JP7499942B2 - ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジノン誘導体の塩、その調製方法及び用途 - Google Patents
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Description
本発明は、２０２０年７月２２日に中国国家知識産権局に提出された、出願番号が２０２０１０７１１２６０．５で、発明の名称が「ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジノン誘導体の塩、その調製方法及び用途」である中国特許出願に基づく優先権を主張する。当該出願に記載された内容は全て、参照によりそのまま本明細書に援用される。
本発明は、医薬品化学の分野に属し、具体的に、ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジノン誘導体の塩、その調製方法及び医薬的用途に関する。
ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、その下流にあるタンパク質ＡＫＴ（プロテインキナーゼＢ、ＰＫＢとも呼ばれる）及び哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（ｍＴＯＲ）で構成されるＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路は、細胞内の極めて重要なシグナル伝達経路として、細胞の成長、生存、増殖、アポトーシス、血管新生、オートファジーなどの過程において極めて重要な生物学的機能を発揮している。当該経路の異常な活性化は、がん、神経障害、自己免疫疾患及び血液リンパ系疾患を含む一連の疾患を引き起こす。
ＡＫＴは、セリン／トレオニンキナーゼであり、その下流にある多くのエフェクターによって細胞の生存、成長、代謝、増殖、移動及び分化に影響を与える。５０％を超えるヒト腫瘍、特に前立腺がん、膵がん、膀胱がん、卵巣がん、乳がんにおいて、ＡＫＴの過剰な活性化が起きている。ＡＫＴの過剰な活性化は、腫瘍の形成、転移及び薬剤耐性をもたらす。
ＡＫＴには、ＡＫＴ１、ＡＫＴ２、ＡＫＴ３の３つのサブタイプがある。典型的なプロテインキナーゼとして、各サブタイプは、いずれもアミノ末端のＰＨドメイン（Ｐｌｅｃｋｓｔｒｉｎ ｈｏｍｏｌｏｇｙ ｄｏｍａｉｎ）、中間のＡＴＰ結合キナーゼドメイン及びカルボキシ末端の調節ドメインで構成されている。この３つのサブタイプでは約８０％のアミノ酸配列が相同であり、ただＰＨドメイン及びキナーゼドメインの接続領域では大きな違いがある。
現在、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲシグナル伝達経路に対する標的薬物は、主にＰＩ３Ｋ阻害剤及びｍＴＯＲ阻害剤である。しかしながら、ＡＫＴは、当該シグナル伝達経路のコアにある。ＡＫＴの活性を阻害することで、上流のＰＩ３Ｋへの阻害による激しい副作用を避けしつつ、下流のｍＴＯＲへの阻害によるネガティブフィードバック機構の有効性への影響を避けることもできる。例えば、ＣＮ１０１６３１７７８Ａには、シクロペンタ［Ｄ］ピリミジン誘導体が、ＣＮ１０１５７８２７３Ａには水酸基化及びメトキシ化されたシクロペンタ［Ｄ］ピリミジン誘導体が、ＣＮ１０１５１１８４２Ａにはジヒドロフロピリミジン誘導体が、ＣＮ１０１９７０４１５Ａには５Ｈ－シクロペンタ［d］ピリミジン誘導体がそれぞれ開示され、これら化合物は１０μＭ未満のＡＫＴ１阻害ＩＣ５０を有する。しかしながら、効果的かつ選択的なＡＫＴ阻害剤を見つけることは、現在の腫瘍標的薬の開発にとって重要な方向である。
第１態様において、本発明は、式１で示される化合物の薬学的に許容可能な塩を提供し、前記塩は、有機酸塩又は無機酸塩から選ばれ、前記有機酸塩は、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、α－ナフタレンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、１，２－エタンジスルホン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、Ｌ－（＋）－酒石酸塩、馬尿酸塩、Ｌ－アスコルビン酸塩、Ｌ－リンゴ酸塩、安息香酸塩又はゲンチジン酸塩から選ばれ、前記無機酸塩は、塩酸塩、硫酸塩又はリン酸塩から選ばれ、式１で示される化合物の構造は、次のとおりである：
。
いくつかの実施形態において、前記有機酸塩は、フマル酸塩から選ばれる。
いくつかの実施形態において、前記無機酸塩は、塩酸塩から選ばれる。
いくつかの実施形態において、前記有機酸塩における式１で示される化合物と有機酸とのモル比は、１：１である。
いくつかの実施形態において、前記塩酸塩における式１で示される化合物と塩化水素とのモル比は、１：１又は１：２である。
いくつかの実施形態において、前記塩酸塩における式１で示される化合物と塩化水素とのモル比は、１：２である。
いくつかの実施形態において、前記硫酸塩における式１で示される化合物と硫酸とのモル比は、１：１である。
いくつかの実施形態において、前記リン酸塩における式１で示される化合物とリン酸とのモル比は、１：１である。
本発明にいわゆる塩は、式１で示される化合物及び対応する酸の塩形成反応により得られるものであり、反応では、式１で示される化合物が陽イオンになり、対応する酸の酸基に結合して、前記塩を形成させると理解することができ、従って、本発明で式１で示される化合物と酸とのモル比は、塩中の式１で示される化合物の陽イオンと対応する酸の酸基とのモル比と理解することができる。
いくつかの典型的な実施形態において、本発明は、式１で示される化合物のフマル酸塩であって、式１で示される化合物とフマル酸とのモル比は１：１であり、又は式１で示される化合物の陽イオンとフマル酸の酸基とのモル比は１：１であるフマル酸塩を提供する。
いくつかの典型的な実施形態において、本発明は、式１で示される化合物の塩酸塩であって、式１で示される化合物と塩化水素とのモル比は１：１であり、又は式１で示される化合物の陽イオンと塩素イオンとのモル比は１：１であり、この場合、式１で示される化合物の一塩酸塩である。
いくつかの典型的な実施形態において、本発明は、式１で示される化合物の塩酸塩を提供し、式１で示される化合物と塩化水素とのモル比は１：２であり、又は式１で示される化合物の陽イオンと塩素イオンのモル比は１：２であり、この場合、式１で示される化合物の二塩酸塩である。
別の態様において、本発明は、式１で示される化合物及び対応する酸で塩を形成させるステップを含む、式１で示される化合物の薬学的に許容可能な塩の調製方法を提供する。
いくつかの実施形態において、前記塩形成反応における溶媒は、アルコール系溶媒とアルカン系溶媒との混合溶媒、ケトン系溶媒とアルカン系溶媒との混合溶媒、エステル系溶媒とアルカン系溶媒との混合溶媒、ベンゼン系溶媒とアルカン系溶媒との混合溶媒、又はハロゲン化炭化水素系溶媒とアルカン系溶媒との混合溶媒から選ばれる。
いくつかの実施形態において、前記アルコール系溶媒は、メタノール、エタノール又はイソプロパノールから選ばれ、好ましくは、イソプロパノールであり、前記ケトン系溶媒は、アセトン又はブタノンから選ばれ、好ましくは、アセトンであり、前記エステル系溶媒は、酢酸エチル又は酢酸ブチルから選ばれ、好ましくは、酢酸エチルであり、前記ベンゼン系溶媒は、トルエンから選ばれ、前記ハロゲン化炭化水素系溶媒は、ジクロロメタンから選ばれ、前記アルカン系溶媒は、ｎ－ヘプタンから選ばれる。
いくつかの典型的な実施形態において、本発明は、式１で示される化合物及びフマル酸で塩を形成させるステップを含む、式１で示される化合物のフマル酸塩の調製方法を提供し、好ましくは、塩形成溶媒は、イソプロパノールとｎ－ヘプタンとの混合溶媒から選ばれる。
いくつかの典型的な実施形態において、本発明は、式１で示される化合物及び塩酸で塩を形成させるステップを含む、式１で示される化合物の塩酸塩の調製方法を提供し、好ましくは、塩形成溶媒は、トルエンとｎ－ヘプタンとの混合溶媒又は酢酸エチルとｎ－ヘプタンとの混合溶媒から選ばれる。
本発明の別の態様において、本発明は、前記式１で示される化合物の薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物をさらに提供する。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、１つ又は複数の薬学的に許容可能な担体をさらに含む。
いくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、経口投与に適する固体医薬製剤であり、好ましくは、錠剤又はカプセルである。
別の態様において、本発明は、薬物として用いられる式１で示される化合物の薬学的に許容可能な塩又はその医薬組成物をさらに提供する。
本発明の別の態様において、本発明は、式１で示される化合物の薬学的に許容可能な塩又はその医薬組成物の、ＡＫＴプロテインキナーゼに媒介された疾患又は病状を予防及び／又は治療するための薬物の調製における用途をさらに提供する。
本発明の別の態様において、本発明は、式１で示される化合物の薬学的に許容可能な塩又はその医薬組成物の、ＡＫＴプロテインキナーゼに媒介された疾患又は病状を予防及び／又は治療するための用途をさらに提供する。
別の態様において、本発明は、本発明に係る式１で示される化合物の薬学的に許容可能な塩又はその医薬組成物を必要がある個体に投与することを含む、ＡＫＴプロテインキナーゼに媒介された疾患又は病状を予防及び／又は治療するための方法をさらに提供する。
別の態様において、本発明は、ＡＫＴプロテインキナーゼに媒介された疾患又は病状を予防及び／又は治療するための、本発明に係る式１で示される化合物の薬学的に許容可能な塩又はその医薬組成物をさらに提供する。
いくつかの実施形態において、前記ＡＫＴプロテインキナーゼに媒介された疾患又は病状は、がんである。
いくつかの典型的な実施形態において、前記がんは、乳がん、前立腺がん又は卵巣がんである。
いくつかの典型的な実施形態において、前記がんは、前立腺がんである。
「関連の定義」
特に断らない限り、明細書及び特許請求の範囲で使用される以下の用語は、下記の意味を有する。
本発明に係る薬学的に許容可能な塩は、これらの水和物の形態をさらに含む。
特に断らない限り、明細書及び特許請求の範囲で使用される以下の用語は、下記の意味を有する。
本発明に係る薬学的に許容可能な塩は、これらの水和物の形態をさらに含む。
「薬学的に許容可能な担体」という用語は、生体に顕著な刺激がなく、しかも当該活性化合物の生物活性及び性能を損なわないものを指す。担体は、中国国家食品医薬品監督管理局に許可されたいずれのヒト又は動物に用いられる希釈剤、崩壊剤、粘着剤、流動化剤、濡れ剤を含むが、これらに限定されない。
「フマル酸」という用語は、（Ｅ）－２－ブテン二酸を指し、下記の構造を有する：
。
「アルコール系溶媒」という用語は、Ｃ１～Ｃ６アルカンの１個又は複数の水素原子が１つ又は複数のヒドロキシ基（ＯＨ）で置換されて誘導された物質を指し、前記Ｃ１～Ｃ６アルカンとは、１～６個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖のアルカンを指し、アルコール系溶媒の具体例として、メタノール、エタノール、イソプロパノール又はｎ－プロパノールを含むが、これらに限定されない。
「アルカン系溶媒」という用語は、５～７個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖又は環状のアルカンを指し、具体例として、ｎ－ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタンを含むが、これらに限定されない。
「エステル系溶媒」という用語は、エステル基（－ＣＯＯＲ）を含有し、且つ炭素原子数が３～１０個である鎖状化合物を指し、Ｒは、Ｃ１～Ｃ６アルキル基であり、前記Ｃ１～Ｃ６アルキル基とは、１～６個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖アルカンを指し、エステル系溶媒の具体例として、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピルを含むが、これらに限定されない。
「ハロゲン化炭化水素系溶媒」という用語は、Ｃ１～Ｃ６アルカンの１個又は複数の水素原子１個又は複数のハロゲン原子で置換されて誘導された物質を指し、前記Ｃ１～Ｃ６アルカンとは、１～６個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖のアルカンを指し、前記ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を指し、ハロゲン化炭化水素系溶媒の具体例として、ジクロロメタン、クロロホルムを含むが、これらに限定されない。
「ケトン系溶媒」という用語は、カルボニル基（－ＣＯ－）を含有し、且つ炭素原子数が３～１０個である鎖状又は環状化合物を指し、具体例として、アセトン、ブタノン、シクロヘキサノンを含むが、これらに限定されない。
「ベンゼン系溶媒」という用語は、フェニル基を含有する溶媒を指し、具体例としては、トルエン、キシレン、クメン、クロロベンゼを含む。
「当量」という用語は、化学反応の当量関係により、各ステップで使用される基本原料を１当量とする場合、必要とする他の原料の当量用量を指す。
特に断らない限り、本発明の略語は、以下の意味を有する。
Ｍ：ｍｏｌ／Ｌ、ｍＭ：ｍｍｏｌ／Ｌ、ｎＭ：ｎｍｏｌ／Ｌ、Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ＤＣＭ：ジクロロメタン、ＤＥＡ：ジエチルアミン、ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ＨＡＴＵ：（２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）、ＲＴ：保持時間、ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィー、ｈ：時間、ｍｉｎ：分間、ＴＫ：チロシンキナーゼ、ＳＥＢ：蛍光シグナルエンハンサー、ＨＴＲＦ：均一時間分解蛍光、ＤＴＴ：ジチオトレイトール。
Ｍ：ｍｏｌ／Ｌ、ｍＭ：ｍｍｏｌ／Ｌ、ｎＭ：ｎｍｏｌ／Ｌ、Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ＤＣＭ：ジクロロメタン、ＤＥＡ：ジエチルアミン、ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ＨＡＴＵ：（２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）、ＲＴ：保持時間、ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィー、ｈ：時間、ｍｉｎ：分間、ＴＫ：チロシンキナーゼ、ＳＥＢ：蛍光シグナルエンハンサー、ＨＴＲＦ：均一時間分解蛍光、ＤＴＴ：ジチオトレイトール。
本発明の実施例及び従来技術の技術案をより明確的に説明するために、以下、実施例及び従来技術に使用される必要な図面を簡単に解釈する。自明的に、以下に記載の図面は、ただ本発明のいくつかの実施例に過ぎず、当業者であれば、進歩性に値する労働を必要とせず、これら図面に基づき、他の図面を得ることもできる。
図１は、実施例１に係る式１で示される化合物の単分子模式図である。
図２は、実施例１に係る式１で示される化合物のシュウ酸塩単結晶の非対称構造単位の模式図である。
図３は、実施例２に係る式１で示される化合物の硫酸塩のＸＲＰＤパターンである。
図４は、実施例２に係る式１で示される化合物のリン酸塩のＸＲＰＤパターンである。
図５は、実施例２に係る式１で示される化合物のヒドロキシエタンスルホン酸塩のＸＲＰＤパターンである。
図６は、実施例２に係る式１で示される化合物のα－ナフタレンスルホン酸塩のＸＲＰＤパターンである。
図７は、実施例２に係る式１で示される化合物のＬ－リンゴ酸塩のＸＲＰＤパターンである。
図８は、実施例３に係る式１で示される化合物の一塩酸塩のＸＲＰＤパターンである。
図９は、実施例４に係る式１で示される化合物の二塩酸塩のＸＲＰＤパターンである。
図１０は、実施例５に係る式１で示される化合物のフマル酸塩のＸＲＰＤパターンである。
以下、実施例で本発明をより詳しくに記載する。これら具体的な記載は、本発明の技術的解決手段を説明するためのものに過ぎず、本発明は、こられ具体な記載に一切限定されない。
実施例１：式１で示される化合物の調製
調製例１中間体（Ｒ）－４－クロロ－５－メチル－５，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オンの調製
ａ）２－メチルプロパン－１，１，３－トリカルボン酸トリメチル
