JP7620711B2 - アミドオキサゾール系化合物 - Google Patents

Description

本発明は下記の優先権を主張する。
中国特許出願第２０２０１１５６８６８４．７号、出願日は２０２０年１２月２５日である。中国特許出願第２０２１１０７４９３０４．８号、出願日は２０２１年０７月０１日である。中国特許出願第２０２１１０９３００８４．９号、出願日は２０２１年０８月１３日である。中国特許出願第２０２１１１１６５９４２．１号、出願日は２０２１年０９月３０日である。

本発明は、アミドオキサゾール系化合物に関し、具体的には、式（ＩＶ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。

インターロイキン－１受容体関連キナーゼ４（ＩＲＡＫ４）は、セリン／スレオニン特異的プロテインキナーゼであり、チロシンキナーゼ（ＴＬＫ）ファミリーのメンバーに属し、インターロイキン－１、１８、３３受容体及びＴｏｌｌ様受容体が関与する自然免疫応答の重要なノードである。細胞外シグナル伝達分子がインターロイキン受容体又はＴｏｌｌ様受容体に結合した後、動員してＭｙＤ８８：ＩＲＡＫ４：ＩＲＡＫ１／２ポリタンパク質複合体を形成して、ＩＲＡＫ１／２のリン酸化を引き起こし、一連の下流シグナル伝達を媒介し、それによってｐ３８、ＪＮＫ及びＮＦ－κＢシグナル伝達経路を活性化させ、最終的に炎症性サイトカインの発現を引き起こす。臨床病理学的研究は、ＩＲＡＫ４突然変異を持つ個人は慢性肺疾患、炎症性腸疾患に対して保護効果を持っていることを示した。ＩＲＡＫ４欠陥自体は致命的ではなく、個人は成人期まで生き残ることができ、感染のリスクは年齢とともに減少する。従って、ＩＲＡＫ４は重要な治療標的となり、炎症性疾患、免疫疾患、腫瘍性疾患等の様々な疾患の治療に広く使用できる。以下の図に示されるように、ＢＡＹ－１とＢＡＹ－２はバイエル社が開発した小分子ＩＲＡＫ４阻害剤であり、現在、免疫疾患と腫瘍性疾患の臨床研究は既に行われていた。

活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ）は、非常に攻撃的で予後効果が不良なＤＬＢＣＬであり、通常、Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）経路と骨髄性分化因子８８（ＭｙＤ８８）経路の異常で現れ、これにより、核因子κＢタンパク質（ＮＦ－κＢ）シグナル伝達経路の持続的な活性化を引き起こす。ＣＤ７９突然変異は、ＢＣＲ経路でよく現れる異常な突然変異であり、イブルチニブなどのＢＴＫ阻害剤は、当該突然変異によって引き起こされるＮＦ－κＢシグナル伝達経路の異常な活性化を阻害でき、それによってＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ細胞の増殖を阻害する。ＭｙＤ８８経路の異常は、約３０％を占めるＭｙＤ８８^{Ｌ２６５Ｐ}点突然変異をメーインとし、ＩＲＡＫ４阻害剤は、異常に活性化されたＭｙＤ８８シグナル伝達経路を効果的にブロックでき、ＮＦ－κＢ経路の異常な活性化をさらにブロックする。ただし、ＭｙＤ８８^{Ｌ２６５Ｐ}突然変異を有するＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ患者は、異常なＭｙＤ８８シグナル伝達経路を有するため、ＢＣＲ阻害剤に対する反応が悪く、バイエル、ニンバス及びアストラゼネカの多量の研究データは、ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ異種移植動物モデルにおいてＩＲＡＫ４阻害剤とＢＴＫ阻害剤の併用はＩｂｒｕｔｉｎｉｂの生体内有効性を大幅に向上できることを示している。ＢＣＲ経路とＭｙＤ８８経路の異常を同時に効果的に抑制できれば、ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬを治療するより効果的な経路であり、ＲＡＫ４とびＢＴＫの二重標的阻害剤の開発によりＮＦ－κＢ経路の遮断において２倍の効果が得られ、薬理学的メカニズムの観点から、これは非常に効率的且つ効果的な戦略であり、ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ患者に潜在的に効果的な新しい治療法を提供する。

本発明は、式（ＩＶ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

ただし、
Ｔ_１、Ｔ_２、Ｔ_３、Ｔ_４及びＴ_５は、それぞれ独立してＣＨ及びＮから選択され、
構造単位

は、

から選択され、Ｒ_１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ_ａＲ_ｂ、ＣＨ_３、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシから選択され、前記Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシは、それぞれ独立して任意選択で１、２又は３つのハロゲンにより置換され、
Ｒ_４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ_ａＲ_ｂ、Ｃ_１－３アルキル及び－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－３アルキルから選択され、前記Ｃ_１－３アルキルは、任意選択で１、２又は３つのハロゲンにより置換され、
あるいはＲ_１及びＲ_４が連結され、連結された原子と環を形成してピロリルを形成し、
Ｒ_２は、

から選択され、前記

は、任意選択で１つのＦにより置換され、
Ｒ_３は、

から選択され、
Ｅ_１は、ＮＨ、Ｏ及びＳから選択され、
Ｒ_５及びＲ_６は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルキルから選択され、前記Ｃ_１－３アルキルは、任意選択で１、２又は３つのハロゲンにより置換され、
ｍは、１又は２であり、
ｎは、１又は２であり、
Ｒ_ａは、それぞれ独立してＨ及びＣ_１－３アルキルから選択され、
Ｒ_ｂは、それぞれ独立してＨ、Ｃ_１－３アルキル及び－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－３アルキルから選択され、
条件は下記の通りである：
１）構造単位

から選択され、Ｒ_２が、

から選択される場合、Ｒ_１は、ＮＲ_ａＲ_ｂ及びＣ_１－３アルコキシから選択され、前記Ｃ_１－３アルコキシは、任意選択で１、２又は３つのハロゲンにより置換され、あるいはＲ_１及びＲ_４と連結された原子とピロリルを形成し、
２）構造単位

から選択され、Ｒ_２が、

から選択される場合、Ｒ_３は、

から選択され、
３）構造単位

から選択され、Ｒ_２は、

から選択される場合、Ｒ_３は、

から選択される。

本発明の一部の形態において、前記Ｒ_ａは、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３及びＣＨ（ＣＨ_３）_２から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、前記Ｒ_ｂは、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ_３、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ_２ＣＨ_３及び－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（ＣＨ_３）_２から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、前記Ｒ_１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ_ａＲ_ｂ、ＣＨ_３、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ_３及びＯＣＨ_３から選択され、前記ＯＣＨ_３は、任意選択で１、２又は３つのハロゲンにより置換され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、前記Ｒ_１は、ＮＨ_２、－ＮＨＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３、ＣＨ_３及び－ＯＣＨ_３から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、前記Ｒ_１及びＲ_４が連結され、連結された原子と環を形成してピロリルを形成して、構造フラグメント

を形成するようにさせ、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、前記Ｒ_２は、

から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、前記Ｒ_４、Ｒ_５及びＲ_６は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨ（ＣＨ_３）、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３及びＣＨ（ＣＨ_３）_２から選択され、前記ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３及びＣＨ（ＣＨ_３）_２は、任意選択で１、２又は３つのＦにより置換され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、前記Ｒ_４、Ｒ_５及びＲ_６は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ_３及びＣＦ_３から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明は、式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

ただし、
Ｔ_１、Ｔ_２、Ｔ_３、Ｔ_４及びＴ_５は、それぞれ独立してＣＨ及びＮから選択され、
構造単位

は、

から選択され、Ｒ_１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ_ａＲ_ｂ、ＣＨ_３、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシから選択され、前記Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシは、それぞれ独立して任意選択で１、２又は３つのハロゲンにより置換され、
Ｒ_４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ_ａＲ_ｂ、Ｃ_１－３アルキル及び－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－３アルキルから選択され、前記Ｃ_１－３アルキルは、任意選択で１、２又は３つのハロゲンにより置換され、
あるいはＲ_１及びＲ_４が連結され、連結された原子と環を形成してピロリルを形成し、
Ｒ_２は、

から選択され、前記

は、任意選択で１つのＦにより置換され、
Ｒ_３は、

から選択され、
Ｅ_１は、ＮＨ、Ｏ及びＳから選択され、
Ｒ_５及びＲ_６は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルキルから選択され、前記Ｃ_１－３アルキルは、任意選択で１、２又は３つのハロゲンにより置換され、
ｍは、１又は２であり、
ｎは、１又は２であり、
Ｒ_ａは、Ｈ及びＣ_１－３アルキルから選択され、
Ｒ_ｂは、Ｈ、Ｃ_１－３アルキル及び－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１－３アルキルから選択され、
条件は下記の通りである：
１）構造単位

が、

から選択され、Ｒ_２が、

から選択される場合、Ｒ_１は、ＮＲ_ａＲ_ｂ及びＣ_１－３アルコキシから選択され、前記Ｃ_１－３アルコキシは、任意選択で１、２又は３つのハロゲンにより置換され、あるいはＲ_１及びＲ_４と連結された原子とピロリルを形成し、
２）構造単位

が、

から選択され、Ｒ_２が、

から選択される場合、Ｒ_３は、

から選択され、
３）構造単位

が、

から選択され、Ｒ_２が、

から選択される場合、Ｒ_３は、

から選択される。

本発明の一部の形態において、前記Ｒ_ａは、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３及びＣＨ（ＣＨ_３）_２から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、前記Ｒ_ｂは、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_２ＣＨ_３及び－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（ＣＨ_３）_２から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、前記Ｒ_１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ_ａＲ_ｂ、ＣＨ_３、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ_３及びＯＣＨ_３から選択され、前記ＯＣＨ_３は、任意選択で１、２又は３つのＲ_ｃにより置換され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、前記Ｒ_１は、ＮＨ_２、－ＮＨＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、ＣＨ_３及び－ＯＣＨ_３から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、前記Ｒ_１及びＲ_４が連結され、連結された原子と環を形成して構造フラグメント

が

を形成するようにさせ、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、前記Ｒ_２は、

から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、前記Ｒ_４、Ｒ_５及びＲ_６は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨ（ＣＨ_３）、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３及びＣＨ（ＣＨ_３）_２から選択され、前記ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３及びＣＨ（ＣＨ_３）_２は、任意選択で１、２又は３つのＦにより置換され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、前記Ｒ_４、Ｒ_５及びＲ_６は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ_３及びＣＦ_３から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明は、式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

ただし、
Ｔ_１、Ｔ_２、Ｔ_３、Ｔ_４及びＴ_５は、それぞれ独立してＣＨ及びＮから選択され、
構造単位

は、

から選択され、
Ｒ_１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ_ａＲ_ｂ、ＣＨ_３、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシから選択され、前記Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシは、それぞれ独立して任意選択で１、２又は３つのＲ_ｃにより置換され、
Ｒ_４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ_ａＲ_ｂ、Ｃ_１－３アルキル及び－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－３アルキルから選択され、前記Ｃ_１－３アルキルは、任意選択で１、２又は３つのＲ_ｄにより置換され、
あるいはＲ_１及びＲ_４が連結され、連結された原子と環を形成してピロリルを形成し、
Ｒ_２は、

から選択され、
Ｒ_３は、

から選択され、
Ｅ_１は、ＮＨ、Ｏ及びＳから選択され、
Ｒ_５及びＲ_６は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルキルから選択され、前記Ｃ_１－３アルキルは、任意選択で１、２又は３つのＲ_ｅにより置換され、
ｍは、１及び２から選択され、
ｎは、１及び２から選択され、
Ｒ_ａは、Ｈ及びＣ_１－３アルキルから選択され、
Ｒ_ｂは、Ｈ、Ｃ_１－３アルキル及び－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１－３アルキルから選択され、
Ｒ_ｃは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択され、
Ｒ_ｄは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択され、
Ｒ_ｅは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択され、
条件は下記の通りである：
１）構造単位

が、

から選択され、Ｒ_２が、

から選択される場合、Ｒ_１は、ＮＲ_ａＲ_ｂ及びＣ_１－３アルコキシから選択され、前記Ｃ_１－３アルコキシは、任意選択で１、２又は３つのＲ_ｃにより置換され、又はＲ_１及びＲ_４と連結された原子とピロリルを形成し、
２）構造単位

が、

から選択され、Ｒ_２が、

から選択される場合、Ｒ_３は、

から選択され、
３）構造単位

が、

から選択され、Ｒ_２が、

から選択される場合、Ｒ_３は、

から選択される。

本発明の一部の形態において、前記Ｒ_ａは、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３及びＣＨ（ＣＨ_３）_２から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、前記Ｒ_ｂは、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_２ＣＨ_３及び－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（ＣＨ_３）_２から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、前記Ｒ_１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ_ａＲ_ｂ、ＣＨ_３、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ_３及びＯＣＨ_３から選択され、前記ＯＣＨ_３は、任意選択で１、２又は３つのＲ_ｃにより置換され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、前記Ｒ_１は、ＮＨ_２、－ＮＨＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３及び－ＯＣＨ_３から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、前記Ｒ_１及びＲ_４が連結され、連結された原子と環を形成して構造フラグメント

が

を形成するようにさせ、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、前記Ｒ_２は、

から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、前記Ｒ_４、Ｒ_５及びＲ_６は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨ（ＣＨ_３）、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３及びＣＨ（ＣＨ_３）_２から選択され、前記ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３及びＣＨ（ＣＨ_３）_２は、任意選択で１、２又は３つのＦにより置換され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、前記Ｒ_４、Ｒ_５及びＲ_６は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ_３及びＣＦ_３から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

ただし、
Ｒ_１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ_ａＲ_ｂ、ＣＨ_３、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシから選択され、前記Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシは、任意選択で１、２又は３つのＲ_ｃにより置換され、
Ｒ_４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ_ａＲ_ｂ、Ｃ_１－３アルキル及び－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－３アルキルから選択され、前記Ｃ_１－３アルキルは、任意選択で１、２又は３つのＲ_ｄにより置換され、
あるいはＲ_１及びＲ_４は連結された原子と環を形成してピロリルを形成し、
Ｒ_２は、

から選択され、
Ｒ_３は、

から選択され、
Ｅ_１は、ＮＨ、Ｏ及びＳから選択され、
Ｒ_５及びＲ_６は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルキルから選択され、前記Ｃ_１－３アルキルは、任意選択で１、２又は３つのＲ_ｅにより置換され、
ｍは、１及び２から選択され、
ｎは、１及び２から選択され、
Ｒ_ａは、Ｈ及びＣ_１－３アルキルから選択され、
Ｒ_ｂは、Ｈ、Ｃ_１－３アルキル及び－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１－３アルキルから選択され、
Ｒ_ｃは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択され、
Ｒ_ｄは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択され、
Ｒ_ｅは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択され、
条件は下記の通りである：
１）Ｒ_２が、

から選択され、Ｒ_１が、ＮＲ_ａＲ_ｂ及びＣ_１－３アルコキシから選択される場合、前記Ｃ_１－３アルコキシは、任意選択で１、２又は３つのＲ_ｃにより置換され、又はＲ_１及びＲ_４と連結された原子とピロリルを形成し、
２）Ｒ_２が、

から選択され、且つＲ_１が、ＣＨ_３から選択される場合、Ｒ_３は、

から選択され、
３）Ｒ_２が、

から選択される場合、Ｒ_３は、

から選択され、
４）Ｒ_２が、

から選択される場合、Ｒ_３は、

から選択される。

本発明の一部の形態において、前記Ｒ_ａは、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３及びＣ（ＣＨ_３）_２から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、前記Ｒ_ｂは、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_２ＣＨ_３及び－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（ＣＨ_３）_２から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、前記Ｒ_１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ_ａＲ_ｂ、ＣＨ_３、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ_３及びＯＣＨ_３から選択され、前記ＯＣＨ_３は、任意選択で１、２又は３つのＲ_ｃにより置換され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、前記Ｒ_１は、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３及びＯＣＨ_３から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、前記Ｒ_１及びＲ_４が連結された原子と環を形成して構造フラグメント

が

を形成するようにさせ、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、前記Ｒ_２は、

から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、前記Ｒ_４、Ｒ_５及びＲ_６は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨ（ＣＨ_３）、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３及びＣ（ＣＨ_３）_２から選択され、前記ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３及びＣ（ＣＨ_３）_２は、任意選択で１、２又は３つのＲ_ｃにより置換され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、前記Ｒ_４、Ｒ_５及びＲ_６は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ_３及びＣＦ_３から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、前記化合物又はその薬学的に許容される塩は、下記の式から選択される。

ただし、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５及びＲ_６は、本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、前記化合物又はその薬学的に許容される塩は、下記の式から選択される。

ただし、
Ｒ_１及びＲ_４は、本発明で定義された通りであり、
Ｔ_６は、ＣＨ及びＮから選択され、
Ｔ_７は、ＣＨ及びＮから選択され、
且つＴ_６及びＴ_７は、同時にＮではなく、
Ｒ_３は、

から選択され、
ｐは、０又は１である。

本発明の一部の形態において、前記化合物又はその薬学的に許容される塩は、下記の式から選択される。

ただし、
Ｒ_１及びＲ_４は、本発明で定義された通りであり、
Ｒ_３は、

から選択される。

本発明の一部の形態において、前記Ｒ_４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨ（ＣＨ_３）、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３及びＣＨ（ＣＨ_３）_２から選択され、前記ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３及びＣＨ（ＣＨ_３）_２は、任意選択で１、２又は３つのＦにより置換され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、前記Ｒ_４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ_３及びＣＦ_３から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明更なる一部の形態は、上記の各変量を任意に組み合わせすることによって得られる。

本発明は、更に下記の式で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

。

本発明は、更に血液腫瘍に関連する疾患を治療するための医薬の製造における、前記化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

本発明の一部の形態において、前記血液腫瘍は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。

（技術効果）
本発明の化合物は、ＩＲＡＫ４、ＢＴＫに対して良好な阻害活性を示している。本発明の化合物は、ＴＨＰ－１細胞において細胞ＴＮＦ－α生成を阻害する活性を示し、ＯＣＩ－ＬＹ１０、ＴＭＤ－８及びＯＣＩ－ＬＹ３細胞において良好な細胞増殖阻害活性を示した。本発明の化合物は、動物血漿ＴＮＦ－αの分泌を減少させることができる。本発明の化合物は、ＴＭＤ８細胞の皮下異種移植腫瘍モデルにおける体内薬力学研究において有意な腫瘍阻害効果を示している。本発明の化合物は、優れた薬物動態学的特性を有する。

（定義及び説明）
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる下記の用語及び連語は以下の意味を含む。一つの特定の用語又は連語は、特別に定義されない場合、不確定又は不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出た場合、相応の商品又はその活性成分を指す。

本明細書で用いられる「薬学的許容される」は、それらの化合物、材料、組成物及び／又は剤形に対するもので、これらは信頼できる医学判断の範囲内にあり、ヒト及び動物の組織との接触に適し、毒性、刺激性、アレルギー反応又はほかの問題又は合併症があまりなく、合理的な利益／リスク比に合う。

用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の塩で、本発明で発見された特定の置換基を有する化合物と比較的に無毒の酸又は塩基とで製造される。本発明の化合物に比較的に酸性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の塩基でこれらの化合物と接触させることで塩基付加塩を得ることができる。薬学的許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミン又はマグネシウム塩あるいは類似の塩を含む。本発明での化合物に比較的塩基性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は、適切な不活性溶媒において十分な量の酸でこれらの化合物と接触させることで酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実例は、無機酸塩及び有機酸塩、さらにアミノ酸（例えばアルギニンなど）の塩、及びグルクロン酸のような有機酸の塩を含み、上記無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸などを含み、上記有機酸は、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸やメタンスルホン酸などの類似の酸を含む。本発明の一部の特定的の化合物は、塩基性及び酸性の官能基を含有するため、任意の塩基付加塩又は酸付加塩に転換することができる。

本発明の薬学的に許容される塩は、酸基又は塩基性基を含む母体化合物から通常の化学方法で合成することができる。通常の場合、このような塩の製造方法は、水又は有機溶媒あるいは両者の混合物において、遊離酸又は塩基の形態のこれらの化合物を化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させて製造する。

本発明の化合物は、特定の幾何又は立体異性体の形態が存在してもよい。本発明は、全てのこのような化合物を想定し、シス及びトランス異性体、（－）－及び（＋）－エナンチオマー、（Ｒ）－及び（Ｓ）－エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、及びそのラセミ混合物並びに他の混合物、例えばエナンチオマー又は非エナンチオマーを多く含有する混合物を含み、全てのこれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。アルキル等の置換基に他の不斉炭素原子が存在してもよい。全てのこれらの異性体及びこれらの混合物はいずれも本発明の範囲内に含まれる。

本発明の化合物は、化合物を構成する一つまた複数の原子には、非天然の原子同位元素が含まれてもよい。例えば三重水素（^３Ｈ）、ヨウ素－１２５（^１２５Ｉ）又はＣ－１４（^１４Ｃ）のような放射性同位元素で化合物を標識することができる。又、例えば重水素を水素に置換して重水素化薬物を形成することができ、重水素と炭素で形成された結合は、通常の水素と炭素で形成された結合よりも強く、重水素化されていない薬物と比較して、重水素化された薬物には、毒性の副作用が軽減され、薬物の安定性が増し、治療効果が向上され、薬物の生物学的半減期が延ばされるという利点がある。本発明の化合物の同位体組成の変換は、放射性であるかないかに関わらず、本発明の範囲に含まれる。

用語「任意」また「任意に」は後記の事項又は状況によって可能であるが必ずしも現れるわけではなく、且つ当該記述はそれに記載される事項又は状況が生じる場合によってその事項又は状況が乗じない場合を含むことを意味する。

用語「置換された」は特定の原子における任意の１つ又は複数の水素原子が置換基で置換されたことで、特定の原子価状態が正常で且つ置換後の化合物が安定していれば、重水素及び水素の変形体を含んでもよい。置換基がケト基（即ち＝Ｏ）である場合、２つの水素原子が置換されたことを意味する。ケト基置換は、芳香族基で生じない。用語「任意に置換される」は、置換されてもよく、置換されなくてもよく、別途に定義しない限り、置換基の種類と数は化学的に安定して実現できれば任意である。

