣ１－Ｃ６シクロアルキルであり、
ｎは、１または２であり、
ｐは、０または１であり、
ｑは、１または２である。
いくつかの実施形態において、ｎは、１または２である。いくつかの実施形態において、ｎは、１である。他の実施形態において、ｎは、２である。いくつかの実施形態において、ｐは、０または１である。いくつかの実施形態において、ｐは、０である。他の実施形態において、ｐは、１である。いくつかの実施形態において、ｑは、１または２である。いくつかの実施形態において、ｑは、１である。他の実施形態において、ｑは、２である。いくつかの実施形態において、ｎは、１であり、ｐは、０であり、ｑは、１である。いくつかの実施形態において、ｎは、１であり、ｐは、０であり、ｑは、２である。いくつかの実施形態において、ｎは、１であり、ｐは、１であり、ｑは、１である。いくつかの実施形態において、ｎは、１であり、ｐは、１であり、ｑは、２である。いくつかの実施形態において、ｎは、２であり、ｐは、０であり、ｑは、１である。いくつかの実施形態において、ｎは、２であり、ｐは、０であり、ｑは、２である。いくつかの実施形態において、ｎは、２であり、ｐは、１であり、ｑは、１である。いくつかの実施形態において、ｎは、２であり、ｐは、１であり、ｑは、２である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ’）の化合物は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物である。一態様において、式（Ｉ）の化合物
Figure 0007625141000014
 またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物が本明細書で提供され、式中、
環Ａは、
Figure 0007625141000015
 であり、
Ｅは、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１であり、
Ｇは、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、または－ＣＨ２－であり、
Ｖは、Ｏ、Ｓ、またはＮ－Ｒ２であり、
各Ｘ１は、独立して、ＮまたはＣＨであり、
Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、またはＮ－Ｒ３であり、
Ｙは、ＮまたはＣ－Ｒｙであり、ここで、Ｒｙは、－Ｈまたは－Ｆであり、
Ｚは、－Ｈ、ハロゲン、－Ｃ≡ＣＨ、－ＯＣＨ３、またはＣ１－Ｃ２アルキルであり、
Ｒ１は、Ｃ２－Ｃ４アルケニルまたはＣ２－Ｃ４アルキニルであり、そのそれぞれは、独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、３～７員の炭素連結Ｎ－ヘテロシクロアルキル、または－ＮＲ１ａＲ１ｂからなる群から選択される１～４個の置換基によって任意選択により置換され、ここで、各Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、独立して、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、もしくは－ＣＤ３であるか、またはジェミナルのＲ１ａとＲ１ｂの各ペアは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３～６員のＮ－ヘテロシクリルを形成し得、ここで、各ヘテロシクリルの窒素原子は、存在する場合、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキルで任意選択により置換され、
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６シクロアルキルであり、そのそれぞれは、独立して、１～４個のフッ素によって任意選択により置換され、
Ｒ３は、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＤ３またはＣ１－Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ４は、－Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ５は、－Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ６は、－Ｈまたはハロゲンである。
いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000016
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000017
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000018
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000019
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000020
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000021
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000022
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000023
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000024
 である。
いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000025
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000026
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000027
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000028
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000029
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000030
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000031
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000032
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000033
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000034
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000035
 である。
いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000036
 であり、Ｒ３は、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＤ３またはＣ１－Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000037
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000038
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000039
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000040
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000041
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000042
 である。
いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000043
 である。
いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000044
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000045
 である。いくつかの実施形態において、いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000046
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000047
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000048
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000049
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000050
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000051
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000052
 である。
いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000053
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000054
 である。いくつかの実施形態において、いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000055
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000056
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000057
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000058
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000059
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000060
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000061
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000062
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000063
 である。いくつかの実施形態において、環は、
Figure 0007625141000064
 である。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＤ３またはＣ１－Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、－Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、
Figure 0007625141000065
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、－Ｈまたは－ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、－Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、－ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、－ＣＤ３である。
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＤ３またはＣ１－Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、－Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、Ｆ、Ｃｌ、またはＩである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、Ｆである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、Ｃｌである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、
Figure 0007625141000066
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、－Ｈ、Ｆ、－ＣＨ３、または－ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、－Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、Ｆである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、－ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、－ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、－ＣＤ３である。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。
いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000067
 であり、Ｒ３は、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＤ３またはＣ１－Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000068
 であり、Ｒ３は、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＤ３またはＣ１－Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000069
 であり、Ｒ３は、－ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000070
 であり、Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000071
 であり、Ｒ３は、－ＨまたはＣ１－Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000072
 であり、Ｒ３は、－ＣＤ３である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000073
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000074
 であり、Ｒ３は、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＤ３またはＣ１－Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000075
 であり、Ｒ３は、－ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000076
 であり、Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000077
 であり、Ｒ３は、－ＨまたはＣ１－Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000078
 であり、Ｒ３は、－ＣＤ３である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000079
 である。
いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000080
 であり、Ｒ３は、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＤ３またはＣ１－Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000081
 であり、Ｒ３は、－ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000082
 であり、Ｒ３は、－ＨまたはＣ１－Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000083
 であり、Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000084
 であり、Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000085
 であり、Ｒ３は、－ＣＤ３である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000086
 であり、Ｒ３は、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＤ３またはＣ１－Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000087
 であり、Ｒ３は、－ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000088
 であり、Ｒ３は、－ＨまたはＣ１－Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000089
 であり、Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000090
 であり、Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000091
 であり、Ｒ３は、－ＣＤ３である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000092
 であり、Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000093
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000094
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000095
 である。
いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000096
 であり、Ｒ７は、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＤ３またはＣ１－Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000097
 であり、Ｒ７は、－Ｈ、またはハロゲンである。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000098
 であり、Ｒ７は、－Ｈ、またはＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000099
 であり、Ｒ７は、－ＨまたはＣ１－Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000100
 であり、Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000101
 であり、Ｒ７は、ハロゲンまたはＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000102
 であり、Ｒ７は、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000103
 であり、Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000104
 であり、Ｒ７は、－ＣＤ３である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000105
 であり、Ｒ７は、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＤ３またはＣ１－Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000106
 であり、Ｒ７は、－Ｈ、またはハロゲンである。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000107
 であり、Ｒ７は、－Ｈ、またはＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000108
 であり、Ｒ７は、－ＨまたはＣ１－Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000109
 であり、Ｒ７は、ハロゲン、またはＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000110
 であり、Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000111
 であり、Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000112
 であり、Ｒ７は、－ＣＤ３である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000113
 であり、Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000114
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000115
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000116
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000117
 であり、Ｒ７は、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000118
 である。
いくつかの実施形態において、Ｚは、－Ｈ、ハロゲン、－Ｃ≡ＣＨ、－ＯＣＨ３、またはＣ１－Ｃ２アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｚは、－Ｈ、－Ｆ －Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－Ｃ≡ＣＨ、－ＯＣＨ３、－ＣＨ３、または－ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｚは、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｃ≡ＣＨ、－ＯＣＨ３、または－ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｚは、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、または－ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｚは、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＨ３または－ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｚは、－ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｚは、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、または－ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｚは、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＨ３または－ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｚは、－Ｈ、－Ｆ、または－Ｃｌである。いくつかの実施形態において、Ｚは、－Ｆまたは－Ｃｌである。いくつかの実施形態において、Ｚは、－Ｈまたは－Ｆである。いくつかの実施形態において、Ｚは、－Ｈまたは－Ｃｌである。いくつかの実施形態において、Ｚは、－Ｈ、－ＣＨ３または－ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｚは、－Ｈまたは－ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｚは、－ＣＨ３または－ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｚは、－Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｚは、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｚは、－Ｆである。いくつかの実施形態において、Ｚは、－Ｃｌである。いくつかの実施形態において、Ｚは、－Ｃ≡ＣＨである。いくつかの実施形態において、Ｚは、－ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｚは、－ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｚは、－ＣＨ２ＣＨ３である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ２－Ｃ４アルケニルであり、ハロゲンまたは－ＮＲ１ａＲ１ｂからなる群から選択される１～４個の置換基によって任意選択により置換され、ここで、各Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、独立して、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、もしくは－ＣＤ３であるか、またはジェミナルのＲ１ａとＲ１ｂの各ペアは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３～６員のＮ－ヘテロシクリルを形成し得、ここで、各ヘテロシクリルの窒素原子は、存在する場合、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキルで任意選択により置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、非置換Ｃ２－Ｃ４アルケニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、－ＣＨ＝ＣＨ２、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ３、または－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、－ＣＨ＝ＣＨ２、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－ＣＨ３または－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ２－Ｃ４アルケニルであり、ハロゲンからなる群から選択される１～４個の置換基によって任意選択により置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ２－Ｃ４アルケニルであり、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、及び－Ｉからなる群から選択される１～４個の置換基によって任意選択により置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、－ＣＨ＝ＣＨ２、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ３、または－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２であり、そのそれぞれは、独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、及び－Ｉからなる群から選択される１～４個の置換基によって任意選択により置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、－ＣＨ＝ＣＨ２または－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ３であり、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、及び－Ｉからなる群から選択される１～４個の置換基によって任意選択により置換される。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、－ＣＦ＝ＣＨ２である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ２－Ｃ４アルケニルであり、Ｃ１－Ｃ３アルキルからなる群から選択される１～４個の置換基によって任意選択により置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ２－Ｃ４アルケニルであり、Ｃ１－Ｃ３アルキルからなる群から選択される１～４個の置換基によって任意選択により置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、－ＣＨ＝ＣＨ２、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ３、または－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２であり、そのそれぞれは、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキルからなる群から選択される１～４個の置換基によって任意選択により置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、－ＣＨ＝ＣＨ２または－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ３であり、Ｃ１－Ｃ３アルキルからなる群から選択される１～４個の置換基によって任意選択により置換される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ２－Ｃ４アルケニルであり、３～７員の炭素連結Ｎ－ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１～４個の置換基によって任意選択により置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ２－Ｃ４アルケニルであり、３～７員の炭素連結Ｎ－ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１～４個の置換基によって任意選択により置換され、ここで、各ヘテロシクリルの窒素原子は、存在する場合、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキルで任意選択により置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、－ＣＨ＝ＣＨ２、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ３、または－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２であり、そのそれぞれは、独立して、３～７員の炭素連結Ｎ－ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１～４個の置換基によって任意選択により置換され、ここで、各ヘテロシクリルの窒素原子は、存在する場合、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキルで任意選択により置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、－ＣＨ＝ＣＨ２または－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ３であり、３～７員の炭素連結Ｎ－ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１～４個の置換基によって任意選択により置換され、ここで、各ヘテロシクリルの窒素原子は、存在する場合、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキルで任意選択により置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ＣＨ＝ＣＨ２または－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ３であり、そのそれぞれは、独立して、
Figure 0007625141000119
 からなる群から選択される１～４個の置換基によって任意選択により置換される。
他の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ２－Ｃ４アルケニルであり、－ＮＲ１ａＲ１ｂからなる群から選択される１～４個の置換基によって任意選択により置換され、ここで、各Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、独立して、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、もしくは－ＣＤ３であるか、またはジェミナルのＲ１ａとＲ１ｂの各ペアは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３～６員のＮ－ヘテロシクリルを形成し得、ここで、各ヘテロシクリルの窒素原子は、存在する場合、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキルで任意選択により置換される。他の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ２－Ｃ４アルケニルであり、－ＮＲ１ａＲ１ｂからなる群から選択される１～４個の置換基によって任意選択により置換され、ここで、各Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、独立して、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、または－ＣＤ３である。他の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ２－Ｃ４アルケニルであり、－ＮＲ１ａＲ１ｂからなる群から選択される１～４個の置換基によって任意選択により置換され、ここで、ジェミナルのＲ１ａとＲ１ｂの各ペアは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３～６員のＮ－ヘテロシクリルを形成し得、ここで、各ヘテロシクリルの窒素原子は、存在する場合、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキルで任意選択により置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、－ＣＨ＝ＣＨ２、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ３、または－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２であり、そのそれぞれは、独立して、－ＮＨ２、－ＮＨ（メチル）、－ＮＨ（エチル）、－ＮＨ（ｎ－プロピル）、－ＮＨ（イソプロピル）、－Ｎ（メチル）（メチル）、－Ｎ（メチル）（エチル）、－Ｎ（メチル）（ｎ－プロピル）、－Ｎ（メチル）（イソプロピル）、－Ｎ（エチル）（エチル）、－Ｎ（エチル）（ｎ－プロピル）、－Ｎ（エチル）（イソプロピル）、－Ｎ（ｎ－プロピル）（ｎ－プロピル）、－Ｎ（ｎ－プロピル）（イソプロピル）、－Ｎ（イソプロピル）（イソプロピル）、
Figure 0007625141000120
 からなる群から選択される１～４個の置換基によって任意選択により置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、－ＣＨ＝ＣＨ２である。他の実施形態において、Ｒ１は、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）２である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ２－Ｃ４アルキニルであり、ハロゲンまたは－ＮＲ１ａＲ１ｂからなる群から選択される１～４個の置換基によって任意選択により置換され、ここで、各Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、独立して、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、もしくは－ＣＤ３であるか、またはジェミナルのＲ１ａとＲ１ｂの各ペアは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３～６員のＮ－ヘテロシクリルを形成し得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、非置換Ｃ２－Ｃ４アルキニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ３、または－ＣＨ２－Ｃ≡ＣＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ３である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ２－Ｃ４アルキニルであり、ハロゲンからなる群から選択される１～４個の置換基によって任意選択により置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ２－Ｃ４アルキニルであり、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、及び－Ｉからなる群から選択される１～４個の置換基によって任意選択により置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ３、または－ＣＨ２－Ｃ≡ＣＨであり、そのそれぞれは、独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、及び－Ｉからなる群から選択される１～４個の置換基によって任意選択により置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ≡ＣＨまたは－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ３であり、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、及び－Ｉからなる群から選択される１～４個の置換基によって任意選択により置換される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ２－Ｃ４アルキニルであり、Ｃ１－Ｃ３アルキルからなる群から選択される１～４個の置換基によって任意選択により置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ３、または－ＣＨ２－Ｃ≡ＣＨであり、そのそれぞれは、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキルからなる群から選択される１～４個の置換基によって任意選択により置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ≡ＣＨまたは－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ３であり、Ｃ１－Ｃ３アルキルからなる群から選択される１～４個の置換基によって任意選択により置換される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ２－Ｃ４アルキニルであり、３～７員の炭素連結Ｎ－ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１～４個の置換基によって任意選択により置換され、ここで、各ヘテロシクリルの窒素原子は、存在する場合、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキルで任意選択により置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ３、または－ＣＨ２－Ｃ≡ＣＨであり、そのそれぞれは、独立して、３～７員の炭素連結Ｎ－ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１～４個の置換基によって任意選択により置換され、ここで、各ヘテロシクリルの窒素原子は、存在する場合、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキルで任意選択により置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ≡ＣＨまたは－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ３であり、３～７員の炭素連結Ｎ－ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１～４個の置換基によって任意選択により置換され、ここで、各ヘテロシクリルの窒素原子は、存在する場合、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキルで任意選択により置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ≡ＣＨまたは－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ３であり、そのそれぞれは、独立して、
Figure 0007625141000121
 からなる群から選択される１～４個の置換基によって任意選択により置換される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ２－Ｃ４アルキニルであり、－ＮＲ１ａＲ１ｂからなる群から選択される１～４個の置換基によって任意選択により置換され、ここで、各Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、独立して、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、もしくは－ＣＤ３であるか、またはジェミナルのＲ１ａとＲ１ｂの各ペアは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３～６員のＮ－ヘテロシクリルを形成し得、ここで、各ヘテロシクリルの窒素原子は、存在する場合、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキルで任意選択により置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ２－Ｃ４アルキニルであり、ハロゲンまたは－ＮＲ１ａＲ１ｂからなる群から選択される１～４個の置換基によって任意選択により置換され、ここで、各Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、独立して、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、または－ＣＤ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ２－Ｃ４アルキニルであり、ハロゲンまたは－ＮＲ１ａＲ１ｂからなる群から選択される１～４個の置換基によって任意選択により置換され、ここで、ジェミナルのＲ１ａとＲ１ｂの各ペアは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３～６員のＮ－ヘテロシクリルを形成し得、ここで、各ヘテロシクリルの窒素原子は、存在する場合、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキルで任意選択により置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ３、または－ＣＨ２－Ｃ≡ＣＨであり、そのそれぞれは、独立して、－ＮＨ２、－ＮＨ（メチル）、－ＮＨ（エチル）、－ＮＨ（ｎ－プロピル）、－ＮＨ（イソプロピル）、－Ｎ（メチル）（メチル）、－Ｎ（メチル）（エチル）、－Ｎ（メチル）（ｎ－プロピル）、－Ｎ（メチル）（イソプロピル）、－Ｎ（エチル）（エチル）、－Ｎ（エチル）（ｎ－プロピル）、－Ｎ（エチル）（イソプロピル）、－Ｎ（ｎ－プロピル）（ｎ－プロピル）、－Ｎ（ｎ－プロピル）（イソプロピル）、－Ｎ（イソプロピル）（イソプロピル）、
Figure 0007625141000122
 からなる群から選択される１～４個の置換基によって任意選択により置換される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１のＣ２－Ｃ４アルケニルの二重結合またはＣ２－Ｃ４アルキニルの三重結合は、Ｒ１が結合しているカルボニルに共役している。
いくつかの実施形態において、Ｙは、Ｎである。他の実施形態において、Ｙは、Ｃ－Ｒｙであり、ここで、Ｒｙは、－Ｈまたは－Ｆである。いくつかの実施形態において、Ｙは、Ｃ－Ｒｙであり、ここで、Ｒｙは、－Ｈである。他の実施形態において、Ｙは、Ｃ－Ｒｙであり、ここで、Ｒｙは、－Ｆである。いくつかの実施形態において、Ｙは、ＮまたはＣ－Ｒｙであり、ここで、Ｒｙは、－Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｙは、ＮまたはＣ－Ｒｙであり、ここで、Ｒｙは、－Ｆである。
いくつかの実施形態において、Ｖは、ＯまたはＳである。いくつかの実施形態において、Ｖは、ＯまたはＮ－Ｒ２である。いくつかの実施形態において、Ｖは、ＳまたはＮ－Ｒ２である。いくつかの実施形態において、Ｖは、Ｏである。他の実施形態において、Ｖは、Ｓである。他の実施形態において、Ｖは、Ｎ－Ｒ２である。
いくつかの実施形態において、Ｖは、Ｎ－Ｒ２であり、Ｒ２は、１～４個のフッ素によって任意選択により置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｖは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、
Figure 0007625141000123
 である。
いくつかの実施形態において、Ｖは、Ｎ－Ｒ２であり、Ｒ２は、１～４個のフッ素によって任意選択により置換されたＣ１－Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｖは、Ｎ－Ｒ２であり、Ｒ２は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。
いくつかの実施形態において、Ｙは、Ｎであり、Ｖは、ＯまたはＳである。いくつかの実施形態において、Ｙは、Ｎであり、Ｖは、ＯまたはＮ－Ｒ２である。いくつかの実施形態において、Ｙは、Ｎであり、Ｖは、ＳまたはＮ－Ｒ２である。いくつかの実施形態において、Ｙは、Ｃ－Ｒｙであり、Ｖは、ＯまたはＮ－Ｒ２である。いくつかの実施形態において、Ｙは、Ｃ－Ｒｙであり、Ｖは、ＳまたはＮ－Ｒ２である。いくつかの実施形態において、Ｙは、ＮまたはＣ－Ｒｙであり、Ｖは、Ｏである。いくつかの実施形態において、Ｙは、ＮまたはＣ－Ｒｙであり、Ｖは、Ｓである。いくつかの実施形において、Ｙは、ＮまたはＣ－Ｒｙであり、Ｖは、Ｎ－Ｒ２である。
いくつかの実施形態において、Ｙは、Ｎであり、Ｖは、Ｏである。いくつかの実施形態において、Ｙは、Ｎであり、Ｖは、Ｓである。いくつかの実施形態において、Ｙは、Ｎであり、Ｖは、Ｎ－Ｒ２である。いくつかの実施形態において、Ｙは、Ｃ－Ｒｙであり、Ｖは、ＯまたはＳである。いくつかの実施形態において、Ｙは、Ｃ－Ｒｙであり、Ｖは、Ｏである。いくつかの実施形態において、Ｙは、Ｃ－Ｒｙであり、Ｖは、Ｓである。いくつかの実施形態において、Ｙは、Ｃ－Ｒｙであり、Ｖは、Ｎ－Ｒ２である。
いくつかの実施形態において、Ｇは、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、または－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態において、Ｇは、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態において、Ｇは、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－である。いくつかの実施形態において、Ｇは、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、または－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態において、Ｇは、－Ｏ－または－Ｓ－である。いくつかの実施形態において、Ｇは、－Ｏ－または－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態において、Ｇは、－Ｃ（＝Ｏ）または－Ｓ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態において、Ｇは、－Ｏ－である。他の実施形態において、Ｇは、－Ｃ（＝Ｏ）－である。他の実施形態において、Ｇは、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－である。他の実施形態において、Ｇは、－ＣＨ２－である。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、－Ｈである。他の実施形態において、Ｒ４は、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、または－Ｉである。他の実施形態において、Ｒ４は、－Ｆである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、－Ｈである。他の実施形態において、Ｒ５は、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、または－Ｉである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、－Ｆである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、－Ｈであり、Ｒ５は、－Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、－Ｈであり、Ｒ５は、－Ｆである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、－Ｆであり、Ｒ５は、－Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、－Ｆであり、Ｒ５は、－Ｆである。
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、－Ｈである。他の実施形態において、Ｒ６は、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、または－Ｉである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、－Ｈ、－Ｆまたは－Ｃｌである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、－Ｆである。他の実施形態において、Ｒ６は、－Ｃｌである。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ａ－１）、（Ｉ－ａ－２）、または（Ｉ－ａ－３）の化合物：
Figure 0007625141000124
 であり、
式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｅ、Ｙ、Ｚ、Ｇ、及び環Ａは、式（Ｉ）について定義されるとおりである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ－ａ－１）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ－ａ－２）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ－ａ－３）の化合物である。式（Ｉ－ａ－１）、（Ｉ－ａ－２）、または（Ｉ－ａ－３）の任意のバリエーションにおいて、Ｚは、－Ｈ、－Ｆ －Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－Ｃ≡ＣＨ、－ＯＣＨ３、－ＣＨ３、または－ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｙは、Ｎ、Ｃ－Ｈ、またはＣ－Ｆであり、Ｇは、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、または－ＣＨ２－であり、環Ａは、
Figure 0007625141000125
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000126
 であり、Ｒ３は、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＤ３またはＣ１－Ｃ６シクロアルキルである。いくつかのバリエーションにおいて、式（Ｉ－ａ－１）、（Ｉ－ａ－２）、または（Ｉ－ａ－３）のＲ４、Ｒ５、Ｅ、Ｙ、Ｚ、Ｇ、及び環Ａは、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物について定義されるとおりである。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ’）の化合物は、式（Ｉ’－ａ－１）、（Ｉ’－ａ－２）、または（Ｉ’－ａ－３）の化合物：
Figure 0007625141000127
 であり、
式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｅ、Ｙ、Ｚ、Ｇ、環Ａ、ｎ、ｐ、及びｑは、（Ｉ’）について定義されるとおりである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ’－ａ－１）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ’－ａ－２）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ’－ａ－３）の化合物である。式（Ｉ’－ａ－１）、（Ｉ’－ａ－２）、または（Ｉ’－ａ－３）の任意のバリエーションにおいて、Ｚは、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－Ｃ≡ＣＨ、－ＯＣＨ３、－ＣＨ３、または－ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｙは、Ｎ、Ｃ－Ｈ、またはＣ－Ｆであり、Ｇは、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、または－ＣＨ２－であり、環Ａは、
Figure 0007625141000128
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000129
 であり、ここで、Ｒ３は、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＤ３またはＣ１－Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ７は、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＤ３またはＣ１－Ｃ６シクロアルキルである。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｂ－１）または（Ｉ－ｂ－２）の化合物：
Figure 0007625141000130
 であり、
式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｅ、Ｖ、Ｒｙ、Ｚ、Ｇ、及び環Ａは、式（Ｉ）について定義されるとおりである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ－ｂ－１）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ－ｂ－２）の化合物である。式（Ｉ－ｂ－１）または（Ｉ－ｂ－２）の任意のバリエーションにおいて、Ｚは、－Ｈ、－Ｆ －Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－Ｃ≡ＣＨ、－ＯＣＨ３、－ＣＨ３、または－ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｖは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ２であり、ここで、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６シクロアルキルであり、そのそれぞれは、独立して、１～４個のフッ素によって任意選択により置換され、Ｇは、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、または－ＣＨ２－であり、環Ａは、
Figure 0007625141000131
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000132
 であり、Ｒ３は、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＤ３またはＣ１－Ｃ６シクロアルキルである。いくつかのバリエーションにおいて、式（Ｉ－ｂ－１）または（１－ｂ－２）のＲ４、Ｒ５、Ｅ、Ｖ、Ｒｙ、Ｚ、Ｇ、及び環Ａは、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物について定義されるとおりである。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ’）の化合物は、式（Ｉ’－ｂ－１）または（Ｉ’－ｂ－２）の化合物：
Figure 0007625141000133
 であり、
式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｅ、Ｖ、Ｒｙ、Ｚ、Ｇ、環Ａ、ｎ、ｐ、及びｑは、式（Ｉ’）について定義されるとおりである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ’－ｂ－１）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ’－ｂ－２）の化合物である。式（Ｉ’－ｂ－１）または（Ｉ’－ｂ－２）の任意のバリエーションにおいて、Ｚは、－Ｈ、－Ｆ －Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－Ｃ≡ＣＨ、－ＯＣＨ３、－ＣＨ３、または－ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｖは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ２であり、ここで、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６シクロアルキルであり、そのそれぞれは、独立して、１～４個のフッ素によって任意選択により置換され、Ｇは、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、または－ＣＨ２－であり、環Ａは、
Figure 0007625141000134
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000135
 であり、ここで、Ｒ３は、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＤ３またはＣ１－Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ７は、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＤ３またはＣ１－Ｃ６シクロアルキルである。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｃ－１）、（Ｉ－ｃ－２）、（Ｉ－ｃ－３）、（Ｉ－ｃ－４）、（Ｉ－ｃ－５）、または（Ｉ－ｃ－６）の化合物：
Figure 0007625141000136
 であり、
式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｅ、Ｖ、Ｙ、Ｚ、及び環Ａは、式（Ｉ）について定義されるとおりである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ－ｃ－１）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ－ｃ－２）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ－ｃ－３）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ－ｃ－４）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ－ｃ－５）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ－ｃ－６）の化合物である。式（Ｉ－ｃ－１）、（Ｉ－ｃ－２）、（Ｉ－ｃ－３）、（Ｉ－ｃ－４）、（Ｉ－ｃ－５）、または（Ｉ－ｃ－６）の任意のバリエーションにおいて、Ｚは、－Ｈ、－Ｆ －Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－Ｃ≡ＣＨ、－ＯＣＨ３、－ＣＨ３、または－ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｙは、Ｎ、Ｃ－Ｈ、またはＣ－Ｆであり、Ｖは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ２であり、ここで、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６シクロアルキルであり、そのそれぞれは、独立して、１～４個のフッ素によって任意選択により置換され、環Ａは、
Figure 0007625141000137
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000138
 であり、Ｒ３は、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＤ３またはＣ１－Ｃ６シクロアルキルである。いくつかのバリエーションにおいて、式（Ｉ－ｃ－１）、（Ｉ－ｃ－２）、（Ｉ－ｃ－３）、（Ｉ－ｃ－４）、（Ｉ－ｃ－５）、または（Ｉ－ｃ－６）のＲ４、Ｒ５、Ｅ、Ｖ、Ｙ、Ｚ、及び環Ａは、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物について定義されるとおりである。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ’）の化合物は、式（Ｉ’－ｃ－１）、（Ｉ’－ｃ－２）、（Ｉ’－ｃ－３）、（Ｉ’－ｃ－４）、（Ｉ’－ｃ－５）、または（Ｉ’－ｃ－６）の化合物：
Figure 0007625141000139
 であり、
式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｅ、Ｖ、Ｙ、Ｚ、環Ａ、ｎ、ｐ、及びｑは、式（Ｉ’）について定義されるとおりである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ’－ｃ－１）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ’－ｃ－２）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ’－ｃ－３）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ’－ｃ－４）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ’－ｃ－５）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ’－ｃ－６）の化合物である。式（Ｉ’－ｃ－１）、（Ｉ’－ｃ－２）、（Ｉ’－ｃ－３）、（Ｉ’－ｃ－４）、（Ｉ’－ｃ－５）、または（Ｉ’－ｃ－６）の任意のバリエーションにおいて、Ｚは、－Ｈ、－Ｆ －Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－Ｃ≡ＣＨ、－ＯＣＨ３、－ＣＨ３、または－ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｙは、Ｎ、Ｃ－Ｈ、またはＣ－Ｆであり、Ｖは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ２であり、ここで、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６シクロアルキルであり、そのそれぞれは、独立して、１～４個のフッ素によって任意選択により置換され、環Ａは、
Figure 0007625141000140
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000141
 であり、ここで、Ｒ３は、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＤ３またはＣ１－Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ７は、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＤ３またはＣ１－Ｃ６シクロアルキルである。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｄ－１）、（Ｉ－ｄ－２）、（Ｉ－ｄ－３）、（Ｉ－ｄ－４）、（Ｉ－ｄ－５）、（Ｉ－ｄ－６）、または（Ｉ－ｄ－７）の化合物：
Figure 0007625141000142
 であり、
式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｖ、Ｙ、Ｚ、Ｇ、及び環Ａは、式（Ｉ）について定義されるとおりである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ－ｄ－１）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ－ｄ－２）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ－ｄ－３）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ－ｄ－４）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ－ｄ－５）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ－ｄ－６）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ－ｄ－７）の化合物である。式（Ｉ－ｄ－１）、（Ｉ－ｄ－２）、（Ｉ－ｄ－３）、（Ｉ－ｄ－４）、（Ｉ－ｄ－５）、（Ｉ－ｄ－６）、または（Ｉ－ｄ－７）の任意のバリエーションにおいて、Ｚは、－Ｈ、－Ｆ －Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－Ｃ≡ＣＨ、－ＯＣＨ３、－ＣＨ３、または－ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｙは、Ｎ、Ｃ－Ｈ、またはＣ－Ｆであり、Ｖは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ２であり、ここで、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６シクロアルキルであり、そのそれぞれは、独立して、１～４個のフッ素によって任意選択により置換され、Ｇは、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、または－ＣＨ２－であり、環Ａは、
Figure 0007625141000143
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000144
 であり、Ｒ３は、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＤ３またはＣ１－Ｃ６シクロアルキルである。いくつかのバリエーションにおいて、式（Ｉ－ｄ－１）、（Ｉ－ｄ－２）、（Ｉ－ｄ－３）、（Ｉ－ｄ－４）、（Ｉ－ｄ－５）、（Ｉ－ｄ－６）、または（Ｉ－ｄ－７）のＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｖ、Ｙ、Ｚ、Ｇ、及び環Ａは、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物について定義されるとおりである。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ’）の化合物は、式（Ｉ’－ｄ－１）、（Ｉ’－ｄ－２）、（Ｉ’－ｄ－３）、（Ｉ’－ｄ－４）、（Ｉ’－ｄ－５）、（Ｉ’－ｄ－６）、または（Ｉ’－ｄ－７）の化合物：
Figure 0007625141000145
 であり、
式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｖ、Ｙ、Ｚ、Ｇ、環Ａ、ｎ、ｐ、及びｑは、式（Ｉ’）について定義されるとおりである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ’－ｄ－１）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ’－ｄ－２）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ’－ｄ－３）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ’－ｄ－４）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ’－ｄ－５）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ’－ｄ－６）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ’－ｄ－７）の化合物である。式（Ｉ’－ｄ－１）、（Ｉ’－ｄ－２）、（Ｉ’－ｄ－３）、（Ｉ’－ｄ－４）、（Ｉ’－ｄ－５）、（Ｉ’－ｄ－６）、または（Ｉ’－ｄ－７）の任意のバリエーションにおいて、Ｚは、－Ｈ、－Ｆ －Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－Ｃ≡ＣＨ、－ＯＣＨ３、－ＣＨ３、または－ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｙは、Ｎ、Ｃ－Ｈ、またはＣ－Ｆであり、Ｖは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ２であり、ここで、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６シクロアルキルであり、そのそれぞれは、独立して、１～４個のフッ素によって任意選択により置換され、Ｇは、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、または－ＣＨ２－であり、環Ａは、
Figure 0007625141000146
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000147
 であり、Ｒ３は、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＤ３またはＣ１－Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ７は、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＤ３またはＣ１－Ｃ６シクロアルキルである。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｅ－１）、（Ｉ－ｅ－２）、（Ｉ－ｅ－３）、（Ｉ－ｅ－４）、（Ｉ－ｅ－５）、（Ｉ－ｅ－６）、または（Ｉ－ｅ－７）の化合物：
Figure 0007625141000148
 であり、
式中、Ｅ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｖ、Ｙ、Ｚ、Ｇ、Ｘ１、及びＸ２は、式（Ｉ）について定義されるとおりである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ－ｅ－１）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ－ｅ－２）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ－ｅ－３）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ－ｅ－４）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ－ｅ－５）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ－ｅ－６）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ－ｅ－７）の化合物である。式（Ｉ－ｅ－１）、（Ｉ－ｅ－２）、（Ｉ－ｅ－３）、（Ｉ－ｅ－４）、（Ｉ－ｅ－５）、（Ｉ－ｅ－６）、または（Ｉ－ｅ－７）の任意のバリエーションにおいて、Ｚは、－Ｈ、－Ｆ －Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－Ｃ≡ＣＨ、－ＯＣＨ３、－ＣＨ３、または－ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｙは、Ｎ、Ｃ－Ｈ、またはＣ－Ｆであり、Ｖは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ２であり、ここで、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６シクロアルキルであり、そのそれぞれは、独立して、１～４個のフッ素によって任意選択により置換され、Ｇは、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、または－ＣＨ２－である。いくつかのバリエーションにおいて、式（Ｉ－ｅ－１）、（Ｉ－ｅ－２）、（Ｉ－ｅ－３）、（Ｉ－ｅ－４）、（Ｉ－ｅ－５）、（Ｉ－ｅ－６）、または（Ｉ－ｅ－７）のＥ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｖ、Ｙ、Ｚ、Ｇ、Ｘ１、及びＸ２は、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物について定義されるとおりである。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ’）の化合物は、式（Ｉ’－ｅ－１）、（Ｉ’－ｅ－２）、（Ｉ’－ｅ－３）、（Ｉ’－ｅ－４）、（Ｉ’－ｅ－５）、（Ｉ’－ｅ－６）、（Ｉ’－ｅ－７）、または（Ｉ’－ｅ－８）の化合物：
Figure 0007625141000149
 であり、
式中、Ｅ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｖ、Ｙ、Ｚ、Ｇ、Ｘ１、Ｘ２、ｎ、ｐ、及びｑは、式（Ｉ’）について定義されるとおりである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ’－ｅ－１）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ’－ｅ－２）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ’－ｅ－３）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ’－ｅ－４）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ’－ｅ－５）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ’－ｅ－６）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ’－ｅ－７）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ’－ｅ－８）の化合物である。式（Ｉ’－ｅ－１）、（Ｉ’－ｅ－２）、（Ｉ’－ｅ－３）、（Ｉ’－ｅ－４）、（Ｉ’－ｅ－５）、（Ｉ’－ｅ－６）、（Ｉ’－ｅ－７）、または（Ｉ’－ｅ－８）の任意のバリエーションにおいて、Ｚは、－Ｈ、－Ｆ －Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－Ｃ≡ＣＨ、－ＯＣＨ３、－ＣＨ３、または－ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｙは、Ｎ、Ｃ－Ｈ、またはＣ－Ｆであり、Ｖは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ２であり、ここで、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６シクロアルキルであり、そのそれぞれは、独立して、１～４個のフッ素によって任意選択により置換され、Ｇは、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、または－ＣＨ２－である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｆ－１）、（Ｉ－ｆ－２）、（Ｉ－ｆ－３）、（Ｉ－ｆ－４）、（Ｉ－ｆ－５）、または（Ｉ－ｆ－６）の化合物：
Figure 0007625141000150
 であり、
式中、Ｅ、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ、Ｚ、Ｘ１及びＸ２は、式（Ｉ）について定義されるとおりである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ－ｆ－１）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ－ｆ－２）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ－ｆ－３）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ－ｆ－４）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ－ｆ－５）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ－ｆ－６）の化合物である。式（Ｉ－ｆ－１）、（Ｉ－ｆ－２）、（Ｉ－ｆ－３）、（Ｉ－ｆ－４）、（Ｉ－ｆ－５）、または（Ｉ－ｆ－６）の任意のバリエーションにおいて、環Ａは、
Figure 0007625141000151
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000152
 である。いくつかの実施形態において、Ｙは、ＮまたはＣＨである。いくつかの実施形態において、Ｚは、－Ｈ、－Ｆ －Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－Ｃ≡ＣＨ、－ＯＣＨ３、－ＣＨ３、または－ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ４は、－Ｈまたは－Ｆであり、Ｒ５は、－Ｈまたは－Ｆである。いくつかのバリエーションにおいて、式（Ｉ－ｆ－１）、（Ｉ－ｆ－２）、（Ｉ－ｆ－３）、（Ｉ－ｆ－４）、（Ｉ－ｆ－５）、または（Ｉ－ｆ－６）のＥ、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ、Ｚ、Ｘ１及びＸ２は、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物について定義されるとおりである。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ’）の化合物は、式（Ｉ’－ｆ－１）、（Ｉ’－ｆ－２）、（Ｉ’－ｆ－３）、（Ｉ’－ｆ－４）、（Ｉ’－ｆ－５）、または（Ｉ’－ｆ－６）の化合物：
Figure 0007625141000153
 であり、
式中、Ｅ、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ、Ｚ、Ｘ１、Ｘ２、ｎ、ｐ、及びｑは、式（Ｉ’）について定義されるとおりである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ’－ｆ－１）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ’－ｆ－２）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ’－ｆ－３）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ’－ｆ－４）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ’－ｆ－５）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ’－ｆ－６）の化合物である。式（Ｉ’－ｆ－１）、（Ｉ’－ｆ－２）、（Ｉ’－ｆ－３）、（Ｉ’－ｆ－４）、（Ｉ’－ｆ－５）、または（Ｉ’－ｆ－６）の任意のバリエーションにおいて、環Ａは、
Figure 0007625141000154
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000155
 である。いくつかの実施形態において、Ｙは、ＮまたはＣＨである。いくつかの実施形態において、Ｚは、－Ｈ、－Ｆ －Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－Ｃ≡ＣＨ、－ＯＣＨ３、－ＣＨ３、または－ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ４は、－Ｈまたは－Ｆであり、Ｒ５は、－Ｈまたは－Ｆである。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｇ－１）、（Ｉ－ｇ－２）、（Ｉ－ｇ－３）、（Ｉ－ｇ－４）、（Ｉ－ｇ－５）、（Ｉ－ｇ－６），または（Ｉ－ｇ－７）の化合物：
Figure 0007625141000156
 であり、
式中、Ｅ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｖ、Ｙ、Ｚ、Ｇ、Ｘ１、及びＸ２は、式（Ｉ）について定義されるとおりである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ－ｇ－１）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ－ｇ－２）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ－ｇ－３）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ－ｇ－４）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ－ｇ－５）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ－ｇ－６）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ－ｇ－７）の化合物である。式（Ｉ－ｇ－１）、（Ｉ－ｇ－２）、（Ｉ－ｇ－３）、（Ｉ－ｇ－４）、（Ｉ－ｇ－５）、（Ｉ－ｇ－６）、または（Ｉ－ｇ－７）の任意のバリエーションにおいて、Ｚは、－Ｈ、－Ｆ －Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－Ｃ≡ＣＨ、－ＯＣＨ３、－ＣＨ３、または－ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｙは、Ｎ、Ｃ－Ｈ、またはＣ－Ｆであり、Ｖは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ２であり、ここで、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６シクロアルキルであり、そのそれぞれは、独立して、１～４個のフッ素によって任意選択により置換され、Ｇは、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、または－ＣＨ２－である。いくつかのバリエーションにおいて、式（Ｉ－ｇ－１）、（Ｉ－ｇ－２）、（Ｉ－ｇ－３）、（Ｉ－ｇ－４）、（Ｉ－ｇ－５）、（Ｉ－ｇ－６）、または（Ｉ－ｇ－７）のＥ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｖ、Ｙ、Ｚ、Ｇ、Ｘ１、及びＸ２は、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物について定義されるとおりである。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ’）の化合物は、式（Ｉ’－ｇ－１）、（Ｉ’－ｇ－２）、（Ｉ’－ｇ－３）、（Ｉ’－ｇ－４）、（Ｉ’－ｇ－５）、（Ｉ’－ｇ－６）、（Ｉ’－ｇ－７）、または（Ｉ’－ｇ－８）の化合物：
Figure 0007625141000157
 であり、
式中、Ｅ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｖ、Ｙ、Ｚ、Ｇ、Ｘ１、Ｘ２、ｎ、ｐ、及びｑは、式（Ｉ’）について定義されるとおりである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ’－ｇ－１）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ’－ｇ－２）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ’－ｇ－３）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ’－ｇ－４）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ’－ｇ－５）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ’－ｇ－６）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ’－ｇ－７）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ’－ｇ－８）の化合物である。式（Ｉ’－ｇ－１）、（Ｉ’－ｇ－２）、（Ｉ’－ｇ－３）、（Ｉ’－ｇ－４）、（Ｉ’－ｇ－５）、（Ｉ’－ｇ－６）または（Ｉ’－ｇ－７）、（Ｉ’－ｇ－８）の任意のバリエーションにおいて、Ｚは、－Ｈ、－Ｆ －Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－Ｃ≡ＣＨ、－ＯＣＨ３、－ＣＨ３、または－ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｙは、Ｎ、Ｃ－Ｈ、またはＣ－Ｆであり、Ｖは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ２であり、ここで、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６シクロアルキルであり、そのそれぞれは、独立して、１～４個のフッ素によって任意選択により置換され、Ｇは、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、または－ＣＨ２－である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｈ－１）、（Ｉ－ｈ－２）、（Ｉ－ｈ－３）、（Ｉ－ｈ－４）、（Ｉ－ｈ－５）、（Ｉ－ｈ－６）、または（Ｉ－ｈ－７）の化合物：
Figure 0007625141000158
 であり、
式中、Ｅ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ、Ｚ、Ｘ１、及びＸ２は、式（Ｉ）について定義されるとおりである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ－ｈ－１）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ－ｈ－２）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ－ｈ－３）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ－ｈ－４）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ－ｈ－５）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ－ｈ－６）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ－ｈ－７）の化合物である。式（Ｉ－ｈ－１）、（Ｉ－ｈ－２）、（Ｉ－ｈ－３）、（Ｉ－ｈ－４）、（Ｉ－ｈ－５）、（Ｉ－ｈ－６）、または（Ｉ－ｈ－７）の任意のバリエーションにおいて、Ｚは、－Ｈ、－Ｆ －Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－Ｃ≡ＣＨ、－ＯＣＨ３、－ＣＨ３、または－ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｙは、Ｎ、Ｃ－Ｈ、またはＣ－Ｆであり、Ｖは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ２であり、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６シクロアルキルであり、そのそれぞれは、独立して、１～４個のフッ素によって任意選択により置換される。いくつかのバリエーションにおいて、式（Ｉ－ｈ－１）、（Ｉ－ｈ－２）、（Ｉ－ｈ－３）、（Ｉ－ｈ－４）、（Ｉ－ｈ－５）、（Ｉ－ｈ－６）、または（Ｉ－ｈ－７）のＥ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ、Ｚ、Ｘ１、及びＸ２は、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物について定義されるとおりである。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ’）の化合物は、式（Ｉ’－ｈ－１）、（Ｉ’－ｈ－２）、（Ｉ’－ｈ－３）、（Ｉ’－ｈ－４）、（Ｉ’－ｈ－５）、（Ｉ’－ｈ－６）、（Ｉ’－ｈ－７）または（Ｉ’－ｈ－８）の化合物：
Figure 0007625141000159
 であり、
式中、ｎ、ｐ、ｑ、Ｅ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｙ、Ｚ、Ｘ１、及びＸ２は、式（Ｉ’）について定義されるとおりである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ’－ｈ－１）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ’－ｈ－２）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ’－ｈ－３）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ’－ｈ－４）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ’－ｈ－５）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ’－ｈ－６）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ’－ｈ－７）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ’－ｈ－８）の化合物である。式（Ｉ’－ｈ－１）、（Ｉ’－ｈ－２）、（Ｉ’－ｈ－３）、（Ｉ’－ｈ－４）、（Ｉ’－ｈ－５）、（Ｉ’－ｈ－６）、（Ｉ’－ｈ－７）または（Ｉ’－ｈ－８）の任意のバリエーションにおいて、Ｚは、－Ｈ、－Ｆ －Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－Ｃ≡ＣＨ、－ＯＣＨ３、－ＣＨ３、または－ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｙは、Ｎ、Ｃ－Ｈ、またはＣ－Ｆであり、Ｖは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ２であり、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６シクロアルキルであり、そのそれぞれは、独立して、１～４個のフッ素によって任意選択により置換される。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ’）の化合物は、式（Ｉ’－ｉ－１）、（Ｉ’－ｉ－２）、（Ｉ’－ｉ－３）、または（Ｉ’－ｉ－４）の化合物：
Figure 0007625141000160
 であり、
式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｅ、Ｖ、Ｚ、Ｇ、Ｙ、及び環Ａは、式（Ｉ’）について定義されるとおりである。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ’－ｉ－１）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ’－ｉ－２）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ’－ｉ－３）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ’－ｉ－４）の化合物である。式（Ｉ’－ｉ－１）、（Ｉ’－ｉ－２）、（Ｉ’－ｉ－３）、または（Ｉ’－ｉ－４）の任意のバリエーションにおいて、Ｚは、－Ｈ、－Ｆ －Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－Ｃ≡ＣＨ、－ＯＣＨ３、－ＣＨ３、または－ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｙは、Ｎ、Ｃ－Ｈ、またはＣ－Ｆであり、Ｖは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ２であり、ここで、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６シクロアルキルであり、そのそれぞれは、独立して、１～４個のフッ素によって任意選択により置換され、Ｇは、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、または－ＣＨ２－であり、環Ａは、
Figure 0007625141000161
 である。いくつかの実施形態において、環Ａは、
Figure 0007625141000162
 であり、Ｒ３は、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＤ３またはＣ１－Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ７は、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＤ３またはＣ１－Ｃ６シクロアルキルである。
いくつかの実施形態において、表１中の化合物から選択される式（Ｉ’）もしくは式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物が提供される。
Figure 0007625141000163
Figure 0007625141000164
Figure 0007625141000165
Figure 0007625141000166
Figure 0007625141000167
Figure 0007625141000168
Figure 0007625141000169
Figure 0007625141000170
Figure 0007625141000171
Figure 0007625141000172
表１に記載されるいくつかの化合物は、特定の立体異性体及び／または非立体化学的形態で示されるが、表１の化合物のいずれかの任意のエナンチオマー形態またはジアステレオマー形態及び任意の互変異性体形態または他の形態を含む、あらゆる非立体化学的形態及びあらゆる立体化学的形態が本明細書に記載されることが理解される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、化合物番号１～５９から選択される。
本開示には、本明細書で言及される化合物の全ての塩、例えば、薬学的に許容される塩も含まれる。本開示には、記載される化合物の任意のエナンチオマー形態またはジアステレオマー形態を含むあらゆる立体化学的形態、及び任意の互変異性体または他の形態、例えば、Ｎ－オキシド、溶媒和物、水和物、またはアイソトポマーも含まれる。本開示には、本明細書に記載される化合物の共結晶も含まれる。化学構造または化学名に立体化学が明示されない限り、その構造または名称は、示される化合物の全ての可能な立体異性体を包含することが意図される。加えて、特定の立体化学的形態が示される場合、他の立体化学的形態も本発明に包含されることを理解されたい。化合物の結晶形態または非結晶形態などの化合物の全ての形態も本発明に包含される。本発明の化合物を含む組成物、例えば、その特定の立体化学的形態を含む実質的に純粋な化合物の組成物もまた企図される。本発明の化合物の任意の比率の混合物を含む組成物、例えば、本発明の化合物の２つ以上の立体化学的形態の任意の比率の混合物も本発明に包含され、化合物のラセミ混合物、非ラセミ混合物、エナンチオマーに富む混合物及びスケールミック混合物が包含される。
ＩＩＩ．医薬組成物及び製剤
本明細書に記載される化合物のいずれも、薬学的に許容される組成物として製剤化することができる。
本明細書で詳述される化合物のいずれかの医薬組成物は、本開示に包含される。したがって、本開示は、本明細書で詳述される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物を含む。一態様において、薬学的に許容される塩は、酸付加塩、例えば、無機酸または有機酸により形成される塩である。医薬組成物は、経口投与、口腔内投与、非経口投与、経鼻投与、局所投与、もしくは直腸投与に好適な形態、または吸入による投与に好適な形態をとり得る。
本明細書で詳述される化合物は、一態様において、精製された形態であり得、精製された形態の化合物を含む組成物は、本明細書で詳述される。本明細書で詳述される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物を含む組成物、例えば、実質的に純粋な化合物の組成物が提供される。いくつかの実施形態において、本明細書で詳述される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物を含有する組成物は、実質的に純粋な形態である。一変形形態において、「実質的に純粋な」とは、３５％以下の不純物を含有する組成物を意図し、ここで、当該不純物は、組成物の大部分を構成する化合物またはその塩以外の化合物を意味する。例えば、表１の化合物から選択される実質的に純粋な化合物の組成物は、３５％以下の不純物を含有する組成物を意図し、ここで、当該不純物は、表１の化合物以外の化合物を意味する。一変形形態において、実質的に純粋な化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物の組成物が提供され、ここで、当該組成物は、２５％以下の不純物を含有する。別の変形形態において、実質的に純粋な化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物の組成物が提供され、ここで、当該組成物は、２０％以下の不純物を含有する。更に別の変形形態において、実質的に純粋な化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物の組成物が提供され、ここで、当該組成物は、１０％以下の不純物を含有する。更なる変形形態において、実質的に純粋な化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物の組成物が提供され、ここで、当該組成物は、５％以下の不純物を含有する。別の変形形態において、実質的に純粋な化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物の組成物が提供され、ここで、当該組成物は、３％以下の不純物を含有する。更に別の変形形態において、実質的に純粋な化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物の組成物が提供され、ここで、当該組成物は、１％以下の不純物を含有する。更なる変形形態において、実質的に純粋な化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物の組成物が提供され、ここで、当該組成物は、０．５％以下の不純物を含有する。更なる他の変形形態において、実質的に純粋な化合物の組成物は、当該組成物が、１５％以下、１０％以下、５％以下、３％以下、または１％以下の不純物を含有することを意味し、この不純物は異なる立体化学的形態の化合物であり得る。例えば、限定するものではないが、実質的に純粋な（Ｓ）化合物の組成物は、当該組成物が、１５％以下または１０％以下または５％以下または３％以下または１％以下の（Ｒ）型の化合物を含有することを意味する。