窒素雰囲気で、２０℃でナトリウムメトキシドのメタノール溶液（３０ｗｔ％、５０．３２ｇ）をメタノール（９００ｍＬ）に加えた後、７０℃に昇温し、マロン酸ジメチル（４６１．１２ｇ）及びクロトン酸エチル（３４９．４６ｇ）を均一に混合し、上記ナトリウムメトキシドのメタノール溶液に滴下し、７０℃で３時間反応させた。完全に反応させた後、減圧蒸留により溶媒を除去して、酢酸エチル（１Ｌ）を加え、４Ｍの塩酸でｐＨ７－８に調整し、そして水（５００ｍＬ）を加え、分液して、有機相を減圧蒸留により除去し、黄色の液体７７７．６８ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）３．６７（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４５－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．２３－２．２９（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
調製例１中間体（Ｒ）－４－クロロ－５－メチル－５，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オンの調製
ａ）２－メチルプロパン－１，１，３－トリカルボン酸トリメチル
窒素雰囲気で、２０℃でナトリウムメトキシドのメタノール溶液（３０ｗｔ％、５０．３２ｇ）をメタノール（９００ｍＬ）に加えた後、７０℃に昇温し、マロン酸ジメチル（４６１．１２ｇ）及びクロトン酸エチル（３４９．４６ｇ）を均一に混合し、上記ナトリウムメトキシドのメタノール溶液に滴下し、７０℃で３時間反応させた。完全に反応させた後、減圧蒸留により溶媒を除去して、酢酸エチル（１Ｌ）を加え、４Ｍの塩酸でｐＨ７－８に調整し、そして水（５００ｍＬ）を加え、分液して、有機相を減圧蒸留により除去し、黄色の液体７７７．６８ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）３．６７（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４５－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．２３－２．２９（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
ｂ）（Ｒ）－２－メチルプロパン－１，１，３－トリカルボン酸トリメチル
２５℃でリン酸水素二ナトリウム（４．５ｇ）を脱イオン水１．５Ｌに溶解し、２Ｎの塩酸でｐＨ７．０５に調整し、２－メチルプロパン－１，１，３－トリカルボン酸トリメチル（１５０．４６ｇ）及びリパーゼ（カンジダ・ルゴサ、６日間にかけて４０ｇを加えた）を入れ、２Ｎの水酸化ナトリウムでｐＨ７．０－７．６に調整し、３５℃で６日間反応させ、キラリティー測定ｅｅ％＞９８％、キラリティー測定条件は、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ、ｎ－ヘキサン：エタノール＝９：１（体積比）である。反応液を１０℃に冷却し、３Ｍの塩酸でｐＨ３－４に調整し、酢酸エチル５００ｍＬを加え、吸引濾過し、フィルターケーキを酢酸エチル（６００ｍＬ）で洗浄して分液し、飽和重曹水（１００ｍＬ）で洗浄して分液し、有機相を濃縮して、淡黄色の液体２６．８９ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）３．７４（ｓ，６Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７１－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｄｄ，Ｊ＝１５．６、４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｄｄ，Ｊ＝１６．０、８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
２５℃でリン酸水素二ナトリウム（４．５ｇ）を脱イオン水１．５Ｌに溶解し、２Ｎの塩酸でｐＨ７．０５に調整し、２－メチルプロパン－１，１，３－トリカルボン酸トリメチル（１５０．４６ｇ）及びリパーゼ（カンジダ・ルゴサ、６日間にかけて４０ｇを加えた）を入れ、２Ｎの水酸化ナトリウムでｐＨ７．０－７．６に調整し、３５℃で６日間反応させ、キラリティー測定ｅｅ％＞９８％、キラリティー測定条件は、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ、ｎ－ヘキサン：エタノール＝９：１（体積比）である。反応液を１０℃に冷却し、３Ｍの塩酸でｐＨ３－４に調整し、酢酸エチル５００ｍＬを加え、吸引濾過し、フィルターケーキを酢酸エチル（６００ｍＬ）で洗浄して分液し、飽和重曹水（１００ｍＬ）で洗浄して分液し、有機相を濃縮して、淡黄色の液体２６．８９ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）３．７４（ｓ，６Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７１－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｄｄ，Ｊ＝１５．６、４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｄｄ，Ｊ＝１６．０、８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
ｃ）（Ｒ）－３－（４，６－ジヒドロキシピリミジン－５－イル）酪酸メチル
窒素雰囲気で、２０℃で酢酸ホルムアミジン（１１．３３ｇ）をメタノール（２００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（３０ｗｔ％，５５．６２ｇ）を滴下し、０℃で６０ｍｉｎ反応させて、（Ｒ）－２－メチルプロパン－１，１，３－トリカルボン酸トリメチル（２４．０７ｇ）のメタノール（６０ｍＬ）溶液を滴下し、２０℃に自然昇温して、１０時間反応させた。完全に反応させた後、反応液を０℃に冷却し、３Ｎの塩酸を加えてｐＨ５－６になるように調整し、減圧蒸留により溶媒を除去し、その後０℃に冷却し、３Ｎの塩酸を加えてｐＨ３になるように調整し、固体が析出し、吸引濾過で固体を集め、フィルターケーキを氷水（１００ｍＬ）で洗浄した後、真空乾燥させ、白色の固体１８．７９ｇを得て、そのまま次のステップに用いた。
窒素雰囲気で、２０℃で酢酸ホルムアミジン（１１．３３ｇ）をメタノール（２００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（３０ｗｔ％，５５．６２ｇ）を滴下し、０℃で６０ｍｉｎ反応させて、（Ｒ）－２－メチルプロパン－１，１，３－トリカルボン酸トリメチル（２４．０７ｇ）のメタノール（６０ｍＬ）溶液を滴下し、２０℃に自然昇温して、１０時間反応させた。完全に反応させた後、反応液を０℃に冷却し、３Ｎの塩酸を加えてｐＨ５－６になるように調整し、減圧蒸留により溶媒を除去し、その後０℃に冷却し、３Ｎの塩酸を加えてｐＨ３になるように調整し、固体が析出し、吸引濾過で固体を集め、フィルターケーキを氷水（１００ｍＬ）で洗浄した後、真空乾燥させ、白色の固体１８．７９ｇを得て、そのまま次のステップに用いた。
ｄ）（Ｒ）－３－（４，６－ジクロロピリミジン－５－イル）酪酸メチル
窒素雰囲気で、２２℃で（Ｒ）－３－（４，６－ジヒドロキシピリミジン－５－イル）酪酸メチル（１４．６３ｇ）をアセトニトリル（７０ｍＬ）に分散し、塩化ホスホリル（２６．４２ｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（１２．５１ｇ）を順に滴下し、反応系は激しく発熱し、そして６０℃に昇温し、固体が徐々に完全に溶けていき、反応を１８時間続けた。完全に反応させた後、反応液を０℃に冷却し、酢酸エチル１００ｍＬを加え、飽和重曹水でｐＨ７－８に調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を減圧蒸留により除去し、黄色の固体１３．８９ｇを得、そのまま次のステップに用いた。