変量（例えばＲ）のいずれかが化合物の組成又は構造に１回以上現れた場合、その定義はいずれの場合においても独立である。そのため、例えば、一つの基が０～２個のＲで置換された場合、上記基は任意に２個以下のＲで置換され、且ついずれの場合においてもＲは独立して選択肢を有する。また、置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせであれば安定した化合物になる場合のみ許容される。

挙げられた連結基がほかの連結方向を明示しない場合、その連結方向は任意であり、例えば、

における連結基Ｌは－Ｍ－Ｗ－であり、この時－Ｍ－Ｗ－は左から右への読み取る順序と同じ方向に環Ａと環Ｂを構成

することができ、また、左から右への読み取る順序と逆方向に環Ａと環Ｂを構成

することもできる。上記連結基、置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせであれば安定した化合物になる場合のみ許容される。

特に明記しない限り、ある基が一つ以上の結合可能な部位を有する場合、該基の任意の一つ以上の部位は、化学結合によって他の基に結合することができる。該化学結合の結合方式が非局在であり、且つ結合可能な部位にＨ原子が存在する場合、化学結合を結合すると、該部位のＨ原子の個数は、結合された化学結合の個数に応じて相応の価数の基に減少する。前記部位が他の基と結合する化学結合は、直線実線結合

直線破線結合

又は波線

で表すことができる。例えば、－ＯＣＨ_３の直線実線結合は、該基の酸素原子を介して他の基に結合されていることを意味する。

中の直線の破線結合は、該基内の窒素原子の両端が他の基に結合されていることを意味する。

中の波線は、当該フェニル基の部位１と２の炭素原子を介して他の基に結合されていることを意味する。

は、当該ピペリジニル基の任意の結合可能な部位が１つの化学結合によって他の基に結合できることを意味し、少なくとも

の四つの結合形態を含み、Ｈ原子が－Ｎ－に描かれていても、

には

この結合形態の基が含まれるが、１つの化学結合が接続されると、その部位のＨは１つ減少して対応する一価ピペリジン基になる。

別途に定義しない限り、用語「Ｃ_１－３アルキル」は直鎖又は分枝鎖の１～３個の炭素原子で構成された飽和炭化水素基を表す。前記Ｃ_１－３アルキルにはＣ_１－２とＣ_２－３アルキル基などが含まれ、それは１価（例えばメチル）、２価（例えばメチレン）及び多価（例えばメチン）であってもよい。Ｃ_１－３アルキルの実例は、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ－プロピル及びイソプロピルを含む）を含むが、これらに限定されない。

別途に定義しない限り、用語「Ｃ_１－３アルコキシ」は酸素原子を介して分子の残り部分に連結された１～３個の炭素原子を含むアルキル基を表す。前記Ｃ_１－３アルコキシには、Ｃ_１－２、Ｃ_２－３、Ｃ_１、Ｃ_２及びＣ_３アルコキシなどが含まれる。Ｃ_１－３アルコキシの実例はメトキシ、エトキシ、プロポキシ（ｎ―プロポキシ又はイソプロポキシを含む）などを含むが、これらに限定されない。

別途に定義しない限り、用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、それ自体又は別の置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意味する。

本発明の化合物は当業者に熟知の様々な合成方法によって製造することができ、以下に挙げられた具体的な実施形態、他の化学合成方法と合わせた実施形態及び当業者に熟知の同等の代替方法を含み、好適な実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。

本発明に使用されたすべての溶媒は市販品から得ることができる。本発明は下記の略語を用いる：ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを表し、ＥｔＯＨはエタノールを表し、ＭｅＯＨはメタノールを表し、Ｍはｍｏｌ／Ｌを表し、Ｎ／Ａは検出されてないことを表し、ＭｇＣｌ_２は塩化マグネシウムを表し、ＥＧＴＡはエチレングリコール－ビス－（２－アミノエチルエーテル）テトラ酢酸を表し、Ｎａ_３ＶＯ_４はバナジン酸ナトリウムを表す。

本発明の化合物の構造は、当業者に周知の従来の方法によって確認することができ、本発明が化合物の絶対配置に関する場合、絶対配置は、当業者の従来の技術的手段によって確認することができる。例えば、単結晶Ｘ線回折（ＳＸＲＤ）、培養単結晶はＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ ｖｅｎｔｕｒｅ回折計によって収集され、光源はＣｕＫα放射線、走査方法：φ／ω走査、関連データを収集した後、更に直接法は（Ｓｈｅｌｘｓ９７）結晶構造解析により、絶対配置を確認できる。

化合物は本分野の通常の名称又はＣｈｅｍＤｒａｗ(R)ソフトによって名付けられ、市販化合物はメーカーのカタログの名称が使用される。

血漿ＴＮＦ－α濃度グラフである。 試験化合物ＷＸ００９を投与した後の、ヒトびまん性大規模Ｂリンパ腫ＴＭＤ８細胞皮下異種移植片腫瘍モデルの担癌マウスにおける腫瘍増殖曲線である。 試験化合物ＷＸ０１７、ＷＸ０２７を投与した後の、ヒトびまん性大規模Ｂリンパ腫ＴＭＤ８細胞皮下異種移植片腫瘍モデルの担癌マウスにおける腫瘍増殖曲線である。

以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、本発明の不利な制限を意味するものではない。

本発明は本明細書で詳細に説明されており、その特定の実施形態も開示されており、当業者にとって、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、本発明の特定の実施形態において様々な変更及び修正を行うことができることは明らかである。

参考例１：中間体ＢＢ－１の合成

合成スキーム：

ステップ１：化合物ＢＢ－１－２の合成
化合物ＢＢ－１－１（５ｇ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に加え、更に４－ジメチルアミノピリジン（３５３．０７ｍｇ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１５．７７ｇ）を加え、得られた混合溶液を２５℃で１６時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮した後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０～７０：３０）で精製して化合物ＢＢ－１－２を得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２１６．９ ［Ｍ－５５］^＋

ステップ２：化合物ＢＢ－１－４の合成
化合物ＢＢ－１－２（１．０ｇ）にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を加え、更に化合物ＢＢ－１－３（６２０．０４ｍｇ）、炭酸セシウム（２．３９ｇ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２６７．９０ｍｇ）を加え、窒素ガスの保護下で、反応溶液を６０℃で１６時間撹拌して反応させた。反応溶液を減圧濃縮し、溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０～０：１００）で精製して化合物ＢＢ－１－４を得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２７８．１ ［Ｍ－５５］^＋

ステップ３：化合物ＢＢ－１の合成
化合物ＢＢ－１－４（０．６ｇ）にメタノール（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を加え、更に水酸化ナトリウム（１４４．００ｍｇ）を加え、反応溶液を４０℃で０．５時間撹拌して反応させた。反応溶液を減圧濃縮してメタノールを除去し、水（５０ｍＬ）を更に加え、０℃で撹拌する条件下で１Ｍの希塩酸を滴下し、約ｐＨ＝２に調節し、固体を析出させた。濾過し、水（１０ｍＬ）でケーキを洗浄した。ケーキを収集して減圧濃縮し、化合物ＢＢ－１を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ＝ １３．３４ （ｓ， １Ｈ）， １０．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５９－８．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｄｄ， Ｊ＝１．２ Ｈｚ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５１ （ｓ， ９Ｈ）．
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２５０．０ ［Ｍ－５５］^＋

参考例２：中間体ＢＢ－２の合成

合成スキーム：

ステップ１：化合物ＢＢ－２－２の合成
化合物ＢＢ－２－１（１６ｇ）、化合物ＢＢ－１－３（１３．１３ｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２００．０ｍＬ）に加え、次に、酢酸パラジウム（４．１８ｇ）、炭酸セシウム（６０．６１ｇ）、トリ－ｏ－トリルホスフィン（１１．３２ｇ）を加え、反応溶液を１００℃で１２時間撹拌して反応させた。反応溶液を濾過した後減圧濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０～８７：１３）で精製して化合物ＢＢ－２－２を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ＝ ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ４．４５－４．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６６ （ｓ， ３Ｈ）， １．４３－１．４０ （ｍ， ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ２３３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ２：化合物ＢＢ－２の合成
化合物ＢＢ－２－２（６ｇ）を無水メタノール（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）に加えた後水酸化ナトリウム（２．０７ｇ）を加え、３０℃で６時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮してメタノールを回転して除去し、６Ｍの塩酸で約ｐＨ＝５に調節し、濾過した後ケーキを減圧濃縮した。トルエン（１００．０ｍＬ）を加え、減圧濃縮して水を除去して化合物ＢＢ－２を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ＝ ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ２．６６ （ｓ， ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ２０５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

参考例３：中間体ＢＢ－３の合成

合成スキーム：

ステップ１：化合物ＢＢ－３－２の合成
化合物ＢＢ－３－１（２３０ｍｇ）にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を加え、更に化合物ＢＢ－１－３（２０７．１６ｍｇ）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２７４．５２ｍｇ）及び酢酸パラジウム（２７．４６ｍｇ）、トリ－ｏ－トリルホスフィン（３７．２３ｍｇ）を加え、得られた混合溶液を窒素ガスの雰囲気で１１０℃で、１６時間撹拌して反応させた。反応溶液を減圧濃縮して溶媒を除去し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０～５０：５０）で精製して化合物ＢＢ－３－２を得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ２４９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ２：化合物ＢＢ－３の合成
化合物ＢＢ－３－２（１５０ｍｇ）にメタノール（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）を加え、更に水酸化ナトリウム（４８．３４ｍｇ）を加え、得られた混合溶液を４０℃で、２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮してメタノールを除去し、水（２０ｍＬ）を更に加え、撹拌しながら０℃で１Ｍの希塩酸を滴下し、約ｐＨ＝２に調節し、個体を析出させた。濾過し、水（２ｍＬ）でケーキを洗浄し、ケーキを収集し、減圧濃縮して化合物ＢＢ－３を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ＝ ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄｄ， Ｊ＝１．２ Ｈｚ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｓ， １Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ２２１．０［Ｍ＋Ｈ］^＋

参考例４：中間体ＢＢ－４の合成

合成スキーム：

ステップ１：化合物ＢＢ－４－２の合成
化合物ＢＢ－４－１（１ｇ）にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を加え、更に化合物ＢＢ－１－３（８４２．２７ｍｇ）、炭酸セシウム（３．２４ｇ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３６３．９２ｍｇ）を加え、得られた混合溶液を６０℃の窒素ガスの保護下で、１６時間撹拌して反応させた。反応溶液を減圧濃縮し、溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～８０：２０）で精製して化合物ＢＢ－４－２を得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：２６１．９［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ２：化合物ＢＢ－４の合成
化合物ＢＢ－４－２（２５０ｍｇ）にメタノール（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を加え、更に水酸化ナトリウム水溶液（３Ｍ，、６３７．９０μＬ）を加え、得られた混合溶液を２５℃で１６時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮してメタノール除去し、水（５０ｍＬ）を加え、撹拌しながら０℃で１Ｍの希塩酸を滴下し、約ｐＨ＝２に調節し、固体を析出させ、濾過し、水（１０ｍＬ）でケーキを洗浄し、ケーキを収集した後化合物ＢＢ－４を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ＝ １３．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｓ， ６Ｈ）．
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：２３３．９［Ｍ＋Ｈ］^＋

参考例５：中間体ＢＢ－５の合成

合成スキーム：

ステップ１：化合物ＢＢ－５－２の合成
反応フラスコに化合物ＢＢ－５－１（１ｇ）、化合物ＢＢ－１－３（７１６．２５ｍｇ）、炭酸セシウム（４．９６ｇ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３７１．３６ｍｇ）を順次に加え、更にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を加え、窒素ガスの保護下で、反応溶液を９０℃で３時間撹拌して反応させた。反応溶液に酢酸エチル（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を加え、濾過した後濾液を抽出して分離し、水相を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０～０：１００）で精製して化合物ＢＢ－５－２を得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２５８．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ２：化合物ＢＢ－５の合成
反応フラスコに化合物ＢＢ－５－２（１３０ｍｇ）を加え、次に無水エタノール（２．５ｍＬ）を加え、最後に水（１．５ｍＬ）及び水酸化ナトリウム（６０．６４ｍｇ）の混合溶液を加え、反応溶液を５０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮した後、水（５ｍＬ）を加えて超音波で溶解させ、更に酢酸エチル（５ｍＬ）を加えて、抽出し、分離し、水相を収集して４Ｍの塩酸でｐＨ＝４に調節した後濾過し、ケーキを水（５ｍＬ）で洗浄した。ケーキを減圧濃縮して溶媒を除去し、化合物ＢＢ－５を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３０．０［Ｍ＋Ｈ］^＋

参考例６：中間体ＢＢ－６の合成

合成スキーム：

ステップ１：化合物ＢＢ－６－２の合成
化合物ＢＢ－６－１（０．５ｇ）にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を加え、更に化合物ＢＢ－１－３（４５２．７２ｍｇ）、炭酸セシウム（１．７４ｇ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７．８０ｍｇ）を加え、得られた混合溶液を窒素ガスの保護下で、６０℃で１６時間撹拌して反応させた。減圧濃縮した後得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～８０：２０）で精製して化合物ＢＢ－６－２を得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２４７．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ２：化合物ＢＢ－６の合成
化合物ＢＢ－６－２（２００ｍｇ）にメタノール（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を加え、更に水酸化ナトリウム水溶液（３Ｍ，、５３９．２７μＬ）を加え、得られた混合溶液を２５℃で１６時間撹拌して反応させた。減圧濃縮した後、水（５０ｍＬ）を加え、撹拌しながら０℃で１Ｍの希塩酸を滴下し、約ｐＨ＝７に調節し、固体を析出させ、濾過し、水（１０ｍＬ）でケーキを洗浄し、ケーキを収集して化合物ＢＢ－６を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ＝ ８．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５－６．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８３ （ｄ， Ｊ＝４．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２１９．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

下記表１の各中間体は、いずれも市販されている試薬である。

参考例７：中間体Ｂ２の合成

合成スキーム：

ステップ１：化合物Ｂ２の合成
化合物Ｂ２－１（２５ｇ）をアセトニトリル（２５ｇ）に加え、次にトリメチルシリルジアゾメタン（２Ｍ、１１３．９２ｍＬ）を加え、２５℃で１時間反応させた。０℃に冷却させて臭化水素酸（４６．５５ｇ、純度：３３％）の酢酸溶液をゆっくりと加え、滴下完了後反応溶液を２５℃に昇温させて１時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮した後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０～９０：１０）で精製して化合物Ｂ２を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ＝ ４．０５－３．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８４ （ｓ， １Ｈ）， ２．８４－２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５－２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， １．１５－１．１２ （ｍ， ３Ｈ）．

参考例８：中間体ＢＢ－７の合成

合成スキーム：

ステップ１：化合物ＢＢ－７の合成
化合物ＢＢ－２（１ｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解させ、次に、塩化アンモニウム（５２３．９６ｍｇ）、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ－エチルカルボジイミド（１．４１ｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（９９２．６７ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（３．１６ｇ）を加え、反応系を２５℃で１６時間反応させた。反応溶液に水（２０ｍＬ）を加え、次に酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、水相を収集し、減圧濃縮して粗生成物化合物を得た。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８（２５０×５０ｍｍ×１０μｍ）；移動相：［水（炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル］；勾配アセトニトリル％：１％～３５％、１０ｍｉｎ）で精製して、化合物ＢＢ－７を得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２０４．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ＝ ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３－７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７５－７．７３ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ），
２．５９ （ｓ， ３Ｈ）．

参考例９：中間体ＢＢ－８の合成

合成スキーム：

ステップ１：化合物ＢＢ－８－１の合成
化合物ＢＢ－６－１（１ｇ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に加え、－５℃に冷却させ、１Ｍのリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのｎ－ヘキサン溶液（１０．６９ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した後、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．１７ｇ）を加え、２５℃に昇温させて１時間反応させた。反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液（４０ｍＬ）に加え、更に酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した後、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾液を濾過して減圧濃縮し、濃縮した後得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０～９５：５）で精製して化合物ＢＢ－８－１を得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８７．０［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ２：化合物ＢＢ－８－２の合成
予め乾燥させた反応フラスコにＢＢ－８－１（０．７５ｇ）、化合物ＢＢ－１－３（３６８．６０ｍｇ）、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１９１．１１ｍｇ）、炭酸セシウム（２．５５ｇ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７．５ｍＬ）を加え、窒素ガスで３回置換し、６０℃で１６時間反応させた。反応溶液を水（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、減圧下でスピン乾燥させ、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０～０：１００）で精製して化合物ＢＢ－８－２を得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ３：化合物ＢＢ－８の合成
化合物ＢＢ－８－２（０．５５ｇ）をメタノール（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に加え、次に水酸化ナトリウム（１２６．６６ｍｇ）を加え、２５℃で２時間反応させた。反応溶液をメタノールが消失するまで減圧濃縮し、２Ｍの塩酸で約ｐＨ＝４に調節して濾過し、ケーキを減圧濃縮して化合物ＢＢ－８を得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３２０．０［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ＝８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄ， Ｊ＝５．２０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６-７．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ （ｓ， ３Ｈ）， １．５６ （ｓ， ９Ｈ）．

参考例１０：中間体ＢＢ－９の合成

合成スキーム：

ステップ１：化合物ＢＢ－９－２の合成
化合物ＢＢ－９－１（２ｇ）、２，４ジメトキシベンジルアミン（１．５３ｇ）、ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）、Ｎ，Ｎジイソプロピルエチルアミン（３．２２ｇ）を反応フラスコに加え、窒素ガスで３回置換し、１２０℃で２時間反応させた。反応溶液に水（１０ｍＬ）を加え、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３０ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を合わせ、有機相を濃縮して化合物ＢＢ－９－２を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ＝ ７．５６ （ｄ， Ｊ＝５．２０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ＝８．００ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８４ （ｄｄ， Ｊ＝５．２０ Ｈｚ， Ｊ＝４．００ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．５３－６．４０ （ｍ， ２ Ｈ）， ５．０８ （ｓ， １ Ｈ）， ４．５８ （ｄ， Ｊ＝５．６０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３ Ｈ）．

ステップ２：化合物ＢＢ－９－３の合成
化合物ＢＢ－９－２（３ｇ）、トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）を反応フラスコに加え、２０℃で３時間反応させ、反応溶液に氷水（５０ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で約ｐＨ＝８に調節し、次にジクロロメタン（５０ｍＬ×２）を加えて抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して化合物ＢＢ－９－３を得た。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ＝ ２３８．９［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ＝７．５０ （ｄ， Ｊ＝５．２０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．００ （ｄｄ， Ｊ＝５．２０ Ｈｚ， Ｊ＝４．００ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．７２ （ｓ， ２ Ｈ）．

ステップ３：化合物ＢＢ－９－４の合成
化合物ＢＢ－９－３（１．６ｇ）、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２．９３ｇ）、トリエチルアミン（２．０４ｇ）、４－ジメチルアミノピリジン（３２８．５２ｍｇ）を反応フラスコに加え、次に２０℃で１２時間反応させ、反応溶液を濃縮して粗生成物を得、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝９０：１０～８０：２０）で分離・精製して化合物ＢＢ－９－４を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ＝ ７．９６ （ｄ， Ｊ＝５．２０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６９ （ｄｄ， Ｊ＝４．８０ Ｈｚ， Ｊ＝４．２０ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．４４ （ｓ， １８ Ｈ）．

ステップ４：化合物ＢＢ－９－５の合成
化合物ＢＢ－９－４（１．６ｇ）、化合物ＢＢ－１－３（５４１．０１ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２６７．１５ｍｇ）、フッ化セシウム（１．６６ｇ）を反応フラスコに加え、６０℃で１２時間反応させ、反応溶液に飽和食塩水（３０ｍＬ）を加え、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３０ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を合わせ、有機相を濃縮して粗生成物を得、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝９５：５～９４：６）で精製して化合物ＢＢ－９－５を得た。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ＝４５２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ５：化合物ＢＢ－９の合成
化合物ＢＢ－９－５（１．１ｇ）、メタノール（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）、水酸化ナトリウム（１９４．９３ｍｇ）を反応フラスコに加え、２５℃で１時間反応させ、反応溶液を濃縮し、２Ｍの塩酸で約ｐＨ＝３に調節し、固体の析出があり、濾過してケーキを得、濃縮して水を除去して化合物ＢＢ－９を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝３２４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋

参考例１１：中間体ＢＢ－１０の合成

合成スキーム：

ステップ１：化合物ＢＢ－１０－２の合成
化合物ＢＢ－１０－１（１ｇ）、化合物ＢＢ－１－３（１．１６ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、炭酸セシウム（４．４８ｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５０２．６８ｍｇ）を反応フラスコに加え、６０℃で１２時間反応させ、反応溶液を濃縮して粗生成物を得、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～９０：１０）で分離・精製して化合物ＢＢ－１０－２を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ＝ ８．４４－８．３８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．８６ （ｔ， Ｊ＝５．２０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ＝７．２０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．６３ （ｄ， Ｊ＝３．２０ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．４２ （ｔ， Ｊ＝７．２０ Ｈｚ， ３ Ｈ）．

ステップ２：化合物ＢＢ－１０の合成
化合物ＢＢ－１０－２（１ｇ）、水（５ｍＬ）、エタノール（１０ｍＬ）、水酸化リチウム一水和物（１９１．４３ｍｇ）を反応フラスコに加え、２５℃で３時間反応させ、反応溶液を濃縮してエタノールを除去し、２Ｍの塩酸でｐＨ＝４に調節し、固体の析出があり、濾過し、ケーキを濃縮し、水を除去して化合物ＢＢ－１０を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ＝ ９．０２ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４６ （ｄ， Ｊ＝４．８０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８３ （ｔ， Ｊ＝５．２０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．５５ （ｄ， Ｊ＝３．６０ Ｈｚ， ３ Ｈ）．

参考例１２：中間体ＢＢ－１１の合成

合成スキーム：

ステップ１：化合物ＢＢ－１１－２の合成
化合物ＢＢ－１１－１（１ｇ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２．１４ｇ）、トリエチルアミン（１．１９ｇ）、４－ジメチルアミノピリジン（９６．０２ｍｇ）を反応フラスコに加え、次に２０℃で１２時間反応させた。反応溶液を濃縮して粗生成物を得、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝９０：１０～８３：１７）で分離・精製して化合物ＢＢ－１１－２を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ＝ ８．０３ （ｄ， Ｊ＝５．２０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ＝５．２０ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．４２ （ｓ， １８ Ｈ）．

