JP7597525B2 - Method for producing thiazole compounds - Google Patents
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Description
本発明は、チアゾール化合物の製造方法に関する。 The present invention relates to a method for producing a thiazole compound.
チアゾール環を有する化合物は、医薬品や電気材料等の用途に有用な化合物である。そのような化合物の合成方法として、非特許文献１には、エタノール溶媒中で１つのチオカルボニル基を有する化合物にフェリシアン化カリウムを使用した合成方法が記載されている。また、非特許文献２には、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶媒中で塩化鉄を使用した合成方法が記載されている。 Compounds with a thiazole ring are useful for applications such as medicines and electrical materials. As a method for synthesizing such compounds, Non-Patent Document 1 describes a synthesis method in which potassium ferricyanide is used with a compound having one thiocarbonyl group in an ethanol solvent. Non-Patent Document 2 describes a synthesis method in which iron chloride is used in a dimethyl sulfoxide (DMSO) solvent.
しかし、非特許文献１および２に記載の方法を２つのチアゾール環を有する化合物の合成に適用すると、多段の工程を必要とする場合があり、該化合物の製造方法としては十分なものではなかった。 However, when the methods described in Non-Patent Documents 1 and 2 are applied to the synthesis of a compound having two thiazole rings, multiple steps may be required, and the methods are not sufficient for producing the compound.
したがって、本発明は、２つのチアゾール環を有する化合物を、少ない工程によって効率よく得ることができる、チアゾール化合物の製造方法を提供することを目的とする。 Therefore, the present invention aims to provide a method for producing a thiazole compound that can efficiently produce a compound having two thiazole rings with fewer steps.
本発明者等は、前記課題を解決するために詳細に検討を重ねた結果、酸化剤、酸化助剤および塩基を併用することで、２つのチアゾール環を有する化合物を効率よく得ることができることを見出した。すなわち、本発明は、以下の好適な態様を包含する。
〔１〕少なくとも１種の酸化剤、少なくとも１種の酸化助剤および少なくとも１種の塩基の存在下で、式（１）
で表される化合物を環化させる工程を含む、式（２）
で表されるチアゾール化合物の製造方法。
〔２〕前記式（１）中のＡ１および／またはＡ２は、電子供与性基を有する芳香環を含む、〔１〕に記載の方法。
〔３〕前記酸化剤はハロゲン化鉄化合物を含む、〔１〕または〔２〕に記載の方法。
〔４〕前記酸化助剤は過硫酸塩を含む、〔１〕～〔３〕のいずれかに記載の方法。
〔５〕前記酸化剤は、前記式（１）で表される化合物１モル当量に対して、０．０１モル当量以上４モル当量以下で存在する、〔１〕～〔４〕のいずれかに記載の方法。
〔６〕前記塩基はピリジン誘導体を含む、〔１〕～〔５〕のいずれかに記載の方法。
〔７〕前記塩基は、前記式（１）で表される化合物１モル当量に対して、２モル当量以上８２．５モル当量以下で存在する、〔１〕～〔６〕のいずれかに記載の方法。
〔８〕前記環化は溶媒の存在下で行う、〔１〕～〔７〕のいずれかに記載の方法。
〔９〕前記溶媒は非プロトン性極性溶媒および／または芳香族系溶媒を含む、〔８〕に記載の方法。
As a result of detailed investigations to solve the above problems, the present inventors have found that a compound having two thiazole rings can be efficiently obtained by using an oxidizing agent, an oxidation promoter, and a base in combination. That is, the present invention includes the following preferred embodiments.
[1] In the presence of at least one oxidizing agent, at least one oxidation promoter and at least one base, a compound represented by the formula (1) is reacted with a fluorine-containing compound represented by the formula (1).
The method includes a step of cyclizing a compound represented by formula (2):
A method for producing a thiazole compound represented by the formula:
[2] The method according to [1], wherein A 1 and/or A 2 in the formula (1) contain an aromatic ring having an electron-donating group.
[3] The method according to [1] or [2], wherein the oxidizing agent comprises an iron halide compound.
[4] The method according to any one of [1] to [3], wherein the oxidation promoter comprises a persulfate.
[5] The method according to any one of [1] to [4], wherein the oxidizing agent is present in an amount of 0.01 molar equivalent to 4 molar equivalents relative to 1 molar equivalent of the compound represented by formula (1).
[6] The method according to any one of [1] to [5], wherein the base comprises a pyridine derivative.
[7] The method according to any one of [1] to [6], wherein the base is present in an amount of 2 molar equivalents or more and 82.5 molar equivalents or less relative to 1 molar equivalent of the compound represented by formula (1).
[8] The method according to any one of [1] to [7], wherein the cyclization is carried out in the presence of a solvent.
[9] The method according to [8], wherein the solvent comprises an aprotic polar solvent and/or an aromatic solvent.
本発明によれば、２つのチアゾール環を有する化合物を、少ない工程によって効率よく得ることができる、チアゾール化合物の製造方法を提供することができる。 The present invention provides a method for producing a thiazole compound that can efficiently produce a compound having two thiazole rings with a small number of steps.
以下、本発明の実施の形態について詳細に説明する。なお、本発明の範囲はここで説明する実施の形態に限定されるものではなく、本発明の趣旨を逸脱しない範囲で種々の変更をすることができる。 The following describes in detail the embodiments of the present invention. Note that the scope of the present invention is not limited to the embodiments described here, and various modifications can be made without departing from the spirit of the present invention.
本発明は、少なくとも１種の酸化剤、少なくとも１種の酸化助剤および少なくとも１種の塩基の存在下で、式（１）
で表される化合物を環化させる工程を含む、式（２）
で表されるチアゾール化合物の製造方法に関する。
The present invention relates to a method for producing a thiol compound represented by the formula (1) in the presence of at least one oxidizing agent, at least one oxidation coagent and at least one base.
The method includes a step of cyclizing a compound represented by formula (2):
The present invention relates to a method for producing a thiazole compound represented by the following formula:
本発明において、環化が進行する機構は明らかではないが、以下の機構が推定される。三価の鉄が、式（１）で示される化合物の硫黄原子を酸化することによって硫黄ラジカルが形成される。硫黄ラジカルがＡ１およびＡ２中の炭素原子と結合し、環化が進行することで、チアゾール環が形成される。硫黄ラジカルを形成するために三価から二価に還元された鉄は、酸化助剤によって再び三価に酸化される。ただし、環化が進行する機構について、仮に前記推定とは異なっていたとしても、本発明の範囲内に含まれる。 In the present invention, the mechanism by which cyclization proceeds is not clear, but the following mechanism is presumed. Trivalent iron oxidizes the sulfur atom of the compound represented by formula (1) to form a sulfur radical. The sulfur radical bonds with the carbon atoms in A1 and A2 , and cyclization proceeds to form a thiazole ring. Iron that has been reduced from trivalent to divalent to form the sulfur radical is oxidized back to trivalent by the oxidation promoter. However, even if the mechanism by which cyclization proceeds differs from the above presumption, it is still within the scope of the present invention.