窒素雰囲気で、２２℃で（Ｒ）－３－（４，６－ジヒドロキシピリミジン－５－イル）酪酸メチル（１４．６３ｇ）をアセトニトリル（７０ｍＬ）に分散し、塩化ホスホリル（２６．４２ｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（１２．５１ｇ）を順に滴下し、反応系は激しく発熱し、そして６０℃に昇温し、固体が徐々に完全に溶けていき、反応を１８時間続けた。完全に反応させた後、反応液を０℃に冷却し、酢酸エチル１００ｍＬを加え、飽和重曹水でｐＨ７－８に調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を減圧蒸留により除去し、黄色の固体１３．８９ｇを得、そのまま次のステップに用いた。
ｅ）（Ｒ）－４－クロロ－５－メチル－５，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン
２０℃で（Ｒ）－３－（４，６－ジクロロピリミジン－５－イル）酪酸メチル（１３．８９ｇ）及びアンモニア水（２５－２８ｗｔ％、７０ｍＬ）を１００ｍＬのオートクレーブに入れ、５０℃に昇温し、１８時間反応させた。完全に反応させた後、反応液を０℃に冷却し、吸引濾過して、フィルターケーキを（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１（体積比））３０ｍＬでパルプ化し、淡黄色の固体７．３２ｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９８（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１．３０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．６５－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．９２（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．５４（ｍ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），１０．１０（ｓ，１Ｈ）。
２０℃で（Ｒ）－３－（４，６－ジクロロピリミジン－５－イル）酪酸メチル（１３．８９ｇ）及びアンモニア水（２５－２８ｗｔ％、７０ｍＬ）を１００ｍＬのオートクレーブに入れ、５０℃に昇温し、１８時間反応させた。完全に反応させた後、反応液を０℃に冷却し、吸引濾過して、フィルターケーキを（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１（体積比））３０ｍＬでパルプ化し、淡黄色の固体７．３２ｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９８（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１．３０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．６５－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．９２（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．５４（ｍ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），１０．１０（ｓ，１Ｈ）。
調製例２：（Ｒ）－４－（（１Ｓ，６Ｒ）－５－（（Ｓ）－２－（４－クロロフェニル）－３－（イソプロピルアミノ）プロピオニル）－２，５－ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－２－イル）－５－メチル－５，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（式１で示される化合物）の調製
反応条件：ａ）２，５－ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、Ｎ－メチルピロリドン、４－ジメチルアミノピリジン、ｂ）塩化水素／１，４－ジオキサン（４．０Ｍ）、ジクロロメタン、ｃ）（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（イソプロピル）アミノ）－２－（４－クロロフェニル）プロピオン酸、２－（７－ベンゾトリアゾールオキシド）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、４－ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ｄ）トリフルオロ酢酸、ジクロロメタン。
反応条件：ａ）２，５－ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、Ｎ－メチルピロリドン、４－ジメチルアミノピリジン、ｂ）塩化水素／１，４－ジオキサン（４．０Ｍ）、ジクロロメタン、ｃ）（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（イソプロピル）アミノ）－２－（４－クロロフェニル）プロピオン酸、２－（７－ベンゾトリアゾールオキシド）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、４－ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ｄ）トリフルオロ酢酸、ジクロロメタン。
ａ）５－（（Ｒ）－５－メチル－７－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
窒素雰囲気で、２２℃で（Ｒ）－４－クロロ－５－メチル－５，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（０．２１ｇ）、２，５－ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３１ｇ）及び４－ジメチルアミノピリジン（０．３９ｇ）をＮ－メチルピロリドン（５ｍＬ）に溶解し、そして、１４０℃に加熱し、３時間反応させた。完全に反応させた後、反応液を２０℃に冷却して氷水２０ｍＬに注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、溶媒を減圧蒸留により除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１～１：１）により分離し、淡黄色の液体０．２８ｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６０（Ｍ＋Ｈ）。
窒素雰囲気で、２２℃で（Ｒ）－４－クロロ－５－メチル－５，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（０．２１ｇ）、２，５－ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３１ｇ）及び４－ジメチルアミノピリジン（０．３９ｇ）をＮ－メチルピロリドン（５ｍＬ）に溶解し、そして、１４０℃に加熱し、３時間反応させた。完全に反応させた後、反応液を２０℃に冷却して氷水２０ｍＬに注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、溶媒を減圧蒸留により除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１～１：１）により分離し、淡黄色の液体０．２８ｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６０（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ）（５Ｒ）－４－（２，５－ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－２－イル）－５－メチル－５，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン塩酸塩
２０℃で５－（（Ｒ）－５－メチル－７－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２８ｇ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、塩化水素／１，４－ジオキサン（４．０ｍＬ）を加えて１時間反応させた。完全に反応した後、反応液から減圧蒸発で溶媒を除去して、０．２３ｇの黄色い固体を得、そのまま次のステップに使用した。