ステップ２：化合物ＢＢ－１１－３の合成
化合物ＢＢ－１１－２（１．６ｇ）、化合物ＢＢ－１－３（５２１．４３ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１６ｍＬ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２５７．４８ｍｇ）、炭酸セシウム（３．４４ｇ）を反応フラスコに加え、６０℃で１２時間反応させた。反応溶液に飽和食塩水（３０ｍＬ）、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３０ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を合わせ、有機相を濃縮して粗生成物を得、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝９５：５～０：１００）で分離・精製して化合物ＢＢ－１１－３を得た。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ＝ ３１２．０［Ｍ＋Ｈ－１５６］^＋；
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ＝ ９．１８ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６５ （ｄ， Ｊ＝５．２０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ＝５．２０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．３５ （ｔ， Ｊ＝７．２０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．３７－１．３４ （ｍ， ２１ Ｈ）．

ステップ３：化合物ＢＢ－１１の合成
化合物ＢＢ－１１－３（１ｇ）、エタノール（５ｍＬ）、水（２．５ｍＬ）、水酸化リチウム一水和物（１０２．３７ｍｇ）を反応フラスコに加え、２５℃で２．５時間反応させた。反応溶液を２Ｍの塩酸でｐＨ＝４に調節し、固体の析出があり、濾過し、ケーキをジクロロメタン：メタノール＝８：１（１００ｍＬ）に溶解させ、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して化合物ＢＢ－１１を得た。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ＝ ３４０．１［Ｍ＋Ｈ－１００］^＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ＝９．０１ （ｓ， １ Ｈ），８．６４ （ｄ， Ｊ＝５．２０ Ｈｚ， １ Ｈ），８．０５ （ｄ， Ｊ＝５．２０ Ｈｚ， １ Ｈ），１．３６ （ｓ， １８ Ｈ）．

参考例１３：中間体ＢＢ－１２の合成

合成スキーム：

ステップ１：化合物ＢＢ－１２－２の合成
化合物ＢＢ－１２－１（５．０ｇ）をテトラヒドロフラン（５０．０ｍＬ）に溶解させた後、トリエチルアミン（８．９５ｇ）を加え、０℃に冷却させてＮ－フェニルビス（トリフルオロメタンスルホン）イミド（１８．９５ｇ）のテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）溶液を加え、反応溶液を２５℃で１６時間反応させた。反応溶液に飽和塩化アンモニウム（５０．０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０．０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過して減圧濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝９１：９～５０：５０）で精製して化合物ＢＢ－１２－２を得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２４６．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ２：化合物ＢＢ－１２の合成
反応フラスコに化合物ＢＢ－１２－２（１ｇ）を加え、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．２４ｇ）を１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）に溶解させ、次に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５９６．８８ｍｇ）及び酢酸カリウム（８００．５９ｍｇ）を加え、反応系を７０℃で１．５時間反応させた。反応溶液に水（５０．０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０．０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、減圧濃縮して粗生成物化合物ＢＢ－１２を得、直接に次のステップに使用した。

参考例１４：中間体ＢＢ－１３の合成

合成スキーム：

ステップ１：化合物ＢＢ－１３の合成
反応フラスコに化合物ＢＢ－１３－１（５．０ｇ）及びテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）を加え、窒素ガスで置換し、－７８℃に冷却させ、撹拌しながらｎ－ブチルリチウムのｎ－ヘキサン溶液（２．５Ｍ、１１．３６ｍＬ）を加え、－７８℃で塩化トリ－ｎ－ブチルすず（１０．２５ｇ）を滴下し、－７８℃で２時間反応を続けた。反応溶液を飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、減圧濃縮した後カラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０～９０：１０）で精製して化合物ＢＢ－１３を得た。

実施例１：化合物ＷＸ００１の合成

合成スキーム：

ステップ１：化合物１－３の合成
化合物１－１（５０ｇ）にテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）を加え、更に化合物１－２（１２２．６５ｇ）を加え、得られた反応溶液を２０℃で１６時間撹拌して反応させた。反応溶液を濾過し、濾液をし収集し、濃縮して固体の粗生成物を得た。当該粗生成物にメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル：石油エーテル（１：１、２００ｍＬ）の混合溶媒を加え、１６時間均一にスラリー化させた後濾過し、固体を収集して化合物１－３得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ＝ ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ６．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９２ （ｓ， １Ｈ）， ３．０８－２．８５ （ｍ， ４Ｈ）， １．５９ （ｄ， Ｊ＝４．０ Ｈｚ， ６Ｈ）．
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２２３．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ２：化合物１－５の合成
化合物１－３（１１ｇ）に化合物１－４（８３．０５ｇ）を加え、得られた反応溶液を４０℃で１６時間撹拌して反応させた。反応溶液を濾過し、ケーキを酢酸エチル（１０ｍＬ）で２回洗浄した。ケーキを収集し、乾燥させて化合物１－５の臭化水素酸塩を得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３０９．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ３：化合物１－６の合成
化合物１－５の臭化水素酸塩（１０．５ｇ）に１，２－ジクロロメタン（１５０ｍＬ）を加え、更にオキシ臭化リン（１５．４７ｇ）を加え、得られた反応溶液を１００～１１０℃で３４時間撹拌して反応させた。更にオキシ臭化リン（１５．５ｇ）を加え、反応溶液を１１０℃で継いて３６時間撹拌して反応させた。反応溶液を室温に冷却させた後、常温の水（１５０ｍＬ）にゆっくりと注いだ。注入後、クエンチ溶液に２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液を滴下して、溶液を約ｐＨ＝１０に調節した。更にジクロロメタン（２００ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２００ｍＬ）を加えて洗浄し、有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後濾過して濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０～２０：８０）で精製して化合物１－６を得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３２７．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ４：化合物１－８の合成
化合物１－６（０．８ｇ）にジオキサン（１０ｍＬ）を加え、更に化合物１－７（２．１２ｇ）、炭酸カリウム（１．０２ｇ）、ジクロロパラジウム（８７．２６ｍｇ）及びトリシクロヘキシルホスフィン（１３７．９９ｍｇ）を加え、窒素ガスの保護下で、反応溶液を１１０℃で１６時間撹拌して反応させた。反応溶液を珪藻土で濾過し、ケーキをジクロロメタン：メタノール（１：１、２０ｍＬ）で２回洗浄し、濾液を収集し、減圧濃縮した後得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～７０：３０）で精製して化合物１－８を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ＝ ９．３９ － ９．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ － ７．８０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４ （ｓ， １Ｈ）， ６．７１ － ６．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７ （ｓ， ４Ｈ）， ２．００ （ｓ， １Ｈ）， １．７４ （ｓ， ６Ｈ）， １．４０ （ｓ， ６Ｈ）．
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３３１．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ５：化合物１－９の合成
化合物１－８（６５０ｍｇ）にメタノール（１００ｍＬ）を加え、微窒素気流下で湿式パラジウム／炭素（５０ｍｇ、純度：１０％）を加え、反応溶液を水素ガス（５０ｐｓｉ）の条件下で、２５℃で１６時間反応させた。反応溶液を珪藻土で濾過し、ケーキをメタノール（２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせて減圧濃縮し、化合物１－９を得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３０３．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ６：化合物１－１０の合成
化合物１－９（１００ｍｇ）にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を加え、更に化合物ＢＢ－１（１０６．００ｍｇ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（１８８．６０ｍｇ）及びトリエチルアミン（１００．３８ｍｇ）を加え、得られた混合溶液を４０℃で２時間撹拌して反応させた。反応溶液を濾過した後、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８（１００×４０ｍｍ×３μｍ）；移動相：［（０．０７５％）トリフルオロ酢酸を含む水溶液－アセトニトリル］；勾配：アセトニトリル％：４１％～７１％、８ｍｉｎ）で分離・精製しで化合物１－１０のトリフルオロ酢酸塩を得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ５９０．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ７：化合物ＷＸ００１の合成
化合物１－１０のトリフルオロ酢酸塩（５ｍｇ）にジクロロメタン（５ｍＬ）を加え、更にトリフルオロ酢酸（３２．２６ｍｇ）を加え、得られた混合溶液を４０℃で０．５時間撹拌して反応させた。反応溶液を減圧濃縮して溶媒を除去し、アセトニトリル（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を加えて溶解させた後、化合物ＷＸ００１のトリフルオロ酢酸塩を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ＝９．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｓ， １Ｈ）， ３．１７－３．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９８－２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９－１．８９ （ｍ， ６Ｈ）， １．７８ （ｓ， ２Ｈ）， １．３０ （ｓ， ６Ｈ）．
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４９０．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例２：化合物ＷＸ００２の合成

合成スキーム：

ステップ１：化合物ＷＸ００２の合成
化合物ＷＸ００１（４０ｍｇ）にジクロロメタン（５ｍＬ）を加え、次に無水酢酸（４３．６０ｍｇ）及びトリエチルアミン（８２．６８ｍｇ）を加え、得られた混合溶液を２０℃で１６時間撹拌して反応させた後、混合溶液を４０℃に昇温させて１６時間撹拌して反応させた。反応溶液に３Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、４０℃で１６時間撹拌した。反応溶液を濃縮した後、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８（１００×４０ｍｍ×３μｍ）；移動相：［（０．０７５％）トリフルオロ酢酸を含む水溶液－アセトニトリル］；勾配：アセトニトリル％：２７％～５７％、８ｍｉｎ）で分離・精製して化合物ＷＸ００２のトリフルオロ酢酸塩を得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ５３２．５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例３：化合物ＷＸ００３の合成

合成スキーム：

ステップ１：化合物ＷＸ００３の合成
化合物１－９（３０ｍｇ）にジメチルホルムアミド（３ｍＬ）を加え、更に化合物ＢＢ－３（３２．７６ｍｇ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（５６．５８ｍｇ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２５．６４ｍｇ）を加え、得られた混合溶液を４０℃で１６時間撹拌して反応させた。反応溶液を濾過した後、直接に分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８（１００×４０ｍｍ×３μｍ）；移動相：［（０．０７５％）トリフルオロ酢酸を含む水溶液－アセトニトリル］；勾配：アセトニトリル％：４５％～６７％、８ｍｉｎ）で分離・精製して化合物ＷＸ００３のトリフルオロ酢酸塩を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ＝ １３．８３ （ｓ， １Ｈ）， ９．６９ （ｓ， １Ｈ）， ９．５７ （ｓ， １Ｈ）， ９．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ＝４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ４Ｈ）， ２．８８ － ２．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７ （ｓ， ４Ｈ）， １．８１ － １．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ （ｓ， ２Ｈ）， １．１７ （ｓ， ６Ｈ）．
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ５０５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例４：化合物ＷＸ００４の合成

合成スキーム：

ステップ１：化合物ＷＸ００４の合成
化合物１－９（３０ｍｇ）にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を加え、更に化合物ＢＢ－４（２４．２９ｍｇ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（５６．５８ｍｇ）及びトリエチルアミン（３０．１１ｍｇ）を加え、得られた混合溶液を４０℃で１６時間撹拌して反応させた。反応溶液を直接に分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８（８０×３０ｍｍ×３μｍ）；移動相：［（１０ｍＭ）炭酸水素アンモニウムを含む水溶液－アセトニトリル］；勾配Ｂ％：４８％～７８％、９ｍｉｎ）で精製し、留分を濃縮した後、更に分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８（１００×４０ｍｍ×３μｍ）；移動相：［（０．０７５％）トリフルオロ酢酸を含む水溶液－アセトニトリル］；勾配：アセトニトリル％：４１％～７１％、８ｍｉｎ）で分離・精製して化合物ＷＸ００４のトリフルオロ酢酸塩を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ＝ ９．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１－７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ６Ｈ）， ３．１９－３．０９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０１－２．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９－１．８８ （ｍ， ６Ｈ）， １．７７ （ｄ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３０ （ｓ， ６Ｈ）．
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ５１８．４［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例５：化合物ＷＸ００５の合成

合成スキーム：

ステップ１：化合物ＷＸ００５の合成
化合物ＢＢ－５（２７ｍｇ）にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３８．０６ｍｇ）を加え、次にＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（６７．１９ｍｇ）を加え、最後に化合物１－９（３５．６３ｍｇ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）の混合溶液を加え、反応溶液を３０℃で１時間撹拌して反応させた。反応溶液に酢酸エチル（１０ｍＬ）及び飽和食塩水（１０ｍＬ）を加え、分離し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し、溶媒を減圧濃縮し、得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ （１００×３０ｍｍ×５μｍ）；移動相：［（０．０４％）塩酸を含む水溶液－アセトニトリル］；勾配：アセトニトリル％： １０％～４０％、１０ｍｉｎ）で分離・精製して化合物ＷＸ００５の塩酸塩を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ＝ ９．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ＝３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ＝２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｓ， １Ｈ）， ３．１８－３．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９８－２．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３－１．８８ （ｍ， ６Ｈ）， １．７９－１．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．３２－１．２７ （ｓ， ６Ｈ）．
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ５１４．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例６：化合物ＷＸ００６の合成

合成スキーム：

ステップ１：化合物ＷＸ００６の合成
化合物１－９（３０ｍｇ）にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を加え、更に化合物ＢＢ－６（２３．９２ｍｇ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（５６．５８ｍｇ）及びトリエチルアミン（７２．７０ｍｇ）を加え、得られた混合溶液を４０℃で２時間撹拌して反応させた。反応溶液を濾過した後、得られた粗生成物を直接に分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８（１００×４０ｍｍ×３μｍ）；移動相：［（０．０７５％）トリフルオロ酢酸を含む水溶液－アセトニトリル］；勾配：アセトニトリル％：１７％～４７％、８ｍｉｎ）で分離・精製して化合物ＷＸ００６のトリフルオロ酢酸塩を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ＝ ９．６６ （ｓ， １Ｈ）， ９．５９ （ｓ， １Ｈ）， ９．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１５－７．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９ （ｄ， Ｊ＝４．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８７－２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６８ （ｓ， １Ｈ）， ２．３４ （ｓ， １Ｈ）， １．８７ （ｓ， ４Ｈ）， １．８２－１．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９ （ｓ， ２Ｈ）， １．１９ （ｓ， ６Ｈ）．
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ５０４．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例７：化合物ＷＸ００７の合成

合成スキーム：

ステップ１：化合物７－１の合成
化合物１－１（１．０ｇ）、化合物Ｂ１（１．１ｇ）を無水エタノール（１２．０ｍＬ）に加え、次にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．２３ｇ）を加え、反応溶液を９０℃で１６時間撹拌して反応させた。反応溶液に酢酸エチル（８０ｍＬ）を加えて希釈し、有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）で３回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し減圧濃縮して化合物７－１を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ＝ ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ６．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９２ （ｓ， １Ｈ）， ３．７７－３．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０２－２．９７ （ｍ， ４Ｈ）， １．７６－１．７３ （ｓ， ２Ｈ）， １．６６－１．５８ （ｍ， ４Ｈ）．
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２７９．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ２：化合物７－２の合成
化合物７－１（１．５ｇ）、炭酸水素ナトリウム（１．１ｇ）を１，４－ジオキサン（３３．０ｍＬ）に加え、撹拌しながら化合物Ｂ２（２．１ｇ）を加え、窒素ガスの環境で反応溶液を７５℃で１２時間撹拌して反応させた。反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０．０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３０．０ｍＬ×４）で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、減圧濃縮し、得られた粗生成物を分取シリカゲルプレート（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）で精製して化合物７－２を得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４０３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ３：化合物７－３の合成
湿式パラジウム／炭素（０．３ｇ）をアルゴンガスで保護した乾燥の水素化ボトルに加え、次にエタノール（１５．０ｍＬ）を加え、更に化合物７－２（０．４５ｇ）を加え、反応溶液を水素ガス（５０ｐｓｉ）の条件下で３０℃で３時間反応させた。反応溶液を珪藻土で濾過して触媒を除去し、濾液を減圧濃縮して乾燥させ、化合物７－３を得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３７３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ４：化合物７－４の合成
化合物７－３（２００．０ｍｇ）、化合物ＢＢ－２（１３１．５ｍｇ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（４０８．３ｍｇ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１７３．５ｍｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）に加え、反応溶液を２５℃で１２時間撹拌して反応させた。反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０．０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（５０．０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して乾燥剤除去し、濾液を減圧濃縮して得られた粗生成物を分取シリカゲルプレー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）で精製して化合物７－４を得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ５５９．４［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ５：化合物ＷＸ００７の合成
０℃でメチルマグネシウムクロリド（３Ｍ、３．７６ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液を無水テトラヒドロフラン（８．０ｍＬ）にゆっくりと加え、次に化合物７－４（９０．０ｍｇ）の無水テトラヒドロフラン溶液（２．０ｍＬ）をゆっくりと滴下し、反応溶液を２５℃に昇温させ、０．５時間撹拌して反応させた。反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０．０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０．０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去し、濾液を濃縮した後、得られた粗生成物を直接に分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８（１００×２５ｍｍ×５μｍ）；移動相：［（１０ｍＭ）炭酸水素アンモニウムを含む水溶液－アセトニトリル］；勾配：アセトニトリル％：２０％～６０％、１０ｍｉｎ）で分離・精製して化合物ＷＸ００７を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ＝ ９．８２ （ｓ， １Ｈ）， ９．３３ （ｓ， １Ｈ）， ９．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２３ （ｓ， １Ｈ）， ４．３２ （ｓ， １Ｈ）， ３．８１－３．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９３－２．９１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６８－２．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ３Ｈ）， １．８６－１．８３ （ｍ， ６Ｈ）， １．７５－７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．１３ （ｓ， ６Ｈ）．
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ５４５．４［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例８：化合物ＷＸ００８の合成

合成スキーム：

ステップ１：化合物８－１の合成
化合物１－１（０．６５ｇ）、化合物Ｂ３（５００．１４ｍｇ）を無水エタノール（７．５ｍＬ）に加え、次にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．４５ｇ）を加え、反応溶液を９０℃で１２時間撹拌して反応させた。反応溶液を減圧濃縮して得られた粗生成物を直接にカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０～５０：５０）で精製して化合物８－１を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ＝ ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９２ （ｓ， １Ｈ）， ４．３５ （ｓ， ４Ｈ）， ２．９３－２．９０ （ｓ， ４Ｈ）， １．９２－１．９ （ｍ， ４Ｈ）．
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２６５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋ _，

ステップ２：化合物８－２の合成
化合物８－１（０．３８ｇ）、炭酸水素ナトリウム（２８９．９１ｍｇ）を１，４－ジオキサン（８．０ｍＬ）に加え、撹拌しながら化合物Ｂ２（５７７．３３ｍｇ）を加え、窒素ガスで置換した後反応溶液を７５℃で１２時間撹拌して反応させた。反応溶液を減圧濃縮し、得られた粗生成物を分取シリカゲルプレート（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）で精製して化合物８－２を得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３８９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ３：化合物８－３の合成
ラネーニッケル（１３．２３ｍｇ）をアルゴンガスで保護した乾燥の水素化ボトルに加え、次に無水エタノール（１０．０ｍＬ）及び化合物８－２（０．０６ｇ）を加え、反応溶液を水素ガス（５０ｐｓｉ）の条件下で３０℃で３時間反応させた。濾過して触媒を除去し、濾液を減圧濃縮して乾燥させ、化合物８－３を得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３５９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ４：化合物８－４の合成
化合物８－３（３０ｍｇ）、化合物ＢＢ－２（２０．５１ｍｇ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（４７．７４ｍｇ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２１．６３ｍｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）に加え、反応溶液を２５℃で１２時間撹拌して反応させた。反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液（１５．０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０．０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去し、濾液を減圧濃縮して得られた粗生成物を分取シリカゲルプレート（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）で精製して化合物８－４を得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ５４５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ５：化合物ＷＸ００８の合成
０℃でメチルマグネシウムクロリド（３Ｍ、２４４．８３μＬ）のテトラヒドロフラン溶液を無水テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）にゆっくりと加えた後、化合物８－４（５ｍｇ）の無水テトラヒドロフラン溶液（０．５ｍＬ）をゆっくりと滴下し、１０℃で０．５時間撹拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０．０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０．０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去し、濾液を減圧濃縮し、得られた粗生成物を分取シリカゲルプレート（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）で精製して化合物ＷＸ００８を得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ５３１．４［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例９：化合物ＷＸ００９の合成

合成スキーム：

ステップ１：化合物９－１の合成
化合物１－１（２．０ｇ）、化合物Ｂ４（１．６９ｇ）をトルエン（２４．０ｍＬ）及びエタノール（６．０ｍＬ）に溶解させ、次にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６６５．８ｍｇ）、１Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（３４．５ｍＬ）を加えた。反応溶液を１００℃で１２時間撹拌して反応させた後、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えて希釈し、分離して得られた有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）で２回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後濾過し、濾液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝８０：２０～０：１００）で精製して化合物９－１を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ＝ ８．８１－８．７４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３－７．２９ （ｍ， ７Ｈ）， ６．４０－６．３１ （ｍ， １Ｈ）．

ステップ２：化合物９－２の合成
化合物９－１（２．０ｇ）、化合物Ｂ５（１８．１ｇ）を反応フラスコに加え、反応溶液を窒素ガスの雰囲気下で９０℃で１２時間撹拌して反応させた。メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル／酢酸エチル（１５：１、１５ｍＬ）の混合溶液を反応溶液に注ぎ、撹拌して固体を析出させ、濾過し、ケーキを減圧濃縮して乾燥させ、化合物９－２を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ＝９．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１－７．４３ （ｍ， ５Ｈ）， ４．４０－４．３５（ｍ， ２Ｈ）， １．３７－１．３２（ｍ， ３Ｈ）．