一変形形態において、化合物は、個体への投与用に調製された合成化合物である。別の変形形態において、実質的に純粋な形態の化合物を含有する組成物が提供される。別の変形形態において、本開示は、本明細書で詳述される化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物を包含する。別の変形形態において、化合物を投与する方法が提供される。精製された形態、医薬組成物、及び化合物を投与する方法は、本明細書で詳述される任意の化合物またはその形態に好適である。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される化合物及び組成物は、無菌である。当該技術分野において知られている滅菌方法は、本明細書で詳述される任意の化合物またはその形態及びその組成物に好適であり得る。
本明細書で詳述される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物は、経口送達、粘膜送達（例えば、鼻腔、舌下、膣、口腔、直腸）、非経口送達（例えば、筋肉内、皮下、または静脈内）、局所送達、または経皮送達形態を含む、任意の利用可能な送達経路用に製剤化され得る。化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物は、送達形態を提供するために好適な担体を用いて製剤化され得、送達形態としては、錠剤、カプレット剤、カプセル剤（硬ゼラチンカプセル剤または軟弾性ゼラチンカプセル剤など）、カシェ剤、トローチ剤、舐剤、ガム、分散剤、坐剤、軟膏、パップ剤（湿布剤）、ペースト剤、散剤、ドレッシング、クリーム剤、液剤、パッチ剤、エアロゾル剤（例えば、点鼻薬または吸入器）、ゲル剤、懸濁剤（例えば、水性または非水性の液体懸濁剤、水中油型エマルション剤または油中水型液体エマルション剤）、液剤、及びエリキシル剤が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で詳述される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物は、当該化合物もしくは複数の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物を薬学的に許容される担体と合わせることによる、医薬製剤などの製剤の調製に使用され得る。系の治療形態（例えば、経皮パッチか経口錠剤か）に応じて、担体は様々な形態であり得る。加えて、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、再湿潤剤、乳化剤（ｅｍｕｌｇａｔｏｒ）、甘味剤、色素、調整剤、及び浸透圧調整のための塩、緩衝剤、コーティング剤、または抗酸化剤を含有し得る。化合物を含む製剤は、有益な治療特性を有する他の物質も含有し得る。医薬製剤は、公知の薬学的方法によって調製され得る。好適な製剤は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，２３ｒｄ ｅｄ．（２０２０）に見出すことができ、参照により本明細書に援用される。
本明細書で詳述される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物は、錠剤、コーティング錠剤、及びハードシェルまたはソフトシェルのゲルカプセル剤、乳剤または懸濁剤などの一般に許容される経口組成物の形態で個体に投与され得る。そのような組成物の調製に使用され得る担体の例は、ラクトース、トウモロコシデンプンまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などである。ソフトシェルゲルカプセル剤に許容される担体は、例えば、植物油、ロウ、油脂、半固体及び液体ポリオールなどである。加えて、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、再湿潤剤、乳化剤（ｅｍｕｌｇａｔｏｒ）、甘味剤、色素、調整剤、及び浸透圧調整のための塩、緩衝剤、コーティング剤、または抗酸化剤を含有し得る。
本明細書に記載される化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物は、記載される任意の剤形の錠剤に製剤化され得、例えば、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物は、１０ｍｇの錠剤として製剤化され得る。
本明細書で提供される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物を含む組成物も記載される。一変形形態において、組成物は、化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む。別の変形形態において、実質的に純粋な化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物の組成物が提供される。いくつかの実施形態において、組成物は、ヒトまたは動物用の医薬品として使用されるためのものである。いくつかの実施形態において、組成物は、本明細書に記載される方法に使用されるためのものである。いくつかの実施形態において、組成物は、本明細書に記載される疾患または障害の治療に使用されるためのものである。
本明細書で提供される化合物と１つ以上の追加の薬剤の共投与用に製剤化された組成物も記載される。共投与は、同時投与であっても、任意の順序の連続投与であってもよい。本明細書で提供される化合物は、同じ剤形（例えば、単一錠剤または単回の静脈内投与）または別個の剤形（例えば、２つの別個の錠剤、２回の別々の静脈内投与、または１つの錠剤及び１回の静脈内投与）での、１つ以上の追加の薬剤との共投与用に製剤化され得る。更に、共投与は、例えば、１）同じ送達経路（例えば、錠剤または静脈内投与）による同時送達、２）同じ送達経路もしくは異なる送達経路による同日中の連続送達、または３）同じ送達経路もしくは異なる送達経路による別日の送達であり得る。
ＩＶ．使用方法
本明細書で詳述される化合物及び組成物、例えば、本明細書で提供される式（Ｉ’）もしくは式（Ｉ）もしくはその任意のバリエーションの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含有する医薬組成物は、本明細書で提供される投与及び治療の方法に使用され得る。化合物及び組成物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ法、例えば、スクリーニング目的で及び／または品質管理分析を行うために、化合物または組成物を細胞に投与するｉｎ ｖｉｔｒｏ法で使用することもできる。
一態様において、本明細書で提供されるのは、ヒト受容体型チロシンキナーゼＥｒｂＢ２または変異型のヒトＥｒｂＢ２のキナーゼ活性を阻害する方法であって、ＥｒｂＢ２または変異体を、治療上有効な量の本明細書で提供される化合物または組成物と接触させることを含む、方法である。いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、細胞におけるヒト受容体型チロシンキナーゼＥｒｂＢ２または変異型のヒトＥｒｂＢ２のキナーゼ活性を阻害する方法であって、有効量の本開示の化合物または組成物を細胞に投与することを含む、方法である。いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、ヒト受容体型チロシンキナーゼＥｒｂＢ２または変異型のヒトＥｒｂＢ２のキナーゼ活性を阻害することを、それを必要とする個体において行う方法であって、有効量の本開示の化合物または組成物を個体に投与することを含む、方法である。
本態様のいくつかの実施形態において、変異型のヒトＥｒｂＢ２は、Ａ７７５＿Ａ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ、Ａ７７５＿Ａ７７６ｉｎｓＡＹＶＭ、Ａ７７５＿Ａ７７６ｉｎｓＹＶＭＳ、Ａ７７５＿Ａ７７６ｉｎｓＶＶＭＡ、Ａ７７５＿Ａ７７６ｉｎｓＭＭＡＹ、Ａ７７５＿Ａ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ－Ｒ６７８Ｑ、Ｇ７７８＿Ｐ７８０ｉｎｓＧＳＰ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＶＣ、Ｐ７８０＿Ｙ７８１ｉｎｓＧＳＰ、Ｍ７７４ｄｅｌｉｎｓＷＬＶ、Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＳＶＭＡ、Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＩ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＬＣ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＬＶ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＶＶ、Ｇ７７６ｉｎｓＩＣ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＣＶＣ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＡＶＧＳ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＡＶＧＡ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＡＶＧＣＧ７７６＿Ｖ７７７ｉｎｓＬｅｕ、Ｇ７７６＿Ｖ７７７ｉｎｓＶＧＳ、Ｇ７７８＿Ｓ７７９ＩｎｓＣＰＧ；Ｖ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＧＳＰ、Ｖ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＧＣ、Ｖ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＣＧ、Ｖ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＱ、Ｖ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＧ、Ｇ７７８＿Ｓ７７９ｉｎｓＬＰＳ、及びＧ７７８＿Ｓ７７９ｉｎｓＡＶＧからなる群から選択されるアミノ酸の欠失及び／または挿入を導入する１つ以上の変異を含む。いくつかの実施形態において、変異型のヒトＥｒｂＢ２は、Ａ７７５＿Ａ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ、Ｇ７７８＿Ｐ７８０ｉｎｓＧＳＰ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＶＣ、Ｐ７８０＿Ｙ７８１ｉｎｓＧＳＰ、Ｍ７７４ｄｅｌｉｎｓＷＬＶ、Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＳＶＭＡ、Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＩ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＬＣ、Ｇ７７８＿Ｓ７７９ＩｎｓＣＰＧ、Ｖ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＧＳＰからなる群から選択されるある特定のアミノ酸の欠失及び／または挿入を導入する、エクソン２０における変異を含む。本態様の他の実施形態において、変異型のヒトＥｒｂＢ２は、（ａ）Ｐ１２２Ｌ、Ｒ２１７Ｃ、Ｉ２６３Ｔ、Ａ２９３Ｔ、Ｓ３０５Ｃ、Ｓ３１０Ｆ／Ｙ／Ｐ、Ｈ４７０Ｑ、Ｉ６５５Ｖ、Ｖ６５９Ｅ／Ｄ、Ｌ６７４Ｆ、Ｇ６６０Ｄ、Ｒ６７８Ｑ／Ｃ、Ｌ７５５Ｒ／Ｓ／Ｐ／Ｙ／Ｍ、Ｉ７６７Ｍ、Ｄ７６９Ｈ／Ｎ／Ｙ、Ｖ７７７Ｌ／Ｍ、Ｖ８４２Ｉ、Ｒ８６８Ｗ、Ｈ８７８Ｙ、Ｅ９３０Ｋ／Ｄ、Ｅ１０２１Ｑ、Ｆ１０３０Ｃ、Ｖ１１２８Ｉ、Ｎ１２１９Ｓ、Ｇ２２２Ｃ、Ａ１０５７Ｖ、Ｖ８４２Ｉ、Ｇ７７６Ｓ／Ｃ／Ｖ／Ａ、Ｖ７７３Ｍ、Ｌ８６９Ｒ、Ｙ８０３Ｆ、Ｈ８７８Ｙ、Ｒ８９６Ｇ、及びＥ１１９５Ｇからなる群から選択されるアミノ酸置換、または（ｂ）Ａ１２３２のフレームシフトを導入する、ＥｒｂＢ２における１つ以上の点変異を含む。他の実施形態において、変異型のヒトＥｒｂＢ２は、Ｐ１２２Ｌ、Ｒ２１７Ｃ、Ｉ２６３Ｔ、Ａ２９３Ｔ、Ｓ３０５Ｃ、Ｓ３１０Ｆ／Ｙ、Ｈ４７０Ｑ、Ｉ６５５Ｖ、Ｖ６５９Ｅ、Ｇ６６０Ｄ、Ｒ６７８Ｑ／Ｃ、Ｌ７５５Ｒ／Ｓ／Ｐ、Ｉ７６７Ｍ、Ｄ７６９Ｈ／Ｎ／Ｙ、Ｖ７７７Ｌ／Ｍ、Ｖ８４２Ｉ、Ｒ８６８Ｗ、Ｈ８７８Ｙ、Ｅ９３０Ｋ／Ｄ、Ｅ１０２１Ｑ、Ｆ１０３０Ｃ、Ｖ１１２８Ｉ、Ｎ１２１９Ｓ、及びＡ１２３２ｆｓからなる群から選択されるある特定のアミノ酸置換を導入する１つ以上の変異を含む。本態様のまた更なる実施形態において、変異型のヒトＥｒｂＢ２は、（ａ）Ｐ１２２Ｌ、Ｒ２１７Ｃ、Ｉ２６３Ｔ、Ａ２９３Ｔ、Ｓ３０５Ｃ、Ｓ３１０Ｆ／Ｙ、Ｈ４７０Ｑ、Ｉ６５５Ｖ、Ｖ６５９Ｅ、Ｇ６６０Ｄ、Ｒ６７８Ｑ／Ｃ、Ｌ７５５Ｒ／Ｓ／Ｐ、Ｉ７６７Ｍ、Ｄ７６９Ｈ／Ｎ／Ｙ、Ｖ７７７Ｌ／Ｍ、Ｖ８４２Ｉ、Ｒ８６８Ｗ、Ｈ８７８Ｙ、Ｅ９３０Ｋ／Ｄ、Ｅ１０２１Ｑ、Ｆ１０３０Ｃ、Ｖ１１２８Ｉ、及びＮ１２１９Ｓからなる群から選択されるアミノ酸置換、または（ｂ）Ａ１２３２のフレームシフトを導入する、ＥｒｂＢ２における１つ以上の点変異を含む。他の実施形態において、変異型のヒトＥｒｂＢ２は、ｐ９５ＨＥＲ２と総称されるＨＥＲ２のアミノ末端切断型カルボキシル末端断片を含む。
いくつかの変形形態において、本明細書で提供される化合物は、ヒト受容体型チロシンキナーゼＥｒｂＢ２を選択的に阻害する。したがって、いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、限定するものではないが、ＥｒｂＢ１（ＥＧＦＲ）、ＥｒｂＢ３、またはＥｒｂＢ４を含む、他の受容体型チロシンキナーゼと比較して、ヒト受容体型チロシンキナーゼＥｒｂＢ２を選択的に阻害する方法である。
本明細書に記載される化合物及び組成物は、個体の疾患または障害を治療する方法に使用され得、ここで、個体は、例えば、健康な個体に由来する対応する細胞種または細胞組織のＥｒｂＢ２キナーゼ活性と比較して、ＥｒｂＢ２キナーゼ活性が増加している細胞または細胞組織を有する。いくつかの実施形態において、化合物または組成物は、本明細書に記載される投与量に従って投与される。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、個体の疾患または障害を治療するための方法であり、ここで、個体は、ＥｒｂＢ２キナーゼ活性が増加している細胞または細胞組織を有し、治療を必要とする個体に、治療上有効な量の式（Ｉ’）もしくは式（Ｉ）もしくはその任意のバリエーションの化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、もしくは前述のうちのいずれかの混合物、または治療上有効な量の本明細書に記載される組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、疾患または障害は、がんである。いくつかの実施形態において、疾患または障害は、肺癌、神経膠腫、頭部及び／または頸部癌、唾液腺癌、乳癌、食道癌、肝臓癌、胃癌、子宮癌、子宮頸癌、胆道癌、膵臓癌、結腸直腸癌、腎臓癌、膀胱癌、または前立腺癌である。いくつかの実施形態において、がんは、非小細胞肺癌である。いくつかの実施形態において、個体は、がんに対して、少なくとも１つ、少なくとも２つまたは少なくとも３つの前治療を受けている。ある特定の実施形態において、１つ以上の前治療は、ラパチニブ、ネラチニブ、アファチニブ、ピロチニブ、ポジオチニブ、ＴＡＫ－７８８及びツカチニブからなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、疾患または障害は、第一選択治療、第二選択治療、及び／または第三選択治療に対して不応性または抵抗性である。ある特定の実施形態において、ＥｒｂＢ２キナーゼ活性の活性化が増加している状態は、ラパチニブ、ネラチニブ、アファチニブ、ピロチニブ、ポジオチニブ、ＴＡＫ－７８８、及びツカチニブからなる群から選択される１つ以上のチロシンキナーゼ阻害剤による治療に対して不応性または抵抗性である。
チロシンキナーゼを媒介する疾患または障害の抵抗性サブタイプは、多くのＥｒｂＢ２非依存的耐性機序に関連し得る。ＥｒｂＢ２キナーゼ活性が増加している細胞または細胞組織を有する個体の疾患または障害が治療に対して不応性であるいくつかの実施形態において、疾患または障害は、１つ以上のＥｒｂＢ２依存的耐性機序に関連することを特徴とする。ＥｒｂＢ２依存的耐性機序には、ＥｒｂＢ２のエクソン２０における１つ以上の変異または他の疾患関連点変異が含まれるが、これらに限定されない。ＥｒｂＢ２の１つ以上の変異は、ある特定のアミノ酸の欠失及び／または挿入、例えば、Ａ７７５＿Ａ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ、Ａ７７５＿Ａ７７６ｉｎｓＡＹＶＭ、Ａ７７５＿Ａ７７６ｉｎｓＹＶＭＳ、Ａ７７５＿Ａ７７６ｉｎｓＶＶＭＡ、Ａ７７５＿Ａ７７６ｉｎｓＭＭＡＹ、Ａ７７５＿Ａ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ－Ｒ６７８Ｑ、Ｇ７７８＿Ｐ７８０ｉｎｓＧＳＰ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＶＣ、Ｐ７８０＿Ｙ７８１ｉｎｓＧＳＰ、Ｍ７７４ｄｅｌｉｎｓＷＬＶ、Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＳＶＭＡ、Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＩ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＬＣ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＬＶ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＶＶ、Ｇ７７６ｉｎｓＩＣ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＣＶＣ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＡＶＧＳ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＡＶＧＡ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＡＶＧＣＧ７７６＿Ｖ７７７ｉｎｓＬｅｕ、Ｇ７７６＿Ｖ７７７ｉｎｓＶＧＳ、Ｇ７７８＿Ｓ７７９ＩｎｓＣＰＧ；Ｖ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＧＳＰ、Ｖ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＧＣ、Ｖ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＣＧ、Ｖ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＱ、Ｖ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＧ、Ｇ７７８＿Ｓ７７９ｉｎｓＬＰＳ、及び／またはＧ７７８＿Ｓ７７９ｉｎｓＡＶＧを導入する。他の変形形態において、変異は、ある特定のアミノ酸置換、例えば、Ｐ１２２Ｌ、Ｒ２１７Ｃ、Ｉ２６３Ｔ、Ａ２９３Ｔ、Ｓ３０５Ｃ、Ｓ３１０Ｆ／Ｙ、Ｈ４７０Ｑ、Ｉ６５５Ｖ、Ｖ６５９Ｅ、Ｇ６６０Ｄ、Ｒ６７８Ｑ／Ｃ、Ｌ７５５Ｒ／Ｓ／Ｐ、Ｉ７６７Ｍ、Ｄ７６９Ｈ／Ｎ／Ｙ、Ｖ７７７Ｌ／Ｍ、Ｖ８４２Ｉ、Ｒ８６８Ｗ、Ｈ８７８Ｙ、Ｅ９３０Ｋ／Ｄ、Ｅ１０２１Ｑ、Ｆ１０３０Ｃ、Ｖ１１２８Ｉ、Ｎ１２１９Ｓ、及び／またはＡ１２３２ｆｓを導入する。いくつかの変形形態において、変異は、特定の（ａ）アミノ酸置換、例えば、Ｐ１２２Ｌ、Ｒ２１７Ｃ、Ｉ２６３Ｔ、Ａ２９３Ｔ、Ｓ３０５Ｃ、Ｓ３１０Ｆ／Ｙ／Ｐ、Ｈ４７０Ｑ、Ｉ６５５Ｖ、Ｖ６５９Ｅ／Ｄ、Ｌ６７４Ｆ、Ｇ６６０Ｄ、Ｒ６７８Ｑ／Ｃ、Ｌ７５５Ｒ／Ｓ／Ｐ／Ｙ／Ｍ、Ｉ７６７Ｍ、Ｄ７６９Ｈ／Ｎ／Ｙ、Ｖ７７７Ｌ／Ｍ、Ｖ８４２Ｉ、Ｒ８６８Ｗ、Ｈ８７８Ｙ、Ｅ９３０Ｋ／Ｄ、Ｅ１０２１Ｑ、Ｆ１０３０Ｃ、Ｖ１１２８Ｉ、及びＮ１２１９Ｓ、Ｇ２２２Ｃ、Ａ１０５７Ｖ、Ｖ８４２Ｉ、Ｇ７７６Ｓ／Ｃ／Ｖ／Ａ、Ｖ７７３Ｍ、Ｌ８６９Ｒ、Ｙ８０３Ｆ、Ｈ８７８Ｙ、Ｒ８９６Ｇ、及びＥ１１９５Ｇ、及び／または（ｂ）Ａ１２３２のフレームシフトなどのフレームシフトを導入する。他の実施形態において、ＥｒｂＢ２依存的耐性機序には、ｐ９５ＨＥＲ２と総称されるＨＥＲ２のアミノ末端切断型カルボキシル末端断片の発現または過剰発現が含まれる。いくつかの変形形態において、ＥｒｂＢ２キナーゼ活性の活性化が増加している個体における不応性疾患または障害は、ＥｒｂＢ２のエクソン２０における１つ以上の変異と関連している。ある特定の変形形態において、ＥｒｂＢ２のエクソン２０における１つ以上の変異は、Ａ７７５＿Ａ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ、Ａ７７５＿Ａ７７６ｉｎｓＡＹＶＭ、Ａ７７５＿Ａ７７６ｉｎｓＹＶＭＳ、Ａ７７５＿Ａ７７６ｉｎｓＶＶＭＡ、Ａ７７５＿Ａ７７６ｉｎｓＭＭＡＹ、Ａ７７５＿Ａ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ－Ｒ６７８Ｑ、Ｇ７７８＿Ｐ７８０ｉｎｓＧＳＰ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＶＣ、Ｐ７８０＿Ｙ７８１ｉｎｓＧＳＰ、Ｍ７７４ｄｅｌｉｎｓＷＬＶ、Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＳＶＭＡ、Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＩ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＬＣ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＬＶ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＶＶ、Ｇ７７６ｉｎｓＩＣ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＣＶＣ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＡＶＧＳ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＡＶＧＡ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＡＶＧＣＧ７７６＿Ｖ７７７ｉｎｓＬｅｕ、Ｇ７７６＿Ｖ７７７ｉｎｓＶＧＳ、Ｇ７７８＿Ｓ７７９ＩｎｓＣＰＧ；Ｖ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＧＳＰ、Ｖ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＧＣ、Ｖ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＣＧ、Ｖ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＱ、Ｖ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＧ、Ｇ７７８＿Ｓ７７９ｉｎｓＬＰＳ、及びＧ７７８＿Ｓ７７９ｉｎｓＡＶＧからなる群から選択されるある特定のアミノ酸の欠失及び／または挿入を導入する。ある特定の変形形態において、ＥｒｂＢ２のエクソン２０における１つ以上の変異は、Ａ７７５＿Ａ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ、Ｇ７７８＿Ｐ７８０ｉｎｓＧＳＰ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＶＣ、Ｐ７８０＿Ｙ７８１ｉｎｓＧＳＰ、Ｍ７７４ｄｅｌｉｎｓＷＬＶ、Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＳＶＭＡ、Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＩ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＬＣ、Ｇ７７８＿Ｓ７７９ＩｎｓＣＰＧ、及びＶ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＧＳＰからなる群から選択されるある特定のアミノ酸の欠失及び／または挿入を導入する。他の変形形態において、ＥｒｂＢ２キナーゼ活性の活性化が増加している個体における不応性疾患または障害は、１つ以上の疾患関連点変異と関連している。ある特定の変形形態において、１つ以上の点変異は、（ａ）Ｐ１２２Ｌ、Ｒ２１７Ｃ、Ｉ２６３Ｔ、Ａ２９３Ｔ、Ｓ３０５Ｃ、Ｓ３１０Ｆ／Ｙ／Ｐ、Ｈ４７０Ｑ、Ｉ６５５Ｖ、Ｖ６５９Ｅ／Ｄ、Ｌ６７４Ｆ、Ｇ６６０Ｄ、Ｒ６７８Ｑ／Ｃ、Ｌ７５５Ｒ／Ｓ／Ｐ／Ｙ／Ｍ、Ｉ７６７Ｍ、Ｄ７６９Ｈ／Ｎ／Ｙ、Ｖ７７７Ｌ／Ｍ、Ｖ８４２Ｉ、Ｒ８６８Ｗ、Ｈ８７８Ｙ、Ｅ９３０Ｋ／Ｄ、Ｅ１０２１Ｑ、Ｆ１０３０Ｃ、Ｖ１１２８Ｉ、Ｎ１２１９Ｓ、Ｇ２２２Ｃ、Ａ１０５７Ｖ、Ｖ８４２Ｉ、Ｇ７７６Ｓ／Ｃ／Ｖ／Ａ、Ｖ７７３Ｍ、Ｌ８６９Ｒ、Ｙ８０３Ｆ、Ｈ８７８Ｙ、Ｒ８９６Ｇ、及びＥ１１９５Ｇからなる群から選択されるアミノ酸置換、または（ｂ）Ａ１２３２のフレームシフトを導入する。ある特定の変形形態において、１つ以上の点変異は、Ｐ１２２Ｌ、Ｒ２１７Ｃ、Ｉ２６３Ｔ、Ａ２９３Ｔ、Ｓ３０５Ｃ、Ｓ３１０Ｆ／Ｙ、Ｈ４７０Ｑ、Ｉ６５５Ｖ、Ｖ６５９Ｅ、Ｇ６６０Ｄ、Ｒ６７８Ｑ／Ｃ、Ｌ７５５Ｒ／Ｓ／Ｐ、Ｉ７６７Ｍ、Ｄ７６９Ｈ／Ｎ／Ｙ、Ｖ７７７Ｌ／Ｍ、Ｖ８４２Ｉ、Ｒ８６８Ｗ、Ｈ８７８Ｙ、Ｅ９３０Ｋ／Ｄ、Ｅ１０２１Ｑ、Ｆ１０３０Ｃ、Ｖ１１２８Ｉ、Ｎ１２１９Ｓ、及びＡ１２３２ｆｓからなる群から選択されるある特定のアミノ酸置換を導入する。他の実施形態において、１つ以上の点変異は、（ａ）Ｐ１２２Ｌ、Ｒ２１７Ｃ、Ｉ２６３Ｔ、Ａ２９３Ｔ、Ｓ３０５Ｃ、Ｓ３１０Ｆ／Ｙ、Ｈ４７０Ｑ、Ｉ６５５Ｖ、Ｖ６５９Ｅ、Ｇ６６０Ｄ、Ｒ６７８Ｑ／Ｃ、Ｌ７５５Ｒ／Ｓ／Ｐ、Ｉ７６７Ｍ、Ｄ７６９Ｈ／Ｎ／Ｙ、Ｖ７７７Ｌ／Ｍ、Ｖ８４２Ｉ、Ｒ８６８Ｗ、Ｈ８７８Ｙ、Ｅ９３０Ｋ／Ｄ、Ｅ１０２１Ｑ、Ｆ１０３０Ｃ、Ｖ１１２８Ｉ、及びＮ１２１９Ｓからなる群から選択されるアミノ酸置換、または（ｂ）Ａ１２３２のフレームシフトを導入する。他の実施形態において、ＥｒｂＢ２キナーゼ活性の活性化が増加している個体における不応性疾患または障害は、ｐ９５ＨＥＲ２と総称されるＨＥＲ２のアミノ末端切断型カルボキシル末端断片の発現または過剰発現と関連している。
いくつかの実施形態において、がんを治療することを、それを必要とする個体において行うための方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載される式（Ｉ’）もしくは式（Ｉ）もしくはその任意のバリエーションの化合物、または治療上有効な量の本明細書に記載される組成物を個体に投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態において、がんは、例えば、健康な個体に由来する対応する細胞種または細胞組織のＥｒｂＢ２キナーゼ活性と比較して、ＥｒｂＢ２キナーゼ活性が増加している細胞または細胞組織を含む。いくつかの実施形態において、がんは、ＥｒｂＢ２のエクソン２０に１つ以上の変異を有する細胞または細胞組織を含む。ある特定の実施形態において、ＥｒｂＢ２のエクソン２０における１つ以上の変異は、Ａ７７５＿Ａ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ、Ａ７７５＿Ａ７７６ｉｎｓＡＹＶＭ、Ａ７７５＿Ａ７７６ｉｎｓＹＶＭＳ、Ａ７７５＿Ａ７７６ｉｎｓＶＶＭＡ、Ａ７７５＿Ａ７７６ｉｎｓＭＭＡＹ、Ａ７７５＿Ａ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ－Ｒ６７８Ｑ、Ｇ７７８＿Ｐ７８０ｉｎｓＧＳＰ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＶＣ、Ｐ７８０＿Ｙ７８１ｉｎｓＧＳＰ、Ｍ７７４ｄｅｌｉｎｓＷＬＶ、Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＳＶＭＡ、Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＩ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＬＣ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＬＶ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＶＶ、Ｇ７７６ｉｎｓＩＣ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＣＶＣ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＡＶＧＳ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＡＶＧＡ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＡＶＧＣＧ７７６＿Ｖ７７７ｉｎｓＬｅｕ、Ｇ７７６＿Ｖ７７７ｉｎｓＶＧＳ、Ｇ７７８＿Ｓ７７９ＩｎｓＣＰＧ；Ｖ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＧＳＰ、Ｖ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＧＣ、Ｖ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＣＧ、Ｖ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＱ、Ｖ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＧ、Ｇ７７８＿Ｓ７７９ｉｎｓＬＰＳ、及びＧ７７８＿Ｓ７７９ｉｎｓＡＶＧからなる群から選択されるある特定のアミノ酸の欠失及び／または挿入を導入する。ある特定の実施形態において、ＥｒｂＢ２のエクソン２０における１つ以上の変異は、Ａ７７５＿Ａ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ、Ｇ７７８＿Ｐ７８０ｉｎｓＧＳＰ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＶＣ、Ｐ７８０＿Ｙ７８１ｉｎｓＧＳＰ、Ｍ７７４ｄｅｌｉｎｓＷＬＶ、Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＳＶＭＡ、Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＩ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＬＣ、Ｇ７７８＿Ｓ７７９ＩｎｓＣＰＧ、及びＶ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＧＳＰからなる群から選択されるある特定のアミノ酸の欠失及び／または挿入を導入する。いくつかの実施形態において、がんは、１つ以上の疾患関連点変異を含む細胞または細胞組織を含む。ある特定の実施形態において、がんは、（ａ）Ｐ１２２Ｌ、Ｒ２１７Ｃ、Ｉ２６３Ｔ、Ａ２９３Ｔ、Ｓ３０５Ｃ、Ｓ３１０Ｆ／Ｙ／Ｐ、Ｈ４７０Ｑ、Ｉ６５５Ｖ、Ｖ６５９Ｅ／Ｄ、Ｌ６７４Ｆ、Ｇ６６０Ｄ、Ｒ６７８Ｑ／Ｃ、Ｌ７５５Ｒ／Ｓ／Ｐ／Ｙ／Ｍ、Ｉ７６７Ｍ、Ｄ７６９Ｈ／Ｎ／Ｙ、Ｖ７７７Ｌ／Ｍ、Ｖ８４２Ｉ、Ｒ８６８Ｗ、Ｈ８７８Ｙ、Ｅ９３０Ｋ／Ｄ、Ｅ１０２１Ｑ、Ｆ１０３０Ｃ、Ｖ１１２８Ｉ、Ｎ１２１９Ｓ、Ｇ２２２Ｃ、Ａ１０５７Ｖ、Ｖ８４２Ｉ、Ｇ７７６Ｓ／Ｃ／Ｖ／Ａ、Ｖ７７３Ｍ、Ｌ８６９Ｒ、Ｙ８０３Ｆ、Ｈ８７８Ｙ、Ｒ８９６Ｇ、及びＥ１１９５Ｇからなる群から選択されるアミノ酸置換、または（ｂ）Ａ１２３２のフレームシフトを導入する１つ以上の点変異を有する細胞または細胞組織を含む。ある特定の実施形態において、１つ以上の点変異は、Ｐ１２２Ｌ、Ｒ２１７Ｃ、Ｉ２６３Ｔ、Ａ２９３Ｔ、Ｓ３０５Ｃ、Ｓ３１０Ｆ／Ｙ、Ｈ４７０Ｑ、Ｉ６５５Ｖ、Ｖ６５９Ｅ、Ｇ６６０Ｄ、Ｒ６７８Ｑ／Ｃ、Ｌ７５５Ｒ／Ｓ／Ｐ、Ｉ７６７Ｍ、Ｄ７６９Ｈ／Ｎ／Ｙ、Ｖ７７７Ｌ／Ｍ、Ｖ８４２Ｉ、Ｒ８６８Ｗ、Ｈ８７８Ｙ、Ｅ９３０Ｋ／Ｄ、Ｅ１０２１Ｑ、Ｆ１０３０Ｃ、Ｖ１１２８Ｉ、Ｎ１２１９Ｓ、及びＡ１２３２ｆｓからなる群から選択されるある特定のアミノ酸置換を導入する。ある特定の他の実施形態において、がんは、（ａ）Ｐ１２２Ｌ、Ｒ２１７Ｃ、Ｉ２６３Ｔ、Ａ２９３Ｔ、Ｓ３０５Ｃ、Ｓ３１０Ｆ／Ｙ、Ｈ４７０Ｑ、Ｉ６５５Ｖ、Ｖ６５９Ｅ、Ｇ６６０Ｄ、Ｒ６７８Ｑ／Ｃ、Ｌ７５５Ｒ／Ｓ／Ｐ、Ｉ７６７Ｍ、Ｄ７６９Ｈ／Ｎ／Ｙ、Ｖ７７７Ｌ／Ｍ、Ｖ８４２Ｉ、Ｒ８６８Ｗ、Ｈ８７８Ｙ、Ｅ９３０Ｋ／Ｄ、Ｅ１０２１Ｑ、Ｆ１０３０Ｃ、Ｖ１１２８Ｉ、及びＮ１２１９Ｓからなる群から選択されるアミノ酸置換、または（ｂ）Ａ１２３２のフレームシフトを導入する１つ以上の点変異を有する細胞または細胞組織を含む。他の実施形態において、がんは、ｐ９５ＨＥＲ２と総称されるＨＥＲ２のアミノ末端切断型カルボキシル末端断片の発現もしくは過剰発現を有するか、またはそれに関連する、細胞または細胞組織を含む。いくつかの実施形態において、疾患または障害は、肺癌、神経膠腫、頭部及び／または頸部癌、唾液腺癌、乳癌、食道癌、肝臓癌、胃癌、子宮癌、子宮頸癌、胆道癌、膵臓癌、結腸直腸癌、腎臓癌、膀胱癌、または前立腺癌である。いくつかの実施形態において、がんは、非小細胞肺癌である。
一態様において、本明細書で提供されるのは、がんを治療することを、それを必要とする個体において行う方法であって、ＥｒｂＢ２キナーゼ活性の調節が、がんの病理及び／または総体症状を阻害または改善し、治療上有効な量の本明細書で提供される化合物または組成物を個体に投与することを含む、方法である。一実施形態において、本明細書で提供されるのは、がんを治療する方法であって、ＥｒｂＢ２キナーゼ活性の調節が、個体におけるがんの病理及び／または総体症状を阻害し、治療上有効な量の本明細書で提供される化合物または組成物を個体に投与することを含む、方法である。一実施形態において、本明細書で提供されるのは、がんを治療する方法であって、ＥｒｂＢ２キナーゼ活性の調節が、個体におけるがんの病理及び／または総体症状を改善し、治療上有効な量の本明細書で提供される化合物または組成物を個体に投与することを含む、方法である。
別の態様において、本明細書で提供されるのは、がんを治療する方法であって、ＥｒｂＢ２キナーゼ活性の調節が、個体におけるがんの病理及び／または総体症状を予防し、治療上有効な量の本明細書で提供される化合物または組成物を個体に投与することを含む、方法である。別の態様において、本明細書で提供されるのは、がんを発生するリスクがある個体（ヒトなど）、例えば、ＥｒｂＢ２キナーゼ活性が増加している細胞または細胞組織を有する個体において、がんの発症及び／または発生を遅延させる方法である。発生の遅延は、個体ががんを発生していない場合における予防を包含し得ることが理解される。
一態様において、本明細書で提供されるのは、がんの発症及び／または発生を遅延させることを、それを必要とするＥｒｂＢ２キナーゼ活性が増加している細胞または細胞組織を有する個体において行う方法であって、治療上有効な量の本明細書で提供される化合物または組成物を個体に投与することを含む、方法である。いくつかの実施形態において、がんは、肺癌、神経膠腫、頭部及び／または頸部癌、唾液腺癌、乳癌、食道癌、肝臓癌、胃癌、子宮癌、子宮頸癌、胆道癌、膵臓癌、結腸直腸癌、腎臓癌、膀胱癌、または前立腺癌である。いくつかの実施形態において、がんは、非小細胞肺癌である。
一態様において、本明細書で提供されるのは、治療法に使用するための、式（Ｉ’）もしくは式（Ｉ）もしくはその任意のバリエーションの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物である。いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、がんの治療に使用するための、式（Ｉ’）もしくは式（Ｉ）もしくはその任意のバリエーションの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物、またはかかる化合物を含む医薬組成物である。いくつかの実施形態において、がんの治療に使用するための、式（Ｉ’）もしくは式（Ｉ）もしくはその任意のバリエーションの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物、またはかかる化合物を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態において、がんの治療に使用するための、式（Ｉ’）もしくは式（Ｉ）もしくはその任意のバリエーションの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物、またはかかる化合物を含む医薬組成物が提供され、がんは、ＥｒｂＢ２キナーゼ活性の活性化が増加している細胞または細胞組織を含む。いくつかの実施形態において、がんの治療に使用するための、式（Ｉ’）もしくは式（Ｉ）もしくはその任意のバリエーションの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物、またはかかる化合物を含む医薬組成物が提供され、がんは、ＥｒｂＢ２のエクソン２０に１つ以上の変異を有する細胞または細胞組織を含む。いくつかの実施形態において、がんの治療に使用するための、式（Ｉ’）もしくは式（Ｉ）もしくはその任意のバリエーションの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物、またはかかる化合物を含む医薬組成物が提供され、がん細胞は、Ａ７７５＿Ａ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ、Ａ７７５＿Ａ７７６ｉｎｓＡＹＶＭ、Ａ７７５＿Ａ７７６ｉｎｓＹＶＭＳ、Ａ７７５＿Ａ７７６ｉｎｓＶＶＭＡ、Ａ７７５＿Ａ７７６ｉｎｓＭＭＡＹ、Ａ７７５＿Ａ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ－Ｒ６７８Ｑ、Ｇ７７８＿Ｐ７８０ｉｎｓＧＳＰ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＶＣ、Ｐ７８０＿Ｙ７８１ｉｎｓＧＳＰ、Ｍ７７４ｄｅｌｉｎｓＷＬＶ、Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＳＶＭＡ、Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＩ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＬＣ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＬＶ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＶＶ、Ｇ７７６ｉｎｓＩＣ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＣＶＣ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＡＶＧＳ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＡＶＧＡ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＡＶＧＣＧ７７６＿Ｖ７７７ｉｎｓＬｅｕ、Ｇ７７６＿Ｖ７７７ｉｎｓＶＧＳ、Ｇ７７８＿Ｓ７７９ＩｎｓＣＰＧ；Ｖ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＧＳＰ、Ｖ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＧＣ、Ｖ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＣＧ、Ｖ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＱ、Ｖ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＧ、Ｇ７７８＿Ｓ７７９ｉｎｓＬＰＳ、及びＧ７７８＿Ｓ７７９ｉｎｓＡＶＧからなる群から選択されるある特定のアミノ酸の欠失及び／または挿入を導入する、ＥｒｂＢ２のエクソン２０における１つ以上の遺伝子改変を含む。いくつかの実施形態において、がんの治療に使用するための、式（Ｉ’）もしくは式（Ｉ）もしくはその任意のバリエーションの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物、またはかかる化合物を含む医薬組成物が提供され、がん細胞は、Ａ７７５＿Ａ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ、Ｇ７７８＿Ｐ７８０ｉｎｓＧＳＰ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＶＣ、Ｐ７８０＿Ｙ７８１ｉｎｓＧＳＰ、Ｍ７７４ｄｅｌｉｎｓＷＬＶ、Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＳＶＭＡ、Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＩ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＬＣ、Ｇ７７８＿Ｓ７７９ＩｎｓＣＰＧ、及びＶ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＧＳＰからなる群から選択されるある特定のアミノ酸の欠失及び／または挿入を導入する、ＥｒｂＢ２のエクソン２０における１つ以上の遺伝子改変を含む。いくつかの実施形態において、がんの治療に使用するための、式（Ｉ’）もしくは式（Ｉ）もしくはその任意のバリエーションの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物、またはかかる化合物を含む医薬組成物が提供され、がんは、ＥｒｂＢ２に１つ以上の疾患関連点変異を有する細胞または細胞組織を含む。ある特定の他の実施形態において、がんの治療に使用するための、式（Ｉ’）もしくは式（Ｉ）もしくはその任意のバリエーションの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物、またはかかる化合物を含む医薬組成物が提供され、がんは、（ａ）Ｐ１２２Ｌ、Ｒ２１７Ｃ、Ｉ２６３Ｔ、Ａ２９３Ｔ、Ｓ３０５Ｃ、Ｓ３１０Ｆ／Ｙ／Ｐ、Ｈ４７０Ｑ、Ｉ６５５Ｖ、Ｖ６５９Ｅ／Ｄ、Ｌ６７４Ｆ、Ｇ６６０Ｄ、Ｒ６７８Ｑ／Ｃ、Ｌ７５５Ｒ／Ｓ／Ｐ／Ｙ／Ｍ、Ｉ７６７Ｍ、Ｄ７６９Ｈ／Ｎ／Ｙ、Ｖ７７７Ｌ／Ｍ、Ｖ８４２Ｉ、Ｒ８６８Ｗ、Ｈ８７８Ｙ、Ｅ９３０Ｋ／Ｄ、Ｅ１０２１Ｑ、Ｆ１０３０Ｃ、Ｖ１１２８Ｉ、Ｎ１２１９Ｓ、Ｇ２２２Ｃ、Ａ１０５７Ｖ、Ｖ８４２Ｉ、Ｇ７７６Ｓ／Ｃ／Ｖ／Ａ、Ｖ７７３Ｍ、Ｌ８６９Ｒ、Ｙ８０３Ｆ、Ｈ８７８Ｙ、Ｒ８９６Ｇ、及びＥ１１９５Ｇからなる群から選択されるアミノ酸置換、または（ｂ）Ａ１２３２のフレームシフトを導入する１つ以上の点変異を有する細胞または細胞組織を含む。ある特定の実施形態において、がんは、Ｐ１２２Ｌ、Ｒ２１７Ｃ、Ｉ２６３Ｔ、Ａ２９３Ｔ、Ｓ３０５Ｃ、Ｓ３１０Ｆ／Ｙ、Ｈ４７０Ｑ、Ｉ６５５Ｖ、Ｖ６５９Ｅ、Ｇ６６０Ｄ、Ｒ６７８Ｑ／Ｃ、Ｌ７５５Ｒ／Ｓ／Ｐ、Ｉ７６７Ｍ、Ｄ７６９Ｈ／Ｎ／Ｙ、Ｖ７７７Ｌ／Ｍ、Ｖ８４２Ｉ、Ｒ８６８Ｗ、Ｈ８７８Ｙ、Ｅ９３０Ｋ／Ｄ、Ｅ１０２１Ｑ、Ｆ１０３０Ｃ、Ｖ１１２８Ｉ、Ｎ１２１９Ｓ、及びＡ１２３２ｆｓからなる群から選択されるある特定のアミノ酸置換を導入する１つ以上の点変異を有する細胞または細胞組織を含む。ある特定の他の実施形態において、がんは、（ａ）Ｐ１２２Ｌ、Ｒ２１７Ｃ、Ｉ２６３Ｔ、Ａ２９３Ｔ、Ｓ３０５Ｃ、Ｓ３１０Ｆ／Ｙ、Ｈ４７０Ｑ、Ｉ６５５Ｖ、Ｖ６５９Ｅ、Ｇ６６０Ｄ、Ｒ６７８Ｑ／Ｃ、Ｌ７５５Ｒ／Ｓ／Ｐ、Ｉ７６７Ｍ、Ｄ７６９Ｈ／Ｎ／Ｙ、Ｖ７７７Ｌ／Ｍ、Ｖ８４２Ｉ、Ｒ８６８Ｗ、Ｈ８７８Ｙ、Ｅ９３０Ｋ／Ｄ、Ｅ１０２１Ｑ、Ｆ１０３０Ｃ、Ｖ１１２８Ｉ、及びＮ１２１９Ｓからなる群から選択されるアミノ酸置換、または（ｂ）Ａ１２３２のフレームシフトを導入する１つ以上の点変異を有する細胞または細胞組織を含む。いくつかの実施形態において、がんの治療に使用するための、式（Ｉ’）もしくは式（Ｉ）もしくはその任意のバリエーションの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物、またはかかる化合物を含む医薬組成物が提供され、がんは、ｐ９５ＨＥＲ２と総称されるＨＥＲ２のアミノ末端切断型カルボキシル末端断片を発現または過剰発現する細胞または細胞組織を含む。いくつかの実施形態において、肺癌、神経膠腫、頭部及び／または頸部癌、唾液腺癌、乳癌、食道癌、肝臓癌、胃癌、子宮癌、子宮頸癌、胆道癌、膵臓癌、結腸直腸癌、腎臓癌、膀胱癌、または前立腺癌の治療に使用するための、式（Ｉ’）もしくは式（Ｉ）もしくはその任意のバリエーションの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物、またはかかる化合物を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態において、肺癌は、非小細胞肺癌である。
別の実施形態において、本明細書で提供されるのは、がんの治療のための医薬品の製造に使用するための、式（Ｉ’）もしくは式（Ｉ）もしくはその任意のバリエーションの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物である。別の実施形態において、本明細書で提供されるのは、がんの治療のための医薬品の製造に使用するための、式（Ｉ’）もしくは式（Ｉ）もしくはその任意のバリエーションの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物であり、がんは、ＥｒｂＢ２キナーゼ活性が増加している細胞または細胞組織を含む。別の実施形態において、本明細書で提供されるのは、がんの治療のための医薬品の製造に使用するための、式（Ｉ’）もしくは式（Ｉ）もしくはその任意のバリエーションの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物であり、がん細胞またはがん細胞組織は、ＥｒｂＢ２のエクソン２０に１つ以上の変異を含む。いくつかの実施形態において、医薬品は、がんの治療のためのものであり、がん細胞は、Ａ７７５＿Ａ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ、Ａ７７５＿Ａ７７６ｉｎｓＡＹＶＭ、Ａ７７５＿Ａ７７６ｉｎｓＹＶＭＳ、Ａ７７５＿Ａ７７６ｉｎｓＶＶＭＡ、Ａ７７５＿Ａ７７６ｉｎｓＭＭＡＹ、Ａ７７５＿Ａ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ－Ｒ６７８Ｑ、Ｇ７７８＿Ｐ７８０ｉｎｓＧＳＰ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＶＣ、Ｐ７８０＿Ｙ７８１ｉｎｓＧＳＰ、Ｍ７７４ｄｅｌｉｎｓＷＬＶ、Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＳＶＭＡ、Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＩ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＬＣ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＬＶ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＶＶ、Ｇ７７６ｉｎｓＩＣ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＣＶＣ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＡＶＧＳ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＡＶＧＡ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＡＶＧＣＧ７７６＿Ｖ７７７ｉｎｓＬｅｕ、Ｇ７７６＿Ｖ７７７ｉｎｓＶＧＳ、Ｇ７７８＿Ｓ７７９ＩｎｓＣＰＧ；Ｖ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＧＳＰ、Ｖ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＧＣ、Ｖ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＣＧ、Ｖ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＱ、Ｖ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＧ、Ｇ７７８＿Ｓ７７９ｉｎｓＬＰＳ、及びＧ７７８＿Ｓ７７９ｉｎｓＡＶＧからなる群から選択されるある特定のアミノ酸の欠失及び／または挿入を導入する、ＥｒｂＢ２のエクソン２０における１つ以上の遺伝子改変を含む。いくつかの実施形態において、医薬品は、がんの治療のためのものであり、がん細胞は、Ａ７７５＿Ａ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ、Ｇ７７８＿Ｐ７８０ｉｎｓＧＳＰ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＶＣ、Ｐ７８０＿Ｙ７８１ｉｎｓＧＳＰ、Ｍ７７４ｄｅｌｉｎｓＷＬＶ、Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＳＶＭＡ、Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＩ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＬＣ、Ｇ７７８＿Ｓ７７９ＩｎｓＣＰＧ、及びＶ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＧＳＰからなる群から選択されるある特定のアミノ酸の欠失及び／または挿入を導入する、ＥｒｂＢ２のエクソン２０における１つ以上の遺伝子改変を含む。別の実施形態において、本明細書で提供されるのは、がんの治療のための医薬品の製造に使用するための、式（Ｉ’）もしくは式（Ｉ）もしくはその任意のバリエーションの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物であり、がん細胞またはがん細胞組織は、ＥｒｂＢ２に１つ以上の疾患関連点変異を含む。いくつかの実施形態において、医薬品は、がんの治療のためのものであり、がん細胞は、（ａ）Ｐ１２２Ｌ、Ｒ２１７Ｃ、Ｉ２６３Ｔ、Ａ２９３Ｔ、Ｓ３０５Ｃ、Ｓ３１０Ｆ／Ｙ／Ｐ、Ｈ４７０Ｑ、Ｉ６５５Ｖ、Ｖ６５９Ｅ／Ｄ、Ｌ６７４Ｆ、Ｇ６６０Ｄ、Ｒ６７８Ｑ／Ｃ、Ｌ７５５Ｒ／Ｓ／Ｐ／Ｙ／Ｍ、Ｉ７６７Ｍ、Ｄ７６９Ｈ／Ｎ／Ｙ、Ｖ７７７Ｌ／Ｍ、Ｖ８４２Ｉ、Ｒ８６８Ｗ、Ｈ８７８Ｙ、Ｅ９３０Ｋ／Ｄ、Ｅ１０２１Ｑ、Ｆ１０３０Ｃ、Ｖ１１２８Ｉ、Ｎ１２１９Ｓ、Ｇ２２２Ｃ、Ａ１０５７Ｖ、Ｖ８４２Ｉ、Ｇ７７６Ｓ／Ｃ／Ｖ／Ａ、Ｖ７７３Ｍ、Ｌ８６９Ｒ、Ｙ８０３Ｆ、Ｈ８７８Ｙ、Ｒ８９６Ｇ、及びＥ１１９５Ｇからなる群から選択されるアミノ酸置換、または（ｂ）Ａ１２３２のフレームシフトを導入する１つ以上の点変異を含む。いくつかの実施形態において、医薬品は、がんの治療のためのものであり、がん細胞は、Ｐ１２２Ｌ、Ｒ２１７Ｃ、Ｉ２６３Ｔ、Ａ２９３Ｔ、Ｓ３０５Ｃ、Ｓ３１０Ｆ／Ｙ、Ｈ４７０Ｑ、Ｉ６５５Ｖ、Ｖ６５９Ｅ、Ｇ６６０Ｄ、Ｒ６７８Ｑ／Ｃ、Ｌ７５５Ｒ／Ｓ／Ｐ、Ｉ７６７Ｍ、Ｄ７６９Ｈ／Ｎ／Ｙ、Ｖ７７７Ｌ／Ｍ、Ｖ８４２Ｉ、Ｒ８６８Ｗ、Ｈ８７８Ｙ、Ｅ９３０Ｋ／Ｄ、Ｅ１０２１Ｑ、Ｆ１０３０Ｃ、Ｖ１１２８Ｉ、Ｎ１２１９Ｓ、及びＡ１２３２ｆｓからなる群から選択されるある特定のアミノ酸置換を導入する１つ以上の点変異を含む。いくつかの実施形態において、医薬品は、がんの治療のためのものであり、がん細胞は、（ａ）Ｐ１２２Ｌ、Ｒ２１７Ｃ、Ｉ２６３Ｔ、Ａ２９３Ｔ、Ｓ３０５Ｃ、Ｓ３１０Ｆ／Ｙ、Ｈ４７０Ｑ、Ｉ６５５Ｖ、Ｖ６５９Ｅ、Ｇ６６０Ｄ、Ｒ６７８Ｑ／Ｃ、Ｌ７５５Ｒ／Ｓ／Ｐ、Ｉ７６７Ｍ、Ｄ７６９Ｈ／Ｎ／Ｙ、Ｖ７７７Ｌ／Ｍ、Ｖ８４２Ｉ、Ｒ８６８Ｗ、Ｈ８７８Ｙ、Ｅ９３０Ｋ／Ｄ、Ｅ１０２１Ｑ、Ｆ１０３０Ｃ、Ｖ１１２８Ｉ、及びＮ１２１９Ｓからなる群から選択されるアミノ酸置換、または（ｂ）Ａ１２３２のフレームシフトを導入する１つ以上の点変異を含む。いくつかの実施形態において、医薬品は、がんの治療のためのものであり、がん細胞は、ｐ９５ＨＥＲ２と総称されるＨＥＲ２のアミノ末端切断型カルボキシル末端断片を含むか、発現するか、または過剰発現する。いくつかの実施形態において、医薬品は、肺癌、神経膠腫、頭部及び／または頸部癌、唾液腺癌、乳癌、食道癌、肝臓癌、胃癌、子宮癌、子宮頸癌、胆道癌、膵臓癌、結腸直腸癌、腎臓癌、膀胱癌、または前立腺癌の治療のためのものである。いくつかの実施形態において、医薬品は、非小細胞肺癌の治療のためのものである。
いくつかの実施形態において、個体は、哺乳動物である。いくつかの実施形態において、個体は、霊長類、イヌ、ネコ、ウサギ、または齧歯類である。いくつかの実施形態において、個体は、霊長類である。いくつかの実施形態において、個体は、ヒトである。いくつかの実施形態において、ヒトは、少なくとも約１８歳、少なくとも約２１歳、少なくとも約３０歳、少なくとも約５０歳、少なくとも約６０歳、少なくとも約６５歳、少なくとも約７０歳、少なくとも約７５歳、少なくとも約８０歳、もしくは少なくとも約８５歳、または約１８歳、２１歳、３０歳、５０歳、６０歳、６５歳、７０歳、７５歳、８０歳、または８５歳のいずれかである。いくつかの実施形態において、ヒトは、子どもである。いくつかの実施形態において、ヒトは、約２１歳未満、約１８歳未満、約１５歳未満、約１０歳未満、約５歳未満、約４歳未満、約３歳未満、約２歳未満、もしくは約１歳未満、または約２１歳、１８歳、１５歳、１０歳、５歳、４歳、３歳、２歳、もしくは１歳のいずれかである。
いくつかの実施形態において、方法は、１つ以上の追加の薬剤を投与することを更に含む。いくつかの実施形態において、方法は、１つ以上の追加の抗がん剤を患者に投与することを更に含む。いくつかの実施形態において、方法は、放射線照射を実施することを更に含む。いくつかの実施形態において、方法は、１つ以上の追加の薬剤の投与及び放射線照射の実施を更に含む。
いくつかの実施形態において、方法は、抗ＨＥＲ２抗体または抗ＨＥＲ２薬物コンジュゲートを投与することを更に含む。ある特定の実施形態において、方法は、ＫＡＤＣＹＬＡ（登録商標）（ａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン）、ＥＮＨＥＲＴＵ（登録商標）（ｆａｍ－トラスツズマブデルクステカン－ｎｘｋｉ）、またはその任意のバイオシミラーを投与することを更に含む。
Ｖ．投与及び投与方法
本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物の個体（ヒトなど）に投与される用量は、特定の化合物またはその塩、投与方法、及び治療される特定のがん、例えば、がんの種類及び段階によって異なり得る。いくつかの実施形態において、化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物の量は、治療上有効な量である。
本明細書で提供される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物は、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、経口、及び経皮を含む、様々な経路により個体に投与され得る。
一態様において、化合物の有効量は、約０．０１～約１００ｍｇ／ｋｇの用量であり得る。本開示の化合物の有効量または用量は、常用の因子、例えば、投与または薬物送達の様式または経路、薬剤の薬物動態、治療される疾患の重症度及び経過、対象の健康状態、体調、及び体重を考慮して、常法、例えば、モデル化、用量漸増、または臨床試験によって確認され得る。例示的な用量は、１日約０．７ｍｇ～７ｇ、または１日約７ｍｇ～３５０ｍｇ、または１日約３５０ｍｇ～１．７５ｇ、または１日約１．７５～７ｇの範囲である。
一態様において、本明細書で提供される方法のいずれかは、有効量の本明細書で提供される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含有する医薬組成物を個体に投与することを含む。
本明細書で提供される化合物または組成物は、有効な投与レジメンに従って、所望の時間または期間、例えば、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約６ヶ月、もしくは少なくとも約１２ヶ月またはそれ以上、個体に投与され得、いくつかの変形形態では、個体の生涯にわたる期間であり得る。一変形形態において、化合物は、毎日または間欠的スケジュールで投与される。化合物は、一定期間にわたって継続的に（例えば、少なくとも１日１回）個体に投与され得る。投与頻度は、１日１回未満、例えば、週約１回の投与であってもよい。投与頻度は、１日１回よりも多く、例えば、１日２回または３回であってもよい。投与頻度は、「休薬日」を含む間欠的なものであってもよい（例えば、任意の１４日の期間で、例えば、約２ヶ月、約４ヶ月、約６ヶ月、またはそれ以上の間繰り返される、７日間の１回１日の投与に続く投与なしの７日間）。投与頻度のいずれも、本明細書に記載される化合物のいずれかを本明細書に記載される投与量のいずれかとともに用いることができる。
ＶＩ．製造品及びキット
本開示は、本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物、本明細書に記載される組成物、または本明細書に記載される１つ以上の単位用量を好適な包装内に含む、製造物品を更に提供する。ある特定の実施形態において、製造物品は、本明細書に記載される方法のいずれかにおいて使用されるためのものである。好適な包装は、当該技術分野において知られており、例えば、バイアル、容器、アンプル、ボトル、ジャー、軟包装などが挙げられる。製造物品は、更に滅菌及び／または密閉され得る。
本開示は、本明細書に記載される１つ以上の化合物または本明細書に記載される化合物を含む組成物を含む、本開示の方法を実施するためのキットを更に提供する。キットは、本明細書で開示される化合物のいずれかを用い得る。一変形形態において、キットは、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、またはその前述のうちのいずれかの混合物を用いる。キットは、本明細書に記載される使用のうちのいずれか１つ以上に使用され得、それに応じて、任意または本明細書に記載される疾患の治療、例えば、肺癌、神経膠腫、皮膚癌、頭頸部癌、唾液腺癌、乳癌、食道癌、肝臓癌、胃癌、子宮癌、子宮頸癌、胆道癌、膵臓癌、結腸直腸癌、腎臓癌、膀胱癌または前立腺癌を含むがんの治療のための説明書を含有し得る。いくつかの実施形態において、キットは、非小細胞肺癌の治療のための説明書を含有し得る。
前述のある特定の実施形態において、がんは、ＥｒｂＢ２のエクソン２０に１つ以上の変異を有する細胞または細胞組織を含む。また更なる実施形態において、がん細胞またはがん細胞組織は、Ａ７７５＿Ａ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ、Ａ７７５＿Ａ７７６ｉｎｓＡＹＶＭ、Ａ７７５＿Ａ７７６ｉｎｓＹＶＭＳ、Ａ７７５＿Ａ７７６ｉｎｓＶＶＭＡ、Ａ７７５＿Ａ７７６ｉｎｓＭＭＡＹ、Ａ７７５＿Ａ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ－Ｒ６７８Ｑ、Ｇ７７８＿Ｐ７８０ｉｎｓＧＳＰ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＶＣ、Ｐ７８０＿Ｙ７８１ｉｎｓＧＳＰ、Ｍ７７４ｄｅｌｉｎｓＷＬＶ、Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＳＶＭＡ、Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＩ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＬＣ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＬＶ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＶＶ、Ｇ７７６ｉｎｓＩＣ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＣＶＣ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＡＶＧＳ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＡＶＧＡ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＡＶＧＣＧ７７６＿Ｖ７７７ｉｎｓＬｅｕ、Ｇ７７６＿Ｖ７７７ｉｎｓＶＧＳ、Ｇ７７８＿Ｓ７７９ＩｎｓＣＰＧ；Ｖ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＧＳＰ、Ｖ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＧＣ、Ｖ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＣＧ、Ｖ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＱ、Ｖ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＧ、Ｇ７７８＿Ｓ７７９ｉｎｓＬＰＳ、及びＧ７７８＿Ｓ７７９ｉｎｓＡＶＧからなる群から選択されるある特定のアミノ酸の欠失及び／または挿入を導入する、ＥｒｂＢ２のエクソン２０における１つ以上の変異を含む。また更なる実施形態において、がん細胞またはがん細胞組織は、Ａ７７５＿Ａ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ、Ｇ７７８＿Ｐ７８０ｉｎｓＧＳＰ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＶＣ、Ｐ７８０＿Ｙ７８１ｉｎｓＧＳＰ、Ｍ７７４ｄｅｌｉｎｓＷＬＶ、Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＳＶＭＡ、Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＩ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＬＣ、Ｇ７７８＿Ｓ７７９ＩｎｓＣＰＧ、及びＶ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＧＳＰからなる群から選択されるある特定のアミノ酸の欠失及び／または挿入を導入する、ＥｒｂＢ２のエクソン２０における１つ以上の変異を含む。ある特定の他の実施形態において、がんは、ＥｒｂＢ２に１つ以上の疾患関連点変異を有する細胞または細胞組織を含む。他の実施形態において、がんは、（ａ）Ｐ１２２Ｌ、Ｒ２１７Ｃ、Ｉ２６３Ｔ、Ａ２９３Ｔ、Ｓ３０５Ｃ、Ｓ３１０Ｆ／Ｙ／Ｐ、Ｈ４７０Ｑ、Ｉ６５５Ｖ、Ｖ６５９Ｅ／Ｄ、Ｌ６７４Ｆ、Ｇ６６０Ｄ、Ｒ６７８Ｑ／Ｃ、Ｌ７５５Ｒ／Ｓ／Ｐ／Ｙ／Ｍ、Ｉ７６７Ｍ、Ｄ７６９Ｈ／Ｎ／Ｙ、Ｖ７７７Ｌ／Ｍ、Ｖ８４２Ｉ、Ｒ８６８Ｗ、Ｈ８７８Ｙ、Ｅ９３０Ｋ／Ｄ、Ｅ１０２１Ｑ、Ｆ１０３０Ｃ、Ｖ１１２８Ｉ、Ｎ１２１９Ｓ、Ｇ２２２Ｃ、Ａ１０５７Ｖ、Ｖ８４２Ｉ、Ｇ７７６Ｓ／Ｃ／Ｖ／Ａ、Ｖ７７３Ｍ、Ｌ８６９Ｒ、Ｙ８０３Ｆ、Ｈ８７８Ｙ、Ｒ８９６Ｇ、及びＥ１１９５Ｇからなる群から選択されるアミノ酸置換、または（ｂ）Ａ１２３２のフレームシフトを導入する１つ以上の点変異を有する細胞または細胞組織を含む。また更なる実施形態において、がん細胞またはがん細胞組織は、Ｐ１２２Ｌ、Ｒ２１７Ｃ、Ｉ２６３Ｔ、Ａ２９３Ｔ、Ｓ３０５Ｃ、Ｓ３１０Ｆ／Ｙ、Ｈ４７０Ｑ、Ｉ６５５Ｖ、Ｖ６５９Ｅ、Ｇ６６０Ｄ、Ｒ６７８Ｑ／Ｃ、Ｌ７５５Ｒ／Ｓ／Ｐ、Ｉ７６７Ｍ、Ｄ７６９Ｈ／Ｎ／Ｙ、Ｖ７７７Ｌ／Ｍ、Ｖ８４２Ｉ、Ｒ８６８Ｗ、Ｈ８７８Ｙ、Ｅ９３０Ｋ／Ｄ、Ｅ１０２１Ｑ、Ｆ１０３０Ｃ、Ｖ１１２８Ｉ、Ｎ１２１９Ｓ、及びＡ１２３２ｆｓからなる群から選択されるアミノ酸置換を導入する１つ以上の点変異を含む。他の実施形態において、がんは、（ａ）Ｐ１２２Ｌ、Ｒ２１７Ｃ、Ｉ２６３Ｔ、Ａ２９３Ｔ、Ｓ３０５Ｃ、Ｓ３１０Ｆ／Ｙ、Ｈ４７０Ｑ、Ｉ６５５Ｖ、Ｖ６５９Ｅ、Ｇ６６０Ｄ、Ｒ６７８Ｑ／Ｃ、Ｌ７５５Ｒ／Ｓ／Ｐ、Ｉ７６７Ｍ、Ｄ７６９Ｈ／Ｎ／Ｙ、Ｖ７７７Ｌ／Ｍ、Ｖ８４２Ｉ、Ｒ８６８Ｗ、Ｈ８７８Ｙ、Ｅ９３０Ｋ／Ｄ、Ｅ１０２１Ｑ、Ｆ１０３０Ｃ、Ｖ１１２８Ｉ、及びＮ１２１９Ｓからなる群から選択されるアミノ酸置換、または（ｂ）Ａ１２３２のフレームシフトを導入する１つ以上の点変異を有する細胞または細胞組織を含む。また更に他の実施形態において、がんは、ｐ９５ＨＥＲ２と総称されるＨＥＲ２のアミノ末端切断型カルボキシル末端断片を有するか、発現するか、または過剰発現する、細胞または細胞組織を含む。
キットは、任意選択により、１つ以上の追加の薬剤を含む容器を更に含み、キットは、添付文書上または添付文書中に、有効量の１つ以上の追加の薬剤を用いて対象を治療するための説明を更に含む。
キットは、一般に、好適な包装を含む。キットは、本明細書に記載される任意の化合物を含む１つ以上の容器を含み得る。各成分（２つ以上の成分がある場合）は、別個の容器に包装されてもよいし、交差反応性及び貯蔵寿命が許せば、いくつかの成分を１つの容器にまとめていれてもよい。
キットは、単位剤形、バルク包装（例えば、複数回用量包装）または分割単位用量であり得る。例えば、１週間、２週間、３週間、４週間、６週間、８週間、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月のいずれかまたはそれ以上の期間などの長期間にわたって、個体に有効な治療を提供するために十分な投与量の本明細書で開示される化合物及び／または本明細書で詳述される疾患に有用な追加の薬学的活性化合物を含有するキットが提供され得る。キットはまた、複数の単位用量の化合物及び使用説明書を含み得、薬局（例えば、院内薬局及び調剤薬局）における保管及び使用に十分な量で包装され得る。
キットは、任意選択により、本開示の方法の構成要素（複数可）の使用に関する１組の説明書、一般的には書面の説明書を含み得るが、説明書を含む電子記憶媒体（例えば、磁気ディスケットまたは光ディスク）も許容される。キットとともに含まれる説明書は、一般に、成分及び個体へのその投与に関する情報を含む。
ＶＩＩ．列挙される実施形態
以下に列挙される実施形態は、本発明のいくつかの態様を代表するものである。
実施形態１．式（Ｉ）の化合物
Figure 0007625141000173
 またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物（式中、
環Ａは、
Figure 0007625141000174
 であり、
Ｅは、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１であり、
Ｇは、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、または－ＣＨ２－であり、
Ｖは、Ｏ、Ｓ、またはＮ－Ｒ２であり、
各Ｘ１は、独立して、ＮまたはＣＨであり、
Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、またはＮ－Ｒ３であり、
Ｙは、ＮまたはＣ－Ｒｙであり、ここで、Ｒｙは、－Ｈまたは－Ｆであり、
Ｚは、－Ｈ、ハロゲン、－Ｃ≡ＣＨ、－ＯＣＨ３、またはＣ１－Ｃ２アルキルであり、
Ｒ１は、Ｃ２－Ｃ４アルケニルまたはＣ２－Ｃ４アルキニルであり、そのそれぞれは、独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、３～７員の炭素連結Ｎ－ヘテロシクロアルキル、または－ＮＲ１ａＲ１ｂからなる群から選択される１～４個の置換基によって任意選択により置換され、ここで、各Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、独立して、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、もしくは－ＣＤ３であるか、またはジェミナルのＲ１ａとＲ１ｂの各ペアは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３～６員のＮ－ヘテロシクリルを形成し得、ここで、各ヘテロシクリルの窒素原子は、存在する場合、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキルで任意選択により置換され、
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６シクロアルキルであり、そのそれぞれは、独立して、１～４個のフッ素によって任意選択により置換され、
Ｒ３は、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＤ３またはＣ１－Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ４は、－Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ５は、－Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ６は、－Ｈまたはハロゲンである）。
実施形態２．環Ａが、
Figure 0007625141000175
 である、実施形態１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
実施形態３．環Ａが、
Figure 0007625141000176
 である、実施形態１もしくは実施形態２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
実施形態４．環Ａが、
Figure 0007625141000177
 である、実施形態１もしくは実施形態２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
実施形態５．環Ａが、
Figure 0007625141000178
 である、実施形態１～４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
実施形態６．環Ａが、
Figure 0007625141000179
 である、実施形態１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
実施形態７．Ｒ３が、－ＣＨ３である、実施形態１～６のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
実施形態８．Ｚが、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｃ≡ＣＨ、－ＯＣＨ３、または－ＣＨ３である、実施形態１～７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
実施形態９．Ｚが、－ＣＨ３である、実施形態１～８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
実施形態１０．Ｒ１が、Ｃ２－Ｃ４アルケニルであり、－ＮＲ１ａＲ１ｂによって任意選択により置換される、実施形態１～９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
実施形態１１．Ｒ１が、－ＣＨ＝ＣＨ２である、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
実施形態１２．Ｒ１が、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）２である、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
実施形態１３．Ｒ１が、Ｃ２－Ｃ４アルキニルであり、－ＮＲ１ａＲ１ｂによって任意選択により置換される、実施形態１～９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
実施形態１４．Ｒ１が、－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ３である、実施形態１～９及び１３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
実施形態１５．Ｙが、Ｎである、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
実施形態１６．Ｙが、Ｃ－Ｒｙである、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
実施形態１７．Ｙが、Ｃ－Ｒｙであり、Ｒｙが、－Ｈである、実施形態１～１４及び１６のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
実施形態１８．Ｙが、Ｃ－Ｒｙであり、Ｒｙが、－Ｆである、実施形態１～１４及び１６のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
実施形態１９．Ｖが、Ｏである、実施形態１～１８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
実施形態２０．Ｖが、Ｓである、実施形態１～１８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
実施形態２１．Ｖが、Ｎ－Ｒ２である、実施形態１～１８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
実施形態２２．Ｇが、－Ｏ－である、実施形態１～２１のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
実施形態２３．Ｇが、－Ｃ（＝Ｏ）－である、実施形態１～２１のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
実施形態２４．Ｇが、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－である、実施形態１～２１のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
実施形態２５．Ｇが、－ＣＨ２－である、実施形態１～２１のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
実施形態２６．Ｒ４が、－Ｈである、実施形態１～２５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
実施形態２７．Ｒ４が、ハロゲンである、実施形態１～２５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
実施形態２８．Ｒ５が、－Ｈである、実施形態１～２７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
実施形態２９．Ｒ５が、ハロゲンである、実施形態１～２７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
実施形態３０．Ｒ６が、－Ｈである、実施形態１～２９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
実施形態３１．Ｒ６が、ハロゲンである、実施形態１～２９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
実施形態３２．以下からなる群から選択される、化合物：
Figure 0007625141000180
Figure 0007625141000181
 またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
実施形態３３．以下からなる群から選択される、化合物：
Figure 0007625141000182
Figure 0007625141000183
Figure 0007625141000184
 またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
実施形態３４．実施形態１～３３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
実施形態３５．ヒト受容体型チロシンキナーゼＥｒｂＢ２または変異型のヒトＥｒｂＢ２のキナーゼ活性を阻害する方法であって、前記ＥｒｂＢ２または前記変異型を、治療上有効な量の実施形態１～３３のいずれか１つに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または治療上有効な量の実施形態３４に記載の医薬組成物と接触させることを含む、前記方法。
実施形態３６．前記変異型のヒトＥｒｂＢ２が、エクソン２０に変異を含む、実施形態３５に記載の方法。
実施形態３７．前記変異型のヒトＥｒｂＢ２が、Ａ７７５＿Ａ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ、Ｇ７７８＿Ｐ７８０ｉｎｓＧＳＰ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＶＣ、Ｐ７８０＿Ｙ７８１ｉｎｓＧＳＰ、Ｍ７７４ｄｅｌｉｎｓＷＬＶ、Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＳＶＭＡ、Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＩ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＬＣ、Ｇ７７８＿Ｓ７７９ＩｎｓＣＰＧ、及びＶ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＧＳＰからなる群から選択されるアミノ酸の欠失及び／または挿入を導入する１つ以上の変異を含む、実施形態３５または実施形態３６に記載の方法。
実施形態３８．前記変異型のヒトＥｒｂＢ２が、ＥｒｂＢ２に疾患関連点変異を含む、実施形態３５に記載の方法。
実施形態３９．前記変異型のヒトＥｒｂＢ２が、
（ａ）Ｐ１２２Ｌ、Ｒ２１７Ｃ、Ｉ２６３Ｔ、Ａ２９３Ｔ、Ｓ３０５Ｃ、Ｓ３１０Ｆ／Ｙ、Ｈ４７０Ｑ、Ｉ６５５Ｖ、Ｖ６５９Ｅ、Ｇ６６０Ｄ、Ｒ６７８Ｑ／Ｃ、Ｌ７５５Ｒ／Ｓ／Ｐ、Ｉ７６７Ｍ、Ｄ７６９Ｈ／Ｎ／Ｙ、Ｖ７７７Ｌ／Ｍ、Ｖ８４２Ｉ、Ｒ８６８Ｗ、Ｈ８７８Ｙ、Ｅ９３０Ｋ／Ｄ、Ｅ１０２１Ｑ、Ｆ１０３０Ｃ、Ｖ１１２８Ｉ、及びＮ１２１９Ｓからなる群から選択されるアミノ酸置換、または
（ｂ）Ａ１２３２のフレームシフト
を導入する、ＥｒｂＢ２における１つ以上の点変異を含む、実施形態３５または３８に記載の方法。
実施形態４０．がんを有する患者を治療する方法であって、前記患者に、治療上有効な量の実施形態１～３３のいずれか１つに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または治療上有効な量の実施形態３４に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
実施形態４１．前記がんが、対照と比較して、ＥｒｂＢ２キナーゼ活性が増加している細胞または細胞組織を含む、実施形態４０に記載の方法。
実施形態４２．前記がんが、ＥｒｂＢ２のエクソン２０に１つ以上の変異を有する細胞または細胞組織を含む、実施形態４０または実施形態４１に記載の方法。
実施形態４３．前記がんが、Ａ７７５＿Ａ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ、Ｇ７７８＿Ｐ７８０ｉｎｓＧＳＰ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＶＣ、Ｐ７８０＿Ｙ７８１ｉｎｓＧＳＰ、Ｍ７７４ｄｅｌｉｎｓＷＬＶ、Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＳＶＭＡ、Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＩ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＬＣ、Ｇ７７８＿Ｓ７７９ＩｎｓＣＰＧ、及びＶ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＧＳＰからなる群から選択されるアミノ酸の欠失及び／または挿入を導入する、ＥｒｂＢ２のエクソン２０における１つ以上の変異を有する細胞または細胞組織を含む、実施形態４０～４２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４４．前記がんが、ＥｒｂＢ２に１つ以上の疾患関連点変異を有する細胞または細胞組織を含む、実施形態４０または実施形態４１に記載の方法。
実施形態４５．前記がんが、
（ａ）Ｐ１２２Ｌ、Ｒ２１７Ｃ、Ｉ２６３Ｔ、Ａ２９３Ｔ、Ｓ３０５Ｃ、Ｓ３１０Ｆ／Ｙ、Ｈ４７０Ｑ、Ｉ６５５Ｖ、Ｖ６５９Ｅ、Ｇ６６０Ｄ、Ｒ６７８Ｑ／Ｃ、Ｌ７５５Ｒ／Ｓ／Ｐ、Ｉ７６７Ｍ、Ｄ７６９Ｈ／Ｎ／Ｙ、Ｖ７７７Ｌ／Ｍ、Ｖ８４２Ｉ、Ｒ８６８Ｗ、Ｈ８７８Ｙ、Ｅ９３０Ｋ／Ｄ、Ｅ１０２１Ｑ、Ｆ１０３０Ｃ、Ｖ１１２８Ｉ、及びＮ１２１９Ｓからなる群から選択されるアミノ酸置換、または
（ｂ）Ａ１２３２のフレームシフト
を導入する１つ以上の点変異を有する細胞または細胞組織含む、実施形態４０～４１及び４４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４６．前記がんが、肺癌、神経膠腫、皮膚癌、頭頸部癌、唾液腺癌、乳癌、食道癌、肝臓癌、胃癌、子宮癌、子宮頸癌、胆道癌、膵臓癌、結腸直腸癌、腎臓癌、膀胱癌または前立腺癌である、実施形態４０～４５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４７．前記がんが、非小細胞肺癌である、実施形態４０～４６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４８．前記患者が、前記がんに対して、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つの前治療を受けている、実施形態４０～４７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４９．前記前治療のうちの１つ以上が、ラパチニブ、ネラチニブ、アファチニブ、ピロチニブ、ポジオチニブ、ＴＡＫ－７８８、及びツカチニブからなる群から選択される、実施形態４８に記載の方法。
実施形態５０．前記方法が、１つ以上の追加の抗がん剤を投与することを更に含む、実施形態４０～４９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５１．式（Ｉ’）の化合物
Figure 0007625141000185
 またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物（式中、環Ａは、
Figure 0007625141000186
 であり、
Ｅは、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１であり、
Ｇは、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、または－ＣＨ２－であり、
Ｖは、Ｏ、Ｓ、またはＮ－Ｒ２であり、
各Ｘ１は、独立して、ＮまたはＣＨであり、
Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、またはＮ－Ｒ３であり、
Ｙは、ＮまたはＣ－Ｒｙであり、ここで、Ｒｙは、－Ｈまたは－Ｆであり、
Ｚは、－Ｈ、ハロゲン、－Ｃ≡ＣＨ、－ＯＣＨ３、またはＣ１－Ｃ２アルキルであり、
Ｒ１は、Ｃ２－Ｃ４アルケニルまたはＣ２－Ｃ４アルキニルであり、そのそれぞれは、独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、３～７員の炭素連結Ｎ－ヘテロシクロアルキル、または－ＮＲ１ａＲ１ｂからなる群から選択される１～４個の置換基によって任意選択により置換され、ここで、各Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、独立して、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、もしくは－ＣＤ３であるか、またはジェミナルのＲ１ａとＲ１ｂの各ペアは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３～６員のＮ－ヘテロシクリルを形成し得、ここで、各ヘテロシクリルの窒素原子は、存在する場合、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキルで任意選択により置換され、
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６シクロアルキルであり、そのそれぞれは、独立して、１～４個のフッ素によって任意選択により置換され、
Ｒ３は、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＤ３またはＣ１－Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ４は、－Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ５は、－Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ６は、－Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ７は、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＤ３またはＣ１－Ｃ６シクロアルキルであり、
ｎは、１または２であり、
ｐは、０または１であり、
ｑは、１または２である）。
実施形態５２．環Ａが、
Figure 0007625141000187
 である、実施形態５１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
実施形態５３．環Ａが、
Figure 0007625141000188
 である、実施形態５１または５２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
実施形態５４．Ｒ７が、－Ｆである、実施形態５２もしくは５３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
実施形態５５．前記化合物が、式（Ｉ）の化合物
Figure 0007625141000189
 またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物（式中、
環Ａは、
Figure 0007625141000190
 であり、
Ｅは、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１であり、
Ｇは、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、または－ＣＨ２－であり、
Ｖは、Ｏ、Ｓ、またはＮ－Ｒ２であり、
各Ｘ１は、独立して、ＮまたはＣＨであり、
Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、またはＮ－Ｒ３であり、
Ｙは、ＮまたはＣ－Ｒｙであり、ここで、Ｒｙは、－Ｈまたは－Ｆであり、
Ｚは、－Ｈ、ハロゲン、－Ｃ≡ＣＨ、－ＯＣＨ３、またはＣ１－Ｃ２アルキルであり、
Ｒ１は、Ｃ２－Ｃ４アルケニルまたはＣ２－Ｃ４アルキニルであり、そのそれぞれは、独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、３～７員の炭素連結Ｎ－ヘテロシクロアルキル、または－ＮＲ１ａＲ１ｂからなる群から選択される１～４個の置換基によって任意選択により置換され、ここで、各Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、独立して、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、もしくは－ＣＤ３であるか、またはジェミナルのＲ１ａとＲ１ｂの各ペアは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３～６員のＮ－ヘテロシクリルを形成し得、ここで、各ヘテロシクリルの窒素原子は、存在する場合、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキルで任意選択により置換され、
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６シクロアルキルであり、そのそれぞれは、独立して、１～４個のフッ素によって任意選択により置換され、
Ｒ３は、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＤ３またはＣ１－Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ４は、－Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ５は、－Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ６は、－Ｈまたはハロゲンである）である、実施形態５１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
実施形態５６．環Ａが、
Figure 0007625141000191
 である、実施形態５１または５５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
実施形態５７．環Ａが、
Figure 0007625141000192
 である、実施形態５１、５５及び５６のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
実施形態５８．環Ａが、
Figure 0007625141000193
 である、実施形態５１、５５及び５６のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
実施形態５９．環Ａが、
Figure 0007625141000194
 である、実施形態５１及び５５～５８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
実施形態６０．環Ａが、
Figure 0007625141000195
 である、実施形態５１または５５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
実施形態６１．Ｒ３が、－ＣＨ３である、実施形態５１及び５５～６０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
実施形態６２．Ｚが、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｃ≡ＣＨ、－ＯＣＨ３、または－ＣＨ３である、実施形態５１～６１のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
実施形態６３．Ｚが、－ＣＨ３である、実施形態５１～６２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
実施形態６４．Ｒ１が、Ｃ２－Ｃ４アルケニルであり、－ＮＲ１ａＲ１ｂによって任意選択により置換される、実施形態５１～６３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
実施形態６５．Ｒ１が、－ＣＨ＝ＣＨ２である、実施形態５１～６４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
実施形態６６．Ｒ１が、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）２または－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｎ（ＣＨ３）２である、実施形態５１～６４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
実施形態６７．Ｒ１が、Ｃ２－Ｃ４アルキニルであり、－ＮＲ１ａＲ１ｂによって任意選択により置換される、実施形態５１～６３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
実施形態６８．Ｒ１が、－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ３である、実施形態５１～６３及び６７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
実施形態６９．Ｙが、Ｎである、実施形態５１～６８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
実施形態７０．Ｙが、Ｃ－Ｒｙである、実施形態５１～６８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
実施形態７１．Ｙが、Ｃ－Ｒｙであり、Ｒｙが、－Ｈである、実施形態５１～６８及び７０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
実施形態７２．Ｙが、Ｃ－Ｒｙであり、Ｒｙが、－Ｆである、実施形態５１～６８及び７０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
実施形態７３．Ｖが、Ｏである、実施形態５１～７２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
実施形態７４．Ｖが、Ｓである、実施形態５１～７２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
実施形態７５．Ｖが、Ｎ－Ｒ２である、実施形態５１～７２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
実施形態７６．Ｇが、－Ｏ－である、実施形態５１～７５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
実施形態７７．Ｇが、－Ｃ（＝Ｏ）－である、実施形態５１～７５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
実施形態７８．Ｇが、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－である、実施形態５１～７５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
実施形態７９．Ｇが、－ＣＨ２－である、実施形態５１～７５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
実施形態８０．Ｒ４が、－Ｈである、実施形態５１～７９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
実施形態８１．Ｒ４が、ハロゲンである、実施形態５１～７９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
実施形態８２．Ｒ５が、－Ｈである、実施形態５１～８１のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
実施形態８３．Ｒ５が、ハロゲンである、実施形態５１～８１のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
実施形態８４．Ｒ６が、－Ｈである、実施形態５１～８３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
実施形態８５．Ｒ６が、ハロゲンである、実施形態５１～８３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
実施形態８６．以下からなる群から選択される、化合物：
Figure 0007625141000196
Figure 0007625141000197
Figure 0007625141000198
Figure 0007625141000199
 またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
実施形態８７．以下からなる群から選択される、化合物：
Figure 0007625141000200
Figure 0007625141000201
Figure 0007625141000202
Figure 0007625141000203
Figure 0007625141000204
 またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
実施形態８８．実施形態５１～８７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
実施形態８９．ヒト受容体型チロシンキナーゼＥｒｂＢ２または変異型のヒトＥｒｂＢ２のキナーゼ活性を阻害する方法であって、前記ＥｒｂＢ２または前記変異型を、治療上有効な量の実施形態５１～８７のいずれか１つに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または治療上有効な量の実施形態８８に記載の医薬組成物と接触させることを含む、前記方法。
実施形態９０．前記変異型のヒトＥｒｂＢ２が、エクソン２０に変異を含む、実施形態８９に記載の方法。
実施形態９１．前記変異型のヒトＥｒｂＢ２が、Ａ７７５＿Ａ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ、Ａ７７５＿Ａ７７６ｉｎｓＡＹＶＭ、Ａ７７５＿Ａ７７６ｉｎｓＹＶＭＳ、Ａ７７５＿Ａ７７６ｉｎｓＶＶＭＡ、Ａ７７５＿Ａ７７６ｉｎｓＭＭＡＹ、Ａ７７５＿Ａ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ－Ｒ６７８Ｑ、Ｇ７７８＿Ｐ７８０ｉｎｓＧＳＰ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＶＣ、Ｐ７８０＿Ｙ７８１ｉｎｓＧＳＰ、Ｍ７７４ｄｅｌｉｎｓＷＬＶ、Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＳＶＭＡ、Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＩ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＬＣ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＬＶ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＶＶ、Ｇ７７６ｉｎｓＩＣ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＣＶＣ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＡＶＧＳ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＡＶＧＡ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＡＶＧＣＧ７７６＿Ｖ７７７ｉｎｓＬｅｕ、Ｇ７７６＿Ｖ７７７ｉｎｓＶＧＳ、Ｇ７７８＿Ｓ７７９ＩｎｓＣＰＧ；Ｖ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＧＳＰ、Ｖ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＧＣ、Ｖ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＣＧ、Ｖ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＱ、Ｖ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＧ、Ｇ７７８＿Ｓ７７９ｉｎｓＬＰＳ、及びＧ７７８＿Ｓ７７９ｉｎｓＡＶＧからなる群から選択されるアミノ酸の欠失及び／または挿入を導入する１つ以上の変異を含む、実施形態８９または実施形態９０に記載の方法。
実施形態９２．前記変異型のヒトＥｒｂＢ２が、ＥｒｂＢ２に疾患関連点変異を含む、実施形態８９に記載の方法。
実施形態９３．前記変異型のヒトＥｒｂＢ２が、
（ａ）Ｐ１２２Ｌ、Ｒ２１７Ｃ、Ｉ２６３Ｔ、Ａ２９３Ｔ、Ｓ３０５Ｃ、Ｓ３１０Ｆ／Ｙ／Ｐ、Ｈ４７０Ｑ、Ｉ６５５Ｖ、Ｖ６５９Ｅ／Ｄ、Ｌ６７４Ｆ、Ｇ６６０Ｄ、Ｒ６７８Ｑ／Ｃ、Ｌ７５５Ｒ／Ｓ／Ｐ／Ｙ／Ｍ、Ｉ７６７Ｍ、Ｄ７６９Ｈ／Ｎ／Ｙ、Ｖ７７７Ｌ／Ｍ、Ｖ８４２Ｉ、Ｒ８６８Ｗ、Ｈ８７８Ｙ、Ｅ９３０Ｋ／Ｄ、Ｅ１０２１Ｑ、Ｆ１０３０Ｃ、Ｖ１１２８Ｉ、Ｎ１２１９Ｓ、Ｇ２２２Ｃ、Ａ１０５７Ｖ、Ｖ８４２Ｉ、Ｇ７７６Ｓ／Ｃ／Ｖ／Ａ、Ｖ７７３Ｍ、Ｌ８６９Ｒ、Ｙ８０３Ｆ、Ｈ８７８Ｙ、Ｒ８９６Ｇ、及びＥ１１９５Ｇからなる群から選択されるアミノ酸置換、または
（ｂ）Ａ１２３２のフレームシフト
を導入する、ＥｒｂＢ２における１つ以上の点変異を含む、実施形態８９または実施形態９２に記載の方法。
実施形態９４．前記変異型のヒトＥｒｂＢ２が、ＨＥＲ２のアミノ末端切断型カルボキシル末端断片を含む、実施形態９０に記載の方法。
実施形態９５．がんを有する患者を治療する方法であって、前記患者に、治療上有効な量の実施形態５１～８７のいずれか１つに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または治療上有効な量の実施形態８８に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
実施形態９６．前記がんが、対照と比較して、ＥｒｂＢ２キナーゼ活性が増加している細胞または細胞組織を含む、実施形態９５に記載の方法。
実施形態９７．前記がんが、ＥｒｂＢ２のエクソン２０に１つ以上の変異を有する細胞または細胞組織を含む、実施形態９５または実施形態９６に記載の方法。