２０℃で５－（（Ｒ）－５－メチル－７－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２８ｇ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、塩化水素／１，４－ジオキサン（４．０ｍＬ）を加えて１時間反応させた。完全に反応した後、反応液から減圧蒸発で溶媒を除去して、０．２３ｇの黄色い固体を得、そのまま次のステップに使用した。
ｃ）（２Ｓ）－２－（４－クロロフェニル）－３－（５－（（Ｒ）－５－メチル－７－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－２－イル）－３－オキソプロピル）（イソプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
窒素雰囲気で、２０℃で（５Ｒ）－４－（２，５－ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－２－イル）－５－メチル－５，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オンの塩酸塩（０．２０ｇ）及び（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（イソプロピル）アミノ）－２－（４－クロロフェニル）－プロピオン酸（０．２２ｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、２－（７－ベンゾトリアゾールオキシド）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．５９ｇ）及び４－ジメチルアミノピリジン（０．４８ｇ）を加え、２５℃で４時間反応させた。完全に反応させた後、反応液に水２０ｍｌを加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を減圧蒸留により除去し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１）で分離し、黄色の固体０．１８ｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８３（Ｍ＋Ｈ）。
窒素雰囲気で、２０℃で（５Ｒ）－４－（２，５－ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－２－イル）－５－メチル－５，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オンの塩酸塩（０．２０ｇ）及び（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（イソプロピル）アミノ）－２－（４－クロロフェニル）－プロピオン酸（０．２２ｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、２－（７－ベンゾトリアゾールオキシド）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．５９ｇ）及び４－ジメチルアミノピリジン（０．４８ｇ）を加え、２５℃で４時間反応させた。完全に反応させた後、反応液に水２０ｍｌを加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を減圧蒸留により除去し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１）で分離し、黄色の固体０．１８ｇを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８３（Ｍ＋Ｈ）。
ｄ）（Ｒ）－４－（（１Ｓ，６Ｒ）－５－（（Ｓ）－２－（４－クロロフェニル）－３－（イソプロピルアミノ）プロピオニル）－２，５－ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－２－イル）－５－メチル－５，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン
２０℃で（２Ｓ）－２－（４－クロロフェニル）－３－（５－（（Ｒ）－５－メチル－７－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－２－イル）－３－オキソプロピル）（イソプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１８ｇ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．８６ｍＬ）を加え、３時間反応させた。完全に反応させた後、反応液にジクロロメタン（１０ｍＬ）を加え、０℃で２Ｍの水酸化ナトリウム溶液を滴下し、ｐＨ１２になるように調整し、分液して、有機相を飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機相を減圧蒸留により除去し、黄色の固体０．１０ｇを得た。高速分取液体クロマトグラフィーで光学分割し、異性体１（３ｍｇ）及び異性体２（１２ｍｇ）を得た。高速分取液体クロマトグラフィーの条件：カラム：Ａｇｌｉｅｎｔ ５μｍ ｐｒｅｐ－Ｃ１８５０×２１．２ｍｍ、移動相Ａ：水（０．１％のアンモニア水を含む（２５－２８ｗｔ％））、移動相Ｂ：メタノール。勾配：時間０－１０ｍｉｎ、Ｂ相６０－７０％（体積比）。
２０℃で（２Ｓ）－２－（４－クロロフェニル）－３－（５－（（Ｒ）－５－メチル－７－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－２－イル）－３－オキソプロピル）（イソプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１８ｇ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．８６ｍＬ）を加え、３時間反応させた。完全に反応させた後、反応液にジクロロメタン（１０ｍＬ）を加え、０℃で２Ｍの水酸化ナトリウム溶液を滴下し、ｐＨ１２になるように調整し、分液して、有機相を飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機相を減圧蒸留により除去し、黄色の固体０．１０ｇを得た。高速分取液体クロマトグラフィーで光学分割し、異性体１（３ｍｇ）及び異性体２（１２ｍｇ）を得た。高速分取液体クロマトグラフィーの条件：カラム：Ａｇｌｉｅｎｔ ５μｍ ｐｒｅｐ－Ｃ１８５０×２１．２ｍｍ、移動相Ａ：水（０．１％のアンモニア水を含む（２５－２８ｗｔ％））、移動相Ｂ：メタノール。勾配：時間０－１０ｍｉｎ、Ｂ相６０－７０％（体積比）。
異性体１：ＲＴ１＝５．３ｍｉｎ、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８３（Ｍ＋Ｈ）。
異性体２：ＲＴ＝５．９ｍｉｎ、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８３（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）８．２７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．２７－７．３０（ｍ，４Ｈ），４．２３－４．２９（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．３８（ｍ，３Ｈ），３．０１－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．８５（ｍ，３Ｈ），２．４７－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．２５（ｍ，１Ｈ），１．２５－１．２８（ｍ，３Ｈ），１．０３－１．１１（ｍ，６Ｈ），０．８２－０．９０（ｍ，２Ｈ）。
単結晶回折により実施例１の化合物の構造を測定し、異性体２が本発明の式１で示される化合物であると確認される。
単結晶の調製：異性体２ ３０．０ｍｇ、イソプロパノール２．０ｍＬを５ｍＬのスクリュートップガラス瓶に入れ、５ｍｉｎ撹拌し、固体が完全に溶解した。シュウ酸二水和物３．９ｍｇを秤量し、前記ガラス瓶に入れ、ガラス瓶において徐々に白い固体が析出し、室温で３時間撹拌し、ガラス瓶に大量の白い固体が析出した。ガラス瓶にメタノール１．０ｍＬを加え、白い固体が徐々に消え、溶液が透明になり、続いて１時間撹拌した。溶液は、０．２２μｍの微多孔フィルター膜を通過し、３ｍＬのスクリュートップガラス瓶に濾過し、ガラス瓶の口をラップフィルムで覆った。針で瓶の口に８つの穴を開けて、室温で７日間放置し、異性体２化合物のシュウ酸塩の単結晶を得た。