本発明において、前記一般式（１）で表される化合物中のＡ１およびＡ２は、互いに独立して、置換基を有していてもよい炭素数４～１５の芳香環または複素環を表す。そのような芳香環としては、例えば、ベンゼン環、ナフタレン環、フェナントレン環およびアントラセン環等が挙げられるが、これらに限定されない。 In the present invention, A1 and A2 in the compound represented by the general formula (1) each independently represent an aromatic ring or heterocyclic ring having 4 to 15 carbon atoms, which may have a substituent. Examples of such aromatic rings include, but are not limited to, a benzene ring, a naphthalene ring, a phenanthrene ring, and an anthracene ring.
本発明において、複素環とは、環を構成する原子として、酸素原子、硫黄原子および窒素原子等の炭素原子以外の原子を少なくとも１つ含む環を意味する。そのような複素環としては、例えば、フラン環、ベンゾフラン環、ピラン環、ピロール環、インドール環、チオフェン環、ベンゾチオフェン環、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環、ピロリン環、ピラゾール環、チアゾール環、ベンゾチアゾール環、チエノチアゾール環、オキサゾール環、ベンゾオキサゾール環、キノリン環およびフェナンスロリン環等が挙げられるが、これらに限定されない。 In the present invention, a heterocycle means a ring containing at least one atom other than carbon atom, such as an oxygen atom, a sulfur atom, or a nitrogen atom, as an atom constituting the ring. Examples of such heterocycles include, but are not limited to, a furan ring, a benzofuran ring, a pyran ring, a pyrrole ring, an indole ring, a thiophene ring, a benzothiophene ring, a pyridine ring, a pyrazine ring, a pyrimidine ring, a pyrroline ring, a pyrazole ring, a thiazole ring, a benzothiazole ring, a thienothiazole ring, an oxazole ring, a benzoxazole ring, a quinoline ring, and a phenanthroline ring.
前記の芳香環および複素環のうち、反応が進行しやすい観点からベンゼン環、ナフタレン環が好ましく、ベンゼン環がより好ましい。 Among the aromatic rings and heterocyclic rings, a benzene ring and a naphthalene ring are preferred from the viewpoint of facilitating the reaction, and a benzene ring is more preferred.
前記Ａ１およびＡ２が有していてもよい置換基としては、例えば、ハロゲン原子、炭素数１～１０のアルキル基、炭素数１～１０のアルコキシ基、アリール基、炭素数１～８のアルコシキカルボニル基、ヒドロキシ基、スルホン酸基、炭素数１～１０のハロゲン化アルキル基、シアノ基、ニトロ基、ニトロソ基、アミノ基、カルボキシ基、炭素数１～８のアルキルスルファニル基、炭素数１～８のアリールオキシ基、チオール基およびスルファモイル基等が挙げられるが、これらに限定されない。 Examples of the substituent that A1 and A2 may have include, but are not limited to, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms, an aryl group, an alkoxycarbonyl group having 1 to 8 carbon atoms, a hydroxyl group, a sulfonic acid group, a halogenated alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, a cyano group, a nitro group, a nitroso group, an amino group, a carboxy group, an alkylsulfanyl group having 1 to 8 carbon atoms, an aryloxy group having 1 to 8 carbon atoms, a thiol group, and a sulfamoyl group.
置換基の数は特に限定されないが、置換基を有する場合、通常１～２個が好ましい。 The number of substituents is not particularly limited, but if there are substituents, usually 1 to 2 are preferred.
前記Ａ１および／またはＡ２は反応が進行しやすい観点から、好ましくは電子供与性基を有する芳香環を含み、より好ましくは炭素数１～１０のアルキル基または炭素数１～１０のアルコキシ基を有する芳香環を含み、さらに好ましくはメチル基またはメトキシ基を有する芳香環を含む。 From the viewpoint of facilitating the reaction, A1 and/or A2 preferably contain an aromatic ring having an electron-donating group, more preferably contain an aromatic ring having an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms or an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms, and further preferably contain an aromatic ring having a methyl group or a methoxy group.
Ａ１および／またはＡ２としては、例えば、下記式（Ａ－１）～（Ａ－１１）
で表される基が挙げられる。
A1 and/or A2 are, for example, those represented by the following formulae (A-1) to (A-11):
Examples of the group include a group represented by the following formula:
本発明において、前記酸化剤はハロゲン化鉄化合物を含むことが好ましい。ハロゲン化鉄化合物としては、例えば、フッ化鉄、塩化鉄、臭化鉄およびヨウ化鉄等が挙げられるが、目的とするチアゾール環を有する物質を高収率で得られやすく、取扱性に優れることから、塩化鉄または臭化鉄が好ましい。ハロゲン化鉄は１種を単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。 In the present invention, the oxidizing agent preferably contains an iron halide compound. Examples of iron halide compounds include iron fluoride, iron chloride, iron bromide, and iron iodide. Iron chloride or iron bromide is preferred because it is easy to obtain the desired substance having a thiazole ring in high yield and is easy to handle. One type of iron halide may be used alone, or two or more types may be used in combination.
ハロゲン化鉄化合物には水和物が存在するが、水和水の系中への混入による反応効率低下の虞がないことから無水物を使用することが好ましい。さらに、ハロゲン化鉄化合物として、二価の鉄を含むものおよび三価の鉄を含むものが存在するが、前述の環化機構において、式（１）で表される化合物中の硫黄元素を酸化し、硫黄ラジカルを形成させやすいことから、三価の鉄を含むハロゲン化鉄が好ましい。この反応では、三価の鉄は二価の鉄へと還元され得る。 Hydrated iron halide compounds exist, but it is preferable to use anhydrous iron because there is no risk of the reaction efficiency decreasing due to the inclusion of hydrated water in the system. Furthermore, iron halide compounds include those containing divalent iron and those containing trivalent iron, but iron halides containing trivalent iron are preferred because they are more likely to oxidize the sulfur element in the compound represented by formula (1) and form sulfur radicals in the cyclization mechanism described above. In this reaction, trivalent iron can be reduced to divalent iron.
前記酸化剤は、前記式（１）で表される化合物１モル当量に対して、好ましくは０．０１モル当量以上、より好ましくは０．１モル当量以上で存在し、好ましくは４モル当量以下、より好ましくは２モル当量以下で存在する。前記酸化剤の量が前記下限値以上および前記上限値以下であると環化に必要な硫黄ラジカルを形成させやすく、また副反応を抑制しやすい。ハロゲン化鉄化合物以外の酸化剤を併用する場合、全酸化剤中のハロゲン化鉄化合物の割合は好ましくは８０質量％以上、より好ましくは９０質量％以上、さらに好ましくは９５質量％以上である。 The oxidizing agent is present in an amount of preferably 0.01 molar equivalent or more, more preferably 0.1 molar equivalent or more, and preferably 4 molar equivalents or less, more preferably 2 molar equivalents or less, relative to 1 molar equivalent of the compound represented by formula (1). When the amount of the oxidizing agent is equal to or more than the lower limit and equal to or less than the upper limit, it is easy to form sulfur radicals necessary for cyclization and to suppress side reactions. When an oxidizing agent other than an iron halide compound is used in combination, the proportion of the iron halide compound in the total oxidizing agent is preferably 80 mass% or more, more preferably 90 mass% or more, and even more preferably 95 mass% or more.
