JP7654271B2

JP7654271B2 - Ｎｍｄａ受容体の活性を調節する化合物、その医薬組成物及び使用

Info

Publication number: JP7654271B2
Application number: JP2022569218A
Authority: JP
Inventors: グー、ウェイ; ドン、ジャオジー; ワン、ルイルワン
Original assignee: Beijing Greatway Pharmaceutical Technology Co Ltd
Current assignee: Beijing Greatway Pharmaceutical Technology Co Ltd
Priority date: 2020-05-12
Filing date: 2021-05-12
Publication date: 2025-04-01
Anticipated expiration: 2041-05-12
Also published as: EP4137496A1; JP2023525860A; AU2021270664B2; WO2021228123A1; EP4137496A4; CN113966337A; AU2021270664A1; US20230348493A1; CN113966337B; CA3183111A1

Description

本発明は医薬品化学の分野に属し、ＮＭＤＡ受容体の活性を調節する化合物、その医薬組成物及び使用に関する。具体的には、本発明は、ＮＭＤＡ受容体の活性を調節する化合物、及びうつ病、不安、ストレス、学習・認知機能障害、神経障害性疼痛及び他の疾患の予防薬・治療薬の製造における当該化合物の使用に関する。

N-メチル-d-アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体は興奮性神経伝達物質グルタミン酸のイオンチャネル型受容体であり、様々な複雑な生理学的・病理学的メカニズムに関与する。ＮＭＤＡ受容体はＣａ^２＋の流入を仲介することにより、シナプス可塑性を高め、学習・記憶及び神経系の発達に関与する；神経興奮性があるアミノ酸の急増に伴い、ＮＭＤＡ受容体を作動させ、Ｃａ^２＋の大量流入が引き起こし、延いては細胞死をもたらすことになる。ＮＭＤＡ受容体の機能調節の乱れは神経変性疾患、うつ病、てんかん、虚血性脳損傷などの中枢神経系疾患を引き起こす重要な原因であると考えられている。

ＮＭＤＡ受容体は、興奮毒性と深くかかわっている。興奮性神経毒性は細胞外グルタミン酸の過剰放出により、ＮＭＤＡ受容体の過剰活性化を引き起こし、延いてはＣａ^２＋とＮａ^＋の流入及びＫ^＋の流出、細胞内シグナル伝達経路の活性化につながる。細胞内Ｃａ^２＋過負荷による細胞機能不全を引き起こし、さらにアポトーシスへの誘導、若しくは細胞死シグナル伝達経路を開始し、最終的に神経細胞死、さらに神経変性疾患、うつ病及びその他の疾患につながる。ＮＭＤＡ受容体拮抗薬はその活性化を阻害することにより、細胞の興奮毒性を低下させる。さらに、ＮＭＤＡ受容体はＣａ^２＋の流入を介することにより、シナプス可塑性や神経細胞の興奮性を高め、長期促進（Long term promotion，ＬＴＰ）を誘導し、神経細胞の発達を向上させることにより、神経変性疾患、うつ病、統合失調症、及びそれらの疾患による認知機能障害の治療において、重要な役割を果たす。従って、ＮＭＤＡ受容体の活性を適当に調節することが神経疾患の治療において効果的な解決策になると考えられている。

研究によれば、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬は急速な抗うつ効果があるが、ＮＭＤＡ受容体作動薬はＮＭＤＡ受容体を介して神経伝達物質の放出を増加させることにり、シナプス後部のＡＭＰＡ感受性を調節して抗うつ効果を発揮する。ＮＭＤＡ受容体部分作動薬はアロステリックサイトを介してＮＭＤＡ受容体に対して二重（拮抗薬／作動薬）効果を発揮すると考えられている。

抗うつ薬の研究分野において、ＮＭＤＡ部分作動薬／拮抗薬のようなＮＭＤＡ受容体に対して部分作動及び／又は拮抗効果を発揮するＮＭＤＡ受容体調節剤を設計・製造することは、うつ病の治療にとって非常に重要である。

発明の詳細な説明
本発明の発明者らは綿密な研究と創造的作業を通じて、式Ｉで表される化合物を得た。本発明者らは、驚くべきことに、式Ｉで表される化合物又はその製薬上許容される塩、溶媒和物若しくはそれらの混合物がＮＭＤＡ受容体の作動薬、特に部分作動薬であり、且つＮＭＤＡ受容体との親和性が高い；動物モデルにおいて、モデル動物のうつ病や不安を迅速で効果的且つ永続的に予防・治療できることが示される。

本発明の化合物
本発明の一態様によれば、式Ｉで表される化合物、その製薬上許容される塩若しくはエステル、その立体異性体若しくはその溶媒和物が得られ、

式中、
環Ａは、３－８員脂肪族複素環であり；
Ｒ_１は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、アリール－Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ２－Ｃ６アシル、－ＣＯＮＲＲ’及び天然アミノ酸フラグメントであり；
Ｒ_２は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２－Ｃ６アシル、－ＣＯＮＲＲ’及び天然アミノ酸フラグメントであり；
Ｒ_３は、Ｈ、シアノ、３－８員含窒素脂肪族複素環－Ｃ１－Ｃ４アシル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル及び－ＣＯＮＨＲ_４であり；
Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立してＨ及びＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ_４は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、天然アミノ酸フラグメント及び前記天然アミノ酸フラグメントのカルボン酸誘導体であり；

本明細書において、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、アリール－Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ２－Ｃ６アシル、３－８員含窒素脂肪族複素環－Ｃ１－Ｃ４アシル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル、－ＣＯＮＲＲ’、－ＣＯＮＨＲ_４及び天然アミノ酸フラグメントはそれぞれ独立して１つ又は複数の以下の基で置換されていてもよい：ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、ニトロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ１－Ｃ６アルコキシ；
且つ、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は次の条件を満たす：
（１）Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は同時にＨではなく；
（２）Ｒ_１とＲ_３がＨである場合、Ｒ_２はＢｏｃではなく；
（３）式Ｉが
であり、Ｒ_１が
であり、Ｒ_３がＨである場合、Ｒ_２はＨ、
ではなく；
（４）式Ｉが
であり、Ｒ_１が
であり、Ｒ_３がＨである場合、Ｒ_２はＣ２－Ｃ６アシル及び－ＣＯＮＲＲ’ではなく；
（５）式Ｉが
であり、Ｒ_１及びＲ_３がいずれもＨである場合、Ｒ_２はＣ１－Ｃ４アルキル、アセチル、
ではなく；
（６）前記式Ｉで表される化合物は
ではない。

いくつかの実施形態において、環Ａは４－７員脂肪族複素環であり、好ましくは４－６員脂肪族複素環である。

いくつかの実施形態において、環Ａは４－７員含窒素脂肪族複素環であり、好ましくは４－６員含窒素脂肪族複素環である。

いくつかの実施形態において、環Ａは
である。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１はＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、フェニル－Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ２－Ｃ６アシル及び天然アミノ酸フラグメントである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１はＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ２－Ｃ６アシルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１はＨである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は天然アミノ酸のカルボキシル残基である。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１はＨ、アセチル、メチル、
である。

いくつかの実施形態において、Ｒ_２はＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２－Ｃ６アシル及び天然アミノ酸フラグメントであり；本明細書において、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、フェニル－Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ２－Ｃ６アシル及び天然アミノ酸フラグメントはそれぞれ独立して１つ又は複数の以下の基で置換されていてもよい：ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、ニトロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ１－Ｃ６アルコキシ。

いくつかの実施形態において、Ｒ_２はＨ、Ｃ１－Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ２－Ｃ６アシル及び天然アミノ酸のカルボキシル残基である。

いくつかの実施形態において、Ｒ_２はＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ２－Ｃ６アシル及び天然アミノ酸のカルボキシル残基である。

いくつかの実施形態において、Ｒ_２はＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ２－Ｃ６アシルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_２は天然アミノ酸のカルボキシル残基である。

いくつかの実施形態において、Ｒ_２はＨ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、tert-ブトキシカルボニル、アセチル、
である。

いくつかの実施形態において、Ｒ_２はＨ、メチル、エチル、tert-ブトキシカルボニル、アセチル、
である。

いくつかの実施形態において、Ｒ_２はＨ、メチル、tert-ブトキシカルボニル、アセチル、
である。

いくつかの実施形態において、Ｒ_３はＨ、シアノ、５－７員（例えば、６員）含窒素脂肪族複素環－Ｃ１－Ｃ３アシル（例えば、メチルアシル）、Ｃ１－Ｃ４アルコキシカルボニル及び－ＣＯＮＨＲ_４であり；Ｒ_４はＨ、天然アミノ酸フラグメント、前記天然アミノ酸フラグメントのアミド誘導体、及び前記天然アミノ酸フラグメントのシアノ誘導体である。

いくつかの実施形態において、Ｒ_３はＨ、シアノ、５－７員含窒素脂肪族複素環－Ｃ１－Ｃ３アシル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシカルボニル及び－ＣＯＮＨＲ_４であり；Ｒ_４はＨ、天然アミノ酸フラグメント及び前記天然アミノ酸フラグメントのアミド誘導体である。

いくつかの実施形態において、Ｒ_３はＨ、シアノ、５－７員含窒素脂肪族複素環－Ｃ１－Ｃ３アシル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシカルボニル及び－ＣＯＮＨＲ_４であり；Ｒ_４はＨ及び天然アミノ酸フラグメントである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_３はＨ、シアノ、５－７員含窒素脂肪族複素環－Ｃ１－Ｃ３アシル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシカルボニル及び－ＣＯＮＨＲ_４であり；Ｒ_４はＨ及び天然アミノ酸フラグメントのアミド誘導体である。

いくつかの実施形態において、Ｒ_３はＨである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_３は－ＣＯＮＨＲ_４であり；Ｒ_４は天然アミノ酸的アミノ残、及び前記天然アミノ酸的アミノ残のアミド誘導体である。

いくつかの実施形態において、Ｒ_３はＨ、シアノ、
である。

いくつかの実施形態において、Ｒ_３はＨ、シアノ、Ｃ１－Ｃ４アルコキシカルボニル及び－ＣＯＮＨＲ_４であり；Ｒ_４はＨ、天然アミノ酸フラグメント、前記天然アミノ酸フラグメントのアミド誘導体、及び前記天然アミノ酸フラグメントのシアノ誘導体である。

いくつかの実施形態において、Ｒ_３はＨ、シアノ、Ｃ１－Ｃ４アルコキシカルボニル及び－ＣＯＮＨＲ_４であり；Ｒ_４はＨ、天然アミノ酸フラグメント及び前記天然アミノ酸フラグメントのアミド誘導体である。

いくつかの実施形態において、Ｒ_３はＨ、シアノ、Ｃ１－Ｃ４アルコキシカルボニル及び－ＣＯＮＨＲ_４であり；Ｒ_４はＨ及び天然アミノ酸フラグメントである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_３はＨ、シアノ、Ｃ１－Ｃ４アルコキシカルボニル及び－ＣＯＮＨＲ_４であり；Ｒ_４はＨ及び天然アミノ酸フラグメントのアミド誘導体である。

いくつかの実施形態において、環Ａは
であり；
Ｒ_１は、独立して－Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ２－Ｃ６アシルであり；
Ｒ_２は、Ｈ、Ｂｏｃ、Ｃ２－Ｃ６アシル及び天然アミノ酸フラグメントであり；
Ｒ_３は、Ｈである。

いくつかの実施形態において、環Ａは
であり；
Ｒ_１は天然アミノ酸フラグメントであり；
Ｒ_２はＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アシル及び天然アミノ酸フラグメントであり；
Ｒ_３はＨである。

いくつかの実施形態において、環Ａは
であり；
Ｒ_１はＨであり；
Ｒ_２は天然アミノ酸フラグメントであり；
Ｒ_３はメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、メチルアミド、シアノ及びＣＯＮＨＲ_４であり；
Ｒ_４は天然アミノ酸フラグメント及び前記天然アミノ酸フラグメントのカルボン酸誘導体である。

いくつかの実施形態において、環Ａは
であり；
Ｒ_１はＨであり；
Ｒ_２はＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アシルであり；
Ｒ_３はＣＯＮＨＲ_４であり；
Ｒ_４は天然アミノ酸フラグメント及び前記天然アミノ酸フラグメントのカルボン酸誘導体である。

いくつかの実施形態において、前記天然アミノ酸フラグメントは以下のアミノ酸のカルボキシル残基である。例えば、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ｖａｌ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｇｌｎ及びＴｙｒ。

いくつかの実施形態において、前記天然アミノ酸フラグメントは以下のアミノ酸のアミノ残基である。例えば、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ｖａｌ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｇｌｎ及びＴｙｒ。

いくつかの実施形態において、前記天然アミノ酸フラグメントは
である。

本発明の一実施形態において、前記天然アミノ酸フラグメントのカルボン酸誘導体とは、前記天然アミノ酸フラグメントのカルボキシル基の一部が他の原子で置換されて生成され、且つ加水分解によってカルボン酸が得られた構造を指す。前記天然アミノ酸フラグメントのアミド誘導体、シアノ誘導体及びカルボキシル酸エステル誘導体が含まれている。いくつかの実施形態において、前記天然アミノ酸フラグメントのカルボン酸誘導体は以下のアミノ酸フラグメントのアミド誘導体、シアノ誘導体及びカルボキシル酸エステル誘導体を含むがこれらに限られない。例えば、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ｖａｌ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｇｌｎ及びＴｙｒ。いくつかの実施形態において、前記天然アミノ酸フラグメントのカルボン酸誘導体は、
であってもよい。

いくつかの実施形態において、環Ａは３－８員脂肪族複素環であり；
Ｒ_１はＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、アリール－Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ２－Ｃ６アシル、－ＣＯＮＲＲ’及び天然アミノ酸フラグメントであり；
Ｒ_２はＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２－Ｃ６アシル、－ＣＯＮＲＲ’及び天然アミノ酸フラグメントであり；
Ｒ_３はＨ、シアノ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル及び－ＣＯＮＨＲ_４であり；
Ｒ及びＲ’各自は独立してＨ及びＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ_４はＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、天然アミノ酸フラグメント及び前記天然アミノ酸フラグメントのカルボン酸誘導体であり；
本明細書において、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、アリール－Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ２－Ｃ６アシル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル、－ＣＯＮＲＲ’、－ＣＯＮＨＲ_４及び天然アミノ酸フラグメントはそれぞれ独立して１つ又は複数の以下の基で置換されていてもよい：ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、ニトロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ１－Ｃ６アルコキシ。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は以下の条件をすべて満たす：
（１）Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は同時にＨではなく；
（２）Ｒ_１及びＲ_３がＨである場合、Ｒ_２はＢｏｃではなく；
（３）式Ｉが
であり、Ｒ_１が
であり、Ｒ_３がＨである場合、Ｒ_２はＨ、
ではなく；
（４）式Ｉが
であり、Ｒ_１が
であり、Ｒ_３がＨである場合、Ｒ_２はＣ２－Ｃ６アシル及び－ＣＯＮＲＲ’ではなく；
（５）式Ｉが
であり、Ｒ_１及びＲ_３が両方ともＨである場合、Ｒ_２はＣ１－Ｃ４アルキル、アセチル、
ではなく；
（６）前記式Ｉで表される化合物は
ではない。

いくつかの実施形態において、本発明は以下の化合物又はその塩を提供する。

化合物の製造
本発明の化合物はこの分野の既知の様々な方法により製造されることができる。

いくつかの実施形態において、式Ｉ中のＲ_１、Ｒ_２及びＲ_３がすべてＨである場合、式Ｉで表される化合物は以下の方法によって製造されることができる：

いくつかの実施形態において、式Ｉ－１からさらに以下の一連の式Ｉで表される化合物を得ることができる：

いくつかの実施形態において、L-システインメチルエステル塩酸塩を出発原料として以下の一連の式Ｉで表される化合物を得ることができる：

いくつかの実施形態において、式Ｉ－７、Ｉ－８及びＩ－９をそれぞれさらに脱保護し、Ｒ_２－ＬＧ又はＲ_３Ｈと反応して対応する式Ｉで表される化合物を生成されることができる。

前記実施形態において、ＬＧは求核置換反応の脱離基を表し、例えば、ハロゲンなど；Ｐｇはアミノ保護基を表し、例えば、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃなど。

いくつかの実施形態において、対象生成物の構造に応じて前記実験の順序を調整することができる。

治療法と医薬組成物
他の実施態様において、本発明は医薬組成物提供し、本発明の化合物、その製薬上許容される塩又はエステル、その立体異性体又はその溶媒和物を含む；本明細書において、さらに１つ又は複数の製薬上許容される賦形剤を含んでもよい。

いくつかの実施形態において、本発明の医薬組成物は本発明の化合物、及び製薬上許容される賦形剤を含有していてもよい。

いくつかの実施形態において、本発明の医薬組成物は０．１－９０重量％の式Ｉ化合物及び／又はその生理学的許容される塩を含有していてもよい。

本発明の医薬組成物中の化合物、その製薬上許容される塩又はエステル、その立体異性体又はその溶媒和物は被験者に対して、
（ａ）ＮＭＤＡ受容体の活性を調節する（例えば、上方調節又は下方調節）；
（ｂ）ＮＭＤＡ受容体の活性を増強する；
（ｃ）うつ病を予防する；
（ｄ）うつ病を治療する；
（ｅ）不安障害を予防する；
（ｆ）不安障害を治療する；
（ｇ）脳卒中を予防する；
（ｈ）脳卒中を治療する；
（ｉ）ハンチントン病を予防する；
（ｊ）ハンチントン病を治療する；
（ｋ）アルツハイマー病を予防する；
（ｌ）アルツハイマー病を治療する；
（ｍ）神経痛を予防する；
（ｎ）神経痛を治療する；
（ｏ）統合失調症を予防する；
（ｐ）統合失調症を治療する；
（ｑ）（ａ）－（ｐ）の任意の組み合わせ。

もう一つの形態では、本発明は医薬品製造における前記化合物、その製薬上許容される塩又はエステル、その立体異性体又はその溶媒和物の使用を提供し、前記医薬品は以下の目的で使用される：
（ａ）ＮＭＤＡ受容体の活性を調節する（例えば、上方調節又は下方調節）；
（ｂ）ＮＭＤＡ受容体の活性を増強する；
（ｃ）うつ病を予防する；
（ｄ）うつ病を治療する；
（ｅ）不安障害を予防する；
（ｆ）不安障害を治療する；
（ｇ）脳卒中を予防する；
（ｈ）脳卒中を治療する；
（ｉ）ハンチントン病を予防する；
（ｊ）ハンチントン病を治療する；
（ｋ）アルツハイマー病を予防する；
（ｌ）アルツハイマー病を治療する；
（ｍ）神経痛を予防する；
（ｎ）神経痛を治療する；
（ｏ）統合失調症を予防する；
（ｐ）統合失調症を治療する；
（ｑ）（ａ）－（ｐ）の任意の組み合わせ。

もう一つの形態では、本発明は、被験者においてうつ病、不安症、脳卒中、ハンチントン病、アルツハイマー病、神経痛又は統合失調症を予防及び/又は治療する方法を提供し、当該方法は、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩又はエステル、その立体異性体又はその溶媒和物、医薬組成物の有効量をこれを必要とする被験者に投与することを含む。

もう一つの形態では、本発明は、インビボ又はインビトロでＮＭＤＡ受容体（例えばヒトＮＭＤＡ受容体）の活性を調節（例えば、上方調節又は下方調節）する方法を提供し、当該方法は、被験者、哺乳動物細胞又はＮＭＤＡ受容体に本発明のいずれか１項に記載の式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩又はエステル、その立体異性体又はその溶媒化合物の有効量を投与することを含む。

もう一つの形態では、本発明により提供される式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩又はエステル、その立体異性体又はその溶媒和物は、うつ病、不安症、脳卒中、ハンチントン病、アルツハイマー病、神経痛又は統合失調症の治療及び／又は予防するために用いられる。

もう一つの形態では、本発明により提供される式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩又はエステル、その立体異性体又はその溶媒和物は、インビボ又はインビトロでＮＭＤＡ受容体〈例えばヒトＮＭＤＡ受容体〉の活性化を調節（例えば、上方調節又は下方調節）するために用いられる。

本発明の化合物、その製薬上許容される塩若しくはエステル、その立体異性体若しくはその溶媒和物、又は本発明の医薬組成物は医療分野で既知の剤形に製造されることができ、例えば、錠剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、溶液、ゲル剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、トローチ剤、坐剤、注射剤（注射液、注射用滅菌粉末、注射用濃縮液を含む）、吸入剤、スプレー剤などが挙げられる。好ましい剤形は投与方法及び治療目的に応じて決められる。本発明の医薬組成物は滅菌であり且つ製造・保管条件が安定的であるべきである。好ましい剤形は注射剤である。注射剤は滅菌注射溶液であってもよい。例えば、以下の方法によって滅菌注射溶液を製造することができる：適切な溶媒に必要な量の本発明の化合物、その製薬上許容される塩又はエステル、その立体異性体又はその溶媒和物をドーピングし、及び本明細書において、同時に他の所望の成分（ｐＨ調整剤、界面活性剤、イオン強度調整剤、等張化剤、防腐剤、希釈剤、又はその任意の組み合わせを含むがこれらに限られない）をドーピングし、その後ろ過滅菌する。さらに、保管及び使用を容易にするため、滅菌注射溶液を滅菌凍結乾燥（例えば、真空乾燥又は冷凍乾燥）粉剤に製造することができる。このような滅菌凍結乾燥粉剤は使用前に適切な担体に分散されることができ、例えば滅菌パイロジェンフリー水。

また、投与を容易にするため、本発明の化合物、その製薬上許容される塩又はエステル、その立体異性体又はその溶媒和物は単位用量の形で医薬組成物の中に存在することができる。