単結晶の調製：異性体２ ３０．０ｍｇ、イソプロパノール２．０ｍＬを５ｍＬのスクリュートップガラス瓶に入れ、５ｍｉｎ撹拌し、固体が完全に溶解した。シュウ酸二水和物３．９ｍｇを秤量し、前記ガラス瓶に入れ、ガラス瓶において徐々に白い固体が析出し、室温で３時間撹拌し、ガラス瓶に大量の白い固体が析出した。ガラス瓶にメタノール１．０ｍＬを加え、白い固体が徐々に消え、溶液が透明になり、続いて１時間撹拌した。溶液は、０．２２μｍの微多孔フィルター膜を通過し、３ｍＬのスクリュートップガラス瓶に濾過し、ガラス瓶の口をラップフィルムで覆った。針で瓶の口に８つの穴を開けて、室温で７日間放置し、異性体２化合物のシュウ酸塩の単結晶を得た。
単結晶回折試験：
単結晶Ｘ線回折装置：ＢＲＵＫＥＲ Ｄ８ ＶＥＮＴＵＲＥ ＰＨＯＴＯＮ ＩＩ
波長：ＧａＫα（λ＝１．３４１３９Å）
試験温度：１９０Ｋ
構造解析用コンピュータプログラム：ＳＨＥＬＸＬ－２０１８
単結晶データ：分子式：Ｃ５５Ｈ７２Ｃｌ２Ｎ１２Ｏ９、分子量：１１１６．１４、結晶系：六方晶系、空間群：Ｐ ６１、格子定数：ａ＝２５．８４０６（１５）Å、ｂ＝２５．８４０６（１５）Å、ｃ＝４５．９１６（３）Å、α＝９０°、β＝９０°、γ＝１２０°、単位格子の体積：Ｖ＝２６５５２（４）Å３、単位格子に含まれる分子式の数：Ｚ＝１２、計算密度：Ｄｃａｌｃ＝０．８３８ｇ／ｃｍ３、Ｒ（Ｆｏ）：０．０７３０、ＲＷ（Ｆｏ ２）：０．２０６９、適合度（Ｓ）：１．０３４、フラックパラメータ：０．０６６（９）。
単結晶Ｘ線回折装置：ＢＲＵＫＥＲ Ｄ８ ＶＥＮＴＵＲＥ ＰＨＯＴＯＮ ＩＩ
波長：ＧａＫα（λ＝１．３４１３９Å）
試験温度：１９０Ｋ
構造解析用コンピュータプログラム：ＳＨＥＬＸＬ－２０１８
単結晶データ：分子式：Ｃ５５Ｈ７２Ｃｌ２Ｎ１２Ｏ９、分子量：１１１６．１４、結晶系：六方晶系、空間群：Ｐ ６１、格子定数：ａ＝２５．８４０６（１５）Å、ｂ＝２５．８４０６（１５）Å、ｃ＝４５．９１６（３）Å、α＝９０°、β＝９０°、γ＝１２０°、単位格子の体積：Ｖ＝２６５５２（４）Å３、単位格子に含まれる分子式の数：Ｚ＝１２、計算密度：Ｄｃａｌｃ＝０．８３８ｇ／ｃｍ３、Ｒ（Ｆｏ）：０．０７３０、ＲＷ（Ｆｏ ２）：０．２０６９、適合度（Ｓ）：１．０３４、フラックパラメータ：０．０６６（９）。
構造の説明：単結晶Ｘ線回折及び構造分析は、得られた単結晶が異性体２のシュウ酸塩のイソプロパノール溶媒和物であることを示す。結晶体の非対称構造単位に四つの異性体２分子、二つのシュウ酸分子及び二つのイソプロパノール分子が含まれ、異性体２及びシュウ酸は、シュウ酸塩を形成した。異性体２の単分子の模式図を図１に示し、シュウ酸塩単結晶の非対称構造単位を図２に示す。構造式を以下に示す：
試験例１：ＡＫＴキナーゼに対する阻害活性の測定
１．材料及び試薬
Ｅｎｖｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）、白色３８４ウェルプレート（カタログ番号＃２６４７０６、Ｔｈｅｒｍｏ）、ＨＴＲＦ ｋｉｎＥＡＳＥ ＴＫキットの含む主な試薬（カタログ番号＃６２ＴＫＯＰＥＣ、Ｃｉｓｂｉｏ）、ＴＫ－ビオチン基質、ストレプトアビジン－ＸＬ６６５、ユウロピウム標識チロシンキナーゼ基質抗体、５×酵素反応バッファー、ＳＥＢ、ＨＴＲＦアッセイバッファー、ＡＫＴ１（カタログ番号＃０１－１０１、Ｃａｒｎａ）、ＡＫＴ２（カタログ番号＃０１－１０２、Ｃａｒｎａ）、ＡＫＴ３（カタログ番号＃ＰＶ３１８５、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、ＡＴＰ１０ｍＭ（カタログ番号＃ＰＶ３２２７、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、ＤＴＴ １Ｍ（カタログ番号＃Ｄ５５４５、Ｓｉｇｍａ）、ＭｇＣｌ２ １Ｍ（カタログ番号＃Ｍ８２６６、Ｓｉｇｍａ）、本発明の実施例１の異性体１及び異性体２、陽性対照物質：ＧＤＣ－００６８。
１．材料及び試薬
Ｅｎｖｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）、白色３８４ウェルプレート（カタログ番号＃２６４７０６、Ｔｈｅｒｍｏ）、ＨＴＲＦ ｋｉｎＥＡＳＥ ＴＫキットの含む主な試薬（カタログ番号＃６２ＴＫＯＰＥＣ、Ｃｉｓｂｉｏ）、ＴＫ－ビオチン基質、ストレプトアビジン－ＸＬ６６５、ユウロピウム標識チロシンキナーゼ基質抗体、５×酵素反応バッファー、ＳＥＢ、ＨＴＲＦアッセイバッファー、ＡＫＴ１（カタログ番号＃０１－１０１、Ｃａｒｎａ）、ＡＫＴ２（カタログ番号＃０１－１０２、Ｃａｒｎａ）、ＡＫＴ３（カタログ番号＃ＰＶ３１８５、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、ＡＴＰ１０ｍＭ（カタログ番号＃ＰＶ３２２７、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、ＤＴＴ １Ｍ（カタログ番号＃Ｄ５５４５、Ｓｉｇｍａ）、ＭｇＣｌ２ １Ｍ（カタログ番号＃Ｍ８２６６、Ｓｉｇｍａ）、本発明の実施例１の異性体１及び異性体２、陽性対照物質：ＧＤＣ－００６８。
２．試験手順
２．１ 試薬の調製
２．１ 試薬の調製
１×キナーゼ反応バッファー：
１ｍＬのキナーゼＡＫＴ１、２、３の１×キナーゼ反応バッファーには、２００μＬの５×キナーゼ反応バッファー、５μＬの１Ｍ ＭｇＣｌ２、１μＬの１Ｍ ＤＴＴ及び７９４μＬの超純水が含まれている。
１ｍＬのキナーゼＡＫＴ１、２、３の１×キナーゼ反応バッファーには、２００μＬの５×キナーゼ反応バッファー、５μＬの１Ｍ ＭｇＣｌ２、１μＬの１Ｍ ＤＴＴ及び７９４μＬの超純水が含まれている。
５×ＴＫ－ビオチン基質及びＡＴＰ作業溶液：
ＴＫ－ビオチン基質及びＡＴＰの具体的な濃度は、表１を参照する。
１×キナーゼ反応バッファーで基質及びＡＴＰを反応濃度の５倍に希釈した。
ＴＫ－ビオチン基質及びＡＴＰの具体的な濃度は、表１を参照する。
１×キナーゼ反応バッファーで基質及びＡＴＰを反応濃度の５倍に希釈した。
５×キナーゼ作業溶液：
酵素のスクリーニング時に適用する濃度は、表１を参照する。１×キナーゼ反応バッファーで５×酵素作業溶液を調製した。
酵素のスクリーニング時に適用する濃度は、表１を参照する。１×キナーゼ反応バッファーで５×酵素作業溶液を調製した。
４×ストレプトアビジン－ＸＬ６６５作業溶液：
ストレプトアビジン－ＸＬ６６５の反応中の濃度は、表１を参照する。検出バッファーで４×ストレプトアビジン－ＸＬ６６５作業溶液を調製した。
ストレプトアビジン－ＸＬ６６５の反応中の濃度は、表１を参照する。検出バッファーで４×ストレプトアビジン－ＸＬ６６５作業溶液を調製した。
４×ユウロピウム標識チロシンキナーゼ基質抗体作業溶液：
検出反応バッファーでユウロピウム標識チロシンキナーゼ基質抗体を１００倍希釈したものを作業溶液とした。
検出反応バッファーでユウロピウム標識チロシンキナーゼ基質抗体を１００倍希釈したものを作業溶液とした。
２．２ 試験プロセス
前記方法で全ての試薬を調製した後、酵素を除いて室温に平衡化させてから、サンプル注入を開始した。
前記方法で全ての試薬を調製した後、酵素を除いて室温に平衡化させてから、サンプル注入を開始した。
ａ）まず、ＤＭＳＯで化合物ストック溶液（１０ｍＭのＤＭＳＯ溶液）を１００μＭの化合物溶液に希釈し、次に１×キナーゼ反応バッファーで２．５μＭの化合物作業溶液（ＤＭＳＯを２．５％含む）に希釈した。１×キナーゼ反応バッファーで２．５％のＤＭＳＯ溶液を調製し、次に２．５％のＤＭＳＯ溶液で２．５μＭの化合物作業溶液を希釈し、４倍の比率で７回段階希釈して、合計で８つの濃度（２５００ｎＭ、６２５ｎＭ、１５６ｎＭ、３９ｎＭ、９．８ｎＭ、２．４ｎＭ、０．６ｎＭ、０．１５ｎＭ）の化合物作業溶液を得た。対照ウェルを除いて、全ての反応ウェルに４μＬの希釈した化合物作業溶液を加え、対照ウェルには４μＬの予めて調製した２．５％ＤＭＳＯ／キナーゼバッファーを加えた。
ｂ）全ての反応ウェルには、予めて調製したＴＫ－ビオチン基質溶液２μＬを加えた（酵素スクリーニング時の基質濃度は、表１を参照する）。
ｃ）陰性ウェルを除く他の反応ウェルに、予めて調製した酵素溶液２μＬを加え（酵素濃度は、表１を参照する）、陰性ウェルは、酵素２μＬで１×キナーゼ反応バッファーに対応して体積を補足した。シーリングフィルムでプレートをカバーし、均一に混合した後、室温で１０分間インキュベートして、化合物を酵素と十分に作用して結合させた。