ステップ３：化合物９－３の合成
ラネーニッケル（２４７．６９ｍｇ）をアルゴンガスで保護した乾燥の水素化ボトルに加え、次に、エタノール（１０．０ｍＬ）を加え、更に化合物９－２（０．９ｇ）を加え、反応溶液を水素ガス（５０ｐｓｉ）の条件で２５℃で２時間反応させた。反応溶液を珪藻土で濾過して触媒を除去し、濾液を減圧濃縮して乾燥させ、化合物９－３を得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２８２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ４：化合物９－４の合成
化合物９－３（０．５ｇ）、化合物ＢＢ－２（５４４．３７ｍｇ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（１．３５ｇ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５７４．２９ｍｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）に加え、反応溶液を２５℃で１２時間撹拌して反応させた。反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去し、濾液を濃縮した後、得られた粗生成物を分取シリカゲルプレート（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）で精製して化合物９－４を得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４６８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ５：化合物ＷＸ００９の合成
０℃で、メチルマグネシウムクロリド（３Ｍ、５．１３ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液を無水テトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）にゆっくりと加え、次に化合物９－４（９０ｍｇ）の無水テトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下し、反応溶液を２５℃昇温させ、０．５時間撹拌して反応させた。反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０．０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０．０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去し、濾液を濃縮した後、得られた粗生成物を分取シリカゲルプレート（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝１５：１）で精製して化合物ＷＸ００９を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ＝ ９．７２ （ｓ， １Ｈ）， ９．００ （ｓ， １Ｈ）， ８．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６－７．４８ （ｍ， ６Ｈ）， ５．０８ （ｓ， １Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ３Ｈ）， １．５１ （ｓ， ６Ｈ）．
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４５４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例１０：化合物ＷＸ０１０の合成

合成スキーム：

ステップ１：化合物１０－１の合成
化合物１－１（２．２ｇ）、化合物Ｂ６（１．５３ｇ）を無水エタノール（２５．０ｍＬ）に加え、次にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．９１ｇ）を加え、９０℃で１２時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０～４０：６０）で精製して化合物１０－１を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ＝ ８．６０ （ｓ， １Ｈ）， ６．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９８ （ｓ， １Ｈ）， ４．５９－４．５７ （ｍ，１Ｈ）， ３．３７－３．３４ （ｍ，２Ｈ）， ３．２９－３．２３ （ｍ，２Ｈ）， ２．８６－２．８０ （ｍ，２Ｈ）， １．７８－１．７５ （ｍ，２Ｈ）， １．３７－１．３１ （ｍ，２Ｈ）．

ステップ２：化合物１０－２の合成
１０－１（１ｇ）及び化合物Ｂ２（１．３ｇ）を１，４－ジオキサン（２０．０ｍＬ）に溶解させ、炭酸水素ナトリウム（３３３．００ｍｇ）を加えた後、窒素ガスで置換し、反応溶液を窒素ガスの雰囲気で７５℃で１２時間反応させた。反応溶液を直接に減圧濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～９９：１）で精製して化合物１０－２を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ＝ ８．８３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１５ （ｓ， １Ｈ）， ４．４９－４．４４ （ｍ，２Ｈ）， ３．６０－３．５９ （ｍ，２Ｈ）， ３．３５－３．３２ （ｍ，２Ｈ）， ２．８６－２．８０ （ｍ，２Ｈ）， １．８９－１．８６ （ｍ，２Ｈ）， １．７２（ｓ， １Ｈ）， １．５２－１．５１ （ｍ，２Ｈ）， １．４９－１．４３ （ｍ， ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３４９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ３：化合物１０－３の合成
ラネーニッケル（０．１ｇ）をアルゴンガスで保護した乾燥の水素化ボトルに加え、次に無水エタノール（１０．０ｍＬ）、化合物１０－２（０．２ｇ）を加え、反応溶液を水素ガス（５０ｐｓｉ）の条件下で３５℃で３時間反応させた。濾過して触媒を除去し、濾液を減圧濃縮して乾燥させ、化合物１０－３を得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３１９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ４：化合物１０－４の合成
化合物１０－３（０．２ｇ）、化合物ＢＢ－２（１２８．２７ｍｇ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（３５８．２９ｍｇ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２０２．９８ｍｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）に加え、３５℃で１２時間撹拌した。反応溶液を半飽和食塩水（２０．０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した後、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して乾燥剤除去し、濾液を減圧濃縮して得られた粗生成物を分取シリカゲルプレー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）で精製して化合物１０－４を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ＝ ９．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ９．６７ （ｓ， １Ｈ）， ９．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４－８．１０ （ｍ，２Ｈ）， ７．２７ （ｓ，１Ｈ）， ４．４７－４．４１ （ｍ，２Ｈ）， ３．４９－３．４１ （ｍ，４Ｈ）， ２．９３－２．８８ （ｍ，２Ｈ）， ２．７４ （ｓ，３Ｈ） １．９２－１．８９ （ｍ，２Ｈ）， １．７４－１．７２ （ｍ，３Ｈ）， １．４１－１．３６ （ｍ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ５０５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ５：化合物ＷＸ０１０の合成
０℃で、メチルマグネシウムクロリド（３Ｍ、３．１７ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液を無水テトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）にゆっくりと加え、次に化合物１０－４（０．０４ｇ）の無水テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下し、１０℃で０．５時間撹拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液（３０．０ｍＬ）に注ぎ、次に酢酸エチル（３０．０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去し、濾液を減圧濃縮し、得られた粗生成物を分取シリカゲルプレート（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）で精製して化合物ＷＸ０１０を得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４９１．４［Ｍ＋Ｈ］^＋．

実施例１１：化合物ＷＸ０１１の合成

合成スキーム：

ステップ１：化合物１１－１の合成
化合物１－３（１０ｇ）に化合物Ｂ７（１８．８１ｇ）を加え、得られた混合溶液を９０℃で撹拌して２時間反応させた。反応溶液にジクロロメタン及びメタノールの混合溶液（１：１、１００ｍＬ）を加え、カラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～７０：３０）で精製して化合物１１－１を得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３３３．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ２：化合物１１－２の合成
化合物１１－１（６．５ｇ）をエタノール（３００ｍＬ）に溶解させ、ラネーニッケル（１５０ｍｇ）を加え、反応溶液を水素ガス（５０ｐｓｉ）の条件で５０℃で１６時間反応させた。反応溶液を珪藻土で濾過し、濾液を収集し、減圧濃縮した後、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８（１００×４０ｍｍ×３μｍ）；移動相：［（０．０７５％）トリフルオロ酢酸を含む水溶液－アセトニトリル］；勾配Ｂ％：１５％～４５％、８ｍｉｎ）で精製して化合物１１－２のトリフルオロ酢酸塩を得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３０３．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ３：化合物１１－３の合成
化合物１１－２のトリフルオロ酢酸塩（１．６ｇ）にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を加え、更にＢＢ－１（９９７．１１ｍｇ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（２．９２ｇ）及び炭酸カリウム（１．５９ｇ）を加え、得られた混合溶液を４０℃で２時間撹拌して反応させた。反応溶液にジクロロメタン（５０ｍＬ）を加え、更に水（５０ｍＬ）で３回洗浄し、有機相を収集し無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去し、濾過して減圧濃縮し、得られた粗生成物にメタノール（５ｍＬ）を加え、１６時間均一にスラリー化させ、固体の析出があり、濾過した後、ケーキを収集して乾燥させ、化合物１１－３を得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ５９０．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ４：化合物１１－４の合成
化合物１１－３（５５０ｍｇ）にテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を加え、－２０℃に冷却させ、更にその中に水素化リチウムアルミニウム（８８．５０ｍｇ）とテトラヒドロフラン（２ｍＬ）の混合溶液を滴下し、得られた混合溶液を－２０℃から１０℃に戻せ、当該温度で１６時間撹拌して反応させた。反応溶液に飽和酒石酸ナトリウムカリウム溶液（０．２ｍＬ）を滴下してクエンチングさせた。珪藻土濾過し、ケーキをテトラヒドロフラン（５ｍＬ）で洗浄し、濾液を収集して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して乾燥剤を除去し、濾過して減圧濃縮し、得られた粗生成物を分取シリカゲルプレート（溶離液：ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して化合物１１－４を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ＝ ９．８７ （ｓ， １Ｈ）， ９．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ － ８．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｄｄ， Ｊ＝１．６， Ｈｚ Ｊ＝５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ４．００ （ｔ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｔ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０３ － ２．８９ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０４ － １．９４ （ｍ， ４Ｈ）， １．５７ （ｓ， ９Ｈ）。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ５４８．０［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ５：化合物１１－５の合成
化合物１１－４（１８５ｍｇ）にトリクロロメタン（１０ｍＬ）及びトリエチルアミン（１０２．５６ｍｇ）を加え、０℃で、更にメタンスルホニルクロリド（０．８８ｇ）をトリクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させた混合溶液に滴下し、得られた混合溶液を０℃から２０℃に戻せ、１時間撹拌して反応させた。反応溶液を撹拌しながら氷水（１０ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を加えて２回抽出した後、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～８０：２０）で精製して化合物１１－５を得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ６２６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ６：化合物１１－６の合成
化合物１１－５（３５ｍｇ）、メタンスルフィン酸ナトリウム塩（１１．４２ｍｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解させ、次にヨウ化カリウム（１８．５７ｍｇ）を加えた。当該反応系を８０℃のマイクロ機器で１時間反応させた。反応溶液を直接に減圧濃縮して溶媒を除去し、化合物１１－６を得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ６１０．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ７：化合物ＷＸ０１１の合成
化合物１１－６（３５ｍｇ）にジクロロメタン（５ｍＬ）を加え、更にトリフルオロ酢酸（６５．４５ｍｇ）を加え、得られた混合溶液を４０℃の条件２時間撹拌して反応させた。反応溶液を減圧濃縮し溶媒を除去し、得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８（１００×４０ｍｍ×３μｍ）；移動相：［（０．０７５％）トリフルオロ酢酸を含む水溶液－アセトニトリル］；勾配：アセトニトリル％：１１％～４１％、８ｍｉｎ）で分離・精製して化合物ＷＸ０１１のトリフルオロ酢酸塩を得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ５１０．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例１２：化合物ＷＸ０１２の合成

合成スキーム：

ステップ１：化合物１２－１の合成
化合物９－１（３．５ｇ）及び化合物Ｂ－７（１０．２０ｇ）を反応フラスコに加え、９０℃で１２時間反応させた。反応溶液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えて希釈した後、炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注いで分離し、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した後有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～９９．５：０．５）で精製して化合物１２－１を得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３２６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：化合物１２－２の合成
パラジウム炭素（５００ｍｇ、純度：１０％）をアルゴンガスで保護した乾燥の水素化ボトルに加え、次に無水エタノール（１０．０ｍＬ）及び化合物１２－１（０．８ｇ）を加え、反応溶液を水素ガス（５０ｐｓｉ）の雰囲気で３５℃で３時間反応させた。濾過して触媒を除去し、濾液を減圧濃縮して乾燥させ、化合物１２－２を得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２９６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３：化合物１２－３の合成
化合物１２－２（０．７ｇ）及び化合物ＢＢ－２（５８０．７４ｍｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５．０ｍＬ）に加え、次にＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（１．３５ｇ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６１２．６６ｍｇ）を加え、反応溶液を２５℃で１２時間撹拌して反応させた。反応溶液を半飽和食塩水（５０．０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～９９：１）で精製して化合物１２－３を得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４８２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ４：化合物１２－４の合成
化合物１２－３（２００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、次に－１０℃に冷却させた後水素化アルミニウムリチウム（１５．７６ｍｇ）を加え、１時間反応させた。反応溶液に飽和酒石酸ナトリウムカリウム溶液（０．３ｍＬ）を滴下し、５分間撹拌した後無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～９７．５：２．５）で精製して化合物１２－４を得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４４０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋．

ステップ５：化合物１２－５の合成
化合物１２－４（４０ｍｇ）をクロロホルム（２．０ｍＬ）に加え、次にトリエチルアミン（２７．６３ｍｇ）を加え、１０℃に冷却させた後メチルスルホニルクロリド（１５．６４ｍｇ）のクロロホルム（０．５ｍＬ）溶液を加え、２５℃に昇温させて２０分間反応させた。反応溶液を水（１０．０ｍＬ）に注いで分離し、水相をジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して化合物１２－５を得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ５１８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋．

ステップ６：化合物ＷＸ０１２の合成
化合物１２－５（３０ｍｇ）、メタンスルフィン酸ナトリウム塩（１０．６５ｍｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）に加え、次に、ヨウ化カリウム（２８．８７ｍｇ）を加え、反応を８０℃のマイクロ機器で１時間反応させた。反応溶液を酢酸エチル（１０．０ｍＬ）で希釈した後半飽和食塩水（３０．０ｍＬ）に注ぎ、分離し、水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×４）で抽出した後有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、粗生成物を直接に分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ （７５×３０ｍｍ×３μｍ）；移動相：［（１０ｍＭ）炭酸水素アンモニウムを含む水溶液－アセトニトリル］；勾配：アセトニトリル％：２５％～４５％、８ｍｉｎ）で分離・精製して化合物ＷＸ０１２を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ＝ ９．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ），７．６６－７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８－７．４９ （ｍ， ６Ｈ）， ３．５６－３．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１９－３．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ３Ｈ）．

実施例１３：化合物ＷＸ０１３の合成

合成スキーム：

ステップ１：化合物１３－１の合成
予め乾燥させた一口フラスコに化合物ＢＢ－１（６５９．５０ｍｇ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を加え、次にジイソプロピルエチルアミン（５５８．４０ｍｇ）を加え、更にＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（１．２３ｇ）を加え、反応を２０℃で０．５時間撹拌した。更に化合物１２－２（６３８ｍｇ）を加え、反応を２０℃で１５．５時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル（１０ｍＬ）及び飽和食塩水（１０ｍＬ）を加えて分離し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後濾過し、減圧濃縮して得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～５０：５０）で精製し、濃縮留分した後得られた生成物にメタノール（１ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）を加え、５分間超音波処理した後、濾過し、ケーキを収集して化合物１３－１を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ＝ １０．１４ （ｓ， １Ｈ）， ９．７５ （ｓ， １Ｈ）， ９．０５ （ｓ， １Ｈ）， ８．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄ， Ｊ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ － ７．４０ （ｍ， ７Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３２ － ３．１６ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０（ｓ， ９Ｈ）， １．０７－１．０４ （ｍ， ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５８３．４ ［Ｍ＋ Ｈ］^＋

ステップ２：化合物１３－２の合成
予め乾燥させた一口フラスコに化合物１３－１（４６０ｍｇ）及び無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を加え、０℃の氷浴で水素化リチウムアルミニウム（３７．４６ｍｇ）を加えて反応溶液を０℃で０．５時間撹拌して反応させた。反応溶液に水（２．０ｍＬ）をゆっくりと加え、反応をクエンチングさせ、クエンチング完了後酢酸エチル（５．０ｍＬ）を加え、濾過して得られたケーキをジクロロメタン／メタノール（１：１、１０．０ｍＬ）の混合溶媒で濯ぎ、濾液を飽和食塩水（５．０ｍＬ）で洗浄して分離し、得られた有機相を前記の混合溶媒と混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～９５：５）で精製して化合物１３－２を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ＝ １０．１６ （ｓ， １Ｈ）， ９．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ － ８．４３ （ｍ， １Ｈ）， ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ － ７．３９ （ｍ， ７Ｈ）， ４．７３ － ４．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９ - ３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３ － ２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１ （ｓ， ９Ｈ）
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５４１．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ３：化合物１３－３の合成
化合物１３－２（５０ｍｇ）をクロロホルム（２．０ｍＬ）に加え、トリエチルアミン（４６．２６ｍｇ）を加え、０℃に冷却させた後１０分間撹拌し、次にメチルスルホニルクロリド（６３．５８ｍｇ）のクロロホルム（１．０ｍＬ）溶液をゆっくりと加え、２０℃に昇温させて１３時間５０分間反応させた。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液（５．０ｍＬ）を加えた後抽出し、分離し、有機相を５Ｍのクエン酸水溶液（５．０ｍＬ）で洗浄した後分離し、有機相を更に水（５．０ｍＬ）で洗浄した後分離し、有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮して乾燥させ、化合物１３－３を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ＝９．８５ （ｓ， １Ｈ）， ９． ２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０－８．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８３ － ７．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７－７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６－７．３０ （ｍ， ２Ｈ），４．８８－４．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５３－３．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１４ （ｓ， ３Ｈ）， １．６２ （Ｓ， ９Ｈ）．
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６１９．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ４：化合物１３－４の合成
予め乾燥させた反応フラスコに化合物１３－３（３５ｍｇ）、ヨウ化カリウム（２８．１７ｍｇ）、メタンスルフィン酸ナトリウム塩（１６．１８ｍｇ）を加え、次にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）を加え、油浴中で８０℃で１６時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル（１０ｍＬ）及び飽和食塩水（１０ｍＬ）を加え、分離し、水相をジクロロメタン／メタノール（１０：１）の混合溶液（５．０ｍＬ×３）で抽出し、分離し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧濃縮して溶媒を乾燥させた。残りの粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～９５：５）で精製して化合物１３－４を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ＝ １０．１５ （ｓ， １Ｈ）， ９．７４ （ｓ， １Ｈ）， ９．０５ （ｓ， １Ｈ）， ８．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ － ７．４０ （ｍ， ７Ｈ）， ３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２１ － ３．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０３ （ｓ， ３Ｈ）， １．５２ （ｓ， ９Ｈ）
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６０３．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ５：化合物ＷＸ０１３の合成
予め乾燥させた一口フラスコに化合物１３－４（２０ｍｇ）を加え、その中に塩酸／メタノール（４Ｍ、１６．６７ｍＬ）を加え、４０℃で減圧蒸留して溶媒を乾燥させ、上記のステップを繰り返して化合物ＷＸ０１３の塩酸塩を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ＝ ９．９６ （ｓ， １Ｈ）， ９．３７－９．２８ （ｍ， １Ｈ）， ９．０２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４－８．１８ （ｍ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９０－７．８１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６５－７．５０ （ｍ， ６Ｈ）， ７．３４－７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４－７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５－３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３５－３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｓ， ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５０３．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例１４：化合物ＷＸ０１４の合成

合成スキーム：

ステップ１：化合物１４－１の合成
化合物１１－５（４０ｍｇ）、ジメチルアミン水溶液（１４．４１ｍｇ、純度：４０％）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に加え、次にヨウ化カリウム（２１．２２ｍｇ）及びトリエチルアミン（１９．４１ｍｇ）を加え、反応溶液を８０℃で５時間撹拌して反応させた。反応溶液を濾過した後、濾液を収集して直接に減圧濃縮し、化合物１４－１を得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ５７５．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ２：化合物ＷＸ０１４の合成
化合物１４－１（４０ｍｇ）にジクロロメタン（５ｍＬ）を加え、更にトリフルオロ酢酸（７９．３６ｍｇ）を加え、得られた混合溶液を４０℃で１時間撹拌して反応させた。減圧濃縮した後粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８（１００×４０ｍｍ×３μｍ）；移動相：［（０．０７５％）トリフルオロ酢酸を含む水溶液）－アセトニトリル］；勾配：アセトニトリル％：５％～３６％、８ｍｉｎ）で分離・精製して化合物ＷＸ０１４のトリフルオロ酢酸塩を得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４７５．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例１５：化合物ＷＸ０１５の合成

合成スキーム：

ステップ１：化合物ＷＸ０１５の合成
化合物１２－５（２５ｍｇ）、ジメチルアミン水溶液（２７．２２ｍｇ、純度：４０％）をジオキサン（２．０ｍＬ）に加え、次にヨウ化カリウム（２４．０６ｍｇ）を加え、反応系を９０℃で１２時間反応させた。反応溶液を水（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した後有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後濾過し、減圧濃縮し、得られた粗生成物を直接に分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８（１００×３０ｍｍ×１０μｍ）；移動相：［（１０ｍＭ）炭酸水素アンモニウムを含む水溶液－アセトニトリル］；勾配：アセトニトリル％：１０％～４０％、１０ｍｉｎ）で分離・精製して化合物ＷＸ０１５を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ＝ ９．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ），７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６－７．４６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．９１－２．８７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７５－２．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６７ （ｓ， １Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ４Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４６７．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例１６：化合物ＷＸ０１６の合成

合成スキーム：

ステップ１：化合物１６－１の合成
予め乾燥させたマイクロチューブに化合物１３－３（５０ｍｇ）及び１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）を加え、次にヨウ化カリウム（３３．５４ｍｇ）、トリエチルアミン（１８．１８ｍｇ）及びジメチルアミン水溶液（１７８．００ｍｇ、純度：４０％）を加え、８０℃に昇温させて２時間撹拌し、ジメチルアミン水溶液（２６７．００ｍｇ、純度：４０％）を加え、反応系を８０℃で２時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル（１０ｍＬ）、飽和食塩水（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を加えた後分離し、水相に更にジクロロメタン／メタノール（１０：１、１０ｍＬ）の混合溶液を加えて抽出し、分離し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後濾過し、減圧濃縮して化合物１６－１を得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ５６８．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ２：化合物ＷＸ０１６の合成
一口フラスコに化合物１６－１（６０．００ｍｇ）を加えた後、塩酸／メタノール（４Ｍ、８３．３ｍＬ）をフラスコに加え、４５℃で減圧蒸留して溶媒を乾燥させた後、当該ステップを数回繰り返して粗生成物を得、得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（１００×３０ｍｍ×５μｍ）；移動相：［（０．０４％）塩酸を含む水溶液－アセトニトリル］；勾配：アセトニトリル％：１０％～４０％、１０ｍｉｎ）で分離・精製して化合物ＷＸ０１６の塩酸塩を得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４６８．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ_２Ｏ） δ ＝ ９．０１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４－７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５７－７．４４ （ｍ， ６Ｈ）， ７．３４－７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， １Ｈ）， ３．６５－３．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６－３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｓ， ６Ｈ）．

実施例１７：化合物ＷＸ０１７の合成

合成スキーム：

ステップ１：化合物１７－２の合成
化合物９－１（０．５ｇ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させ、次に化合物１７－１（６３０．８８ｍｇ）及び炭酸水素ナトリウム（５８５．５５ｍｇ）を加え、反応系を７０℃で１６時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮した後水（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）に注ぎ、分離し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物化合物を得た。残りの粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１～１：１）で精製して化合物１７－２を得た。