本発明の化合物、その製薬上許容される塩又はエステル、その立体異性体又はその溶媒和物、医薬組成物はこの分野の既知の如何なる適切な方法によって投与されることができ、経口、口腔、舌下、眼球、局所、非経口、直腸、髄腔内、細胞質内小胞体、鼠径部、膀胱内、局所（例えば、粉剤、軟膏剤若しくは滴剤）、又は経鼻投与経路を含むがこれらに限られない。しかし、多くの治療用途では、好ましい投与経路／方法は非経口投与（例えば、静脈内投与、皮下投与、腹腔内投与、筋肉内投与）である。当業者は、投与経路及び／又は方法が予期される目的に応じて変わることについて理解すべきである。好ましい一実施形態において、本発明の化合物、その製薬上許容される塩又はエステル、その立体異性体又はその溶媒和物、医薬組成物は静脈内注入又は注射によって投与される。

本発明の医薬組成物は「治療有効量」又は「予防有効量」の本発明の化合物、その製薬上許容される塩又はエステル、その立体異性体又はその溶媒和物を含有してもよい。「予防有効量」とは、疾患の発症を予防、抑制、又は遅らせるのに十分な量を指す。「治療有効量」とは、既に疾患に罹患している患者の疾患及びその合併症を治癒又は少なくとも部分的に抑制するのに十分な量を指す。本発明の化合物、その製薬上許容される塩又はエステル、その立体異性体又はその溶媒和物の治療有効量は以下の要因に応じて変化する：治療しようとする疾患の重症度、患者自身の免疫系の一般的な状態、患者の全身状態、例えば、年齢、体重及び性別、薬の投与方法、及び同時に併用されるその他の療法など。

本発明において、最適な応答（例えば、治療又は予防の応答）を得るために、投与スケジュールを調整することができる。例えば、単回投与、一定期間にわたる反復投与、又は治療状況の緊急性に応じて割合に従う減量又は増量が挙げられる。

本発明の化合物、その製薬上許容される塩又はエステル、その立体異性体又はその溶媒和物の治療又は予防有効量の典型的な非限定範囲は０．０２～１００ｍｇ／ｋｇであり、例えば、０．１～１００ｍｇ／ｋｇ、０．１～５０ｍｇ／ｋｇ、又は１～５０ｍｇ／ｋｇが挙げられる。なお、投与量が治療しようとする症状の種類及び重症度に応じて異なるので注意する必要がある。また、本分野の当業者は、任意特定の患者について、特定の投与スケジュールが患者の需要及び医師の専門的評価に応じて経時的に調整される必要があることについて理解すべきである；ここでの用量範囲は、例示のみを目的としたものであり、本発明の医薬組成物の使用又は範囲を限定するものではない。

本発明において、前記被験者は哺乳動物であってもよく、例えば、ヒト。

本発明において、特に明記しない限り、本明細書で使用される科学的及び技術的用語は本分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。また、本明細書で使用される細胞培養、生化学、核酸化学、免疫学研究室などの操作手順はすべて対応する分野で広く使用されている通常の手順である。それと同時に、本発明をよりよく理解するために、次のような関連用語の定義と解釈を提供する。

本明細書において、用語「天然アミノ酸」は以下の２０種類のアミノ酸を指す：アラニン（Ala）、アルギニン（Arg）、アスパラギン（Asn）、アスパラギン酸（Asp）、システイン（Cys）、グルタミン酸（Gln）、グルタミン酸（Glu）、グリシン（Gly）、ヒスチジン（His）、ロイシン（Leu）、イソロイシン（Ile）、リジン（Lys）、メチオニン（Met）、フェニルアラニン（Phe）、プロリン（Pro）、セリン（Ser）、トレオニン（Thr）、トリプトファン（Trp）、チロシン（Tyr）及びバリン（Val）。アミノ酸分子にはアミノ及びカルボキシルの２つの官能基が含まれていることが知られ、本明細書に記載の「アミノ酸フラグメント」とは、アミノ酸分子のアミノ基から水素原子１個を除き又はカルボキシル基からヒドロキシル基を除いた残りの部分を指す。従って、前記「カルボキシル残基」とは、アミノ酸分子のカルボキシル基からヒドロキシルを除いた残りの構造を指す。

本明細書で使用される用語「アルキル」とは、直鎖状又は分枝状の飽和脂肪族炭化水素基を指す。いくつかの実施形態において、前記アルキルは１～６個（例えば、１、２、３、４、５又は６個）の炭素原子を含有する。例えば、本明細書で使用される用語「Ｃ１－Ｃ６アルキル」とは、１～６個の炭素原子を含む直鎖状又は分枝状のアルキル（例えば、メチル、エチル、ノルマルプロピル、イソプロピル、ノルマルブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ノルマルペンチル、イソペンチル、ネオペンチル又はノルマルヘキシルなど）を指す。

本明細書で使用される用語「Ｃ１－Ｃ６アルコキシ」とは、Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｏ－を指し、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキルは前述の通りである。適切なＣ１－Ｃ６アルコキシの非限定的な例として、メトキシ、エトキシ及びイソプロポキシなどが挙げられる。

本明細書で使用される用語「Ｃ２－Ｃ６アシル」とは、２～６個（例えば、２、３、４、５又は６個）の炭素原子を含む一般式Ｒ－Ｃ（Ｏ）－で表される一価基を指し、ここで、Ｒはアルキル、アルケニルなどの構造を有してもよい。適切なＣ２－Ｃ６アシルの非限定的な例として、アセチル、プロピオニル、イソプロピオニル、ノルマルブチリル、sec-ブチリル、tert-ブチリル、ノルマルバレリル、イソバレリル及びピバロイルなどが挙げられる。

本明細書で使用される用語「Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニル」とは、Ｃ１－Ｃ６アルキル－ＯＣ（Ｏ）－を指し、ここで、Ｃ１－Ｃ６アルキルは前記の通りである。適切なＣ１－Ｃ６アルコキシカルボニルの非限定的な例として、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニルなどが挙げられる。

本明細書で使用される用語「アリール」とは、芳香族性を有する単環式基又は縮合環式基を指す。例えば、フェニル、ナフチルなど。

本明細書で使用される用語「脂肪族複素環」とは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１個の環形成ヘテロ原子を有する環式脂肪族炭化水素を指す。いくつかの実施形態において、用語「３－８員脂肪族複素環」とは、３～８個の環員（例えば、３、４、５、６、７又は８個）を含有する前記脂肪族複素環を指し、例えば、３－８員のＮ含有脂環式複素環、4-6員のＮ含有脂肪族複素環。具体例は以下の例を含むがこれらに限られない。

など。

本明細書で使用される用語「含窒素脂肪族複素環」とは、少なくとも１個のＮ原子を含有する脂肪族複素環を指し、ここで、脂肪族複素環の定義は前記のとおりである；用語「３－８員含窒素脂肪族複素環」とは、３～８個この環員（例えば、３、４、５、６、７又は８個）を含有する前記含窒素脂肪族複素環を指す。

本明細書で使用される用語「３－８員含窒素脂肪族複素環－Ｃ１－Ｃ４アシル」とは、３－８員含窒素脂肪族複素環－Ｒ－Ｃ（Ｏ）－構造を有する１価の基を指す、ここで、３－８員含窒素脂肪族複素環の定義は前記のとおりであり、Ｒが存在せず又はアルキル、アルケニルなどの構造を有する。具体例は以下の例を含むがこれらに限られない。

本明細書で使用される用語「置換」とは、指定された原子に結合された１個又は複数個（例えば、１個、２個、３個又は４個）の水素原子が指定された基によって選択的に置換されることを指し、指定された原子が通常の原子価を超えず且つ前記置換によって安定的な化合物を形成することができる。置換基及び／又は変数の組み合わせは当該組み合わせによって安定的な化合物を形成する場合のみが許容される。

置換基が「独立して」と記載されている場合、置換基はそれぞれ独立していることを指す。従って、それぞれの置換基は別の（他の）置換基と同一であっても異なっていてもよい。

本明細書で使用される用語「１個又は複数個」とは、合理的な条件下における１個又は１個以上を指し、例えば、２個、３個、４個、５個又は１０個が挙げられる。

特に言及しない限り、本明細書で使用される置換基の結合部位は置換基の任意の適切な位置であってもよい。

本明細書で使用される用語「立体異性体」とは、原子の結合順序が同じであるが、原子の空間配置によって異なる異性体を指し、例えば、鏡像異性体、幾何異性体など。「鏡像異性体」とは、少なくとも１つの不斉中心のために形成される異性体を指す。１個又は複数個（例えば、１個、２個、３個又は４個）の不斉中心を有する化合物において、鏡像異性体、ジアステレオマーなどが存在する可能性がある。前記分子が二重結合を有する場合、例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ又はＮ＝Ｎ二重結合、二重結合に結合される２個の原子は自由に回転できないため、幾何異性体（シス／トランス）が存在する可能性がある。

本明細書において実線
、実線のくさび形結合
又は破線のくさび形結合
によって本発明の化合物の結合を表す。実線によって不斉炭素原子への結合を表す場合、当該炭素原子によって形成されるすべて可能な立体異性体が含まれている。実線又は破線のくさび形結合によって不斉炭素原子への結合を表す場合、示された立体異性体が存在する。

本発明の化合物は、溶媒和物（好ましくは水和物）の形態で存在してもよく、ここで、本発明の化合物は前記化合物の結晶格子の構造要素とする極性溶媒を含み、特に例えば、水、メタノール又はエタノールが挙げられる。水をはじめとする極性溶媒の量は化学量論比又は非化学量論比で存在する。本明細書に記載の疾患又は症状を治療するために使用される式Ｉで表される化合物の任意の溶媒和物については、異なる特性（薬物動態特性を含む）を提供できるが、一旦被験者に吸収されると、式Ｉで表される化合物が得られ、従って式Ｉで表される化合物の使用がそれぞれ式Ｉで表される化合物の任意の溶媒和物の使用を包含することについて理解すべきである。

また、本発明のある化合物は遊離の形態で存在して治療に用いられることができ、或いは適切な場合、その製薬上許容される誘導体の形態で存在する可能性があることについても理解すべきである。本発明において、製薬上許容される誘導体は製薬上許容される塩又はエステル、それを必要な患者に投与した後、本発明を直接又は間接的に提供できる化合物又はその代謝物しくは残留物を含むがこれらに限られない。

本発明の化合物の製薬上許容される塩はその酸付加塩及びアルカリ付加塩を含む。

適切な塩の概要については、Stahl及びWermuthの"Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties, Selection, and Use"（Wiley-VCH, 2002）、又はS. M. Bergeなどの"Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19を参照する。本発明の化合物の製薬上許容される塩を製造する方法は本分野の当業者に一般的に知られている。

適切な酸付加塩は製薬上許容される塩を形成する酸により形成される。適切なアルカリ付加塩は製薬上許容される塩を形成するアルカリにより形成される。いくつかの実施形態において、適切な無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸又は硝酸などが挙げられる；有機酸としては、ギ酸、酢酸、アセト酢酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、カプロン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、安息香酸、サリチル酸、2-(4-ヒドロキシベンゾイル)-安息香酸、樟脳酸、桂皮酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ナイアシン、パルモイ酸、ペクチン酸、3-フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバリン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、イタコン酸、アミノスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、D-グルコン酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプトン酸、グリセロリン酸、アスパラギン酸、スルホサリチル酸などが挙げられる。例えば、ＨＣｌ（又は塩酸）、ＨＢｒ（又は臭化水素酸溶液）、メタンスルホン酸、硫酸、酒石酸又はフマル酸と式Ｉで表される化合物を用いて製薬上許容される塩を形成させる。

本明細書で使用される用語「製薬上許容されるエステル」とは、本発明の化合物から誘導されるエステルを指し、生理学的加水分解可能なエステル（可生理学的条件下で加水分解して遊離酸又はアルコールを放出できる本発明の化合物）が含まれている。本発明の化合物自体はエステルであってもよい。

本明細書で使用される用語「代謝安定性」とは、化合物が未変化体の形態で体内に入り且つ安定的に存在し、他の構造形態に代謝されない能力を指す。

本明細書で使用される用語「被験者」とは、患者又はその他の本発明の組成物の投与を受けて本発明の前記疾患又は症状を治療、予防、軽減及び/又は緩和する動物を指し、特に哺乳動物、例えば、ヒト、イヌ、サル、ウシ、ウマなど。

本明細書で使用される用語「添加剤」とは、化合物を投与するために使用される賦形剤又は担体を指し、希釈剤、崩壊剤、沈降防止剤、界面活性剤、流動化剤、結合剤、潤滑剤、コーティング剤などを含むがこれらに限られない。添加剤の例としては、モノステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸アルミニウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスポビドン、イソステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシステアリン酸ヒドロキシジオクテート、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、乳糖、乳糖一水和物、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、微結晶セルロースなどを含むがこれらに限られない。

以下に実施例を示し本発明の実施形態について詳しく説明するが、本分野当業者は、以下の実施例が本発明について説明するのみに用いられ、本発明の範囲を限定するものではないことについて理解すべきである。実施例において特定の条件が示されていない場合、通常の条件又は製造元によって提案される条件下で実施される。製造元の表示のない試薬や器具は、市販される通常の製品であってもよい。

例示的な合成経路
実施例Ａ-００１、Ａ-００２の合成

－１５℃下で、原料メルカプトエチルアミン塩酸塩１．１４ｇ（10mmol、1.0eq）をメタノール１００ｍｌに溶かし、トリエチルアミン１．７５ｍｌ（15mmol、1.5eq）を加えて十分に遊離させた後、1-Ｂｏｃ-3-アゼチジノン１．８ｇ（10mmol、1.0eq）を加え、引き続き低温下で１５ｍｉｎ反応させた後室温に戻し、ＴＬＣによって監視し、原料が完全に反応した後、減圧濃縮し、濃縮物を酢酸エチル１００ｍｌに溶し、少量の水で複数回洗浄（15ml×4）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過・濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムで精製し（PE：EtOAc＝2：1）、白色固体Ａ-００２２．２５ｇが得られ、収率が９２．６％である。
¹H-NMR (400MHz,DMSO-d₆), δppm：1.37(s,9H,-CH₃), 3.12(t,2H,J=8.2Hz), 3.34(t,2H,J=6.1Hz), 4.1-4.20(d,2H,J=9.2Hz), 4.59-4.62(d,2H,J=9.5Hz), 9.3(s,1H)。M+1：231.11

中間体Ａ-００２１ｇ（6mmol）を無水酢酸エチル１０ｍＬに溶かし、４ｍｏｌ／ＬＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ１０ｍＬを加え、室温下で１晩攪拌し、システムに白色固体が出現した；ＴＬＣによって監視し、原料が完全に反応した後、反応を終了させた。ろ過し、無水エーテルで洗浄し、白色固体Ａ-００１０．５４ｇが得られ、収率が７６％である。
¹H-NMR (400MHz,DMSO-d₆), δppm：3.10(t,2H,J=6.8Hz), 3.37(t,2H,J=6.4Hz), 4.1-4.15(d,2H,J=11.2Hz), 4.55-4.6(d,2H,J=10.5Hz), 9.5(s,1H), 9.8(s,1H)。M+1：131.06。

Ａ-００２の製造方法によって五員環、六員環に対応する生成物Ａ-０１６、Ａ-０３０、Ａ-０４４を製造することができ、方法はＡ-００２と同じであり、対応する環状ケトンを置き換えるだけでよい；同様に、Ａ-００１の製造方法によって五員環、六員環に対応する生成物Ａ-０１５、Ａ-０２９、Ａ-０４３を製造することができる。

Ａ-０１６：Ａ-００２の合成における原料1-Ｂｏｃ-3-アゼチジノンをN-Ｂｏｃ-3-ピロリドンに置き換え、他の操作はＡ-００２の合成と同じである。M+1：245.12。
Ａ-０３０：Ａ-００２の合成における原料1-Ｂｏｃ-3-アゼチジノンをN-Ｂｏｃ-4-ピペリドンに置き換え、他の操作はＡ-００２の合成と同じである。M+1：259.14。
Ａ-０４４：Ａ-００２の合成における原料1-Ｂｏｃ-3-アゼチジノンをN-Ｂｏｃ-3-ピペリドンに置き換え、他の操作はＡ-００２の合成と同じである。M+1：259.14。
Ａ-０１５：Ａ-００１の合成における中間体Ａ-００２をＡ-０１６に置き換え、他の操作はＡ-００１の合成と同じである。M+1：145.07。
Ａ-０２９：Ａ-００１の合成における中間体Ａ-００２をＡ-０３０に置き換え、他の操作はＡ-００１の合成と同じである。M+1：159.09。
Ａ-０４３：Ａ-００１の合成における中間体Ａ-００２をＡ-０４４に置き換え、他の操作はＡ-００１の合成と同じである。M+1：159.09。

実施例Ａ-００３

化合物Ａ-００１０．４ｇ（2.4mmol）を無水ＤＣＭ２０ｍｌに溶かし、ＴＥＡ６６５μＬ（4.8mmol）を加えて遊離させた；アセチルクロリド１５５μＬ（2.2mmol）をＤＣＭ５ｍｌに加え、氷浴下で滴下漏斗により反応システムにゆっくり滴下し、引き続き低温下で半時間反応させた後室温に戻した；室温下で４ｈ反応させ、ＴＬＣによって監視し、原料が完全に反応した後反応を終了させた。少量の水で洗浄し（5ml×3）、有機相を分取し、乾燥、ろ過、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、褐色油状物が得られ、塩酸を加えて攪拌して塩を生成して固体が出現し、生成物Ａ-００３０．３１ｇが得られ、収率が６１．９％である。
¹H-NMR (400MHz,DMSO-d₆), δppm：2.03(s,3H), 3.15(t,2H,J=6.8Hz), 3.29(t,2H,J=7.4Hz), 4.11-4.21(d,2H,J=7.1Hz), 4.51-4.63(d,2H,J=8.1Hz), 9.53(s,1H)。M+1：173.07。

実施例Ａ-００４、Ａ-００５の製造：
Ａ-００４：Ａ-００３の合成におけるアセチルクロリドをイソブチリルクロリドに置き換え、他の操作はＡ-００３の合成と同じである。M+1：201.10。
Ａ-００５：Ａ-００３の合成におけるアセチルクロリドをピバロイルクロリドに置き換え、他の操作はＡ-００３の合成と同じである。M+1：215.11。

実施例Ａ-０１７～Ａ-０１９の製造：
Ａ-０１７：Ａ-００３の合成におけるＡ-００１をＡ-０１５に置き換え、他の操作はＡ-００３と同じである。M+1：187.08。
Ａ-０１８：Ａ-００３の合成におけるＡ-００１をＡ-０１５に、アセチルクロリドをイソブチリルクロリドに置き換え、他の操作はＡ-００３と同じである。M+1：215.11。
Ａ-０１９：Ａ-００３の合成におけるＡ-００１をＡ-０１５に、アセチルクロリドをピバロイルクロリドに置き換え、他の操作はＡ-００３と同じである。M+1：229.13。

実施例Ａ-０３１～Ａ-０３３の製造：
Ａ-０３１：Ａ-００３の合成におけるＡ-００１をＡ-０２９に置き換え、他の操作はＡ-００３と同じである。M+1：201.10。
Ａ-０３２：Ａ-００３の合成におけるＡ-００１をＡ-０２９に、アセチルクロリドをイソブチリルクロリドに置き換え、他の操作はＡ-００３と同じである。M+1：229.13。
Ａ-０３３：Ａ-００３の合成におけるＡ-００１をＡ-０２９に、アセチルクロリドをピバロイルクロリドに置き換え、他の操作はＡ-００３と同じである。M+1：243.15。

実施例Ａ-０４５～Ａ-０４７の製造：
Ａ-０４５：Ａ-００３の合成におけるＡ-００１をＡ-０４３に置き換え、他の操作はＡ-００３と同じである。Ｍ＋１：２０１．１０。
Ａ-０４６：Ａ-００３の合成におけるＡ-００１をＡ-０４３に、アセチルクロリドをイソブチリルクロリドに置き換え、他の操作はＡ-００３と同じである。M+1：229.13。
Ａ-０４７：Ａ-００３の合成におけるＡ-００１をＡ-０４３に、アセチルクロリドをピバロイルクロリドに置き換え、他の操作はＡ-００３と同じである。M+1：243.15。

実施例Ａ-００６
本実施例によって化合物Ａ-００６の合成方法について説明する。

中間体Ａ-００１０．４ｇ（2.4mmol）を無水ＤＣＭ２０ｍｌに溶かし、ＴＥＡ６６５μＬ（4.8mmol）を加えて遊離させ、5min攪拌した後、（2.3mmol）Ｂｏｃ-ｔＢｕ-Ｔｈｒ０．６３ｇ、ＨＯＢｔ０．４９ｇ（3.6mmol）及びＥＤＣＩ０．６２ｇ（3.6mmol）を加え、室温下で１晩反応させた。ＴＬＣによって監視し、原料が完全に反応した後、反応を終了させた。飽和クエン酸水溶液で洗浄し（10mL×2）、有機相を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、無色の油状の中間体１ａ０．６１ｇが得られ、収率が６８．８％である。
¹H-NMR (400MHz,DMSO-d₆), δppm：1.14-1.20(m,12H), 1.37（s,9H）, 3.24(t,2H,J=7.2Hz), 3.38-3.65(m,2H), 3.72-3.95(m,3H), 4.10-4.30(m,1H), 4.65-4.94(m,3H), 7.34(s,1H), 8.23(s,1H)。M+1：388.22

中間体１ａ０．５ｇ（1.3mmol）を無水酢酸エチル５ｍｌに溶かし、４ｍｏｌ／ＬＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ１０ｍＬを加え、室温下で１晩反応させ、システムに白色固体が出現し、ＴＬＣによって監視し、原料が完全に反応した後、反応を終了させた。減圧ろ過し、無水エーテルで洗浄し、白色固体Ａ-００６０．２５ｇが得られ、収率が７３％である。
¹H-NMR (400MHz,DMSO-d₆), δppm：1.21(m,3H), 3.21(t,2H,J=6.4Hz), 3.36-3.65(m,2H), 3.7-3.97(m,3H), 4.10-4.30(m,1H), 4.60-4.71(m,2H), 4.86-5.01(m,1H), 5.65(s,1H), 8.23-8.28(d,2H,J=21Hz)。M+1：232.10