本発明において、前記酸化助剤は過硫酸塩を含むことが好ましい。過硫酸塩としては、例えば、過硫酸アンモニウム、過硫酸ナトリウム、過硫酸カリウム等が挙げられるが、酸化剤を再酸化させやすく環化が効率よく進行しやすいことから、過硫酸アンモニウムが好ましい。過硫酸塩は１種を単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。上述の通り、酸化剤であるハロゲン化鉄に含まれる三価の鉄は、式（１）で表される化合物中の硫黄を酸化して、自身は二価の鉄へと還元され得るが、本発明における酸化助剤は、前記還元された二価の鉄を再び三価の鉄へと酸化する働きを主に担う。酸化助剤が存在しないと、式（１）で表わされる化合物の酸化に大量の酸化剤が必要となると考えられるが、酸化助剤を併用することで酸化剤の再利用が可能となり、必要な酸化剤が少量となり得る。本発明では、反応条件に応じて、酸化剤として作用する化合物が酸化助剤として作用することおよび／または、酸化助剤として作用する化合物が酸化剤として作用することもできる。本発明の好適な一態様において、酸化剤は塩化鉄および臭化鉄からなる群から選択される１種以上を含み、酸化助剤は過硫酸アンモニウム、過硫酸ナトリウムおよび過硫酸カリウムからなる群から選択される１種以上を含む。 In the present invention, the oxidation assistant preferably contains a persulfate. Examples of persulfate include ammonium persulfate, sodium persulfate, and potassium persulfate. Ammonium persulfate is preferred because it is easy to reoxidize the oxidant and the cyclization is likely to proceed efficiently. One type of persulfate may be used alone, or two or more types may be used in combination. As described above, the trivalent iron contained in the iron halide, which is the oxidant, can oxidize the sulfur in the compound represented by formula (1) and be reduced to divalent iron, but the oxidation assistant in the present invention mainly plays a role in oxidizing the reduced divalent iron back to trivalent iron. In the absence of an oxidation assistant, a large amount of oxidant would be required to oxidize the compound represented by formula (1), but the use of an oxidation assistant in combination makes it possible to reuse the oxidant, and the amount of oxidant required can be reduced. In the present invention, depending on the reaction conditions, a compound that acts as an oxidant can act as an oxidation assistant and/or a compound that acts as an oxidation assistant can act as an oxidant. In a preferred embodiment of the present invention, the oxidizing agent includes one or more selected from the group consisting of iron chloride and iron bromide, and the oxidation promoter includes one or more selected from the group consisting of ammonium persulfate, sodium persulfate, and potassium persulfate.
前記酸化助剤は、前記式（１）で表される化合物１モル当量に対して、好ましくは２モル当量以上、より好ましくは４モル当量以上で存在し、好ましくは１０モル当量以下、より好ましくは８モル当量以下で存在する。酸化助剤の量が前記下限値以上および前記上限値以下であると、酸化剤を十分に再酸化しやすく、また過剰な酸化を抑えやすい。過硫酸塩以外の酸化助剤を併用する場合、全酸化助剤中の過硫酸塩の割合は好ましくは８５質量％以上、より好ましくは９５質量％以上、さらに好ましくは９８質量％以上である。 The oxidation aid is present in an amount of preferably 2 molar equivalents or more, more preferably 4 molar equivalents or more, and preferably 10 molar equivalents or less, more preferably 8 molar equivalents or less, relative to 1 molar equivalent of the compound represented by formula (1). When the amount of the oxidation aid is equal to or more than the lower limit and equal to or less than the upper limit, the oxidizing agent is easily reoxidized sufficiently and excessive oxidation is easily suppressed. When an oxidation aid other than persulfate is used in combination, the proportion of persulfate in the total oxidation aid is preferably 85% by mass or more, more preferably 95% by mass or more, and even more preferably 98% by mass or more.
本発明において、前記塩基はピリジン誘導体を含むことが好ましい。ピリジン誘導体としては、例えば、ピリジン、２－メチルピリジン（α－ピコリン）、３－メチルピリジン（β－ピコリン）、４－メチルピリジン（γ－ピコリン）、５－エチル－２－ピコリンおよび２，６－ルチジン等が挙げられるが、環化が選択的に進み副反応を抑制しやすいことから、ピリジンおよび３－メチルピリジンが好ましい。ピリジン誘導体は１種を単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。 In the present invention, the base preferably contains a pyridine derivative. Examples of pyridine derivatives include pyridine, 2-methylpyridine (α-picoline), 3-methylpyridine (β-picoline), 4-methylpyridine (γ-picoline), 5-ethyl-2-picoline, and 2,6-lutidine. Pyridine and 3-methylpyridine are preferred because cyclization proceeds selectively and side reactions are easily suppressed. The pyridine derivative may be used alone or in combination of two or more.
前記塩基は、前記式（１）で表される化合物１モル当量に対して、好ましくは２モル当量以上、より好ましくは１０モル当量以上、さらに好ましくは１５モル当量以上であり、好ましくは８２．５モル当量以下、より好ましくは６５モル当量以下、さらに好ましくは５５モル当量以下である。塩基の量が前記下限値以上および前記上限値以下であると選択的に環化が進みやすいので、目的のチアゾール環誘導体を得やすい。また、任意の精製工程において、溶媒の除去が容易となり得る。ピリジン誘導体以外の塩基を併用する場合、全塩基中のピリジンの割合は好ましくは７０質量％以上、より好ましくは８０質量％以上、さらに好ましくは９０質量％以上である。後述する溶媒として、ピリジン誘導体を使用した場合、溶媒であるピリジン誘導体は塩基としての役割も兼ね得る。 The amount of the base is preferably 2 molar equivalents or more, more preferably 10 molar equivalents or more, and even more preferably 15 molar equivalents or more, and is preferably 82.5 molar equivalents or less, more preferably 65 molar equivalents or less, and even more preferably 55 molar equivalents or less, relative to 1 molar equivalent of the compound represented by the formula (1). When the amount of the base is equal to or more than the lower limit and equal to or less than the upper limit, selective cyclization is likely to proceed, making it easier to obtain the desired thiazole ring derivative. In addition, in any purification step, the removal of the solvent may be facilitated. When a base other than a pyridine derivative is used in combination, the proportion of pyridine in the total base is preferably 70% by mass or more, more preferably 80% by mass or more, and even more preferably 90% by mass or more. When a pyridine derivative is used as a solvent to be described later, the pyridine derivative as the solvent may also serve as a base.