実施形態９８．前記がんが、Ａ７７５＿Ａ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ、Ａ７７５＿Ａ７７６ｉｎｓＡＹＶＭ、Ａ７７５＿Ａ７７６ｉｎｓＹＶＭＳ、Ａ７７５＿Ａ７７６ｉｎｓＶＶＭＡ、Ａ７７５＿Ａ７７６ｉｎｓＭＭＡＹ、Ａ７７５＿Ａ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ－Ｒ６７８Ｑ、Ｇ７７８＿Ｐ７８０ｉｎｓＧＳＰ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＶＣ、Ｐ７８０＿Ｙ７８１ｉｎｓＧＳＰ、Ｍ７７４ｄｅｌｉｎｓＷＬＶ、Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＳＶＭＡ、Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＩ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＬＣ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＬＶ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＶＶ、Ｇ７７６ｉｎｓＩＣ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＣＶＣ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＡＶＧＳ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＡＶＧＡ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＡＶＧＣＧ７７６＿Ｖ７７７ｉｎｓＬｅｕ、Ｇ７７６＿Ｖ７７７ｉｎｓＶＧＳ、Ｇ７７８＿Ｓ７７９ＩｎｓＣＰＧ；Ｖ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＧＳＰ、Ｖ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＧＣ、Ｖ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＣＧ、Ｖ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＱ、Ｖ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＧ、Ｇ７７８＿Ｓ７７９ｉｎｓＬＰＳ、及びＧ７７８＿Ｓ７７９ｉｎｓＡＶＧからなる群から選択されるアミノ酸の欠失及び／または挿入を導入する、ＥｒｂＢ２のエクソン２０における１つ以上の変異を有する細胞または細胞組織を含む、実施形態９５～９７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態９９．前記がんが、ＥｒｂＢ２に１つ以上の疾患関連点変異を有する細胞または細胞組織を含む、実施形態９５または実施形態９６に記載の方法。
実施形態１００．前記がんが、
（ａ）Ｐ１２２Ｌ、Ｒ２１７Ｃ、Ｉ２６３Ｔ、Ａ２９３Ｔ、Ｓ３０５Ｃ、Ｓ３１０Ｆ／Ｙ／Ｐ、Ｈ４７０Ｑ、Ｉ６５５Ｖ、Ｖ６５９Ｅ／Ｄ、Ｌ６７４Ｆ、Ｇ６６０Ｄ、Ｒ６７８Ｑ／Ｃ、Ｌ７５５Ｒ／Ｓ／Ｐ／Ｙ／Ｍ、Ｉ７６７Ｍ、Ｄ７６９Ｈ／Ｎ／Ｙ、Ｖ７７７Ｌ／Ｍ、Ｖ８４２Ｉ、Ｒ８６８Ｗ、Ｈ８７８Ｙ、Ｅ９３０Ｋ／Ｄ、Ｅ１０２１Ｑ、Ｆ１０３０Ｃ、Ｖ１１２８Ｉ、Ｎ１２１９Ｓ、Ｇ２２２Ｃ、Ａ１０５７Ｖ、Ｖ８４２Ｉ、Ｇ７７６Ｓ／Ｃ／Ｖ／Ａ、Ｖ７７３Ｍ、Ｌ８６９Ｒ、Ｙ８０３Ｆ、Ｈ８７８Ｙ、Ｒ８９６Ｇ、及びＥ１１９５Ｇからなる群から選択されるアミノ酸置換、または
（ｂ）Ａ１２３２のフレームシフト
を導入する１つ以上の点変異を有する細胞または細胞組織を含む、実施形態９５、９６、及び９９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１０１．前記がんが、ＨＥＲ２のアミノ末端切断型カルボキシル末端断片を有するか、発現するか、または過剰発現する、細胞または細胞組織を含む、実施形態９５または９６に記載の方法。
実施形態１０２．前記がんが、肺癌、神経膠腫、皮膚癌、頭頸部癌、唾液腺癌、乳癌、食道癌、肝臓癌、胃癌、子宮癌、子宮頸癌、胆道癌、膵臓癌、結腸直腸癌、腎臓癌、膀胱癌または前立腺癌である、実施形態９５～１０１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１０３．前記がんが、非小細胞肺癌である、実施形態９５～１０２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１０４．前記患者が、前記がんに対して、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つの前治療を受けている、実施形態９５～１０３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１０５．前記前治療のうちの１つ以上が、ラパチニブ、ネラチニブ、アファチニブ、ピロチニブ、ポジオチニブ、ＴＡＫ－７８８、及びツカチニブからなる群から選択される、実施形態１０４に記載の方法。
実施形態１０６．前記方法が、１つ以上の追加の抗がん剤を投与することを更に含む、実施形態９５～１０５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１０７．前記方法が、抗ＨＥＲ２抗体または抗ＨＥＲ２薬物コンジュゲートを投与することを更に含む、実施形態１０６に記載の方法。
実施形態１０８．前記方法が、ＫＡＤＣＹＬＡ（登録商標）（ａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン）、ＥＮＨＥＲＴＵ（登録商標）（ｆａｍ－トラスツズマブデルクステカン－ｎｘｋｉ）、またはその任意のバイオシミラーを投与することを更に含む、実施形態１０６または１０７に記載の方法。
ＶＩＩＩ．一般的な合成方法
本開示の化合物は、以下に概略され、以下の実施例でより具体的に記載される多数のプロセス（以下の実施例で提供されるスキームなど）によって調製され得る。以下のプロセスの説明において、示される式で使用される記号は、本明細書の式に関連して上記される基を表すものと理解されたい。
以下の調製において記載される中間体は、多数の窒素保護基、ヒドロキシ保護基、及び酸保護基、例えば、エステルを含有し得る。可変的な保護基は、特定の反応条件及び実行される特定の変換に応じて、各出現において同一であっても異なっていてもよい。保護条件及び脱保護条件は、当業者によく知られており、文献に記載されている。例えば、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｗｕｔｓ，ｅｄｓ．，２ｄ ｅｄ．１９９１）を参照されたい。
ある特定の立体化学中心は明記されておらず、ある特定の置換基は明確化のために以下のスキームにおいて除外されているが、これはスキームの教示を限定することを意図するものではない。更に、個々の異性体、エナンチオマー、及びジアステレオマーは、当業者であれば、本発明の化合物の合成における任意の簡便な時点で、選択的結晶化技術またはキラルクロマトグラフィーなどの方法によって分離または分割することができる（例えば、Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓ，ｅｔ ａｌ．，“Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１，ａｎｄ Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ ａｎｄ Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，” Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４参照）。
本発明の化合物またはその塩は、当該技術分野において知られている様々な手順によって調製することができ、そのいくつかが以下の実施例に例示される。記載される各経路の具体的な合成ステップは、本発明の化合物またはその塩を調製するために、様々な様式で組み合わせることができる。各ステップの生成物は、抽出、蒸発、沈殿、クロマトグラフィー、濾過、トリチュレーション、及び結晶化を含む、当該技術分野においてよく知られている従来の方法によって回収することができる。試薬及び出発物質は、当業者に容易に入手可能なものである。その他のものは、構造的に同様の既知の化合物の合成に類似した有機化学及び複素環化学の標準的な技術、ならびに任意の新規手順を含む以下に続く実施例に記載される手順によって作製することができる。
式（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉ’－ａ－１）、（Ｉ’－ａ－２）、（Ｉ’－ａ－３）、（Ｉ－ａ－１）、（Ｉ－ａ－２）、（Ｉ－ａ－３）、（Ｉ’－ｂ－１）、（Ｉ’－ｂ－２）、（Ｉ－ｂ－１）、（Ｉ－ｂ－２）、（Ｉ’－ｃ－１）、（Ｉ’－ｃ－２）、（Ｉ’－ｃ－３）、（Ｉ’－ｃ－４）、（Ｉ’－ｃ－５）、（Ｉ’－ｃ－６）、（Ｉ－ｃ－１）、（Ｉ－ｃ－２）、（Ｉ－ｃ－３）、（Ｉ－ｃ－４）、（Ｉ－ｃ－５）、（Ｉ－ｃ－６）、（Ｉ’－ｄ－１）、（Ｉ’－ｄ－２）、（Ｉ’－ｄ－３）、（Ｉ’－ｄ－４）、（Ｉ’－ｄ－５）、（Ｉ’－ｄ－６）、（Ｉ’－ｄ－７）、（Ｉ－ｄ－１）、（Ｉ－ｄ－２）、（Ｉ－ｄ－３）、（Ｉ－ｄ－４）、（Ｉ－ｄ－５）、（Ｉ－ｄ－６）、（Ｉ－ｄ－７）、（Ｉ’－ｅ－１）、（Ｉ’－ｅ－２）、（Ｉ’－ｅ－３）、（Ｉ’－ｅ－４）、（Ｉ’－ｅ－５）、（Ｉ’－ｅ－６）、（Ｉ’－ｅ－７）、（Ｉ’－ｅ－８）、（Ｉ－ｅ－１）、（Ｉ－ｅ－２）、（Ｉ－ｅ－３）、（Ｉ－ｅ－４）、（Ｉ－ｅ－５）、（Ｉ－ｅ－６）、（Ｉ－ｅ－７）、（Ｉ’－ｆ－１）、（Ｉ’－ｆ－２）、（Ｉ’－ｆ－３）、（Ｉ’－ｆ－４）、（Ｉ’－ｆ－５）、（Ｉ’－ｆ－６）、（Ｉ－ｆ－１）、（Ｉ－ｆ－２）、（Ｉ－ｆ－３）、（Ｉ－ｆ－４）、（Ｉ－ｆ－５）、（Ｉ－ｆ－６）、（Ｉ’－ｇ－１）、（Ｉ’－ｇ－２）、（Ｉ’－ｇ－３）、（Ｉ’－ｇ－４）、（Ｉ’－ｇ－５）、（Ｉ’－ｇ－６）、（Ｉ’－ｇ－７）、（Ｉ’－ｇ－８）、（Ｉ－ｇ－１）、（Ｉ－ｇ－２）、（Ｉ－ｇ－３）、（Ｉ－ｇ－４）、（Ｉ－ｇ－５）、（Ｉ－ｇ－６）、（Ｉ－ｇ－７）、（Ｉ’－ｈ－１）、（Ｉ’－ｈ－２）、（Ｉ’－ｈ－３）、（Ｉ’－ｈ－４）、（Ｉ’－ｈ－５）、（Ｉ’－ｈ－６）、（Ｉ’－ｈ－７）、（Ｉ’－ｈ－８）、（Ｉ－ｈ－１）、（Ｉ－ｈ－２）、（Ｉ－ｈ－３）、（Ｉ－ｈ－４）、（Ｉ－ｈ－５）、（Ｉ－ｈ－６）、（Ｉ－ｈ－７）、（Ｉ’－ｉ－１）、（Ｉ’－ｉ－２）、（Ｉ’－ｉ－３）、（Ｉ’－ｉ－４）の化合物は、スキームＡ、スキームＢ、スキームＣ、スキームＤ、スキームＥ、スキームＦ、スキームＧ、スキームＨ、スキームＩに従って調製することができ、式中、環Ａ部分、Ｅ、ｎ、ｐ、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｇ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｖ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｒｙ、及びＺは、本明細書で詳述される式（Ｉ’）、式（Ｉ）またはその任意の適用可能なバリエーションについて定義されるとおりである。
Figure 0007625141000205
 スキームＡに示されるように、一般式Ａ－ａの化合物を、例えば、Ｎ－クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）及び酢酸で塩素化すると、一般式Ａ－ｂの化合物が得られる。
Figure 0007625141000206
 スキームＢに示されるように、一般式Ａ－ｂの化合物を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド－ジメチルアセタール（ＤＭＦ－ＤＭＡ）と反応させて、一般式Ｂ－ａの化合物を得る。一般式Ｂ－ａの化合物を、一般式Ｂ－ｂの化合物と、例えば、酢酸の存在下で更に反応させると、一般式Ｂ－ｃの化合物が得られる。
Figure 0007625141000207
 スキームＣに示されるように、一般式Ｂ－ｃの化合物を、一般式Ｃ－ａの化合物と反応させて、一般式Ｃ－ｂの化合物を得る。一般式Ｃ－ｂの化合物を、例えば、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ、Ｋ２ＣＯ３及びジオキサンの存在下で更に環化して、一般式Ｃ－ｃの化合物を得る。一般式Ｃ－ｃの化合物を、例えば、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）の存在下で更に脱保護すると、一般式Ｃ－ｄの化合物が得られる。
Figure 0007625141000208
 スキームＤに示されるように、式Ｄ－ａの化合物を、式Ｃ－ａの化合物と反応させて、式Ｄ－ｂの化合物を得る。式Ｄ－ｂの化合物を、例えば、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ、Ｋ２ＣＯ３及びジオキサンの存在下で更に環化すると、式Ｄ－ｃの化合物が得られる。
Figure 0007625141000209
 スキームＥに示されるように、一般式Ｄ－ｃの化合物上のニトロシル基を還元して（例えば、Ｆｅ及び酢酸の存在下で）、一般式Ｅ－ａの化合物を得る。一般式Ｅ－ａの化合物を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド－ジメチルアセタール（ＤＭＦ－ＤＭＡ）と反応させると、一般式Ｅ－ｂの化合物が得られる。
Figure 0007625141000210
 スキームＦに示されるように、一般式Ｅ－ｂの化合物を、一般式Ｂ－ｂの化合物と、例えば、酢酸の存在下で反応させて、一般式Ｆ－ａの化合物を得る。一般式Ｆ－ａの化合物を、例えば、ＨＣｌの存在下で更に脱保護すると、一般式Ｆ－ｂの化合物が得られる。
Figure 0007625141000211
 スキームＧに示されるように、一般式Ｇ－ａの化合物（一般式Ｃ－ｄ及びＦ－ｂの化合物に対応）を、一般式Ｇ－ｂの化合物と反応させると、一般式Ｇ－ｃの化合物が得られる。本明細書に定義される式（Ｉ’）のＲ１基の任意の置換基は、式Ｇ－ｃの化合物中に存在し得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１の任意の置換基は、式Ｇ－ｃの化合物を与える式Ｇ－ａとの反応の前に式Ｇ－ｂの中間体上に存在してもよいし、式Ｇ－ａと式Ｇ－ｂのカップリングの後に式Ｇ－ｃのＲ１に付加してもよい。
スキームＨ及びＩは、式Ｂ－ｂの一般化合物の合成を更に詳述する。
Figure 0007625141000212
スキームＨに示されるように、一般式Ｈ－ａのヒドロキシル化した環Ａ含有複素環と一般式Ｈ－ｂのニトロシル化したベンゼンとの求核置換反応により、一般式Ｈ－ｃのカップリングしたエーテル化合物が得られる。
Figure 0007625141000213
 Ｇが－Ｏ－である式Ｂ－ｂの化合物である式Ｈ－ｄの化合物は、スキームＩに示される一般合成スキームに従って調製することができる。一般式Ｈ－ｃの化合物上のニトロシル基を還元すると（例えば、Ｈ２及びＰｄ／Ｃの存在下で）、一般式Ｈ－ｄの化合物が得られる。一般式Ｈ－ｄの化合物は、式Ｂ－ｂの化合物として使用することができ、上のスキームＢに示される一般式Ｂ－ａの化合物と反応させることができる。
本開示は、例として示されただけであり、当業者であれば、本開示の趣旨及び範囲から逸脱することなく、部分の組み合わせ及び配置に多数の変更を加えることができることを理解されたい。
記載される実施例の化学反応は、本明細書で開示されるいくつかの他の化合物を調製するために容易に適合させることができ、本開示の化合物を調製するための代替方法は、本開示の範囲内であるとみなされる。例えば、例示されていない本開示による化合物の合成は、当業者には明らかな変更を行うことによって、例えば、干渉基を適切に保護したり、記載された試薬以外の当該技術分野で知られている他の好適な試薬を利用したり、または反応条件、試薬、及び出発物質を常法的に変更することによって、首尾よく実施することができる。あるいは、本明細書で開示されるまたは当該技術分野において知られている他の反応が本開示の化合物の調製に適用可能であると認識されるであろう。
実施例で使用される略語には、以下が含まれる：ＡＣＮ：アセトニトリル、ＡｃＯＨ：酢酸、４ＡＭＳ：４オングストロームモレキュラーシーブ、ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン、ＤＣＭ：ジクロロメタン、ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＡＣ：ジメチルアセトアミド、ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド、ＤＭＦ－ＤＭＡ：ジメチルホルムアミド－ジメチルアセタール、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ＥＤＣＩ：１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化、ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル、ＥｔＯＨ：エタノールまたはエチルアルコール、１ＨＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴、ＨＡＴＵ：１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（ヘキサフルオロホスファートアザベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウム）、ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー－質量分析法、ＭｅＯＨ：メタノールまたはメチルアルコール、ｎ－ＢｕＬｉ：ｎ－ブチルリチウム、ＮＣＳ：Ｎ－クロロスクシンイミド、ＰＢＳ：リン酸緩衝生理食塩水、ＰＢＳＴ：Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０を含むＰＢＳ、Ｐｙ：ピリジン、ＴＥＡ：トリエチルアミン、ＴＥＭＰＯ：（２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－イル）オキシル、ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、及びＴＨＦ：テトラヒドロフラン。
実施例Ｓ１：１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）プロパ－２－エン－１－オン（化合物１）の合成
ステップ１．３－アミノ－５－ブロモ－６－クロロピコリノニトリルの合成
Figure 0007625141000214
 ３－アミノ－５－ブロモピリジン－２－カルボニトリル（４０．０ｇ、２０２．０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＯＯＨ（２．０Ｌ）中溶液に、ＮＣＳ（２９．７ｇ、２２２．３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物をＨ２Ｏで希釈し、濾過した。濾過ケーキを石油エーテル／酢酸エチル（１／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、３－アミノ－５－ブロモ－６－クロロピコリノニトリル（２５．０ｇ、５３％）を薄黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２３１．９．
ステップ２．（Ｚ）－Ｎ’－（５－ブロモ－６－クロロ－２－シアノピリジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムイミドアミドの合成
Figure 0007625141000215
 ３－アミノ－５－ブロモ－６－クロロピコリノニトリル（３．０ｇ、１２．９０ｍｍｏｌ）のエチルアルコール（２００．０ｍＬ）中溶液に、ＤＭＦ－ＤＭＡ（２．６ｇ、２１．９０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を７５℃で２時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水で希釈し、濾過した。固体を水で洗浄し、乾燥させて、（Ｚ）－Ｎ’－（５－ブロモ－６－クロロ－２－シアノピリジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンイミドアミド（３．３ｇ、粗製）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２８７．０．
ステップ３：Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－７－ブロモ－６－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 0007625141000216
 （Ｚ）－Ｎ’－（５－ブロモ－６－クロロ－２－シアノピリジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンイミドアミド（３．３ｇ、粗製）の酢酸（１００．０ｍＬ）中溶液に、３－メチル－４－｛［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ｝アニリン（２．７ｇ、１１．４８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を８５℃で２時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた混合物を水で希釈し、濾過した。固体を水で洗浄し、乾燥させて、Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－７－ブロモ－６－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（５．０ｇ、粗製）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４８２．０．
ステップ４．（Ｓ）－４－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７－ブロモピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 0007625141000217
 Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－７－ブロモ－６－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（５．０ｇ、粗製）のＤＭＦ（１５０．０ｍＬ）中溶液に、（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．４ｇ、１５．６０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５．７３ｇ、４１．４０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ／ＭｅＯＨ（１／７、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）－４－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７－ブロモピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．７ｇ、８３％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝６６２．２．
ステップ５．（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 0007625141000218
 （Ｓ）－４－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７－ブロモピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．１ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１２０．０ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．４ｇ、２４．８０ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１．３ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１．１ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）をＮ２下室温で加えた。得られた混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ／ＭｅＯＨ（１／７、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．７ｇ、４７％）を茶色の油状物として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５８２．２．
ステップ６．（１０Ｓ）－Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－アミンの合成
Figure 0007625141000219
 （１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．７ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２０．０ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で４時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水で希釈した。混合物のｐＨ値をＮａＨＣＯ３水溶液で７に調整した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、（１０Ｓ）－Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－アミン（８００．０ｍｇ、粗製）を茶色の油状物として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４８２．２．
ステップ７．１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）プロパ－２－エン－１－オン（化合物１）の合成
Figure 0007625141000220
 （１０Ｓ）－Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－アミン（３００．０ｍｇ、粗製）のＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中溶液に、アクリル酸（８９．６ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３２２．１ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５６４．４ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ／ＡＣＮ（１／８、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）プロパ－２－エン－１－オン（化合物１）（７９．９ｍｇ、２４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５３６．３．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ９．５７ － ９．５２ （ｍ， １Ｈ）， ８．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ － ８．００ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ － ７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ６．８７ － ６．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１８ － ６．１３ （ｍ， １Ｈ）， ５．７５ － ５．７２ （ｍ， １Ｈ）， ５．１３ － ４．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２９ － ４．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８７ － ３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３９ － ３．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０ － ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例Ｓ２：１－（（１０Ｒ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）プロパ－２－エン－１－オン（化合物２）の合成
ステップ１．（Ｒ）－４－（４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニルアミノ）－７－ブロモピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 0007625141000221
 Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－７－ブロモ－６－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２６８．０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中溶液に、（Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８０．１ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３０６．９ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、（Ｒ）－４－（４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニルアミノ）－７－ブロモピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３３６．０ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝６６２．２．
ステップ２．（１０Ｒ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 0007625141000222
 （Ｒ）－４－（４－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニルアミノ）－７－ブロモピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３１６．０ｍｇ、粗製）のジオキサン（５．０ｍＬ）中溶液に、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（５１．２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４６６．２ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４３．２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＮ２下室温で加えた。得られた混合物を１００℃で４時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を水／ＭｅＯＨ（１／７、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（１０Ｒ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９０．０ｍｇ、３２％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５８２．２．
ステップ３：（１０Ｒ）－Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－アミンの合成
Figure 0007625141000223
 （１０Ｒ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で４時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水で希釈した。混合物のｐＨ値をＮａＨＣＯ３水溶液で８に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、（１０Ｒ）－Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－アミン（５０．０ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４８２．２．
ステップ４．１－（（１０Ｒ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）プロパ－２－エン－１－オン（化合物２）の合成
Figure 0007625141000224
 （１０Ｒ）－Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－アミン（５０．０ｍｇ、粗製）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（８０．５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、アクリル酸（９．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５５．３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（７／１、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、次いで、次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｐｈｅｎｙｌ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：８分で３１％Ｂ～３１％Ｂ；波長：２５４ｎｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製して、１－（（１０Ｒ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）プロパ－２－エン－１－オン（化合物２）（６．６ｍｇ、１２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５３６．３．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ９．５６ － ９．５３ （ｍ， １Ｈ）， ８．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ － ８．００ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ １Ｈ）， ７．０４ － ７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ６．８７ － ６．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１８ － ６．１３ （ｍ， １Ｈ）， ５．７５ － ５．７２ （ｍ， １Ｈ）， ５．１５ － ４．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２９ － ４．２３ （ｍ， １Ｈ）， ４．２０ － ４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ － ３．６０ （ｍ，１Ｈ）， ３．４２ － ３．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９ － ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例Ｓ３：１－（（１０Ｓ）－４－（（３－メチル－４－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノ［１，４，７］オキサジアゾニノ［３，２－ｇ］キナゾリン－９－イル）プロパ－２－エン－１－オン（化合物３）の合成
ステップ１．（１０Ｓ）－４－（（３－メチル－４－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノ［１，４，７］オキサジアゾニノ［３，２－ｇ］キナゾリン－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 0007625141000225
 酢酸（２０．０ｍＬ）中の（３Ｓ）－９－シアノ－１０－（（（Ｚ）－（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）－２，３，５，６－テトラヒドロ－４Ｈ－３，７－メタノベンゾ［ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）及び３－メチル－４－［（１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）オキシ］アニリン（０．６ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃で２時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（１０Ｓ）－４－（（３－メチル－４－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノ［１，４，７］オキサジアゾニノ［３，２－ｇ］キナゾリン－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．３ｇ、８４％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５９４．１．
ステップ２．（１０Ｓ）－Ｎ－（３－メチル－４－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノ［１，４，７］オキサジアゾニノ［３，２－ｇ］キナゾリン－４－アミンの合成
Figure 0007625141000226
 ＤＣＭ（１５．０ｍＬ）及びＴＦＡ（１５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１０Ｓ）－４－（（３－メチル－４－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノ［１，４，７］オキサジアゾニノ［３，２－ｇ］キナゾリン－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でｐＨ＝７に中和した。得られた混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（６０／４０、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（１０Ｓ）－Ｎ－（３－メチル－４－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノ［１，４，７］オキサジアゾニノ［３，２－ｇ］キナゾリン－４－アミン（６００．０ｍｇ、６０％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４９４．１．
ステップ３：１－（（１０Ｓ）－４－（（３－メチル－４－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノ［１，４，７］オキサジアゾニノ［３，２－ｇ］キナゾリン－９－イル）プロパ－２－エン－１－オン（化合物３）の合成
Figure 0007625141000227
 ピリジン（３．０ｍＬ）中の（１０Ｓ）－Ｎ－（３－メチル－４－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノ［１，４，７］オキサジアゾニノ［３，２－ｇ］キナゾリン－４－アミン（１００．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びアクリル酸（１４．６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、ＥＤＣＩ（７７．６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。反応が完了した後、混合物を真空中で蒸発させた。残渣をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（６０／４０、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで、次の条件カラム：（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ－－ＨＰＬＣ；流速：２５ｍＬ／分；グラジエント：８分で６１％Ｂ～７１％Ｂ；波長：２５４ｎｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製して、１－（（１０Ｓ）－４－（（３－メチル－４－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノ［１，４，７］オキサジアゾニノ［３，２－ｇ］キナゾリン－９－イル）プロパ－２－エン－１－オン（化合物３）（１７．６ｍｇ、１５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５４８．２．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ９．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ － ８．２４ （ｍ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．０１ － ６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ６．８８ － ６．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１８ － ６．１３ （ｍ， １Ｈ）， ５．７４ － ５．７１ （ｍ， １Ｈ）， ４．９３ － ４．６１ （ｍ， １Ｈ）， ４．５８ － ４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ４．１９ － ４．１６ （ｍ， １．５Ｈ）， ３．９３ － ３．８０ （ｍ， ４．５Ｈ）， ３．６９ － ３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９ － ３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９ － ３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例Ｓ４：１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノ［１，４，７］オキサジアゾニノ［３，２－ｇ］キナゾリン－９－イル）プロパ－２－エン－１－オン（化合物４）の合成
ステップ１．（２Ｓ）－４－（２－ブロモ－５－シアノ－４－ニトロフェニル）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 0007625141000228
 ４－ブロモ－５－フルオロ－２－ニトロベンゾニトリル（３．０ｇ、１２．２４ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（５０．０ｍＬ）中溶液に、（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．９ｇ、１３．４６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５．１ｇ、３６．７２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を８５℃で１６時間攪拌した。反応が完了した後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（９０／１０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（２Ｓ）－４－（２－ブロモ－５－シアノ－４－ニトロフェニル）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．８ｇ、９９％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４４１．１．
ステップ２．（３Ｓ）－９－シアノ－１０－ニトロ－２，３，５，６－テトラヒドロ－４Ｈ－３，７－メタノベンゾ［ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 0007625141000229
 （２Ｓ）－４－（２－ブロモ－５－シアノ－４－ニトロフェニル）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０．０ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．２ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（４８６．６ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４１０．９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をＮ２下室温で加えた。得られた混合物を１００℃で２時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（５０／５０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（３Ｓ）－９－シアノ－１０－ニトロ－２，３，５，６－テトラヒドロ－４Ｈ－３，７－メタノベンゾ［ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４７０．０ｍｇ、５４％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝３６１．１．
ステップ３：（３Ｓ）－１０－アミノ－９－シアノ－２，３，５，６－テトラヒドロ－４Ｈ－３，７－メタノベンゾ［ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 0007625141000230
 （３Ｓ）－９－シアノ－１０－ニトロ－２，３，５，６－テトラヒドロ－４Ｈ－３，７－メタノベンゾ［ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＯＯＨ（２４．０ｍＬ）中溶液に、Ｆｅ（１．６ｇ、２７．０７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９０／１０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（３Ｓ）－１０－アミノ－９－シアノ－２，３，５，６－テトラヒドロ－４Ｈ－３，７－メタノベンゾ［ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０ｇ、４４％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝３３１．２．
ステップ４．（３Ｓ）－９－シアノ－１０－（（（Ｚ）－（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）－２，３，５，６－テトラヒドロ－４Ｈ－３，７－メタノベンゾ［ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 0007625141000231
 （３Ｓ）－１０－アミノ－９－シアノ－２，３，５，６－テトラヒドロ－４Ｈ－３，７－メタノベンゾ［ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００．０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８．０ｍＬ）中溶液に、ＤＭＦ－ＤＭＡ（６６．４ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を８５℃で１６時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を真空下で濃縮して、（３Ｓ）－９－シアノ－１０－（（（Ｚ）－（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）－２，３，５，６－テトラヒドロ－４Ｈ－３，７－メタノベンゾ［ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００．０ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝３８６．２．
ステップ５．（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノ［１，４，７］オキサジアゾニノ［３，２－ｇ］キナゾリン－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 0007625141000232
 （３Ｓ）－９－シアノ－１０－（（（Ｚ）－（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）－２，３，５，６－テトラヒドロ－４Ｈ－３，７－メタノベンゾ［ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００．０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（８．０ｍＬ）中溶液に、３－メチル－４－｛［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ｝アニリン（３４３．０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を８５℃で１６時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（８０／２０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノ［１，４，７］オキサジアゾニノ［３，２－ｇ］キナゾリン－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００．０ｍｇ、３６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５８１．３．
ステップ６．（１０Ｓ）－Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノ［１，４，７］オキサジアゾニノ［３，２－ｇ］キナゾリン－４－アミン塩酸塩の合成
Figure 0007625141000233
 （１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノ［１，４，７］オキサジアゾニノ［３，２－ｇ］キナゾリン－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／１，４－ジオキサン（４．０ｍＬ、４．０ｍｏｌ／Ｌ）中溶液を室温で１時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を真空下で濃縮して、（１０Ｓ）－Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノ［１，４，７］オキサジアゾニノ［３，２－ｇ］キナゾリン－４－アミン塩酸塩（８０．０ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４８１．２．
ステップ７．１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノ［１，４，７］オキサジアゾニノ［３，２－ｇ］キナゾリン－９－イル）プロパ－２－エン－１－オン（化合物４）の合成
Figure 0007625141000234
 （１０Ｓ）－Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノ［１，４，７］オキサジアゾニノ［３，２－ｇ］キナゾリン－４－アミン塩酸塩（２００．０ｍｇ、粗製）のＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中溶液に、アクリル酸（２９．０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５３７．９ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２５３．１ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をＮ２下０℃で加えた。得られた混合物をＮ２下０℃で１時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（５０／５０、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、次いで、次の条件：（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｐｈｅｎｙｌ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ－－ＨＰＬＣ；流速：２５ｍＬ／分；グラジエント：１０分で６０％Ｂ～７５％Ｂ；波長：２５４ｎｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製して、１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノ［１，４，７］オキサジアゾニノ［３，２－ｇ］キナゾリン－９－イル）プロパ－２－エン－１－オン（化合物４）（２０．２ｍｇ、９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５３５．３．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ９．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ － ８．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．８７ － ７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ － ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５ － ７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５ － ６．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１９ － ６．１４ （ｍ， １Ｈ）， ６．７５ － ５．７２ （ｍ， １Ｈ）， ４．９９ － ４．６３ （ｍ， １Ｈ）， ４．６２ － ４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ４．２１ － ４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ － ３．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８ － ３．５７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５２ － ３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２ － ３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例Ｓ５：１－（（１０Ｒ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノ［１，４，７］オキサジアゾニノ［３，２－ｇ］キナゾリン－９－イル）プロパ－２－エン－１－オン（化合物５）の合成
ステップ１．１－（（１０Ｒ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノ［１，４，７］オキサジアゾニノ［３，２－ｇ］キナゾリン－９－イル）プロパ－２－エン－１－オン（化合物５）の合成
Figure 0007625141000235
 （１０Ｒ）－Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノ［１，４，７］オキサジアゾニノ［３，２－ｇ］キナゾリン－４－アミン（８６．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（８１．７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、アクリル酸（１２．９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１１５．６５ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）をＮ２下０℃で加えた。得られた混合物を室温で１．５時間攪拌した。反応が完了した後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（７０／３０、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで、次の条件：（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｐｈｅｎｙｌ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；グラジエント：１０分で３５％Ｂ～４５％Ｂ；波長：２５４ｎｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製して、１－（（１０Ｒ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノ［１，４，７］オキサジアゾニノ［３，２－ｇ］キナゾリン－９－イル）プロパ－２－エン－１－オン（化合物５）（６．０ｍｇ、６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５３５．３．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ９．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ － ８．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．８７ － ７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ － ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５ － ７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ６．８８ － ６．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１９ － ６．１４（ｍ， １Ｈ）， ５．７５ － ５．７２ （ｍ， １Ｈ）， ４．９５ － ４．６８ （ｍ， １Ｈ）， ４．６２ － ４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ４．２１ － ４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ － ３．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７１ － ３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５ － ３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７ － ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例Ｓ６：（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（３－メチル－４－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）ブタ－２－エン－１－オン（化合物６）の合成
ステップ１．（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（３－メチル－４－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）ブタ－２－エン－１－オン（化合物６）の合成
Figure 0007625141000236
 ＤＭＦ（６．０ｍＬ）中の（１０Ｓ）－Ｎ－（３－メチル－４－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－アミン（１７０．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及び（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン酸（８８．８ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、ＤＩＥＡ（１３３．３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２６１．４ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル／水（２７／７３、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで、次の条件：（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ ＥｘＲＳ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：８分で４０％Ｂ～４０％Ｂ；波長：２５４ｎｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（３－メチル－４－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）ブタ－２－エン－１－オン（化合物６）（５．１ｍｇ、２％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ６０６．４．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ９．４５ － ９．４３ （ｍ， １Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ － ７．７７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８ － ７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ － ６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ － ６．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１２ － ４．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２７ － ４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ４．１２ － ４．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６９ － ３．５７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６ － ３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８ － ３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ６Ｈ）．
実施例Ｓ７：（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（３－メチル－４－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノ［１，４，７］オキサジアゾニノ［３，２－ｇ］キナゾリン－９－イル）ブタ－２－エン－１－オン（化合物７）の合成
ステップ１．（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（３－メチル－４－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノ［１，４，７］オキサジアゾニノ［３，２－ｇ］キナゾリン－９－イル）ブタ－２－エン－１－オン（化合物７）の合成
Figure 0007625141000237
 ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の（１０Ｓ）－Ｎ－（３－メチル－４－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノ［１，４，７］オキサジアゾニノ［３，２－ｇ］キナゾリン－４－アミン（２００．０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及び（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン酸（５２．３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、ＤＩＥＡ（２０９．５ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３０８．２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。反応が完了した後、混合物をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（７０／３０、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで、次の条件カラム：（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：８分で２７％Ｂ～３７％Ｂ；波長：２５４ｎｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（３－メチル－４－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノ［１，４，７］オキサジアゾニノ［３，２－ｇ］キナゾリン－９－イル）ブタ－２－エン－１－オン（化合物７）（２７．６ｍｇ、１１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ６０５．３．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ９．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ － ８．２４ （ｍ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ － ７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ － ６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ － ６．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９２ － ４．６４ （ｍ， １Ｈ）， ４．５７ － ４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ４．１８ － ４．１５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ － ３．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ － ３．８１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７７ － ３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９ － ３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９ － ３．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７ － ２．１５ （ｍ， ６Ｈ）．
実施例Ｓ８：（Ｅ）－１－（（１０Ｒ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノ［１，４，７］オキサジアゾニノ［３，２－ｇ］キナゾリン－９－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン－１－オン（化合物８）の合成
ステップ１．（Ｅ）－１－（（１０Ｒ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノ［１，４，７］オキサジアゾニノ［３，２－ｇ］キナゾリン－９－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン－１－オン（化合物８）の合成
Figure 0007625141000238
 （１０Ｒ）－Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノ［１，４，７］オキサジアゾニノ［３，２－ｇ］キナゾリン－４－アミン（８０．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）中溶液に、（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン酸（２５．８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２１５．２ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（７５．９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をＮ２下０℃で加えた。得られた混合物を０℃で１．５時間攪拌した。反応が完了した後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を次の条件：（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：８分で２５％Ｂ～４５％Ｂ；波長：２５４ｎｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｅ）－１－（（１０Ｒ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノ［１，４，７］オキサジアゾニノ［３，２－ｇ］キナゾリン－９－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン－１－オン（化合物８）（２５．１ｍｇ、２５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５９２．３．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ９．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ － ８．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．８７ － ７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２ － ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４ － ７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ６．８０ （ｓ， １Ｈ）， ６．６４ － ６．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９８ － ４．９２ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．７５ － ４．４６ （ｍ， １．５Ｈ）， ４．２０ － ４．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２ － ３．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７０ － ３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１ － ３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７ － ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２０ － ２．１５ （ｍ， ９Ｈ）．
実施例Ｓ９：（Ｅ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノ［１，４，７］オキサジアゾニノ［３，２－ｇ］キナゾリン－９－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン－１－オン（化合物９）の合成
ステップ１．（Ｅ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノ［１，４，７］オキサジアゾニノ［３，２－ｇ］キナゾリン－９－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン－１－オン（化合物９）の合成
Figure 0007625141000239
 （１０Ｓ）－Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノ［１，４，７］オキサジアゾニノ［３，２－ｇ］キナゾリン－４－アミン塩酸塩（８０．０ｍｇ、粗製）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）中溶液に、（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン酸（２５．８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２１５．２ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（７５．９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をＮ２下０℃で加えた。得られた混合物を０℃で１．５時間攪拌した。反応が完了した後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／メタノール（９０／１０、ｖ／ｖ）での相フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、次いで、次の条件：（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ ＥｘＲＳ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：８分で２５％Ｂ～３５％Ｂ；波長：２５４ｎｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｅ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノ［１，４，７］オキサジアゾニノ［３，２－ｇ］キナゾリン－９－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン－１－オン（化合物９）（３４．８ｍｇ、３５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５９２．４．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ９．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ － ８．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．８７ － ７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２３ － ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５ － ７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ － ６．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９４ － ４．６５ （ｍ， １Ｈ）， ４．６１ － ４．４５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２０ － ４．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ － ３．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７０ － ３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４ － ３．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９ － ３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０７ － ３．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ － ２．１５ （ｍ， ９Ｈ）．
実施例Ｓ１０：（Ｅ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン－１－オン（化合物１０）の合成
ステップ１．３－アミノ－５－ブロモ－６－クロロピコリノニトリルの合成
Figure 0007625141000240
 ３－アミノ－５－ブロモピリジン－２－カルボニトリル（４０．０ｇ、２０２．０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＯＯＨ（２．０Ｌ）中溶液に、ＮＣＳ（２９．７ｇ、２２２．３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で７２時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物をＨ２Ｏで希釈し、濾過した。固体を水で洗浄し、乾燥させて、３－アミノ－５－ブロモ－６－クロロピコリノニトリル（２５．０ｇ、粗製）を薄黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２３１．９．
ステップ２．（Ｚ）－Ｎ’－（５－ブロモ－６－クロロ－２－シアノピリジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムイミドアミドの合成
Figure 0007625141000241
 ３－アミノ－５－ブロモ－６－クロロピコリノニトリル（１５．０ｇ、６４．５２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３００．０ｍＬ）中溶液に、ＤＭＦ－ＤＭＡ（９．４ｇ、１２９．０４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を７５℃で２時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を減圧下で濃縮して、（Ｚ）－Ｎ’－（５－ブロモ－６－クロロ－２－シアノピリジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンイミドアミド（１８．０ｇ、粗製）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２８７．０．
ステップ３：Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－７－ブロモ－６－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 0007625141000242
 （Ｚ）－Ｎ’－（５－ブロモ－６－クロロ－２－シアノピリジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンイミドアミド（１８．０ｇ、粗製）の酢酸（３００．０ｍＬ）中溶液に、３－メチル－４－｛［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ｝アニリン（１５．０ｇ、６２．５９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を８５℃で２時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水で希釈し、濾過した。沈殿した固体を水で洗浄し、乾燥させて、Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－７－ブロモ－６－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３０．０ｇ、粗製）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４８２．０．
ステップ４．（Ｓ）－４－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７－ブロモピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 0007625141000243
 Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－７－ブロモ－６－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１０．０ｇ、粗製）のＤＭＦ（５００．０ｍＬ）中溶液に、（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．７ｇ、３１．０７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１４．３ｇ、１０３．５８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（１０／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）－４－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７－ブロモピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２．０ｇ、８７％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝６６２．２．
ステップ５．（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 0007625141000244
 （Ｓ）－４－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７－ブロモピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．１ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１２０．０ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．４ｇ、２４．８０ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１．３ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１．１ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）をＮ２下室温で加えた。得られた混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１２／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．７ｇ、４７％）を茶色の油状物として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５８２．２．
ステップ６．（１０Ｓ）－Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－アミンの合成
Figure 0007625141000245
 （１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．７ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２０．０ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で４時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でｐＨ＝８に塩基性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、（１０Ｓ）－Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－アミン（８００．０ｍｇ、粗製）を茶色の油状物として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４８２．２．
ステップ７．（Ｅ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン－１－オン（化合物１０）の合成
Figure 0007625141000246
 （１０Ｓ）－Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－アミン（４．５ｇ、粗製）のＤＭＦ（５０．０ｍＬ）中溶液に、（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン酸塩酸塩（７．７ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１４．４ｇ、１１２．２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ＨＡＴＵ（７．１ｇ、１８．７０ｍｍｏｌ）をＮ２下０℃で混合物に加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。反応が完了した後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（４０／６０、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｅ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン－１－オン（化合物１０）（８２０．０ｍｇ、１５％）を薄黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５９３．５．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ９．５２ － ９．４９ （ｍ， １Ｈ）， ８．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ － ７．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ － ７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ － ６．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１２ － ４．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２８ － ４．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１５ － ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ － ３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８ － ３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０６ － ３．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ － ２．１５ （ｍ， ９Ｈ）．
実施例Ｓ１１：１－（（１０Ｓ）－４－（（３－メチル－４－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノ［１，４，７］オキサジアゾニノ［３，２－ｇ］キナゾリン－９－イル）ブタ－２－イン－１－オン（化合物１１）の合成
ステップ１．１－（（１０Ｓ）－４－（（３－メチル－４－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノ［１，４，７］オキサジアゾニノ［３，２－ｇ］キナゾリン－９－イル）ブタ－２－イン－１－オン（化合物１１）の合成
Figure 0007625141000247
 ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の（１０Ｓ）－Ｎ－（３－メチル－４－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノ［１，４，７］オキサジアゾニノ［３，２－ｇ］キナゾリン－４－アミン（１５０．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び２－ブチン酸（２５．５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、ＥＤＣＩ（１１６．５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。反応が完了した後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（７０／３０、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで、次の条件カラム：（ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ－－ＨＰＬＣ；流速：２５ｍＬ／分；グラジエント：１０分で６８％Ｂ～６８％Ｂ；波長：２５４ｎｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製して、１－（（１０Ｓ）－４－（（３－メチル－４－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノ［１，４，７］オキサジアゾニノ［３，２－ｇ］キナゾリン－９－イル）ブタ－２－イン－１－オン（化合物１１）（２０．６ｍｇ、１２％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５６０．３．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ９．５５ － ９．５１ （ｍ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ － ８．２６ （ｍ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ － ７．７４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６ － ７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ － ６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８５ － ４．８３ （ｍ， １Ｈ）， ４．５９ － ４．４２ （ｍ， １Ｈ）， ４．２６ － ４．１９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９ － ３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ － ３．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８０ － ３．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５６ － ３．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８ － ３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例Ｓ１２：１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノ［１，４，７］オキサジアゾニノ［３，２－ｇ］キナゾリン－９－イル）ブタ－２－イン－１－オン（化合物１２）の合成
ステップ１．１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノ［１，４，７］オキサジアゾニノ［３，２－ｇ］キナゾリン－９－イル）ブタ－２－イン－１－オン（化合物１２）の合成
Figure 0007625141000248
 （１０Ｓ）－Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノ［１，４，７］オキサジアゾニノ［３，２－ｇ］キナゾリン－４－アミン塩酸塩（１００．０ｍｇ、粗製）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中溶液に、２－ブチン酸（１８．５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１６２．６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２７４．０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）をＮ２下０℃で加えた。得られた混合物を室温で３時間攪拌した。反応が完了した後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を次の条件：（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：８分で２７％Ｂ～３７％Ｂ；波長：２５４ｎｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製して、１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノ［１，４，７］オキサジアゾニノ［３，２－ｇ］キナゾリン－９－イル）ブタ－２－イン－１－オン（化合物１２）（２３．４ｍｇ、４０％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５４７．３．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ９．６３ － ９．５９ （ｍ， １Ｈ）， ８．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ － ８．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８８ － ７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６ －７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４ － ７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８６ － ４．８４ （ｍ， １Ｈ）， ４．６０ － ４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ４．２６ － ４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９ － ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ － ３．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６９ － ３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１ － ３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例Ｓ１３：１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルメチル）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）プロパ－２－エン－１－オン（化合物１３）の合成
ステップ１．（Ｓ）－４－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルメチル）－３－メチルフェニル）アミノ）－７－ブロモピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 0007625141000249
 Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルメチル）－３－メチルフェニル）－７－ブロモ－６－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（５００．０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＡＣ（１２．０ｍＬ）中溶液に、（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２２４．９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、４ＡＭＳ（２００．０ｍｇ）及びＫ２ＣＯ３（４３１．２ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応が完了した後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９０／１０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）－４－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルメチル）－３－メチルフェニル）アミノ）－７－ブロモピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６１０．０ｍｇ、８８％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ６６０．２．
ステップ２．（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルメチル）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 0007625141000250
 （Ｓ）－４－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルメチル）－３－メチルフェニル）アミノ）－７－ブロモピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１６７．４ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（５４．９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（６５．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＮ２下室温で加えた。得られた混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ＭｅＯＨ（９０／１０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルメチル）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００．０ｍｇ、５７％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５８０．０．
ステップ３：（１０Ｓ）－Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルメチル）－３－メチルフェニル）－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－アミン塩酸塩の合成
Figure 0007625141000251
 （１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルメチル）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／１，４－ジオキサン（５．０ｍＬ、４．０ｍｏｌ／Ｌ）中溶液を室温で２時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を減圧下で濃縮して、（１０Ｓ）－Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルメチル）－３－メチルフェニル）－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－アミン塩酸塩（９０．０ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４８０．０．
ステップ４．１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルメチル）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）プロパ－２－エン－１－オン（化合物１３）の合成
Figure 0007625141000252