実施例Ａ-００７～Ａ-０１４の製造：
Ａ-００７：Ａ-００６の合成における
に置き換え、他の操作はＡ-００６と同じである。M+1：218.09。
Ａ-００７－１：Ａ-００６の合成における
に置き換え、他の操作はＡ-００６と同じである。M+1：218.09。
Ａ-００８：Ａ-００６の合成における
に置き換え、他の操作はＡ-００６と同じである。M+1：230.12。
Ａ-００８－１：Ａ-００６の合成における
に置き換え、他の操作はＡ-００６と同じである。M+1：230.12。
Ａ-００９：Ａ-００６の合成における
に置き換え、他の操作はＡ-００６と同じである。M+1：188.08。
Ａ-０１０：Ａ-００６の合成における
に置き換え、他の操作はＡ-００６と同じである。M+1：202.09。
Ａ-０１１：Ａ-００６の合成における
に置き換え、他の操作はＡ-００６と同じである。M+1：244.14。
Ａ-０１２：Ａ-００６の合成における
に置き換え、他の操作はＡ-００６と同じである。M+1：278.12。
Ａ-０１３：Ａ-００６の合成における
に置き換え、他の操作はＡ-００６と同じである。M+1：245.10。
Ａ-０１４：Ａ-００６の合成における
に置き換え、他の操作はＡ-００６と同じである。M+1：294.12。

実施例Ａ-０２０～Ａ-０２８の製造：
Ａ-０２０：Ａ-００６の合成におけるＡ-００１をＡ-０１５に置き換え、他の操作はＡ００６と同じである。M+1：246.12。
Ａ-０２１：Ａ-００６の合成におけるＡ-００１をＡ-０１５に、
に置き換え、他の操作はＡ-００６と同じである。M+1：232.10。
Ａ-０２２：Ａ-００６の合成におけるＡ-００１をＡ-０１５に、
に置き換え、他の操作はＡ-００６と同じである。M+1：244.14。
Ａ-０２３：Ａ-００６の合成におけるＡ-００１をＡ-０１５に、
に置き換え、他の操作はＡ-００６と同じである。M+1：202.09。
Ａ-０２４：Ａ-００６の合成におけるＡ-００１をＡ-０１５に、
に置き換え、他の操作はＡ-００６と同じである。M+1：216.11。
Ａ-０２５：Ａ-００６の合成におけるＡ-００１をＡ-０１５に、
に置き換え、他の操作はＡ-００６と同じである。M+1：258.16。
Ａ-０２６：Ａ-００６の合成におけるＡ-００１をＡ-０１５に、
に置き換え、他の操作はＡ-００６と同じである。M+1：292.14。
Ａ-０２７：Ａ-００６の合成におけるＡ-００１をＡ-０１５に、
に置き換え、他の操作はＡ-００６と同じである。M+1：259.12。
Ａ-０２８：Ａ-００６の合成におけるＡ-００１をＡ-０１５に、
に置き換え、他の操作はＡ-００６と同じである。M+1：308.14。

実施例Ａ-０３４～Ａ-０４２の製造：
Ａ-０３４：Ａ-００６の合成におけるＡ-００１をＡ-０２９に置き換え、他の操作はＡ-００６と同じである。M+1：260.14。
Ａ-０３５：Ａ-００６の合成におけるＡ-００１をＡ-０２９に、
に置き換え、他の操作はＡ-００６と同じである。M+1：246.12。
Ａ-０３６：Ａ-００６の合成におけるＡ-００１をＡ-０２９に、
に置き換え、他の操作はＡ-００６と同じである。M+1：258.16。
Ａ-０３７：Ａ-００６の合成におけるＡ-００１をＡ-０２９に、
に置き換え、他の操作はＡ-００６と同じである。M+1：216.11。
Ａ-０３８：Ａ-００６の合成におけるＡ-００１をＡ-０２９に、
に置き換え、他の操作はＡ-００６と同じである。M+1：230.12。
Ａ-０３９：Ａ-００６の合成におけるＡ-００１をＡ-０２９に、
に置き換え、他の操作はＡ-００６と同じである。M+1：272.17。
Ａ-０４０：Ａ-００６の合成におけるＡ-００１をＡ-０２９に、
に置き換え、他の操作はＡ-００６と同じである。M+1：306.16。
Ａ-０４１：Ａ-００６の合成におけるＡ-００１をＡ-０２９に、
に置き換え、他の操作はＡ-００６と同じである。M+1：273.13。
Ａ-０４２：Ａ-００６の合成におけるＡ-００１をＡ-０２９に、
に置き換え、他の操作はＡ-００６と同じである。M+1：322.15。

実施例Ａ-０４８～Ａ-０５６の製造：
Ａ-０４８：Ａ-００６の合成におけるＡ-００１をＡ-０４３に置き換え、他の操作はＡ-００６と同じである。M+1：260.14。
Ａ-０４９：Ａ-００６の合成におけるＡ-００１をＡ-０４３に、
に置き換え、他の操作はＡ-００６と同じである。M+1：246.12。
Ａ-０５０：Ａ-００６の合成におけるＡ-００１をＡ-０４３に、
に置き換え、他の操作はＡ-００６と同じである。M+1：258.16。
Ａ-０５１：Ａ-００６の合成におけるＡ-００１をＡ-０４３に、
に置き換え、他の操作はＡ-００６と同じである。M+1：216.11。
Ａ-０５２：Ａ-００６の合成におけるＡ-００１をＡ-０４３に、
に置き換え、他の操作はＡ-００６と同じである。M+1：230.12。
Ａ-０５３：Ａ-００６の合成におけるＡ-００１をＡ-０４３に、
に置き換え、他の操作はＡ-００６と同じである。M+1：272.17。
Ａ-０５４：Ａ-００６の合成におけるＡ-００１をＡ-０４３に、
に置き換え、他の操作はＡ-００６と同じである。M+1：306.16。
Ａ-０５５：Ａ-００６の合成におけるＡ-００１をＡ-０４３に、
に置き換え、他の操作はＡ-００６と同じである。M+1：273.13。
Ａ-０５６：Ａ-００６の合成におけるＡ-００１をＡ-０４３に、
に置き換え、他の操作はＡ-００６と同じである。M+1：322.15。

実施例Ａ-０５９
本実施例によって化合物Ａ-０５９の合成方法について説明する。

１．中間体Ａ-０５８の合成
化合物Ａ-００２０．６ｇ（2.6mmol）を無水ＤＣＭ２０ｍｌに溶かし、ＴＥＡ１．４ｍＬ（10mmol）を加えた後、アセチルクロリド３５０μＬ（5mmol）をＤＣＭ５ｍＬに加え、氷浴下で滴下漏斗により反応システムにゆっくり滴下し、低温下で半時間反応させた後室温に戻して４ｈ反応させ、ＴＬＣによって監視し、原料が完全に反応した後、反応を終了させた。水で洗浄し（10mL×3）、有機相を分取し、乾燥、ろ過、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、褐色油状物Ａ-０５８０．５７ｇが得られ、収率が８１．４％である。
¹H-NMR (400MHz,DMSO-d₆), δppm：1.38(s,9H), 2.05(s,3H), 3.14(t,2H,J=7.8Hz), 3.35(t,2H,J=5.8Hz), 4.13-4.22(d,2H,J=8.7Hz), 4.60-4.63(d,2H,J=10.2Hz)。M+1：273.12

２．中間体Ａ-０５７の合成
Ａ-０５７はＡ-０５８から脱保護して得られ、その合成方法がＡ-００１と同じである。
¹H-NMR (400MHz,DMSO-d₆), δppm：2.06(s,3H), 3.17(t,2H,J=6.3Hz), 3.34(t,2H,J=5.8Hz), 4.09-4.17(d,2H,J=6.9Hz), 4.49-4.61(d,2H,J=7.9Hz), 9.21(s,1H)。M+1：173.07

３．最終生成物Ａ-０５９の合成
合成方法はＡ-０５８と同じである。
¹H-NMR (400MHz,DMSO-d₆), δppm：1.73(s,3H), 2.06(s,3H), 3.01(t,2H,J=6Hz), 3.74-3.82(m,3H), 4.05-4.07(d,1H,J=10Hz), 4.64-4.66(d,1H,J=9.6Hz), 4.90-4.92(d,1H,J=8.8Hz)。M+1：215.08

Ａ-０５８の合成方法により、以下の生成物を製造する：

実施例Ａ-０７０、Ａ-０７８、Ａ-０８６の製造：
Ａ-０７０：Ａ-００２をＡ-０１６に置き換え、他の操作はＡ-０５８と同じである。M+1：287.14。
Ａ-０７８：Ａ-００２をＡ-０３０に置き換え、他の操作はＡ-０５８と同じである。M+1：301.15。
Ａ-０８６：Ａ-００２をＡ-０４４に置き換え、他の操作はＡ-０５８と同じである。M+1：301.15。

実施例Ａ-０９４、Ａ-１０２、Ａ-１１０、Ａ-１１８の製造：
Ａ-０９４：アセチルクロリドをイソブチリルクロリドに置き換え、他の操作はＡ-０５８と同じである。M+1：301.15。
Ａ-１０２：Ａ-００２をＡ-０１６に、アセチルクロリドをイソブチリルクロリドに置き換え、他の操作はＡ-０５８と同じである。M+1：315.17。
Ａ-１１０：Ａ-００２をＡ-０３０に、アセチルクロリドをイソブチリルクロリドに置き換え、他の操作はＡ-０５８と同じである。M+1：329.18。
Ａ-１１８：Ａ-００２をＡ-０４４に、アセチルクロリドをイソブチリルクロリドに置き換え、他の操作はＡ-０５８と同じである。M+1：329.18。

実施例Ａ-１２６、Ａ-１３４、Ａ-１４２、Ａ-１５０の製造：
Ａ-１２６：アセチルクロリドをピバロイルに置き換え、他の操作はＡ-０５８と同じである。M+1：315.17。
Ａ-１３４：Ａ-００２をＡ-０１６に、アセチルクロリドをピバロイルクロリドに置き換え、他の操作はＡ-０５８と同じである。M+1：329.18。
Ａ-１４２：Ａ-００２をＡ-０３０に、アセチルクロリドをピバロイルクロリドに置き換え、他の操作はＡ-０５８と同じである。M+1：343.20。
Ａ-１５０：Ａ-００２をＡ-０４４に、アセチルクロリドをピバロイルクロリドに置き換え、他の操作はＡ-０５８と同じである。M+1：343.20。

実施例Ａ-１５８、Ａ-１６６、Ａ-１７４、Ａ-１８２の製造：
Ａ-１５８：溶媒をＤＭＦに、アセチルクロリドをヨードイソブタンに、ＴＥＡを炭酸カリウムに置き換え、他の操作はＡ-０５８と同じである。M+1：287.17。
Ａ-１６６：Ａ-００２をＡ-０１６に、溶媒をＤＭＦに、アセチルクロリドをヨードイソブタンに、ＴＥＡを炭酸カリウムに置き換え、他の操作はＡ-０５８と同じである。M+1：301.19。
Ａ-１７４：Ａ-００２をＡ-０３０に、溶媒をＤＭＦに、アセチルクロリドをヨードイソブタンに、ＴＥＡを炭酸カリウムに置き換え、他の操作はＡ-０５８と同じである。M+1：315.20。
Ａ-１８２：Ａ-００２をＡ-０４４に、溶媒をＤＭＦに、アセチルクロリドをヨードイソブタンに、ＴＥＡを炭酸カリウムに置き換え、他の操作はＡ-０５８と同じである。M+1：315.20。

実施例Ａ-１９０、Ａ-１９８、Ａ-２０６、Ａ-２１４の製造：
Ａ-１９０：ヨードイソブタンを臭化ベンジルに置き換え、他の操作はＡ-１５８と同じである。M+1：321.16。
Ａ-１９８：ヨードイソブタンを臭化ベンジルに置き換え、他の操作はＡ-１５８と同じである。M+1：335.17。
Ａ-２０６：ヨードイソブタンを臭化ベンジルに置き換え、他の操作はＡ-１５８と同じである。M+1：349.19。
Ａ-２１４：ヨードイソブタンを臭化ベンジルに置き換え、他の操作はＡ-１５８と同じである。M+1：349.19。

実施例Ａ-２２２、Ａ-２３０、Ａ-２３８、Ａ-２４６の製造：
Ａ-２２２：溶媒をＤＭＦに、アセチルクロリドをヨードメタンに、ＴＥＡを炭酸カリウムに置き換え、他の操作はＡ-０５８と同じである。M+1：245.12。
Ａ-２３０：Ａ-００２をＡ-０１６に、溶媒をＤＭＦに、アセチルクロリドをヨードメタンに、ＴＥＡを炭酸カリウムに置き換え、他の操作はＡ-０５８と同じである。M+1：259.14。
Ａ-２３８：Ａ-００２をＡ-０３０に、溶媒をＤＭＦに、アセチルクロリドをヨードメタンに、ＴＥＡを炭酸カリウムに置き換え、他の操作はＡ-０５８と同じである。M+1：273.16。
Ａ-２４６：Ａ-００２をＡ-０４４に、溶媒をＤＭＦに、アセチルクロリドをヨードメタンに、ＴＥＡを炭酸カリウムに置き換え、他の操作はＡ-０５８と同じである。M+1：273.16。
Ａ-０５７の合成方法により、以下の生成物を製造する：

実施例Ａ-０６９、Ａ-０７７、Ａ-０８５の製造：
Ａ-０６９：Ａ-０５８をＡ-０７０に置き換え、他の操作はＡ-０５７と同じである。M+1：187.08。
Ａ-０７７：Ａ-０５８をＡ-０７８に置き換え、他の操作はＡ-０５７と同じである。M+1：201.10。
Ａ-０８５：Ａ-０５８をＡ-０８６に置き換え、他の操作はＡ-０５７と同じである。M+1：201.10。

実施例Ａ-０９３、Ａ-１０１、Ａ-１０９、Ａ-１１７の製造：
Ａ-０９３：Ａ-０５８をＡ-０９４に置き換え、他の操作はＡ-０５７と同じである。M+1：201.10。
Ａ-１０１：Ａ-０５８をＡ-１０２に置き換え、他の操作はＡ-０５７と同じである。M+1：215.11。
Ａ-１０９：Ａ-０５８をＡ-１１０に置き換え、他の操作はＡ-０５７と同じである。M+1：229.13。
Ａ-１１７：Ａ-０５８をＡ-１１８に置き換え、他の操作はＡ-０５７と同じである。M+1：229.13。

実施例Ａ-１２５、Ａ-１３３、Ａ-１４１、Ａ-１４９の製造：
Ａ-１２５：Ａ-０５８をＡ-１２６に置き換え、他の操作はＡ-０５７と同じである。M+1：215.11。
Ａ-１３３：Ａ-０５８をＡ-１３４に置き換え、他の操作はＡ-０５７と同じである。M+1：229.13。
Ａ-１４１：Ａ-０５８をＡ-１４２に置き換え、他の操作はＡ-０５７と同じである。M+1：243.15。
Ａ-１４９：Ａ-０５８をＡ-１５０に置き換え、他の操作はＡ-０５７と同じである。M+1：243.15。

実施例Ａ-１５７、Ａ-１６５、Ａ-１７３、Ａ-１８１の製造：
Ａ-１５７：Ａ-０５８をＡ-１５８に置き換え、他の操作はＡ-０５７と同じである。M+1：187.12。
Ａ-１６５：Ａ-０５８をＡ-１６６に置き換え、他の操作はＡ-０５７と同じである。M+1：201.13。
Ａ-１７３：Ａ-０５８をＡ-１７４に置き換え、他の操作はＡ-０５７と同じである。M+1：215.15。
Ａ-１８１：Ａ-０５８をＡ-１８２に置き換え、他の操作はＡ-０５７と同じである。M+1：215.15。

実施例Ａ-１８９、Ａ-１９７、Ａ-２０５、Ａ-２１３の製造：
Ａ-１８９：Ａ-０５８をＡ-１９０に置き換え、他の操作はＡ-０５７と同じである。M+1：221.10。
Ａ-１９７：Ａ-０５８をＡ-１９８に置き換え、他の操作はＡ-０５７と同じである。M+1：235.12。
Ａ-２０５：Ａ-０５８をＡ-２０６に置き換え、他の操作はＡ-０５７と同じである。M+1：249.13。
Ａ-２１３：Ａ-０５８をＡ-２１４に置き換え、他の操作はＡ-０５７と同じである。M+1：249.13。

実施例Ａ-２２１、Ａ-２２９、Ａ-２３７、Ａ-２４５の製造：
Ａ-２２１：Ａ-０５８をＡ-２２２に置き換え、他の操作はＡ-０５７と同じである。M+1：145.07。
Ａ-２２９：Ａ-０５８をＡ-２３０に置き換え、他の操作はＡ-０５７と同じである。M+1：159.09。
Ａ-２３７：Ａ-０５８をＡ-２３８に置き換え、他の操作はＡ-０５７と同じである。M+1：173.10。
Ａ-２４５：Ａ-０５８をＡ-２４６に置き換え、他の操作はＡ-０５７と同じである。M+1：173.10。
Ａ-０５９の合成方法により、以下の生成物を製造する：

実施例Ａ-０６０、Ａ-０６１の製造：
Ａ-０６０：Ａ-０５７を原料とし、アセチルクロリドをイソブチリルクロリドに置き換え、他の操作はＡ-０５９と同じである。M+1：243.11。
Ａ-０６１：Ａ-０５７を原料とし、アセチルクロリドをピバロイルクロリドに置き換え、他の操作はＡ-０５９と同じである。M+1：257.12。

実施例Ａ-０６２～Ａ-０６４の製造：
Ａ-０６２：Ａ-０５７を原料とし、溶媒をＤＭＦに、アセチルクロリドをヨードメタンに、ＴＥＡを炭酸カリウムに置き換え、他の操作はＡ-０５９と同じである。M+1：187.08。
Ａ-０６３：Ａ-０５７を原料とし、溶媒をＤＭＦに、アセチルクロリドをヨードエタンに、ＴＥＡを炭酸カリウムに置き換え、他の操作はＡ-０６２と同じである。M+1：201.10。
Ａ-０６４：Ａ-０５７を原料とし、溶媒をＤＭＦに、アセチルクロリドを
に、ＴＥＡを炭酸カリウムに置き換え、他の操作はＡ-０６２と同じである。M+1：230.09。

実施例Ａ-０７１～Ａ-０７３の製造：
Ａ-０７１：Ａ-０６９を原料とし、他の操作はＡ-０５９と同じである。M+1：229.09。
Ａ-０７２：Ａ-０６９を原料とし、アセチルクロリドをイソブチリルクロリドに置き換え、他の操作はＡ-０５９と同じである。M+1：257.12。
Ａ-０７３：Ａ-０６９を原料とし、アセチルクロリドをピバロイルクロリドに置き換え、他の操作はＡ-０５９と同じである。M+1：271.14。

実施例Ａ-０７９～Ａ-０８１の製造：
Ａ-０７９：Ａ-０７７を原料とし、他の操作はＡ-０５９と同じである。M+1：243.11。
Ａ-０８０：Ａ-０７７を原料とし、アセチルクロリドをイソブチリルクロリドに置き換え、他の操作はＡ-０５９と同じである。M+1：271.14。
Ａ-０８１：Ａ-０７７を原料とし、アセチルクロリドをピバロイルクロリドに置き換え、他の操作はＡ-０５９と同じである。M+1：285.16。

実施例Ａ-０８７～Ａ-０８９の製造：
Ａ-０８７：Ａ-０８５を原料とし、他の操作はＡ-０５９と同じである。M+1：243.11。
Ａ-０８８：Ａ-０８５を原料とし、アセチルクロリドをイソブチリルクロリドに置き換え、他の操作はＡ-０５９と同じである。M+1：271.14。
Ａ-０８９：Ａ-０８５を原料とし、アセチルクロリドをピバロイルクロリドに置き換え、他の操作はＡ-０５９と同じである。M+1：285.16。

実施例Ａ-０９５～Ａ-０９７の製造：
Ａ-０９５：Ａ-０９３を原料とし、アセチルクロリドを
に置き換え、他の操作はＡ-０５９と同じである。M+1：258.12。
Ａ-０９６：Ａ-０９３を原料とし、アセチルクロリドをイソブチリルクロリドに置き換え、他の操作はＡ-０５９と同じである。M+1：271.14。
Ａ-０９７：Ａ-０９３を原料とし、アセチルクロリドをピバロイルクロリドに置き換え、他の操作はＡ-０５９と同じである。M+1：285.16。

実施例Ａ-１０３～Ａ-１０５の製造：
Ａ-１０３：Ａ-１０１を原料とし、他の操作はＡ-０５９と同じである。M+1：257.12。
Ａ-１０４：Ａ-１０１を原料とし、アセチルクロリドをイソブチリルクロリドに置き換え、他の操作はＡ-０５９と同じである。M+1：285.16。
Ａ-１０５：Ａ-１０１を原料とし、アセチルクロリドをピバロイルクロリドに置き換え、他の操作はＡ-０５９と同じである。M+1：299.17。

実施例Ａ-１１１～Ａ-１１３の製造：
Ａ-１１１：Ａ-１０９を原料とし、他の操作はＡ-０５９相同；
Ａ-１１２：Ａ-１０９を原料とし、アセチルクロリドをイソブチリルクロリドに置き換え、他の操作はＡ-０５９と同じである。M+1：299.17。
Ａ-１１３：Ａ-１０９を原料とし、アセチルクロリドをピバロイルクロリドに置き換え、他の操作はＡ-０５９と同じである。M+1：313.19。

実施例Ａ-１１９～Ａ-１２１の製造：
Ａ-１１９：Ａ-１１７を原料とし、他の操作はＡ-０５９と同じである。M+1：271.14。
Ａ-１２０：Ａ-１１７を原料とし、アセチルクロリドをイソブチリルクロリドに置き換え、他の操作はＡ-０５９と同じである。M+1：299.17。
Ａ-１２１：Ａ-１１７を原料とし、アセチルクロリドをピバロイルクロリドに置き換え、他の操作はＡ-０５９と同じである。M+1：313.19。