ステップ２：化合物１７－３の合成
化合物１７－２（０．１３ｇ）をエタノール（３ｍＬ）及び酢酸（１ｍＬ）に溶解させ、次に鉄粉末（１４６．５１ｍｇ）を加え、反応系を４０℃で２時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮した後水（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）に注ぎ、濾過し、分離し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して化合物１７－３を得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２６８．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ３：化合物１７－４の合成
化合物１７－３（０．１２ｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解させ、次にＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（２５６．０２ｍｇ）及び化合物ＢＢ－１（２７４．０８ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１７４．０４ｍｇ）を加え、反応系を２５℃で１６時間反応させた。反応溶液に酢酸エチル（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を加えた後濾過し、ケーキを減圧濃縮して粗生成物化合物１７－４を得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ８４２．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ４：化合物１７－５の合成
化合物１７－４（０．０８ｇ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）に溶解させ、次に水酸化リチウム一水和物（７．９８ｍｇ）を加え、反応系を２５℃で４８時間反応させた。反応溶液を１Ｍの塩酸でｐＨを７に調節し、次に減圧濃縮して乾燥させ、化合物１７－５を得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ５５５．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋
ステップ５：化合物ＷＸ０１７の合成
化合物１７－５（０．０３ｇ）をジクロロメタン（１ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）に溶解させ、反応系を２５℃で１時間反応させ、反応溶液を減圧濃縮して粗生成物化合物を得た。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８（１００×３０ｍｍ×１０μｍ）；移動相：［水（炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル］；勾配：アセトニトリル％：１５％～４５％、８ｍｉｎ）で分離・精製して化合物ＷＸ０１７を得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４５５．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ_２Ｏ） δ ＝ ８．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１－７．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６－７．３１ （ｍ， ６Ｈ）， ７．１１－７．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．５３ （ｓ， ６Ｈ）．

実施例１８：化合物ＷＸ０１８の合成

合成スキーム：

ステップ１：化合物１８－２の合成
化合物１８－１（２ｇ）及びフェニルボロン酸（１．３６ｇ）を１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）に溶解させ、次に炭酸ナトリウム（５．９２ｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６４５．５４ｍｇ）を加え、反応系を１００℃で１６時間反応させた。反応溶液を水（５０ｍＬ）に注ぎ、更に酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物化合物を得た。残りの粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１～３：１）で精製して化合物１８－２を得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２２１．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ２：化合物１８－３の合成
窒素ガスの保護下で、湿式パラジウム炭素（０．５ｇ、純度：１０％）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、次に化合物１８－２（１．１ｇ）及び水酸化ナトリウム水溶液（９９６．９５ｍｇ、純度：２０％）を加え、反応溶液を水素ガス（１５ｐｓｉ）の条件で２５℃で１時間反応させた。反応溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物化合物を得た。残りの粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１～３：１）で精製して化合物１８－３を得た。

ステップ３：化合物１８－４の合成
化合物１８－３（０．３ｇ）及び化合物１７－１（４３７．４７ｍｇ）、炭酸水素ナトリウム（４０６．０２ｍｇ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に溶解させ、反応系を８０℃で１６時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮し、次に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物化合物を得た。残りの粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１～１：１）で精製して化合物１８－４を得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２６９．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ＝ ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１－７．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２－７．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．９８ （ｓ， １Ｈ）， ４．６７ （ｓ， ２Ｈ）， １．４８ （ｓ， ６Ｈ）．

ステップ４：化合物ＷＸ０１８の合成
化合物１８－４（０．２４ｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させ、次にＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（５１０．１６ｍｇ）及び化合物ＢＢ－２（１８２．６４ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（３４６．８１ｍｇ）を加え、反応系を２５℃で１６時間反応させた。反応溶液に水（５ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）を加えた後濾過し、ケーキを減圧濃縮して乾燥させ、化合物ＷＸ０１８を得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４５５．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ＝ １０．２４ （ｓ， １Ｈ）， ９．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６９－８．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．８２－７．７９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．７３－７．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０－７．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ５．２１ （ｓ， １Ｈ）， ２．７４ （ｓ， ３Ｈ）， １．５３ （ｓ， ６Ｈ）．

実施例１９：化合物ＷＸ０１９の合成

合成スキーム：

ステップ１：化合物１９－２の合成
化合物１９－１（１０ｇ）を水（２００ｍＬ）に溶解させ、次に硫酸ヒドラジン（７．４７ｇ）を加え、反応系を１００℃で１６時間反応させた。反応溶液を直接に濾過し、ケーキを水（２００ｍＬ）で濯ぎ、ケーキを減圧濃縮して化合物１９－２を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ＝ ８．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ８．２５－８．２３ （ｍ， ５Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）．

ステップ２：化合物１９－３の合成
化合物１９－２（３ｇ）をオキシ塩化リン（２４．４４ｇ）に溶解させ、反応系を８０℃で１６時間反応させた。反応溶液を水（３００ｍＬ）に注ぎ、１時間撹拌した後濾過し、ケーキを水（１００ｍＬ）で１時間撹拌し、濾過して化合物１９－３を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ＝ ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４－７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５７－７．５５ （ｍ， ３Ｈ）．

ステップ３：化合物１９－４の合成
化合物１９－３（２ｇ）をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に溶解させ、次にｐ－メトキシベンジルアミン（６．０９ｇ）を加え、反応系を１２０℃で１６時間反応させた。反応溶液を飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）に注ぎ、次に酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物化合物を得た。残りの粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１～３：１）で精製して化合物１９－４を得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３２６．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ４：化合物１９－５の合成
化合物１９－４（２ｇ）をトリフルオロ酢酸（２５ｍＬ）に溶解させ、反応系を７０℃で２時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮し、次に、炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物化合物を得た。残りの粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝３：１～１：１）で精製して化合物１９－５を得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２０６．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ５：化合物１９－６の合成
化合物１９－５（０．１ｇ）、化合物１７－１（１３２．０４ｍｇ）及び炭酸水素ナトリウム（１２２．５５ｍｇ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）に溶解させ、反応系を７０℃で１６時間反応させた。反応溶液を水（５０ｍＬ）に注ぎ、次に酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物化合物を得た。残りの粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１～１：１）で精製して化合物１９－６を得た。

ステップ６：化合物ＷＸ０１９の合成
化合物１９－６（０．１ｇ）及び化合物ＢＢ－７（７０．６２ｍｇ）を１，４－ジオキサン（０．５ｍＬ）に溶解させ、次に炭酸セシウム（３３９．７０ｍｇ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（２０．１１ｍｇ）及びトリス（ジベンジルアセトン）ジパラジウム（３１．８２ｍｇ）を加え、反応系を０ｐｓｉのマイクロ波で１２０℃で１時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮して粗生成物化合物を得た。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８（８０×４０ｍｍ×３μｍ）；移動相：［水（炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル］；勾配：アセトニトリル％：３５％～６５％、８ｍｉｎ）で分離・精製して化合物ＷＸ０１９を得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４５５．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ_２Ｏ） δ ＝ ８．３０－８．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１－７．７６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２５－７．１４ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ），
１．２９ （ｓ， ６Ｈ）．

実施例２０：化合物ＷＸ０２０の合成

合成スキーム：

ステップ１：化合物２０－１の合成
化合物１－１（５．０ｇ）を１，４－ジオキサン（１００．０ｍＬ）に溶解させ、次にブロモピルビン酸エチル（８．４３ｇ）及び炭酸水素ナトリウム（４．８４ｇ）を加え、反応溶液を７０℃で１６時間撹拌して反応させた。反応溶液を直接に減圧下でスピン乾燥させ、粗生成物に水（１５０．０ｍＬ）を加えて均一にスラリー化させ、濾過して化合物２０－１を得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２７０．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ２：化合物２０－２の合成
反応フラスコに２０－１（５．０ｇ）を加え、酢酸エチル（７５．０ｍＬ）に溶解させ、次に塩化すず（ＩＩ）二水和物（２５．１１ｇ）を加え、反応溶液を５０℃で１６時間反応させた。反応溶液に２５％のアンモニア水を加えてｐＨ＝７に調節し、次に、濾過し、濾液を減圧濃縮してカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～９１：９）で精製して化合物２０－２を得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２４０．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ３：化合物２０－３の合成
反応フラスコに２０－２（０．５ｇ）、化合物ＢＢ－２（５１１．１８ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６７４．０９ｍｇ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（１．１９ｇ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）を加え、窒素ガスで置換した後、２５℃で１６時間反応させた。反応溶液に水（３ｍＬ）及び酢酸エチル（３ｍＬ）を加え、１０分間撹拌し、濾過してケーキを収集した。ケーキを０．１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で１時間均一にスラリー化させ、濾過し、ケーキを収集して化合物２０－３を得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４２６．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ４：化合物２０－４の合成
マイクロチューブに化合物２０－３（０．３ｇ）、４－ピリジンボロン酸（１２９．９０ｍｇ）、炭酸ナトリウム（２Ｍ、８８０．６４μＬ）、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（２４．７２ｍｇ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を加え、窒素ガスで置換した後１１０℃、１ｂａｒのマイクロ波で１６時間反応させた。反応溶液を濾過し、ケーキを収集して化合物２０－４を得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４６９．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ５：化合物ＷＸ０２０の合成
０℃で３Ｍのメチルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン溶液（２．４２ｍＬ）を無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に加え、次に化合物２０－４（１７０．００ｍｇ）の無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下し、２５℃に昇温させて０．５時間反応させた。反応溶液を水（２０ｍＬ）に加え、次に、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）を加えて抽出し、分離し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８（１００×３０ｍｍ×１０μｍ）；移動相：［水（炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル］；勾配：アセトニトリル％：２０％～４０％、８ｍｉｎ）で分離・精製して化合物ＷＸ０２０を得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４５５．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ＝ １０．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．８９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｍ， １Ｈ）， ８．６９－８．６８ （ｍ， １Ｈ）， ８．６３－８．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１（ｓ， １Ｈ）， ７．７３－７．７２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６－７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１３ （ｓ， １Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ３Ｈ）， １．５２ （ｓ， ６Ｈ）．

実施例２１：化合物ＷＸ０２１の合成

合成スキーム：

ステップ１：化合物２１－１の合成
化合物２０－３（０．１ｇ）、２－（トリブチルスタンニル）ピリジン（１２９．６８ｍｇ）、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２，４，６－トリイソプロピル－１，１－ビフェニル）［２－（２－アミノ－１，１－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（１８．４８ｍｇ）を１，４－ジオキサン（９ｍＬ）に溶解させ、反応溶液を１００℃で１６時間撹拌して反応させた。反応溶液を直接に濾過し、水（１０ｍＬ）でケーキを洗浄し、ケーキを収集して化合物２１－１を得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４６９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ２：化合物ＷＸ０２１トリフルオロ酢酸塩の合成
反応フラスコにテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を加え、窒素ガスで３回置換し、０℃に冷却させ、３Ｍのメチルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン溶液（７．４７ｍＬ）を加え、更に化合物２１－１（０．３５ｇ）及びテトラヒドロフラン（５ｍＬ）の混合溶液を加え、２５℃に昇温させ、１時間反応させた。反応溶液を水（１０ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出して分離し、有機相を減圧下でスピン乾燥させて分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ（８０×３０ｍｍ×３μｍ）；移動相：［水（トリフルオロ酢酸）－アセトニトリル］；勾配：アセトニトリル％：１５％～３７％、８ｍｉｎ）で分離・精製して化合物ＷＸ０２１のトリフルオロ酢酸塩を得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４５５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ＝ １０．００ （ｓ， １Ｈ）， ９．１２ （ｓ， １Ｈ）， ９．０８－９．０３ （ｍ， １Ｈ）， ８．７９－８．７５ （ｍ， １Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ） ８．２４－８．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６－７．８３ （ｍ， １Ｈ）， ７．７９－７．７５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６ （ｓ， ３Ｈ）， １．６１ （ｓ， ６Ｈ）．

実施例２２：化合物ＷＸ０２２の合成

合成スキーム：

ステップ１：化合物２２－１の合成
化合物９－１（５ｇ）を無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）に加え、０℃に冷却させた後トリエチルアミン（３．５３ｇ）及び無水トリフルオロ酢酸（６．９３ｇ）をゆっくりと加え、０℃で１時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出して分離し、有機相を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して化合物２２－１を得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３１２．０［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ２：化合物２２－２の合成
湿式パラジウム炭素（２ｇ、純度：１０％）をアルゴンガスで保護した乾燥の水素化ボトルに加え、無水メタノール（１００ｍＬ）、化合物２２－１（７ｇ）を加え、水素ガス（５０ｐｓｉ）で、３０℃で２時間反応させた。反応完了後、珪藻土で濾過し、濾液を減圧濃縮した後カラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～７５：２５）で精製して化合物２２－２を得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２８２．０［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ＝ ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８－７．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）．

ステップ３：化合物２２－３の合成
化合物２２－２（０．６ｇ）、化合物ＢＢ－３（５６３．７０ｍｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に加え、次にＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（１．２２ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８２７．１９ｍｇ）を加え、２５℃で１２時間反応させた。反応溶液に水（１０ｍＬ）を加え、２時間撹拌して濾過し、ケーキを減圧濃縮して化合物２２－３を得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４８４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ＝ １２．２５－１２．１５ （ｍ， １Ｈ）， ９．９３ （ｓ， １Ｈ）， ８．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６-７．４７ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）．

ステップ４：化合物２２－４の合成
化合物２２－３（０．３２ｇ）を無水メタノール（５ｍＬ）に加え、無水炭酸カリウム（２２８．７３ｍｇ）を加え、６０℃で２時間反応させた。反応溶液に水（４ｍＬ）を加えて０．５時間撹拌した後濾過し、ケーキを減圧濃縮して化合物２２－４を得た。

ステップ５：化合物ＷＸ０２２の合成
化合物２２－４（０．２２ｇ）、化合物１７－１（１８５．０５ｍｇ）を無水ジオキサン（４ｍＬ）に加え、炭酸水素ナトリウム（１１９．２７ｍｇ）を加え、７５℃で１２時間反応させた。反応溶液を水（３０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出して分離し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、有機相を減圧下でスピン乾燥させ、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８（８０×４０ｍｍ×３μｍ）；移動相：［水（炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル］；勾配：アセトニトリル％：２５％～４５％、８ｍｉｎ）で分離・精製して化合物ＷＸ０２２を得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４７０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ＝ ９．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８-８．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７－７．５５ （ｍ， ５Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０-７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３ （ｓ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， １．６２ （ｓ， ６Ｈ）．

実施例２３：化合物ＷＸ０２３の合成

合成スキーム：

ステップ１：化合物２３－１の合成
化合物２２－２（０．３ｇ）、化合物ＢＢ－８（４０８．７４ｍｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に加え、次に、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（６０８．４１ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３４４．６７ｍｇ）を加え、４０℃で１６時間反応させた。反応溶液に水（１０ｍＬ）を加えて１時間撹拌した後濾過し、ケーキを減圧濃縮し、粗生成物を０．１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）に加え、２時間撹拌した後、濾過し、ケーキを減圧濃縮して化合物２３－１を得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ５８３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ２：化合物２３－２の合成
化合物２３－１（０．４６ｇ）を無水メタノール（１０ｍＬ）に加え、次に炭酸カリウム（２７２．８４ｍｇ）を加え、６０℃で１６時間反応させた。反応溶液に水（１０ｍＬ）を加えて１時間撹拌した後濾過し、ケーキを減圧濃縮して化合物２３－２を得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４８７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ３：化合物２３－３の合成
化合物２３－２（０．３２ｇ）、化合物１７－１（２１４．３２ｍｇ）を無水ジオキサン（６ｍＬ）に加え、炭酸水素ナトリウム（１３８．１３ｍｇ）を加え、反応溶液を７５℃で５時間反応させた。反応溶液に水（６ｍＬ）を加えて１時間撹拌した後、濾過し、ケーキを減圧濃縮して水を除去し、化合物２３－３を得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ５６９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ４：化合物ＷＸ０２３の合成
化合物２３－３（０．３ｇ）を無水ジクロロメタン（３６ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（１２ｍＬ）の混合溶液に加え、次に２５℃で２時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮した後、得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８（１００×３０ｍｍ×１０μｍ）；移動相：［水（炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル］；勾配：アセトニトリル％：２０％～５０％、１０ｍｉｎ）で分離・精製して化合物ＷＸ０２３を得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４６９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ＝９．６９ （ｓ， １Ｈ）， ９．０５ （ｓ， １Ｈ）， ８．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７-７．４５ （ｍ， ６Ｈ）， ６．９４-６．９３ （ｍ， ３Ｈ）， ５．１８ （ｓ， １Ｈ）， ２．８３ （ｓ， ３Ｈ）， １．５２ （ｓ， ６Ｈ）．

実施例２４：化合物ＷＸ０２４の合成

合成スキーム：

ステップ１：化合物２４－１の臭化水素酸塩の合成
化合物９－１（１５ｇ）及びブロモ酢酸メチル（１０６．６２ｇ）をバイアルに入れ、反応系を４０℃で１６時間撹拌した。反応溶液にメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２００．０ｍＬ）を加え、次に、濾過し、ケーキを減圧濃縮して化合物２４－１の臭化水素酸塩を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ＝ ９．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０－７．４０ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ５．３５ （ｓ， ２Ｈ）。

ステップ２：化合物２４－２の合成
化合物２４－１の臭化水素酸塩（２１ｇ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解させ、次に、オキシ臭化リン（３５．８２ｇ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液を加え、反応を８０℃で１４４時間反応させた。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２００．０ｍＬ）に注ぎ、更に酢酸エチル（５０．０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、スピン乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝９１：９～０：１００）で精製して化合物２４－２を得た。

ステップ３：化合物２４－３の合成
反応フラスコに化合物２４－２（０．６ｇ）、化合物ＢＢ－１２（１．５１ｇ）を加え、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解させ、次に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６１．６４ｍｇ）及び炭酸カリウム（２Ｍ、１．８９ｍＬ）を加え、反応系を１００℃で２．５時間反応させた。反応溶液に水（５０．０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（５０．０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、有機相を濃縮して粗生成物を得、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン：メタノール＝９９：１～９１：９）で精製して化合物２４－３を得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３３５．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ４：化合物２４－４の合成
窒素ガスの保護下で、化合物、湿式パラジウム炭素（０．１ｇ、純度：１０％）を水素化バイアルに入れ、次に、メタノール（１０ｍＬ）を加え、化合物２４－３（０．０６ｇ）を加え、反応系を５０ｐｓｉの水素ガスの圧力で、３０℃で１６時間反応させた。反応溶液を珪藻土で濾過し、濾液を減圧濃縮して化合物２４－４を得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３０７．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ５：化合物ＷＸ０２４の合成
化合物２４－４（０．１ｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させ、次に、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（１８６．１７ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１２６．５６ｍｇ）及び化合物ＢＢ－２（７９．９８ｍｇ）を加え、反応系を４０℃で１６時間撹拌した。反応溶液に水（５０．０ｍＬ）を加えて濾過し、ケーキを減圧濃縮して粗生成物化合物を得た。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８（１５０×４０ｍｍ１０μｍ）；移動相：［水（炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル］；勾配アセトニトリル％：２５％～４５％、８ｍｉｎ）で精製して化合物ＷＸ０２４を得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４９３．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， Ｄ_２Ｏ－ｄ_２） δ ＝ ８．８２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４－８．３２ （ｍ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０－７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６４－７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０ （ｓ， ５Ｈ）， ３．１０－３．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８－３．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８－２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３２－２．２５ （ｍ， １Ｈ）， １．９７－１．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．６９－１．６７ （ｍ， １Ｈ）．

実施例２５：化合物ＷＸ０２５及びＷＸ０３７の合成

合成スキーム：

ステップ１：化合物２５－１の合成
化合物９－１（７８ｇ）、ジクロロメタン（３９０ｍＬ）、４－ジメチルアミノピリジン（６．６４ｇ）、Ｂｏｃ酸無水物（２３７．３０ｇ）を反応フラスコに加え、次に２０℃で１２時間反応させた。反応溶液を飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）に加え、分離し、有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）で１回洗浄し、有機相を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をメタノール（１２００ｍＬ）で８０℃に加熱し、溶解させ、反応溶液を２０℃の室温に移動させ、水（６００ｍＬ）を加え、３０分間撹拌し、濾過し、ケーキを濃縮して生成物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ＝ １．５５ （ｓ， １８ Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ＝６．４０ Ｈｚ， Ｊ＝３．２０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．５０－７．４４ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １ Ｈ）， ８．９３ （ｓ， １ Ｈ）．

ステップ２：化合物２５－２の合成
湿式パラジウム炭素（７．４ｇ、純度：１０％）を水素化ボトルに加え、メタノール（１０ｍＬ）で湿らせ、更に化合物２５－１（７４ｇ）のメタノール（７３０ｍＬ）溶液を加え、３０℃の温度で、５０ｐｓｉの水素ガス圧力で１２時間反応させた。反応溶液に珪藻土を加えて濾過し、ケーキをジクロロメタン：メタノール＝１０：１（３０００ｍＬ）で濯ぎ、濾液を濃縮して化合物２５－２を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ＝ １．４３ （ｓ， １８ Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５５－７．４３ （ｍ， ５ Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １ Ｈ）．

ステップ３：化合物２５－３の合成
化合物２５－２（１２８ｇ）、メタノール（１２８０ｍＬ）、水（３００ｍＬ）、水酸化ナトリウム（５３．１３ｇ）を反応フラスコに加え、次に、４０℃で１２時間反応させた。反応溶液に水（６５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４５ｍＬ×２）を加えて抽出して分離し、有機相を合わせ、有機相を濃縮して化合物２５－３を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ＝ １．５２ （ｓ， ９ Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．５１－７．４０ （ｍ， ６ Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １ Ｈ）．

ステップ４：化合物２５－４の合成
化合物ＢＢ－２（４０．００ｇ）、化合物２５－３（４６．５８ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６３．２９ｇ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（９３．１１ｇ）を反応フラスコに加え、次に４０℃で１２時間反応させた。反応溶液を濾過し、ケーキを１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で３０分間均一にスラリー化させ、濾過し、ケーキを４５℃の温度で２４時間乾燥させ、化合物２５－４を得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４７２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ＝９．９５ （ｓ， １Ｈ）， ９．８３ （ｓ， １Ｈ）， ８．８９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６－８．６５ （ｍ， １Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７－７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１－７．４６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５７ （ｓ， ３Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）．