 （１０Ｓ）－Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルメチル）－３－メチルフェニル）－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－アミン塩酸塩（１５０．０ｍｇ、粗製）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）中溶液に、アクリル酸（２２．５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４０４．３ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２３７．９ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をＮ２下０℃で加えた。得られた混合物を０℃で１．５時間攪拌した。反応が完了した後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（５０／５０、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで、次の条件：（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：８分で２７％Ｂ～３７％Ｂ；波長：２５４ｎｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製して、１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルメチル）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）プロパ－２－エン－１－オン（化合物１３）（１２．６ｍｇ、４％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５３４．３．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ９．４１ － ９．３９ （ｍ， １Ｈ）， ８．８６ － ８．８４ （ｍ， １Ｈ）， ８．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８５ － ７．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０ － ７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７ － ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ － ７．００ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５ － ６．８０ （ｍ， １Ｈ）， ６．１７ － ６．１３ （ｍ， １Ｈ）， ５．７４ － ５．７１ （ｍ， １Ｈ）， ５．１０ － ４．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２０ － ４．０６ （ｍ， ５Ｈ）， ３．８９ － ３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９ － ３．５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０ － ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例Ｓ１４：１－（（１０Ｓ）－４－（（３－メチル－４－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）プロパ－２－エン－１－オン（化合物１４）の合成
ステップ１．７－ブロモ－６－クロロ－Ｎ－｛３－メチル－４－［（１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）オキシ］フェニル｝ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 0007625141000253
 酢酸（４５．３ｍＬ）中の（Ｚ）－Ｎ’－（５－ブロモ－６－クロロ－２－シアノピリジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンイミドアミド（３．４ｇ、１１．８２ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、３－メチル－４－［（１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）オキシ］アニリン（３．０ｇ、１１．８２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を８５℃で２時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（６／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、７－ブロモ－６－クロロ－Ｎ－｛３－メチル－４－［（１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）オキシ］フェニル｝ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４．８ｇ、８１％）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４９５．０．
ステップ２．（２Ｓ）－４－［７－ブロモ－４－（｛３－メチル－４－［（１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）オキシ］フェニル｝アミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 0007625141000254
 ＡＣＮ（４０．０ｍＬ）中の７－ブロモ－６－クロロ－Ｎ－｛３－メチル－４－［（１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）オキシ］フェニル｝ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４．２ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４．７ｇ、６７．７８ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、Ｋ２ＣＯ３（５．９ｇ、４２．３６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（６／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（２Ｓ）－４－［７－ブロモ－４－（｛３－メチル－４－［（１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）オキシ］フェニル｝アミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．０ｇ、５２％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ６７５．２．
ステップ３：（１０Ｓ）－４－（（３－メチル－４－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 0007625141000255
 ジオキサン（４０．０ｍＬ）中の（２Ｓ）－４－［７－ブロモ－４－（｛３－メチル－４－［（１－メチル－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）オキシ］フェニル｝アミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．５ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２．１ｇ、１５．５４ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１．１ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（９３９．３ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）をＮ２下室温で加えた。得られた混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（５／１、ｖ／ｖ）ｄでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（１０Ｓ）－４－（（３－メチル－４－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．３ｇ、４３％）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５９５．２．
ステップ４．（１０Ｓ）－Ｎ－（３－メチル－４－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－アミンの合成
Figure 0007625141000256
 ＤＣＭ（８．０ｍＬ）中の（１０Ｓ）－４－（（３－メチル－４－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．３ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＴＦＡ（４．０ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。反応が完了した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でｐＨ＝８に塩基性化した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル／水（４３／５７、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（１０Ｓ）－Ｎ－（３－メチル－４－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－アミン（４００．０ｍｇ、３５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４９５．２．
ステップ５．１－（（１０Ｓ）－４－（（３－メチル－４－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）プロパ－２－エン－１－オン（化合物１４）の合成
Figure 0007625141000257
 ピリジン（６．０ｍＬ）中の（１０Ｓ）－Ｎ－（３－メチル－４－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－アミン（１８０．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びアクリル酸（５２．５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、ＥＤＣＩ（１３９．５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。反応が完了した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル／水（３９／６１、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで、次の条件：（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｆｌｕｏｒｏ Ｐｈｅｎｙｌ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＡＣＮ、移動相Ｂ：水（０．１％ＦＡ）；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：８分で５％Ｂ～２５％Ｂ、１２分で２５％Ｂ～２５％Ｂ；波長：２５４／２２０ｎｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製して、１－（（１０Ｓ）－４－（（３－メチル－４－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）プロパ－２－エン－１－オン（化合物１４）（５２．４ｍｇ、２６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５４９．２．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ９．８２ － ９．７５ （ｍ， １Ｈ）， ８．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ － ７．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ － ７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ － ６．８０ （ｍ， １Ｈ）， ６．１８ － ６．１４ （ｍ， １Ｈ）， ５．７５ － ５．７２ （ｍ， １Ｈ）， ４．８１ － ４．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２５ － ４．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４２ － ３．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例Ｓ１５：（Ｅ）－１－（（１０Ｒ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン－１－オン（化合物１５）の合成
ステップ１．（２Ｒ）－４－｛７－ブロモ－４－［（３－メチル－４－｛［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ｝フェニル）アミノ］ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル｝－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 0007625141000258
 ７－ブロモ－６－クロロ－Ｎ－（３－メチル－４－｛［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ｝フェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２．８ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００．０ｍＬ）中溶液に、（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．９ｇ、８．７０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３．２ｇ、２３．２０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ／ＡＣＮ（４０／６０、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（２Ｒ）－４－｛７－ブロモ－４－［（３－メチル－４－｛［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ｝フェニル）アミノ］ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル｝－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．０ｇ、５２％）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝６６２．２．
ステップ２．（１０Ｒ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 0007625141000259
 （２Ｒ）－４－｛７－ブロモ－４－［（３－メチル－４－｛［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ｝フェニル）アミノ］ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル｝－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）のジオキサン（６０．０ｍＬ）中溶液に、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（３８８．９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７５１．０ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３２８．４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＮ２下室温で加えた。得られた混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ／ＭｅＯＨ（１０／９０、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（１０Ｒ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９０．０ｍｇ、１８％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５８２．２．
ステップ３：（１０Ｒ）－Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－アミンの合成
Figure 0007625141000260
 （１０Ｒ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９０．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で０．５時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。混合物のｐＨ値をＮａＨＣＯ３水溶液で７に調整した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、（１０Ｒ）－Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－アミン（１００．０ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４８２．２．
ステップ４．（Ｅ）－１－（（１０Ｒ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン－１－オン（化合物１５）の合成
Figure 0007625141000261
 （１０Ｒ）－Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－アミン（７０．０ｍｇ、粗製）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（１１２．７ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン酸塩酸塩（２８．９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（８２．９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ／ＭｅＯＨ（５０／５０、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで、次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：８分で３４％Ｂ～４４％Ｂ；波長：２５４ｎｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｅ）－１－（（１０Ｒ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン－１－オン（化合物１５）（１０．７ｍｇ、１２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５９３．３．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ９．５５ － ９．５２ （ｍ， １Ｈ）， ８．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ － ７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ － ６．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１２ － ４．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２８ － ４．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８９ － ３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５２ － ３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３ － ３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．０７ － ３．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５ － ２．１５ （ｍ， ９Ｈ）．
実施例Ｓ１６：１－（（１０Ｓ）－４－（（３－メチル－４－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）ブタ－２－イン－１－オン（化合物１６）の合成
ステップ１．１－（（１０Ｓ）－４－（（３－メチル－４－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）ブタ－２－イン－１－オン（化合物１６）の合成
Figure 0007625141000262
 ピリジン（６．０ｍＬ）中の（１０Ｓ）－Ｎ－（３－メチル－４－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－アミン（１７０．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及び２－ブチン酸（５７．８ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、ＥＤＣＩ（１３１．８ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（５／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで、次の条件：（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム ３０×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：９分で３３％Ｂ～４３％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製して、１－（（１０Ｓ）－４－（（３－メチル－４－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）オキシ）フェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）ブタ－２－イン－１－オン（化合物１６）（５１．２ｍｇ、２６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５６１．４．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ９．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ － ７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ － ６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０ － ６．８７ （ｍ， １Ｈ）， ５．０４ － ５．０２ （ｍ， １Ｈ）， ４．７７ － ４．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２６ － ４．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８１ － ３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ － ３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５ － ３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０７ － ２．０４ （ｍ， ３Ｈ）．
実施例Ｓ１７：１－（（１０Ｒ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノ［１，４，７］オキサジアゾニノ［３，２－ｇ］キナゾリン－９－イル）ブタ－２－イン－１－オン（化合物１７）の合成
ステップ１．１－（（１０Ｒ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノ［１，４，７］オキサジアゾニノ［３，２－ｇ］キナゾリン－９－イル）ブタ－２－イン－１－オン（化合物１７）の合成
Figure 0007625141000263
 （１０Ｒ）－Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノ［１，４，７］オキサジアゾニノ［３，２－ｇ］キナゾリン－４－アミン塩酸塩（１００．０ｍｇ、粗製）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中溶液に、ブタ－２－イン酸（１９．２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１６２．６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２７４．０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）をＮ２下０℃で加えた。得られた混合物を室温で３時間攪拌した。反応が完了した後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＯＨ／Ｈ２Ｏ（５５／４５、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１－（（１０Ｒ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノ［１，４，７］オキサジアゾニノ［３，２－ｇ］キナゾリン－９－イル）ブタ－２－イン－１－オン（化合物１７）（４０．２ｍｇ、５０％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５４７．４．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ９．６４ － ９．６０ （ｍ， １Ｈ）， ８．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ － ８．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８８ － ７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ － ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４ － ７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ４．８６ － ４．８４ （ｍ， １Ｈ）， ４．６０ － ４．４２ （ｍ， １Ｈ）， ４．２６ － ４．２１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９ － ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ － ３．９０ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．７７ － ３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６０ － ３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８ － ３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０７ － ２．０５ （ｍ， ３Ｈ）．
実施例Ｓ１８：１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）ブタ－２－イン－１－オン（化合物１８）の合成
ステップ１．１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）ブタ－２－イン－１－オン （化合物１８）の合成
Figure 0007625141000264
 （１０Ｓ）－Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－アミン（１５０．０ｍｇ、粗製）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）中溶液に、２－ブチン酸（７８．６ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１６１．０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）．及びＨＡＴＵ（１６５．８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＮ２下０℃で加えた。得られた混合物を０℃で１時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（４０／６０、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで、次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：８分で３１％Ｂ～４１％Ｂ；波長：２５４ｎｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製して、１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）ブタ－２－イン－１－オン（化合物１８）（５３．７ｍｇ、３０％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５４８．４．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ９．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ － ８．００ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０５ － ４．９７ （ｍ， １Ｈ）， ４．８１ － ４．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２７ － ４．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７５ － ３．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２６ － ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０７ － ２．０５ （ｍ， ３Ｈ）．
実施例Ｓ１９：１－（（１０Ｒ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルメチル）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）プロパ－２－エン－１－オン（化合物１９）の合成
ステップ１．（Ｚ）－Ｎ’－（５－ブロモ－６－クロロ－２－シアノピリジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムイミドアミドの合成
Figure 0007625141000265
 ３－アミノ－５－ブロモ－６－クロロピコリノニトリル（１．０ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０．０ｍＬ）中溶液に、ＤＭＦ－ＤＭＡ（０．５ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を７０℃で５０分間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を減圧下で濃縮して、（Ｚ）－Ｎ’－（５－ブロモ－６－クロロ－２－シアノピリジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムイミドアミド（１．０ｇ、粗製）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２８７．０．
ステップ２．Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルメチル）－３－メチルフェニル）－７－ブロモ－６－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 0007625141000266
 （Ｚ）－Ｎ’－（５－ブロモ－６－クロロ－２－シアノピリジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムイミドアミド（５４０．０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＯＯＨ（２０．０ｍＬ）中溶液に、４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルメチル）－３－メチルアニリン（６７１．３ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を７５℃で１時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン／メタノール（８３／１７、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムによって精製して、Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルメチル）－３－メチルフェニル）－７－ブロモ－６－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（９２０．０ｍｇ、９８％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４８０．０．
ステップ３：（Ｒ）－４－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルメチル）－３－メチルフェニル）アミノ）－７－ブロモピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 0007625141000267
 Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルメチル）－３－メチルフェニル）－７－ブロモ－６－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３６０．０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＡｃ（１２．０ｍＬ）中溶液に、（Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９４．４ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、４ＡＭＳ（２００．０ｍｇ）及びＫ２ＣＯ３（３１０．５ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応が完了した後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（８７／１３、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）－４－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルメチル）－３－メチルフェニル）アミノ）－７－ブロモピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７０．０ｍｇ、３４％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ６６０．２．
ステップ４．（１０Ｒ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルメチル）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 0007625141000268
 （Ｒ）－４－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルメチル）－３－メチルフェニル）アミノ）－７－ブロモピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７０．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（６．０ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１４２．３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４６．７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（５５．３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＮ２下室温で加えた。得られた混合物をＮ２下１００℃で１６時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ＭｅＯＨ（８９／１１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（１０Ｒ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルメチル）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３６．０ｍｇ、９１％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５８０．０．
ステップ５．（１０Ｒ）－Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルメチル）－３－メチルフェニル）－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－アミン塩酸塩の合成
Figure 0007625141000269
 （１０Ｒ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルメチル）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２０．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／１，４－ジオキサン（５．０ｍＬ、４．０ｍｏｌ／Ｌ）中溶液を室温で２時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を減圧下で濃縮して、（１０Ｒ）－Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルメチル）－３－メチルフェニル）－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－アミン塩酸塩（９６．０ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４８０．０．
ステップ６．１－（（１０Ｒ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルメチル）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）プロパ－２－エン－１－オン（化合物１９）の合成
Figure 0007625141000270
 （１０Ｒ）－Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルメチル）－３－メチルフェニル）－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－アミン塩酸塩（９６．０ｍｇ、粗製）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）中溶液に、アクリル酸（１７．３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３１０．５ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１５２．２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をＮ２下０℃で加えた。得られた混合物をＮ２下０℃で１．５時間攪拌した。反応が完了した後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＯＨ／Ｈ２Ｏ（８０／２０、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで、次の条件：（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：８分で２９％Ｂ～６６％Ｂ；波長：２５４ｎｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製して、１－（（１０Ｒ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルメチル）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）プロパ－２－エン－１－オン（化合物１９）（８．６ｍｇ、８％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５３４．２．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ９．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９０ － ７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ － ７．００ （ｍ， １Ｈ）， ６．９１ － ６．８０ （ｍ， １Ｈ）， ６．１５ － ６．１０ （ｍ， １Ｈ）， ５．７４ － ５．７１ （ｍ， １Ｈ）， ５．１２ － ４．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２７ － ４．０５ （ｍ， ５Ｈ）， ３．９１ － ３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例Ｓ２０：１－（（１０Ｓ）－４－（（３－メチル－４－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）プロパ－２－エン－１－オン（化合物２０）の合成
ステップ１．（１０Ｓ）－Ｎ－（３－メチル－４－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－アミン塩酸塩の合成
Figure 0007625141000271
 （１０Ｓ）－４－（（３－メチル－４－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００．０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／１，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ、４．０ｍｏｌ／Ｌ）中溶液を室温で１時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を減圧下で濃縮して、（１０Ｓ）－Ｎ－（３－メチル－４－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－アミン塩酸塩（２３０．０ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４５６．２．
ステップ２．１－（（１０Ｓ）－４－（（３－メチル－４－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）プロパ－２－エン－１－オン（化合物２０）の合成
Figure 0007625141000272
 （１０Ｓ）－Ｎ－（３－メチル－４－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－アミン塩酸塩（１８０．０ｍｇ、粗製）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（５１０．７ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）、アクリル酸（３４．２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３００．５ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）をＮ２下０℃で加えた。得られた混合物を室温で１．５時間攪拌した。反応が完了した後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（５０／５０、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで、次の条件：（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８ ＯＢＤカラム ３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：１２分で１０％Ｂ～２５％Ｂ；波長：２２０ｎｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製して、１－（（１０Ｓ）－４－（（３－メチル－４－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）プロパ－２－エン－１－オン（化合物２０）（１１．７ｍｇ、６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５１０．３．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ９．４７ － ９．４４ （ｍ， １Ｈ）， ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ － ７．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５ － ７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ － ６．７９ （ｍ， １Ｈ）， ６．１７ － ６．１３ （ｍ， １Ｈ）， ５．７５ － ５．７２ （ｍ， １Ｈ）， ５．１１ － ４．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２８ － ３．８７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６５ － ３．５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０ － ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例Ｓ２１：（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（３－メチル－４－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）ブタ－２－エン－１－オン（化合物２１）の合成
ステップ１．７－ブロモ－６－クロロ－Ｎ－（３－メチル－４－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 0007625141000273
 （Ｚ）－Ｎ’－（５－ブロモ－６－クロロ－２－シアノピリジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムイミドアミド（９００．０ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＯＯＨ（２０．０ｍＬ）中溶液に、３－メチル－４－［（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ］アニリン（８０４．７ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を７５℃で１時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９０／１０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、７－ブロモ－６－クロロ－Ｎ－｛３－メチル－４－［（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ］フェニル｝ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１．３ｇ、９０％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４５６．０．
ステップ２．（Ｓ）－４－（７－ブロモ－４－（（３－メチル－４－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）アミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 0007625141000274
 ７－ブロモ－６－クロロ－Ｎ－｛３－メチル－４－［（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ］フェニル｝ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（６５０．０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＡＣ（１５．０ｍＬ）中溶液に、（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０７．８ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（７８６．７ｍｇ、５．６９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応が完了した後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９２／８、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（２Ｓ）－４－［７－ブロモ－４－（｛３－メチル－４－［（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ］フェニル｝アミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２８０．０ｍｇ、６６．９％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ６３６．０．
ステップ３：（１０Ｓ）－４－（（３－メチル－４－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 0007625141000275
 （２Ｓ）－４－［７－ブロモ－４－（｛３－メチル－４－［（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ］フェニル｝アミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００．０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０．０ｍＬ）中溶液に、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１０１．２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（５０．６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１３０．３ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）をＮ２下室温で加えた。得られた混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５／５、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（１０Ｓ）－４－（（３－メチル－４－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０．０ｍｇ、５７％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５５６．３．
ステップ４．（１０Ｓ）－Ｎ－（３－メチル－４－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－アミン塩酸塩の合成
Figure 0007625141000276
 （１０Ｓ）－４－（（３－メチル－４－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００．０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／１，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ、４ｍｏｌ／Ｌ）中溶液を室温で１時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を減圧下で濃縮して、（１０Ｓ）－Ｎ－（３－メチル－４－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－アミン塩酸塩（２３０．０ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４５６．２．
ステップ５．（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（３－メチル－４－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）ブタ－２－エン－１－オン（化合物２１）の合成
Figure 0007625141000277
 （１０Ｓ）－Ｎ－（３－メチル－４－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－アミン塩酸塩（５０．０ｍｇ、粗製）のＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（１４１．９ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン酸（１７．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（８３．５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＮ２下０℃で加えた。得られた混合物を室温で１．５時間攪拌した。反応が完了した後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（５０／５０、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで、次の条件：（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８ ＯＢＤカラム ３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：１２分で７％Ｂ～１５％Ｂ；波長：２２０ｎｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（３－メチル－４－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）ブタ－２－エン－１－オン（化合物２１）（１４．３ｍｇ、２３％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５６７．３．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ９．４８ － ９．４６ （ｍ， １Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ － ７．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５ － ７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１０ － ４．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２７ － ３．８７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３５ － ３．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８ － ３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０ － ３．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２１ － ２．１９ （ｍ， ９Ｈ）．
実施例Ｓ２２：１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（（６－エチルピリジン－３－イル）オキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）プロパ－２－エン－１－オン（化合物２２）の合成
ステップ１．（１０Ｓ）－Ｎ－（４－（（６－エチルピリジン－３－イル）オキシ）－３－メチルフェニル）－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－アミン塩酸塩の合成
Figure 0007625141000278
 （１０Ｓ）－４－（（４－（（６－エチルピリジン－３－イル）オキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５０．０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／１，４－ジオキサン（５．０ｍＬ、４．０ｍｏｌ／Ｌ）中溶液を室温で１時間攪拌した。反応が完了した後、混合物を減圧下で濃縮して、（１０Ｓ）－Ｎ－（４－（（６－エチルピリジン－３－イル）オキシ）－３－メチルフェニル）－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－アミン塩酸塩（２００．０ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４７０．２．
ステップ２．１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（（６－エチルピリジン－３－イル）オキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）プロパ－２－エン－１－オン（化合物２２）の合成
Figure 0007625141000279
 （１０Ｓ）－Ｎ－（４－（（６－エチルピリジン－３－イル）オキシ）－３－メチルフェニル）－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－アミン塩酸塩（２００．０ｍｇ、粗製）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（１６５．２ｍｇ、１．２８ｍｏｌ）、アクリル酸（３６．８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４８５．９ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）をＮ２下０℃で加えた。得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。反応が完了した後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＯＨ／Ｈ２Ｏ（８０／２０、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで、次の条件：（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：８分で４１％Ｂ～４６％Ｂ；波長：２５４ｎｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製して、１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（（６－エチルピリジン－３－イル）オキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）プロパ－２－エン－１－オン（化合物２２）（１２．５ｍｇ、６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５２４．４．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ９．４８ － ９．４６ （ｍ， １Ｈ）， ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ － ７．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７ － ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ － ６．７７ （ｍ， １Ｈ）， ６．１８ － ６．１３ （ｍ， １Ｈ）， ５．７５ － ５．７２ （ｍ， １Ｈ）， ５．１２ － ４．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２８ － ４．１９ （ｍ， １Ｈ）， ４．１５ － ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ － ３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２ － ３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６ － ２．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， １．２４ － １．２０ （ｍ， ３Ｈ）．
実施例Ｓ２３：１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）－２－フルオロプロパ－２－エン－１－オン（化合物２３）の合成
ステップ１．１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）－２－フルオロプロパ－２－エン－１－オン（化合物２３）の合成
Figure 0007625141000280
 （１０Ｓ）－Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－アミン（２００．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中溶液に、２－フルオロアクリル酸（５６．１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２１４．７ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３１５．９ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を次の条件のカラム：（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：８分で３１％Ｂ～４１％Ｂ；波長：２５４ｎｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製して、１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）－２－フルオロプロパ－２－エン－１－オン（化合物２３）（２７．８ｍｇ、１２％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５５４．２．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ９．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｓ， １Ｈ）， ５．３５ － ５．３０ （ｍ， １Ｈ）， ５．１７ － ４．９３ （ｍ， １Ｈ）， ４．８４ － ４．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２６ － ４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９３ － ３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５１ － ３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例Ｓ２４：（Ｅ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－フルオロ－５－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン－１－オン（化合物２４）の合成
ステップ１．［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－オールの合成
Figure 0007625141000281
 ７－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン（５０１．０ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（８．０ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）中溶液に、ＫＯＨ（６２５．７ｍｇ、１１．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２６３．１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ（２３１．１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を１００℃で４時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を室温まで冷却し、水で希釈した。水層を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ約５に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（５／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－オール（１４０．０ｍｇ、４０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝１３６．０．
ステップ２．７－（５－フルオロ－２－メチル－４－ニトロフェノキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジンの合成
Figure 0007625141000282
 ［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－オール（１．３ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０．０ｍＬ）中溶液に、１，５－ジフルオロ－２－メチル－４－ニトロベンゼン（５．０ｇ、２８．８６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（８．０ｇ、５７．７２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で４時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（２／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、７－（５－フルオロ－２－メチル－４－ニトロフェノキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン（１．１ｇ、３９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２８９．１．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ９．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ － ８．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ － ７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６ － ７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）．ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ２８９ （Ｍ ＋ Ｈ）＋．
ステップ３．２－フルオロ－５－メチル－４－［［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ］アニリンの合成
Figure 0007625141000283
 ７－（５－フルオロ－２－メチル－４－ニトロフェノキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン（５００．０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１５０．０ｍｇ、ｄｒｙ）を室温で加えた。得られた混合物をＨ２下で室温で２時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、２－フルオロ－５－メチル－４－［［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ］アニリン（３８０．０ｍｇ、粗製）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２５９．１．
ステップ４．７－ブロモ－６－クロロ－Ｎ－（２－フルオロ－５－メチル－４－｛［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ｝フェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 0007625141000284
 （Ｚ）－Ｎ’－（５－ブロモ－６－クロロ－２－シアノピリジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンイミドアミド（８００．０ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＯＯＨ（１０．０ｍＬ）中溶液に、２－フルオロ－５－メチル－４－｛［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ｝アニリン（７１８．５ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を９０℃で１６時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、７－ブロモ－６－クロロ－Ｎ－（２－フルオロ－５－メチル－４－｛［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ｝フェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１．０ｇ、５０％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５００．０．
ステップ５．（２Ｓ）－４－｛７－ブロモ－４－［（２－フルオロ－５－メチル－４－｛［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ｝フェニル）アミノ］ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル｝－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 0007625141000285
 ７－ブロモ－６－クロロ－Ｎ－（２－フルオロ－５－メチル－４－｛［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ｝フェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１．０ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中溶液に、（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４３１．９ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（８２８．０ｍｇ、５．９９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（２Ｓ）－４－｛７－ブロモ－４－［（２－フルオロ－５－メチル－４－｛［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ｝フェニル）アミノ］ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル｝－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７００．０ｍｇ、５０％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ６８０．２．
ステップ６：（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－フルオロ－５－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 0007625141000286
 （２Ｓ）－４－｛７－ブロモ－４－［（２－フルオロ－５－メチル－４－｛［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ｝フェニル）アミノ］ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル｝－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６８０．０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０．０ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４１４．２ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１０７．２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（９０．５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＮ２下室温で加えた。得られた混合物を１００℃で２時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－フルオロ－５－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００．０ｍｇ、６６％）を薄黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ６００．２．
ステップ７．（１０Ｓ）－Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－フルオロ－５－メチルフェニル）－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－アミンの合成
Figure 0007625141000287
 ＣＨ２Ｃｌ２（８．０ｍＬ）中の（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－フルオロ－５－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００．０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（４．０ｍＬ）の溶液を室温で１時間攪拌した。反応が完了した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でｐＨ＝８に塩基性化した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（１０Ｓ）－Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－フルオロ－５－メチルフェニル）－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－アミン（３００．０ｍｇ、９０％）を薄黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５００．２．
ステップ８．（Ｅ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－フルオロ－５－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン－１－オン（化合物２４）の合成
Figure 0007625141000288
 （１０Ｓ）－Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－フルオロ－５－メチルフェニル）－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－アミン（１５０．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．０ｍＬ）中溶液に、（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン酸塩酸塩（３８．７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１９４．０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２２８．３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をＮ２下０℃で加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（５０／５０、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで、次の条件：（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ－－ＨＰＬＣ；流速：２５ｍＬ／分；グラジエント：１２分で６７％Ｂ～６７％Ｂ；波長：２５４ｎｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｅ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－フルオロ－５－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン－１－オン（化合物２４）（１０．７ｍｇ、５％）を薄黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ６１１．４．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ９．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ － ７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ － ６．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１１ － ４．７９ （ｍ， １Ｈ）， ４．７８ － ４．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２８ － ４．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９０ － ３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８ － ３．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１ － ３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５ － ２．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ － ２．１５ （ｍ， ９Ｈ）．
実施例Ｓ２５：（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（３－メチル－４－（ピリジン－３－イルオキシ）フェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）ブタ－２－エン－１－オン（化合物２５）の合成
ステップ１．７－ブロモ－６－クロロ－Ｎ－［３－メチル－４－（ピリジン－３－イルオキシ）フェニル］ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 0007625141000289
 酢酸（１５．０ｍＬ）中の（Ｚ）－Ｎ’－（５－ブロモ－６－クロロ－２－シアノピリジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンイミドアミド（１．０ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）の混合物に、３－メチル－４－（ピリジン－３－イルオキシ）アニリン（６９６．４ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を８０℃で２時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、７－ブロモ－６－クロロ－Ｎ－［３－メチル－４－（ピリジン－３－イルオキシ）フェニル］ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２．０ｇ、９０％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４４２．１．
ステップ２．（２Ｓ）－４－（７－ブロモ－４－｛［３－メチル－４－（ピリジン－３－イルオキシ）フェニル］アミノ｝ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 0007625141000290
 ＡＣＮ（５０．０ｍＬ）中の７－ブロモ－６－クロロ－Ｎ－［３－メチル－４－（ピリジン－３－イルオキシ）フェニル］ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２．０ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（３．８ｇ、２７．１０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を８０℃で１６時間攪拌した。反応が完了した後、混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン／メタノール（１０／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（２Ｓ）－４－（７－ブロモ－４－｛［３－メチル－４－（ピリジン－３－イルオキシ）フェニル］アミノ｝ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．４ｇ、８５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ６２２．５．
ステップ３：（１０Ｓ）－４－（（３－メチル－４－（ピリジン－３－イルオキシ）フェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 0007625141000291
 ジオキサン（５０．０ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（７－ブロモ－４－（（３－メチル－４－（ピリジン－３－イルオキシ）フェニル）アミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．４ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（３．８ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（０．８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（０．７ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物をＮ２下１００℃で１６時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。濾液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン／メタノール（１０／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（１０Ｓ）－４－（（３－メチル－４－（ピリジン－３－イルオキシ）フェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．７ｇ、８０％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５４２．１．
ステップ４．（１０Ｓ）－Ｎ－（３－メチル－４－（ピリジン－３－イルオキシ）フェニル）－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－アミンの合成
Figure 0007625141000292
 ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）及びＴＦＡ（５．０ｍＬ）中の（１０Ｓ）－４－（（３－メチル－４－（ピリジン－３－イルオキシ）フェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３０分間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でｐＨ＝８に中和した。得られた混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン／メタノール（１０／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（１０Ｓ）－Ｎ－（３－メチル－４－（ピリジン－３－イルオキシ）フェニル）－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－アミン（６００．０ｍｇ、７４％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４４２．２．
ステップ５．（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（３－メチル－４－（ピリジン－３－イルオキシ）フェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）ブタ－２－エン－１－オン（化合物２５）の合成
Figure 0007625141000293
 ピリジン（５．０ｍＬ）中の（１０Ｓ）－Ｎ－（３－メチル－４－（ピリジン－３－イルオキシ）フェニル）－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－アミン（３４０．０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及び（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン酸（１９９．５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、ＥＤＣＩ（２９６．１ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン／メタノール（１０／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで、次の条件：（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：８分で３４％Ｂ～５０％Ｂ；波長：２５４ｎｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（３－メチル－４－（ピリジン－３－イルオキシ）フェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）ブタ－２－エン－１－オン（化合物２５）（４１．０ｍｇ、９％）を薄黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５５３．４．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ９．５１ － ９．４８ （ｍ， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３ － ８．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９３ － ７．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９ － ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ － ６．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１１ － ４．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２７ － ４．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１４ － ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ － ３．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２３ － ３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５ － ２．２０ （ｍ， ９Ｈ）．
実施例Ｓ２６：（Ｅ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）－４－（アゼチジン－１－イル）ブタ－２－エン－１－オン（化合物２６）の合成
ステップ１．（Ｅ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）－４－ブロモブタ－２－エン－１－オンの合成
Figure 0007625141000294
 （１０Ｓ）－Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－アミン（２００．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）中溶液に、４－ブロモ－ｔｒａｎｓ－クロトン酸（６８．５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（１５９．３ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。反応が完了した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、（Ｅ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）－４－ブロモブタ－２－エン－１－オン（２００．０ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ６２８．１．
ステップ２．（Ｅ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）－４－（アゼチジン－１－イル）ブタ－２－エン－１－オン（化合物２６）の合成
Figure 0007625141000295
 （Ｅ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）－４－ブロモブタ－２－エン－１－オン（２００．０ｍｇ、粗製）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（９６．６ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及びアゼチジン（１８．２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で０．５時間攪拌した。反応が完了した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（８／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで、次の条件：（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ－－ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；グラジエント：１１分で７１％Ｂ～７１％Ｂ；波長：２５４ｎｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｅ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）－４－（アゼチジン－１－イル）ブタ－２－エン－１－オン（化合物２６）（４．８ｍｇ、２％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ６０５．４．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ９．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ － ７．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５４ － ６．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１０ － ４．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３１ － ３．６２ （ｍ， ５Ｈ）， ３．１８ － ３．１２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０３ － １．９２ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例Ｓ２７：（Ｅ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）－３－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン（化合物２８）の合成
ステップ１．（Ｓ）－ピロリジン－２－カルバルデヒドの合成
Figure 0007625141000296
 （Ｓ）－２－ホルミルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０．０ｇ、５０．２５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（３０．０ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で４時間攪拌した。反応が完了した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣のｐＨ値を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で８．０に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、（Ｓ）－ピロリジン－２－カルバルデヒド（４．９ｇ、粗製）を茶色の油状物として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝１００．１．
ステップ２．（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－カルバルデヒドの合成
Figure 0007625141000297
 （Ｓ）－ピロリジン－２－カルバルデヒド（１．０ｇ、粗製）のＭｅＯＨ（３０．０ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．２ｇ、３０．３０ｍｍｏｌ）及びＣＨ３Ｉ（２．１５ｇ、１５．１５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を４０℃で１６時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（５０／５０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－カルバルデヒド（３００．０ｍｇ、２６％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝１１４．１．
ステップ３．（Ｓ，Ｅ）－３－（１－メチルピロリジン－２－イル）アクリル酸エチルの合成
Figure 0007625141000298
 （Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－カルバルデヒド（３００．０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）中溶液に、２－（トリフェニル－λ５－ホスファニリデン）酢酸エチル（１．１ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。反応が完了した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（７０／３０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ，Ｅ）－３－（１－メチルピロリジン－２－イル）アクリル酸エチル（２００．０ｍｇ、４１％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝１８４．１．
ステップ４．（Ｓ，Ｅ）－３－（１－メチルピロリジン－２－イル）アクリル酸の合成
Figure 0007625141000299
 ｉ－ＰｒＯＨ（１０．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３．０ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）－３－（１－メチルピロリジン－２－イル）アクリル酸エチル（３００．０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（５３４．５ｍｇ、１３．２３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。反応が完了した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣のｐＨ値をＨＣｌ（１．０ｍｏｌ／Ｌ）で５．０に調整した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、（Ｓ，Ｅ）－３－（１－メチルピロリジン－２－イル）アクリル酸（１５０．０ｍｇ、粗製）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝１５６．１．
ステップ５．（Ｅ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）－３－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン（化合物２８）の合成
Figure 0007625141000300