実施例Ａ-１２７～Ａ-１２９の製造：
Ａ-１２７：Ａ-１２５を原料とし、他の操作はＡ-０５９と同じである。M+1：257.12。
Ａ-１２８：Ａ-１２５を原料とし、アセチルクロリドをイソブチリルクロリドに置き換え、他の操作はＡ-０５９と同じである。M+1：285.16。
Ａ-１２９：Ａ-１２５を原料とし、アセチルクロリドをピバロイルクロリドに置き換え、他の操作はＡ-０５９と同じである。M+1：299.17。

実施例Ａ-１３５～Ａ-１３７の製造：
Ａ-１３５：Ａ-１３３を原料とし、他の操作はＡ-０５９と同じである。M+1：271.14。
Ａ-１３６：Ａ-１３３を原料とし、アセチルクロリドをイソブチリルクロリドに置き換え、他の操作はＡ-０５９と同じである。M+1：299.17。
Ａ-１３７：Ａ-１３３を原料とし、アセチルクロリドをピバロイルクロリドに置き換え、他の操作はＡ-０５９と同じである。M+1：313.19。

実施例Ａ-１４３～Ａ-１４５の製造：
Ａ-１４３：Ａ-１４１を原料とし、他の操作はＡ-０５９と同じである。M+1：285.16。
Ａ-１４４：Ａ-１４１を原料とし、アセチルクロリドをイソブチリルクロリドに置き換え、他の操作はＡ-０５９と同じである。M+1：313.19。
Ａ-１４５：Ａ-１４１を原料とし、アセチルクロリドをピバロイルクロリドに置き換え、他の操作はＡ-０５９と同じである。M+1：327.20。

実施例Ａ-１５１～Ａ-１５３の製造：
Ａ-１５１：Ａ-１４９を原料とし、他の操作はＡ-０５９と同じである。M+1：285.16。
Ａ-１５２：Ａ-１４９を原料とし、アセチルクロリドをイソブチリルクロリドに置き換え、他の操作はＡ-０５９と同じである。M+1：313.19。
Ａ-１５３：Ａ-１４９を原料とし、アセチルクロリドをピバロイルクロリドに置き換え、他の操作はＡ-０５９と同じである。M+1：327.20。

実施例Ａ-１５９～Ａ-１６１の製造：
Ａ-１５９：Ａ-１５７を原料とし、他の操作はＡ-０５９と同じである。M+1：229.13。
Ａ-１６０：Ａ-１５７を原料とし、アセチルクロリドをイソブチリルクロリドに置き換え、他の操作はＡ-０５９と同じである。M+1：257.16。
Ａ-１６１：Ａ-１５７を原料とし、アセチルクロリドをピバロイルクロリドに置き換え、他の操作はＡ-０５９と同じである。M+1：271.18。

実施例Ａ-１６７～Ａ-１６９の製造：
Ａ-１６７：Ａ-１６５を原料とし、他の操作はＡ-０５９と同じである。M+1：243.15。
Ａ-１６８：Ａ-１６５を原料とし、アセチルクロリドをイソブチリルクロリドに置き換え、他の操作はＡ-０５９と同じである。M+1：271.18。
Ａ-１６９：Ａ-１６５を原料とし、アセチルクロリドをピバロイルクロリドに置き換え、他の操作はＡ-０５９と同じである。M+1：285.19。

実施例Ａ-１７５～Ａ-１７７の製造：
Ａ-１７５：Ａ-１７３を原料とし、他の操作はＡ-０５９と同じである。M+1：257.16。
Ａ-１７６：Ａ-１７３を原料とし、アセチルクロリドをイソブチリルクロリドに置き換え、他の操作はＡ-０５９と同じである。M+1：285.19。
Ａ-１７７：Ａ-１７３を原料とし、アセチルクロリドをピバロイルクロリドに置き換え、他の操作はＡ-０５９と同じである。M+1：299.21。

実施例Ａ-１８３～Ａ-１８５の製造：
Ａ-１８３：Ａ-１８１を原料とし、他の操作はＡ-０５９と同じである。M+1：257.16。
Ａ-１８４：Ａ-１８１を原料とし、アセチルクロリドをイソブチリルクロリドに置き換え、他の操作はＡ-０５９と同じである。M+1：285.19。
Ａ-１８５：Ａ-１８１を原料とし、アセチルクロリドをピバロイルクロリドに置き換え、他の操作はＡ-０５９と同じである。M+1：299.21。

実施例Ａ-１９１～Ａ-１９３の製造：
Ａ-１９１：Ａ-１８９を原料とし、他の操作はＡ-０５９と同じである。M+1：263.11。
Ａ-１９２：Ａ-１８９を原料とし、アセチルクロリドをイソブチリルクロリドに置き換え、他の操作はＡ-０５９と同じである。M+1：291.15。
Ａ-１９３：Ａ-１８９を原料とし、アセチルクロリドをピバロイルクロリドに置き換え、他の操作はＡ-０５９と同じである。M+1：305.16。

実施例Ａ-１９９～Ａ-２０１の製造：
Ａ-１９９：Ａ-１９７を原料とし、他の操作はＡ-０５９と同じである。M+1：277.13。
Ａ-２００：Ａ-１９７を原料とし、アセチルクロリドをイソブチリルクロリドに置き換え、他の操作はＡ-０５９と同じである。M+1：305.16。
Ａ-２０１：Ａ-１９７を原料とし、アセチルクロリドをピバロイルクロリドに置き換え、他の操作はＡ-０５９と同じである。M+1：319.18。

実施例Ａ-２０７～Ａ-２０９の製造：
Ａ-２０７：Ａ-２０５を原料とし、他の操作はＡ-０５９と同じである。M+1：291.15。
Ａ-２０８：Ａ-２０５を原料とし、アセチルクロリドをイソブチリルクロリドに置き換え、他の操作はＡ-０５９と同じである。M+1：319.18。
Ａ-２０９：Ａ-２０５を原料とし、アセチルクロリドをピバロイルクロリドに置き換え、他の操作はＡ-０５９と同じである。M+1：333.19。

実施例Ａ-２１５～Ａ-２１７の製造：
Ａ-２１５：Ａ-２１３を原料とし、他の操作はＡ-０５９と同じである。M+1：291.15。
Ａ-２１６：Ａ-２１３を原料とし、アセチルクロリドをイソブチリルクロリドに置き換え、他の操作はＡ-０５９と同じである。M+1：319.18。
Ａ-２１７：Ａ-２１３を原料とし、アセチルクロリドをピバロイルクロリドに置き換え、他の操作はＡ-０５９と同じである。M+1：333.19。

実施例Ａ-２２３～Ａ-２２５の製造：
Ａ-２２３：Ａ-２２１を原料とし、他の操作はＡ-０５９と同じである。M+1：187.08。
Ａ-２２４：Ａ-２２１を原料とし、アセチルクロリドをイソブチリルクロリドに置き換え、他の操作はＡ-０５９と同じである。M+1：215.11。
Ａ-２２５：Ａ-２２１を原料とし、アセチルクロリドをピバロイルクロリドに置き換え、他の操作はＡ-０５９と同じである。M+1：229.13。

実施例Ａ-２３１～Ａ-２３３の製造：
Ａ-２３１：Ａ-２２９を原料とし、他の操作はＡ-０５９と同じである。M+1：201.10。
Ａ-２３２：Ａ-２２９を原料とし、アセチルクロリドをイソブチリルクロリドに置き換え、他の操作はＡ-０５９と同じである。M+1：229.13。
Ａ-２３３：Ａ-２２９を原料とし、アセチルクロリドをピバロイルクロリドに置き換え、他の操作はＡ-０５９と同じである。M+1：243.15。

実施例Ａ-２３９～Ａ-２４１の製造：
Ａ-２３９：Ａ-２３７を原料とし、他の操作はＡ-０５９と同じである。M+1：215.11。
Ａ-２４０：Ａ-２３７を原料とし、アセチルクロリドをイソブチリルクロリドに置き換え、他の操作はＡ-０５９と同じである。M+1：243.15。
Ａ-２４１：Ａ-２３７を原料とし、アセチルクロリドをピバロイルクロリドに置き換え、他の操作はＡ-０５９と同じである。M+1：257.16。

実施例Ａ-２４７～Ａ-２４９の製造：
Ａ-２４７：Ａ-２４５を原料とし、他の操作はＡ-０５９と同じである。M+1：215.11。
Ａ-２４８：Ａ-２４５を原料とし、アセチルクロリドをイソブチリルクロリドに置き換え、他の操作はＡ-０５９と同じである。M+1：243.15。
Ａ-２４９：Ａ-２４５を原料とし、アセチルクロリドをピバロイルクロリドに置き換え、他の操作はＡ-０５９と同じである。M+1：257.16。

実施例Ａ-０６６
本実施例を示し、化合物Ａ-０６６の合成方法について説明する。

１．中間体２ａの合成方法
氷浴下で化合物Ａ-０５７０．３ｇ（1.74mmol）を無水ＤＣＭ２０ｍｌに溶かし、ＴＥＡ４９０μＬ（3.5mmol）を加えて５ｍｉｎ攪拌遊離させた後、Ｂｏｃ-ｔＢｕ-Ｔｈｒ０．４９ｇ（1.74mmol）、ＨＯＢｔ０．３５ｇ（2.6mmol）及びＥＤＣＩ０．５ｇ（2.6mmol）を加え、ゆっくり室温に戻し、６ｈ反応した後ＴＬＣによって監視し、原料が完全に反応した後、反応を終了させた。飽和クエン酸水溶液で洗浄し（10mL×3）、有機相を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、無色の油状の中間体２ａ０．５９ｇが得られ、収率が７８％である。
¹H-NMR (400MHz,DMSO-d₆), δppm：1.13-1.22(m,12H), 1.37(s,9H), 2.34(s,3H), 3.25(t,2H,J=5.9Hz), 3.37-3.98(m,4H), 4.09-4.28(m,1H), 4.58-4.89(m,3H), 7.89(s,1H)。M+1：430.23

２．最終生成物Ａ-０６６の合成方法
中間体２ａ０．５ｇ（1.17mmol）を無水酢酸エチル溶于５ｍＬに溶かし、４ｍｏｌ／ＬＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ１０ｍＬを加え、室温下で１晩反応させ、システムに白色固体が出現し、ＴＬＣによって監視し、原料が完全に反応した後、反応を終了させた。減圧ろ過し、無水エーテルで洗浄し、白色固体Ａ-０６６０．２６ｇが得られ、収率が７２．６％である。
¹H-NMR (400MHz,DMSO-d₆), δppm：1.17-1.22(m,3H), 2.36(s,3H), 3.23(t,2H,J=6.7Hz), 3.35-3.95(m,4H), 4.12-4.32(m,1H), 4.58-4.92(m,3H), 5.65(s,1H), 8.21-8.29(d,2H,J=19Hz)。M+1：274.11

実施例Ａ-０６５、Ａ-０６７～Ａ-０６８の製造：
Ａ-０６５：原料
に置き換え、他の操作はＡ-０６６と同じである。M+1：230.09。
Ａ-０６７：原料
に置き換え、他の操作はＡ-０６６と同じである。M+1：260.10。
Ａ-０６８：原料
に置き換え、他の操作はＡ-０６６と同じである。M+1：272.14。

実施例Ａ-０７４～Ａ-０７６の製造：
Ａ-０７４：Ａ-０５７をＡ-０６９に置き換え、他の操作はＡ-０６６と同じである。M+1:288.13。
Ａ-０７５：Ａ-０５７をＡ-０６９に、原料
に置き換え、他の操作はＡ-０６６と同じである。M+1：274.11。
Ａ-０７６：Ａ-０５７をＡ-０６９に、原料
に置き換え、他の操作はＡ-０６６と同じである。M+1：286.15。

実施例Ａ-０８２～Ａ-０８４の製造：
Ａ-０８２：Ａ-０５７をＡ-０７７に置き換え、他の操作はＡ-０６６と同じである。
Ａ-０８３：Ａ-０５７をＡ-０７７に、原料
に置き換え、他の操作はＡ-０６６と同じである。M+1：288.13。
Ａ-０８４：Ａ-０５７をＡ-０７７に、原料
に置き換え、他の操作はＡ-０６６と同じである。M+1：300.17。

実施例Ａ-０９０～Ａ-０９２の製造：
Ａ-０９０：Ａ-０５７をＡ-０８５に置き換え、他の操作はＡ-０６６と同じである。M+1：302.15。
Ａ-０９１：Ａ-０５７をＡ-０８５に、原料
に置き換え、他の操作はＡ-０６６と同じである。M+1：288.13。
Ａ-０９２：Ａ-０５７をＡ-０８５に、原料
に置き換え、他の操作はＡ-０６６と同じである。M+1：300.17。

実施例Ａ-０９８～Ａ-１００の製造：
Ａ-０９８：Ａ-０５７をＡ-０９３に置き換え、他の操作はＡ-０６６と同じである。M+1：302.15。
Ａ-０９９：Ａ-０５７をＡ-０９３に、原料
に置き換え、他の操作はＡ-０６６と同じである。M+1：288.13。
Ａ-１００：Ａ-０５７をＡ-０９３に、原料
に置き換え、他の操作はＡ-０６６と同じである。M+1：300.17。

実施例Ａ-１０６～Ａ-１０８の製造：
Ａ-１０６：Ａ-０５７をＡ-１０１に置き換え、他の操作はＡ-０６６と同じである。M+1：316.16。
Ａ-１０７：Ａ-０５７をＡ-１０１に、原料
に置き換え、他の操作はＡ-０６６と同じである。M+1：302.15。
Ａ-１０８：Ａ-０５７をＡ-１０１に、原料
に置き換え、他の操作はＡ-０６６と同じである。M+1：314.18。

実施例Ａ-１１４～Ａ-１１６の製造：
Ａ-１１４：Ａ-０５７をＡ-１０９に置き換え、他の操作はＡ-０６６と同じである。M+1：330.18。
Ａ-１１５：Ａ-０５７をＡ-１０９に、原料
に置き換え、他の操作はＡ-０６６と同じである。M+1：316.16。
Ａ-１１６：Ａ-０５７をＡ-１０９に、原料
に置き換え、他の操作はＡ-０６６と同じである。M+1：328.20。

実施例Ａ-１２２～Ａ-１２４の製造：
Ａ-１２２：Ａ-０５７をＡ-１１７に置き換え、他の操作はＡ-０６６と同じである。M+1：330.18。
Ａ-１２３：Ａ-０５７をＡ-１１７に、原料
に置き換え、他の操作はＡ-０６６と同じである。M+1：316.16。
Ａ-１２４：Ａ-０５７をＡ-１１７に、原料
に置き換え、他の操作はＡ-０６６と同じである。M+1：328.20。

実施例Ａ-１３０～Ａ-１３２の製造：
Ａ-１３０：Ａ-０５７をＡ-１２５に置き換え、他の操作はＡ-０６６と同じである。M+1：316.16。
Ａ-１３１：Ａ-０５７をＡ-１２５に、原料
に置き換え、他の操作はＡ-０６６と同じである。M+1：302.15。
Ａ-１３２：Ａ-０５７をＡ-１２５に、原料
に置き換え、他の操作はＡ-０６６と同じである。M+1：314.18。

実施例Ａ-１３８～Ａ-１４０の製造：
Ａ-１３８：Ａ-０５７をＡ-１３３に置き換え、他の操作はＡ-０６６と同じである。M+1：330.18。
Ａ-１３９：Ａ-０５７をＡ-１３３に、原料
に置き換え、他の操作はＡ-０６６と同じである。M+1：316.16。
Ａ-１４０：Ａ-０５７をＡ-１３３に、原料

に置き換え、他の操作はＡ-０６６と同じである。M+1：328.20。

実施例Ａ-１４６～Ａ-１４８の製造：
Ａ-１４６：Ａ-０５７をＡ-１４１に置き換え、他の操作はＡ-０６６と同じである。M+1：344.19。
Ａ-１４７：Ａ-０５７をＡ-１４１に、原料
に置き換え、他の操作はＡ-０６６と同じである。M+1：330.18。
Ａ-１４８：Ａ-０５７をＡ-１４１に、原料
に置き換え、他の操作はＡ-０６６と同じである。M+1：342.21。

実施例Ａ-１５４～Ａ-１５６の製造：
Ａ-１５４：Ａ-０５７をＡ-１４９に置き換え、他の操作はＡ-０６６と同じである。M+1：344.19。
Ａ-１５５：Ａ-０５７をＡ-１４９に、原料
に置き換え、他の操作はＡ-０６６と同じである。M+1：330.18。
Ａ-１５６：Ａ-０５７をＡ-１４９に、原料を
に置き換え、他の操作はＡ-０６６と同じである。M+1：342.21。

実施例Ａ-１６２～Ａ-１６４の製造：
Ａ-１６２：Ａ-０５７をＡ-１５７に置き換え、他の操作はＡ-０６６と同じである。M+1：288.17。
Ａ-１６３：Ａ-０５７をＡ-１５７に、原料
に置き換え、他の操作はＡ-０６６と同じである。M+1：274.15。
Ａ-１６４：Ａ-０５７をＡ-１５７に、原料
に置き換え、他の操作はＡ-０６６と同じである。M+1：286.19。

実施例Ａ-１７０～Ａ-１７２の製造：
Ａ-１７０：Ａ-０５７をＡ-１６５に置き換え、他の操作はＡ-０６６と同じである。M+1：302.18。
Ａ-１７１：Ａ-０５７をＡ-１６５に、原料
に置き換え、他の操作はＡ-０６６と同じである。M+1：288.17。
Ａ-１７２：Ａ-０５７をＡ-１６５に、原料
に置き換え、他の操作はＡ-０６６と同じである。M+1：300.20。

実施例Ａ-１７８～Ａ-１８０の製造：
Ａ-１７８：Ａ-０５７をＡ-１７３に置き換え、他の操作はＡ-０６６と同じである。M+1：316.20。
Ａ-１７９：Ａ-０５７をＡ-１７３に、原料
に置き換え、他の操作はＡ-０６６と同じである。M+1：302.18。
Ａ-１８０：Ａ-０５７をＡ-１７３に、原料
に置き換え、他の操作はＡ-０６６と同じである。M+1：314.22。

実施例Ａ-１８６～Ａ-１８８の製造：
Ａ-１８６：Ａ-０５７をＡ-１８１に置き換え、他の操作はＡ-０６６と同じである。M+1：315.20。
Ａ-１８７：Ａ-０５７をＡ-１８１に、原料
に置き換え、他の操作はＡ-０６６と同じである。M+1：302.18。
Ａ-１８８：Ａ-０５７をＡ-１８１に、原料
に置き換え、他の操作はＡ-０６６と同じである。M+1：314.22。

実施例Ａ-１９４～Ａ-１９６の製造：
Ａ-１９４：Ａ-０５７をＡ-１８９に置き換え、他の操作はＡ-０６６と同じである。M+1：322.15。
Ａ-１９５：Ａ-０５７をＡ-１８９に、原料
に置き換え、他の操作はＡ-０６６と同じである。M+1：308.14。
Ａ-１９６：Ａ-０５７をＡ-１８９に、原料
に置き換え、他の操作はＡ-０６６と同じである。M+1：320.17。

実施例Ａ-２０２～Ａ-２０４の製造：
Ａ-２０２：Ａ-０５７をＡ-１９７に置き換え、他の操作はＡ-０６６と同じである。M+1：336.17。
Ａ-２０３：Ａ-０５７をＡ-１９７に、原料
に置き換え、他の操作はＡ-０６６と同じである。M+1：322.15。
Ａ-２０４：Ａ-０５７をＡ-１９７に、原料
に置き換え、他の操作はＡ-０６６と同じである。M+1：334.19。

実施例Ａ-２１０～Ａ-２１２の製造：
Ａ-２１０：Ａ-０５７をＡ-２０５に置き換え、他の操作はＡ-０６６と同じである。M+1：350.18。
Ａ-２１１：Ａ-０５７をＡ-２０５に、原料
に置き換え、他の操作はＡ-０６６と同じである。M+1：336.17。
Ａ-２１２：Ａ-０５７をＡ-２０５に、原料
に置き換え、他の操作はＡ-０６６と同じである。M+1：348.20。

実施例Ａ-２１８～Ａ-２２０の製造：
Ａ-２１８：Ａ-０５７をＡ-２１３に置き換え、他の操作はＡ-０６６と同じである。M+1：350.18。
Ａ-２１９：Ａ-０５７をＡ-２１３に、原料
に置き換え、他の操作はＡ-０６６と同じである。M+1：336.17。
Ａ-２２０：Ａ-０５７をＡ-２１３に、原料
に置き換え、他の操作はＡ-０６６と同じである。M+1：348.20。

実施例Ａ-２２６～Ａ-２２８の製造：
Ａ-２２６：Ａ-０５７をＡ-２２１に置き換え、他の操作はＡ-０６６と同じである。M+1：246.12。
Ａ-２２７：Ａ-０５７をＡ-２２１に、原料
に置き換え、他の操作はＡ-０６６と同じである。M+1：232.10。
Ａ-２２８：Ａ-０５７をＡ-２２１に、原料
に置き換え、他の操作はＡ-０６６と同じである。M+1：244.14。

実施例Ａ-２３４～Ａ-２３６の製造：
Ａ-２３４：Ａ-０５７をＡ-２２９に置き換え、他の操作はＡ-０６６と同じである。M+1：260.14。
Ａ-２３５：Ａ-０５７をＡ-２２９に、原料
に置き換え、他の操作はＡ-０６６と同じである。M+1：246.12。
Ａ-２３６：Ａ-０５７をＡ-２２９に、原料
に置き換え、他の操作はＡ-０６６と同じである。M+1：258.16。