本発明において、前記少なくとも１種の酸化剤、少なくとも１種の酸化助剤および少なくとも１種の塩基の存在下で、前記式（１）の化合物を環化させ、前記式（２）で表される化合物を得る工程は好ましくは溶媒の存在下で行う。 In the present invention, the step of cyclizing the compound of formula (1) in the presence of at least one oxidizing agent, at least one oxidation promoter, and at least one base to obtain the compound represented by formula (2) is preferably carried out in the presence of a solvent.
前記溶媒は、非プロトン性極性溶媒および／または芳香族系溶媒を含むことが好ましい。そのような非プロトン性極性溶媒は、例えば、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、ジメチルイミダゾリジノン、ヘキサメチルリン酸トリアミドおよびＮ－メチルピロリドン等が挙げられる。芳香族系溶媒としては、例えば、ピリジンおよびその誘導体、ベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、キシレン、トルエン、ジメトキシベンゼン、メシチレンおよびジメチルアニリン等が挙げられる。これらの溶媒は１種を単独で使用してもよいし、２種以上を組み合わせて使用してもよい。上述のように、溶媒がピリジンおよび／またはその誘導体を含む場合、塩基としての役割を兼ね得ることから、溶媒がピリジンおよび／またはその誘導体を含む態様が好ましい。ピリジンおよび／またはその誘導体以外の溶媒を併用する場合、各溶媒の比率は特に限定されないが、全溶媒中のピリジンおよび／またはその誘導体の量は前記塩基で規定した範囲の量で含まれる。 The solvent preferably contains an aprotic polar solvent and/or an aromatic solvent. Examples of such aprotic polar solvents include acetonitrile, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, dimethylacetamide, dichloromethane, dichloroethane, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetone, dimethylimidazolidinone, hexamethylphosphoric triamide, and N-methylpyrrolidone. Examples of aromatic solvents include pyridine and its derivatives, benzene, chlorobenzene, dichlorobenzene, xylene, toluene, dimethoxybenzene, mesitylene, and dimethylaniline. These solvents may be used alone or in combination of two or more. As described above, when the solvent contains pyridine and/or its derivatives, it is preferable that the solvent contains pyridine and/or its derivatives, since it can also function as a base. When a solvent other than pyridine and/or its derivatives is used in combination, the ratio of each solvent is not particularly limited, but the amount of pyridine and/or its derivatives in the total solvent is within the range specified by the base.
前記溶媒の使用量は特に限定されないが、各化合物が十分に溶解して環化が効率よく進行し得るよう、通常、前記式（１）で表される化合物１質量部に対して２質量部以上、好ましくは５質量部以上、より好ましくは１０質量部以上であり、過剰な溶媒の使用を避けるため、通常１００質量部以下、好ましくは７０質量部以下、より好ましくは５０質量部以下である。 The amount of the solvent used is not particularly limited, but is usually 2 parts by mass or more, preferably 5 parts by mass or more, and more preferably 10 parts by mass or more, per part by mass of the compound represented by formula (1) so that each compound can be sufficiently dissolved and cyclization can proceed efficiently, and is usually 100 parts by mass or less, preferably 70 parts by mass or less, and more preferably 50 parts by mass or less, to avoid using an excessive amount of solvent.
本発明において、環化工程の温度は、例えば、０～５０℃、好ましくは５～４０℃、より好ましくは１０～３０℃、さらに好ましくは室温（１５～２５℃程度）で実施してよい。環化工程の温度が前記範囲内であると、副反応を抑制しやすい。また、柔和な条件であるため、より安全に目的の化合物を得やすい。温度の調整方法は特に限定されないが、例えば、オイルバスまたはウォーターバスを使用できる。 In the present invention, the temperature of the cyclization step may be, for example, 0 to 50°C, preferably 5 to 40°C, more preferably 10 to 30°C, and even more preferably room temperature (about 15 to 25°C). When the temperature of the cyclization step is within the above range, side reactions are easily suppressed. In addition, since the conditions are mild, it is easier to obtain the target compound more safely. The method of adjusting the temperature is not particularly limited, but for example, an oil bath or a water bath can be used.
環化工程の時間も特に限定されない。温度が高いと環化工程に必要な時間は短くなる傾向にあるが、副反応が起こりやすくなるため、使用する化合物の種類、比率および温度等に応じて任意の時間で実施してよい。環化工程の時間は、例えば、０．５～２４時間、好ましくは１～１８時間、より好ましくは３～１２時間であってよい。本発明において、環化工程の時間は、式（１）で表される化合物、塩基、ならびに酸化剤および酸化助剤のうちの１種以上が併存し始めた時点を始点とし、原料および反応中間体の変換が停止した時点を終点とする。 The time for the cyclization step is not particularly limited. Although the time required for the cyclization step tends to be shorter when the temperature is high, side reactions are more likely to occur, so the cyclization step may be performed for any time depending on the type, ratio, and temperature of the compounds used. The time for the cyclization step may be, for example, 0.5 to 24 hours, preferably 1 to 18 hours, and more preferably 3 to 12 hours. In the present invention, the time for the cyclization step starts when the compound represented by formula (1), the base, and one or more of the oxidizing agent and the oxidation promoter begin to coexist, and ends when the conversion of the raw materials and the reaction intermediates stops.
環化工程は空気中、または不活性ガス雰囲気下（例えば窒素、アルゴン等）で実施してよく、常圧下、加圧下または減圧下で実施してもよい。好ましい態様においては、常圧下および不活性ガス雰囲気下で実施する。 The cyclization step may be carried out in air or under an inert gas atmosphere (e.g., nitrogen, argon, etc.), and may be carried out under normal pressure, elevated pressure, or reduced pressure. In a preferred embodiment, it is carried out under normal pressure and an inert gas atmosphere.
本発明において、式（１）で表される化合物、酸化剤、酸化助剤および塩基は、環化工程前に脱水しておくことが好ましい。脱水の方法としては特に限定されないが、例えば、乾燥等が挙げられる。 In the present invention, it is preferable to dehydrate the compound represented by formula (1), the oxidizing agent, the oxidation promoter, and the base before the cyclization step. The method of dehydration is not particularly limited, but examples thereof include drying.