（１０Ｓ）－Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－アミン（１５０．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）中溶液に、（Ｓ，Ｅ）－３－（１－メチルピロリジン－２－イル）アクリル酸（５８０．０ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２０１．３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１４２１．０ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）をＮ２下０℃で加えた。得られた混合物を室温で１．５時間攪拌した。反応が完了した後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（６０／４０、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで、次の条件：（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ ＥｘＲＳ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：８分で３０％Ｂ～４０％Ｂ；波長：２５４ｎｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｅ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）－３－（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン（化合物２８）（３０．０ｍｇ、１５％）を薄黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ６１９．３．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ９．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ － ７．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ － ７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ － ６．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１７ － ４．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２８ － ４．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８８ － ３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ － ２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１ － ２．７５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ － ２．１８ （ｍ， ７Ｈ）， ２．０８ － １．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ － １．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９ － １．５１ （ｍ， １Ｈ）．
実施例Ｓ２８：（４Ｒ，Ｅ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）－４－（ジメチルアミノ）ペント－２－エン－１－オン（化合物２９）の合成
ステップ１．（Ｒ）－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 0007625141000301
 Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチル－Ｄ－アラニン（１０．０ｇ、９６．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００．０ｍＬ）中溶液に、ＴＨＦ（１４５．５ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ）中のＢＨ３を０℃で加えた。得られた混合物を０℃で１時間攪拌した。反応が完了した後、反応混合物を０℃のＨ２Ｏでクエンチした。次いで、１０％Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）を混合物に室温で加えた。得られた混合物を室温で更に１時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、（Ｒ）－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３．０ｇ、粗製）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ １９０．１．
ステップ２．（Ｒ）－メチル（１－オキソプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 0007625141000302
 ＣＨ２Ｃｌ２（２００．０ｍＬ）中の（Ｒ）－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０．０ｇ、粗製）の混合物に、Ｈ２Ｏ（２０．０ｍＬ）中のＮａＨＣＯ３（１．８ｇ、２１．６６ｍｍｏｌ）及びＫＢｒ（０．６ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下０℃で加えた。次いで、ＴＥＭＰＯ（８２．６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びＮａＣｌＯ（４０．０ｇ、５３７．３７ｍｍｏｌ）を混合物に０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間攪拌した。反応が完了した後、反応混合物を０℃の３８％ＮａＨＳＯ３（水溶液）でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、（Ｒ）－メチル（１－オキソプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．０ｇ、粗製）を薄黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ １８８．２．
ステップ３．（Ｒ，Ｅ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ペント－２－エン酸エチルの合成
Figure 0007625141000303
 ２－（ジエトキシホスホリル）酢酸エチル（２５．１ｇ、１１２．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００．０ｍＬ）中溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（１．８ｇ、１６．０２ｍｍｏｌ）をＮ２下０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間攪拌した。次いで、Ｎ－メチル－Ｎ－［（２Ｒ）－１－オキソプロパン－２－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．０ｇ、粗製）をＮ２下０℃で混合物に加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。反応が完了した後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（５／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ，Ｅ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ペント－２－エン酸エチル（２．０ｇ、３８％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ２５８．２．
ステップ４．（Ｒ，Ｅ）－４－（メチルアミノ）ペント－２－エン酸エチル２，２，２－トリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 0007625141000304
 ＤＣＭ（１２．０ｍＬ）中の（Ｒ，Ｅ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ペント－２－エン酸エチル（２．５ｇ、９．７１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（６．０ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を減圧下で濃縮して、（Ｒ，Ｅ）－４－（メチルアミノ）ペント－２－エン酸エチル２，２，２－トリフルオロ酢酸塩（２．１ｇ、粗製）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ １５８．１．
ステップ５．（Ｒ，Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ペント－２－エン酸エチルの合成
Figure 0007625141000305
 ＴＨＦ（１６．０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）中の（Ｒ，Ｅ）－４－（メチルアミノ）ペント－２－エン酸エチル２，２，２－トリフルオロ酢酸塩（２．５ｇ、粗製）の攪拌混合物に、ＨＣＨＯ（３．５ｇ、Ｈ２Ｏ中４０％）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１．５時間攪拌した。上記混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ（４．５ｇ、７１．５５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で更に１時間攪拌した。反応が完了した後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン／メタノール（５／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ，Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ペント－２－エン酸エチル（８５０．０ｍｇ、３１％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ １７２．１．
ステップ６．（Ｒ，Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ペント－２－エン酸の合成
Figure 0007625141000306
 ＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）中の（２Ｅ，４Ｒ）－４－（ジメチルアミノ）ペント－２－エン酸エチル（８５０．０ｍｇ、４．９６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＫＯＨ（６９６．２ｍｇ、１２．４１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。反応が完了した後、混合物のｐＨ値を２Ｍ ＨＣｌ（水溶液）で３に調整した。混合物を真空中で蒸発させた。残渣をアセトニトリル／Ｈ２Ｏ（１０／９０、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（２Ｅ，４Ｒ）－４－（ジメチルアミノ）ペント－２－エン酸（１．０ｇ、粗製）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ １４４．１．
ステップ７．（４Ｒ，Ｅ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）－４－（ジメチルアミノ）ペント－２－エン－１－オン（化合物２９）の合成
Figure 0007625141000307
 ピリジン（８．０ｍＬ）中の（１０Ｓ）－Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－アミン（２５０．０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及び（２Ｅ，４Ｒ）－４－（ジメチルアミノ）ペント－２－エン酸（１．１ｇ、粗製）の攪拌混合物に、ＥＤＣＩ（１９９．０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。反応が完了した後、混合物をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（７０／３０、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで、次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：８分で３５％Ｂ～４５％Ｂ；波長：２５４ｎｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製して、（４Ｒ，Ｅ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）－４－（ジメチルアミノ）ペント－２－エン－１－オン（化合物２９）（９５．０ｍｇ、３０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ６０７．３．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ９．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ － ７．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ － ７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ － ６．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１１ － ４．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２９ － ４．１９ （ｍ， １Ｈ）， ４．１５ － ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ － ３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ － ３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８ － ３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．１３ － ３．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６ － ２．１２ （ｍ， ６Ｈ）， １．１５ － １．０８ （ｍ， ３Ｈ）．
実施例Ｓ２９：（４Ｓ，Ｅ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）－４－（ジメチルアミノ）ペント－２－エン－１－オン（化合物３０）の合成
ステップ１．（Ｓ）－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 0007625141000308
 Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－アラニン（１０．０ｇ、９６．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００．０ｍＬ）中溶液に、ＴＨＦ（１４５．５ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ）中のＢＨ３を０℃で加えた。得られた混合物を０℃で１時間攪拌した。反応が完了した後、反応混合物を０℃のＨ２Ｏでクエンチした。次いで、１０％Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）を混合物に室温で加えた。得られた混合物を室温で更に１時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、（Ｓ）－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３．０ｇ、粗製）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ １９０．１．
ステップ２．（Ｓ）－メチル（１－オキソプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 0007625141000309
 ＣＨ２Ｃｌ２（２００．０ｍＬ）中の（Ｓ）－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０．０ｇ、５２．８４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｈ２Ｏ（２０．０ｍＬ）中のＮａＨＣＯ３（１．８ｇ、２１．６６ｍｍｏｌ）及びＫＢｒ（０．６ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下０℃で加えた。次いで、ＴＥＭＰＯ（８２．６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びＮａＣｌＯ（４０．０ｇ、５３７．３７ｍｍｏｌ）を混合物に０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間攪拌した。反応が完了した後、反応混合物を０℃の３８％ＮａＨＳＯ３（水溶液）でクエンチした。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を１０％ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、（Ｓ）－メチル（１－オキソプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．０ｇ、粗製）を薄黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ １８８．２．
ステップ３．（Ｓ，Ｅ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ペント－２－エン酸エチルの合成
Figure 0007625141000310
 ＴＨＦ（２００．０ｍＬ）中の２－（ジエトキシホスホリル）酢酸エチル（２１．８ｇ、９７．２０ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔ－ＢｕＯＫ（１．６ｇ、１３．８９ｍｍｏｌ）をＮ２下０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間攪拌した。次いで、（Ｓ）－メチル（１－オキソプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．６ｇ、１３．８７ｍｍｏｌ）をＮ２下０℃で混合物に加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。反応が完了した後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（５／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ，Ｅ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ペント－２－エン酸エチル（２．６ｇ、７２％）を薄黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ２５８．２．
ステップ４．（Ｓ，Ｅ）－４－（メチルアミノ）ペント－２－エン酸エチル２，２，２－トリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 0007625141000311
 ＤＣＭ（４０．０ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ペント－２－エン酸エチル（２．５ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（２０．０ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を減圧下で濃縮して、（Ｓ，Ｅ）－４－（メチルアミノ）ペント－２－エン酸エチル２，２，２－トリフルオロ酢酸塩（２．０ｇ、粗製）を薄黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ １５８．１．
ステップ５．（Ｓ，Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ペント－２－エン酸エチルの合成
Figure 0007625141000312
 ＴＨＦ（４０．０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２０．０ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）－４－（メチルアミノ）ペント－２－エン酸エチル２，２，２－トリフルオロ酢酸塩（１．８ｇ、粗製）の攪拌混合物に、ＨＣＯＨ（２．８ｇ、Ｈ２Ｏ中４０％）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１．５時間攪拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（３．２ｇ、５１．５２ｍｍｏｌ）を混合物に０℃で加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。反応が完了した後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン／メタノール（５／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ，Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ペント－２－エン酸エチル（３４０．０ｍｇ、１７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ １７２．１．
ステップ６．（Ｓ，Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ペント－２－エン酸の合成
Figure 0007625141000313
 ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ペント－２－エン酸エチル（３３０．０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＫＯＨ（２７０．３ｍｇ、４．８２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。反応が完了した後、混合物のｐＨ値を２Ｍ ＨＣｌ（水溶液）で３に調整した。混合物を真空中で蒸発させた。残渣をアセトニトリル／Ｈ２Ｏ（１０／９０、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ，Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ペント－２－エン酸（２７０．０ｍｇ、９７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ １４４．１．
ステップ７．（４Ｓ，Ｅ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）－４－（ジメチルアミノ）ペント－２－エン－１－オン（化合物３０）の合成
Figure 0007625141000314
 ピリジン（５．０ｍＬ）中の（１０Ｓ）－Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－アミン（５５．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物に、（Ｓ，Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ペント－２－エン酸（２５２．７ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（４５．１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで、次の条件（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８ ＯＢＤカラム ３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：１０分で５％Ｂ～３０％Ｂ；波長：２５４ｎｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製して、（４Ｓ，Ｅ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）－４－（ジメチルアミノ）ペント－２－エン－１－オン（化合物３０）（６．３ｍｇ、８％）を薄黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ６０７．３．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ９．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ － ８．００ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ － ７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ － ６．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１１ － ４．５９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２８ － ４．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９１ － ３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ － ３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９ － ３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．１２ － ３．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５ － ２．１３ （ｍ， ６Ｈ）， １．１４ － １．０７ （ｍ， ３Ｈ）．
実施例Ｓ３０：（Ｅ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）フェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン－１－オン（化合物３１）の合成
ステップ１．７－ブロモ－６－クロロ－Ｎ－（４－｛［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ｝フェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 0007625141000315
 ＣＨ３ＣＯＯＨ（２５．０ｍＬ）中の（Ｚ）－Ｎ’－（５－ブロモ－６－クロロ－２－シアノピリジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンイミドアミド（９００．０ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）の混合物に、４－｛［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ｝アニリン（７０８．１ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を８５℃で３時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、７－ブロモ－６－クロロ－Ｎ－（４－｛［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ｝フェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１．１ｇ、７５％）を薄黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４６８．０．
ステップ２．（２Ｓ）－４－｛７－ブロモ－４－［（４－｛［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ｝フェニル）アミノ］ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル｝－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 0007625141000316
 ＤＭＦ（３０．０ｍＬ）中の７－ブロモ－６－クロロ－Ｎ－（４－｛［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ｝フェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１０００．０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の混合物に、（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６９０．０ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１１８０．０ｍｇ、８．５４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を１００℃で４時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（２Ｓ）－４－｛７－ブロモ－４－［（４－｛［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ｝フェニル）アミノ］ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル｝－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８３０．０ｍｇ、６０％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ６４８．２．
ステップ３．（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）フェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 0007625141000317
 ジオキサン（２０．０ｍＬ）中の（２Ｓ）－４－｛７－ブロモ－４－［（４－｛［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ｝フェニル）アミノ］ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル｝－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７７０．０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（１１６０．６ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２５４．９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２１５．３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＮ２下室温で加えた。得られた混合物を１００℃で２時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）フェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４８０．０ｍｇ、７１％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５６８．２．
ステップ４．（１０Ｓ）－Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）フェニル）－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－アミンの合成
Figure 0007625141000318
 （１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）フェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４８０．０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でｐＨ＝８に塩基性化し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（１０Ｓ）－Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）フェニル）－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－アミン（１００．０ｍｇ、２５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４６８．２．
ステップ５．（Ｅ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）フェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン－１－オン（化合物３１）の合成
Figure 0007625141000319
 ピリジン（１０．０ｍＬ）中の（１０Ｓ）－Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）フェニル）－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－アミン（１００．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物に、（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン酸塩酸塩（３５．４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（１２３．０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（５／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで、次の条件：（カラム：Ａｅｒｉｓ ＰＥＰＴＩＤＥ ５ｕｍ ＸＢ－Ｃ１８ Ａｘｉａ、２１．２ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：８分で２０％Ｂ～３０％Ｂ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：７分）での分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｅ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）フェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン－１－オン（化合物３１）（９．７ｍｇ、７％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５７９．４．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ９．６３ － ９．６１ （ｍ， １Ｈ）， ８．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０４ － ７．００ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６７ － ６．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１１ － ４．５９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２８ － ４．１９ （ｍ， １Ｈ）， ４．１６ － ４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ － ３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８ － ３．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１６ － ２．１４ （ｍ， ６Ｈ）．
実施例Ｓ３１：（Ｅ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－クロロフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン－１－オン（化合物３２）の合成
ステップ１．Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－クロロフェニル）－７－ブロモ－６－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 0007625141000320
 （Ｚ）－Ｎ’－（５－ブロモ－６－クロロ－２－シアノピリジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンイミドアミド（２．０ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＯＯＨ（２０．０ｍＬ）中溶液に、４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－クロロアニリン（２．７ｇ、１０．４３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を８５℃で４時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－クロロフェニル）－７－ブロモ－６－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２．１ｇ、６０％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５０２．０．
ステップ２．（Ｓ）－４－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－クロロフェニル）アミノ）－７－ブロモピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 0007625141000321
 Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－クロロフェニル）－７－ブロモ－６－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１．０ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中溶液に、（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６４．４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（８２４．０ｍｇ、５．９６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を１００℃で４時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）－４－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－クロロフェニル）アミノ）－７－ブロモピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０ｇ、７３％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ６８２．１．
ステップ３．（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－クロロフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 0007625141000322
 （Ｓ）－４－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－クロロフェニル）アミノ）－７－ブロモピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８００．０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０．０ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１１４４．９ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）、ＥＰｈｏｓ（２６．３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＥＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（１３５．５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＮ２下室温で加えた。得られた混合物を１００℃で２時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－クロロフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６００．０ｍｇ、８５％）を薄黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ６０２．２．
ステップ４．（１０Ｓ）－Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－クロロフェニル）－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－アミンの合成
Figure 0007625141000323
 （１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－クロロフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４８０．０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を室温で加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。反応が完了した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でｐＨ＝８に塩基性化した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、（１０Ｓ）－Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－クロロフェニル）－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－アミン（３００．０ｍｇ、粗製）を薄黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５０２．１．
ステップ５．（Ｅ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－クロロフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン－１－オン（化合物３２）の合成
Figure 0007625141000324
 （２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン酸塩酸塩（６４．４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のピリジン（５．０ｍＬ）中溶液に、（１０Ｓ）－Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－クロロフェニル）－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－アミン（１５０．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（１１４．５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を次の条件（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８ ＯＢＤカラム ３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：８分で３２％Ｂ～３８％Ｂ；波長：２５４ｎｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｅ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－クロロフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン－１－オン（化合物３２）（４１．４ｍｇ、２２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ６１３．２．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ９．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ － ８．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ － ７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ － ６．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１５ － ４．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２９ － ４．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９０ － ３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ － ３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２４ － ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．０７ － ３．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７ － ２．１５ （ｍ， ６Ｈ）．
実施例Ｓ３２：１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）プロパ－２－エン－１－オン（化合物３３）の合成
ステップ１．７－ブロモ－６－クロロ－Ｎ－（４－｛イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イルオキシ｝－３－メチルフェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 0007625141000325
 ＣＨ３ＣＯＯＨ（１０．０ｍＬ）中の（Ｚ）－Ｎ’－（５－ブロモ－６－クロロ－２－シアノピリジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンイミドアミド（７２１．０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）の混合物に、４－｛イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イルオキシ｝－３－メチルアニリン（６００ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を８５℃で２時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、７－ブロモ－６－クロロ－Ｎ－（４－｛イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イルオキシ｝－３－メチルフェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（６８０．０ｍｇ、５６％）を薄黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４８１．０．
ステップ２．（２Ｓ）－４－｛７－ブロモ－４－［（４－｛イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イルオキシ｝－３－メチルフェニル）アミノ］ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル｝－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 0007625141000326
 ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の７－ブロモ－６－クロロ－Ｎ－（４－｛イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イルオキシ｝－３－メチルフェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（６８０．０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４５７．９ｍｇ、３７．９２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（７８０．３ｍｇ、５．６５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（２Ｓ）－４－｛７－ブロモ－４－［（４－｛イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イルオキシ｝－３－メチルフェニル）アミノ］ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル｝－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６６０．０ｍｇ、７１％）を薄黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ６６１．２．
ステップ３．（１０Ｓ）－４－（（４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 0007625141000327
 ジオキサン（１０．０ｍＬ）中の（２Ｓ）－４－｛７－ブロモ－４－［（４－｛イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イルオキシ｝－３－メチルフェニル）アミノ］ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル｝－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６６０．０ｍｇ、２２．３１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１８０．９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２１４．２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（９７５．２ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）をＮ２下室温で加えた。得られた混合物をＮ２下１００℃で１６時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（１０Ｓ）－４－（（４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２９０．０ｍｇ、５０％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５８１．３．
ステップ４．（１０Ｓ）－Ｎ－（４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－アミンの合成
Figure 0007625141000328
 ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中の（１０Ｓ）－４－（（４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２９０．０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でｐＨ８に塩基性化した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（１０Ｓ）－Ｎ－（４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－アミン（１２０．０ｍｇ、５０％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４８１．２．
ステップ５．１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）プロパ－２－エン－１－オン（化合物３３）の合成
Figure 0007625141000329
 ピリジン（１０．０ｍＬ）中の（１０Ｓ）－Ｎ－（４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－アミン（１００．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びアクリル酸（１５．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１５分間攪拌した。次いで、ＥＤＣＩ（７９．８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を混合物に室温で加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで、次の条件：（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、１９×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；グラジエント：１３分で３７％Ｂ～３７％Ｂ；波長：２５４ｎｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製して、１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）プロパ－２－エン－１－オン（化合物３３）（６．４ｍｇ、６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５３５．３．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ９．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ － ６．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５３ （ｓ， １Ｈ）， ６．１７ － ６．１３ （ｍ， １Ｈ）， ５．７４ － ５．７１ （ｍ， １Ｈ）， ５．１８ － ４．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２８ － ４．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１４ － ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ － ３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ － ３．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９ － ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例Ｓ３３：（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）ブタ－２－エン－１－オン（化合物３４）の合成
Figure 0007625141000330
 ピリジン（５．０ｍＬ）中の（１０Ｓ）－Ｎ－（４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－アミン（１２０．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物に、（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン酸塩酸塩（４１．４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次いで、ＥＤＣＩ（９５．７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を混合物に室温で加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで、次の条件：（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ－－ＨＰＬＣ；流速：２５ｍＬ／分；グラジエント：８分で６６％Ｂ～７２％Ｂ；波長：２５４ｎｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）ブタ－２－エン－１－オン（化合物３４）（６．４ｍｇ、６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５９２．２．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ９．５２ － ９．５０ （ｍ， １Ｈ）， ８．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ － ７．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ － ６．７９ （ｍ， １Ｈ）， ６．６５ － ６．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ － ４．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２５ － ４．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８７ － ３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７ － ３．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０６ － ３．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１８ － ２．１４ （ｍ， ６Ｈ）．
実施例Ｓ３４：（Ｅ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－フルオロ－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン－１－オン（化合物３５）の合成
ステップ１．Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－フルオロ－３－メチルフェニル）－７－ブロモ－６－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 0007625141000331
 酢酸（１０．０ｍＬ）中の（Ｚ）－Ｎ’－（５－ブロモ－６－クロロ－２－シアノピリジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンイミドアミド（４５０．０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）及び２－フルオロ－３－メチル－４－｛［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ｝アニリン（４０４．１ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で５時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、７－ブロモ－６－クロロ－Ｎ－（２－フルオロ－３－メチル－４－｛［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ｝フェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（５８０．０ｍｇ、７４％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５００．１．
ステップ２．（２Ｓ）－４－｛７－ブロモ－４－［（２－フルオロ－３－メチル－４－｛［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ｝フェニル）アミノ］ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル｝－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 0007625141000332
 ＡＣＮ（１０．０ｍＬ）中の７－ブロモ－６－クロロ－Ｎ－（２－フルオロ－３－メチル－４－｛［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ｝フェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（５６０．０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３４．６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、Ｋ２ＣＯ３（７７２．８ｍｇ、５．５９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル（３／７、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（２Ｓ）－４－｛７－ブロモ－４－［（２－フルオロ－３－メチル－４－｛［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ｝フェニル）アミノ］ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル｝－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５４０．０ｍｇ、６３％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ６８０．１．
ステップ３．（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－フルオロ－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 0007625141000333
 １，４－ジオキサン（１２．０ｍＬ）中の（２Ｓ）－４－｛７－ブロモ－４－［（２－フルオロ－３－メチル－４－｛［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ｝フェニル）アミノ］ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル｝－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５２０．０ｍｇ、０．７６４ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１３８．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１６４．１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３１６．８ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物をＮ２下１００℃で１６時間攪拌した。反応が完了した後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１／９、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－フルオロ－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２３０．０ｍｇ、５０％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ６００．２．
ステップ４．（１０Ｓ）－Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－フルオロ－３－メチルフェニル）－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－アミン塩酸塩の合成
Figure 0007625141000334
 ＨＣｌ／１，４－ジオキサン（５．０ｍＬ、４ｍｏｌ／Ｌ）中の（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－フルオロ－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２１０．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を減圧下で濃縮して、（１０Ｓ）－Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－フルオロ－３－メチルフェニル）－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－アミン塩酸塩（１７０．０ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５００．２．
ステップ５．（Ｅ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－フルオロ－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン－１－オン（化合物３５）の合成
Figure 0007625141000335
 ピリジン（１０．０ｍＬ）中の（１０Ｓ）－Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－フルオロ－３－メチルフェニル）－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－アミン塩酸塩（１５０．０ｍｇ、粗製）及び（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン酸（３８．８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、ＥＤＣＩ（１１５．１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（５／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで、次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｐｈｅｎｙｌ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ－－ＨＰＬＣ；流速：２５ｍＬ／分；グラジエント：１２分で６８％Ｂ～７０％Ｂ；波長：２５４ｎｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｅ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－フルオロ－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン－１－オン（化合物３５）（３１．８ｍｇ、１６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ６１１．３．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ９．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４４ － ８．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０５ － ７．９８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ － ７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ － ６．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１１ － ４．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２７ － ４．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９４ － ３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ － ２．３５ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例Ｓ３５：（Ｅ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）－４－（ビス（メチル－ｄ３）アミノ）ブタ－２－エン－１－オンギ酸（化合物３６）の合成
Figure 0007625141000336
 （Ｅ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）－４－ブロモブタ－２－エン－１－オン（２００．０ｍｇ、粗製）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（９６．６ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及びビス（メチル－ｄ３）アミン塩酸塩（２７．８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で０．５時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（７／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで、次の条件：（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｆｌｕｏｒｏ Ｐｈｅｎｙｌ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＡＣＮ、移動相Ｂ：水（０．１％ＦＡ）；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：１０分で３％Ｂ～１５％Ｂ、１４分で１５％Ｂ～１５％Ｂ；波長：２５４＼２２０ｎｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｅ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）－４－（ビス（メチル－ｄ３）アミノ）ブタ－２－エン－１－オンギ酸（化合物３６）（３２．０ｍｇ、１７％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５９９．４．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ９．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ － ７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ６．７８ － ６．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６７ － ６．６１ （ｍ， １Ｈ）， ５．１２ － ４．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２５ － ４．２１ （ｍ， １Ｈ）， ４．１７ － ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５ － ３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ － ３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８ － ３．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例Ｓ３６：（Ｅ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）－４－（メチルアミノ）ブタ－２－エン－１－オンホルマート（化合物３７）の合成
Figure 0007625141000337
 （Ｅ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）－４－ブロモブタ－２－エン－１－オン（２００．０ｍｇ、粗製）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）中溶液に、ＴＨＦ（０．２ｍＬ、２ｍｏｌ／Ｌ）及びＴＥＡ（９６．６ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）中のメチルアミンの溶液を室温で加えた。得られた混合物を室温で０．５時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（８０／２０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで、次の条件：（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８ ＯＢＤカラム ３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＡＣＮ、移動相Ｂ：水（０．１％ＦＡ）；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：１０分で３％Ｂ～１５％Ｂ、１４分で１５％Ｂ～１５％Ｂ；波長：２５４＼２２０ｎｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｅ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）－４－（メチルアミノ）ブタ－２－エン－１－オンホルマート（化合物３７）（６．４ｍｇ、３％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５７９．３．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １Ｈ） ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ － ７．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ － ６．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ５．２７ － ５．１１ （ｍ， １Ｈ）， ４．８８ － ４．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４３ － ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ４．１５ － ３．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０ － ３．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５９ － ３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０ － ３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２ － ２．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例Ｓ３７：（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（（６－エチルピリジン－３－イル）オキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）ブタ－２－エン－１－オンギ酸（化合物３８）の合成
ステップ１．（Ｚ）－Ｎ’－（５－ブロモ－６－クロロ－２－シアノピリジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムイミドアミドの合成
Figure 0007625141000338
 ３－アミノ－５－ブロモ－６－クロロピコリノニトリル（５００．０ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０．０ｍＬ）中溶液に、ＤＭＦ－ＤＭＡ（０．５ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を８０℃で２時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を減圧下で濃縮して、（Ｚ）－Ｎ’－（５－ブロモ－６－クロロ－２－シアノピリジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムイミドアミド（１．０ｇ、粗製）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２８７．０．
ステップ２．７－ブロモ－６－クロロ－Ｎ－（４－（（６－エチルピリジン－３－イル）オキシ）－３－メチルフェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 0007625141000339
 （Ｚ）－Ｎ’－（５－ブロモ－６－クロロ－２－シアノピリジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムイミドアミド（１．０ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＯＯＨ（２０．０ｍＬ）中溶液に、４－（（６－エチルピリジン－３－イル）オキシ）－３－メチルアニリン（７９３．９ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を８５℃で２時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン／メタノール（８３／１７、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムによって精製して、７－ブロモ－６－クロロ－Ｎ－（４－（（６－エチルピリジン－３－イル）オキシ）－３－メチルフェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１．０ｇ、９８％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４７０．１．
ステップ３．（Ｓ）－４－（７－ブロモ－４－（（４－（（６－エチルピリジン－３－イル）オキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 0007625141000340
 ７－ブロモ－６－クロロ－Ｎ－（４－（（６－エチルピリジン－３－イル）オキシ）－３－メチルフェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（９００．０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）のＤＭＡｃ（１５．０ｍＬ）中溶液に、（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８２８．９ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）、４ＡＭＳ（４００．０ｍｇ）及びＫ２ＣＯ３（７９１．９ｍｇ、５．７３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を１２０℃で１６時間攪拌した。反応が完了した後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（８６／１４、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）－４－（７－ブロモ－４－（（４－（（６－エチルピリジン－３－イル）オキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９００．０ｍｇ、６８％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ６５０．２．
ステップ４．（１０Ｓ）－４－（（４－（（６－エチルピリジン－３－イル）オキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 0007625141000341
 （Ｓ）－４－（７－ブロモ－４－（（４－（（６－エチルピリジン－３－イル）オキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８００．０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１２．０ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５０９．５ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１０８．７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１２８．６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＮ２下室温で加えた。得られた混合物をＮ２下１２０℃で１６時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ＭｅＯＨ（８９／１１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（１０Ｓ）－４－（（４－（（６－エチルピリジン－３－イル）オキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００．０ｍｇ、３５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５７０．３．
ステップ５．（１０Ｓ）－Ｎ－（４－（（６－エチルピリジン－３－イル）オキシ）－３－メチルフェニル）－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－アミン塩酸塩の合成
Figure 0007625141000342
 （１０Ｓ）－４－（（４－（（６－エチルピリジン－３－イル）オキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２２０．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／１，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ、４．０ｍｏｌ／Ｌ）中溶液を室温で２時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を減圧下で濃縮して、（１０Ｓ）－Ｎ－（４－（（６－エチルピリジン－３－イル）オキシ）－３－メチルフェニル）－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－アミン塩酸塩（２２０．０ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４７０．２．
ステップ６．（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（（６－エチルピリジン－３－イル）オキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）ブタ－２－エン－１－オンギ酸（化合物３８）の合成
Figure 0007625141000343
 （１０Ｓ）－Ｎ－（４－（（６－エチルピリジン－３－イル）オキシ）－３－メチルフェニル）－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－アミン塩酸塩（１６０．０ｍｇ、粗製）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）中溶液に、（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン酸（５２．８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２６４．２ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３２３．９ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）をＮ２下０℃で加えた。得られた混合物をＮ２下０℃で１．５時間攪拌した。反応が完了した後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＯＨ／Ｈ２Ｏ（８０／２０、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで、次の条件：（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；グラジエント：８分で１８％Ｂ～１８％Ｂ；波長：２５４ｎｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（（６－エチルピリジン－３－イル）オキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）ブタ－２－エン－１－オンギ酸（化合物３８）（２．３ｍｇ、１％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５８１．３．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ９．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ － ８．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９０ － ７．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７ － ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ － ６．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１７ － ５．０８ （ｍ， １Ｈ）， ４．８９ － ４．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２３ － ４．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１２ － ３．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７７ － ２．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２２ － ２．１６ （ｍ， ９Ｈ）， １．２４ － １．２０ （ｍ， ３Ｈ）．
実施例Ｓ３８：（Ｅ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－フルオロフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン－１－オン（化合物３９）の合成
ステップ１．Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－フルオロフェニル）－７－ブロモ－６－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 0007625141000344
 （Ｚ）－Ｎ’－（５－ブロモ－６－クロロ－２－シアノピリジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムイミドアミド（１．８ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＯＯＨ（４０．０ｍＬ）中溶液に、４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－フルオロアニリン（２．３ｇ、９．４１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を８５℃で４時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－フルオロフェニル）－７－ブロモ－６－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２．３ｇ、７５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４８６．０．
ステップ２．（Ｓ）－４－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－フルオロフェニル）アミノ）－７－ブロモピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 0007625141000345
 Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－フルオロフェニル）－７－ブロモ－６－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（５００．０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）中溶液に、（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５６７．９ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（８２４．０ｍｇ、５．９６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を１００℃で４時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）－４－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－フルオロフェニル）アミノ）－７－ブロモピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．７ｇ、７３％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ６６６．２．
ステップ３．（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－フルオロフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 0007625141000346
 （Ｓ）－４－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－フルオロフェニル）アミノ）－７－ブロモピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８００．０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のジオキサン（３００．０ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１２３１．８ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）、ＥＰｈｏｓ（１３４．８ｍｇ、０．２５ｍｍｏ）及びＥＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（１１５．７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＮ２下室温で加えた。得られた混合物を１００℃で２時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－フルオロフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５０．０ｍｇ、４９％）を薄黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５８６．２．
ステップ４．（１０Ｓ）－Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－フルオロフェニル）－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－アミンの合成
Figure 0007625141000347
 （１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－フルオロフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３２０．０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４．６ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１．８ｍＬ）を室温で加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。反応が完了した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でｐＨ＝８に塩基性化した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、（１０Ｓ）－Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－フルオロフェニル）－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－アミン（１８０．０ｍｇ、７２％）を薄黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４８６．２．
ステップ５．（Ｅ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－フルオロフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン－１－オン（化合物３９）の合成
Figure 0007625141000348
 （２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン酸塩酸塩（５４．５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のピリジン（５．０ｍＬ）中溶液に、（１０Ｓ）－Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－フルオロフェニル）－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－アミン（１６０．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（１２６．３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を次の条件（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８ ＯＢＤカラム ３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：８分で３２％Ｂ～３８％Ｂ；波長：２５４ｎｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｅ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－フルオロフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン－１－オン（化合物３９）（２４．４ｍｇ、１２％）を淡白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５９７．３．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ９．７４ － ９．７２ （ｍ， １Ｈ）， ８．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ － ８．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９９ － ７．９６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ － ７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１ － ７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ － ６．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１２ － ４．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２９ － ４．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１６ － ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ － ３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ － ３．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５ － ３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０７ － ３．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ６Ｈ．
実施例Ｓ３９：（Ｅ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－５－フルオロ－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノ［１，４，７］オキサジアゾニノ［３，２－ｇ］キナゾリン－９－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン－１－オン（化合物４０）の合成
ステップ１．（Ｓ）－４－（３－シアノ－２－フルオロ－４－ニトロフェニル）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 0007625141000349
 ２，３－ジフルオロ－６－ニトロベンゾニトリル（３．４ｇ、１８．５２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（３４．０ｍＬ）中溶液に、（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．３ｇ、４０．７５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１４．４ｇ、１１１．１４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応が完了した後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８８／１２、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）－４－（３－シアノ－２－フルオロ－４－ニトロフェニル）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．０ｇ、８１％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３８１．１．
ステップ２．（Ｓ）－４－（６－ブロモ－３－シアノ－２－フルオロ－４－ニトロフェニル）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 0007625141000350
 （Ｓ）－４－（３－シアノ－２－フルオロ－４－ニトロフェニル）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．０ｇ、１０．５３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＯＯＨ（１００．０ｍＬ）中溶液に、ＮＢＳ（１９．５ｇ、１０５．３０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した。反応が完了した後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、（Ｓ）－４－（６－ブロモ－３－シアノ－２－フルオロ－４－ニトロフェニル）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．０ｇ、粗製）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ４５９．１．
ステップ３．（Ｓ）－４－（４－アミノ－６－ブロモ－３－シアノ－２－フルオロフェニル）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 0007625141000351
 （Ｓ）－４－（６－ブロモ－３－シアノ－２－フルオロ－４－ニトロフェニル）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．０ｇ、粗製）のＣＨ３ＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ（４０．０ｍＬ／８．０ｍＬ）中溶液に、Ｆｅ（２．４ｇ、４３．６５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。反応が完了した後、混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（２２／７８、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）－４－（４－アミノ－６－ブロモ－３－シアノ－２－フルオロフェニル）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．０ｇ、５３％）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４２９．１．