実施例Ａ-２４２～Ａ-２４４の製造：
Ａ-２４２：Ａ-０５７をＡ-２３７に置き換え、他の操作はＡ-０６６と同じである。M+1：274.15。
Ａ-２４３：Ａ-０５７をＡ-２３７に、原料
に置き換え、他の操作はＡ-０６６と同じである。M+1：260.14。
Ａ-２４４：Ａ-０５７をＡ-２３７に、原料
に置き換え、他の操作はＡ-０６６と同じである。M+1：272.17。

実施例Ａ-２５０～Ａ-２５２の製造：
Ａ-２５０：Ａ-０５７をＡ-２４５に置き換え、他の操作はＡ-０６６と同じである。M+1：274.15。
Ａ-２５１：Ａ-０５７をＡ-２４５に、原料
に置き換え、他の操作はＡ-０６６と同じである。M+1：260.14。
Ａ-２５２：Ａ-０５７をＡ-２４５に、原料
に置き換え、他の操作はＡ-０６６と同じである。M+1：272.17。

実施例Ａ-２５３
本実施例によって化合物Ａ-２５３の合成方法について説明する。

１．中間体３ａの合成方法
－１５℃下で、原料 L-システインメチルエステル塩酸塩１．８ｇ（10mmol）をメタノール１００ｍＬに溶かし、完全に溶解するまで攪拌し続け、ＴＥＡ１．７５ｍＬ（15mmol）を加え、原料が完全に遊離した後、原料 1-Ｂｏｃ-3-アゼチジノン１．８ｇ（10mmol、1.0eq）を加え、引き続き低温下で１５ｍｉｎ反応させた後室温に戻した。室温下で４ｈ反応した後、ＴＬＣによって監視し、原料が完全に反応した後、反応液を回転乾燥させ、濃縮物を酢酸エチル１００ｍＬに溶かし、少量の水で複数回洗浄し（15ml×4）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転乾燥させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（PE：EtOAc＝2：1）、黄色の透明油状の中間体３ａ２．４ｇが得られ、収率が８３％である。
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆), δppm：1.37(s,9H), 3.06-3.55(m,6H), 3.91-4.19(m,4H), 8.69(s,1H)。M+1：289.11

２．中間体Ａ-２５４の合成方法
中間体３ａ０．８ｇ（2.8mmol）を無水メタノール５ｍＬに溶かし、７ｍｏｌ／ＬＮＨ_３／ＣＨ_３ＯＨ溶液５ｍＬを加え、室温下で１晩攪拌し、ＴＬＣによって監視し、原料が完全に反応した後、反応を終了させた。減圧濃縮し、白色固体が得られ、石油エーテルを加えて攪拌して性状を改善し、ろ過し、白色固体のＡ-２５４０．６８ｇが得られ、収率が９０．７％である。
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆), δppm：1.37(s,9H), 3.02-3.27(m,2H), 3.36-3.45(m,1H), 3.94-4.23 (m,4H), 8.14(s,2H), 8.78(s,1H)。M+1：274.11

３．生成物Ａ-２５３の合成方法
Ａ-２５４０．４ｇを無水酢酸エチル３ｍＬに溶かし、４ｍｏｌ／ＬＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ５ｍＬを加え、室温下で４ｈ攪拌した後、ＴＬＣによって監視し、原料が完全に反応した後、システムに白色固体が出現し、ろ過して無水エーテルで洗浄し、最終生成物Ａ-２５３０．２１ｇが得られ、収率が７０％である。
¹H-NMR (400MHz,DMSO-d₆), δppm：3.04-3.28(m,2H), 3.37-3.42(m,1H), 3.91-4.22(m,4H), 8.15(s,2H), 8.54(s,1H)。M+1：174.06

同様に、中間体３ａの合成過程において、原料1-Ｂｏｃ-3-アゼチジノンをN-Ｂｏｃ-3-ピロリドン、N-Ｂｏｃ-4-ピペリドン、N-Ｂｏｃ-3-ピペリドンに置き換え、他の操作は中間体３ａの合成と同じであり、それぞれ中間体３ｂ、中間体３ｃ、中間体３ｄが得られる。

実施例Ａ-２６２、Ａ-２７０、Ａ-２７８の製造：
Ａ-２６２：中間体３ａを中間体３ｂに置き換え、他の操作はＡ-２５４と同じである。M+1：288.13。
Ａ-２７０：中間体３ａを中間体３ｃに置き換え、他の操作はＡ-２５４と同じである。M+1：302.15。
Ａ-２７８：中間体３ａを中間体３ｄに置き換え、他の操作はＡ-２５４と同じである。M+1：302.15。

実施例Ａ-２６１、Ａ-２６９、Ａ-２７７の製造：
Ａ-２６１：Ａ-２５４をＡ-２６２に置き換え、他の操作はＡ-２５３と同じである。M+1：188.08。
Ａ-２６９：Ａ-２５４をＡ-２７０に置き換え、他の操作はＡ-２５３と同じである。M+1：202.09。
Ａ-２７７：Ａ-２５４をＡ-２７８に置き換え、他の操作はＡ-２５３と同じである。M+1：202.09。

実施例Ａ-２５５
本実施例によって化合物Ａ-２５５の合成方法について説明する。

１．中間体４ａの合成方法
中間体３ａ２．４ｇ（8.3mmol）を無水酢酸エチル１０ｍＬに溶かし、氷浴下で４ｍｏｌ／Ｌ塩酸／酢酸エチル溶液２０ｍＬを加え、１晩反応させ、オフホワイト固体が出現し、ＴＬＣによって監視し、原料が完全に反応した後、ろ過し、無水エーテルで洗浄し、乾燥し、中間体４ａ１．８ｇが得られた。
¹H-NMR (400MHz,DMSO-d₆), δppm：3.05-3.55(m,6H), 3.91-4.19(m,4H), 8.26(s,1H), 8.69(s,1H)。M+1：189.06

２．中間体５ａの合成方法
氷浴下で中間体４ａ１．６ｇ（7.15mmol）をＤＣＭ２０ｍＬに溶かし、ＴＥＡ４ｍＬ（28mmol）を加えて遊離させた後、アセチルクロリド１ｍＬ（14mmol）をゆっくり滴下し、徐々に室温に戻し、１晩反応させ。ＴＬＣによって監視し、原料が完全に反応した後、反応を終了させ、飽和クエン酸水溶液で洗浄し（10mL×3）、有機相を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、淡黄色の油状の中間体５ａ１．５３ｇが得られ、収率が７６．５％である。
¹H-NMR (400MHz,DMSO-d₆), δppm：2.05(s,3H), 3.07-3.53(m,6H), 3.95-4.21(m,4H), 8.48(s,1H)。M+1：231.07

３．生成物Ａ-２５５の合成方法
中間体５ａを加水分解し、合成方法はＡ-２５４と同じである。
¹H-NMR (400MHz,DMSO-d₆), δppm：2.04(s,3H), 3.02-3.25(m,2H), 3.38-3.47(m,1H), 3.97-4.22(m,4H), 8.23(s,2H), 9.01(s,1H)。M+1：216.07

中間体４ａの合成過程において、原料中間体３ａをそれぞれ中間体３ｂ、中間体３ｃ、中間体３ｄに置き換え、他の操作は中間体４ａの合成と同じであり、それぞれ中間体４ｂ、中間体４ｃ、中間体４ｄが得られる；
同様に、中間体５ａの合成過程において、原料中間体４ａをそれぞれ中間体４ｂ、中間体４ｃ、中間体４ｄに置き換え、他の操作は中間体５ａの合成と同じであり、それぞれ中間体５ｂ、中間体５ｃ、中間体５ｄが得られる；
同様に、中間体５ａの合成過程において、アセチルクロリドをそれぞれイソブチリルクロリド、ピバロイルクロリドに置き換え、それぞれ中間体６ａ、６ｂ、６ｃ、６ｄ、中間体７ａ、７ｂ、７ｃ、７ｄが得られる。

Ａ-２５６～Ａ-２５７の製造：
Ａ-２５６：中間体５ａを中間体６ａに置き換え、他の操作はＡ-２５５と同じである。M+1：244.10。
Ａ-２５７：中間体５ａを中間体７ａに置き換え、他の操作はＡ-２５５と同じである。M+1：258.12。
Ａ-２６３～Ａ-２６５の製造：
Ａ-２６３：中間体５ａを中間体５ｂに置き換え、他の操作はＡ-２５５と同じである。M+1：230.09。
Ａ-２６４：中間体５ａを中間体６ｂに置き換え、他の操作はＡ-２５５と同じである。M+1：258.12。
Ａ-２６５：中間体５ａを中間体７ｂ、その他操作与Ａ-２５５と同じである。M+1：272.14。
Ａ-２７１～Ａ-２７３の製造：
Ａ-２７１：中間体５ａを中間体５ｃに置き換え、他の操作はＡ-２５５と同じである。M+1：244.10。
Ａ-２７２：中間体５ａを中間体６ｃに置き換え、他の操作はＡ-２５５と同じである。M+1：272.14。
Ａ-２７３：中間体５ａを中間体７ｃに置き換え、他の操作はＡ-２５５と同じである。M+1：286.15。
Ａ-２７９～Ａ-２８１の製造：
Ａ-２７９：中間体５ａを中間体５ｄに置き換え、他の操作はＡ-２５５と同じである。M+1：244.10。
Ａ-２８０：中間体５ａを中間体６ｄに置き換え、他の操作はＡ-２５５と同じである。M+1：272.14。
Ａ-２８１：中間体５ａを中間体７ｄに置き換え、他の操作はＡ-２５５と同じである。M+1：286.15。

実施例Ａ-２５８
本実施例によって化合物Ａ-２５８の合成方法について説明する。

１．中間体８ａの合成方法
中間体４ａ１．８ｇ（8mmol）をジクロロメタン５０ｍＬに溶かし、氷浴下でトリエチルアミン０．８９ｇ（8.8mmol）を加え、十分に遊離させた後にＢｏｃ-ｔＢｕ-Ｔｈｒ２．２ｇ（8mmol）、ＨＯＢｔ１．１８ｇ（8.8mmol）、ＥＤＣＩ１．６８ｇ（8.8mmol）を加え、室温に戻して反応させ、ＴＬＣによって監視した。完全に反応した後、クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液を用いて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１であり、中間体８ａ１．９ｇが得られ、収率が５３％である。
¹H-NMR (400MHz,DMSO-d6), δppm：1.12-1.20(m,12H), 1.37(s,9H), 3.14-3.41(m,2H), 3.59-3.87(m,5H), 4.04-4.84(m,5H), 7.84(s,1H), 8.52(s,1H)。M+1：446.22

２．中間体９ａの合成方法
中間体８ａ１．５ｇ（3.37mmol）を少量のメタノールに溶かし、氷浴下で７ｍｏｌ／ＬＮＨ_３／ＣＨ_３ＯＨ溶液１０ｍＬを加え、１晩反応させた。ＴＬＣによって監視し、原料が完全に反応した後、反応液を回転乾燥し、オフホワイトの固体である中間体９ａ１．４５ｇが得られ、収率が９９．４％である。
¹H-NMR (400MHz,DMSO-d6), δppm：1.12-1.22(m,12H), 1.37(s,9H), 3.15-3.43(m,2H), 3.59-3.89(m,2H), 4.07-4.81(m,5H), 7.84(s,1H), 8.24(s,2H), 8.57(s,1H)。M+1：431.22

３．生成物Ａ-２５８の合成方法
中間体９ａ１．３ｇ（3mmol）を無水酢酸エチル１０ｍＬに溶かし、氷浴下で４ｍｏｌ／ＬＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ溶液１０ｍＬを加え、徐々に室温に戻し、６ｈ反応させた後、ＴＬＣによって監視し、原料が完全に反応し、反応システムに白色固体が析出され、濾過し、無水エーテルで洗浄し、最終生成物Ａ-２５８０．８１ｇが得られ、収率が８６．１％である。
¹H-NMR (400MHz,DMSO-d6), δppm：1.12-1.17(m,3H), 3.05-3.17(m,1H), 3.39-3.43(m,1H), 3.72-3.92(m,2H), 4.06-4.81(m,5H), 5.65(s,1H), 7.55(s,1H), 7.93(s,2H), 8.24(s,2H)。M+1：275.11

中間体４ａをそれぞれ中間体４ｂ、中間体４ｃ、中間体４ｄに置き換え、それぞれ中間体８ｂ、中間体８ｃ、中間体８ｄを製造することができ、対応して中間体９ｂ、中間体９ｃ、中間体９ｄを製造した。
中間体４ａをそれぞれ中間体４ｂ、中間体４ｃ、中間体４ｄに置き換え、原料
に置き換え、それぞれ中間体１０ａ、中間体１０ｂ、中間体１０ｃ、中間体１０ｄを製造することができ、さらに対応する中間体１１ａ、中間体１１ｂ、中間体１１ｃ、中間体１１ｄを製造した。
中間体４ａをそれぞれ中間体４ｂ、中間体４ｃ、中間体４ｄに置き換え、原料
に置き換え、それぞれ中間体１２ａ、中間体１２ｂ、中間体１２ｃ、中間体１２ｄを製造することができ、さらに対応する中間体１３ａ、中間体１３ｂ、中間体１３ｃ、中間体１３ｄを製造した。

実施例Ａ-２５９～Ａ-２６０の製造
Ａ-２５９：原料
に置き換え、他の操作はＡ-２５８と同じである。M+1：261.09。
Ａ-２６０：原料
に置き換え、他の操作はＡ-２５８と同じである。M+1：273.13。

実施例Ａ-２６６～Ａ-２６８の製造方法
Ａ-２６６：原料である中間体４ａを中間体４ｂに置き換え、他の操作はＡ-２５８と同じである。M+1：289.13。
Ａ-２６７：原料である中間体４ａを中間体４ｂに置き換え、原料
に置き換え、他の操作はＡ-２５８と同じである。M+1：275.11。
Ａ-２６８：原料である中間体４ａを中間体４ｂに置き換え、原料
に置き換え、他の操作はＡ-２５８と同じである。M+1：287.15。

実施例Ａ-２７４～Ａ-２７６の製造方法
Ａ-２７４：原料である中間体４ａを中間体４ｃに置き換え、他の操作はＡ-２５８と同じである。M+1：303.14。
Ａ-２７５：原料である中間体４ａを中間体４ｃに置き換え、原料
に置き換え、他の操作はＡ-２５８と同じである。M+1：289.13。
Ａ-２７６：原料である中間体４ａを中間体４ｃに置き換え、原料
に置き換え、他の操作はＡ-２５８と同じである。M+1：301.16。

実施例Ａ-２８２からＡ-２８４の製造
Ａ-２８２：原料である中間体４ａを中間体４ｄに置き換え、他の操作はＡ-２５８と同じである。M+1：303.14。
Ａ-２８３：原料である中間体４ａを中間体４ｄに置き換え、原料
に置き換え、他の操作はＡ-２５８と同じである。M+1：289.13。
Ａ-２８４：原料である中間体４ａを中間体４ｄに置き換え、原料
に置き換え、他の操作はＡ-２５８と同じである。M+1：301.16。

実施例Ａ-２８５
本実施例によって化合物Ａ-２８５の合成方法について説明する。

氷浴下で、中間体８ａ０．８ｇ（1.74mmol）を無水酢酸エチル１０ｍＬに溶かし、４ｍｏｌ／ＬＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ５ｍＬを加え、徐々に室温に戻した。４ｈ反応させた後、ＴＬＣによって監視し、原料が完全に反応し、反応システムに白色固体が析出された。反応を停止し、減圧濾過し、濾過ケーキを無水酢酸エチル１５ｍＬに加えて１０ｍｉｎ撹拌し続けてから濾過し、白色固体Ａ-２８５０．５１ｇが得られ、収率が９０．１％である。
¹H-NMR (400MHz,DMSO-d6), δppm：1.12-1.17(m,3H), 3.07-3.19(m,1H), 3.38-3.42(m,1H), 3.68-3.91(m,5H), 4.07-4.83(m,5H), 5.63(s,1H), 7.53 (s,1H), 7.88(s,2H)。M+1：290.11

実施例Ａ-２８６からＡ-２８７の製造
Ａ-２８６：中間体８ａを中間体１０ａに置き換え、他の操作はＡ-２８５と同じである。M+1：276.09。
Ａ-２８７：中間体８ａを中間体１２ａに置き換え、他の操作はＡ-２８５と同じである。M+1：288.13。

実施例Ａ-２８８からＡ-２９０の製造
Ａ-２８８：中間体８ａを中間体８ｂに置き換え、他の操作はＡ-２８５と同じである。M+1：304.13。
Ａ-２８９：中間体８ａを中間体１０ｂに置き換え、他の操作はＡ-２８５と同じである。M+1：290.11。
Ａ-２９０：中間体８ａを中間体１２ｂに置き換え、他の操作はＡ-２８５と同じである。M+1：302.15。

実施例Ａ-２９１からＡ-２９３の製造
Ａ-２９１：中間体８ａを中間体８ｃに置き換え、他の操作はＡ-２８５と同じである。M+1：318.14。
Ａ-２９２：中間体８ａを中間体１０ｃに置き換え、他の操作はＡ-２８５と同じである。M+1：304.13。
Ａ-２９３：中間体８ａを中間体１２ｃに置き換え、他の操作はＡ-２８５と同じである。M+1：316.16。

実施例Ａ-２９４からＡ-２９６の製造
Ａ-２９４：中間体８ａを中間体８ｄに置き換え、他の操作はＡ-２８５と同じである。M+1：318.14。
Ａ-２９５：中間体８ａを中間体１０ｄに置き換え、他の操作はＡ-２８５と同じである。M+1：304.13。
Ａ-２９６：中間体８ａを中間体１２ｄに置き換え、他の操作はＡ-２８５と同じである。M+1：316.16。

実施例Ａ-３０２
本実施例によって化合物Ａ-３０２の合成方法について説明する。

１．中間体１４ａの合成方法
中間体９ａ０．７ｇ（1.6mmol）を無水ＤＣＭ１０ｍＬに溶かし、ＴＥＡ８３２μＬ（6mmol）を加え、氷浴下でトリフルオロ酢酸無水物０．７ｇ（TFAA、3.2mmol）を加え、徐々に室温に戻し、室温下で１２ｈ撹拌し、ＴＬＣによって監視し、原料が完全に反応し、反応を停止し、有機相を水１０ｍＬ、飽和塩化ナトリウム水溶液１０ｍＬで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーカラムにより分離し（PE：EtOAc＝2：1）、最終生成物である中間体１４ａ０．６２ｇが得られ、収率が９２％である。
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6), δppm：1.13-1.21(m,12H), 1.37(s,9H), 3.03-3.14(m,1H), 3.39-3.42(m,1H), 3.69-3.86(m,2H), 4.03-4.75(m,5H), 7.81(s,1H), 8.34(s,1H)。M+1：413.21

２．実施例Ａ-３０２の製造
氷浴下で中間体１４ａ０．５ｇを無水酢酸エチル１０ｍＬに溶かし、十分に撹拌して溶解させ、４ｍｏｌ／ＬＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ５ｍＬを加え、徐々に室温に戻した。室温下で５ｈ反応させた後、反応システムに黄色固体が析出され、ＴＬＣによって監視し、原料が完全に反応した後、反応を停止した。濾過し、濾過ケーキを無水酢酸エチルに加えて１５ｍｉｎ撹拌してから濾過し、Ａ-３０２０．２６ｇが得られ、収率が８３％である。
¹H-NMR (400MHz,DMSO-d6), δppm：1.13-1.18(m,3H), 3.06-3.18(m,1H), 3.39-3.42(m,1H), 3.74-3.91(m,2H), 4.05-4.79(m,5H), 5.68 (s,1H), 8.29(s,2H), 8.52(s,1H)。M+1：257.10

実施例Ａ-２９７～Ａ-３０１、Ａ-３０３、Ａ-３０４の製造
Ａ-２９７：中間体９ａをＡ-２５４に置き換え、他の操作はＡ-３０２と同じである。M+1：156.05。
Ａ-２９８：中間体９ａをＡ-２５４に置き換え、他の操作は中間体１４ａと同じである。M+1：256.10。
Ａ-２９９：中間体９ａをＡ-２５５に置き換え、他の操作は中間体１４ａと同じである。M+1：198.06。
Ａ-３００：中間体９ａをＡ-２５６に置き換え、他の操作は中間体１４ａと同じである。M+1：226.09。
Ａ-３０１：中間体９ａをＡ-２５７に置き換え、他の操作は中間体１４ａと同じである。M+1：240.11。
Ａ-３０３：中間体９ａを中間体１１ａに置き換え、他の操作はＡ-３０２と同じである。M+1：243.08。
Ａ-３０４：中間体９ａを中間体１３ａに置き換え、他の操作はＡ-３０２と同じである。M+1：255.12。

実施例Ａ-３０５からＡ-３１２の製造
Ａ-３０５：中間体９ａをＡ-２６２に置き換え、他の操作はＡ-３０２と同じである。M+1：170.07。
Ａ-３０６：中間体９ａをＡ-２６２に置き換え、他の操作は中間体１４ａと同じである。M+1：270.12。
Ａ-３０７：中間体９ａをＡ-２６３に置き換え、他の操作は中間体１４ａと同じである。M+1：212.08。
Ａ-３０８：中間体９ａをＡ-２６４に置き換え、他の操作は中間体１４ａと同じである。M+1：240.11。
Ａ-３０９：中間体９ａをＡ-２６５に置き換え、他の操作は中間体１４ａと同じである。M+1：254.12。
Ａ-３１０：中間体９ａを中間体９ｂに置き換え、他の操作はＡ-３０２と同じである。M+1：271.12。
Ａ-３１１：中間体９ａを中間体１１ｂに置き換え、他の操作はＡ-３０２と同じである。M+1：257.10。
Ａ-３１２：中間体９ａを中間体１３ｂに置き換え、他の操作はＡ-３０２と同じである。M+1：269.14。