ｄ）全ての反応ウェルにＡＴＰ溶液２μＬを加えてキナーゼ反応を開始した（酵素スクリーニング時のＡＴＰ濃度及び反応時間は、表１を参照する）。
ｅ）キナーゼ反応終了前５分間で検出溶液の調製を開始した。キット中の検出バッファーでストレプトアビジン－ＸＬ６６５及びユウロピウム標識チロシンキナーゼ基質抗体（１：１００）の検出溶液を調製した（酵素スクリーニング時の検出試薬濃度は、表１を参照する）。
ｆ）キナーゼ反応が終了した後、全ての反応ウェルに５μＬの希釈したストレプトアビジン－ＸＬ６６５を加え、均一に混合した後、直ちに、希釈したユウロピウム標識チロシンキナーゼ基質抗体検出溶液を加えた。
ｇ）プレートをカバーし、均一に混合し、室温で１時間反応した後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎｅｌｍｅｒ）装置で蛍光シグナル（励起波長：３２０ｎｍ、発光波長：６６５ｎｍ、６１５ｎｍ）を検出した。フルアクティブウェル及びバックグラウンドシグナルウェルから各ウェルの阻害率を計算し、重複したウェルの平均値を算出し、同時に、製図解析ソフトウェアＰＲＩＳＭ ６．０で各被験化合物の半数阻害濃度（ＩＣ５０）をフィッティングした。
２．３ データ分析
ＥＲ＝６６５ｎｍの蛍光値／６１５ｎｍの蛍光値
阻害率＝（ＥＲ陽性対照－ＥＲサンプル）／（ＥＲ陽性対照－ＥＲ陰性対照）×１００％
ＥＲ＝６６５ｎｍの蛍光値／６１５ｎｍの蛍光値
阻害率＝（ＥＲ陽性対照－ＥＲサンプル）／（ＥＲ陽性対照－ＥＲ陰性対照）×１００％
３．試験結果
試験結果を表３に示す。
試験結果を表３に示す。
実施例２：本発明に係る式１で示される化合物の塩の調製
約２５ｍｇの式１で示される化合物及び１．０５当量の酸（塩酸の場合、２．１０当量を併設する）をそれぞれ用意し、１ｍＬの溶媒を加え、室温で２日間撹拌した。清澄化した溶液について、５℃で撹拌してゆっくりと揮発させる方法で結晶化を試み、固体を遠心分離し、４０℃で、２～５時間送風乾燥又は減圧乾燥した後、ＸＲＰＤ及び１Ｈ ＮＭＲで構造解析を行った。塩形成結果を下記の表に示し、塩形成方式は、ＸＲＰＤで確認され、式１で示される化合物の遊離塩基と酸基とのモル比（即ち、塩中の式１で示される化合物の陽イオンと酸基とのモル比）は、１Ｈ ＮＭＲで確認された。
約２５ｍｇの式１で示される化合物及び１．０５当量の酸（塩酸の場合、２．１０当量を併設する）をそれぞれ用意し、１ｍＬの溶媒を加え、室温で２日間撹拌した。清澄化した溶液について、５℃で撹拌してゆっくりと揮発させる方法で結晶化を試み、固体を遠心分離し、４０℃で、２～５時間送風乾燥又は減圧乾燥した後、ＸＲＰＤ及び１Ｈ ＮＭＲで構造解析を行った。塩形成結果を下記の表に示し、塩形成方式は、ＸＲＰＤで確認され、式１で示される化合物の遊離塩基と酸基とのモル比（即ち、塩中の式１で示される化合物の陽イオンと酸基とのモル比）は、１Ｈ ＮＭＲで確認された。
図３～図７は、それぞれ硫酸塩、リン酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、α－ナフタレンスルホン酸塩、Ｌ－リンゴ酸塩のＸＲＰＤパターンを提供する。
実施例３：式１で示される化合物の一塩酸塩の調製
２０ｍＬのガラス製バイアルに式１で示される化合物（２ｇ）、トルエン（１０ｍＬ）を加え、室温で振盪し、溶解して清澄化した。当該液体を１００ｍＬの二重ジャケットガラス反応器に加え、反応器に４ｍｏｌ／Ｌの塩化水素－酢酸エチル溶液（０．９９ｍＬ）を加え、撹拌して１５分間反応させた。反応器にｎ－ヘプタン（４０ｍＬ）を加え、室温で撹拌して２時間熟成させた。熟成が完了したら、吸引濾過し、湿ったフィルターケーキを真空下４０℃で１９時間乾燥して、白い固体粉末状の式１で示される化合物の一塩酸塩１．９７ｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：１０．５１（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．１３－７．５２（ｍ，４Ｈ），４．５１－４．９４（ｍ，１Ｈ），３．８８－４．１９（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．８１（ｍ，３Ｈ），２．９７－３．４０（ｍ，４Ｈ），２．７３－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．３１（ｍ，１Ｈ），１．０７－１．３０（ｍ，８Ｈ），０．８３－０．９８（ｍ，４Ｈ），０．０５（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）。
２０ｍＬのガラス製バイアルに式１で示される化合物（２ｇ）、トルエン（１０ｍＬ）を加え、室温で振盪し、溶解して清澄化した。当該液体を１００ｍＬの二重ジャケットガラス反応器に加え、反応器に４ｍｏｌ／Ｌの塩化水素－酢酸エチル溶液（０．９９ｍＬ）を加え、撹拌して１５分間反応させた。反応器にｎ－ヘプタン（４０ｍＬ）を加え、室温で撹拌して２時間熟成させた。熟成が完了したら、吸引濾過し、湿ったフィルターケーキを真空下４０℃で１９時間乾燥して、白い固体粉末状の式１で示される化合物の一塩酸塩１．９７ｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：１０．５１（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．１３－７．５２（ｍ，４Ｈ），４．５１－４．９４（ｍ，１Ｈ），３．８８－４．１９（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．８１（ｍ，３Ｈ），２．９７－３．４０（ｍ，４Ｈ），２．７３－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．３１（ｍ，１Ｈ），１．０７－１．３０（ｍ，８Ｈ），０．８３－０．９８（ｍ，４Ｈ），０．０５（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）。
式１で示される化合物の一塩酸塩のＸＲＰＤパターンは、図８を示す。
実施例４：式１で示される化合物の二塩酸塩の調製
１００ｍＬの二重ジャケットガラス反応器に式１で示される化合物（２ｇ）及びトルエン（１０ｍＬ）を加え、室温で撹拌し、溶解して清澄化した。反応器に４ｍｏｌ／Ｌの塩化水素－酢酸エチル溶液（２．１８ｍＬ）を加え、撹拌して１５分間反応させた。反応器にｎ－ヘプタン（４０ｍＬ）を加え、室温で撹拌して４時間熟成させた。熟成が完了した後、吸引濾過し、湿ったフィルターケーキを真空下４０℃で６時間乾燥して、白い固体粉末状の式１で示される化合物の二塩酸塩２．２５ｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：１０．７７（ｓ，１Ｈ），９．４７（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．１２－７．５１（ｍ，４Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），４．６４－５．１１（ｍ，１Ｈ），３．９２－４．２４（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．８２（ｍ，３Ｈ），３．２２－３．３７（ｍ，３Ｈ），２．７８－３．０５（ｍ，２Ｈ），２．２６－２．３４（ｍ，１Ｈ），１．０９－１．３１（ｍ，８Ｈ），０．８３－０．９６（ｍ，４Ｈ），０．１５（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）。
１００ｍＬの二重ジャケットガラス反応器に式１で示される化合物（２ｇ）及びトルエン（１０ｍＬ）を加え、室温で撹拌し、溶解して清澄化した。反応器に４ｍｏｌ／Ｌの塩化水素－酢酸エチル溶液（２．１８ｍＬ）を加え、撹拌して１５分間反応させた。反応器にｎ－ヘプタン（４０ｍＬ）を加え、室温で撹拌して４時間熟成させた。熟成が完了した後、吸引濾過し、湿ったフィルターケーキを真空下４０℃で６時間乾燥して、白い固体粉末状の式１で示される化合物の二塩酸塩２．２５ｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：１０．７７（ｓ，１Ｈ），９．４７（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．１２－７．５１（ｍ，４Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），４．６４－５．１１（ｍ，１Ｈ），３．９２－４．２４（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．８２（ｍ，３Ｈ），３．２２－３．３７（ｍ，３Ｈ），２．７８－３．０５（ｍ，２Ｈ），２．２６－２．３４（ｍ，１Ｈ），１．０９－１．３１（ｍ，８Ｈ），０．８３－０．９６（ｍ，４Ｈ），０．１５（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）。