本発明において、前記式（１）で表される化合物を、前記酸化剤、酸化助剤および塩基の存在下で環化させる方法は特に限定されず、使用する化合物の種類や量等に応じて任意の方法を選択してよい。例えば、前記式（１）で表される化合物、酸化剤、酸化助剤および塩基を溶媒に溶解させて混合する方法が挙げられる。この場合、式（１）で表される化合物、酸化剤、酸化助剤および塩基を溶媒に溶解させる順番は問わず、使用する化合物の種類または量等に応じて任意の順番で溶解させてよい。また、化合物を混合する方法も特に限定はなく、各化合物をそのまま溶媒中に添加してもよいし、各化合物をそれぞれあらかじめ溶媒に溶解させて溶液状態とし、その溶液を混合してもよい。あるいは前記２つの方法を組み合わせる方法、すなわち、一部の化合物はそのまま添加し、一部の化合物は溶液状態で添加してもよい。混合法も特に限定されず、各化合物を同時に系に加えてもよく、１種類ごとに連続して加えてもよい。各化合物が溶液状態で連続添加する場合、溶液を滴下して添加してもよい。また、酸化剤または酸化助剤についても溶媒に溶解させてから、溶液を滴下して添加してもよい。 In the present invention, the method of cyclizing the compound represented by formula (1) in the presence of the oxidizing agent, the auxiliary oxidizing agent, and the base is not particularly limited, and any method may be selected depending on the type and amount of the compound used. For example, a method of dissolving the compound represented by formula (1), the oxidizing agent, the auxiliary oxidizing agent, and the base in a solvent and mixing them can be mentioned. In this case, the order in which the compound represented by formula (1), the oxidizing agent, the auxiliary oxidizing agent, and the base are dissolved in the solvent does not matter, and they may be dissolved in any order depending on the type or amount of the compound used. In addition, the method of mixing the compounds is also not particularly limited, and each compound may be added directly to the solvent, or each compound may be dissolved in a solvent in advance to form a solution, and the solutions may be mixed. Alternatively, a method of combining the above two methods, that is, some compounds may be added directly and some compounds may be added in a solution state. The mixing method is also not particularly limited, and each compound may be added to the system at the same time, or each compound may be added continuously one by one. When each compound is added continuously in a solution state, the solution may be added dropwise. In addition, the oxidizing agent or the auxiliary oxidizing agent may also be dissolved in a solvent, and then the solution may be added dropwise.
反応系は、環化に影響を及ぼさない限り、上述の各化合物以外の物質を含んでいてもよい。そのような物質としては、例えば、モレキュラーシーブ等が挙げられる。 The reaction system may contain substances other than the above-mentioned compounds as long as they do not affect the cyclization. Examples of such substances include molecular sieves.
前記環化工程を経て、前記式（１）で示される化合物から、式（２）
で表される化合物を得ることができる。すなわち、式（１）で表される化合物中の窒素原子および硫黄原子がＡ１およびＡ２中の炭素原子と結合し、Ｂ１およびＢ２で表される環構造を形成した、チアゾール環を有する式（２）で表される化合物を得ることができる。
Through the cyclization step, the compound represented by formula (1) is converted into a compound represented by formula (2):
That is, the nitrogen atom and the sulfur atom in the compound represented by formula (1) are bonded to the carbon atoms in A1 and A2 to form the ring structure represented by B1 and B2 , and a compound represented by formula (2) having a thiazole ring can be obtained.
式（１）で表される化合物から式（２）で表される化合物への環化の進行は、例えばｉｎ－ｓｉｔｕ ＦＴＩＲ（フーリエ変換赤外分光分析法）等によってモニタリングすることができる。 The progress of cyclization from the compound represented by formula (1) to the compound represented by formula (2) can be monitored, for example, by in-situ FTIR (Fourier transform infrared spectroscopy).
前記モニタリングによって環化が完全に進行した後、必要に応じて、環化に使用した溶媒等を除去して式（２）で表される化合物を精製してもよい。精製する方法は特に限定されず、既知の方法、例えば、蒸留、分液、濾過等を実施してよい。 After the cyclization has progressed completely as determined by the monitoring, the compound represented by formula (2) may be purified, if necessary, by removing the solvent used in the cyclization. The purification method is not particularly limited, and known methods such as distillation, separation, filtration, etc. may be used.
本発明の製造方法によれば、得られにくいとされていた置換基を有する出発化合物に対しても、目的とする２つの環を有する化合物を少ない工程で効率よく得ることができる。具体的には、繰り返しの環化工程を経ることなく、１工程で２つのチアゾール環を形成させることができる。さらに、目的とする２つの環を有する化合物を、比較的高い収率で得ることができる。 According to the manufacturing method of the present invention, the desired compound having two rings can be obtained efficiently in a few steps even from starting compounds having substituents that were previously considered difficult to obtain. Specifically, two thiazole rings can be formed in one step without repeated cyclization steps. Furthermore, the desired compound having two rings can be obtained in a relatively high yield.
以下の実施例および比較例を用いて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されない。 The present invention will be explained in more detail using the following examples and comparative examples, but the present invention is not limited to these.
＜収率＞
目的の化合物の収率は、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）を用いて以下の測定条件より求めた。
（測定条件）
測定装置：ＨＰＬＣ ＬＣ－１０ＡＴ（島津製作所製）
カラム：Ｌ－Ｃｏｌｕｍｎ ＯＤＳ（内径３．０ｍｍ、長さ１５０ｍｍ、粒径３μｍ）
温度：４０℃
移動相Ａ：０．１％（ｖ／ｖ）－ＴＦＡ／水
移動相Ｂ：０．１％（ｖ／ｖ）－ＴＦＡ／アセトニトリル
グラジエント：０ｍｉｎ １０％－Ｂ
３０ｍｉｎ １００％－Ｂ
４５ｍｉｎ １００％－Ｂ
流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
注入量：５μＬ
検出波長：２５４ｎｍ
<Yield>
The yield of the target compound was determined by high performance liquid chromatography (HPLC) under the following measurement conditions.
(Measurement conditions)
Measurement device: HPLC LC-10AT (Shimadzu Corporation)
Column: L-Column ODS (inner diameter 3.0 mm, length 150 mm, particle size 3 μm)
Temperature: 40°C
Mobile phase A: 0.1% (v/v)-TFA/water Mobile phase B: 0.1% (v/v)-TFA/acetonitrile Gradient: 0 min 10%-B
30min 100%-B
45min 100%-B
Flow rate: 0.5mL/min
Injection volume: 5 μL
Detection wavelength: 254 nm
＜チアゾール化合物の製造＞
（実施例１）
以下の式
で表される化合物（以下、化合物Ａと称する）０．４０ｇを撹拌機、ジムロート冷却管、および温度計を設置した２０ｍＬ－四つ口フラスコ内に加え、ピリジン（富士フイルム和光純薬（株）製）４．４８ｇ（化合物Ａに対して１１．２質量部）を加え、撹拌し溶解させた。次いで、臭化鉄（ＩＩＩ）（シグマ・アルドリッチジャパン（株）製）０．０３３ｇ（化合物Ａに対して０．１モル当量）、過硫酸アンモニウム（富士フイルム和光純薬（株）製）１．０１ｇ（化合物Ａに対して４．０モル当量）を加え撹拌し、内温２５℃とした。２５℃で１２時間撹拌した後、水４．０ｇを加え濾過し、濾物として粗生成物を０．４０ｇ得た。化合物Ａから以下の式
で表される化合物（以下、化合物Ｂと称する）が収率９６％で得られた。
<Production of thiazole compounds>
Example 1
The following formula:
0.40 g of a compound represented by the formula (hereinafter referred to as Compound A) was added to a 20 mL four-neck flask equipped with a stirrer, a Dimroth condenser, and a thermometer, 4.48 g of pyridine (manufactured by Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) (11.2 parts by mass relative to Compound A) was added, and the mixture was stirred to dissolve. Next, 0.033 g of iron (III) bromide (manufactured by Sigma-Aldrich Japan Co., Ltd.) (0.1 molar equivalent relative to Compound A) and 1.01 g of ammonium persulfate (manufactured by Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) (4.0 molar equivalent relative to Compound A) were added and stirred, and the internal temperature was adjusted to 25° C. After stirring for 12 hours at 25° C., 4.0 g of water was added and the mixture was filtered to obtain 0.40 g of a crude product as a filtrate. Compound A was converted to a compound represented by the formula
(hereinafter referred to as Compound B) was obtained in a yield of 96%.