ステップ４．（３Ｓ）－１０－アミノ－９－シアノ－８－フルオロ－２，３，５，６－テトラヒドロ－４Ｈ－３，７－メタノベンゾ［ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 0007625141000352
 （Ｓ）－４－（４－アミノ－６－ブロモ－３－シアノ－２－フルオロフェニル）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８００．０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７７２．６ｍｇ、５．５９ｍｍｏｌ）、ＥＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（１７１．２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＥＰｈｏｓ（１９９．３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をＮ２下室温で加えた。混合物を８５℃で２時間攪拌した。反応が完了した後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１５／８５、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（３Ｓ）－１０－アミノ－９－シアノ－８－フルオロ－２，３，５，６－テトラヒドロ－４Ｈ－３，７－メタノベンゾ［ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００．０ｍｇ、６１％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３４９．２．
ステップ５．（３Ｓ）－９－シアノ－１０－（（（Ｅ）－（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）－８－フルオロ－２，３，５，６－テトラヒドロ－４Ｈ－３，７－メタノベンゾ［ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 0007625141000353
 （３Ｓ）－１０－アミノ－９－シアノ－８－フルオロ－２，３，５，６－テトラヒドロ－４Ｈ－３，７－メタノベンゾ［ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２３０．０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）中溶液に、ＤＭＦ－ＤＭＡ（２３５．６ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を８５℃で２時間攪拌した。反応が完了した後、混合物を減圧下で濃縮して、（３Ｓ）－９－シアノ－１０－（（（Ｅ）－（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）－８－フルオロ－２，３，５，６－テトラヒドロ－４Ｈ－３，７－メタノベンゾ［ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５０．０ｍｇ、粗製）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４０４．２．
ステップ６．（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－５－フルオロ－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノ［１，４，７］オキサジアゾニノ［３，２－ｇ］キナゾリン－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 0007625141000354
 （３Ｓ）－９－シアノ－１０－（（（Ｅ）－（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）－８－フルオロ－２，３，５，６－テトラヒドロ－４Ｈ－３，７－メタノベンゾ［ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２３０．０ｍｇ、粗製）のＣＨ３ＣＯＯＨ（４．０ｍＬ）中溶液に、４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルアニリン（１３７．０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を８５℃で２時間攪拌した。反応が完了した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（６６／３４、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－５－フルオロ－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノ［１，４，７］オキサジアゾニノ［３，２－ｇ］キナゾリン－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０．０ｍｇ、４３％）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５９９．２．
ステップ７．（１０Ｓ）－Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－５－フルオロ－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノ［１，４，７］オキサジアゾニノ［３，２－ｇ］キナゾリン－４－アミンの合成
Figure 0007625141000355
 （１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－５－フルオロ－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノ［１，４，７］オキサジアゾニノ［３，２－ｇ］キナゾリン－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４０．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で０．５時間攪拌した。反応が完了した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８．０に調整し、次いで、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、（１０Ｓ）－Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－５－フルオロ－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノ［１，４，７］オキサジアゾニノ［３，２－ｇ］キナゾリン－４－アミン（１８０．０ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４９９．２．
ステップ８．ステップ７．（１０Ｓ）－Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－５－フルオロ－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノ［１，４，７］オキサジアゾニノ［３，２－ｇ］キナゾリン－４－アミン（化合物４０）の合成
Figure 0007625141000356
 （１０Ｓ）－Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－５－フルオロ－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノ［１，４，７］オキサジアゾニノ［３，２－ｇ］キナゾリン－４－アミン（１７０．０ｍｇ、粗製）のＤＭＦ（４．０ｍＬ）中溶液に、（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン酸塩酸塩（１１３．０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２６４．５ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２８５．３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。反応が完了した後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を次の条件：（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｐｈｅｎｙｌ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：１０分で３０％Ｂ～５０％Ｂ；波長：２５４ｎｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｅ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－５－フルオロ－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノ［１，４，７］オキサジアゾニノ［３，２－ｇ］キナゾリン－９－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン－１－オン（化合物４０）（３０．８ｍｇ、１４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ６１０．２．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ９．１８ － ９．０８ （ｍ， １Ｈ）， ８．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ － ７．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．０５ － ７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８ － ６．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９８ － ４．９０ （ｍ， １Ｈ）， ４．６８ － ４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ４．３２ － ４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ４．２１ － ４．１７ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．８６ － ３．７２ （ｍ， １．５Ｈ）， ３．６５ － ３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ － ３．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３０ － ３．２８ （ｍ， １Ｈ），， ３．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１９ － ２．１５ （ｍ， ９Ｈ）
実施例Ｓ４０：（Ｅ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－フルオロ－５－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）－３－（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン（化合物４１）の合成
Figure 0007625141000357
 （１０Ｓ）－Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－フルオロ－５－メチルフェニル）－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－アミン（１６０．０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５．０ｍＬ）中溶液に、（Ｒ，Ｅ）－３－（１－メチルピロリジン－２－イル）アクリル酸（５４．７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２４８．４ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１４６．２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をＮ２下室温で加えた。得られた混合物を室温で１．５時間攪拌した。反応が完了した後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（５０／５０、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで、次の条件：（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：８分で３５％Ｂ～４５％Ｂ；波長：２５４ｎｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｅ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－フルオロ－５－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）－３－（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン（化合物４１）（２３．５ｍｇ、１１％）を薄黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ６３７．３．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ９．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ － ７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９３ － ６．９１ （ｍ， １Ｈ）， ６．５９ － ６．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１７ － ４．８２ （ｍ， １Ｈ）， ４．７３ － ４．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２５ － ４．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８３ － ３．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ － ３．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０ － ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４ － ２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ － ２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ － ２．１３ （ｍ， ７Ｈ）， １．９９ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．７７ － １．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６ － １．４６ （ｍ， １Ｈ）．
実施例Ｓ４１：（Ｅ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－フルオロフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン－１－オン（化合物４２）の合成
ステップ１．７－（３－フルオロ－４－ニトロフェノキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジンの合成
Figure 0007625141000358
 ［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－オール（２．０ｇ、１４．８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９２０．５ｍｇ、６．６６ｍｍｏｌ）及び２，４－ジフルオロ－１－ニトロベンゼン（４．７ｇ、２９．６０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を６０℃で４時間攪拌した。反応が完了した後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル／水（３０／７０、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、７－（３－フルオロ－４－ニトロフェノキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン（１．１ｇ、２７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ２７５．１．
ステップ２．２－フルオロ－４－｛［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ｝アニリンの合成
Figure 0007625141000359
 ７－（３－フルオロ－４－ニトロフェノキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン（１．０ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０．０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３５０．０ｍｇ、１０％）をＮ２下室温で加えた。得られた混合物をＨ２下室温で１６時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９２／８、ｖ／ｖ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２－フルオロ－４－｛［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ｝アニリン（７００．０ｍｇ、７９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ２４５．０．
ステップ３．Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－フルオロフェニル）－７－ブロモ－６－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 0007625141000360
 （Ｚ）－Ｎ’－（５－ブロモ－６－クロロ－２－シアノピリジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンイミドアミド（６００．０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の酢酸（１０．０ｍＬ）中溶液に、２－フルオロ－４－｛［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ｝アニリン（５０９．６ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を８５℃で２時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（８０／２０、ｖ／ｖ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、７－ブロモ－６－クロロ－Ｎ－（２－フルオロ－４－｛［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ｝フェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（５００．０ｍｇ、４９％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４８６．０．
ステップ４．（Ｓ）－４－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－ブロモピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 0007625141000361
 ７－ブロモ－６－クロロ－Ｎ－（２－フルオロ－４－｛［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ｝フェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２００．０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１７０．４ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３３．２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応が完了した後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（８５／１５、ｖ／ｖ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（２Ｓ）－４－｛７－ブロモ－４－［（２－フルオロ－４－｛［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ｝フェニル）アミノ］ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル｝－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８０．０ｍｇ、６５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ６６６．０．
ステップ５．（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－フルオロフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 0007625141000362
 （２Ｓ）－４－｛７－ブロモ－４－［（２－フルオロ－４－｛［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ｝フェニル）アミノ］ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル｝－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（８．０ｍＬ）中溶液に、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（６４．４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（５４．４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１２４．４ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）をＮ２下室温で加えた。得られた混合物をＮ２下１００℃で１６時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９２／８、ｖ／ｖ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－フルオロフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００．０ｍｇ、５６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５８６．０．
ステップ６．（１０Ｓ）－Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－フルオロフェニル）－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－アミン塩酸塩の合成
Figure 0007625141000363
 （１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－フルオロフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／１，４－ジオキサン（６．０ｍＬ、４．０ｍｏｌ／Ｌ）中溶液を室温で１時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を減圧下で濃縮して、（１０Ｓ）－Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－フルオロフェニル）－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－アミン塩酸塩（６０．０ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４８６．０．
ステップ７．（Ｅ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－フルオロフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン－１－オン（化合物４２）の合成
Figure 0007625141000364
 （１０Ｓ）－Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－フルオロフェニル）－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－アミン塩酸塩（６０．０ｍｇ、粗製）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（１５９．７ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン酸（２３．９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１４０．９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で３時間攪拌した。反応が完了した後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（８０／２０、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、次いで、次の条件：（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ－ＨＰＬＣ；流速：２５ｍＬ／分；グラジエント：１１分で６８％Ｂ～６８％Ｂ；波長：２５４ｎｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｅ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－フルオロフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン－１－オン（化合物４２）（１８．３ｍｇ、２４％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５９７．２．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ９．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４４ － ８．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０８ － ８．０４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ － ７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０８ － ７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ６．６８ － ６．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１１ － ４．７９ （ｍ， １Ｈ）， ４．７３ － ４．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２８ － ４．０９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９０ － ３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ － ３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３３ － ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４ － ２．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ － ２．３０ （ｍ， ６Ｈ）．
実施例Ｓ４２：（Ｅ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－５－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン－１－オン（化合物４３）の合成
ステップ１．Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－５－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－ブロモ－６－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 0007625141000365
 （Ｚ）－Ｎ’－（５－ブロモ－６－クロロ－２－シアノピリジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムイミドアミド（１．５ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＯＯＨ（３０．０ｍＬ）中溶液に、４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－５－クロロ－２－フルオロアニリン（１．４ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を８０℃で１６時間攪拌した。反応が完了した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン／メタノール（９５／５、ｖ／ｖ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－５－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－ブロモ－６－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（０．６ｇ、２２％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５２０．１．
ステップ２．（Ｓ）－４－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－５－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－ブロモピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 0007625141000366
 Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－５－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－ブロモ－６－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（５００．０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中溶液に、（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４２０．３ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４２３．３ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を８０℃で１６時間攪拌した。反応が完了した後、混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏで希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン／メタノール（９０／１０、ｖ／ｖ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）－４－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－５－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－ブロモピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０２．１ｍｇ、４４％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ７００．１．
ステップ３．（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－５－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 0007625141000367
 （Ｓ）－４－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－５－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７－ブロモピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００．０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４２０．３ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、ＥＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（１５７．２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＥＰｈｏｓ（４５．７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＮ２下室温で加えた。得られた混合物を８０℃で１６時間攪拌した。反応が完了した後、混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン／メタノール（９０／１０、ｖ／ｖ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－５－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２３５．０ｍｇ、８９％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ６２０．２．
ステップ４．（１０Ｓ）－Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－５－クロロ－２－フルオロフェニル）－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－アミンの合成
Figure 0007625141000368
 （１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－５－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００．０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を室温で加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。反応が完了した後、混合物のｐＨ値を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で８．０に調整した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、（１０Ｓ）－Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－５－クロロ－２－フルオロフェニル）－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－アミン（１３０．１ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５２０．１．
ステップ５．（Ｅ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－５－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン－１－オン（化合物４３）の合成
Figure 0007625141000369
 （１０Ｓ）－Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－５－クロロ－２－フルオロフェニル）－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－アミン（１３０．０ｍｇ、粗製）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）中溶液に、（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン酸（３８．７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４８４．５ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１１４．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＮ２下０℃で加えた。得られた混合物を室温で１．５時間攪拌した。反応が完了した後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（５０／５０、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで、次の条件：（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８ ＯＢＤカラム ３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＡＣＮ、移動相Ｂ：水（０．１％ＦＡ）；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：１０分で１３％Ｂ～２３％Ｂ；波長：２５４ｎｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｅ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－５－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン－１－オン（化合物４３）（９．１ｍｇ、５％）を薄黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ６３１．４．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ９．４３ （ｓ， １Ｈ）， ９．００ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ － ８．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６７ － ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３ － ７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６９ － ６．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１４ － ５．０８ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．８２ － ４．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２８ － ４．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９０ － ３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９ － ３．６３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ － ２．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７ － ２．１５ （ｍ， ６Ｈ）．
実施例Ｓ４３：（Ｅ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）－３－（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン（化合物２７）の合成
ステップ１．（Ｒ）－ピロリジン－２－カルバルデヒドの合成
Figure 0007625141000370
 （Ｒ）－２－ホルミルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０．０ｇ、５０．２５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２０．０ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で４時間攪拌した。反応が完了した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣のｐＨ値を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で８．０に調整した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、（Ｒ）－ピロリジン－２－カルバルデヒド（４．９ｇ、粗製）を茶色の油状物として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝１００．１．
ステップ２．（Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－カルバルデヒドの合成
Figure 0007625141000371
 （Ｒ）－ピロリジン－２－カルバルデヒド（１．０ｇ、粗製）のＭｅＯＨ（３０．０ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．２ｇ、３０．３０ｍｍｏｌ）及びＣＨ３Ｉ（２．１ｇ、１５．１５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を４０℃で１６時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（５０／５０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－カルバルデヒド（３００．０ｍｇ、２６％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝１１４．１．
ステップ３．（Ｒ，Ｅ）－３－（１－メチルピロリジン－２－イル）アクリル酸エチルの合成
Figure 0007625141000372
 （Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－カルバルデヒド（３００．０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）中溶液に、２－（トリフェニル－ｌ５－ホスファニリデン）酢酸エチル（１．１ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。反応が完了した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（７０／３０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ，Ｅ）－３－（１－メチルピロリジン－２－イル）アクリル酸エチル（２００．０ｍｇ、４１％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝１８４．１．
ステップ４．（Ｒ，Ｅ）－３－（１－メチルピロリジン－２－イル）アクリル酸の合成
Figure 0007625141000373
 ｉ－ＰｒＯＨ（１０．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３．０ｍＬ）中の（Ｒ，Ｅ）－３－（１－メチルピロリジン－２－イル）アクリル酸エチル（３００．０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（５３４．５ｍｇ、１３．２３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。反応が完了した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣のｐＨ値をＨＣｌ（１．０ｍｏｌ／Ｌ）で５．０に調整した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、（Ｒ，Ｅ）－３－（１－メチルピロリジン－２－イル）アクリル酸（１５０．０ｍｇ、粗製）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝１５６．１．
ステップ５．（Ｅ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）－３－（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン（化合物２７）の合成
Figure 0007625141000374
 （１０Ｓ）－Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－アミン（３７２．３ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）中溶液に、（Ｒ，Ｅ）－３－（１－メチルピロリジン－２－イル）アクリル酸（６００．０ｍｇ、粗製）、ＤＩＥＡ（８３２．８ｍｇ、６．４４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３６７．５ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）をＮ２下０℃で加えた。得られた混合物を室温で１．５時間攪拌した。反応が完了した後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（６０／４０、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで、の条件：（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：８分で２８％Ｂ～３８％Ｂ；波長：２５４ｎｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｅ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）－３－（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン（化合物２７）（６１．８ｍｇ、１５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ６１９．５．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ９．５４ － ９．５２ （ｍ， １Ｈ）， ８．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ － ７．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ － ７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ － ６．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１２ － ４．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２５ － ４．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８９ － ３．６３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ － ３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６ － ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２ － ３．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ － ２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ － ２．１５ （ｍ， ６Ｈ）， １．９８ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ － １．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６ － １．４９ （ｍ， １Ｈ）．
実施例Ｓ４４：（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（２－フルオロ－４－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）－５－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）ブタ－２－エン－１－オン（化合物４４）の合成
ステップ１．（Ｓ）－４－（７－ブロモ－４－（（２－フルオロ－４－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）－５－メチルフェニル）アミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 0007625141000375
 ７－ブロモ－６－クロロ－Ｎ－（２－フルオロ－４－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）－５－メチルフェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２．５ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７０．０ｍＬ）中溶液に、（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２．８ｇ、２０．８９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を１００℃で４時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）－４－（７－ブロモ－４－（（２－フルオロ－４－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）－５－メチルフェニル）アミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．８ｇ、５２％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ６５８．２．
ステップ２．（１０Ｓ）－４－（（２－フルオロ－４－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）－５－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 0007625141000376
 （２Ｓ）－４－［７－ブロモ－４－（｛２－フルオロ－４－［（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ］－５－メチルフェニル｝アミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．６ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０．０ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．５ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（０．３ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（０．２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＮ２下室温で加えた。得られた混合物を１００℃で２時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（１０Ｓ）－４－（（２－フルオロ－４－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）－５－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８５０．０ｍｇ、６０％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５７８．２．
ステップ３．（１０Ｓ）－Ｎ－（２－フルオロ－４－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）－５－メチルフェニル）－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－アミンの合成
Figure 0007625141000377
 （１０Ｓ）－４－（（２－フルオロ－４－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）－５－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８００．０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（５．０ｍＬ）を室温で加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。反応が完了した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でｐＨ＝８に塩基性化した。得られた混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、（１０Ｓ）－Ｎ－（２－フルオロ－４－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）－５－メチルフェニル）－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－アミン（３８０．０ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４７８．２．
ステップ４．（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（２－フルオロ－４－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）－５－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）ブタ－２－エン－１－オン（化合物４４）の合成
Figure 0007625141000378
 （１０Ｓ）－Ｎ－（２－フルオロ－４－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）－５－メチルフェニル）－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－アミン（１５０．０ｍｇ、粗製）のピリジン（１０．０ｍＬ）中溶液に、（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン酸塩酸塩（４０．５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（１２０．４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を次の条件（カラム：ＧｒｅｅｎＳｅｐ Ｎａｐｈｔｈｙｌ、３×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）；流速：７５ｍＬ／分；グラジエント：アイソクラティック３９％Ｂ；カラム温度（℃）：３５；波長：２５４ｎｍ）でのアキラルＳＦＣによって精製して、（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（２－フルオロ－４－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）－５－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）ブタ－２－エン－１－オン（化合物４４）（３９．９ｍｇ、２１％）を淡白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５８９．２．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ９．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ － ７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ － ６．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１２ － ４．７７ （ｍ， １Ｈ）， ４．７２ － ４．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２７ － ４．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８８ － ３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５１ － ３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７ － ３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）． ２．１６ － ２．１４ （ｍ， ６Ｈ）．
実施例Ｓ４５：（Ｅ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）－３－（１－メチルアゼチジン－３－イル）プロパ－２－エン－１－オン（化合物４５）の合成
Figure 0007625141000379
 （１０Ｓ）－Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－アミン（１００．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中溶液に、（Ｅ）－３－（１－メチルアゼチジン－３－イル）アクリル酸（５８．６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２６８．４ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１９７．４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をＮ２下０℃で加えた。混合物を０℃で１時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を次の条件：（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：８分で２１％Ｂ～３０％Ｂ；波長：２５４ｎｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｅ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）－３－（１－メチルアゼチジン－３－イル）プロパ－２－エン－１－オン（化合物４５）（１７．３ｍｇ、１３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ６０５．３．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ９．５５ － ９．５２ （ｍ， １Ｈ）， ８．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ － ７．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ － ７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ６．８９ － ６．８３ （ｍ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ － ６．４６ （ｍ， １Ｈ）， ５．１２ － ４．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２９ － ４．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９０ － ３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１ － ３．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２９ － ３．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４ － ２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ － ２．１８ （ｍ， ６Ｈ）．
実施例Ｓ４６：（Ｅ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－フルオロ－５－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）－４－（ビス（メチル－ｄ３）アミノ）ブタ－２－エン－１－オン（化合物４６）の合成
ステップ１．（Ｅ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－フルオロ－５－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）－４－ブロモブタ－２－エン－１－オンの合成
Figure 0007625141000380
 （１０Ｓ）－Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－フルオロ－５－メチルフェニル）－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－アミン（１５０．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．０ｍＬ）中溶液に、（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エン酸（５４．５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（１１５．１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、（Ｅ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－フルオロ－５－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）－４－ブロモブタ－２－エン－１－オン（１５０．０ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝６４６．１．
ステップ２．（Ｅ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－フルオロ－５－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）－４－（ビス（メチル－ｄ３）アミノ）ブタ－２－エン－１－オン（化合物４６）の合成
Figure 0007625141000381
 （Ｅ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－フルオロ－５－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）－４－ブロモブタ－２－エン－１－オン（１３０．０ｍｇ、粗製）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）中溶液に、ジメチル－Ｄ６－アミン塩酸塩（１７．５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４０．７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で０．５時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（５／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで、次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：８分で２７％Ｂ～４２％Ｂ、波長：２５４ｎｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｅ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－フルオロ－５－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）－４－（ビス（メチル－ｄ３）アミノ）ブタ－２－エン－１－オン（化合物４６）（１４．４ｍｇ、１１％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝６１７．３．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ９．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４３ － ８．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ － ７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ － ６．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１８ － ４．７９ （ｍ， １Ｈ）， ４．７７ － ４．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２５ － ４．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１５ － ４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ － ３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０ － ３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２ － ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例Ｓ４７：（４Ｓ，Ｅ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－フルオロ－５－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）－４－（ジメチルアミノ）ペント－２－エン－１－オン（化合物４７）の合成
Figure 0007625141000382
 （１０Ｓ）－Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－フルオロ－５－メチルフェニル）－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－アミン（５２．５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のピリジン（３．０ｍＬ）中溶液に、（Ｓ，Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ペント－２－エン酸（１５０．５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（４０．３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を次の条件（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ ＥｘＲＳ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：１１分で３１％Ｂ～４１％Ｂ；波長：２５４ｎｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製して、（４Ｓ，Ｅ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－フルオロ－５－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）－４－（ジメチルアミノ）ペント－２－エン－１－オン（化合物４７）（３．０ｍｇ、４％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ６２５．３．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ９．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４３ － ８．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ － ７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ － ６．６０ （ｍ， １Ｈ）， ６．５６ － ６．４９ （ｍ， １Ｈ）， ５．１１ － ４．８１ （ｍ， １Ｈ）， ４．７４ － ４．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２７ － ４．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２ － ３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．５１ － ３．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．３４ － ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１１ － ３．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ６Ｈ）， １．１３ － １．０６ （ｍ， ３Ｈ）．
実施例Ｓ４８：（Ｅ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２，５－ジフルオロフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン－１－オン（化合物４８）の合成
ステップ１．７－（２，５－ジフルオロ－４－ニトロフェノキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジンの合成
Figure 0007625141000383
 １，２，４－トリフルオロ－５－ニトロベンゼン（５．０ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中溶液に、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－オール（３．８ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１１．７ｇ、８４．８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した。反応が完了した後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（３０／７０、ｖ／ｖ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、７－（２，５－ジフルオロ－４－ニトロフェノキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン（６．６ｇ、８１％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２９３．０．
ステップ２．４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２，５－ジフルオロアニリンの合成
Figure 0007625141000384
 ＥｔＯＨ（３０．０ｍｌ）及び水（３０．０ｍｌ）中の７－（２，５－ジフルオロ－４－ニトロフェノキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン（６．６ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｆｅ（３．８ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１．２ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を８０℃で２時間攪拌した。反応が完了した後、混合物を濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５／５、ｖ／ｖ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２，５－ジフルオロアニリン（４．６ｇ、７８％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２６３．０．
ステップ３．Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２，５－ジフルオロフェニル）－７－ブロモ－６－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 0007625141000385
 ４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２，５－ジフルオロアニリン（４．６ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＯＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に、（Ｚ）－Ｎ’－（５－ブロモ－６－クロロ－２－シアノピリジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムイミドアミド（５．０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を８５℃で４時間攪拌した。反応が完了した後、混合物を真空下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（８０／２０、ｖ／ｖ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２，５－ジフルオロフェニル）－７－ブロモ－６－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（５．７ｇ、６５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５０４．０．
ステップ４．（Ｓ）－４－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２，５－ジフルオロフェニル）アミノ）－７－ブロモピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 0007625141000386
 Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２，５－ジフルオロフェニル）－７－ブロモ－６－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１．５ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）のＤＭＡＣ（３０．０ｍＬ）中溶液に、（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．６ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．２ｇ、８．９４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応が完了した後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＯＨ／Ｈ２Ｏ（７５／２５、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）－４－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２，５－ジフルオロフェニル）アミノ）－７－ブロモピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００．０ｍｇ、１４％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝６０４．２．
ステップ５．（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２，５－ジフルオロフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 0007625141000387
 （Ｓ）－４－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２，５－ジフルオロフェニル）アミノ）－７－ブロモピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のジオキサン（８．０ｍＬ）中溶液に、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（２７．３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２６．５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２８５．４ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）をＮ２下室温で加えた。混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応が完了した後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（９４／６、ｖ／ｖ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２，５－ジフルオロフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００．０ｍｇ、５７％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝６０４．２．
ステップ６．（１０Ｓ）－Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２，５－ジフルオロフェニル）－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－アミン塩酸塩の合成
Figure 0007625141000388
 （１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２，５－ジフルオロフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／１，４－ジオキサン（５．０ｍＬ、４．０ｍｏｌ／Ｌ）中溶液を室温で１時間攪拌した。反応が完了した後、混合物を減圧下で濃縮して、（１０Ｓ）－Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２，５－ジフルオロフェニル）－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－アミン塩酸塩（１６６．０ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５０４．２．
ステップ７．（Ｅ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２，５－ジフルオロフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン－１－オン（化合物４８）の合成
Figure 0007625141000389
 （１０Ｓ）－Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２，５－ジフルオロフェニル）－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－アミン塩酸塩（１６６．０ｍｇ、粗製）のＤＭＦ（４．０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（１２７．７ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン酸（８５．１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３７６．２ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）をＮ２下０℃で加えた。得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物をＣＨ３ＯＨ／Ｈ２Ｏ（８１／１９、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、次いで、次の条件：（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｐｈｅｎｙｌ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；グラジエント：１０分で３０％Ｂ～４５％Ｂ；波長：２５４ｎｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｅ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２，５－ジフルオロフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン－１－オン（化合物４８）（１８．０ｍｇ、９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝６１５．３．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ９．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ － ８．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８ － ７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１４ － ７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ６．６７ － ６．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１２ － ４．７０ （ｍ， １Ｈ）， ４．６８ － ４．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２９ － ４．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０ － ３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０ － ３．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１８ － ２．１５ （ｍ， ６Ｈ）．
実施例Ｓ４９：（Ｅ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－フルオロ－５－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）－４－（メチルアミノ）ブタ－２－エン－１－オン（化合物４９）の合成
ステップ１．（Ｅ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－フルオロ－５－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）－４－ブロモブタ－２－エン－１－オンの合成
Figure 0007625141000390
 （１０Ｓ）－Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－フルオロ－５－メチルフェニル）－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－アミン（１８０．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）中溶液に、（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エン酸（５９．４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、（Ｅ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－フルオロ－５－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）－４－ブロモブタ－２－エン－１－オン（１８０．０ｍｇ、粗製）を薄黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝６４６．１．
ステップ２．（Ｅ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－フルオロ－５－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）－４－（メチルアミノ）ブタ－２－エン－１－オン（化合物４９）の合成
Figure 0007625141000391
 （２Ｅ）－４－ブロモ－１－［（１４Ｓ）－５－［（２－フルオロ－５－メチル－４－｛［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ｝フェニル）アミノ］－１２－オキサ－１，３，６，８，１５－ペンタアザテトラシクロ［１２．３．１．０＾｛２，１１｝．０＾｛４，９｝］オクタデカ－２（１１），３，５，７，９－ペンタエン－１５－イル］ブタ－２－エン－１－オン（１５０．０ｍｇ、粗製）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）中溶液に、ＴＨＦ（０．２６ｍＬ、１．０ｍｏｌ／Ｌ）及びＴＥＡ（７０．４ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）中のＭｅＮＨ２の溶液を室温で加えた。得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を次の条件：（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８ ＯＢＤカラム ３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＡＣＮ、移動相Ｂ：水（０．１％ＦＡ）；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：１０分で９％Ｂ～１６％Ｂ；波長：２５４／２２０ｎｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｅ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－フルオロ－５－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）－４－（メチルアミノ）ブタ－２－エン－１－オン（化合物４９）（１４．９ｍｇ、８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５９７．２．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ９．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４３ － ８．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ － ７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ － ６．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１４ － ４．７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．７３ － ４．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２８ － ４．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８０ － ３．３５ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３３ － ２．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例Ｓ５０：（４Ｒ，Ｅ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－フルオロ－５－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）－４－（ジメチルアミノ）ペント－２－エン－１－オン（化合物５０）の合成
Figure 0007625141000392
 （１０Ｓ）－Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－フルオロ－５－メチルフェニル）－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－アミン（１２０．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のピリジン（５．０ｍＬ）中溶液に、（Ｒ，Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ペント－２－エン酸（６８８．０ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（９２．１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。反応が完了した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９２／８、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで、次の条件：（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：８分で３０％Ｂ～４５％Ｂ；波長：２５４ｎｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製して、（４Ｒ，Ｅ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－フルオロ－５－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）－４－（ジメチルアミノ）ペント－２－エン－１－オン（化合物５０）（５．２ｍｇ、３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ６２５．３．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ９．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４３ － ８．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ － ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７ － ７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ６．６６ － ６．６０ （ｍ， １Ｈ）， ６．５８ － ６．４９ （ｍ， １Ｈ）， ５．１１ － ４．８１ （ｍ， １Ｈ）， ４．７３ － ４．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２８ － ４．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２ － ３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５１ － ３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２ － ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２０ － ２．０３ （ｍ， ９Ｈ）， １．１１ － １．０７ （ｍ， ３Ｈ）．
実施例Ｓ５１：（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）ブタ－２－エン－１－オン（化合物５１）の合成
ステップ１．３－フルオロ－５－（２－メチル－４－ニトロフェノキシ）ピリジンの合成
Figure 0007625141000393
 ５－フルオロピリジン－３－オール（６．８ｇ、４４．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０．０ｍＬ）中溶液に、１－フルオロ－２－メチル－４－ニトロベンゼン（５．０ｇ、４４．２１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１８．３ｇ、１３２．６３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を５０℃で１２時間攪拌した。反応が完了した後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、３－フルオロ－５－（２－メチル－４－ニトロフェノキシ）ピリジン（１０．０ｇ、粗製）を薄黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ２４９．１．
ステップ２．４－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）－３－メチルアニリンの合成
Figure 0007625141000394
 ３－フルオロ－５－（２－メチル－４－ニトロフェノキシ）ピリジン（９．０ｇ、３６．２５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（９０．０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２．７ｇ、１０％湿潤）をＮ２下室温で加えた。得られた混合物をＨ２下室温で２時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－［（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ］－３－メチルアニリン（７．０ｇ、８８％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ２１９．１．
ステップ３．７－ブロモ－６－クロロ－Ｎ－（４－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）－３－メチルフェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 0007625141000395
 （Ｚ）－Ｎ’－（５－ブロモ－６－クロロ－２－シアノピリジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムイミドアミド（１．９ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）の酢酸（２０．０ｍＬ）中溶液に、４－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）－３－メチルアニリン（１．４ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を８５℃で２時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、７－ブロモ－６－クロロ－Ｎ－（４－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）－３－メチルフェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３．０ｇ、９８％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４６０．０．
ステップ４．（Ｓ）－４－（７－ブロモ－４－（（４－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 0007625141000396
 ７－ブロモ－６－クロロ－Ｎ－（４－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）－３－メチルフェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１．２ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１５．０ｍＬ）中溶液に、（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．８ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．６ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を８０℃で１２時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）－４－（７－ブロモ－４－（（４－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．３ｇ、８１％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ６４０．２．
ステップ５．（１０Ｓ）－４－（（４－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 0007625141000397
 （Ｓ）－４－（７－ブロモ－４－（（４－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１２．０ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．８ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（０．４ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（０．３ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をＮ２下室温で加えた。得られた混合物を１００℃で２時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（１０Ｓ）－４－（（４－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４７０．０ｍｇ、４５％）を黄褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５６０．２．
ステップ６．（１０Ｓ）－Ｎ－（４－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）－３－メチルフェニル）－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－アミンの合成
Figure 0007625141000398
 （１０Ｓ）－４－（（４－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４６０．０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２．５ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でｐＨ＝８に中和した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（１０Ｓ）－Ｎ－（４－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）－３－メチルフェニル）－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－アミン（３５０．０ｍｇ、９２％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４６０．２．