式１で示される化合物の二塩酸塩のＸＲＰＤパターンを図９に示す。
実施例５：式１で示される化合物のフマル酸塩の調製
３ｍＬのガラス製バイアルに式１で示される化合物（２５ｍｇ）及びイソプロパノール（１ｍＬ）を加え、室温で磁気撹拌して、溶解して清澄化した。３ｍＬのガラス製バイアルに固体フマル酸（６．３１ｍｇ）を加え、室温で磁気撹拌して反応させた。１８時間撹拌した後、３ｍＬのガラス製バイアルにｎ－ヘプタン（２ｍＬ）を加え、引き続き１８時間撹拌した。吸引濾過し、湿ったフィルターケーキを真空下４０℃で３時間乾燥して、白い固体粉末状の式１で示される化合物のフマル酸塩を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：１０．４９（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．３４－７．４８（ｍ，４Ｈ），６．５２（ｓ，２Ｈ），４．３７－４．７６（ｍ，１Ｈ），３．８８－４．１８（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．３４－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．０３－３．２１（ｍ，４Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２２－２．３０（ｍ，１Ｈ），１．０４－１．３２（ｍ，８Ｈ），０．８５－０．９３（ｍ，４Ｈ），０．０８（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）。
３ｍＬのガラス製バイアルに式１で示される化合物（２５ｍｇ）及びイソプロパノール（１ｍＬ）を加え、室温で磁気撹拌して、溶解して清澄化した。３ｍＬのガラス製バイアルに固体フマル酸（６．３１ｍｇ）を加え、室温で磁気撹拌して反応させた。１８時間撹拌した後、３ｍＬのガラス製バイアルにｎ－ヘプタン（２ｍＬ）を加え、引き続き１８時間撹拌した。吸引濾過し、湿ったフィルターケーキを真空下４０℃で３時間乾燥して、白い固体粉末状の式１で示される化合物のフマル酸塩を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：１０．４９（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．３４－７．４８（ｍ，４Ｈ），６．５２（ｓ，２Ｈ），４．３７－４．７６（ｍ，１Ｈ），３．８８－４．１８（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．３４－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．０３－３．２１（ｍ，４Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２２－２．３０（ｍ，１Ｈ），１．０４－１．３２（ｍ，８Ｈ），０．８５－０．９３（ｍ，４Ｈ），０．０８（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）。
式１で示される化合物のフマル酸塩のＸＲＰＤパターンを図１０に示す。
本発明において、試験例１に証明されているように、本発明の式１で示される化合物は、ＡＫＴキナーゼへの活性阻害効果を有するため、本発明に係る式１で示される化合物の薬学的に許容可能な塩、例えば、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、α－ナフタレンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、１，２－エタンジスルホン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、Ｌ－（＋）－酒石酸塩、馬尿酸塩、Ｌ－アスコルビン酸塩、Ｌ－リンゴ酸塩、安息香酸塩、ゲンチジン酸塩及び一塩酸塩、二塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩も同様にＡＫＴキナーゼへの活性阻害効果を有し、また、本発明に係る式１で示される化合物の薬学的に許容可能な塩、及びそれを含む医薬組成物は、ＡＫＴプロテインキナーゼに媒介された疾患又は病状を予防及び／又は治療するために利用することができ、さらに、ＡＫＴプロテインキナーゼに媒介された疾患又は病状を予防及び／又は治療するための薬物を調製するために利用することができる。より一層、本発明に係る式１で示される化合物の薬学的に許容可能な塩は、式１で示される化合物に比べて、より高い安定性を有し、式１で示される化合物の物理的及び化学的特性が向上して、生産及び使用には役立っている。
上述したのは本発明の好ましい実施例に過ぎず、本発明を限定するものではない。本発明の趣旨と原則において修正、同等な置換、改良などを行うものであれば、いずれも本発明の保護範囲に含まれるものとする。
Claims (15)
- 式１で示される化合物の薬学的に許容可能な塩であって、前記塩は、有機酸塩又は無機酸塩から選ばれ、有機酸塩は、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、α－ナフタレンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、１，２－エタンジスルホン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、Ｌ－（＋）－酒石酸塩、馬尿酸塩、Ｌ－アスコルビン酸塩、Ｌ－リンゴ酸塩、安息香酸塩又はゲンチジン酸塩から選ばれ、前記無機酸塩は、塩酸塩、硫酸塩又はリン酸塩から選ばれる、式１で示される化合物の薬学的に許容可能な塩：
- フマル酸塩又は塩酸塩から選ばれる、請求項１に記載の塩。
- 式１で示される化合物と有機酸とのモル比は、１：１である、請求項１に記載の塩。
- 式１で示される化合物と塩化水素とのモル比は、１：１又は１：２である、請求項１に記載の塩。
- 式１で示される化合物と塩化水素とのモル比は、１：２である、請求項１に記載の塩。
- フマル酸塩から選ばれ、式１で示される化合物とフマル酸とのモル比は、１：１である、請求項１に記載の塩。
- 式１で示される化合物及び対応する酸で塩を形成させるステップを含む、請求項１～６のいずれか１項に記載の式１で示される化合物の薬学的に許容可能な塩の調製方法。
- 塩形成反応における溶媒は、アルコール系溶媒とアルカン系溶媒との混合溶媒、ケトン系溶媒とアルカン系溶媒との混合溶媒、エステル系溶媒とアルカン系溶媒との混合溶媒、ベンゼン系溶媒とアルカン系溶媒との混合溶媒又はハロゲン化炭化水素系溶媒とアルカン系溶媒との混合溶媒から選ばれる、請求項７に記載の方法。
- 請求項１～６のいずれか１項に記載の塩を含む、医薬組成物。
- 薬物として用いられる請求項１～６のいずれか１項に記載の式１で示される化合物の薬学的に許容可能な塩又は請求項９に記載の医薬組成物。
- ＡＫＴプロテインキナーゼに媒介された疾患又は病状を予防及び／又は治療するための、請求項１～６のいずれか１項に記載の塩又は請求項９に記載の医薬組成物。
- ＡＫＴプロテインキナーゼに媒介された疾患又は病状を予防及び／又は治療するための薬物の調製に使用するための、請求項１～６のいずれか１項に記載の塩又は請求項９に記載の医薬組成物。
- 前記ＡＫＴプロテインキナーゼに媒介された疾患又は病状は、がんである、請求項１１又は１２に記載の塩又は医薬組成物。
- 前記ＡＫＴプロテインキナーゼに媒介された疾患又は病状は、乳がん、前立腺がん又は卵巣がんである、請求項１３に記載の塩又は医薬組成物。
- 前記ＡＫＴプロテインキナーゼに媒介された疾患又は病状は、前立腺がんである、請求項１３に記載の塩又は医薬組成物。
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