（実施例２）
ピリジンを３－メチルピリジン（富士フイルム和光純薬（株）製）（化合物Ａに対して１１．２質量部）に変えたこと以外は実施例１と同様にして環化を実施した。化合物Ｂの収率は７１％であった。
Example 2
Cyclization was carried out in the same manner as in Example 1, except that pyridine was changed to 3-methylpyridine (manufactured by FUJIFILM Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) (11.2 parts by mass relative to compound A). The yield of compound B was 71%.
（実施例３）
過硫酸アンモニウムから過硫酸ナトリウム（富士フイルム和光純薬（株）製）（化合物Ａに対して４．０モル当量）に変えたこと以外は実施例１と同様にして環化を実施した。化合物Ｂの収率は８９％であった。
Example 3
Cyclization was carried out in the same manner as in Example 1, except that ammonium persulfate was replaced with sodium persulfate (manufactured by FUJIFILM Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) (4.0 molar equivalents relative to compound A). The yield of compound B was 89%.
（実施例４）
撹拌機、ジムロート冷却管、および温度計を設置した２０ｍＬ－四つ口フラスコ内にジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（富士フイルム和光純薬（株）製）（化合物Ａに対して７．０質量部）およびピリジン（化合物Ａに対して４モル当量）を加え、臭化鉄（ＩＩＩ）（化合物Ａに対して０．１モル当量）および過硫酸アンモニウム（化合物Ａに対して２．０モル当量）を加えて撹拌混合し、内温を２５℃とした。
そこへ、化合物Ａ０．４０ｇをＤＭＳＯ（化合物Ａに対して４．２質量部）に溶解したものを２時間かけて徐々に添加し、さらに２５℃で１０時間撹拌した。その後水４．０ｇを加え濾過し、化合物Ｂを得た。化合物Ｂの収率は９１％であった。
Example 4
Dimethyl sulfoxide (DMSO) (manufactured by FUJIFILM Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) (7.0 parts by mass relative to compound A) and pyridine (4 molar equivalents relative to compound A) were added to a 20 mL four-neck flask equipped with a stirrer, a Dimroth condenser, and a thermometer, and iron(III) bromide (0.1 molar equivalent relative to compound A) and ammonium persulfate (2.0 molar equivalents relative to compound A) were added and mixed with stirring until the internal temperature was adjusted to 25° C.
A solution of 0.40 g of compound A in DMSO (4.2 parts by mass relative to compound A) was gradually added thereto over 2 hours, and the mixture was further stirred at 25° C. for 10 hours. Then, 4.0 g of water was added and filtered to obtain compound B. The yield of compound B was 91%.
（実施例５）
臭化鉄（ＩＩＩ）を塩化鉄（ＩＩＩ）（化合物Ａに対して０．１モル当量）に変更し、過硫酸アンモニウム（化合物Ａに対して４．０モル当量）を過硫酸ナトリウム（化合物Ａに対して８．０モル当量）に変更し、ピリジンを化合物Ａに対して５０．１モル当量から４モル当量に変更し、溶媒としてアセトニトリル（化合物Ａに対して１２．０質量部）を使用したこと以外は実施例１と同様にして環化を実施した。化合物Ｂの収率は６９％であった。
Example 5
Cyclization was carried out in the same manner as in Example 1, except that iron(III) bromide was changed to iron(III) chloride (0.1 molar equivalent relative to compound A), ammonium persulfate (4.0 molar equivalent relative to compound A) was changed to sodium persulfate (8.0 molar equivalent relative to compound A), pyridine was changed from 50.1 molar equivalent relative to compound A to 4 molar equivalent, and acetonitrile (12.0 parts by mass relative to compound A) was used as the solvent. The yield of compound B was 69%.
（実施例６）
臭化鉄（ＩＩＩ）を塩化鉄（ＩＩＩ）（化合物Ａに対して０．１モル当量）に変更し、過硫酸アンモニウムを過硫酸ナトリウム（化合物Ａに対して４．０モル当量）に変更し、ピリジンをピリジンとモノクロロベンゼンの混合物（質量比で１：１）（化合物Ａに対して１１．２質量部）に変更したこと以外は実施例１と同様にして環化を実施した。化合物Ｂの収率は６９％であった。
Example 6
Cyclization was carried out in the same manner as in Example 1, except that iron(III) bromide was changed to iron(III) chloride (0.1 molar equivalent relative to compound A), ammonium persulfate was changed to sodium persulfate (4.0 molar equivalent relative to compound A), and pyridine was changed to a mixture of pyridine and monochlorobenzene (1:1 in mass ratio) (11.2 parts by mass relative to compound A). The yield of compound B was 69%.
（実施例７）
ピリジンとモノクロロベンゼンの混合物（質量比で１：１）をピリジンとジメトキシベンゼンの混合物（質量比で１：１）（化合物Ａに対して１１．２質量部）に変更したこと以外は実施例６と同様にして環化を実施した。化合物Ｂの収率は７６％であった。
(Example 7)
Cyclization was carried out in the same manner as in Example 6, except that the mixture of pyridine and monochlorobenzene (1:1 by mass ratio) was changed to a mixture of pyridine and dimethoxybenzene (1:1 by mass ratio) (11.2 parts by mass relative to compound A). The yield of compound B was 76%.
（実施例８）
臭化鉄（ＩＩＩ）を塩化鉄（ＩＩＩ）（化合物Ａに対して０．１モル当量）に変更し、過硫酸アンモニウムを過硫酸ナトリウム（化合物Ａに対して４．０モル当量）に変更したこと以外は実施例１と同様にして環化を実施した。化合物Ｂの収率は８０％であった。
(Example 8)
Cyclization was carried out in the same manner as in Example 1, except that iron(III) bromide was changed to iron(III) chloride (0.1 molar equivalent relative to compound A) and ammonium persulfate was changed to sodium persulfate (4.0 molar equivalent relative to compound A). The yield of compound B was 80%.