ステップ７．（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）ブタ－２－エン－１－オン（化合物５１）の合成
Figure 0007625141000399
 （１０Ｓ）－Ｎ－（４－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）－３－メチルフェニル）－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－アミン（２００．０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のピリジン（４．０ｍＬ）中溶液に、（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン酸（１１２．４ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（１５５．３ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで、次の条件：（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ ＥｘＲＳ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：１０分で３８％Ｂ～５８％Ｂ；波長：２５４ｎｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）ブタ－２－エン－１－オン（化合物５１）（８０．０ｍｇ、３１％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５７１．２．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ９．５２ － ９．５０ （ｍ， １Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ － ７．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０ － ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ － ６．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１２ － ４．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２８ － ４．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８８ － ３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６ － ３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９ － ３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６ － ２．１２ （ｍ， ６Ｈ）．
実施例Ｓ５２：（Ｅ）－１－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１１，１２－テトラヒドロ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゼシン－９（１０Ｈ）－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン－１－オン（化合物５２）の合成
ステップ１．４－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７－ブロモピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 0007625141000400
 Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－７－ブロモ－６－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１．０ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０．０ｍＬ）中溶液に、２－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．４ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．９ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を１００℃で２時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９０／１０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７－ブロモピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１ｇ、７８％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ： （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ６７６．２．
ステップ２．４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１１，１２－テトラヒドロ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゼシン－９（１０Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 0007625141000401
 ４－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７－ブロモピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０．０ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．７ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（０．２ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（０．２ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＮ２下室温で加えた。得られた混合物をＮ２下１００℃で２時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５／５、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１１，１２－テトラヒドロ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゼシン－９（１０Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００．０ｍｇ、１０％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５９６．３．
ステップ３．Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－７，８，９，１０，１１，１２－ヘキサヒドロ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゼシン－４－アミンの合成
Figure 0007625141000402
 ４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１１，１２－テトラヒドロ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゼシン－９（１０Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９０．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（３．０ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で０．５時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣のｐＨ値をＮａＨＣＯ３（水溶液）で７に調整した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で蒸発させて、Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－７，８，９，１０，１１，１２－ヘキサヒドロ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゼシン－４－アミン（５０．０ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４９６．２．
ステップ４．（Ｅ）－１－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１１，１２－テトラヒドロ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゼシン－９（１０Ｈ）－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン－１－オン（化合物５２）の合成
Figure 0007625141000403
 （２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン酸塩酸塩（２６．７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（６２．６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－７，８，９，１０，１１，１２－ヘキサヒドロ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゼシン－４－アミン（４０．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（６７．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＮ２下０℃で加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で蒸発させた。残渣を次の条件（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ ＥｘＲＳ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：１０分で３０％Ｂ～３８％Ｂ；波長：２５４ｎｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｅ）－１－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１１，１２－テトラヒドロ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゼシン－９（１０Ｈ）－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン－１－オン（化合物５２）（１．５ｍｇ、３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ６０７．３．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ９．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４３ － ８．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０１ － ７．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ － ７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， ６．６０ － ６．５７ （ｍ， １Ｈ）， ５．４３ － ５．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．９５ － ４．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５８ － ４．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２９ － ４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ４．１５ － ４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ － ３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６ － ３．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６ － ２．１４ （ｍ， ６Ｈ）， １．７８ － １．７１ （ｍ， １Ｈ）．
実施例Ｓ５３：（Ｅ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）－３－（３－フルオロ－１－メチルアゼチジン－３－イル）プロパ－２－エン－１－オン（化合物５３）の合成
ステップ１．３－フルオロ－３－ホルミルアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 0007625141000404
 ＤＭＳＯ（２．３ｇ、２９．２３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０．０ｍＬ）中溶液に、塩化オキサリル（３．７ｇ、２９．２３ｍｍｏｌ）をＮ２下－７８℃で加えた。得られた混合物を－７８℃で１０分間攪拌した。次いで、３－フルオロ－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．０ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８．０ｍＬ）中溶液を混合物に－７８℃で滴下した。混合物を－７８℃で３０分間攪拌した。次いで、ＴＥＡ（８．９ｇ、８７．７０ｍｍｏｌ）をＮ２下－７８℃で混合物に加えた。混合物を－７８℃で更に２時間攪拌した。反応が完了した後、混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（４５／５５、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、３－フルオロ－３－ホルミルアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９１５．０ｍｇ、４５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２０４．１．
ステップ２．（Ｅ）－３－（３－エトキシ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－３－フルオロアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 0007625141000405
 ３－フルオロ－３－ホルミルアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５．０ｍＬ）中溶液に、２－（トリフェニル－ラムダ５－ホスファニリデン）酢酸エチル（１．９ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を３５℃で２時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（２５／７５、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｅ）－３－（３－エトキシ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－３－フルオロアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００．０ｍｇ、２２％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２７４．１．
ステップ３．（２Ｅ）－３－（３－フルオロアゼチジン－３－イル）プロパ－２－エン酸エチルの合成
Figure 0007625141000406
 ３－［（１Ｅ）－３－エトキシ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル］－３－フルオロアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００．０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣のｐＨ値を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で８．０に調整した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、（２Ｅ）－３－（３－フルオロアゼチジン－３－イル）プロパ－２－エン酸エチル（１００．０ｍｇ、粗製）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝１７４．１．
ステップ４．（Ｅ）－３－（３－フルオロ－１－メチルアゼチジン－３－イル）アクリル酸エチルの合成
Figure 0007625141000407
 ＴＨＦ（１５．０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）中の（２Ｅ）－３－（３－フルオロアゼチジン－３－イル）プロパ－２－エン酸エチル（９００．０ｍｇ、粗製）の溶液に、ホルムアルデヒド（４６８．１ｍｇ、１５．５９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、ＮａＢＨ４（９８２．９ｍｇ、２５．９８ｍｍｏｌ）をＮ２下０℃で混合物に加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（６０／４０、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｅ）－３－（３－フルオロ－１－メチルアゼチジン－３－イル）アクリル酸エチル（４００．０ｍｇ、４１％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝１８８．１．
ステップ５．（２Ｅ）－３－（３－フルオロ－１－メチルアゼチジン－３－イル）プロパ－２－エン酸の合成
Figure 0007625141000408
 ＴＨＦ（８．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５．０ｍＬ）中の（２Ｅ）－３－（３－フルオロ－１－メチルアゼチジン－３－イル）プロパ－２－エン酸エチル（５００．０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（５４４．７ｍｇ、１６．０２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。反応が完了した後、混合物のｐＨ値をＨＣｌ（１．０ｍｏｌ／Ｌ）で５．０に調整した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（１０／９０、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（２Ｅ）－３－（３－フルオロ－１－メチルアゼチジン－３－イル）プロパ－２－エン酸（１００．０ｍｇ、２３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝１６０．１．
ステップ６．（Ｅ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）－３－（３－フルオロ－１－メチルアゼチジン－３－イル）プロパ－２－エン－１－オン（化合物５３）の合成
Figure 0007625141000409
 （１０Ｓ）－Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－アミン（５０．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のピリジン（３．０ｍＬ）中溶液に、（２Ｅ）－３－（３－フルオロ－１－メチルアゼチジン－３－イル）プロパ－２－エン酸（４９．５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（９９．５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。反応が完了した後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（６０／４０、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｅ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）－３－（３－フルオロ－１－メチルアゼチジン－３－イル）プロパ－２－エン－１－オン（化合物５３）（３．１ｍｇ、５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ６２３．３．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １０．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４４ － ８．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６４ － ７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ － ７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７ － ７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２ － ６．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５５ － ６．４６ （ｍ， １Ｈ）， ５．０４ － ４．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４５ － ４．４２ （ｍ， １Ｈ）， ４．１５ － ４．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８２ － ３．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３９ － ３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２０ － ３．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４ － ２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ － ２．１８ （ｍ， ６Ｈ）．
実施例Ｓ５４：（Ｅ）－１－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－８，９，１１，１２－テトラヒドロ－６，１１－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，８］オキサジアゼシン－１０（７Ｈ）－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン－１－オン（化合物５４）の合成
ステップ１．４－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７－ブロモピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－１，４－ジアゼパン－１，２－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチルの合成
Figure 0007625141000410
 Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－７－ブロモ－６－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１．０ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１０．０ｍＬ）中溶液に、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－メチル－１，４－ジアゼパン－１，２－ジカルボキシラート（１．１ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．８ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応が完了した後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１／９９、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－メチル－４－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７－ブロモピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－１，４－ジアゼパン－１，２－ジカルボキシラート（０．８ｇ、５４％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ７０４．２．
ステップ２．４－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７－ブロモピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－（ヒドロキシメチル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 0007625141000411
 １－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－メチル－４－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７－ブロモピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－１，４－ジアゼパン－１，２－ジカルボキシラート（８００．０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ／５．０ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ４（２１５．９ｍｇ、５．６８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で３０分間攪拌した。反応が完了した後、反応混合物を水でクエンチし、次いで、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９６／４、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７－ブロモピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－（ヒドロキシメチル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４５０．０ｍｇ、５８％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ６７６．２．
ステップ３．４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－８，９，１１，１２－テトラヒドロ－６，１１－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，８］オキサジアゼシン－１０（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 0007625141000412
 ４－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７－ブロモピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－（ヒドロキシメチル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３７０．０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のジオキサン（５．０ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２２６．８ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（５８．６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４９．６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＮ２下室温で加えた。得られた混合物をＮ２下１００℃で２時間攪拌した。反応が完了した後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９２／８、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－８，９，１１，１２－テトラヒドロ－６，１１－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，８］オキサジアゼシン－１０（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２４０．０ｍｇ、７３％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５９６．３．
ステップ４．Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－７，８，９，１０，１１，１２－ヘキサヒドロ－６，１１－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，８］オキサジアゼシン－４－アミンの合成
Figure 0007625141000413
 ４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－８，９，１１，１２－テトラヒドロ－６，１１－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，８］オキサジアゼシン－１０（７Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２２０．０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣のｐＨ値をＮａＨＣＯ３（水溶液）で７に調整した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－７，８，９，１０，１１，１２－ヘキサヒドロ－６，１１－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，８］オキサジアゼシン－４－アミン（２２０．０ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４９６．２．
ステップ５．（Ｅ）－１－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－８，９，１１，１２－テトラヒドロ－６，１１－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，８］オキサジアゼシン－１０（７Ｈ）－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン－１－オンの合成
Figure 0007625141000414
 Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－７，８，９，１０，１１，１２－ヘキサヒドロ－６，１１－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，８］オキサジアゼシン－４－アミン（２２０．０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）中溶液に、（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン酸塩酸塩（８８．２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４５９．０ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３３７．６ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）をＮ２下０℃で加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。反応が完了した後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで、次の条件：（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：３３％Ｂ～４１％Ｂ；波長：２２０／２５４ｎｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｅ）－１－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－８，９，１１，１２－テトラヒドロ－６，１１－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，８］オキサジアゼシン－１０（７Ｈ）－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン－１－オン（化合物５４）（６０．６ｍｇ、２２％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ６０７．３．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ － ７．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ － ７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４ － ７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ － ６．６５ （ｍ， １Ｈ）， ５．２０ － ５．１１ （ｍ， １Ｈ）， ４．７７ － ４．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０２ － ３．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７１ － ３．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４２ － ３．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５ － ２．９２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．４０ － ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３ － ２．０３ （ｍ， １Ｈ）．
実施例Ｓ５５：（Ｅ）－１－（（１１Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－８，９，１１，１２－テトラヒドロ－６，１１－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，８］オキサジアゼシン－１０（７Ｈ）－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン－１－オン及び（Ｅ）－１－（（１１Ｒ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－８，９，１１，１２－テトラヒドロ－６，１１－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，８］オキサジアゼシン－１０（７Ｈ）－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン－１－オン（化合物５５及び化合物５６）の分離
Figure 0007625141000415
 （Ｅ）－１－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－８，９，１１，１２－テトラヒドロ－６，１１－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，８］オキサジアゼシン－１０（７Ｈ）－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン－１－オンの生成物（５７．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を次の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ：ＤＣＭ＝１：１－－ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；グラジエント：２０分で７０％Ｂ～７０％Ｂ；波長：２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１（分）：９．９５；ＲＴ２（分）：１３．３５）での分取キラルＨＰＬＣによって分離して、（Ｅ）－１－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－８，９，１１，１２－テトラヒドロ－６，１１－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，８］オキサジアゼシン－１０（７Ｈ）－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン－１－オンエナンチオマー１（保持時間：９．９５分、１５．７ｍｇ、５５％）を白色の固体として、（Ｅ）－１－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－８，９，１１，１２－テトラヒドロ－６，１１－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，８］オキサジアゼシン－１０（７Ｈ）－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン－１－オンエナンチオマー２（保持時間１３．３５分、１６．９ｍｇ、５９％）を白色の固体として得た。エナンチオマー１及び２の絶対立体化学は、割り当てられなかった。上記のエナンチオマー混合物のキラル分離から得ることができた２つのエナンチオマー構造は、表１の化合物５５及び５６として示される。
（Ｅ）－１－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－８，９，１１，１２－テトラヒドロ－６，１１－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，８］オキサジアゼシン－１０（７Ｈ）－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン－１－オン エナンチオマー１： ＲＴ１（分）： ９．９５；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ６０７．４．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ９．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０ － ８．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９９ － ７．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ － ７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ － ６．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１２ － ５．０５ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．８２ － ４．７５ （ｍ， １Ｈ）， ４．５９ － ４．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３１ － ４．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０１ － ３．９１ （ｍ， １．５Ｈ）， ３．６３ － ３．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２６ － ３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２０ － ２．１７ （ｍ， １０Ｈ）， ２．０４ － １．９９ （ｍ， １Ｈ）．
（Ｅ）－１－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－８，９，１１，１２－テトラヒドロ－６，１１－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，８］オキサジアゼシン－１０（７Ｈ）－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン－１－オン エナンチオマー２： ＲＴ２（分）： １３．３５；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ６０７．４．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ９．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０ － ８．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．００ － ７．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ － ７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ － ６．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１２ － ５．０５ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．８２ － ４．７５ （ｍ， １Ｈ）， ４．６０ － ４．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３５ － ４．２３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１３ － ３．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６３ － ３．５８ （ｍ， １．５Ｈ）， ３．２６ － ３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２１ － ２．１９ （ｍ， １０Ｈ）， ２．０４ － １．９９ （ｍ， １Ｈ）．
実施例Ｓ５６：（Ｅ）－１－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１１，１２－テトラヒドロ－６，１１－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゼシン－９（１０Ｈ）－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン－１－オン（化合物５７）の合成
ステップ１．（２－（（２－ニトロフェニル）スルホンアミド）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 0007625141000416
 （２－アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０．０ｇ、１２４．８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００．０ｍＬ）中溶液に、２－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１５．２ｇ、６８．６６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３７．９ｇ、３７４．４９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を３０℃で１６時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（２／３、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（２－（（２－ニトロフェニル）スルホンアミド）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４０．０ｇ、８８％）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３４６．１．
ステップ２．６－メチレン－４－（（２－ニトロフェニル）スルホニル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成：
Figure 0007625141000417
 （２－（（２－ニトロフェニル）スルホンアミド）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．０ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２０．０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（１．７ｇ、６０％）をＮ２下０℃で加えた。得られた混合物をＮ２下０℃で１時間攪拌した。次いで、３－クロロ－２－（クロロメチル）プロパ－１－エン（１．８ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）を混合物に０℃で加えた。得られた混合物を６０℃で更に１６時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、６－メチレン－４－（（２－ニトロフェニル）スルホニル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．０ｇ、８２％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３９８．１．
ステップ３．６－（ヒドロキシメチル）－４－（（２－ニトロフェニル）スルホニル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 0007625141000418
 ６－メチレン－４－（（２－ニトロフェニル）スルホニル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９００．０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）中溶液に、ＢＨ３－ＴＨＦ（２．５ｍＬ、１．０ｍｏｌ／Ｌ）をＮ２下０℃で滴下した。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。反応が完了した後、混合物のｐＨ値をＮａＯＨ（水溶液）で９に調整した。次いで、Ｈ２Ｏ２（０．９ｍＬ、３０％）を混合物に０℃で加えた。得られた混合物を１００℃で更に１６時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（１／２、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、６－（ヒドロキシメチル）－４－（（２－ニトロフェニル）スルホニル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５．０ｍｇ、４％）を薄茶色の油状物として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４１６．１．
ステップ４．（１－（（２－ニトロフェニル）スルホニル）－１，４－ジアゼパン－６－イル）メタノールの合成
Figure 0007625141000419
 ６－（ヒドロキシメチル）－４－（（２－ニトロフェニル）スルホニル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５５０．０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を水で希釈した。混合物のｐＨ値をＮａＨＣＯ３（水溶液）で７に調整した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（１－（（２－ニトロフェニル）スルホニル）－１，４－ジアゼパン－６－イル）メタノール（１３０．０ｍｇ、３０％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３１６．１．
ステップ５．（１－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７－ブロモピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－（（２－ニトロフェニル）スルホニル）－１，４－ジアゼパン－６－イル）メタノールの合成
Figure 0007625141000420
 （１－（（２－ニトロフェニル）スルホニル）－１，４－ジアゼパン－６－イル）メタノール（１００．０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（３．０ｍＬ）中溶液に、Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－７－ブロモ－６－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３０６．２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１２３．０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（５／１、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（１－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７－ブロモピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－（（２－ニトロフェニル）スルホニル）－１，４－ジアゼパン－６－イル）メタノール（１２０．０ｍｇ、４７％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ７６１．１．
ステップ６．Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－９－（（２－ニトロフェニル）スルホニル）－７，８，９，１０，１１，１２－ヘキサヒドロ－６，１１－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゼシン－４－アミンの合成
Figure 0007625141000421
 （１－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７－ブロモピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－（（２－ニトロフェニル）スルホニル）－１，４－ジアゼパン－６－イル）メタノール（１２０．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．０ｍＬ）中溶液に、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１７．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１５４．０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１４．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をＮ２下室温で加えた。得られた混合物をＮ２下１００℃で４時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（２／１、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－９－（（２－ニトロフェニル）スルホニル）－７，８，９，１０，１１，１２－ヘキサヒドロ－６，１１－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゼシン－４－アミン（５０．０ｍｇ、４４％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ６８１．２．
ステップ７．Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－７，８，９，１０，１１，１２－ヘキサヒドロ－６，１１－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゼシン－４－アミンの合成
Figure 0007625141000422
 Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－９－（（２－ニトロフェニル）スルホニル）－７，８，９，１０，１１，１２－ヘキサヒドロ－６，１１－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゼシン－４－アミン（１００．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）中溶液に、２－メルカプト酢酸（２７．１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（１４．１ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－７，８，９，１０，１１，１２－ヘキサヒドロ－６，１１－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゼシン－４－アミン（５０．０ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４９６．２．
ステップ８．（Ｅ）－１－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１１，１２－テトラヒドロ－６，１１－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゼシン－９（１０Ｈ）－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン－１－オンの合成
Figure 0007625141000423
 Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）－７，８，９，１０，１１，１２－ヘキサヒドロ－６，１１－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゼシン－４－アミン（５０．０ｍｇ、粗製）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中溶液に、（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン酸塩酸塩（３３．４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（７８．３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（８４．４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（１／１、ｖ／ｖ）での逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで、次の条件（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８ ＯＢＤカラム ３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＡＣＮ、移動相Ｂ：水（０．１％ＦＡ）；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：１０分で３％Ｂ～２０％Ｂ、１２分で２０％Ｂ～２０％Ｂ；波長：２５４ｎｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｅ）－１－（４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－３－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１１，１２－テトラヒドロ－６，１１－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゼシン－９（１０Ｈ）－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン－１－オン（４．７ｍｇ、８％）を薄黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ６０７．２．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ９．２２ － ９．０７ （ｍ， １Ｈ）， ８．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９７ － ７．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ － ７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４ － ７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ６．７９ － ６．７６ （ｍ， １Ｈ）， ６．６５ － ６．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６９ － ４．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３９ － ４．０９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９２ － ３．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４７ － ３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００ － ２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６２ － ２．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１０ （ｓ． ３Ｈ）， １．９６ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例Ｓ５７：（Ｅ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－フルオロ－５－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン－１－オン－４，４－ｄ２（化合物５８）の合成
ステップ１．２－（ベンジルオキシ）エタン－１，１－ｄ２－１－オールの合成
Figure 0007625141000424
 ＴＨＦ（２００．０ｍＬ）中のＬｉＡｌＤ４（３．７ｇ、８８．６１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、２－（ベンジルオキシ）酢酸エチル（２０．０ｇ、１０２．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液をＮ２下０℃で滴下した。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。反応が完了した後、反応混合物を０℃のＮａＯＨ（１２．０Ｍ、１５％）及び水（４．０ｍＬ）の添加によりクエンチした。得られた混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（７／３、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－（ベンジルオキシ）エタン－１，１－ｄ２－１－オール（１３．８ｇ、８６％）を無色の油状物として得た。
ステップ２．２－（ベンジルオキシ）アセトアルデヒド－１－ｄの合成
Figure 0007625141000425
 ２－（ベンジルオキシ）エタン－１，１－ｄ２－１－オール（１３．８ｇ、８９．４９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２００．０ｍＬ）中溶液に、ＩＢＸ（７５．２ｇ、２６８．４７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を８０℃で１６時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を室温まで冷却し、次いで、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（８／２、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－（ベンジルオキシ）アセトアルデヒド－１－ｄ（１０．１ｇ、７４％）を無色の油状物として得た。
ステップ３．２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－メチルエタン－１，１－ｄ２－１－アミンの合成
Figure 0007625141000426
 ２－（ベンジルオキシ）アセトアルデヒド－１－ｄ（１０．１ｇ、６６．７４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１２０．０ｍＬ）／ＣＤ３ＯＤ（２４．０ｍＬ）中溶液に、メタンアミン塩酸塩（６．８ｇ、１００．１２ｍｍｏｌ）及びＣＨ３ＣＯＯＨ（０．８ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、ＮａＢＤ４（３．４ｇ、８０．０３ｍｍｏｌ）をＮ２下０℃で混合物に加えた。得られた混合物を室温で更に１６時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を更に精製することなく次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ １６８．１．
ステップ４．（２－（ベンジルオキシ）エチル－１，１－ｄ２）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 0007625141000427
 ＴＥＡ（２１．０ｇ、２０７．９２ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３３．６ｇ、１５４．１１ｍｍｏｌ）を、得られた混合物（２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－メチルエタン－１，１－ｄ２－１－アミンに室温で加えた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。反応が完了した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１０／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（２－（ベンジルオキシ）エチル－１，１－ｄ２）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８．２ｇ、４６％）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ２６８．２．
ステップ５．（２－ヒドロキシエチル－１，１－ｄ２）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 0007625141000428
 （２－（ベンジルオキシ）エチル－１，１－ｄ２）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８．２ｇ、３０．６７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００．０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２．５ｇ、１０％）をＮ２下室温で加えた。得られた混合物をＨ２下室温で１６時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、（２－ヒドロキシエチル－１，１－ｄ２）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．０ｇ、粗製）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ １７８．１．
ステップ６．メチル（２－オキソエチル－１，１－ｄ２）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 0007625141000429
 （２－ヒドロキシエチル－１，１－ｄ２）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．０ｇ、粗製）のＣＨ２Ｃｌ２（５０．０ｍＬ）中溶液に、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ（４．８ｇ、１１．２８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（８／２、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル（２－オキソエチル－１，１－ｄ２）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８００．０ｍｇ、４０％）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ １７６．１．
ステップ７．（Ｅ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ブタ－２－エン酸エチル－４，４－ｄ２の合成
Figure 0007625141000430
 ホスホノ酢酸トリエチル（７．２ｇ、３１．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）中溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（５１２．３ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ）をＮ２下０℃で加えた。得られた混合物をＮ２下０℃で３０分間攪拌した。次いで、メチル（２－オキソエチル－１，１－ｄ２）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８００．０ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）中溶液を、Ｎ２下０℃で混合物に加えた。得られた混合物を室温で更に２時間攪拌した。反応が完了した後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｅ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ブタ－２－エン酸エチル－４，４－ｄ２（６００．０ｍｇ、５３％）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ２４６．２．
ステップ８．（Ｅ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ブタ－２－エン酸－４，４－ｄ２の合成
Figure 0007625141000431
 （Ｅ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ブタ－２－エン酸エチル－４，４－ｄ２（２００．０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１．０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（３９．１ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。反応が完了した後、混合物のｐＨをＨＣｌ（水溶液）で２に調整した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｅ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ブタ－２－エン酸－４，４－ｄ２（８０．０ｍｇ、４５％）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ２１８．１．
ステップ９．（（Ｅ）－４－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－フルオロ－５－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）－４－オキソブタ－２－エン－１－イル－１，１－ｄ２）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 0007625141000432
 （Ｅ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ブタ－２－エン酸－４，４－ｄ２（６０．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のピリジン（５．０ｍＬ）中溶液に、（１０Ｓ）－Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－フルオロ－５－メチルフェニル）－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－アミン（１３４．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＮ２下０℃で加えた。次いで、ＥＤＣＩ（１０５．９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を混合物に室温で加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（（Ｅ）－４－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－フルオロ－５－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）－４－オキソブタ－２－エン－１－イル－１，１－ｄ２）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２０．０ｍｇ、６２％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ６９９．３．
ステップ１０．（Ｅ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－フルオロ－５－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）－４－（メチルアミノ）ブタ－２－エン－１－オン－４，４－ｄ２の合成
Figure 0007625141000433
 （（Ｅ）－４－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－フルオロ－５－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）－４－オキソブタ－２－エン－１－イル－１，１－ｄ２）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１０．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（５．０ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。反応が完了した後、混合物のｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で８に調整した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、（Ｅ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－フルオロ－５－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）－４－（メチルアミノ）ブタ－２－エン－１－オン－４，４－ｄ２（９０．０ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５９９．３．
ステップ１１．（Ｅ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－フルオロ－５－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン－１－オン－４，４－ｄ２（化合物５８）の合成
Figure 0007625141000434
 （Ｅ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－フルオロ－５－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）－４－（メチルアミノ）ブタ－２－エン－１－オン－４，４－ｄ２（８０．０ｍｇ、粗製）のＴＨＦ（８．０ｍＬ）／ＭｅＯＨ（１．６ｍＬ）中溶液に、ＨＣＨＯ（２８．１ｍｇ、３７％）を室温で加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（３７．８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をＮ２下０℃で混合物に加えた。混合物を室温で更に２時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで、次の条件：（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ－－－－－分取；流速：２０ｍＬ／分；グラジエント：１０分で６７％Ｂ～７２％Ｂ；波長：２５４ｎｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｅ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－フルオロ－５－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン－１－オン－４，４－ｄ２（化合物５８）（１４．１ｍｇ、１７％）を薄黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ６１３．２．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ９．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４２ － ８．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ － ７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ － ６．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１１ － ４．７０ （ｍ， １Ｈ）， ４．６９ － ４．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２７ － ４．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８９ － ３．６３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ － ３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７ － ３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６ － ２．１４ （ｍ， ６Ｈ）．
実施例Ｓ５８：（Ｅ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－フルオロ－５－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）－４－（ビス（メチル－ｄ３）アミノ）ブタ－２－エン－１－オン－４，４－ｄ２（化合物５９）の合成
ステップ１．２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）エタン－１，１－ｄ２－１－アミンの合成
Figure 0007625141000435
 ２－（ベンジルオキシ）アセトアルデヒド－１－ｄ（７．８ｇ、５１．５９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０５．０ｍＬ）／ＣＤ３ＯＤ（２１．０ｍＬ）中溶液に、メチル－ｄ３－アミン塩酸塩（５．５ｇ、７７．３９ｍｍｏｌ）及びＣＨ３ＣＯＯＨ（０．７ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、ＮａＢＤ４（２．６ｇ、６１．９１ｍｍｏｌ）をＮ２下０℃で混合物に加えた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。反応が完了した後、混合物を減圧下で濃縮して、２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）エタン－１，１－ｄ２－１－アミン（８．７ｇ、粗製）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ １７１．１．
ステップ２．（２－（ベンジルオキシ）エチル－１，１－ｄ２）（メチル－ｄ３）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 0007625141000436
 ２－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）エタン－１，１－ｄ２－１－アミン（８．７ｇ、粗製）のＣＨ２Ｃｌ２（１００．０ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（１６．２ｇ、１５９．９３ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２５．９ｇ、１１８．５４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。反応が完了した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１０／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（２－（ベンジルオキシ）エチル－１，１－ｄ２）（メチル－ｄ３）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７．８ｇ、５６％）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ２７１．２．
ステップ３．（２－ヒドロキシエチル－１，１－ｄ２）（メチル－ｄ３）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 0007625141000437
 （２－（ベンジルオキシ）エチル－１，１－ｄ２）（メチル－ｄ３）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．０ｇ、１１．１０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０．０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．９ｇ、１０％）をＮ２下室温で加えた。得られた混合物をＨ２下室温で１６時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、（２－ヒドロキシエチル－１，１－ｄ２）（メチル－ｄ３）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．９ｇ、９５％）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ １８１．２．
ステップ４．（メチル－ｄ３）（２－オキソエチル－１，１－ｄ２）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 0007625141000438
 （２－ヒドロキシエチル－１，１－ｄ２）（メチル－ｄ３）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．９ｇ、粗製）のＣＨ２Ｃｌ２（５０．０ｍＬ）中溶液に、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ（４．５ｇ、１０．５４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（８／２、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（メチル－ｄ３）（２－オキソエチル－１，１－ｄ２）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０ｇ、５３％）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ １７９．１．
ステップ５．（Ｅ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル－ｄ３）アミノ）ブタ－２－エン酸エチル－４，４－ｄ２
Figure 0007625141000439
 ホスホノ酢酸トリエチル（８．８ｇ、３９．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）中溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（６３０．０ｍｇ、５．６１ｍｍｏｌ）をＮ２下０℃で加えた。得られた混合物をＮ２下０℃で３０分間攪拌した。次いで、（メチル－ｄ３）（２－オキソエチル－１，１－ｄ２）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）中溶液を、Ｎ２下０℃で混合物に加えた。得られた混合物を室温で更に２時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｅ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル－ｄ３）アミノ）ブタ－２－エン酸エチル－４，４－ｄ２（８５０．０ｍｇ、６１％）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ２４９．２．
ステップ６．（Ｅ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル－ｄ３）アミノ）ブタ－２－エン酸－４，４－ｄ２の合成
Figure 0007625141000440
 （Ｅ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル－ｄ３）アミノ）ブタ－２－エン酸エチル－４，４－ｄ２（８５０．０ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（５．０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（１６４．０ｍｇ、６．８５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。反応が完了した後、混合物のｐＨをＨＣｌ（水溶液）で２に調整した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｅ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル－ｄ３）アミノ）ブタ－２－エン酸－４，４－ｄ２（４５０．０ｍｇ、５９％）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ２２１．１．
ステップ７．（（Ｅ）－４－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－フルオロ－５－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）－４－オキソブタ－２－エン－１－イル－１，１－ｄ２）（メチル－ｄ３）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 0007625141000441
 （Ｅ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル－ｄ３）アミノ）ブタ－２－エン酸－４，４－ｄ２（１４０．０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のピリジン（５．０ｍＬ）中溶液に、（１０Ｓ）－Ｎ－（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－フルオロ－５－メチルフェニル）－８，９，１０，１１－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－４－アミン（３１７．５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）をＮ２下０℃で加えた。次いで、ＥＤＣＩ（２４３．７ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を混合物に室温で加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（（Ｅ）－４－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－フルオロ－５－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）－４－オキソブタ－２－エン－１－イル－１，１－ｄ２）（メチル－ｄ３）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５０．０ｍｇ、７８％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ７０２．３．
ステップ８．（Ｅ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－フルオロ－５－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）－４－（（メチル－ｄ３）アミノ）ブタ－２－エン－１－オン－４，４－ｄ２の合成
Figure 0007625141000442
 （（Ｅ）－４－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－フルオロ－５－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）－４－オキソブタ－２－エン－１－イル－１，１－ｄ２）（メチル－ｄ３）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５０．０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２．５ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。反応が完了した後、混合物のｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で８に調整した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、（Ｅ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－フルオロ－５－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）－４－（（メチル－ｄ３）アミノ）ブタ－２－エン－１－オン－４，４－ｄ２（２７０．０ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ６０２．３．
ステップ９．（Ｅ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－フルオロ－５－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）－４－（ビス（メチル－ｄ３）アミノ）ブタ－２－エン－１－オン－４，４－ｄ２（化合物５９）の合成
Figure 0007625141000443
 （Ｅ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－フルオロ－５－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）－４－（（メチル－ｄ３）アミノ）ブタ－２－エン－１－オン－４，４－ｄ２（２７０．０ｍｇ、粗製）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）／ＣＤ３ＯＤ（１．０ｍＬ）中溶液に、ＤＣＤＯ（１００．６ｍｇ、２０％）を室温で加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、ＮａＢＤ４（８４．５ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）をＮ２下０℃で混合物に加えた。混合物を室温で更に２時間攪拌した。反応が完了した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１、ｖ／ｖ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで、次の条件：（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；グラジエント：１０分で２３％Ｂ～３３％Ｂ；波長：２２０／２５４ｎｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｅ）－１－（（１０Ｓ）－４－（（４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イルオキシ）－２－フルオロ－５－メチルフェニル）アミノ）－７，８，１０，１１－テトラヒドロ－９Ｈ－６，１０－メタノピリミド［４’，５’：５，６］ピリド［３，２－ｂ］［１，４，７］オキサジアゾニン－９－イル）－４－（ビス（メチル－ｄ３）アミノ）ブタ－２－エン－１－オン－４，４－ｄ２（化合物５９）（１０．７ｍｇ、３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ６１９．３．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ９．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４３ － ８．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ － ７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ － ６．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１１ － ４．７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．７６ － ４．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２８ － ４．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８９ － ３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ － ３．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８ － ３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）．
生物学的実施例
実施例Ｂ１．細胞生存率アッセイ
細胞を化合物で処理し、キナーゼ阻害の指標として細胞生存率を測定した。
ＢＴ－４７４、Ａ４３１、ＭＤＡ－ＭＢ－１７５ＶＩＩ、ＮＣＩ－Ｈ１７８１、ＭＣＦ７、及びＢａ／Ｆ３細胞株を試験した。Ｂａ／Ｆ３細胞株は、Ｃ３Ｈマウス系統由来のＩＬ－３依存性マウス細胞株である。Ｂａ／Ｆ３細胞株は、ヒトＥＲＢＢ２またはＥＧＦＲキナーゼを発現するように操作されており、そのため、細胞はＩＬ－３依存性となっている。この細胞株は、モロニーマウス白血病ウイルス（ＭＭＬＶ）プロモーターを利用したレトロウイルス形質導入によって作製されたものであり、コンストラクトは、細胞ゲノムに安定的に組み込まれる。使用されるＥＲＢＢ２及びＥＧＦＲの遺伝子配列は、それぞれＮＣＢＩの参照配列ＮＭ＿００４４４８．３及びＮＭ＿００５２２８．３である。
ＢＴ－４７４、Ａ４３１、ＭＤＡ－ＭＢ－１７５ＶＩＩ、ＮＣＩ－Ｈ１７８１及びＭＣＦ７細胞は、以下の表Ｂ２に記載される適切な成長培地中で成長させ、５０～８０％コンフルエンシーで採取した。ＢＴ－４７４、Ａ４３１、ＭＤＡ－ＭＢ－１７５ＶＩＩ、ＮＣＩ－Ｈ１７８１及びＭＣＦ７細胞を計数し、３８４ウェルの組織培養プレートに１ウェルあたり２，０００または１，５００細胞で播種した（表Ｂ２参照）。同様に、ＥＧＦＲ、ＥＲＢＢ２、またはＥＲＢＢ２変異体を発現するように操作したＢａ／Ｆ３細胞株を成長させ、採取し、計数し、９６ウェルプレートに１ウェルあたり３０００細胞で播種した。一部のウェルは、培地のみを含有した（低発光対照、「ＬＣ」）。
表Ｂ１は、各細胞株に対する成長培地及び１ウェルあたりの播種細胞数を示す。
Figure 0007625141000444
化合物をＤＭＳＯ中に溶解し、連続希釈した。連続希釈した化合物またはＤＭＳＯのみの対照（高発光対照、「ＨＣ」）を、各ウェル中のプレーティングした細胞に加えた。３倍希釈を使用して、約１０μＭ～０．５１ｎＭの濃度で化合物を試験した。ＤＭＳＯの最終割合は、０．１％を超えることはなかった。
プレートを３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーター内に７２時間置いた。次いで、プレートをインキュベーターから取り出し、室温で１５分間平衡化した。４０μｌのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を加え、細胞内のＡＴＰ濃度を定量することによって、代謝的に活性な細胞の相対レベルを測定した。プレートを室温で３０分間インキュベートし、発光量を測定した。生存率は、次式を使用してビヒクル対照のみに対して正規化した：生存率（％）＝１００×（発光量サンプル－発光量ＬＣ）／（発光量ＨＣ－発光量ＬＣ）。以下の表Ｂ２に示されるＩＣ５０値は、ＸＬＦｉｔソフトウェアまたはＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を使用して算出した。グラフ曲線のフィッティングは、シグモイド用量反応による非線形回帰モデルを使用して行った。
Figure 0007625141000445
実施例Ｂ２．リン酸化ＥＲＢＢ２（ｐＥＲＢＢ２）及びリン酸化ＥＧＦＲ（ｐＥＧＦＲ）の検出
９６ウェルにＢＴ－４７４細胞を２．０＊１０４細胞／１００μｌ／ウェルで播種した。
化合物を溶解し、ＤＭＳＯで連続希釈した。次いで、化合物を加え、混合し、３７℃、５％ＣＯ２で４時間インキュベートした。化合物は、４倍希釈を使用して、１０μＭ～０．０１ｎＭの範囲の最終濃度で加えた。
化合物と４時間インキュベーションした後、細胞溶解物を調製した。プレートを３０００ＲＰＭで５分間遠心分離し、上清を各ウェルから除去した。１５０μｌのＰＢＳ中に再懸濁することによって細胞を３回洗浄し、続いて、上記と同様に遠心分離し、上清を除去した。次いで、１ｘ ｃＯｍｐｌｅｔｅ ＵＬＴＲＡカクテル阻害剤（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（商標）、カタログ番号７８４４３）を添加した１００μｌの細胞溶解バッファー（Ｂｏｓｔｏｎ ＢｉｏＰｒｏｄｕｃｔｓ、カタログ番号ＢＰ－１１５Ｄ）を、洗浄した細胞に加えた。細胞を溶解バッファーとともに４℃で１時間インキュベートし、－８０℃で保存した。
酵素結合免疫吸着法（ＥＬＩＳＡ）を実施して、リン酸化ＥＲＢＢ２レベルを測定した。リン酸化及び非リン酸化ＥＲＢＢ２を検出することが可能な捕捉抗体（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号８４１４２５）をＥＬＩＳＡプレートに加え、４℃で一晩インキュベートした。翌日、プレートをＰＢＳ＋０．０５％ Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０（ＰＢＳＴ）で洗浄した。１５０μｌの５％ ＢＳＡブロッキング溶液を振盪しながら室温で１時間加えた。プレートをＰＢＳＴで洗浄した。細胞溶解物を解凍し、１００μｌの溶解物をＥＬＩＳＡプレートに加えた。プレートを振盪しながら室温で２時間インキュベートした。次いで、ＥＬＩＳＡプレートをＰＢＳＴで洗浄し、リン酸化チロシンに結合するＨＲＰ標識検出抗体（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号８４１９１３）を各ウェルに１００μｌ加えた。プレートを振盪しながら室温で１時間インキュベートした。次いで、プレートをＰＢＳＴで洗浄し、１００μｌのＴＭＢ基質溶液（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号ＤＹ９９９）を加えた。プレートを室温の暗所内で２０分間インキュベートした。５０μｌの停止溶液（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号ＤＹ９９４）（５０μｌ）を各ウェルに加え、混合した。
４５０ｎｍの光学密度をＥｎＳｐｉｒｅプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で読み取った。残りのキナーゼ活性は、次式を使用して算出した：相対活性（％）＝１００×（Ａ４５０サンプル－Ａ４５０ＬＣ）／（Ａ４５０ＨＣ－Ａ４５０ＬＣ）。低発光対照及び高発光対照（「ＬＣ」及び「ＨＣ」）は、細胞を含まないウェルまたは０．１％ＤＭＳＯで処理した細胞を含むウェルの溶解物からそれぞれ生成した。以下の表Ｂ３に示されるＩＣ５０値は、シグモイド用量反応による非線形回帰モデルを使用して、ＸＬＦｉｔソフトウェアの使用により算出した。
Figure 0007625141000446
Ａ４３１細胞（１０％ＦＢＳ）を使用した酵素結合免疫吸着法（ＥＬＩＳＡ）を実施して、リン酸化ＥＧＦＲレベルを測定した。Ａ４３１（１．０＊１０４細胞／４０μｌ／ウェル）細胞を３８４ウェルに播種した。化合物をＤＭＳＯ中に溶解し、ＤＭＳＯで連続希釈し、次いで、添加し、混合し、３７℃、５％ＣＯ２で４時間インキュベートした。４時間インキュベーションした後、インキュベーター内で、最終濃度３０ｎｇ／ｍＬのＥＧＦ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号ＰＨＧ０３１１）により細胞を１０分間刺激した。培地を吸引し、プロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、カタログ番号ＡＬＳＵ－ＰＥＧＦＲ－Ａ５０Ｋ）を含む溶解バッファー１０μＬで細胞を溶解した。プレートをシェーカー上に５分間置き、次いで、完全に溶解させるために４℃で３０分間インキュベートした。溶解物をＯｐｔｉｐｌａｔｅ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、カタログ番号６００７２９０）に移した。
アクセプターミックス（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、カタログ番号ＡＬＳＵ－ＰＥＧＦＲ－Ａ５０Ｋ）を使用直前に調製し、５μＬを全てのウェルに分注し、続いて、室温の暗所内で１．５～２時間インキュベーションした。ドナーミックス（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、カタログ番号ＡＬＳＵ－ＰＥＧＦＲ－Ａ５０Ｋ）を使用前に低照度条件下で調製し、５μｌのドナーミックスを減光照明またはグリーンフィルター下で全てのウェルに加えた。プレートをシェーカー上に５分間置き、密封し、室温の暗所内でインキュベートした。標準的なＡｌｐｈａＬＩＳＡ設定を使用して、プレートをＥｎｖｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で読み取った。
ＥＧＦＲリン酸化に対する阻害率を次式に従って算出した：阻害率（％）＝１００×（発光量ＨＣ－発光量サンプル）／（発光量ＨＣ－発光量ＬＣ）。低発光対照及び高発光対照（ＬＣ／ＨＣ）は、ＤＭＳＯまたは１０ｍＭ スタウロスポリン（ＢｉｏＡｕｓｔｒａｌｉｓ、カタログ番号ＢＩＡ－Ｓ１０８６）で処理した細胞を含むウェルの溶解物からそれぞれ生成する。ＩＣ５０値は、ＸＬｆｉｔ（ｖ５．３．１．３）の２０１番の式：Ｙ＝ボトム＋（トップ－ボトム）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０－Ｘ）＊ヒルスロープ））を使用した曲線のフィッティングによって、算出した。ＩＣ５０値を以下の表Ｂ４に示す。