ステップ５：化合物２５－５の合成
化合物２５－４（６６．５ｇ）、トリフルオロ酢酸（２２０ｍＬ）、ジクロロメタン（６６０ｍＬ）を反応フラスコに加え、次に２０℃で１２時間反応させた。反応溶液を濃縮して粗生成物を得、粗生成物に１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）を加えてｐＨを７に調節し、ジクロロメタン：メタノール＝３：１（５００ｍＬ×５）を加えて抽出し、有機相を合わせ、有機相を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を０．５Ｍの水酸化リチウム水溶液（１３０ｍＬ）で１０分間均一にスラリー化させ、濾過し、ケーキをアセトニトリル（１００ｍＬ）でスラリー化させ、濾過し、ケーキを濃縮し、溶媒残留物を除去して化合物２５－５を得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３７２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ＝９．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．８２ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６－８．６５ （ｍ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９－７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４－７．３９ （ｍ， ５Ｈ）， ６．４７ （ｓ， １Ｈ）， ６．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５７ （ｓ， ３Ｈ）．

ステップ６：化合物２５－６の合成
化合物２５－５（１ｇ）、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）、化合物Ｂ７（１．４１ｇ）、炭酸水素ナトリウム（６７８．５８ｍｇ）を反応フラスコに加え、７５℃で１２時間反応させた。反応溶液に水（１０ｍＬ）を加え、固体の析出があり、濾過し、ケーキを濃縮して粗生成物を得、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離液：ジクロロメタン：メタノール＝９５：５～９０：１０）で分離・精製して化合物２５－６を得た。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ＝ ４８２．２［Ｍ＋Ｈ］ ^＋

ステップ７：化合物ＷＸ０３７の合成
化合物２５－６（０．４４ｇ）、エタノール（６ｍＬ）を反応フラスコに加え、水酸化リチウム一水和物（４３．７７ｍｇ）の水（２ｍＬ）溶液を加え、２５℃で３時間反応させた。反応溶液に１Ｍの塩酸を加えてｐＨを４に調節し、ジクロロメタン：メタノール＝８：１（５０ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を合わせ、有機相を濃縮して粗生成物化合物ＷＸ０３７を得た。
一部の粗生成物ＷＸ０３７（０．１８ｇ、３９６．９６μｍｏｌ、１ｅｑ）を取って分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（７５×３０ｍｍ×３μｍ）；移動相：［水（ギ酸）－アセトニトリル］；勾配：アセトニトリル％：２０％～５０％、８ｍｉｎ）で分離・精製して化合物ＷＸ０３７を得た。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ＝ ４５３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ＝ ９．８８ （ｓ， １ Ｈ）， ９．４３ （ｓ， １ Ｈ）， ９．００ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６９ （ｄ， Ｊ＝４．８０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６６－７．５７ （ｍ， ６ Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ３ Ｈ）．

ステップ８：化合物ＷＸ０２５の合成
化合物ＷＸ０３７（０．２ｇ）、塩化アンモニウム（１１７．９６ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（１２６．８３ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（５７０．０３ｍｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（８９．３９ｍｇ）を反応フラスコに加え、２５℃で１２時間反応させた。反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）に加え、更に酢酸エチル（２０ｍＬ×３）を加え、抽出して分離し、有機相を合わせ、有機相を濃縮して粗生成物を得、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８（１５０×４０ｍｍ×１０μｍ）；移動相：［水（炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル］；勾配：アセトニトリル％：１５％～５０％、８ｍｉｎ）で分離・精製して化合物ＷＸ０２５を得た。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ＝ ４５３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ＝ ９．７３ （ｓ， １ Ｈ）， ９．０２ （ｓ， １ Ｈ）， ８．９２ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６７ （ｄ， Ｊ＝５．２０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ＝５．２０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５８－７．４４ （ｍ， ７ Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １ Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ３ Ｈ）．

実施例２６：化合物ＷＸ０２６の合成

合成スキーム：

ステップ１：化合物２６－１の合成
化合物９－４（０．２ｇ）をエタノール（４ｍＬ）及び水（４ｍＬ）に溶解させ、更に水酸化リチウム一水和物（５３．８６ｍｇ）を加え、反応溶液を２５℃で３時間撹拌して反応させた。反応溶液を減圧下でスピン乾燥させ、エタノール相を遠心分離して除去し、残りの水相を１Ｍの塩酸水溶液でｐＨを４～５まで調節し、１０分間撹拌した後直接に濾過し、更に水（１０ｍＬ）でケーキを洗浄し、ケーキを収集し、アセトニトリル（１０ｍＬ）で１時間均一にスラリー化させた後濾過し、ケーキを収集して化合物２６－１を得た。

ステップ２：化合物ＷＸ０２６の合成
反応フラスコに２６－１（０．１４ｇ）、塩化アンモニウム（３４．０８ｍｇ）、１－エチル－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（９１．６１ｍｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（６４．５８ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２０５．８８ｍｇ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を加え、窒素ガスで３回置換し、反応溶液を４０℃で１６時間撹拌して反応させた。反応溶液を水（２０ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出して分離し、有機相をスピン乾燥させ、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８（１５０×４０ｍｍ１０μｍ）；移動相：［水（炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル］；勾配：アセトニトリル％：２０％～５０％、８ｍｉｎ）で分離・精製して化合物ＷＸ０２６を得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４３９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， Ｄ_２Ｏ－ｄ_２） δ ＝９．００ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０－８．２９ （ｍ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１－７．７９ （ｍ， １Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ） ７．７１ （ｓ， ５Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）．

実施例２７：化合物ＷＸ０２７の合成

合成スキーム：

ステップ１：化合物２７－１の合成
化合物ＢＢ－９（０．４４ｇ）、化合物２２－２（４５９．３３ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、２－（７－アゾベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（７７６．２８ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（５２７．７１ｍｇ）を反応フラスコに加え、４０℃で１２時間反応させ、反応溶液に飽和塩化アンモニウム溶液（１５ｍＬ）を加え、１０分間撹拌し、濾過し、ケーキを濃縮して水を除去し、粗生成物化合物２７－１を得た。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ＝５８７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ２：化合物２７－２の合成
化合物２７－１（０．７ｇ）、メタノール（１５ｍＬ）、炭酸カリウム（４１２．４０ｍｇ）を反応フラスコに加え、６０℃で、１時間反応させ、反応溶液に水（２０ｍＬ）を加え、固体の析出があり、濾過し、ケーキを濃縮し、水を除去して粗生成物を得、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン：メタノール＝９６：４～９５：５～９０：１０）で分離・精製して化合物２７－２を得た。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ＝４９１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ３：化合物２７－３の合成
化合物２７－２（２６０ｍｇ）、化合物１７－１（１６０．０６ｍｇ）、１，４ジオキサン（３ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム（１１１．４２ｍｇ）を反応フラスコに加え、７５℃で３時間反応させ、反応溶液に水（１５ｍＬ）を加え、濾過して固体を得、ケーキを濃縮して水を除去して化合物２７－３を得た。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ＝５７３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋
ステップ４：化合物ＷＸ０２７の合成
化合物２７－３（０．１８ｇ）、ジクロロメタン（２ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を反応フラスコに加え、２５℃で１２時間反応させ、反応溶液を濃縮して粗生成物を得、得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８（８０×３０ｍｍ×３μｍ）；移動相：［水（炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル］；勾配：アセトニトリル％：１５％～４５％、８ｍｉｎ）で分離・精製して化合物ＷＸ０２７を得た。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ＝ ４７３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ＝ ９．６７ （ｓ， １ Ｈ）， ９．０４ （ｓ， １ Ｈ）， ８．９２ （ｓ， １ Ｈ）， ７．９３－７．８７ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．５７－７．４５ （ｍ， ６ Ｈ）， ６．９６－６．９２ （ｍ， １ Ｈ）， ６．６２ （ｓ， ２ Ｈ）， ５．１７－５．０４ （ｍ， １ Ｈ）， １．５１ （ｓ， ６ Ｈ）．

実施例２８：化合物ＷＸ０２８の合成

合成スキーム：

ステップ１：化合物２８－１の合成
化合物ＢＢ－１０（０．８９ｇ）、化合物２２－２（１．０２ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、２－（７－アゾベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２．０８ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．４１ｇ）を反応フラスコに加え、４０℃で１２時間反応させた。反応完了後、反応溶液に水（１５ｍＬ）を加え、１０分間撹拌し、濾過し、ケーキを濃縮して水を除去して化合物２８－１を得た。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ＝ ４８６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ＝ １２．１７ （ｄ， Ｊ＝３．６０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．９３ （ｓ， １ Ｈ）， ９．００ （ｓ， １ Ｈ）， ８．８１ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４９ （ｄ， Ｊ＝４．８０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．００ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７６ （ｔ， Ｊ＝５．２０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５９－７．４８ （ｍ， ５ Ｈ）， ２．５６ （ｄ， Ｊ＝３．２０ Ｈｚ， ３ Ｈ）．

ステップ２：化合物２８－２の合成
化合物２８－１（１．１ｇ）、メタノール（１５ｍＬ）、炭酸カリウム（６２６．４１ｍｇ）を反応フラスコに加え、２５℃で１２時間反応させた。反応溶液に水（３０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を加えて抽出し、分離し、水相をジクロロメタン：メタノール＝１０：１（３０ｍＬ×３）で抽出して分離し、有機相を合わせ、有機相を濃縮して化合物２８－２を得た。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ＝３９０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ＝ ９．５７ （ｓ， １ Ｈ）， ８．８７ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ＝５．２０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７８ （ｔ， Ｊ＝５．２０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４７－７．３６ （ｍ， ５ Ｈ）， ６．４６ （ｓ， １ Ｈ）， ６．０６ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．５４ （ｄ， Ｊ＝３．２０ Ｈｚ， ３ Ｈ）．

ステップ３：化合物ＷＸ０２８の合成
化合物２８－２（０．１５ｇ）、１，４ジオキサン（２ｍＬ）、化合物１７－１（１０６．１８ｍｇ）、炭酸水素ナトリウム（８２．１２ｍｇ）を反応フラスコに加え、７５℃で、３時間反応させ、反応溶液を２５℃に冷却させて水（１５ｍＬ）を加え、１０分間撹拌し、濾過し、ケーキを濃縮して粗生成物を得、粗生成物にメタノール（５ｍＬ）を加え、７０℃で２時間撹拌し、熱いうちに濾過し、ケーキをエタノール（３ｍＬ）で２５℃で１時間均一にスラリー化させ、濾過して化合物ＷＸ０２８を得た。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ＝ ４７２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ＝ ９．７１ （ｓ， １ Ｈ）， ８．９８ （ｄ， Ｊ＝１０．００ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ８．４９ （ｄ， Ｊ＝５．２０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７４ （ｔ， Ｊ＝５．２０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５７－７．５２ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．５１－７．４２ （ｍ， ４ Ｈ）， ５．０８ （ｓ， １ Ｈ）， ２．５６ （ｄ， Ｊ＝３．２０ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．５１ （ｓ， ６ Ｈ）．

実施例２９：化合物ＷＸ０２９の合成

合成スキーム：

ステップ１：化合物２９－１の合成
化合物２４－２（１ｇ）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解させ、次に塩化すず（ＩＩ）二水和物（４．２６ｇ）を加え、反応を５０℃で１６時間反応させた。反応溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）に加え、更に２５％のアンモニア水でｐＨを７に調節し、濾過して得られた濾液を減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝５０：５０～２５：７５）で分離・精製して化合物２９－１を得た。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ＝ ２８８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ２：化合物２９－２の合成
化合物２９－１（０．７ｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１４ｍＬ）に溶解させ、次に２－（７－アゾベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１．３９ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（９４１．９３ｍｇ）及び化合物ＢＢ－６（５９５．２４ｍｇ）を加え、反応系を４０℃で１６時間撹拌した。反応溶液に水（３０ｍＬ）及び酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、濾過し、ケーキを０．１Ｍの水酸化ナトリウムの水溶液（２０ｍＬ）で０．５時間撹拌した後濾過し、ケーキを減圧濃縮して水を除去して化合物２９－２を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ＝ ９．５７ （ｓ， １Ｈ）， ９．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６－８．６５ （ｍ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６－７．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５６－７．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ２．６８ （ｓ， ３Ｈ）．

ステップ３：化合物ＷＸ０２９の合成
化合物２９－２（０．４ｇ）をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に溶解させ、次にヨウ化第一銅（４８１．８４ｍｇ）及びメタンスルフィン酸ナトリウム（２５８．２８ｍｇ）を加え、反応系を１２０℃のマイクロ波で１時間反応させた。反応溶液に水（５０ｍＬ）を加え、次に、濾過し、濾液に酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、分離し、有機相を減圧濃縮して粗生成物化合物を得、得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８（１００×３０ｍｍ×１０μｍ）；移動相：［水（炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル］；アセトニトリル％：２０％～５０％、８ｍｉｎ）で分離・精製して化合物ＷＸ０２９を得た。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ＝ ４７４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， Ｄ_２Ｏ） δ ＝ ９．０２ （ｓ， １ Ｈ）， ９．３７ （ｓ， １ Ｈ）， ８．３０－８．２８ （ｍ， １ Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８１－７．７７ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．２１－７．１６ （ｍ， ５ Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３ Ｈ）．

実施例３０：化合物ＷＸ０３２の合成

合成スキーム：

ステップ１：化合物ＷＸ０３２の合成
化合物２９－２（０．２ｇ）、ジメチルスルフィンイミド（５８．９２ｍｇ）をジオキサン（４ｍＬ）に加え、次に、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（８１．０５ｍｇ）、２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（１７．９１ｍｇ）、メタンスルホン酸（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２，４，６－トリイソプロピル－１，１－ビフェニル）（２－アミノ－１，１－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（３３．５０ｍｇ）を加え、１００℃で１６時間反応させた。反応溶液を水（５０ｍＬ）に加え、次に酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して得られた濾液を減圧濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８（１００×３０ｍｍ×１０μｍ）；移動相：［水（炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル］；勾配：アセトニトリル％：３０％～５０％、８ｍｉｎ）で分離・精製して化合物ＷＸ０３２を得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４８７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ＝ ９．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８（ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７-７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２-７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８－７．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｓ， １Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ３Ｈ）．

実施例３１：化合物ＷＸ０３３の合成

合成スキーム：

ステップ１：化合物３３－２の合成
化合物３３－１（２．０ｇ）をクロロホルム（２０．０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスで３回置換し、三塩化アルミニウム（３３．３３ｍｇ）及び臭素（２．５８ｇ）を加え、反応溶液を２５℃で１６時間反応させた。反応溶液に水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過して減圧濃縮し、濃縮した後カラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～０：１００）で精製して化合物３３－２を得た。

ステップ２：化合物ＷＸ０３３の合成
反応フラスコに化合物２５－５（０．１ｇ）、化合物３３－２（８６．８６ｍｇ）、炭酸水素ナトリウム（６７．８６ｍｇ）及び１，４－ジオキサン（３ｍＬ）を加え、窒素ガスで３回置換し、１００℃で１６時間反応させた。反応溶液を直接に濃縮し、粗生成物をメタノール（５ｍＬ）及びジクロロメタン（５ｍＬ）で溶解させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（７５×３０ｍｍ×１０μｍ）；移動相：［水（ギ酸）－アセトニトリル］；勾配：アセトニトリル％：１％～４５％、８ｍｉｎ）で分離・精製して化合物ＷＸ０３３を得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４８８．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ＝ ９．７５ （ｓ， １Ｈ）， ９．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８－８．６６ （ｍ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６－７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９－７．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５４－７．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ３Ｈ）．

実施例３２：化合物ＷＸ０３６の合成

合成スキーム：

ステップ１：化合物３６－１の合成
化合物２２－２（０．８５ｇ）、化合物ＢＢ－１１（４８６．２０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（１．３１ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．１２ｇ）を反応フラスコに加え、４０℃で１２時間反応させた。反応溶液に水（２０ｍＬ）を加え、１０分間撹拌し、濾過し、ケーキを濃縮して水を除去して粗生成物を得、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離液：ジクロロメタン：メタノール＝９４：６～９１：９）で分離・精製して化合物３６－１を得た。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ＝ ７０３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ２：化合物３６－２の合成
化合物３６－１（０．２２ｇ）、メタノール（５ｍＬ）、炭酸カリウム（１２９．７４ｍｇ）を反応フラスコに加え、２５℃で２４時間反応させた。反応溶液に水（１０ｍＬ）を加え、濾過し、ケーキをジクロロメタン：メタノール＝５：１（３０ｍＬ）で溶解させ、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して化合物３６－２を得た。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ＝ ５０７．３［Ｍ＋Ｈ－１００］^＋

ステップ３：化合物３６－３の合成
化合物３６－２（０．１２２ｇ）、１，４ジオキサン（２ｍＬ）、化合物１７－１（７２．７６ｍｇ）、炭酸水素ナトリウム（５０．６５ｍｇ）を反応フラスコに加え、７５℃で３時間反応させた。反応溶液に水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン：メタノール＝６：１（７０ｍＬ×２）を加え、抽出して分離し、有機相を合わせ、有機相を濃縮して化合物３６－３を得た。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ＝ ５８９．２ ［Ｍ＋Ｈ－１００］^＋

ステップ４：化合物ＷＸ０３６の合成
化合物３６－３（０．１２ｇ）、ジクロロメタン（１ｍＬ）を反応フラスコに加え、０℃に冷却させ、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を滴下し、２５℃で１２時間反応させた。反応溶液を濃縮して粗生成物を得、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（７５×３０ｍｍ×３μｍ）；移動相：［水（ギ酸）－アセトニトリル］；勾配：アセトニトリル％：１％～４０％、８ｍｉｎ）で分離・精製し化合物ＷＸ０３６を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ＝ ９．５６ （ｓ， １ Ｈ）， ９．１２ （ｓ， １ Ｈ）， ８．９５ （ｓ， １ Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ＝４．８０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５７－ ７．５３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．５１－７．４４ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ＝４．８０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７０ （ｓ， ２ Ｈ）， ５．１４ （ｓ， １ Ｈ）， １．５２ （ｓ， ６ Ｈ）．

実施例３３：化合物ＷＸ０３８の合成

合成スキーム：

ステップ１：化合物３８－２の合成
化合物３８－１（０．５ｇ）を無水メタノール（３ｍＬ）に加え、次に、０℃に冷却させた後、臭素（６８７．８９ｍｇ）をゆっくりと滴下し、０℃で３時間反応を続けた。反応溶液を水（３０ｍＬ）に加えた後ジクロロメタン（４０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮して化合物３８－２を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ＝ ３．８６ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．７７ （ｓ， ２ Ｈ）， １．２３ （ｓ， ６ Ｈ）．

ステップ２：化合物ＷＸ０３８の合成
化合物２５－５（０．１１ｇ）、化合物３８－２（１０３．９９ｍｇ）を無水ジオキサン（２ｍＬ）に加え、次に、炭酸水素ナトリウム（６２．２０ｍｇ）を加え、７５℃で１６時間反応させた。反応溶液を水（３０ｍＬ）に加え、更に酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ（１５０×４０ｍｍ×１０μｍ）；移動相：［水（炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル］；勾配：アセトニトリル％：３０％～５５％、８ｍｉｎ）で分離・精製して化合物ＷＸ０３８を得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４６８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ＝９．７２ （ｓ， １Ｈ）， ９．０２ （ｓ， １Ｈ）， ８．９３ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８（ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１－７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９-７．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．７１ （ｓ， １Ｈ）， ２．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ３Ｈ）， １．１６（ｓ， ６Ｈ）．

実施例３４：化合物ＷＸ０３９の合成

合成スキーム：

ステップ１：化合物３９－１の合成
化合物１－１（１０．０ｇ）を２－ブタノン（１００．０ｍＬ）に溶解させ、次に、ヨウ化水素酸（８．８４ｇ）及びヨウ化ナトリウム（２５．９１ｇ）を加え、反応溶液を８５℃で１２時間撹拌して反応させた。反応溶液を直接に減圧濃縮し、粗生成物に水（２５０．０ｍＬ）を加えて１５分間撹拌し、濾過して粗生成物を得た。１５ｇの亜硫酸ナトリウムを飽和水溶液に調製し、粗生成物と亜硫酸ナトリウム飽和溶液を混合し、１時間撹拌した後、濾過して化合物３９－１を得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２６５．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ＝８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１２ （ｓ， １Ｈ）．

ステップ２：化合物３９－２の合成
反応フラスコに化合物３９－１（５．０ｇ）を加え、１，４－ジオキサン（７５．０ｍＬ）に溶解させ、次に、ブロモピルビン酸エチル（５．５２ｇ）、炭酸水素ナトリウム（４．７６ｇ）を加え、反応溶液を７０℃で１６時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮し、水（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）で透明に溶解させ、分離し、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した後カラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０～５０：５０）で精製して化合物３９－２を得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３６２．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ３：化合物３９－３の合成
反応フラスコに化合物３９－２（２．０ｇ）、塩化すず（ＩＩ）二水和物（７．５０ｇ）及び酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、窒素ガスで置換した後５０℃で１６時間反応させた。反応溶液に酢酸エチル（３０．０ｍＬ）を加え、２５％のアンモニア水でｐＨを７～８に調節し、濾過し、濾液を収集し、減圧濃縮した後カラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０～５０：５０）で精製して化合物３９－３を得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３３２．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ４：化合物３９－４の合成
反応フラスコに化合物３９－３（１．０ｇ）、化合物ＢＢ－２（７３９．９９ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９７５．８３ｍｇ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（１．７２ｇ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を加え、窒素ガスで置換した後４０℃で１６時間反応させた。反応溶液に水（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、０．５時間撹拌し、濾過し、ケーキを収集して０．１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で１時間撹拌し、濾過し、ケーキを収集して化合物３９－４を得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ５１８．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ５：化合物３９－５の合成
反応フラスコに化合物３９－４（０．４４ｇ）、化合物ＢＢ－１３（４９２．４７ｍｇ）、ビス（トリ－ｔｅｒｔブチルホスフィン）パラジウム（４３．４７ｍｇ）及びジオキサン（５ｍＬ）を加え、窒素ガスで置換し、１００℃で１６時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮した後カラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０～９０：１０）で精製して化合物３９－５を得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４８７．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