実施例Ａ-３１３～Ａ-３２０の製造
Ａ-３１３：中間体９ａをＡ-２７０に置き換え、他の操作はＡ-３０２と同じである184.08
Ａ-３１４：中間体９ａをＡ-２７０に置き換え、他の操作は中間体１４ａと同じである。M+1：284.14。
Ａ-３１５：中間体９ａをＡ-２７１に置き換え、他の操作は中間体１４ａと同じである。M+1：226.09。
Ａ-３１６：中間体９ａをＡ-２７２に置き換え、他の操作は中間体１４ａと同じである。M+1：254.12。
Ａ-３１７：中間体９ａをＡ-２７３に置き換え、他の操作は中間体１４ａと同じである。M+1：268.14。
Ａ-３１８：中間体９ａを中間体９ｃに置き換え、他の操作はＡ-３０２と同じである。M+1：285.13。
Ａ-３１９：中間体９ａを中間体１１ｃに置き換え、他の操作はＡ-３０２と同じである。M+1：271.12。
Ａ-３２０：中間体９ａを中間体１３ｃに置き換え、他の操作はＡ-３０２と同じである。M+1：283.15。

実施例Ａ-３２１～Ａ-３２８の製造
Ａ-３２１：中間体９ａをＡ-２７８に置き換え、他の操作はＡ-３０２と同じである。M+1：184.08。
Ａ-３２２：中間体９ａをＡ-２７８に置き換え、他の操作は中間体１４ａと同じである。M+1：284.14。
Ａ-３２３：中間体９ａをＡ-２７９に置き換え、他の操作は中間体１４ａと同じである。M+1：226.09。
Ａ-３２４：中間体９ａをＡ-２８０に置き換え、他の操作は中間体１４ａと同じである。M+1：254.12。
Ａ-３２５：中間体９ａをＡ-２８１に置き換え、他の操作は中間体１４ａと同じである。M+1：268.14。
Ａ-３２６：中間体９ａを中間体９ｄに置き換え、他の操作はＡ-３０２と同じである。M+1：285.13。
Ａ-３２７：中間体９ａを中間体１１ｄに置き換え、他の操作はＡ-３０２と同じである。M+1：271.12。
Ａ-３２８：中間体９ａを中間体１３ｄに置き換え、他の操作はＡ-３０２と同じである。M+1：283.15。

実施例Ａ-３２９の合成

１．中間体１５ａの合成
氷浴下で、Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ０．５ｇ（1.5mmol）を無水ＤＣＭ１０ｍＬに溶かし、ＤＭＦ２滴を加えて触媒反応を行い、その後ＴＥＡ２３０μＬ（1.65mmol）を加え、塩化オキサリル１３３μＬ（1.58mmol）を１滴ずつ滴下し、室温に戻し、１晩反応させ、ＴＬＣによって監視し、原料が完全に反応した後、反応システムに化合物Ａ-００２０．３５ｇ（1.5mmol）を加え、室温下で４ｈ撹拌し続け、ＴＬＣによって監視し、原料が完全に反応した後、反応を停止し、飽和クエン酸で２回洗浄し、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーカラムにより分離し（PE：EtOAC＝3：1）、無色油状物０．６９ｇが得られ、収率が８３．３％である。
¹H-NMR (400MHz,DMSO-d₆), δppm：1.12-1.23(m,6H), 1.37(9H), 2.15-2.25(m,1H), 3.16-3.73(m,5H), 4.16-4.79(m,8H), 7.21-8.29(m,9H)。M+1：552.25

２．中間体１６ａ的合成
中間体１５ａ０．４８ｇを無水アセトニトリル５ｍＬに溶かし、ジエチルアミン５ｍＬを加え、内部温度５０℃下で４ｈ反応させた後、ＴＬＣによって監視し、原料が完全に反応した後、反応を停止し、減圧下で回転乾燥し、ＤＣＭ１０ｍｌを加え、回転乾燥し続け、２回繰り返し、シリカゲルクロマトグラフィーカラムにより分離し、油状物０．２５ｇが得られ、収率が８７．２％である。
¹H-NMR (400MHz,DMSO-d₆), δppm：1.12-1.20(m,6H), 1.37(s,9H), 2.14-2.27(m,1H), 3.13-3.77(m,5H), 4.13-4.57(m,4H), 8.23(s,2H)。M+1：330.18

３．Ａ-３２９の合成
中間体１６０．２５ｇを酢酸エチル４ｍＬに溶かし、４ｍｏｌ／ＬＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ３ｍＬを加え、室温下で３ｈ撹拌し、ＴＬＣによって監視し、原料が完全に反応した後、反応システムに白色固体が析出され、濾過、乾燥し、白色固体０．１６ｇが得られ、収率が７９％である。
¹H-NMR (400MHz,DMSO-d₆), δppm：1.12-1.19(m,6H), 2.14-2.25(m,1H), 3.13-3.75(m,5H), 4.16-4.61(m,4H), 8.29(s,2H), 9.01(s,1H)。M+1：230.12

実施例Ａ-３３０の合成

中間体１７ａの合成
合成方法は、Ａ-３２９と同じであり、淡黄色固体０．６５ｇが得られ、収率が８９．３％である。
¹H-NMR (400MHz,DMSO-d₆), δppm：1.14-1.27(m,6H), 2.15-2.25(m,1H), 3.16-3.73(m,5H), 4.16-4.79(m,8H), 7.21-8.29(m,9H)。M+1：452.19

中間体１８ａの合成：
氷浴下で、中間体１７０．６２ｇを無水ＤＣＭ１０ｍＬに溶かし、ＴＥＡ３００μＬを加えて遊離させ、無水酢酸１８５μＬをゆっくりと滴下し、徐々に室温に戻し、６ｈ反応させ続け、ＴＬＣによって監視し、原料が完全に反応した後、反応を停止し、飽和クエン酸水溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーカラムにより分離し、油状物０．５２ｇが得られ、収率が８３％である。
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆), δppm：1.13-1.27(m,6H), 2.05-2.27(m,4H), 3.15-3.70(m,5H), 4.12-4.75(m,8H), 7.21-8.28(m,9H)。M+1：494.2

実施例Ａ-３３０の合成
合成方法は中間体１６ａと同じであり、油状物０．３８ｇが得られ、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃを加えて撹拌した後、反応システムに白色固体が析出され、濾過、乾燥し、生成物Ａ-３３００．３４ｇが得られる。
¹H-NMR (400MHz,DMSO-d₆), δppm：1.12-1.18(m,6H), 2.05-2.24(m,4H), 3.11-3.78(m,5H), 4.12-4.65(m,4H), 8.60(s,2H)。M+1：272.14

実施例Ａ-３３１の合成

中間体１９ａの合成
合成方法は中間体８ａと同じであり、無色油状物１．５２ｇが得られ、収率が８１．３％である。
¹H-NMR (400MHz,DMSO-d₆), δppm：1.03-1.37 (m,27H), 2.32-2.38(m,1H), 3.02-3.73(m,4H), 4.14-4.68(m,10H), 7.12-8.32(m,10H)。M+1：709.36。

中間体２０ａの合成
合成方法は中間体１６ａと同じであり、油状物０．８４ｇが得られ、収率が８６．９％である。
¹H-NMR (400MHz,DMSO-d6), δppm：1.01-1.38 (m,27H), 2.32-2.38(m,1H), 3.05-3.77(m,4H), 4.12-4.71(m,7H), 7.76(s,1H), 8.35(s,2H)。M+1：487.29。

実施例Ａ-３３１の合成：
合成方法はＡ-３２９と同じであり、白色固体０．４９ｇが得られ、収率が８７．５％である。
¹H-NMR (400MHz,DMSO-d₆), δppm：1.07-1.22 (m,9H), 2.18-2.27(m,1H), 3.07-3.78(m,7H), 4.14-4.59(m,4H), 5.72(s,1H), 8.21-8.32(m,4H)。M+1：331.17。

実施例Ａ-３４７、Ａ-３４８の合成
Ａ-３４７：Ａ-３３１の合成における
に置き換え、他の操作はＡ-３３１と同じである。M+1：317.16。
Ａ-３４８：Ａ-３３１の合成における
に置き換え、他の操作はＡ-３３１と同じである。M+1：329.20。

実施例Ａ-３３２の合成

中間体２１ａの合成
中間体３ａ５．２ｇ（18mmol）をメタノール２０ｍＬに溶かし、氷水浴下で、ＮａＯＨ水溶液（10 mL、9.0 M）を溶液に徐々に加え、反応液の色が濃くなった後、室温に戻した。三時間反応させ、ＴＬＣにより、反応チェックし、中間体３ａが完全に消失した後、反応中止し、溶剤を減圧留去し、、希塩酸を加え、ｐＨ値を弱酸性にし、白色固体が析出させ後、濾過及び乾燥を行い、白色固体４．３ｇが得られ、収率が８６．９％である。
¹H-NMR (400MHz,DMSO-d₆), δppm：1.37(s,9H), 3.06-3.56(m,3H), 3.94-4.23(m,4H), 8.54(s,1H)。M-1：273.1

中間体２２ａの合成
氷浴下で、中間体２１ａ０．８ｇ（2.9mmol）をアセトニトリル２０ｍＬに溶かし、ＴＥＡ０．８ｍＬ（5.8mmol）、ＴＢＴＵ１．１ｇ（3.5mmol）を加えた後、O-TERT-ブチル-L-セリンメチルエステル塩酸塩０．５３ｇ（3.1mmol）を加え、徐々に室温に戻し、４ｈ反応させた後、ＴＬＣによって監視し、原料が完全に反応した後、反応を停止した。飽和クエン酸、飽和塩化ナトリウムで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーカラムにより分離し、油状物０．８６ｇが得られ、収率が７６．１％である。
¹H-NMR (400MHz,DMSO-d₆), δppm：1.13(s,9H), 1.42(s,9H), 2.67-4.38(m,13H), 7.43(s,1H), 8.21(s,1H)。M+1：432.21

中間体２３ａの合成
合成方法は中間体９ａと同じであり、油状物０．７６ｇが得られ、収率が９３．５％である。
¹H-NMR (400MHz,DMSO-d₆), δppm：1.13(s,9H), 1.42(s,9H), 2.67-4.38(m,10H), 7.06-7.21(m,3H), 8.21(s,1H)。M+1：417.21

実施例Ａ-３３２の合成
合成方法はＡ-３２９と同じであり、白色固体０．５３ｇが得られ、収率が８１．３％である。
¹H-NMR (400MHz,DMSO-d₆), δppm：2.67-4.54(m,10H), 4.94(s,1H), 7.21-8.11(m,5H)。M+1：261.10。

実施例Ａ-３７０の合成
Ａ-３７０：合成方法はＡ-３３２と同じであり、Ａ-３３２の合成における
に置き換え、他の操作はＡ-３３２と同じである。M+1：275.11

実施例Ａ-３８３、Ａ-３９０、Ａ-３９７の合成
Ａ-３８３：Ａ-３３２の合成における中間体５ａを５ｂ、
に置き換え、他の操作はＡ-３３２と同じである。M+1：289.13
Ａ-３９０：Ａ-３３２の合成における中間体５ａを５ｃ、
に置き換え、他の操作はＡ-３３２と同じである。M+1：303.14
Ａ-３９７：Ａ-３３２の合成における中間体５ａを５ｄ、
に置き換え、他の操作はＡ-３３２と同じである。M+1：303.14

実施例Ａ-３７１の合成

中間体２４ａの合成
合成方法は中間体２１ａと同じであり、油状物０．６８ｇが得られ、収率が７６．７％である。
¹H-NMR (400MHz,DMSO-d₆), δppm：2.10(s,3H), 2.67-2.92(m,2H), 3.67(m,1H), 4.12-4.38(m,4H), 7.06(s,1H), 12.39(s,1H)。M+1：217.06

中間体２５ａの合成
合成方法は中間体２２ａと同じであり、油状物０．９３ｇが得られ、収率が７９．１％である。
¹H-NMR (400MHz,DMSO-d₆), δppm：1.13(s,12H), 2.10(s,3H), 2.67-2.92(m,2H), 3.67(s,3H), 3.69-4.38(m,7H), 7.06(s,1H), 8.32(s,1H)。M+1：374.17

中間体２６ａの合成
合成方法は中間体２３ａと同じであり、０．６７ｇが得られ、収率が７５．２％である。
¹H-NMR (400MHz,DMSO-d₆), δppm：1.13(s,12H), 2.10(s,3H), 2.67-2.92(m,2H), 3.33-4.38(m,7H), 7.06(s,1H), 7.21(s,2H), 8.32(s,1H)。M+1：359.17

Ａ-３７１の合成
合成方法はＡ-３３２と同じであり、無色油状物０．４８ｇが得られ、オイルポンプで吸引乾燥し、白色固体が得られ、収率が８５．７％である。
¹H-NMR (400MHz,DMSO-d₆), δppm：2.10(s,6H), 2.33-2.85(m,2H), 4.12-4.54(m,7H), 4.94(s,1H), 7.21(s,2H), 8.26(s,2H)。M+1：303.11

実施例Ａ-３３３の合成
Ａ-３３３：Ａ-３７１の合成における
に置き換え、他の操作はＡ-３７１と同じである。M+1：317.12

実施例Ａ-３７２、Ａ-３７３
Ａ-３７２：Ａ-３７１の合成における５ａを６ａに置き換え、他の操作はＡ-３７１と同じである。M+1：345.16
Ａ-３７３：Ａ-３７１の合成における５ａを７ａに置き換え、他の操作はＡ-３７１と同じである。M+1：359.17

実施例Ａ-３８４、Ａ-３９１、Ａ-３９８の合成
Ａ-３８４：Ａ-３７１の合成における中間体５ａを５ｂに置き換え、他の操作はＡ-３７１と同じである。M+1：331.14
Ａ-３９１：Ａ-３７１の合成における中間体５ａを５ｃに置き換え、他の操作はＡ-３７１と同じである。M+1：345.16
Ａ-３９８：Ａ-３７１の合成における中間体５ａを５ｄに置き換え、他の操作はＡ-３７１と同じである。M+1：345.16

実施例Ａ-３８５、Ａ-３８６の合成
Ａ-３８５：Ａ-３７１の合成における中間体５ａを６ｂに置き換え、他の操作はＡ-３７１と同じである。M+1：359.17
Ａ-３８６：Ａ-３７１の合成における中間体５ａを７ｂに置き換え、他の操作はＡ-３７１と同じである。M+1：373.19

実施例Ａ-３９２、Ａ-３９３の合成
Ａ-３９２：Ａ-３７１の合成における中間体５ａを６ｃに置き換え、他の操作はＡ-３７１と同じである。M+1：373.18
Ａ-３９３：Ａ-３７１の合成における中間体５ａを７ｃに置き換え、他の操作はＡ-３７１と同じである。M+1：387.2

実施例Ａ-３９９、Ａ-４００の合成
Ａ-３９９：Ａ-３７１の合成における中間体５ａを６ｄに置き換え、他の操作はＡ-３７１と同じである。M+1：373.19
Ａ-４００：Ａ-３７１の合成における中間体５ａを７ｄに置き換え、他の操作はＡ-３７１と同じである。M+1：387.21

実施例Ａ-３３４の合成

中間体２７ａの合成
合成方法は中間体１９ａと同じであり、無色油状物０．５６ｇが得られ、収率が７５．４％である。
¹H-NMR (400MHz,DMSO-d₆), δppm：1.19(s,9H), 1.42(s,9H), 2.32-2.67(m,2H), 3.33-4.54(m,11H), 4.94(s,1H), 7.06(s,1H), 7.21(s,2H), 7.31(s,1H), 8.06(s,1H)。M+1：504.24

実施例Ａ-３３４の合成
合成方法はＡ-３７１と同じであり、白色固体０．３１ｇが得られ、収率が８７．９％である。
¹H-NMR (400MHz,DMSO-d₆), δppm：2.67-2.92(m,2H), 3.54-4.52(m,11H), 5.08(s,2H), 7.06-7.21(m,3H), 8.32(s,1H), 8.92(s,2H)。M+1：348.13

実施例Ａ-３３５の合成

中間体２８ａの合成
氷浴下で、中間体８ａ０．７ｇをＤＣＭ２０ｍＬに溶かし、Ｋ_２ＣＯ_３０．４ｇを加え、塩化アセチル１７０μＬをＤＣＭ５ｍＬに溶かし、反応システムに滴下し、徐々に室温に戻し、４ｈ反応させた後、ＴＬＣによって監視し、原料が完全に反応した後、反応を停止し、飽和クエン酸溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーカラムにより分離し、無色油状物である中間体２７ａ０．５３ｇが得られ、収率が６９％である。
¹H-NMR (400MHz,DMSO-d₆), δppm：1.13-1.23(m,12H), 1.37(s,9H), 2.05(s,3H), 3.15-3.43(m,2H), 3.61-3.87(m,5H), 4.05-4.87(m,5H), 7.84(s,1H)。M+1：488.24

中間体２９ａの合成
合成方法は中間体２３ａと同じであり、油状物０．４６ｇが得られ、収率が９２．６％である。
¹H-NMR (400MHz,DMSO-d₆), δppm：1.13-1.25(m,12H), 1.37(s,9H), 2.04(s,3H), 3.16-3.44(m,2H), 3.62-3.87(m,2H), 4.06-4.85(m,5H), 7.84(s,1H), 8.35(s,2H)。M+1：473.24

Ａ-３３５的合成：
合成方法はＡ-３２９と同じであり、白色固体０．２５ｇが得られ、収率が８７．５％である。
¹H-NMR (400MHz,DMSO-d₆), δppm：1.13-1.17(m,3H), 2.03(s,3H), 3.07-3.18(m,1H), 3.39-3.43(m,1H), 3.73-3.92(m,2H), 4.07-4.83(m,5H), 5.63(s,1H), 7.57(s,1H), 7.95(s,1H), 8.25(s,2H)。M+1：317.12。

実施例Ａ-３３６の合成

中間体３０ａの合成
合成方法は中間体１５ａと同じであり、黄色の粉末状固体０．８９ｇが得られ、収率が７８．６％である。
¹H-NMR (400MHz,DMSO-d₆), δppm：1.13-1.42(m,21H), 2.7-3.57(m,4H), 4.26-4.51(m,9H), 7.28-7.91(m,9H)。M+1：610.29

中間体３１ａの合成
合成方法は中間体１６ａと同じであり、黄色固体０．４５ｇが得られ、収率が８０．３％である。
¹H-NMR (400MHz,DMSO-d₆), δppm：1.13-1.42(m,21H), 2.7-3.57(m,4H), 4.26-4.51(m,9H), 8.96(s,1H)。M+1：388.22

Ａ-３３６の合成
合成方法はＡ-３２９と同じであり、白色粉末０．２２ｇが得られ、収率が７０．９％である。
¹H-NMR (400MHz,DMSO-d₆), δppm：1.16(d,3H), 2.70(t,2H), 3.47-4.21(m,8H), 5.37(s,1H), 8.96(s,3H)。M+1：232.11

実施例Ａ-３４９、Ａ-３５６、Ａ-３６３的合成
Ａ-３４９：Ａ-３３６の合成におけるＡ-００２をＡ-０１６に置き換え、他の操作はＡ-３３６と同じである。M+1：246.12
Ａ-３５６：Ａ-３３６の合成におけるＡ-００２をＡ-０３０に置き換え、他の操作はＡ-３３６と同じである。M+1：260.14
Ａ-３６３：Ａ-３３６の合成におけるＡ-００２をＡ-０４４に置き換え、他の操作はＡ-３３６と同じである。M+1：260.11

実施例Ａ-３３７の合成

中間体３２ａの合成
合成方法は中間体１７ａと同じであり、白色粉末０．４２ｇが得られ、収率が１０２．４％である。
¹H-NMR (400MHz,DMSO-d₆), δppm：1.43(s,3H), 2.7-3.57(m,4H), 4.26-4.51(m,9H), 5.44(s,1H), 7.28-7.91(m,10H)。M+1：454.18

中間体３３ａの合成
合成方法は１８ａと同じであり、固体０．３３ｇが得られ、収率が７７．６％である。
¹H-NMR (400MHz,DMSO-d6), δppm：1.43(s,3H), 2.10(s,3H), 2.7-3.57(m,4H), 4.26-4.51(m,9H), 5.44(s,1H), 7.28-7.91(m,9H)。M+1：496.19

Ａ-３３７の合成
合成方法はＡ-３３０と同じであり、０．１４ｇが得られ、収率が７０％である。
¹H-NMR (400MHz,DMSO-d₆), δppm：1.43(s,3H), 2.10(s,3H), 2.7-3.57(m,4H), 4.26-4.51(m,9H), 5.44(s,1H), 7.8(s,2H)。M+1：274.12

中間体３０ａの合成において、原料である中間体Ａ-００２をＡ-０１６、Ａ-０３０、Ａ-０４４に置き換え、他の操作は中間体３０ａの合成と同じであり、それぞれ中間体３０ｂ、中間体３０ｃ、中間体３０ｄを製造することができた。
同様に、中間体３２ａの合成において、原料である中間体３０ａを中間体３０ｂ、中間体３０ｃ、中間体３０ｄに置き換え、他の操作は中間体３２ａの合成と同じであり、それぞれ中間体３２ｂ、中間体３２ｃ、中間体３２ｄを製造することができた。
同様に、中間体３３ａの合成において、原料である中間体３０ａを中間体３０ｂ、中間体３０ｃ、中間体３０ｄに置き換え、他の操作は中間体３３ａの合成と同じであり、それぞれ中間体３３ｂ、中間体３３ｃ、中間体３３ｄを製造することができた。
同様に、中間体３３ａの合成において、塩化アセチルを塩化イソブチリル、塩化ピバロイルに置き換え、それぞれ中間体３４ａ、３４ｂ、３４ｃ、３４ｄ、中間体３５ａ、３５ｂ、３５ｃ、３５ｄを製造することができた。