本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
式（Ｉ’）の化合物

またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物（式中、環Ａは、

であり、
Ｅは、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ １ であり、
Ｇは、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ） ２ －、または－ＣＨ ２ －であり、
Ｖは、Ｏ、Ｓ、またはＮ－Ｒ ２ であり、
各Ｘ １ は、独立して、ＮまたはＣＨであり、
Ｘ ２ は、Ｏ、Ｓ、またはＮ－Ｒ ３ であり、
Ｙは、ＮまたはＣ－Ｒ ｙ であり、ここで、Ｒ ｙ は、－Ｈまたは－Ｆであり、
Ｚは、－Ｈ、ハロゲン、－Ｃ≡ＣＨ、－ＯＣＨ ３ 、またはＣ １ －Ｃ ２ アルキルであり、
Ｒ １ は、Ｃ ２ －Ｃ ４ アルケニルまたはＣ ２ －Ｃ ４ アルキニルであり、そのそれぞれは、独立して、ハロゲン、Ｃ １ －Ｃ ３ アルキル、３～７員の炭素連結Ｎ－ヘテロシクロアルキル、または－ＮＲ １ａ Ｒ １ｂ からなる群から選択される１～４個の置換基によって任意選択により置換され、ここで、各Ｒ １ａ 及びＲ １ｂ は、独立して、－Ｈ、Ｃ １ －Ｃ ３ アルキル、もしくは－ＣＤ ３ であるか、またはジェミナルのＲ １ａ とＲ １ｂ の各ペアは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３～６員のＮ－ヘテロシクリルを形成し得、ここで、各ヘテロシクリルの窒素原子は、存在する場合、独立して、Ｃ １ －Ｃ ３ アルキルで任意選択により置換され、
Ｒ ２ は、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキルまたはＣ １ －Ｃ ６ シクロアルキルであり、そのそれぞれは、独立して、１～４個のフッ素によって任意選択により置換され、
Ｒ ３ は、－Ｈ、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル、－ＣＤ ３ またはＣ １ －Ｃ ６ シクロアルキルであり、Ｒ ４ は、－Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ ５ は、－Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ ６ は、－Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ ７ は、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル、－ＣＤ ３ またはＣ １ －Ｃ ６ シクロアルキルであり、
ｎは、１または２であり、
ｐは、０または１であり、
ｑは、１または２である）。
（項目２）
環Ａが、

である、項目１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
（項目３）
環Ａが、

である、項目１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
（項目４）
Ｒ ７ が、－Ｆである、項目２もしくは３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
（項目５）
前記化合物が、式（Ｉ）の化合物

またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物（式中、
環Ａは、

であり、
Ｅは、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ １ であり、
Ｇは、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ） ２ －、または－ＣＨ ２ －であり、
Ｖは、Ｏ、Ｓ、またはＮ－Ｒ ２ であり、
各Ｘ １ は、独立して、ＮまたはＣＨであり、
Ｘ ２ は、Ｏ、Ｓ、またはＮ－Ｒ ３ であり、
Ｙは、ＮまたはＣ－Ｒ ｙ であり、ここで、Ｒ ｙ は、－Ｈまたは－Ｆであり、
Ｚは、－Ｈ、ハロゲン、－Ｃ≡ＣＨ、－ＯＣＨ ３ 、またはＣ １ －Ｃ ２ アルキルであり、
Ｒ １ は、Ｃ ２ －Ｃ ４ アルケニルまたはＣ ２ －Ｃ ４ アルキニルであり、そのそれぞれは、独立して、ハロゲン、Ｃ １ －Ｃ ３ アルキル、３～７員の炭素連結Ｎ－ヘテロシクロアルキル、または－ＮＲ １ａ Ｒ １ｂ からなる群から選択される１～４個の置換基によって任意選択により置換され、ここで、各Ｒ １ａ 及びＲ １ｂ は、独立して、－Ｈ、Ｃ １ －Ｃ ３ アルキル、もしくは－ＣＤ ３ であるか、またはジェミナルのＲ １ａ とＲ １ｂ の各ペアは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３～６員のＮ－ヘテロシクリルを形成し得、ここで、各ヘテロシクリルの窒素原子は、存在する場合、独立して、Ｃ １ －Ｃ ３ アルキルで任意選択により置換され、
Ｒ ２ は、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキルまたはＣ １ －Ｃ ６ シクロアルキルであり、そのそれぞれは、独立して、１～４個のフッ素によって任意選択により置換され、
Ｒ ３ は、－Ｈ、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル、－ＣＤ ３ またはＣ １ －Ｃ ６ シクロアルキルであり、Ｒ ４ は、－Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ ５ は、－Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ ６ は、－Ｈまたはハロゲンである）である、項目１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
（項目６）
環Ａが、

である、項目１もしくは５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
（項目７）
環Ａが、

である、項目１、５及び６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
（項目８）
環Ａが、

である、項目１、５及び６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
（項目９）
環Ａが、

である、項目１及び５～８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
（項目１０）
環Ａが、

である、項目１もしくは５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
（項目１１）
Ｒ ３ が、－ＣＨ ３ である、項目１及び５～１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
（項目１２）
Ｚが、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｃ≡ＣＨ、－ＯＣＨ ３ 、または－ＣＨ ３ である、項目１～１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
（項目１３）
Ｚが、－ＣＨ ３ である、項目１～１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
（項目１４）
Ｒ １ が、Ｃ ２ －Ｃ ４ アルケニルであり、－ＮＲ １ａ Ｒ １ｂ によって任意選択により置換される、項目１～１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
（項目１５）
Ｒ １ が、－ＣＨ＝ＣＨ ２ である、項目１～１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
（項目１６）
Ｒ １ が、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ ２ －Ｎ（ＣＨ ３ ） ２ または－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ（ＣＨ ３ ）－Ｎ（ＣＨ ３ ） ２ である、項目１～１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
（項目１７）
Ｒ １ が、Ｃ ２ －Ｃ ４ アルキニルであり、－ＮＲ １ａ Ｒ １ｂ によって任意選択により置換される、項目１～１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
（項目１８）
Ｒ １ が、－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ ３ である、項目１～１３及び１７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
（項目１９）
Ｙが、Ｎである、項目１～１８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
（項目２０）
Ｙが、Ｃ－Ｒ ｙ である、項目１～１８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
（項目２１）
Ｙが、Ｃ－Ｒ ｙ であり、Ｒ ｙ が、－Ｈである、項目１～１８及び２０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
（項目２２）
Ｙが、Ｃ－Ｒ ｙ であり、Ｒ ｙ が、－Ｆである、項目１～１８及び２０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
（項目２３）
Ｖが、Ｏである、項目１～２２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
（項目２４）
Ｖが、Ｓである、項目１～２２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
（項目２５）
Ｖが、Ｎ－Ｒ ２ である、項目１～２２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
（項目２６）
Ｇが、－Ｏ－である、項目１～２５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
（項目２７）
Ｇが、－Ｃ（＝Ｏ）－である、項目１～２５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
（項目２８）
Ｇが、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ） ２ －である、項目１～２５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
（項目２９）
Ｇが、－ＣＨ ２ －である、項目１～２５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
（項目３０）
Ｒ ４ が、－Ｈである、項目１～２９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
（項目３１）
Ｒ ４ が、ハロゲンである、項目１～２９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
（項目３２）
Ｒ ５ が、－Ｈである、項目１～３１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
（項目３３）
Ｒ ５ が、ハロゲンである、項目１～３１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
（項目３４）
Ｒ ６ が、－Ｈである、項目１～３３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
（項目３５）
Ｒ ６ が、ハロゲンである、項目１～３３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
（項目３６）
以下からなる群から選択される、化合物：

またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
（項目３７）
以下からなる群から選択される、化合物：

またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物。
（項目３８）
項目１～３７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは共結晶、または前述のうちのいずれかの混合物と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
（項目３９）
ヒト受容体型チロシンキナーゼＥｒｂＢ２または変異型のヒトＥｒｂＢ２のキナーゼ活性を阻害する方法であって、前記ＥｒｂＢ２または前記変異型を、治療上有効な量の項目１～３７のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または治療上有効な量の項目３８に記載の医薬組成物と接触させることを含む、前記方法。
（項目４０）
前記変異型のヒトＥｒｂＢ２が、エクソン２０に変異を含む、項目３９に記載の方法。
（項目４１）
前記変異型のヒトＥｒｂＢ２が、Ａ７７５＿Ａ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ、Ａ７７５＿Ａ７７６ｉｎｓＡＹＶＭ、Ａ７７５＿Ａ７７６ｉｎｓＹＶＭＳ、Ａ７７５＿Ａ７７６ｉｎｓＶＶＭＡ、Ａ７７５＿Ａ７７６ｉｎｓＭＭＡＹ、Ａ７７５＿Ａ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ－Ｒ６７８Ｑ、Ｇ７７８＿Ｐ７８０ｉｎｓＧＳＰ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＶＣ、Ｐ７８０＿Ｙ７８１ｉｎｓＧＳＰ、Ｍ７７４ｄｅｌｉｎｓＷＬＶ、Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＳＶＭＡ、Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＩ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＬＣ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＬＶ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＶＶ、Ｇ７７６ｉｎｓＩＣ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＣＶＣ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＡＶＧＳ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＡＶＧＡ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＡＶＧＣＧ７７６＿Ｖ７７７ｉｎｓＬｅｕ、Ｇ７７６＿Ｖ７７７ｉｎｓＶＧＳ、Ｇ７７８＿Ｓ７７９ＩｎｓＣＰＧ；Ｖ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＧＳＰ、Ｖ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＧＣ、Ｖ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＣＧ、Ｖ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＱ、Ｖ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＧ、Ｇ７７８＿Ｓ７７９ｉｎｓＬＰＳ、及びＧ７７８＿Ｓ７７９ｉｎｓＡＶＧからなる群から選択されるアミノ酸の欠失及び／または挿入を導入する１つ以上の変異を含む、項目３９または項目４０に記載の方法。
（項目４２）
前記変異型のヒトＥｒｂＢ２が、ＥｒｂＢ２に疾患関連点変異を含む、項目３９に記載の方法。
（項目４３）
前記変異型のヒトＥｒｂＢ２が、
（ａ）Ｐ１２２Ｌ、Ｒ２１７Ｃ、Ｉ２６３Ｔ、Ａ２９３Ｔ、Ｓ３０５Ｃ、Ｓ３１０Ｆ／Ｙ／Ｐ、Ｈ４７０Ｑ、Ｉ６５５Ｖ、Ｖ６５９Ｅ／Ｄ、Ｌ６７４Ｆ、Ｇ６６０Ｄ、Ｒ６７８Ｑ／Ｃ、Ｌ７５５Ｒ／Ｓ／Ｐ／Ｙ／Ｍ、Ｉ７６７Ｍ、Ｄ７６９Ｈ／Ｎ／Ｙ、Ｖ７７７Ｌ／Ｍ、Ｖ８４２Ｉ、Ｒ８６８Ｗ、Ｈ８７８Ｙ、Ｅ９３０Ｋ／Ｄ、Ｅ１０２１Ｑ、Ｆ１０３０Ｃ、Ｖ１１２８Ｉ、Ｎ１２１９Ｓ、Ｇ２２２Ｃ、Ａ１０５７Ｖ、Ｖ８４２Ｉ、Ｇ７７６Ｓ／Ｃ／Ｖ／Ａ、Ｖ７７３Ｍ、Ｌ８６９Ｒ、Ｙ８０３Ｆ、Ｈ８７８Ｙ、Ｒ８９６Ｇ、及びＥ１１９５Ｇからなる群から選択されるアミノ酸置換、または
（ｂ）Ａ１２３２のフレームシフト
を導入する、ＥｒｂＢ２における１つ以上の点変異を含む、項目３９または４２に記載の方法。
（項目４４）
前記変異型のヒトＥｒｂＢ２が、ＨＥＲ２のアミノ末端切断型カルボキシル末端断片を含む、項目４０に記載の方法。
（項目４５）
がんを有する患者を治療する方法であって、前記患者に、治療上有効な量の項目１～３７のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または治療上有効な量の項目３８に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
（項目４６）
前記がんが、対照と比較して、ＥｒｂＢ２キナーゼ活性が増加している細胞または細胞組織を含む、項目４５に記載の方法。
（項目４７）
前記がんが、ＥｒｂＢ２のエクソン２０に１つ以上の変異を有する細胞または細胞組織を含む、項目４５または項目４６に記載の方法。
（項目４８）
前記がんが、Ａ７７５＿Ａ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ、Ａ７７５＿Ａ７７６ｉｎｓＡＹＶＭ、Ａ７７５＿Ａ７７６ｉｎｓＹＶＭＳ、Ａ７７５＿Ａ７７６ｉｎｓＶＶＭＡ、Ａ７７５＿Ａ７７６ｉｎｓＭＭＡＹ、Ａ７７５＿Ａ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ－Ｒ６７８Ｑ、Ｇ７７８＿Ｐ７８０ｉｎｓＧＳＰ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＶＣ、Ｐ７８０＿Ｙ７８１ｉｎｓＧＳＰ、Ｍ７７４ｄｅｌｉｎｓＷＬＶ、Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＳＶＭＡ、Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＩ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＬＣ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＬＶ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＶＶ、Ｇ７７６ｉｎｓＩＣ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＣＶＣ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＡＶＧＳ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＡＶＧＡ、Ｇ７７６ｄｅｌｉｎｓＡＶＧＣＧ７７６＿Ｖ７７７ｉｎｓＬｅｕ、Ｇ７７６＿Ｖ７７７ｉｎｓＶＧＳ、Ｇ７７８＿Ｓ７７９ＩｎｓＣＰＧ；Ｖ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＧＳＰ、Ｖ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＧＣ、Ｖ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＣＧ、Ｖ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＱ、Ｖ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＧ、Ｇ７７８＿Ｓ７７９ｉｎｓＬＰＳ、及びＧ７７８＿Ｓ７７９ｉｎｓＡＶＧからなる群から選択されるアミノ酸の欠失及び／または挿入を導入する、ＥｒｂＢ２のエクソン２０における１つ以上の変異を有する細胞または細胞組織を含む、項目４５～４７のいずれか１項に記載の方法。
（項目４９）
前記がんが、ＥｒｂＢ２に１つ以上の疾患関連点変異を有する細胞または細胞組織を含む、項目４５または項目４６に記載の方法。
（項目５０）
前記がんが、
（ａ）Ｐ１２２Ｌ、Ｒ２１７Ｃ、Ｉ２６３Ｔ、Ａ２９３Ｔ、Ｓ３０５Ｃ、Ｓ３１０Ｆ／Ｙ／Ｐ、Ｈ４７０Ｑ、Ｉ６５５Ｖ、Ｖ６５９Ｅ／Ｄ、Ｌ６７４Ｆ、Ｇ６６０Ｄ、Ｒ６７８Ｑ／Ｃ、Ｌ７５５Ｒ／Ｓ／Ｐ／Ｙ／Ｍ、Ｉ７６７Ｍ、Ｄ７６９Ｈ／Ｎ／Ｙ、Ｖ７７７Ｌ／Ｍ、Ｖ８４２Ｉ、Ｒ８６８Ｗ、Ｈ８７８Ｙ、Ｅ９３０Ｋ／Ｄ、Ｅ１０２１Ｑ、Ｆ１０３０Ｃ、Ｖ１１２８Ｉ、Ｎ１２１９Ｓ、Ｇ２２２Ｃ、Ａ１０５７Ｖ、Ｖ８４２Ｉ、Ｇ７７６Ｓ／Ｃ／Ｖ／Ａ、Ｖ７７３Ｍ、Ｌ８６９Ｒ、Ｙ８０３Ｆ、Ｈ８７８Ｙ、Ｒ８９６Ｇ、及びＥ１１９５Ｇからなる群から選択されるアミノ酸置換、または
（ｂ）Ａ１２３２のフレームシフト
を導入する１つ以上の点変異を有する細胞または細胞組織を含む、項目４５、４６及び４９のいずれか１項に記載の方法。
（項目５１）
前記がんが、ＨＥＲ２のアミノ末端切断型カルボキシル末端断片を有するか、発現するか、または過剰発現する、細胞または細胞組織を含む、項目４５または４６に記載の方法。
（項目５２）
前記がんが、肺癌、神経膠腫、皮膚癌、頭頸部癌、唾液腺癌、乳癌、食道癌、肝臓癌、胃癌、子宮癌、子宮頸癌、胆道癌、膵臓癌、結腸直腸癌、腎臓癌、膀胱癌または前立腺癌である、項目４５～５１のいずれか１項に記載の方法。
（項目５３）
前記がんが、非小細胞肺癌である、項目４５～５２のいずれか１項に記載の方法。
（項目５４）
前記患者が、前記がんに対して、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つの前治療を受けている、項目４５～５３のいずれか１項に記載の方法。
（項目５５）
前記前治療のうちの１つ以上が、ラパチニブ、ネラチニブ、アファチニブ、ピロチニブ、ポジオチニブ、ＴＡＫ－７８８、及びツカチニブからなる群から選択される、項目５４に記載の方法。
（項目５６）
前記方法が、１つ以上の追加の抗がん剤を投与することを更に含む、項目４５～５５のいずれか１項に記載の方法。
（項目５７）
前記方法が、抗ＨＥＲ２抗体または抗ＨＥＲ２薬物コンジュゲートを投与することを更に含む、項目５６に記載の方法。
（項目５８）
前記方法が、ＫＡＤＣＹＬＡ（登録商標）（ａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン）、ＥＮＨＥＲＴＵ（登録商標）（ｆａｍ－トラスツズマブデルクステカン－ｎｘｋｉ）、またはその任意のバイオシミラーを投与することを更に含む、項目５６または５７に記載の方法。

Claims (44)

  1. 式（Ｉ’）の化合物
    またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物（式中、環Ａは、
    であり、
    Ｅは、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１であり、
    Ｇは、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、または－ＣＨ２－であり、
    Ｖは、Ｏ、Ｓ、またはＮ－Ｒ２であり、
    各Ｘ１は、独立して、ＮまたはＣＨであり、
    Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、またはＮ－Ｒ３であり、
    Ｙは、ＮまたはＣ－Ｒｙであり、ここで、Ｒｙは、－Ｈまたは－Ｆであり、
    Ｚは、－Ｈ、ハロゲン、－Ｃ≡ＣＨ、－ＯＣＨ３、またはＣ１－Ｃ２アルキルであり、
    Ｒ１は、Ｃ２－Ｃ４アルケニルまたはＣ２－Ｃ４アルキニルであり、そのそれぞれは、独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、３～７員の炭素連結Ｎ－ヘテロシクロアルキル、または－ＮＲ１ａＲ１ｂからなる群から選択される１～４個の置換基によって任意選択により置換され、ここで、各Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、独立して、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、もしくは－ＣＤ３であるか、またはジェミナルのＲ１ａとＲ１ｂの各ペアは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３～６員のＮ－ヘテロシクリルを形成し得、ここで、各ヘテロシクリルの窒素原子は、存在する場合、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキルで任意選択により置換され、
    Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６シクロアルキルであり、そのそれぞれは、独立して、１～４個のフッ素によって任意選択により置換され、
    Ｒ３は、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＤ３またはＣ１－Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ４は、－Ｈまたはハロゲンであり、
    Ｒ５は、－Ｈまたはハロゲンであり、
    Ｒ６は、－Ｈまたはハロゲンであり、
    Ｒ７は、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＤ３またはＣ１－Ｃ６シクロアルキルであり、
    ｎは、１または２であり、
    ｐは、０または１であり、
    ｑは、１または２である）。
  2. 前記化合物が、式（Ｉ）の化合物
    またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物（式中、
    環Ａは、
    であり、
    Ｅは、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１であり、
    Ｇは、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、または－ＣＨ２－であり、
    Ｖは、Ｏ、Ｓ、またはＮ－Ｒ２であり、
    各Ｘ１は、独立して、ＮまたはＣＨであり、
    Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、またはＮ－Ｒ３であり、
    Ｙは、ＮまたはＣ－Ｒｙであり、ここで、Ｒｙは、－Ｈまたは－Ｆであり、
    Ｚは、－Ｈ、ハロゲン、－Ｃ≡ＣＨ、－ＯＣＨ３、またはＣ１－Ｃ２アルキルであり、
    Ｒ１は、Ｃ２－Ｃ４アルケニルまたはＣ２－Ｃ４アルキニルであり、そのそれぞれは、独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、３～７員の炭素連結Ｎ－ヘテロシクロアルキル、または－ＮＲ１ａＲ１ｂからなる群から選択される１～４個の置換基によって任意選択により置換され、ここで、各Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、独立して、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、もしくは－ＣＤ３であるか、またはジェミナルのＲ１ａとＲ１ｂの各ペアは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３～６員のＮ－ヘテロシクリルを形成し得、ここで、各ヘテロシクリルの窒素原子は、存在する場合、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキルで任意選択により置換され、
    Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６シクロアルキルであり、そのそれぞれは、独立して、１～４個のフッ素によって任意選択により置換され、
    Ｒ３は、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＤ３またはＣ１－Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ４は、－Ｈまたはハロゲンであり、
    Ｒ５は、－Ｈまたはハロゲンであり、
    Ｒ６は、－Ｈまたはハロゲンである）である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物。
  3. 環Ａが、
    である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物。
  4. 環Ａが、
    である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物。
  5. 環Ａが、
    である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物。
  6. 環Ａが、
    である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物。
  7. 環Ａが、
    である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物。
  8. Ｒ３が、－ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物。
  9. Ｚが、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｃ≡ＣＨ、－ＯＣＨ３、または－ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物。
  10. Ｚが、－ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物。
  11. Ｒ１が、Ｃ２－Ｃ４アルケニルであり、－ＮＲ１ａＲ１ｂによって任意選択により置換される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物。
  12. Ｒ１が、－ＣＨ＝ＣＨ２である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物。
  13. Ｒ１が、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）２または－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｎ（ＣＨ３）２である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物。
  14. Ｒ１が、Ｃ２－Ｃ４アルキニルであり、－ＮＲ１ａＲ１ｂによって任意選択により置換される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物。
  15. Ｒ１が、－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物。
  16. Ｙが、Ｎである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物。
  17. Ｙが、Ｃ－Ｒｙである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物。
  18. Ｙが、Ｃ－Ｒｙであり、Ｒｙが、－Ｈである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物。
  19. Ｖが、Ｏである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物。
  20. Ｇが、－Ｏ－である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物。
  21. Ｇが、－ＣＨ２－である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物。
  22. Ｒ４が、－Ｈである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物。
  23. Ｒ５が、－Ｈである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物。
  24. Ｒ５が、ハロゲンである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物。
  25. Ｒ６が、－Ｈである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物。
  26. 請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。

  27. からなる群から選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物。
  28. 請求項２７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
  29. Figure 0007625141000488
    である化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  30. 前記化合物の薬学的に許容される塩が、塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリルスルホン酸、グルクロン酸の塩、またはアミノ酸の塩である、請求項２９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  31. 請求項２９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
  32. 前記化合物の薬学的に許容される塩が、塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリルスルホン酸、グルクロン酸の塩、またはアミノ酸の塩である、請求項３１に記載の医薬組成物。
  33. Figure 0007625141000489
    である化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  34. 前記化合物の薬学的に許容される塩が、塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリルスルホン酸、グルクロン酸の塩、またはアミノ酸の塩である、請求項３３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  35. 請求項３３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
  36. 前記化合物の薬学的に許容される塩が、塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリルスルホン酸、グルクロン酸の塩、またはアミノ酸の塩である、請求項３５に記載の医薬組成物。
  37. Figure 0007625141000490
    である化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  38. 前記化合物の薬学的に許容される塩が、塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリルスルホン酸、グルクロン酸の塩、またはアミノ酸の塩である、請求項３７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  39. 請求項３７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
  40. 前記化合物の薬学的に許容される塩が、塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリルスルホン酸、グルクロン酸の塩、またはアミノ酸の塩である、請求項３９に記載の医薬組成物。

  41. からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  42. 前記化合物の薬学的に許容される塩が、塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリルスルホン酸、グルクロン酸の塩、またはアミノ酸の塩である、請求項４１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  43. 請求項４１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
  44. 前記化合物の薬学的に許容される塩が、塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリルスルホン酸、グルクロン酸の塩、またはアミノ酸の塩である、請求項４３に記載の医薬組成物。
JP2024520724A 2021-11-02 2022-11-01 Ｅｒｂｂ２の阻害剤としての縮合四環キナゾリン誘導体 Active JP7625141B2 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2024139489A JP2024159875A (ja) 2021-11-02 2024-08-21 Ｅｒｂｂ２の阻害剤としての縮合四環キナゾリン誘導体

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/CN2021/128110 WO2023077259A1 (en) 2021-11-02 2021-11-02 Fused tetracyclic quinazoline derivatives as inhibitors of erbb2
CNPCT/CN2021/128110 2021-11-02
US202263417219P 2022-10-18 2022-10-18
US63/417,219 2022-10-18
PCT/US2022/079038 WO2023081637A1 (en) 2021-11-02 2022-10-31 Fused tetracyclic quinazoline derivatives as inhibitors of erbb2

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2024139489A Division JP2024159875A (ja) 2021-11-02 2024-08-21 Ｅｒｂｂ２の阻害剤としての縮合四環キナゾリン誘導体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2024539846A JP2024539846A (ja) 2024-10-31
JP7625141B2 true JP7625141B2 (ja) 2025-01-31

Family

ID=86242160

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2024520724A Active JP7625141B2 (ja) 2021-11-02 2022-11-01 Ｅｒｂｂ２の阻害剤としての縮合四環キナゾリン誘導体
JP2024139489A Pending JP2024159875A (ja) 2021-11-02 2024-08-21 Ｅｒｂｂ２の阻害剤としての縮合四環キナゾリン誘導体

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2024139489A Pending JP2024159875A (ja) 2021-11-02 2024-08-21 Ｅｒｂｂ２の阻害剤としての縮合四環キナゾリン誘導体

Country Status (11)

Country Link
US (2) US11807649B2 (ja)
EP (1) EP4426697A4 (ja)
JP (2) JP7625141B2 (ja)
KR (1) KR20240095329A (ja)
CN (1) CN118103370A (ja)
AU (1) AU2022381075A1 (ja)
CA (1) CA3235504A1 (ja)
IL (1) IL312438A (ja)
MX (1) MX2024005343A (ja)
TW (1) TW202334167A (ja)
WO (1) WO2023081637A1 (ja)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102868758B1 (ko) 2021-04-13 2025-10-14 뉴베일런트, 아이엔씨. Egfr 돌연변이를 지니는 암을 치료하기 위한 아미노-치환된 헤테로사이클
EP4587124A1 (en) * 2022-09-13 2025-07-23 Enliven Inc. Polycyclic quinazolines for inhibition of erbb2
AR132562A1 (es) * 2023-05-01 2025-07-16 Enliven Inc Formas polimórficas de (e)-1-((10s)-4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-2-fluoro-5-metilfenil)amino)-7,8,10,11-tetrahidro-9h-6,10-metanopirimido[4’,5’:5,6]pirido[3,2-b][1,4,7]oxadiazonin-9-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1-ona
WO2025051148A1 (zh) * 2023-09-05 2025-03-13 北京鞍石生物科技股份有限公司 含氮杂芳基化合物及其制备方法和应用
WO2025195327A1 (zh) * 2024-03-19 2025-09-25 北京鞍石生物科技股份有限公司 螺环/桥环化合物及其制备方法和应用

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007502295A (ja) 2003-08-14 2007-02-08 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド 受容体チロシンキナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体
JP2007510708A (ja) 2003-11-06 2007-04-26 ファイザー・プロダクツ・インク 癌の治療における選択的ｅｒｂＢ２阻害剤／抗ｅｒｂＢ抗体の組合せ
JP2019507170A (ja) 2016-03-01 2019-03-14 シャンハイ ファーマシューティカルズ ホールディング カンパニー，リミティド 含窒素ヘテロ環化合物、製造方法、中間体、組成物及び応用
WO2020197991A1 (en) 2019-03-22 2020-10-01 Gilead Sciences, Inc. Bridged tricyclic carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
WO2021156180A1 (en) 2020-02-03 2021-08-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh [1,3]diazino[5,4-d]pyrimidines as her2 inhibitors
JP2023545219A (ja) 2020-10-05 2023-10-26 エンライブン インコーポレイテッド Ｂｃｒ－ａｂｌチロシンキナーゼの阻害のための７－アザインドール化合物
JP2023546352A (ja) 2020-10-05 2023-11-02 エンライブン インコーポレイテッド Ｂｃｒ－ａｂｌチロシンキナーゼの阻害のための５－及び６－アザインドール化合物

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9800575D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
CA2610661A1 (en) * 2005-06-03 2006-12-07 Pfizer Products Inc. Combinations of erbb2 inhibitors with other therapeutic agents in the treatment of cancer
BRPI0618668B1 (pt) 2005-11-15 2021-09-21 Array Biopharma Inc Compostos inibidores dos receptores de tirosina quinase do tipo i, composições compreendendo tais compostos, e seus usos
WO2014117698A1 (zh) * 2013-02-02 2014-08-07 江苏奥赛康药业股份有限公司 含喹唑啉结构的三环类衍生物及其制备方法和用途
US9714235B2 (en) 2013-07-18 2017-07-25 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co., Ltd. Quinazoline derivatives, compositions thereof, and use as pharmaceuticals
EP3677583A4 (en) * 2017-09-01 2021-07-21 Shanghai Pharmaceuticals Holding Co., Ltd. NITROGENOUS HETEROCYCLIC COMPOUND, METHOD OF PREPARATION, INTERMEDIATE, COMPOSITION AND APPLICATION
US11548900B2 (en) 2018-03-06 2023-01-10 Beijing Scitech-Mq Pharmaceuticals Limited Oxazino-quinazoline and oxazino-quinoline type compound, preparation method and uses thereof
EP4100409B1 (en) 2020-02-03 2024-08-28 Boehringer Ingelheim International GmbH [1,3]diazino[5,4-d]pyrimidines as her2 inhibitors
WO2022006386A1 (en) 2020-07-02 2022-01-06 Enliven Therapeutics, Inc. Alkyne quinazoline derivatives as inhibitors of erbb2
US20240116921A1 (en) 2020-12-22 2024-04-11 Enliven Therapeutics, Inc. Lactam (hetero)arylfusedpyrimidine derivatives as inhibitors of erbb2
KR102868758B1 (ko) 2021-04-13 2025-10-14 뉴베일런트, 아이엔씨. Egfr 돌연변이를 지니는 암을 치료하기 위한 아미노-치환된 헤테로사이클
MX2023015139A (es) 2021-06-26 2024-01-22 Array Biopharma Inc Inhibidores de mutacion de her2.

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007502295A (ja) 2003-08-14 2007-02-08 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド 受容体チロシンキナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体
JP2007510708A (ja) 2003-11-06 2007-04-26 ファイザー・プロダクツ・インク 癌の治療における選択的ｅｒｂＢ２阻害剤／抗ｅｒｂＢ抗体の組合せ
JP2019507170A (ja) 2016-03-01 2019-03-14 シャンハイ ファーマシューティカルズ ホールディング カンパニー，リミティド 含窒素ヘテロ環化合物、製造方法、中間体、組成物及び応用
WO2020197991A1 (en) 2019-03-22 2020-10-01 Gilead Sciences, Inc. Bridged tricyclic carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
WO2021156180A1 (en) 2020-02-03 2021-08-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh [1,3]diazino[5,4-d]pyrimidines as her2 inhibitors
JP2023545219A (ja) 2020-10-05 2023-10-26 エンライブン インコーポレイテッド Ｂｃｒ－ａｂｌチロシンキナーゼの阻害のための７－アザインドール化合物
JP2023546352A (ja) 2020-10-05 2023-11-02 エンライブン インコーポレイテッド Ｂｃｒ－ａｂｌチロシンキナーゼの阻害のための５－及び６－アザインドール化合物

Also Published As

Publication number Publication date
US20230382923A1 (en) 2023-11-30
WO2023081637A8 (en) 2024-02-29
JP2024159875A (ja) 2024-11-08
KR20240095329A (ko) 2024-06-25
CN118103370A (zh) 2024-05-28
CA3235504A1 (en) 2023-05-11
EP4426697A1 (en) 2024-09-11
US20230159557A1 (en) 2023-05-25
US11807649B2 (en) 2023-11-07
JP2024539846A (ja) 2024-10-31
AU2022381075A1 (en) 2024-05-23
MX2024005343A (es) 2024-05-20
TW202334167A (zh) 2023-09-01
EP4426697A4 (en) 2025-09-10
WO2023081637A1 (en) 2023-05-11
IL312438A (en) 2024-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7625141B2 (ja) Ｅｒｂｂ２の阻害剤としての縮合四環キナゾリン誘導体
JP7168773B2 (ja) イソインドリン化合物、その調製方法、医薬組成物および使用
CA2719876C (en) Hydroxymethyl pyrrolidines as beta 3 adrenergic receptor agonists
JP6908536B2 (ja) ムスカリンｍ２受容体の正のアロステリックモジュレーター
CN113330009B (zh) 氮杂环化合物、其制备方法及用途
HUE034807T2 (en) New quinoline-substituted compound
CN102985417A (zh) 作为jak1抑制剂的哌啶-4-基氮杂环丁烷衍生物
TW202237597A (zh) 新型egfr降解劑
CN103896946A (zh) 用于预防及治疗多种自身免疫疾病的新化合物
US20250136595A1 (en) Acylated heterocyclic quinazoline derivatives as inhibitors of erbb2
WO2022140769A1 (en) Lactam (hetero)arylfusedpyrimidine derivatives as inhibitors of erbb2
WO2023077259A1 (en) Fused tetracyclic quinazoline derivatives as inhibitors of erbb2
CN111646978B (zh) N2-取代烷氧芳环-2-氨基嘧啶类衍生物及应用
WO2024059558A1 (en) Polycyclic quinazolines for inhibition of erbb2
JP2025537520A (ja) 縮合二環化合物
WO2024097953A1 (en) Naphthyridine compounds for inhibition of raf kinases
CN118434746A (zh) 一种哒嗪类化合物、其药物组合物及应用
TWI912370B (zh) 芳香雜環類化合物、藥物組合物及其應用
CN120535527A (zh) 一类含氮稠环类化合物、制备方法和用途
WO2017213210A1 (ja) 複素環化合物
EP4577546A1 (en) Naphthyridine compounds for inhibition of raf kinases
CN120590414A (zh) 一类含氮杂环类化合物、制备方法和用途
WO2025262295A1 (en) Protac degraders of mllt1 and/or mllt3
AU2011236110B2 (en) Hydroxymethyl pyrrolidines as beta 3 adrenergic receptor agonists
CN117263950A (zh) 一种哒嗪类化合物、其药物组合物及应用

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20240821

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20240821

A871 Explanation of circumstances concerning accelerated examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871

Effective date: 20240821

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20241004

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20241112

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20250108

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20250121

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7625141

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150