ステップ６：化合物ＷＸ０３９の合成
０℃で３Ｍのメチルマグネシウムクロリドテトラヒドロフラン溶液（２．０６ｍＬ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）にゆっくりと滴下し、更に化合物３９－５（０．０５ｇ）を溶解させたテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を加え、２５℃で１時間反応させた。反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）にゆっくりと加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した後有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ濾過し、濾液を減圧下でスピン乾燥させ、得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８（１５０×４０ｍｍ１０μｍ）；移動相：［水（炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル］；勾配：アセトニトリル％：１０％～４０％、８ｍｉｎ）で分離・精製して化合物ＷＸ０３９を得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４７３．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ＝ １０．００ （ｓ， １Ｈ）， ８．８７－８．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．６８－８．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４８－８．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０－７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５－７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ５．１３ （ｓ， １Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ３Ｈ）， １．５１ （ｓ， ６Ｈ）．

生物学的試験データ
試験例１：体外ＩＲＡＫ４キナーゼ活性評価
^３３Ｐ同位体標識キナーゼ活性試験（Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐ）を使用して、ＩＣ_５０値を測定し、ヒトＩＲＡＫ４に対する試験化合物の阻害能力を評価した。

緩衝液条件：２０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ_２、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．０２％のＢｒｉｊ３５、０．０２ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、０．１ｍＭのＮａ_３ＶＯ_４、２ｍＭのＤＴＴ、１％のＤＭＳＯ。

試験ステップ：室温で、試験化合物をＤＭＳＯに溶解させ、１０ｍＭの溶液に調製して準備した。基質を新しく調製した緩衝液に溶解させ、それに試験ＩＲＡＫ４キナーゼを加え、均一に混合した。音響技術（Ｅｃｈｏ５５０）を使用して、試験化合物を含むＤＭＳＯ溶液を上記の均一に混合した反応溶液に加えた。１５分間インキュベーションした後、^３３Ｐ－ＡＴＰを加えて反応を開始させた。室温で１２０分間反応させた後、反応溶液をＰ８１イオン交換濾紙（Ｗｈａｔｍａｎ＃３６９８－９１５）にスポットした。０．７５％のリン酸溶液で濾紙を繰り返し洗浄した後、濾紙上に残っているリン酸化基質の放射能を測定した。キナーゼ活性データは、試験化合物を含むキナーゼ活性とブランク群（ＤＭＳＯのみを含む）のキナーゼ活性を比較することで表され、Ｐｒｉｓｍ４ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ）を用いたカーブフィッティングによってＩＣ_５０値を得、実験結果は表２に示される通りである。

表２ 本発明の化合物の体外ＩＲＡＫ４キナーゼ活性スクリーニング試験結果

結論：本発明の化合物は、ＩＲＡＫ４に対して一般的に良好な阻害活性を示した。

試験例２：体外ＢＴＫキナーゼ活性評価：
^３３Ｐ同位体標識キナーゼ活性試験（Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐ）を使用して、ＩＣ_５０値を測定し、ヒトＢＴＫに対する試験化合物の阻害能力を評価した。

緩衝液条件：２０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ_２、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．０２％のＢｒｉｊ３５、０．０２ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、０．１ｍＭのＮａ_３ＶＯ_４、２ｍＭのＤＴＴ、１％のＤＭＳＯ。

試験ステップ：室温で、試験化合物をＤＭＳＯに溶解させ、１０ｍＭの溶液に調製して準備した。基質を新しく調製した緩衝液に溶解させ、それに試験ＢＴＫキナーゼを加え、均一に混合した。ＤＭＳＯに溶解させた化合物をＥｃｈｏ５５０（Ａｃｏｕｓｔｉｃ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ； ｎａｎｏｌｉｔｅｒ ｒａｎｇｅ）を使用してキナーゼ反応混合物に加えた。室温で２０分間インキュベーションした後、^３３Ｐ－ＡＴＰを加えて反応を開始させた。反応を室温で２時間実行した後、反応溶液をＰ８１イオン交換濾紙にスポットし、濾過－結合法により放射性を検出した。キナーゼ活性データは、試験化合物を含むキナーゼ活性とブランク群（ＤＭＳＯのみを含む）のキナーゼ活性の比較により表され、Ｐｒｉｓｍ４ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ）を用いたカーブフィッティングによりＩＣ_５０値を得、実験結果は表３に示される通りである。

表３ 本発明の化合物の体外ＢＴＫキナーゼ活性スクリーニング試験結果

結論：本発明の化合物は、ＢＴＫに対して一般的に良好な阻害活性を示した。

試験例３：体外ＴＨＰ－１細胞学活性評価
ＴＨＰ－１細胞学ＴＮＦ－α Ｅｌｉｓａ実験
１．実験材料：
ＴＨＰ－１ヒト急性単球性白血病細胞株はＡＴＣＣ（Ｃａｔ ＃ ＴＩＢ－２０２）から購入し、３７℃、５％のＣＯ_２のインキュベータで培養した。培地の成分は、ＲＰＭＩ１６４０（Ｇｉｂｃｏ、Ｃａｔ ＃ ２２４００－１０５）であり、追加成分は、１０％のＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ、Ｃａｔ ＃ １００９１１４８）；１％のＰｅｎＳｔｒｅｐ（Ｇｉｂｃｏ、Ｃａｔ ＃ １５１４０）；０．０５ｍＭのβ－メルカプトエタノール（Ｓｉｇｍａ、Ｃａｔ ＃Ｍ６２５０）であった。

２．実験方法：
ＴＮＦ－α Ｅｌｉｓａキットで細胞培養上清試料のＴＮＦ－αの含有量を検出した。ＴＮＦ－αは、１５０ｎｇ／ｍＬのＬＰＳ（Ｓｉｇｍａ、Ｃａｔ ＃ Ｌ６５２９）でＴＨＰ－１細胞を刺激して産生した。

対数増殖期の正常培養されたＴＨＰ－１細胞を所定の濃度（１×１０^５／１００μＬ）で９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ ＃３５９９）に播種した後、細胞培養インキュベータに入れて培養した。２時間後に異なる濃度の１６．７μＬの試験化合物（８×最終濃度）を加え、インキュベータで培養した。１時間後に１６．７μＬの１２００ｎｇ／ｍＬのＬＰＳを加え、インキュベータで培養した。１８時間後に遠心分離して培養上清試料を収集し、ＴＮＦ－α ＥｌｉｓａキットでＴＮＦ－αの含有量を検出することができた。最後に、ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーでＯＤ信号（ＯＤ４５０－ＯＤ５７０）を読み取った。

３．データ分析：
ＯＤ４５０－ＯＤ５７０信号値を阻害率％に変換した。
阻害率％＝（ＺＰＥ－ｓａｍｐｌｅ）／（ＺＰＥ－ＨＰＥ）×１００。
「ＨＰＥ」は、ＬＰＳ刺激細胞を含まない対照ウェルのＯＤ４５０－ＯＤ５７０信号値を示し、「ＺＰＥ」は、ＬＰＳ刺激細胞を含む対照ウェルのＯＤ４５０－ＯＤ５７０信号値を表す。ｅｘｃｅｌアドインのＸＬＦｉｔを使用して化合物のＩＣ_５０値を計算した。
式：Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ－Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋（ＩＣ_５０／Ｘ）＾ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ）。
試験結果の要約は表４に示される通りである。

表４：本発明の化合物の体外スクリーニング試験結果

結論：本発明の化合物は、ＴＨＰ－１細胞活性実験において一般に、良好な細胞ＴＮＦ－αの産生を阻害する活性を示した。

試験例４：体外ＯＣＩ－ＬＹ１０及びＴＭＤ－８細胞学活性評価
１．実験目的：
腫瘍細胞株ＯＣＩ－ＬＹ１０及びＴＭＤ－８を使用して、本発明の化合物の体外腫瘍細胞増殖阻害効果を検出した。

２．材料及び方法
２．１ 細胞株
ＯＣＩ－ＬＹ１０ ヒトびまん性大細胞型Ｂリンパ腫細胞、Ｎａｎｊｉｎｇ Ｃｏｂｉｏｅｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｏ．、Ｌｔｄ．から購入した。
ＴＭＤ－８ ヒトびまん性大細胞型Ｂリンパ腫細胞、Ｎａｎｊｉｎｇ Ｃｏｂｉｏｅｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｏ．、Ｌｔｄ．から購入した。

２．２ 試薬と消耗品
Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ （Ｃａｔ ＃ Ｇ７５７１、Ｐｒｏｍｅｇａ）
９６ウェル透明底白色細胞培養プレート（Ｃａｔ ＃ ３６１０、Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃｏｓｔａｒ）
ウシ胎児血清（Ｃａｔ ＃ １００９９－１４１、ＧＩＢＣＯ）
培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）
デスクトップマイクロプレートリーダーＥＮＶＩＳＩＯＮ（ＰＥ、２１０４）

実験ステップ
３．１試薬の調製
ａ）．培地の調製
細胞株 培地
ＴＭＤ－８ ＭＥＭ＋１０％のＦＢＳ
ＯＣＩ－ＬＹ１０ ＩＭＤＭ＋２０％のＦＢＳ＋５５μＭの２－メルカプトエタノール
ｂ）．化合物の調製
ＤＭＳＯで化合物を１０ｍＭの最終濃度に希釈した。化合物は、新しく調製され、直ちに使用した。

３．２ 実験プロセス
ａ）．対数増殖期の細胞を収集し、計数し、完全培地で細胞を再懸濁し、細胞濃度を適切な濃度（細胞密度最適化試験の結果に従って決定）に調節し、９６ウェルプレートに接種し、各ウェルに１００μＬの細胞懸濁液を加えた。細胞を３７℃、１００％の相対湿度、５％のＣＯ_２インキュベータで２４時間培養した。
ｂ）．培地で試験化合物を５０μＭに希釈した後８回勾配希釈した。２５μＬ／ウェルで細胞を加えた。化合物の最終濃度は１０μＭ～０μＭであり、合計９個濃度に３倍勾配希釈した。
ｃ）．細胞を３７℃、１００％の相対湿度、５％のＣＯ_２のインキュベータでそれぞれ７２時間培養した。
ｄ）．培地に６０μＬのＣＴＧ検出試薬を加えた。
ｅ）．十分に振盪し、暗所で１０分間反応させた。ＥＮＶＩＳＩＯＮでＬｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅを測定し、阻害率を計算した。

３．３．データの処理
細胞増殖阻害率％＝［（ＲＬＵｖ－ＲＬＵｓ）／（ＲＬＵｖ－ＲＬＵｂ）］×１００％
ＲＬＵｓ：試料処理細胞（試料処理群）のＲＬＵ（細胞＋試験化合物＋ＣＴＧ）
ＲＬＵｖ：溶媒処理細胞（溶媒対照群）のＲＬＵ（細胞＋ＤＭＳＯ＋ＣＴＧ）
ＲＬＵｂ：無細胞ブランク対照（ブランク群）のＲＬＵ（培地＋ＤＭＳＯ＋ＣＴＧ）

４．実験結果
実験結果は表５に示された通りである。

表５：本発明の化合物の体外スクリーニング試験結果

結論：本発明の化合物は、それぞれＯＣＩ－ＬＹ１０及びＴＭＤ－８細胞株において、細胞増殖に対して良好な阻害活性を示した。

試験例５：体外ＯＣＩ－ＬＹ３細胞学活性評価
実験目的：
腫瘍細胞株ＯＣＩ－ＬＹ３を使用して本発明の化合物の体外腫瘍細胞増殖阻害効果を検出した。
実験細胞株の情報と細胞培養
当該実験に使用した腫瘍細胞株は、Ｎａｎｊｉｎｇ Ｃｏｂｉｏｅｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｏ．、Ｌｔｄ．から提供されたものであり、具体的な情報は下記の表６に示される通りである。

表６ 実験細胞株情報

実験方法
ＯＣＩ－ＬＹ３細胞株を対応する培地で、３７℃、５％のＣＯ_２の条件下で培養し、対数増殖期に達した細胞を取り実験プレートに広げた。細胞を収集し、８００ｒｐｍで５分間遠心分離し、培地を再懸濁し、９６ウェルプレートに広げた。３７℃、５％ＣＯ_２のインキュベーターで一晩培養した後、異なる濃度の医薬（１０μＬの調製した試験化合物希釈液を加える）を加え、３７℃、５％のＣＯ_２インキュベータで７２時間培養した。細胞培養プレートとＣＴＧ試薬を暗所で室温で３０分間培養し、室温に戻せた。生物学的安全キャビネットで暗所で１００μＬ／ウェルのＣＴＧ溶液を加え、振盪プレートマシンで暗所で２分間振盪し、室温で暗所で１０分間培養した。Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎを使用して、発光値を読み取り、記録した。

データ処理及び分析
各薬物濃度下で測定された発光値結果からブランク対照群の発光値を差し引き、当該値とＤＭＳＯ群の比を細胞阻害率（％）とした。ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアを使用して、薬物濃度の対数（ｌｏｇ薬物濃度）を阻害率に対してプロットし、ソフトウェアは、非線形回帰（Ｎｏｎｌｉｎｅａｒ Ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ）のｌｏｇ（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）ｖｓ． ｒｅｓｐｏｎｓｅ－ｖａｒｉａｂｌｅ ｓｌｏｐ （ｆｏｕｒ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ）アルゴリズムを自動的に適合させて、ＩＣ_５０値と９５％信頼限界の値を計算した。

実験結果
実験結果は表７に示される通りである。

表７ 本発明の化合物の体外スクリーニング試験結果

結論：本発明の化合物は、ＯＣＩ－ＬＹ３細胞株において、細胞増殖に対して有意な阻害効果を有した。

実験例６：マウスにおける薬物動態研究
試験目的：
本実験の目的は、静脈内注射及び経口投与後のＣＤ－１オスマウスの血漿中における試験化合物の薬物動態を研究するためである。

実験操作：
静脈内注射群：適量の試験化合物を秤量し、５％のＤＭＳＯ／１０％のＳｏｌｕｔｏｌ／８５％のＨ_２Ｏで溶解させ、６Ｍの塩酸でｐＨを４～５に調節し、ボルテックスして１．５ｍｇ／ｍＬの透明な溶液を調製し、使用のために０．２２μｍの微孔性濾過膜で濾過した。６～１０週齢のＣＤ－１オスマウスを選択し、試験化合物溶液を静脈内注射し、投与量は３ｍｇ／ｋｇであった。試料収集時間は：０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、６、８、２４時間であった。

経口投与群：適量の試験化合物を秤量し、５％のＤＭＳＯ／１０％のＳｏｌｕｔｏｌ／８５％のＨ_２Ｏで溶解させ、６Ｍの塩酸でｐＨを３～４に調節し、使用のためにボルテックスして２．０ｍｇ／ｍＬの透明な溶液を調製した。６～１０週齢のＣＤ－１オスマウスを選択し、試験化合物を経口投与し、投与量は１０ｍｇ／ｋｇであった。試料収集時間は：０．２５、０．５、１、２、４、６、８、１０、２４時間であった。

各時点で頸静脈から約５０ｕＬの全血を収集し、高速液体クロマトグラフィー－タンデム質量分析（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）に用いられる血漿を調製して、濃度を測定した。すべての動物は在最後の時点でＰＫ試料を収集した後、ＣＯ_２麻酔で安楽死させた。ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ^TM Ｖｅｒｓｉｏｎ ６．３（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ、 Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ、ＣＡ）薬物動態学ソフトの非コンパートメントモデルを使用して血漿濃度を処理し、線形対数ラダー法によって薬物動態パラメーターを計算し、実験結果は、下記の表８に示される通りである。

表８ 試験化合物の薬物動態結果

結論：本発明の化合物はＣＤ－１マウスの薬物動態研究において低い薬物クリアランスを示し、経口投与した後、快速にピークに達し、高い経口吸收バイオアベイラビリティを示した。

試験例７：ラットにおける薬物動態研究
試験目的：
本実験の目的は、静脈内注射及び経口投与後のＳＤオスラットの血漿における試験化合物の薬物動態を研究するためである。

実験操作：
７～１０週齢のＳＤオスラットを選択し、静脈及び経口投与の投与量はそれぞれ１ｍｇ／ｋｇ及び３ｍｇ／ｋｇであった。胃内投与群のラットは投与する前に少なくとも１２時間絶食させ、投与４時間後に回復させ、静脈内注射群は自由に飲食させ、実験全体を通して、自由に水を飲ませた。

医薬の製造：静脈内注射群、適量の試験化合物を秤量し、５％のＤＭＳＯ／１０％のＳｏｌｕｔｏｌ／８５％のＨ_２Ｏで溶解させ、ボルテックスして０．５ｍｇ／ｍＬの透明な溶液を調製し、使用のために０．２２μｍの微孔性濾過膜で濾過し、胃内投与群は、適量の試験化合物を秤量し、５％のＤＭＳＯ／１０％のＳｏｌｕｔｏｌ／８５％のＨ_２Ｏで溶解させ、使用のためにボルテックスして均一な懸濁液を調製した。実験当日、静脈内注射群の動物は尾静脈から単回注射により対応する化合物を投与され、投与体積は２ｍＬ／ｋｇであり；経口投与群は対応する化合物を単回胃内投与され、投与体積は５ｍＬ／ｋｇであった。投与前に動物の体重を測定し、体重により体積を計算した。試料収集時間は：０．０８３（注射群）、０．２５、０．５、１、２、４、６、８、１０（胃内投与群）、２４ｈであった。各時点で頸静脈から約２５０ｕＬの全血を収集し、高速液体クロマトグラフィー－タンデム質量分析（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）に用いられる血漿を調製して、濃度を測定した。すべての動物は在最後の時点でＰＫ試料を収集した後、ＣＯ_２麻酔で安楽死させた。ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ^TM Ｖｅｒｓｉｏｎ ６．３（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ、 Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ、ＣＡ）薬物動態学ソフトの非コンパートメントモデルを使用して血漿濃度を処理し、線形対数ラダー法によって薬物動態パラメーターを計算し、実験結果は、下記の表９に示される通りである。

表９：化合物の薬物動態結果

結論：本発明の化合物はＳＤラットの薬物動態研究において低い薬物クリアランスを示し、経口投与した後、快速にピークに達し、高い経口吸收バイオアベイラビリティを示した。

試験例８：ＳＤラットにおけるＬＰＳ誘導性ＴＮＦ－α分泌モデルの活性評価
実験目的：
ＳＤラットにおけるＬＰＳ誘導性ＴＮＦ－α分泌モデルに対する化合物ＷＸ００９の薬力学的効果を調査するためである。

材料及び方法
実験ではメスＳＤラットを使用し、蛇行無作為群分け法により動物の体重に応じて４つの群に分け、それぞれ偽モデル群（Ｓｈａｍ）、モデル群（Ｍｏｄｅｌ）、デキサメタゾン（投与量：０．５ｍｐｋ、ＤＥＸ－０．５ｍｐｋ）群及び試験薬物ＷＸ００９（投与量：２５ｍｐｋ、ＷＸ００９－２５ｍｐｋ）群であり、各群に６～９匹の動物にした。モデリング方法は１ｍｇ／ｋｇのＬＰＳを単回腹腔内注射する方法を使用し、モデリングの０．５時間前にデキサメタゾン及び試験薬物を経口胃内投与した。モデリング２時間後、動物の体重を測定し、すべての実験動物をペントバルビタールナトリウムの腹腔内注射により麻酔し、抗凝固（抗凝固剤：ＥＤＴＡ－Ｋ２）処理された全血を舌下静脈から採取し、炎症性サイトカインＴＮＦ－αの含有量を検出するために、血漿を分離し、約２００μＬの血漿の体積を使用した。

結果
実験終了時点の動物血漿ＴＮＦ－α濃度の検出結果（図１）は、偽モデル群と比較して、モデル群の動物の血漿ＴＮＦ－α含有量は有意に増加した（ｐ＜０．００１）ことを示した。モデル群と比較して、デキサメタゾン－０．５ｍｐｋ群の動物の血漿ＴＮＦ－α含有量は有意に減少し（ｐ＜０．０１）；試験化合物ＷＸ００９－２５ｍｐｋ群は、動物の血漿ＴＮＦ－α含有量を有意に減少させることができ、有意な統計的差異（ｐ＜０．０１）を有した。

試験例９：ヒトびまん性大規模Ｂリンパ腫ＴＭＤ８細胞皮下異種移植腫瘍モデルに対する試験化合物ＷＸ００９の体内薬力学的研究

１．実験目的
本研究では、メスＳＣＩＤマウスモデルにおけるヒトびまん性大規模Ｂリンパ腫ＴＭＤ８細胞皮下異種移植腫瘍の体内効果を使用し、化合物ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ（イブルチニブ）、ＢＡＹ－１、ｉｂｒｕｔｉｎｉｂとＢＡＹ－１の併用、及びＷＸ００９高、中、低３つの投与量の抗腫瘍効果を評価した。

２．実験方法
２．１ モデルの構築
ＴＭＤ８細胞は１０％のＦＢＳを含むＲＰＭＩ－１６４０培地で培養され、５％のＣＯ_２、３７℃、飽和湿度のインキュベーターで維持された。対数増殖期のＴＭＤ８細胞を収集し、ＲＰＭＩ－１６４０基本培地に再懸濁し、１：１でＭａｔｒｉｇｅｌを加え、細胞濃度を４×１０^７／ｍＬに調節した。無菌条件下で、４×１０^６／０．１ｍＬ／マウスの接種濃度で、ＳＣＩＤマウスの右背中の皮下に細胞懸濁液０．１ｍＬを接種した。

２．２ 群分け及び投与観察
腫瘍がある程度成長した時点で、腫瘍体積が大きすぎる動物、小さすぎる動物又は腫瘍の形が不規則な動物を排除し、腫瘍体積が１００．７２～１８４．０５ｍｍ３の範囲の動物を選択し、腫瘍体積に応じて、無作為群分け法により動物を７つの群に分け、各群に８匹のマウスとし、平均腫瘍体積は約１４０．８２ｍｍ３であった。動物の健康と死亡を毎日モニタリングし、定期的に腫瘍の成長及び薬物治療が動物の日常行動に与える影響、例えば、行為活動、食物と水の摂取量、体重の変化（週に２回体重を測定）、腫瘍の大きさ（週に２回腫瘍体積を測定）、外観的兆候又はその他の異常を検出した。