実施例Ａ-３３８～Ａ-３４３の合成
Ａ-３３８：Ａ-３３７の合成における
に置き換え、他の操作はＡ-３３７と同じである。M+1:230.09
Ａ-３３９：Ａ-３３７の合成における
に置き換え、他の操作はＡ-３３７と同じである。M+1：244.11
Ａ-３４０：Ａ-３３７の合成における
に置き換え、他の操作はＡ-３３７と同じである。M+1：286.15
Ａ-３４１：Ａ-３３７の合成における
に置き換え、他の操作はＡ-３３７と同じである。M+1：320.14
Ａ-３４２：Ａ-３３７の合成における
に置き換え、他の操作はＡ-３３７と同じである。M+1：287.11
Ａ-３４３：Ａ-３３７の合成における
に置き換え、他の操作はＡ-３３７と同じである。M+1：336.13

実施例Ａ-３４４及びＡ-３４５の合成
Ａ-３４４：Ａ-３３７の合成における３３ａを３４ａに置き換え、他の操作はＡ-３３７と同じである。M+1：302.15
Ａ-３４５：Ａ-３３７の合成における３３ａを３５ａに置き換え、他の操作はＡ-３３７と同じである。M+1：316.17

実施例Ａ-３５０、Ａ-３５７、Ａ-３６４の合成
Ａ-３５０：Ａ-３３７の合成における３３ａを３３ｂに置き換え、他の操作はＡ-３３７と同じである。M+1：288.13
Ａ-３５７：Ａ-３３７の合成における３３ａを３３ｃに置き換え、他の操作はＡ-３３７と同じである。M+1：302.15
Ａ-３６４：Ａ-３３７の合成における３３ａを３３ｄに置き換え、他の操作はＡ-３３７と同じである。M+1：302.1

実施例Ａ-３５１、Ａ-３５２、Ａ-３５８、Ａ-３５９、Ａ-３６５、Ａ-３６６の合成
Ａ-３５１：Ａ-３３７の合成における３３ａを３４ｂに置き換え、他の操作はＡ-３３７と同じである。M+1：316.17
Ａ-３５２：Ａ-３３７の合成における３３ａを３５ｂに置き換え、他の操作はＡ-３３７と同じである。M+1：330.18
Ａ-３５８：Ａ-３３７の合成における３３ａを３４ｃに置き換え、他の操作はＡ-３３７と同じである。M+1：330.18
Ａ-３５９：Ａ-３３７の合成における３３ａを３５ｃに置き換え、他の操作はＡ-３３７と同じである。M+1：344.20
Ａ-３６５：Ａ-３３７の合成における３３ａを３４ｄに置き換え、他の操作はＡ-３３７と同じである。M+1：330.16
Ａ-３６６：Ａ-３３７の合成における３３ａを３５ｄに置き換え、他の操作はＡ-３３７と同じである。M+1:344.15

実施例Ａ-３４６の合成

中間体３６ａの合成
合成方法は１ａと同じであり、黄色粉末０．２２ｇが得られ、収率が３７％得られる。
¹H-NMR (400MHz,DMSO-d₆), δppm：1.13-1.42(m,24H), 2.7-3.57(m,4H), 4.26-4.70(m,11H), 5.37(s,1H), 7.28-7.90(m,10H)。M+1：711.34

中間体３７ａの合成
合成方法は中間体１６ａと同じであり、固体０．１３ｇが得られ、収率が４１％である。
¹H-NMR (400MHz,DMSO-d₆), δppm：1.13-1.42(m,24H), 2.7(t,2H), 3.47-4.64(m,10H), 5.37(s,1H), 7.28-7.90(m,3H)。M+1：489.27

Ａ-３４６の合成：
合成方法はＡ-３３１と同じであり、５９ｍｇが得られ、収率が２２．３％である。
¹H-NMR (400MHz,DMSO-d₆), δppm：1.16(s,6H), 2.7(t,2H), 3.47-4.64(m,10H), 5.37(s,2H), 8.95(s,4H)。M+1：333.16

中間体３６ａの合成において、原料である中間体３２ａを３２ｂ、３２ｃ、３２ｄに置き換え、他の操作は中間体３６ａの合成と同じであり、それぞれ中間体３６ｂ-１、中間体３６ｃ-１、中間体３６ｄ-１を製造することができた。
同様に、中間体３６ａの合成において、原料である中間体を３２ｂ、３２ｃ、３２ｄ、を
に置き換え、それぞれ３６ｂ-２及び３６ｂ-３、３６ｃ-２及び３６ｃ-３、３６ｄ-２及び３６ｄ-３を得ることができた。

実施例Ａ-３５３、Ａ-３６０、Ａ-３６７の合成
Ａ-３５３：Ａ-３４６の合成における３６ａを３６ｂ-１に置き換え、他の操作はＡ-３４６と同じである。M+1：347.17
Ａ-３６０：Ａ-３４６の合成における３６ａを３６ｃ-１に置き換え、他の操作はＡ-３４６と同じである。M+1：361.19
Ａ-３６７：Ａ-３４６の合成における３６ａを３６ｄ-１に置き換え、他の操作はＡ-３４６と同じである。M+1:361.2

実施例Ａ-３５４、Ａ-３５５、Ａ-３６１、Ａ-３６２、Ａ-３６８、Ａ-３６９の合成
Ａ-３５４：Ａ-３４６の合成における３６ａを３６ｂ-２に置き換え、他の操作はＡ-３４６と同じである。M+1：333.16
Ａ-３５５：Ａ-３４６の合成における３６ａを３６ｂ-３に置き換え、他の操作はＡ-３４６と同じである。M+1：345.19
Ａ-３６１：Ａ-３４６の合成における３６ａを３６ｃ-２に置き換え、他の操作はＡ-３４６と同じである。M+1：347.17
Ａ-３６２：Ａ-３４６の合成における３６ａを３６ｃ-３に置き換え、他の操作はＡ-３４６と同じである。M+1：359.21
Ａ-３６８：Ａ-３４６の合成における３６ａを３６ｄ-２に置き換え、他の操作はＡ-３４６と同じである。M+1：347.3
Ａ-３６９：Ａ-３４６の合成における３６ａを３６ｄ-３に置き換え、他の操作はＡ-３４６と同じである。M+1：359.25

実施例Ａ-３７４の合成

中間体３８ａの合成
中間体８ａ８．０ｇ（18mmol）をメタノール３０ｍＬに溶かし、更にＮａＯＨ３．６ｇ（90mmol）を水１０ｍＬに溶かし、氷浴下で、ＮａＯＨ水溶液を中間体８ａの反応システムにゆっくりと加え、反応液の色が暗くなり、徐々に室温に戻した。３ｈ反応させた後、ＴＬＣによって監視し、原料が完全に反応した後、反応を停止し、減圧濃縮し、反応システムにおけるメタノールを除去し、希塩酸でｐＨ値を弱酸性になるまで調節し、反応システムに白色固体が析出され、濾過し、赤外線で乾燥し、白色固体４．３ｇが得られ、収率が５８．１％である。
¹H-NMR (400MHz,DMSO-d₆), δppm：1.13(s,12H), 1.37(s,9H), 2.67-3.77(m,3H), 4.12-4.64(m,6H), 7.39-7.06(m,2H), 12.01(s,1H)。M-1：432.1

中間体３９ａの合成
氷浴下で、中間体３８ａ４．３ｇ（10mmol）をアセトニトリル２０ｍＬに溶かし、ＴＥＡ２．７ｍＬ（20mmol）、ＴＢＴＵ３．７８ｇ（12mmol）を加えた後、O-TERT-ブチル-L-セリンメチルエステル塩酸塩１．８３ｇ（10.7mmol）を加え、徐々に室温に戻し、４ｈ反応させた後、ＴＬＣによって監視し、原料が完全に反応した後、反応を停止した。飽和クエン酸、飽和塩化ナトリウムで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーカラムにより分離し、油状物４．５８ｇが得られ、収率が７６．１％である。
¹H-NMR (400MHz,DMSO-d₆), δppm：1.13(s,24H), 1.37(s,9H), 2.67-3.84(m,3H), 3.67(s,3H), 4.12-4.64(m,8H), 7.39-8.06(m,3H)。M+1：603.34

中間体４０ａの合成
中間体３９ａ４．５８ｇ（7.60mmol）を少量のメタノールに溶かし、氷浴下で７ｍｏｌ／ＬＮＨ_３／ＣＨ_３ＯＨ溶液１０ｍＬを加え、１晩反応させた。ＴＬＣによって監視し、原料が完全に反応した後、反応液を回転乾燥し、オフホワイト固体である中間体４０ａ４．０４ｇが得られ、収率が９０．４％である。
¹H-NMR (400MHz,DMSO-d₆), δppm：1.13(s,24H), 1.37(s,9H), 2.67-3.84(m,3H), 4.12-4.64(m,8H), 7.39-8.06(m,5H)。M+1：588.34

Ａ-３７４の合成
中間体４０ａ１ｇを酢酸エチル４ｍＬに溶かし、４ｍｏｌ／ＬＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ３ｍＬを加え、室温下で３ｈ撹拌し、ＴＬＣによって監視し、原料が完全に反応した後、反応システムに白色固体が析出され、濾過、乾燥し、白色固体０．５１ｇが得られ、収率が７９％である。
¹H-NMR (400MHz,DMSO-d6), δppm：1.16(m,6H), 2.67-4.62(m,11H), 5.32(s,2H), 7.3(s,2H), 8.96(s,4H)。M+1：376.16

中間体３８ａの合成において、原料
に置き換え、他の操作は中間体３８ａの合成と同じであり、それぞれ中間体３８ｂ、中間体３８ｃを製造することができた。

同様に、中間体３９ａの合成において、原料
に置き換え、それぞれ３９ｂ、３９ｃ及び３９ｄを得ることができた。

実施例Ａ-３７５及びＡ-３７６の合成
Ａ-３７５：Ａ-３７４の合成における中間体３８ａを３８ｂに置き換え、他の操作はＡ-３７４と同じである。M+1：362.15
Ａ-３７６：Ａ-３７４の合成における中間体３８ａを３８ｃに置き換え、他の操作はＡ-３７４と同じである。M+1:374.18

実施例Ａ-３７７、Ａ-３７８、Ａ-３７９、Ａ-３８０、Ａ-３８１、Ａ-３８２の合成
Ａ-３７７：Ａ-３７４の合成における中間体３９ａを３９ｂに置き換え、他の操作はＡ-３７４と同じである。M+1：332.13
Ａ-３７８：中間体３９ａの合成における３９ａを３９ｃに置き換え、他の操作はＡ-３７４と同じである。M+1：346.15
Ａ-３７９：Ａ-３７４の合成における中間体３９ａを３９ｄに置き換え、他の操作はＡ-３７４と同じである。M+1：388.20
Ａ-３８０：Ａ-３７４の合成における中間体３８ａを３８ｃに置き換え、中間体３９ａの合成における
に置き換え、他の操作はＡ-３７４と同じである。M+1：422.18
Ａ-３８１：Ａ-３７４の合成における中間体３８ａを３８ｂに置き換え、中間体３９ａの合成における
に置き換え、他の操作はＡ-３７４と同じである。M+1：389.16
Ａ-３８２：Ａ-３７４の合成における中間体３８ａを３８ｃに置き換え、中間体３９ａの合成における
に置き換え、他の操作はＡ-３７４と同じである。M+1：438.18

実施例Ａ-３８７、Ａ-３８８、Ａ-３８９の合成
Ａ-３８７：Ａ-３７４の合成における中間体３ａを３ｂに置き換え、他の操作はＡ-３７４と同じである。M+1：390.18
Ａ-３８８：Ａ-３７４の合成における中間体３ａを３ｂに置き換え、中間体３８ａの合成における
に置き換え、他の操作はＡ-３７４と同じである。M+1：376.16
Ａ-３８９：Ａ-３７４の合成における中間体３ａを３ｂに置き換え、中間体３８ａの合成における
に置き換え、他の操作はＡ-３７４と同じである。M+1：388.2

実施例Ａ-３９４、Ａ-３９５、Ａ-３９６の合成
Ａ-３９４：Ａ-３７４の合成における中間体３ａを３ｃに置き換え、他の操作はＡ-３７４と同じである。M+1：404.19
Ａ-３９５：Ａ-３７４の合成における中間体３ａを３ｃに置き換え、中間体３８ａの合成における
に置き換え、他は、Ａ-３７４と同じである。M+1：390.18
Ａ-３９６：Ａ-３７４の合成における中間体３ａを３ｃに置き換え、中間体３８ａの合成における
に置き換え、他は、Ａ-３７４と同じである。M+1：402.21

実施例Ａ-４０１、Ａ-４０２、Ａ-４０３の合成
Ａ-４０１：Ａ-３７４の合成における中間体３ａを３ｄに置き換え、他の操作はＡ-３７４と同じである。M+1：404.19
Ａ-４０２：Ａ-３７４の合成における中間体３ａを３ｄに置き換え、中間体３８ａの合成における
に置き換え、他の操作はＡ-３７４と同じである。M+1：390.18
Ａ-４０３：Ａ-３７４の合成における中間体３ａを３ｄに置き換え、中間体３８ａの合成における
に置き換え、他の操作はＡ-３７４と同じである。M+1：402.21

実施例Ａ-４０５の合成

中間体４１ａの合成
氷浴下で２１ａ（4.32g、15.7mmol）をＤＣＭ１００ｍｌに加え（溶解せず）、ＴＥＡ２．５ｅｑを加えた後に溶液中の固体が徐々に溶解し、ピペリジン１．１ｅｑ、ＨＯＢｔ１．２ｅｑ及びＥＤＣＩ１．２ｅｑを加え、温度を維持しながら１０ｍｉｎ反応させ、室温下で１晩反応させ、ＴＬＣ（PE：EA＝1：1）によって監視し、完全に反応した後、水、飽和クエン酸溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより分離して４．９ｇが得られ、収率が９０％である。
¹H-NMR (400MHz,DMSO-d6), δppm：1.42(s,9H), 1.55-2.92(m,8H), 3.54-4.38(m,9H), 7.28(s,1H)。M+1：342.18

実施例Ａ-４０４の合成
中間体４１ａ（4.9g、14.4mmol）を酢酸エチルに加えて完全に溶解した後、ＨＣｌ－ＥｔＯＡｃ２８ｍｌ溶液を加え、室温下で６ｈ撹拌し、ＴＬＣ（PE：EA＝1：2）によって監視し、完全に反応した後、濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、乾燥して白色固体４．６９ｇが得られ、収率が９３％である。
¹H-NMR (400MHz,DMSO-d6), δppm：1.55-2.92(m,8H), 3.54-4.38(m,9H), 7.28(s,2H)。M+1：242.13

中間体４２ａの合成
氷浴下でＡ-４０４（0.5g、1.8mmol）をＤＣＭ２０ｍｌに加え、固体が溶解せず、ＴＥＡ２．５ｅｑを加えてから固体が徐々に溶解し、Ｂｏｃ-ｔＢｕ-Ｔｈｒ１．１ｅｑ、ＨＯＢｔ１．２ｅｑ及びＥＤＣＩ１．２ｅｑを加え、温度を維持しながら１０ｍｉｎ反応させ、室温下で５ｈ反応させ、ＴＬＣ（DCM：MeOH＝10：1）によって監視し、完全に反応した後、水、飽和クエン酸溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより分離して０．８５ｇが得られ、収率が９４％である。
¹H-NMR (400MHz,DMSO-d6), δppm：1.16(s,21H), 1.55-2.92(m,8H), 3.54-4.64(m,11H), 7.28(s,2H)。M+1：499.29

実施例Ａ-４０５の合成
中間体４２ａを酢酸エチル８ｍｌに加えて完全に溶解し、ＨＣｌ－ＥｔＯＡｃ溶液８ｍｌを加え、室温下で６ｈ撹拌し、ＴＬＣ（PE：EA＝1：2）によって監視し、完全に反応した後、濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、乾燥して白色固体０．４５ｇが得られ、収率が６９．６％である。
¹H-NMR (400MHz,DMSO-d6), δppm：1.16(s,3H), 1.55-2.92(m,8H), 3.54-4.38(m,11H), 5.37(s,1H), 7.28(s,1H), 8.93(s,2H)。M+1：343.18

実施例Ａ-４０８、Ａ-４１２、Ａ-４１６の合成
Ａ-４０８：Ａ-４０４の合成における
に置き換え、他の操作はＡ-４０４と同じである。M+1：244.11
Ａ-４１２：Ａ-４０４の合成における
に置き換え、他の操作はＡ-４０４と同じである。M+1：257.14
Ａ-４１６：Ａ-４０４の合成における
に置き換え、他の操作はＡ-４０４と同じである。M+1：260.08

実施例Ａ-４０６、Ａ-４０７の合成
Ａ-４０６：Ａ-４０５の合成における
に置き換え、他の操作はＡ-４０５と同じである。M+1：341.20
Ａ-４０７：Ａ-４０５の合成における
に置き換え、他の操作はＡ-４０５と同じである。M+1：329.16

実施例Ａ-４０９、Ａ-４１０、Ａ-４１１の合成
Ａ-４０９：Ａ-４０５の合成におけるＡ-４０４をＡ-４０８に置き換え、他の操作はＡ-４０５と同じである。M+1：345.16
Ａ-４１０：Ａ-４０５の合成におけるＡ-４０４をＡ-４０８に置き換え、
に置き換え、他の操作はＡ-４０５と同じである。M+1：343.18
Ａ-４１１：Ａ-４０５の合成におけるＡ-４０４をＡ-４０８に置き換え、
に置き換え、他の操作はＡ-４０５と同じである。M+1：331.14

実施例Ａ-４１３、Ａ-４１４、Ａ-４１５の合成
Ａ-４１３：Ａ-４０５の合成におけるＡ-４０４をＡ-４１２に置き換え、他の操作はＡ-４０５と同じである。M+1：358.19
Ａ-４１４：Ａ-４０５の合成におけるＡ-４０４をＡ-４１２に置き換え、
に置き換え、他の操作はＡ-４０５と同じである。M+1：356.21
Ａ-４１５：Ａ-４０５の合成におけるＡ-４０４をＡ-４１２、
に置き換え、他の操作はＡ-４０５と同じである。M+1：344.17

実施例Ａ-４１７、Ａ-４１８、Ａ-４１９の合成
Ａ-４１７：Ａ-４０５の合成におけるＡ-４０４をＡ-４１６に置き換え、他の操作はＡ-４０５と同じである。M+1：361.13
Ａ-４１８：Ａ-４０５の合成におけるＡ-４０４をＡ-４１６、
に置き換え、他の操作はＡ-４０５と同じである。M+1：359.15
Ａ-４１９：Ａ-４０５の合成におけるＡ-４０４をＡ-４１６、
に置き換え、他の操作はＡ-４０５と同じである。M+1：347.12

実施例Ａ-４２０、Ａ-４３６、Ａ-４５２の合成
Ａ-４２０：Ａ-４０４の合成における中間体３ａを３ｂに置き換え、他の操作はＡ-４０４と同じである。M+1：256.14
Ａ-４３６：Ａ-４０４の合成における中間体３ａを３ｃに置き換え、他の操作はＡ-４０４と同じである。M+1：270.16
Ａ-４５２：Ａ-４０４の合成における中間体３ａを３ｄに置き換え、他の操作はＡ-４０４と同じである。M+1：270.16

実施例Ａ-４２１、Ａ-４２２、Ａ-４２３の合成
Ａ-４２１：Ａ-４０５の合成におけるＡ-４０４をＡ-４２０に置き換え、他の操作はＡ-４０５と同じである。M+1：357.19
Ａ-４２２：Ａ-４０５の合成におけるＡ-４０４をＡ-４２０、
に置き換え、他の操作はＡ-４０５と同じである。M+1：355.21
Ａ-４２３：Ａ-４０５の合成におけるＡ-４０４をＡ-４２０に、
に置き換え、他の操作はＡ-４０５と同じである。M+1：343.18

実施例Ａ-４２４、Ａ-４２８、Ａ-４３２の合成
Ａ-４２４：Ａ-４０４の合成における３ａを３ｂに、
に置き換え、他の操作はＡ-４０４と同じである。M+1：258.12
Ａ-４２８：Ａ-４０４の合成における３ａを３ｂに、
に置き換え、他の操作はＡ-４０４と同じである。M+1：271.15
Ａ-４３２：Ａ-４０４の合成における３ａを３ｂに、
に置き換え、他の操作はＡ-４０４と同じである。M+1：274.10

実施例Ａ-４２５、Ａ-４２６、Ａ-４２７の合成
Ａ-４２５：Ａ-４０５の合成におけるＡ-４０４をＡ-４２４に置き換え、他の操作はＡ-４０５と同じである。M+1：359.17
Ａ-４２６：Ａ-４０５の合成におけるＡ-４０４をＡ-４２４に、
に置き換え、他の操作はＡ-４０５と同じである。M+1：357.19
Ａ-４２７：Ａ-４０５の合成におけるＡ-４０４をＡ-４２４に、
に置き換え、他の操作はＡ-４０５と同じである。M+1：345.16

実施例Ａ-４２９、Ａ-４３０、Ａ-４３１の合成
Ａ-４２９：Ａ-４０５の合成におけるＡ-４０４をＡ-４２８に、他の操作はＡ-４０５と同じである。M+1：372.20
Ａ-４３０：Ａ-４０５の合成におけるＡ-４０４をＡ-４２８に、
に置き換え、他の操作はＡ-４０５と同じである。M+1：370.22
Ａ-４３１：Ａ-４０５の合成におけるＡ-４０４をＡ-４２８に、
に置き換え、他の操作はＡ-４０５と同じである。M+1：358.19

実施例Ａ-４３３、Ａ-４３４、Ａ-４３５の合成
Ａ-４３３：Ａ-４０５の合成におけるＡ-４０４をＡ-４３２に置き換え、他の操作はＡ-４０５と同じである。M+1：375.15
Ａ-４３４：Ａ-４０５の合成におけるＡ-４０４をＡ-４３２に、
に置き換え、他の操作はＡ-４０５と同じである。M+1：373.17
Ａ-４３５：Ａ-４０５の合成におけるＡ-４０４をＡ-４３２に、
に置き換え、他の操作はＡ-４０５と同じである。M+1：361.13