（実施例９）
臭化鉄（ＩＩＩ）を塩化鉄（ＩＩＩ）（化合物Ａに対して０．１モル当量）に変更し、過硫酸ナトリウムを過硫酸カリウム（化合物Ａに対して４．０モル当量）に変更したこと以外は実施例１と同様にして環化を実施した。化合物Ｂの収率は６６％であった。
(Example 9)
Cyclization was carried out in the same manner as in Example 1, except that iron(III) bromide was changed to iron(III) chloride (0.1 molar equivalent relative to compound A) and sodium persulfate was changed to potassium persulfate (4.0 molar equivalent relative to compound A). The yield of compound B was 66%.
（実施例１０）
臭化鉄（ＩＩＩ）を塩化鉄（ＩＩＩ）（化合物Ａに対して０．１モル当量）に変更したこと以外は実施例１と同様にして環化を実施した。化合物Ｂの収率は８６％であった。
(Example 10)
Cyclization was carried out in the same manner as in Example 1, except that iron(III) bromide was replaced with iron(III) chloride (0.1 molar equivalent relative to compound A). The yield of compound B was 86%.
（実施例１１）
塩化鉄（ＩＩＩ）の量を化合物Ａに対して０．１モル当量から０．０１モル当量に変更したこと以外は実施例８と同様にして環化を実施した。化合物Ｂの収率は７７％であった。
Example 11
The cyclization was carried out in the same manner as in Example 8, except that the amount of iron(III) chloride was changed from 0.1 molar equivalent to 0.01 molar equivalent relative to compound A. The yield of compound B was 77%.
（実施例１２）
撹拌機、ジムロート冷却管、および温度計を設置した２０ｍＬ－四つ口フラスコ内に０．４０ｇの化合物Ａ、過硫酸ナトリウム（化合物Ａに対して４．０モル当量）およびピリジン（化合物Ａに対して１１．２質量部）を撹拌混合し、内温を２５℃とした。そこへ、塩化鉄（ＩＩＩ）（化合物Ａに対して２．０モル当量）を３時間かけて徐々に添加しさらに２５℃で９時間撹拌した。その後水４．０ｇを加え濾過し、化合物Ｂを得た。化合物Ｂの収率は７５％であった。
Example 12
In a 20 mL four-neck flask equipped with a stirrer, a Dimroth condenser, and a thermometer, 0.40 g of compound A, sodium persulfate (4.0 molar equivalents relative to compound A), and pyridine (11.2 parts by mass relative to compound A) were mixed with stirring, and the internal temperature was adjusted to 25° C. Iron (III) chloride (2.0 molar equivalents relative to compound A) was gradually added thereto over 3 hours, and the mixture was further stirred at 25° C. for 9 hours. Thereafter, 4.0 g of water was added and the mixture was filtered to obtain compound B. The yield of compound B was 75%.
（実施例１３）
化合物Ａの代わりに、以下の式
で表される化合物（以下、化合物Ｃと称する）を使用し、塩化鉄（ＩＩＩ）の量を化合物Ｃに対して０．１モル当量、過硫酸ナトリウムの量を化合物Ｃに対して８．０モル当量、アセトニトリルの量を化合物Ｃに対して１１．２質量部、ピリジンの量を化合物Ｃに対して４．０モル当量としたこと以外は実施例５と同様に環化を実施した。以下の式
で表される化合物（以下、化合物Ｄと称する）の収率は３５％であった。
Example 13
Instead of compound A,
The cyclization was carried out in the same manner as in Example 5, except that a compound represented by the following formula (hereinafter referred to as compound C) was used, the amount of iron(III) chloride was 0.1 molar equivalent relative to compound C, the amount of sodium persulfate was 8.0 molar equivalent relative to compound C, the amount of acetonitrile was 11.2 parts by mass relative to compound C, and the amount of pyridine was 4.0 molar equivalent relative to compound C.
The yield of the compound represented by the formula (hereinafter referred to as Compound D) was 35%.
（実施例１４）
塩化鉄（ＩＩＩ）を臭化鉄（ＩＩＩ）（化合物Ｃに対して０．１モル当量）に変更し、過硫酸ナトリウム（化合物Ｃに対して８．０モル当量）を過硫酸アンモニウム（化合物Ｃに対して４．０モル当量）に変更したこと以外は実施例１３と同様に環化を実施した。化合物Ｄの収率は３４％であった。
(Example 14)
Cyclization was carried out in the same manner as in Example 13, except that iron(III) chloride was changed to iron(III) bromide (0.1 molar equivalent relative to compound C), and sodium persulfate (8.0 molar equivalent relative to compound C) was changed to ammonium persulfate (4.0 molar equivalent relative to compound C). The yield of compound D was 34%.
（実施例１５）
化合物Ｃの代わりに以下の式
Instead of compound C,
（比較例１）
臭化鉄（ＩＩＩ）（化合物Ａに対して０．１モル当量）をフェリシアン化カリウム（化合物Ａに対して４．０モル当量）に変更し、ピリジン（化合物Ａに対して１１．２質量部）をエタノール（化合物Ａに対して１２．０質量部）に変更し、塩基として水酸化ナトリウム（化合物Ａに対して４．０モル当量）を使用し、過硫酸アンモニウムを用いなかったこと以外は実施例１と同様に環化を実施した。化合物Ｂの収率は０％であった。
(Comparative Example 1)
Cyclization was carried out in the same manner as in Example 1, except that iron(III) bromide (0.1 molar equivalent relative to compound A) was changed to potassium ferricyanide (4.0 molar equivalent relative to compound A), pyridine (11.2 parts by mass relative to compound A) was changed to ethanol (12.0 parts by mass relative to compound A), sodium hydroxide (4.0 molar equivalent relative to compound A) was used as a base, and ammonium persulfate was not used. The yield of compound B was 0%.
（比較例２）
臭化鉄（ＩＩＩ）（化合物Ａに対して０．１モル当量）を塩化チオニル（化合物Ａに対して１０．０モル当量）に変更し、ピリジン（化合物Ａに対して１１．２質量部）を水（化合物Ａに対して１０．０質量部）に変更し、過硫酸アンモニウムを用いなかったこと以外は実施例１と同様に環化を実施した。化合物Ｂの収率は０％であった。
(Comparative Example 2)
The cyclization was carried out in the same manner as in Example 1, except that iron(III) bromide (0.1 molar equivalent relative to compound A) was changed to thionyl chloride (10.0 molar equivalent relative to compound A), pyridine (11.2 parts by mass relative to compound A) was changed to water (10.0 parts by mass relative to compound A), and ammonium persulfate was not used. The yield of compound B was 0%.
（比較例３）
臭化鉄（ＩＩＩ）（化合物Ａに対して０．１モル当量）をＮ－ブロモスクシンイミド（化合物Ａに対して１．２モル当量）、ピリジン（化合物Ａに対して１１．２質量部）をクロロホルム（化合物Ａに対して１０．０質量部）に変更し、過硫酸アンモニウムを用いなかったこと以外は実施例１と同様に環化を実施した。化合物Ｂの収率は０％であった。
(Comparative Example 3)
Cyclization was carried out in the same manner as in Example 1, except that iron(III) bromide (0.1 molar equivalent relative to compound A) was replaced with N-bromosuccinimide (1.2 molar equivalent relative to compound A), pyridine (11.2 parts by mass relative to compound A) was replaced with chloroform (10.0 parts by mass relative to compound A), and ammonium persulfate was not used. The yield of compound B was 0%.