表１０ ヒトびまん性大規模Ｂリンパ腫ＴＭＤ８ ＳＣＩＤマウス異種移植腫瘍モデルの研究方法

２．３ 評価指標
腫瘍体積（ｔｕｍｏｒ ｖｏｌｕｍｅ、ＴＶ）の計算式は：１／２×ａ×ｂ^２であり、ここで、ａ、ｂはそれぞれ腫瘍の長さと幅を表した。腫瘍阻害率ＴＧＩ（％）の計算式は：ＴＧＩ（％）＝［（１－（特定の処理群の投与終了時の平均腫瘍体積－当該処理群の投与開始時の平均腫瘍体積）／（溶媒対照群の治療終了時の平均腫瘍体積－溶媒対照群の治療開始時の平均腫瘍体積）］×１００％。

２．４ データ分析
本実験では、実験データはいずれもＭｅａｎ±ＳＥＭで表した。統計分析は、試験終了時のＲＴＶデータに基づいてＩＢＭ ＳＰＳＳ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓソフトを使用して実行された。２つの群間の比較にはＴ ｔｅｓｔを使用し、３つの群又はそれ以上の群間の比較にはｏｎｅ－ｗａｙ ＡＮＯＶＡを使用して分析し、分散が均一である場合（Ｆ値に有意差がない場合）、Ｔｕｋｅｙ’ｓ法で分析し、分散が均一でない場合（Ｆ値に有意差がある場合）、Ｇａｍｅｓ－Ｈｏｗｅｌｌ法で検定した。ｐ＜０．０５は、有意差があると見なされた。

３．実験結果と考察
本研究では、化合物ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ、ＢＡＹ－１、ＢＡＹ－１とｉｂｒｕｔｉｎｉｂの併用及びＷＸ００９の高、中、低３つの投与量でのメスＳＣＩＤマウスモデルにおけるヒトびまん性大規模Ｂリンパ腫ＴＭＤ８細胞皮下異種移植腫瘍の体内効果を評価した。本試験では、動物の平均体重は投与期間を通じてすべての実験群で有意に減少せず、マウスの耐薬性は良好であった。実験結果は表１１及び図２に示される通りである。

表１１ ヒトびまん性大規模Ｂリンパ腫ＴＭＤ８細胞皮下異種移植モデルにおける化合物の抗腫瘍効果の評価
（投与後１８日目の腫瘍体積に基づいて計算）

実験結論：ＩＲＡＫ４とＢＴＫ二重標的阻害剤ＷＸ００９の５ｍｇ／ｋｇ（ＢＩＤ）単独の低用量投与群は、有意な腫瘍抑制効果（ＴＧＩ＝８６％）を示し、ＢＴＫ阻害剤ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ（２０ｍｇ／ｋｇ、ＱＤ）の単剤有効性（ＴＧＩ＝１３％）及びＩＲＡＫ４阻害剤ＢＡＹ－１（５０ｍｇ／ｋｇ、ＱＤ）の単剤有効性（ＴＧＩ＝１８％）より有意に優れており、ＩＲＡＫ４とＢＴＫ二重経路を同時に阻害する有意な効果を示た。

試験例１０：ヒトびまん性大規模Ｂリンパ腫ＴＭＤ８細胞皮下異種移植腫瘍モデルに対する試験化合物ＷＸ０１７及びＷＸ０２７の体内薬力学的研究

１．実験目的
本研究では、メスＳＣＩＤマウスモデルにおけるヒトびまん性大規模Ｂリンパ腫ＴＭＤ８細胞皮下異種移植腫瘍の体内効果性を使用して、化合物ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ（イブルチニブ）、ＢＡＹ－１、ｉｂｒｕｔｉｎｉｂとＢＡＹ－１の併用、及びＷＸ０１７及びＷＸ０２７の高、中、低の３つの投与量における抗腫瘍効果を評価した。

２．実験方法
２．１ モデルの構築
ＴＭＤ８細胞は１０％のＦＢＳを含むＲＰＭＩ－１６４０培地で培養され、５％のＣＯ_２、３７℃、飽和湿度のインキュベーターで維持された。対数増殖期のＴＭＤ８細胞を収集し、ＲＰＭＩ－１６４０基本培地に再懸濁し、１：１でＭａｔｒｉｇｅｌを加え、細胞濃度を４×１０^７／ｍＬに調節した。無菌条件下で、４×１０^６／０．１ｍＬ／マウスの接種濃度で、ＳＣＩＤマウスの右背中の皮下に細胞懸濁液０．１ｍＬを接種した。

２．２ 群分け及び投与観察
腫瘍がある程度成長した時点で、腫瘍体積が大きすぎる動物、小さすぎる動物又は腫瘍の形が不規則な動物を排除し、腫瘍体積が１０８．７６～１８８．１１ｍｍ^３の範囲の動物を選択し、腫瘍体積に応じて、無作為群分け法により動物を１０つの群に分け、各群に６匹のマウスとし、平均腫瘍体積は約１５２．１１ｍｍ３であった。動物の健康と死亡を毎日モニタリングし、定期的に腫瘍の成長及び薬物治療が動物の日常行動に与える影響、例えば、行為活動、食物と水の摂取量、体重の変化（週に２回体重を測定）、腫瘍の大きさ（週に２回腫瘍体積を測定）、外観的兆候又はその他の異常を検出した。

表１２ ヒトびまん性大規模Ｂリンパ腫ＴＭＤ８ ＳＣＩＤマウス異種移植腫瘍モデルの研究方法

２．３ 評価指標
腫瘍体積（ｔｕｍｏｒ ｖｏｌｕｍｅ、ＴＶ）の計算式は：１／２×ａ×ｂ^２であり、ここで、ａ、ｂはそれぞれ腫瘍の長さと幅を表した。腫瘍阻害率ＴＧＩ（％）の計算式：ＴＧＩ（％）＝［（１－（特定の処理群の投与終了時の平均腫瘍体積－当該処理群の投与開始時の平均腫瘍体積）／（溶媒対照群の治療終了時の平均腫瘍体積－溶媒対照群の治療開始時の平均腫瘍体積）］×１００％。

２．４ データ分析
本研究では、実験データはいずれもＭｅａｎ±ＳＥＭで表した。統計分析は、試験終了時のＲＴＶデータに基づいてＩＢＭ ＳＰＳＳ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓソフトを使用して実行された。２つの群間の比較にはＴ ｔｅｓｔを使用し、３つの群又はそれ以上の群間の比較にはｏｎｅ－ｗａｙ ＡＮＯＶＡを使用して分析し、分散が均一である場合（Ｆ値に有意差がない場合）、Ｔｕｋｅｙ’ｓ法で分析し、分散が均一でない場合（Ｆ値に有意差がある場合）、Ｇａｍｅｓ－Ｈｏｗｅｌｌ法で検定した。ｐ＜０．０５は、有意差があると見なされた。

３． 実験結果と考察
本実験では、化合物ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ、ＢＡＹ－１、ＢＡＹ－１とｉｂｒｕｔｉｎｉｂの併用及びＷＸ０１７及びＷＸ０２７の高、中、低３つの投与量でのメスＳＣＩＤマウスモデルにおけるヒトびまん性大規模Ｂリンパ腫ＴＭＤ８細胞皮下異種移植腫瘍の体内効果を評価した。本試験では、動物の平均体重は投与期間を通じてすべての実験群で有意に減少せず、マウスの耐薬性は良好であった。実験結果は表１３及び図３に示される通りである。

表１３ ヒトびまん性大規模Ｂリンパ腫ＴＭＤ８細胞皮下異種移植モデルにおける化合物の抗腫瘍効果の評価
（投与後１１日目の腫瘍体積に基づいて計算）

実験結論：ＩＲＡＫ４とＢＴＫ二重標的阻害剤ＷＸ０１７及びＷＸ０２７の３ｍｇ／ｋｇ（ＢＩＤ）単独の低用量投与群は、有意な腫瘍抑制効果（ＴＧＩはそれぞれ８６％及び７８％）を示し、ＢＴＫ阻害剤ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ（２０ｍｇ／ｋｇ、ＱＤ）の単剤有効性（ＴＧＩ＝３９％）及びＩＲＡＫ４阻害剤ＢＡＹ－１（５０ｍｇ／ｋｇ、ＱＤ）の単剤有効性（ＴＧＩ＝４３％）より有意に優れており、ＩＲＡＫ４とＢＴＫ二重経路を同時に阻害する有意な効果を示した。

Claims (22)

1. 式（ＩＶ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
   

   

   （ただし、Ｔ_１、Ｔ_２、Ｔ_３、Ｔ_４及びＴ_５は、それぞれ独立してＣＨ及びＮから選択され、
   構造単位
   

   

   は、
   

   

   から選択され、
   Ｒ_１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、－ＮＲ_ａＲ_ｂ、ＣＨ_３、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシから選択され、前記Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシは、それぞれ独立して任意選択で１、２又は３つのハロゲンにより置換され、
   Ｒ_４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、－ＮＲ_ａＲ_ｂ、Ｃ_１－３アルキル及び－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－３アルキルから選択され、前記Ｃ_１－３アルキルは、任意選択で１、２又は３つのハロゲンにより置換され、
   あるいはＲ_１及びＲ_４が連結され、連結された原子とピロリルを形成し、
   Ｒ_２は、
   

   

   から選択され、前記
   

   

   は、任意選択で１つのＦにより置換され、
   Ｒ_３は、
   

   

   から選択され、
   Ｅ_１は、ＮＨ、Ｏ及びＳから選択され、
   Ｒ_５及びＲ_６は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ _２、 －ＮＨ（ＣＨ _３ ）、－Ｎ（ＣＨ _３ ） _２、 －Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルキルから選択され、前記Ｃ_１－３アルキルは、任意選択で１、２又は３つのハロゲンにより置換され、
   ｍは、１又は２であり、
   ｎは、１又は２であり、
   Ｒ_ａは、独立してＨ及びＣ_１－３アルキルから選択され、
   Ｒ_ｂは、独立してＨ、Ｃ_１－３アルキル及び－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－３アルキルから選択され、条件は下記の通りである：
   １）構造単位
   

   

   が、
   

   

   から選択され、Ｒ_２が、
   

   

   から選択される場合、Ｒ_１は、ＮＲ_ａＲ_ｂ及びＣ_１－３アルコキシから選択され、前記Ｃ_１－３アルコキシは、任意選択で１、２又は３つのハロゲンにより置換され、あるいはＲ_１及びＲ_４が連結され、連結された原子とピロリルを形成し、Ｒ _ａ は、独立してＣ _１－３ アルキルから選択され、Ｒ _ｂ は、独立してＣ _１－３ アルキル及び－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ _１－３ アルキルから選択され、
   ２）構造単位
   

   

   が、
   

   

   から選択され、Ｒ_２が、
   

   

   から選択される場合、Ｒ_３は、
   

   

   から選択され、
   ３）構造単位
   

   

   が、
   

   

   から選択され、Ｒ_２は、
   

   

   から選択される場合、Ｒ_３は、
   

   

   から選択される。）
2. 式（ＩＶ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
   

   

   （ただし、Ｔ _１ 、Ｔ _２ 、Ｔ _３ 、Ｔ _４ 及びＴ _５ は、それぞれ独立してＣＨ及びＮから選択され、
   構造単位
   

   

   は、
   

   

   から選択され、
   Ｒ _１ は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、－ＮＲ _ａ Ｒ _ｂ 、ＣＨ _３ 、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ _１－３ アルキル及びＣ _１－３ アルコキシから選択され、前記Ｃ _１－３ アルキル及びＣ _１－３ アルコキシは、それぞれ独立して任意選択で１、２又は３つのハロゲンにより置換され、
   Ｒ _４ は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、－ＮＲ _ａ Ｒ _ｂ 、Ｃ _１－３ アルキル及び－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ _１－３ アルキルから選択され、前記Ｃ _１－３ アルキルは、任意選択で１、２又は３つのハロゲンにより置換され、
   あるいはＲ _１ 及びＲ _４ が連結され、連結された原子とピロリルを形成し、
   Ｒ _２ は、
   

   

   から選択され、前記
   

   

   は、任意選択で１つのＦにより置換され、
   Ｒ _３ は、
   

   

   から選択され、
   Ｅ _１ は、ＮＨ、Ｏ及びＳから選択され、
   Ｒ _５ 及びＲ _６ は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ _２、 －ＮＨ（ＣＨ _３ ）、－Ｎ（ＣＨ _３ ） _２、 －Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ _１－３ アルキル及びＣ _１－３ アルキルから選択され、前記Ｃ _１－３ アルキルは、任意選択で１、２又は３つのハロゲンにより置換され、
   ｍは、１又は２であり、
   ｎは、１又は２であり、
   Ｒ _ａ は、独立してＨ及びＣ _１－３ アルキルから選択され、
   Ｒ _ｂ は、独立してＨ、Ｃ _１－３ アルキル及び－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ _１－３ アルキルから選択され、条件は下記の通りである：
   １）構造単位
   

   

   が、
   

   

   から選択され、Ｒ _２ が、
   

   

   から選択される場合、Ｒ _１ は、ＮＲ _ａ Ｒ _ｂ 及びＣ _１－３ アルコキシから選択され、前記Ｃ _１－３ アルコキシは、任意選択で１、２又は３つのハロゲンにより置換され、あるいはＲ _１ 及びＲ _４ が連結され、連結された原子とピロリルを形成し、
   ２）構造単位
   

   

   が、
   

   

   から選択され、Ｒ _２ が、
   

   

   から選択される場合、Ｒ _３ は、
   

   

   から選択され、
   ３）構造単位
   

   

   が、
   

   

   から選択され、Ｒ _２ は、
   

   

   から選択される場合、Ｒ _３ は、
   

   

   から選択される。）
3. 式（ＩＶ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
   

   

   （ただし、Ｔ _１ 、Ｔ _２ 、Ｔ _３ 、Ｔ _４ 及びＴ _５ は、それぞれ独立してＣＨ及びＮから選択され、
   構造単位
   

   

   は、
   

   

   から選択され、
   Ｒ _１ は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、－ＮＲ _ａ Ｒ _ｂ 、ＣＨ _３ 、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ _１－３ アルキル及びＣ _１－３ アルコキシから選択され、前記Ｃ _１－３ アルキル及びＣ _１－３ アルコキシは、それぞれ独立して任意選択で１、２又は３つのハロゲンにより置換され、
   Ｒ _４ は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、－ＮＲ _ａ Ｒ _ｂ 、Ｃ _１－３ アルキル及び－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ _１－３ アルキルから選択され、前記Ｃ _１－３ アルキルは、任意選択で１、２又は３つのハロゲンにより置換され、
   あるいはＲ _１ 及びＲ _４ が連結され、連結された原子とピロリルを形成し、
   Ｒ _２ は、
   

   

   から選択され、前記
   

   

   は、任意選択で１つのＦにより置換され、
   Ｒ _３ は、
   

   

   から選択され、
   Ｅ _１ は、ＮＨ、Ｏ及びＳから選択され、
   Ｒ _５ は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ _２、 －ＮＨ（ＣＨ _３ ）、－Ｎ（ＣＨ _３ ） _２、 －Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ _１－３ アルキル及びＣ _１－３ アルキルから選択され、前記Ｃ _１－３ アルキルは、任意選択で１、２又は３つのハロゲンにより置換され、
   Ｒ _６ は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ _２、 －ＮＨ（ＣＨ _３ ）、－Ｎ（ＣＨ _３ ） _２、 －Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ _１－３ アルキル及びＣ _１－３ アルキルから選択され、前記Ｃ _１－３ アルキルは、任意選択で１、２又は３つのハロゲンにより置換され、
   ｍは、１又は２であり、
   ｎは、１又は２であり、
   Ｒ _ａ は、独立してＨ及びＣ _１－３ アルキルから選択され、
   Ｒ _ｂ は、独立してＨ、Ｃ _１－３ アルキル及び－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ _１－３ アルキルから選択され、条件は下記の通りである：
   １）構造単位
   

   

   が、
   

   

   から選択され、Ｒ _２ が、
   

   

   から選択される場合、Ｒ _１ は、ＮＲ _ａ Ｒ _ｂ 及びＣ _１－３ アルコキシから選択され、前記Ｃ _１－３ アルコキシは、任意選択で１、２又は３つのハロゲンにより置換され、あるいはＲ _１ 及びＲ _４ が連結され、連結された原子とピロリルを形成し、
   ２）構造単位
   

   

   が、
   

   

   から選択され、Ｒ _２ が、
   

   

   から選択される場合、Ｒ _３ は、
   

   

   から選択され、
   ３）構造単位
   

   

   が、
   

   

   から選択され、Ｒ _２ は、
   

   

   から選択される場合、Ｒ _３ は、
   

   

   から選択される。）
4. Ｒ _ａ は、Ｈ、ＣＨ _３ 、ＣＨ _２ ＣＨ _３ 及びＣＨ（ＣＨ _３ ） _２ から選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
5. Ｒ _ｂ は、Ｈ、ＣＨ _３ 、ＣＨ _２ ＣＨ _３ 、ＣＨ（ＣＨ _３ ） _２ 、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ _３ 、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ _２ ＣＨ _３ 及び－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（ＣＨ _３ ） _２ から選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
6. Ｒ _１ は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、－ＮＲ _ａ Ｒ _ｂ 、ＣＨ _３ 、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ _３ 及び－ＯＣＨ _３ から選択され、前記－ＯＣＨ _３ は、任意選択で１、２又は３つのハロゲンにより置換される、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
7. Ｒ _１ は、ＮＨ _２ 、－ＮＨＣＨ _３ 、－Ｎ（ＣＨ _３ ） _２ 、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ _３ 、ＣＨ _３ 及び－ＯＣＨ _３ から選択される、請求項６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
8. Ｒ _１ 及びＲ _４ が連結され、連結された原子とピロリルを形成し、構造フラグメント
   

   

   が
   

   

   を形成する、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
9. Ｒ _２ は、
   

   

   から選択される、請求項２又は３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
10. Ｒ _２ は、
    

    

    から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
11. Ｒ _４ 、Ｒ _５ 及びＲ _６ は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ _２ 、－ＮＨ（ＣＨ _３ ）、－Ｎ（ＣＨ _３ ） _２ 、ＣＨ _３ 、ＣＨ _２ ＣＨ _３ 及び－ＣＨ（ＣＨ _３ ） _２ から選択され、前記ＣＨ _３ 、ＣＨ _２ ＣＨ _３ 及び－ＣＨ（ＣＨ _３ ） _２ は、任意選択で１、２又は３つのＦにより置換される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
12. Ｒ _４ 、Ｒ _５ 及びＲ _６ は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ _３ 及びＣＦ _３ から選択される、請求項１１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
13. Ｒ _４ は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ _２ 、－ＮＨ（ＣＨ _３ ）、－Ｎ（ＣＨ _３ ） _２ 、ＣＨ _３ 、ＣＨ _２ ＣＨ _３ 及び－ＣＨ（ＣＨ _３ ） _２ から選択され、前記ＣＨ _３ 、ＣＨ _２ ＣＨ _３ 及び－ＣＨ（ＣＨ _３ ） _２ は、任意選択で１、２又は３つのＦにより置換され、
    Ｒ _５ 及びＲ _６ は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ _２ 、－ＮＨ（ＣＨ _３ ）、－Ｎ（ＣＨ _３ ） _２ 、ＣＨ _３ 、ＣＨ _２ ＣＨ _３ 及び－ＣＨ（ＣＨ _３ ） _２ から選択され、前記ＣＨ _３ 、ＣＨ _２ ＣＨ _３ 及び－ＣＨ（ＣＨ _３ ） _２ は、任意選択で１、２又は３つのＦにより置換される、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
14. Ｒ _４ は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ _３ 及びＣＦ _３ から選択され、
    Ｒ _５ 及びＲ _６ は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ _３ 及びＣＦ _３ から選択される、請求項１３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
15. Ｒ _６ は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ _２ 、－ＮＨ（ＣＨ _３ ）、－Ｎ（ＣＨ _３ ） _２ 、ＣＨ _３ 、ＣＨ _２ ＣＨ _３ 及び－ＣＨ（ＣＨ _３ ） _２ から選択され、前記ＣＨ _３ 、ＣＨ _２ ＣＨ _３ 及び－ＣＨ（ＣＨ _３ ） _２ は、任意選択で１、２又は３つのＦにより置換され、
    Ｒ _４ 及びＲ _５ は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ _２ 、－ＮＨ（ＣＨ _３ ）、－Ｎ（ＣＨ _３ ） _２ 、ＣＨ _３ 、ＣＨ _２ ＣＨ _３ 及び－ＣＨ（ＣＨ _３ ） _２ から選択され、前記ＣＨ _３ 、ＣＨ _２ ＣＨ _３ 及び－ＣＨ（ＣＨ _３ ） _２ は、任意選択で１、２又は３つのＦにより置換される、請求項３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
16. Ｒ _６ は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ _３ 及びＣＦ _３ から選択され、
    Ｒ _４ 及びＲ _５ は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ _３ 及びＣＦ _３ から選択される、請求項１５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
17. 化合物が下記の式から選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
    

    

    （ただし、Ｒ _１ 、Ｒ _２ 、Ｒ _３ 、Ｒ _４ 、Ｒ _５ 及びＲ _６ は、請求項１～３のいずれか一項で定義された通りである。）
18. 化合物が下記の式から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
    

    

    （ただし、Ｒ _１ は、請求項１で定義された通りであり、Ｒ _４ は、請求項１で定義された通りであり、Ｔ _６ は、ＣＨ及びＮから選択され、Ｔ _７ は、ＣＨ及びＮから選択され、且つＴ _６ 及びＴ _７ は、同時にＮではなく、
    Ｒ _３ は、
    

    

    から選択され、ｐは、０又は１である。）
19. 化合物が下記の式から選択される、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
    

    

    （ただし、Ｒ _１ は、請求項２で定義された通りであり、Ｒ _４ は、請求項２で定義された通りであり、Ｔ _６ は、ＣＨ及びＮから選択され、Ｔ _７ は、ＣＨ及びＮから選択され、且つＴ _６ 及びＴ _７ は、同時にＮではなく、
    Ｒ _３ は、
    

    

    から選択され、ｐは、０又は１である。）
20. 下記式で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
    

    

    
21. 血液腫瘍に関連する疾患を治療するための医薬の製造における、請求項１～３及び２０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
22. 前記血液腫瘍は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である、請求項２１に記載の使用。