実施例Ａ-４３７、Ａ-４３８、Ａ-４３９の合成
Ａ-４３７：Ａ-４０５の合成におけるＡ-４０４をＡ-４３６に置き換え、他の操作はＡ-４０５と同じである。M+1：371.21
Ａ-４３８：Ａ-４０５の合成におけるＡ-４０４をＡ-４３６に、
に置き換え、他の操作はＡ-４０５と同じである。M+1：369.23
Ａ-４３９：Ａ-４０５の合成におけるＡ-４０４をＡ-４３６に、
に置き換え、他の操作はＡ-４０５と同じである。M+1：357.19

実施例Ａ-４４０、Ａ-４４４、Ａ-４４８の合成
Ａ-４４０：Ａ-４０４の合成における３ａを３ｃに、
に置き換え、他の操作はＡ-４０４と同じである。M+1：272.14
Ａ-４４４：Ａ-４０４の合成における３ａを３ｃに、
に置き換え、他の操作はＡ-４０４と同じである。M+1：285.17
Ａ-４４８：Ａ-４０４の合成における３ａを３ｃに、
に置き換え、他の操作はＡ-４０４と同じである。M+1：288.12

実施例Ａ-４４１、Ａ-４４２、Ａ-４４３の合成
Ａ-４４１：Ａ-４０５の合成におけるＡ-４０４をＡ-４４０に置き換え、他の操作はＡ-４０５と同じである。M+1：373.19
Ａ-４４２：Ａ-４０５の合成におけるＡ-４０４をＡ-４４０に、
に置き換え、他の操作はＡ-４０５と同じである。M+1：371.21
Ａ-４４３：Ａ-４０５の合成におけるＡ-４０４をＡ-４４０に、
に置き換え、他の操作はＡ-４０５と同じである。M+1：359.17

実施例Ａ-４４５、Ａ-４４６、Ａ-４４７の合成
Ａ-４４５：Ａ-４０５の合成におけるＡ-４０４をＡ-４４４に置き換え、他の操作はＡ-４０５と同じである。M+1：386.22
Ａ-４４６：Ａ-４０５の合成におけるＡ-４０４をＡ-４４４に、
に置き換え、他の操作はＡ-４０５と同じである。M+1：384.24
Ａ-４４７：Ａ-４０５の合成におけるＡ-４０４をＡ-４４４に、
に置き換え、他の操作はＡ-４０５と同じである。M+1：372.20

実施例Ａ-４４９、Ａ-４５０、Ａ-４５１の合成
Ａ-４４９：Ａ-４０５の合成におけるＡ-４０４をＡ-４４８に置き換え、他の操作はＡ-４０５と同じである。M+1：389.16
Ａ-４５０：Ａ-４０５の合成におけるＡ-４０４をＡ-４４８に、
に置き換え、他の操作はＡ-４０５と同じである。M+1：387.18
Ａ-４５１：Ａ-４０５の合成におけるＡ-４０４をＡ-４４８に、
に置き換え、他の操作はＡ-４０５と同じである。M+1：375.15

実施例Ａ-４５６、Ａ-４６０、Ａ-４６４の合成
Ａ-４５６：Ａ-４０４の合成における３ａを３ｄに、
に置き換え、他の操作はＡ-４０４と同じである。M+1：272.14
Ａ-４６０：Ａ-４０４の合成における３ａを３ｄに、
に置き換え、他の操作はＡ-４０４と同じである。M+1：285.17
Ａ-４６４：Ａ-４０４の合成における３ａを３ｄに、
に置き換え、他の操作はＡ-４０４と同じである。M+1：288.12

実施例Ａ-４５３、Ａ-４５４、Ａ-４５５の合成
Ａ-４５３：Ａ-４０５の合成におけるＡ-４０４をＡ-４５２に置き換え、他の操作はＡ-４０５と同じである。M+1：371.21
Ａ-４５４：Ａ-４０５の合成におけるＡ-４０４をＡ-４５２に、
に置き換え、他の操作はＡ-４０５と同じである。M+1：369.23
Ａ-４５５：Ａ-４０５の合成におけるＡ-４０４をＡ-４５２に、
に置き換え、他の操作はＡ-４０５と同じである。M+1：357.19

実施例Ａ-４５７、Ａ-４５８、Ａ-４５９の合成
Ａ-４５７：Ａ-４０５の合成におけるＡ-４０４をＡ-４５６に置き換え、他の操作はＡ-４０５と同じである。M+1：373.19
Ａ-４５８：Ａ-４０５の合成におけるＡ-４０４をＡ-４５６に、
に置き換え、他の操作はＡ-４０５と同じである。M+1：371.21
Ａ-４５９：Ａ-４０５の合成におけるＡ-４０４をＡ-４５６に、
に置き換え、他の操作はＡ-４０５と同じである。M+1：359.17

実施例Ａ-４６１、Ａ-４６２、Ａ-４６３の合成
Ａ-４６１：Ａ-４０５の合成におけるＡ-４０４をＡ-４６０に置き換え、他の操作はＡ-４０５と同じである。M+1：386.22
Ａ-４６２：Ａ-４０５の合成におけるＡ-４０４をＡ-４６０に、
に置き換え、他の操作はＡ-４０５と同じである。M+1：384.24
Ａ-４６３：Ａ-４０５の合成におけるＡ-４０４をＡ-４６０に、
に置き換え、他の操作はＡ-４０５と同じである。M+1：372.20

実施例Ａ-４６５、Ａ-４６６、Ａ-４６７の合成
Ａ-４６５：Ａ-４０５の合成におけるＡ-４０４をＡ-４６４に置き換え、他の操作はＡ-４０５と同じである。M+1：389.16
Ａ-４６６：Ａ-４０５の合成におけるＡ-４０４をＡ-４６４に、
に置き換え、他の操作はＡ-４０５と同じである。M+1：387.18
Ａ-４６７：Ａ-４０５の合成におけるＡ-４０４をＡ-４６４に、
に置き換え、他の操作はＡ-４０５と同じである。M+1：375.15

実施例４６８の合成

中間体４３ａの合成
氷浴下で中間体３８ａ（1.1g、2.55mmol）をＤＣＭ５０ｍｌに加え、固体が溶解せず、ＴＥＡ２．５ｅｑを加えた後に固体が徐々に溶解し、その後N-Ｂｏｃピペラジン１．１ｅｑ、ＨＯＢｔ１．２ｅｑ及びＥＤＣＩ１．２ｅｑを加え、温度を維持しながら１０ｍｉｎ反応させ、室温下で１晩反応させ、ＴＬＣ（DCM：MeOH＝5：1）によって監視し、完全に反応した後、水、飽和クエン酸溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより分離して０．８７ｇが得られ、収率が５７．２％である。
¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆), δppm：1.16(s,12H), 1.42(s,18H), 2.67-4.64(m,17H), 7.38(s,2H)。M+1：600.34

Ａ-４６８の合成
中間体４３ａ（0.87g、1.45mmol）を酢酸エチル１０ｍｌに加え、ＨＣｌ－ＥｔＯＡｃ溶液１０ｍｌを加え、室温下で６ｈ撹拌し、ＴＬＣ（PE：EA＝1：2）によって監視し、完全に反応した後、濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、乾燥して白色固体０．７４ｍｇが得られ、収率が９５％である。
¹H-NMR (400MHz,DMSO-d₆), δppm：1.16(s,3H), 2.81-4.38(m,17H), 5.37(s,1H), 7.28(s,4H)。M+1：344.17

実施例Ａ-４６９、Ａ-４７０の合成
Ａ-４６９：Ａ-４６８の合成における
に置き換え、他の操作はＡ-４６８と同じである。M+1：342.19
Ａ-４７０：Ａ-４６８の合成における
に置き換え、他の操作はＡ-４６８と同じである。M+1：330.16

実施例Ａ-４７１、Ａ-４７２、Ａ-４７３の合成
Ａ-４７１：Ａ-４６８の合成における中間体３ａを３ｂに置き換え、他の操作はＡ-４６８と同じである。M+1：358.19
Ａ-４７２：Ａ-４６８の合成における中間体３ａを３ｂに置き換え、
に置き換え、他の操作はＡ-４６８と同じである。M+1：356.21
Ａ-４７３：Ａ-４６８の合成における中間体３ａを３ｂに置き換え、
に置き換え、他の操作はＡ-４６８と同じである。M+1：344.17

実施例Ａ-４７４、Ａ-４７５、Ａ-４７６の合成
Ａ-４７４：Ａ-４６８の合成における中間体３ａを３ｃに置き換え、他の操作はＡ-４６８と同じである。M+1：372.20
Ａ-４７５：Ａ-４６８の合成における中間体３ａを３ｃに、
に置き換え、他の操作はＡ-４６８と同じである。M+1：370.22
Ａ-４７６：Ａ-４６８の合成における中間体３ａを３ｃに、
に置き換え、他の操作はＡ-４６８と同じである。M+1：358.19

実施例Ａ-４７７、Ａ-４７８、Ａ-４７９的合成
Ａ-４７７：Ａ-４６８の合成における中間体３ａを３ｃに、他の操作はＡ-４６８と同じである。M+1：372.1
Ａ-４７８：Ａ-４６８の合成における中間体３ａを３ｃに、
に置き換え、他の操作はＡ-４６８と同じである。M+1：370.2
Ａ-４７９：Ａ-４６８の合成における中間体３ａを３ｃに、
に置き換え、他の操作はＡ-４６８と同じである。M+1：358.19

実施例１：インビトロでの受容体結合試験
１．実験目的
受容体リガンド結合実験により、ＮＭＤＡ受容体に対する試験化合物の親和性について研究する。
２．実験方法
ＳＰＦグレードのＳＤ系雄性ラット１０匹を購入し、７日間予備飼育した後に試験研究の用に供する。
（１）前頭前皮質及び海馬の粗シナプトソームの調製
ラットを断頭により屠殺した後、氷上で前頭前皮質及び海馬を速やかに分離し、秤量後に１０倍体積のＴｒｉｓ－ＨＣｌ緩衝液（Tris-HCl 50mM、MgCl₂・6H₂O 5mM、EDTA 1mM、0.5% (W/V) BSA、PMSF 1 mM、スクロース0.32 M、pH7.4）５０ｍＭを加え、１５００回転／ｍｉｎで５回ホモジナイズし、１回あたり３０ｓである。ホモジネートを１０００×ｇで１０ｍｉｎ遠心分離し、更に上澄液を４００００×ｇで１０ｍｉｎ遠心分離し、沈殿物を収集し、１０倍体積のＴｒｉｓ－ＨＣｌ緩衝液を再懸濁させ、３７°Ｃ下で１０ｍｉｎインキュベートし、更に４００００×ｇで１０ｍｉｎ遠心分離し、最後に得られた沈殿物を上記緩衝液で再懸濁させ、分注後に－８０°Ｃ下で保存して研究の用に供する。
（２）ラットの粗シナプトソームと[³H]-MK-801の結合に対する被験薬の阻害活性の測定
全てのチューブにラットの粗シナプトソームタンパク質５０μｇを順次加えた。非特異的結合チューブに体積５０μｌのＭＫ－８０１（dizocilpine）を加え、最終濃度が１００μＭであり、１５ｍｉｎ予備反応させた。試験管に対応する濃度の対照薬物２０μＬを加えて１５ｍｉｎ反応させた。全ての試験管に体積３０μｌの標識リガンド[³H]-MK-801を順次加え、最終濃度が１０ｎＭであった。Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ緩衝液（Tris-HCl 50 mM、MgCl₂・6H₂O 5 mM、EDTA 1 mM、0.5%(W/V) BSA、0.1% NaN₃、pH7.4）５０ｍＭで全ての反応管の体積が２００μｌになるまで補足した。３７℃の反応条件で１０ｍｉｎ反応させた。４９型ガラス繊維ろ紙を用意し、同時にスポットした。ろ紙をマルチヘッド細胞収集装置に入れ、反応システムを負圧で吸引濾過し、更に氷冷Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ緩衝液５０ｍＭ１回１０ｍｌで５回洗浄した。吸引して乾燥した後、ろ紙をシンチレーション液１ｍｌに加えてシェーカーで１．５ｈ振とうし、翌日に液体シンチレーションカウンターに入れて放射活性を測定した。
（３）ラットの粗シナプトソームタンパク質におけるＮＭＤＡ受容体に対する被験薬のアゴニスト性の測定
全てのチューブにラットの粗シナプトソームタンパク質１００μｇを順次加えた。非特異的結合チューブに５，７－ジクロロキヌレン酸５０μｌを加え、最終濃度が１０μＭであった。全ての試験管にグルタミン酸５０μＭを予め加え、１５ｍｉｎを予備反応させた。試験管に対応する濃度の対照薬物２０μＬを加え、１５ｍｉｎ反応させた。最も大きな反応管にグリシン１ｍＭを加えた。全ての試験管に体積３０μｌの標識リガンド[³H]-MK-801を順次加え、最終濃度が１０ｎＭであり、１５ｍｉｎ反応させた。Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ緩衝液（Tris-HC l50mM、MgCl₂・6H₂O 5mM、EDTA、0.5% (W/V) BSA 1 mM、0.1% NaN₃、pH 7.4）５０ｍＭで全ての反応管の体積が５００μｌになるまで補足した。３７℃の反応条件下で１５ｍｉｎ反応させた。４９型ガラス繊維ろ紙を用意し、同時にスポットした。ろ紙をマルチヘッド細胞収集器に入れ、反応システムを負圧で吸引濾過し、更に氷冷Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ緩衝液５０ｍＭ１回１０ｍｌで５回洗浄した。吸引して乾燥した後、ろ紙をシンチレーション液１ｍｌに加えてシェーカーで１．５ｈ振とうし、翌日に液体シンチレーションカウンターに入れて放射活性を測定した。
（４）データ処理及び統計解析
GraphPad5.0ソフトウェアでデータを解析して処理し、非線形フィッティングによってその競合阻害パーセンテージを計算した。ここで、
阻害パーセンテージ％＝（（総結合チューブｃｐｍ－化合物ｃｐｍ）／（総結合チューブｃｐｍ－非特異的結合チューブｃｐｍ））×１００％
特異的結合量＝総結合量－非特異的結合量
各結合点は、いずれも２つの２重チューブによって決定された。
アゴニスト実験において、最大[³H]-MK-801結合％＝（（試験化合物ｃｐｍ数－５，７－ジクロロキヌレン酸ｃｐｍ数）／（１ｍＭグリシンｃｐｍ数－５，７－ジクロロキヌレン酸ｃｐｍ数））×１００％。

実験結果から明らかなように、実施例の化合物は、いずれもＮＭＤＡ受容体に対するアゴニスト効力を有し、最大アゴニスト効力が１２％～７８％であり、ＮＭＤＡ受容体部分アゴニストに属する。

実施例２：ラットのインビボ代謝に関する研究
ラットの経口/尾静脈内投与試験により、実施例化合物の血漿濃度の曝露などの薬物動態パラメータを評価し、インビボ代謝安定性を評価した。
本実験において、斯貝福から購入した体重２００±２０ｇのＳＰＦグレードの雄性ＳＤ系ラットを使用した。
静脈内投与溶液の調製：各被験薬を約１ｍｇ正確に量り、０．９％塩化ナトリウム溶液を加えて正確に５ｍＬとし、０．２ｍｇ／ｍＬに調製した。投与体積が１ｍＬ／２００ｇであり、濃度換算後の投与量が１ｍｇ／ｋｇである。
強制経口投与溶液の調製：各被験薬を約１０ｍｇ正確に量り、０．９％塩化ナトリウム溶液を加えて正確に１０ｍＬとし、１ｍｇ／ｍＬに調製した。投与体積が２ｍＬ／２００ｇであり、濃度換算後の投与量が１０ｍｇ／ｋｇである。
ラットを８群にランダムに割り付け、１群あたり６匹であり、上記投与量に応じて強制経口投与及び尾静脈内投与を行った。投与前、投与２ｍｉｎ、５ｍｉｎ、１５ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、１ｈ、２ｈ、３ｈ、４ｈ、６ｈ後に眼窩から約０．２ｍＬ採血し、４℃下で３０００ｒｐｍで１０ｍｉｎ遠心分離し、上澄液をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより測定した。ＤＡＳ薬物動態解析プログラムにより測定されたデータを解析し、主要薬物動態パラメータを計算した。実験結果を下表に示す。

結果から明らかなように、実施例化合物は、ラットの経口投与/注射により良好な薬物動態特性を有する。

実施例３：動物薬力学実験
ラットの強制水泳実験により薬力学評価を行った。実験動物は、ＳＰＦグレードの体重１５０ｇ～１８０ｇの雄性ＳＤ系ラットであり、購入後に１週間予備飼育し、強制水泳実験を行い、実験前に１２ｈ絶食させる必要がある。実施例の化合物をいずれも生理食塩水で溶解し、ブランク対照群（生理食塩水）、実施例の化合物投与群を設定した。１群あたり８～１０匹のラットである。
実験前日にラットを高さ４０ｃｍ、内径１８ｃｍ、水深２３ｃｍのガラス槽に入れて１５ｍｉｎを予備水泳させ、水温が２８℃である。予備水泳が終了した後にラットを取り出し、乾いた布で乾拭きした後に電気暖房機で乾かし、飼育ケージに戻し、投与した。２日目に本格的な強制水泳実験を行い、５ｍｉｎ実験を行い、５ｍｉｎ以内の累積不動時間を記録し、７日目に２回目の強制水泳実験を行った。不動の判定基準は、動物が水中で足掻きを止め、浮いたままであり、僅かな肢の動きだけで頭部が水面に浮かぶように保持することである。結果を表４に示し、実験データをGraphPad Prism 5.0ソフトウェアにより統計解析した。

実験結果から明らかなように、複数の実施例化合物は、強制経口投与により有効であり、且つ薬効が翌日～７日後まで維持できる。

本発明の具体的な実施形態が詳しく説明されたが、当業者であれば、開示された全ての教示に基づき、これらの細部に種々の修正や置換を行うことができ、これらの変更は、いずれも本発明の請求範囲にあることについて理解すべきである。本発明の完全な範囲は、添付される特許請求の範囲及びそのあらゆる等価物によって与えられる

Claims

式Ｉ
式中、
環Ａが、３－８員の脂環式環であり、
Ｒ_１が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、アリール－Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アシル基、－ＣＯＮＲＲ’及び天然アミノ酸フラグメントから選択され、
Ｒ_２が、tert-ブトキシカルボニル基、Ｃ２－Ｃ６アシル基、－ＣＯＮＲＲ’及び天然アミノ酸フラグメントから選択され、
Ｒ_３が、Ｈ、シアノ基、５－７員の窒素含有脂環式環－Ｃ１－Ｃ３アシル基、メトキシカルボニル基及び－ＣＯＮＨＲ_４から選択され、
Ｒ及びＲ’が、それぞれ独立してＨ及びＣ１－Ｃ６アルキル基から選択され、
Ｒ_４が、Ｈ、天然アミノ酸フラグメント、前記天然アミノ酸フラグメントのアミド誘導体及び前記天然アミノ酸フラグメントのシアノ誘導体から選択され、
場合により、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基、アリール－Ｃ１－Ｃ４アルキル基、－ＣＯＮＲＲ’及び天然アミノ酸フラグメントが、それぞれ独立して、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシル基、シアノ基、カルボキシル基、ニトロ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基及びＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、前記５－７員の窒素含有脂環式環－Ｃ１－Ｃ３アシル基はＣ１－Ｃ６アルキル基から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、
且つ、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３が、下記を満たす：
（１）Ｒ_１及びＲ_３がＨである場合、Ｒ_２がＢｏｃではなく、
（２）式Ｉが
であり、Ｒ_１が
であり、Ｒ_３がＨである場合、Ｒ_２が、
ではなく、
（３）式Ｉが
であり、Ｒ_１が
であり、Ｒ_３がＨである場合、Ｒ_２が、Ｃ２－Ｃ６アシル基及び－ＣＯＮＲＲ’ではなく、
（４）式Ｉが
であり、Ｒ_１及びＲ_３がいずれもＨである場合、Ｒ_２が、アセチル基及び
ではなく、
（５）前記式Ｉで表される化合物が、
ではない、
で表される化合物、又はその製薬上許容される塩、立体異性体若しくは溶媒和物。
環Ａが、４－７員の窒素含有脂環式環から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその製薬上許容される塩、立体異性体若しくは溶媒和物。
環Ａが、
から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその製薬上許容される塩、立体異性体若しくは溶媒和物。
Ｒ_１が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、フェニル－Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アシル基及び天然アミノ酸フラグメントから選択される、請求項１に記載の化合物、又はその製薬上許容される塩、立体異性体若しくは溶媒和物。
Ｒ_１は、Ｈ、アセチル基、メチル基、
から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその製薬上許容される塩、立体異性体若しくは溶媒和物。
Ｒ_２が、tert-ブトキシカルボニル基、アセチル基、
から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその製薬上許容される塩、立体異性体若しくは溶媒和物。
Ｒ_３が、Ｈ、シアノ基、
から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその製薬上許容される塩、立体異性体若しくは溶媒和物。
前記天然アミノ酸フラグメントが、アミノ酸Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ｖａｌ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｇｌｎ及びＴｙｒのカルボキシル基残基又はアミノ基残基から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその製薬上許容される塩、立体異性体若しくは溶媒和物。
から選択される化合物、又はその製薬上許容される塩、立体異性体若しくは溶媒和物。
前記溶媒和物が水和物である、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬上許容される塩、立体異性体若しくは溶媒和物。
有効量の請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物、その製薬上許容される塩、その立体異性体又はその溶媒和物を含有する薬物組成物。
前記薬物組成物は１種又は複数種の製薬上許容される添加剤を含有する、請求項１１に記載の薬物組成物。
請求項１１又は１２に記載の薬物組成物であって、うつ病、不安障害、脳卒中、ハンチントン病、アルツハイマー病、神経痛又は統合失調症を治療及び／又は予防するために用いられる薬物組成物。
請求項１１又は１２に記載の薬物組成物であって、インビボ若しくはインビトロでＮＭＤＡ受容体の活性を調節するために用いられる薬物組成物。