（比較例４）
臭化鉄（ＩＩＩ）（化合物Ａに対して０．１モル当量）を硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウム（化合物Ａに対して４．２モル当量）に変更し、ピリジン（化合物Ａに対して１１．２質量部）をアセトニトリル１００質量部と水１０．０質量部の混合物に変更し、塩基として炭酸水素ナトリウム（化合物Ａに対して６．０質量部）を使用し、過硫酸アンモニウムを使わなかったこと以外は実施例１と同様に環化を実施した。化合物Ｂの収率は０％であった。
(Comparative Example 4)
Cyclization was carried out in the same manner as in Example 1, except that iron (III) bromide (0.1 molar equivalent relative to compound A) was changed to cerium (IV) ammonium nitrate (4.2 molar equivalent relative to compound A), pyridine (11.2 parts by mass relative to compound A) was changed to a mixture of 100 parts by mass of acetonitrile and 10.0 parts by mass of water, sodium hydrogen carbonate (6.0 parts by mass relative to compound A) was used as a base, and ammonium persulfate was not used. The yield of compound B was 0%.
以上の結果を表１にまとめる。 The above results are summarized in Table 1.
実施例１～１５はいずれも、少ない工程によって２つのチアゾール環を有する化合物を得ることができる製造方法であることがわかる。一方、比較例１～４では２つのチアゾール環を有する化合物を得ることができなかった。 It can be seen that all of Examples 1 to 15 are manufacturing methods that can produce compounds having two thiazole rings with a small number of steps. On the other hand, in Comparative Examples 1 to 4, it was not possible to produce compounds having two thiazole rings.
本発明により、少ない工程によって効率よく２つのチアゾール環を有するチアゾール化合物を得ることができる製造方法が提供される。このような製造方法は、医薬品や電気材料等の用途に有用なチアゾール化合物を効率的に製造するのに役立つ。
本明細書の好ましい態様は、少なくとも下記を包含する。
［１］少なくとも１種の酸化剤、少なくとも１種の酸化助剤および少なくとも１種の塩基の存在下で、式（１）
で表される化合物を環化させる工程を含む、式（２）
で表されるチアゾール化合物の製造方法。
［２］前記式（１）中のＡ
１
および／またはＡ
２
は、電子供与性基を有する芳香環を含む［１］に記載の方法。
［３］前記酸化剤はハロゲン化鉄化合物を含む、［１］または［２］に記載の方法。
［４］前記酸化助剤は過硫酸塩を含む、［１］～［３］のいずれかに記載の方法。
［５］前記酸化剤は、前記式（１）で表される化合物１モル当量に対して、０．０１モル当量以上４モル当量以下で存在する、［１］～［４］のいずれかに記載の方法。
［６］前記塩基はピリジン誘導体を含む、［１］～［５］のいずれかに記載の方法。
［７］前記塩基は、前記式（１）で表される化合物１モル当量に対して、２モル当量以上８２．５モル当量以下で存在する、［１］～［６］のいずれかに記載の方法。
［８］前記環化は溶媒の存在下で行う、［１］～［７］のいずれかに記載の方法。
［９］前記溶媒は非プロトン性極性溶媒および／または芳香族系溶媒を含む、［８］に記載の方法。
The present invention provides a method for efficiently producing a thiazole compound having two thiazole rings through a reduced number of steps. Such a method is useful for efficiently producing a thiazole compound useful for applications such as medicines and electrical materials.
Preferred aspects of the present specification include at least the following.
[1] In the presence of at least one oxidizing agent, at least one oxidation promoter, and at least one base, a thiol group represented by the formula (1) is reacted with a thiol group represented by the formula (1).
The method includes a step of cyclizing a compound represented by formula (2):
A method for producing a thiazole compound represented by the formula:
[2] The method according to [1], wherein A 1 and/or A 2 in the formula (1) contain an aromatic ring having an electron-donating group.
[3] The method according to [1] or [2], wherein the oxidizing agent comprises an iron halide compound.
[4] The method according to any one of [1] to [3], wherein the oxidation promoter comprises a persulfate.
[5] The method according to any one of [1] to [4], wherein the oxidizing agent is present in an amount of 0.01 molar equivalent to 4 molar equivalents relative to 1 molar equivalent of the compound represented by formula (1).
[6] The method according to any one of [1] to [5], wherein the base comprises a pyridine derivative.
[7] The method according to any one of [1] to [6], wherein the base is present in an amount of 2 molar equivalents to 82.5 molar equivalents relative to 1 molar equivalent of the compound represented by formula (1).
[8] The method according to any one of [1] to [7], wherein the cyclization is carried out in the presence of a solvent.
[9] The method according to [8], wherein the solvent comprises an aprotic polar solvent and/or an aromatic solvent.
Claims (1)
で表される化合物を環化させる工程を含み、
前記酸化剤は、ハロゲン化鉄化合物を含み、
前記酸化助剤は、過硫酸塩を含み、
前記塩基は、ピリジン誘導体を含み、
前記溶媒は、非プロトン性極性溶媒および／または芳香族系溶媒を含み、
前記酸化剤は、前記式（１）で表される化合物１モル当量に対して、０．０１モル当量以上４モル当量以下で存在し、
前記酸化助剤は、前記式（１）で表される化合物１モル当量に対して、２モル当量以上１０モル当量以下で存在し、
前記塩基は、前記式（１）で表される化合物１モル当量に対して、２モル当量以上８２．５モル当量以下で存在し、
前記溶媒は、前記式（１）で表される化合物１質量部に対して２質量部以上１００質量部以下で存在する、
式（２）
で表されるチアゾール化合物の製造方法。 In the presence of at least one oxidizing agent, at least one co-oxidizing agent , at least one base , and a solvent, a compound represented by the formula (1) is reacted with a fluorine-containing compound represented by the formula (1)
The method includes a step of cyclizing a compound represented by the formula:
the oxidizing agent comprises an iron halide compound;
The oxidation promoter includes a persulfate.
The base comprises a pyridine derivative,
The solvent includes an aprotic polar solvent and/or an aromatic solvent;
the oxidizing agent is present in an amount of 0.01 molar equivalent to 4 molar equivalents relative to 1 molar equivalent of the compound represented by formula (1);
the oxidation promoter is present in an amount of 2 to 10 molar equivalents relative to 1 molar equivalent of the compound represented by formula (1);
The base is present in an amount of 2 molar equivalents or more and 82.5 molar equivalents or less relative to 1 molar equivalent of the compound represented by formula (1);
The solvent is present in an amount of 2 parts by mass or more and 100 parts by mass or less relative to 1 part by mass of the compound represented by formula (1).
Equation (2)
A method for producing a thiazole compound represented by the formula:
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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