JP7470269B2 - 膜を用いた結合および溶出クロマトグラフィー用装置および製造方法 - Google Patents

Description

概して、本開示は、クロマトグラフィーユニットを対象とし、特に、流体が、膜ベースの結合／溶出クロマトグラフィーを含む適用で、１つ以上のプレート装置または対のプレート装置を通って流れる使い捨てまたは一回用のクロマトグラフィー装置を対象とする。

善良な製造の慣行および政府の規制は、多くのバイオ医薬品製造プロセスの核となる。そのような製造プロセスは、多くの場合、強制的な、多くの場合長時間で、費用のかかる検証手順を経なければならない。例えば、バイオ医薬品の分離および精製に使用される機器は、明らかな理由で、厳しい清浄度の要件を満たしていなければならない。単一の機器の場合に、関連して再度発生する一回洗浄の検証のコストが、数千ドルを容易く超える可能性がある。そのような洗浄の検証コストおよび出費を低減するために、および／または洗浄が必要とされる、または要求される機会を低減するために、製薬およびバイオテクノロジー産業は、事前に検証されている、モジュール式で、使い捨ての解決策をいっそう模索するようになっている。

これらの方針に沿って、工業的、実験的および臨床的な体積の、生で、薬学的に合成された流体（例えば、細胞培養物）の一次および／または二次の清澄化用の使い捨て溶液を開発することには、かなりの関心が寄せられている。そのようなプロセスの大量かつ高スループットの要件は、概して、高価な設置されたステンレス鋼の器具の使用に有利であり、交換可能なカセットまたはカートリッジ（例えば、典型的にはレンチキュラーフィルタ要素のスタックを具備する）が、ステンレス鋼ハウジングまたは同様のレセプタクル内に設置される。器具は、濾過操作の終了時、および使用済みカセットまたはカートリッジの取り外し時に、再使用される前に、かなりの費用および労力をかけて洗浄および検証されなければならない。

バイオ医薬処理産業で使用するように設計された膜ベースの装置は、通常、すべて熱可塑性部品で構築される。これは、選択された熱可塑性物質（例えば、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリエーテルスルホンなど）が、曝露される化学物質および環境において安定しているため望ましい。製造中に二次成形操作を利用するすべての熱可塑性装置の１つの負の側面は、収縮である。熱可塑性物質が冷却するにつれて、熱可塑性物質は収縮し、したがって、膜が歪み、望ましくない空隙を形成する。

より具体的には、熱可塑性濾過装置は、従来、オーバーモールド工程を使用して製造されており、これにおいては、熱可塑性樹脂（典型的にはポリプロピレン）の「窓枠」が、矩形の膜または媒体片の周囲に射出成形され、次いで、接合ステップ（振動、ホットプレートなど）が、サブアセンブリを取り付けるために使用され、最後に、エンドキャップが同様の方法で溶接される。分離機構がサイズ排除または電荷ベースであるフロースルーの用途では、冷却（および膜または媒体のしわ付き）時の「窓枠」の収縮によって生成される装置内部の追加の空隙は、装置の性能に悪影響を及ぼさない。しかしながら、連続したクロマトグラフィーで捕捉するための結合および溶出モードの用途では、しわの付いた膜によって生じるいかなる追加の空隙も装置の性能を低下させる。この性能低下は、破過曲線の鋭さおよび溶出の効率において見ることができる。

さらに、湿式または半湿式膜が使用される場合でも、装置内に膜の一体的な封止を形成することが重要である。

したがって、平らで空隙のないままであり、装置内に封止された所望のリガンド（例えば、プロテインＡリガンド）と結合される１つ以上の膜を使用する、結合および溶出装置を有することが望ましい。

本発明の性質ならびにこれらおよび他の目的をさらに理解するために、添付の図面と併せて考慮される以下の説明を参照すべきである。

従来技術の問題は、入口および出口を有し、対のエンドプレートの間に介在可能な１つ以上のプレートまたは対のフィルタプレートを備える使い捨てまたは一回使用の一体型クロマトグラフィーユニットに関する、本明細書に開示される実施形態によって対処されてきた。特定の実施形態では、フィルタプレートの各々は、膜の各層を分離するスクリーンまたはスペーサを含み得る、内部に支持された１つ以上の膜を有するポリマーフレームワークを備える。フィルタプレートおよびエンドプレートは、実質的に固定された実質的に水密な一体スタックを形成するように組み立てることができる。共通の入口を通ってユニットに入る流体は、共通の出口（「並流」を参照）を通ってユニットを出る前に、各フィルタプレートの１つまたは複数の膜を実質的に同時に通過する。アセンブリは、複数対のプレートを適切なホルダに積み重ねて単一のクロマトグラフィーユニットを形成することができる、モジュール式の設計である。

そのようなフィルタプレートおよびクロマトグラフィーユニットを製造する方法も開示される。

いくつかの実施形態では、入口および出口を有するフィルタプレートが開示され、フィルタプレートは、濾過ゾーンを有するポリマーフレームワークと、濾過ゾーン内のポリマーフレームワークに熱硬化性プラスチックで結合された１つ以上の膜とを備える。ポリマーフレームワークは、ポリフェニレンエーテル／ポリスチレンブレンドを具備してもよい。複数の積層膜が濾過ゾーンに設けられてもよく、熱硬化性プラスチックは、１つまたは複数の膜の周囲を、射出成形プロセスなどによって、ポリマーフレームワークに接合することができる。

より具体的には、特定の実施形態では、エポキシまたは熱硬化性樹脂を使用して、１つ以上の膜をポリマーフレームワークに接合することができる。したがって、装置を歪曲させて空隙を生成する二次熱可塑性成形操作は、一体的な結合をもたらすエポキシまたは熱硬化性樹脂で置き換えられ、収縮および歪曲なしに１つまたは複数の膜を封止する。このようにして構築された装置は、膜の体積を最大にし、動的結合容量、滞留時間または溶出効率に関して、ベースの膜の能力を低下させない。

１つまたは複数の膜を通る「平行」流路は、例えばバイオ医薬品流体の結合／溶出クロマトグラフィー操作を含むクロマトグラフィー用途のためのユニットの使用を促進する。好ましい実施形態では、ユニットは比較的小さく、コンパクトであり、現在広く使用されている典型的なより大型のユニットと比較して、容易な設置および取り扱いを促進する望ましい構造的特徴を有する。ユニットは、クロマトグラフィー操作での使用のために外部のハウジングを必要としないように構成される。ユニットは、流体プロセスのストリーム内に直接設置することができる。使用済みになったら、ユニットを取り外し、新しいものと交換することができる。

最初に「窓枠」または完全な長方形のプレートを射出成形し、成形された構成要素を完全に冷却して収縮させ、次に膜または膜のスタックをプレートに組み立て、冷却および収縮を受けない材料（例えば、エポキシまたは熱硬化性樹脂）でプレートへの膜の接着および封止を完了することによって、膜の不均一またはしわに起因する装置の性能の損失の問題が解決される。

したがって、膜または膜のスタックまたは層が装置内で平坦かつ均一なままであり、空隙を最小限に抑え、それによって装置の膜の体積を最大にする、膜ベースの結合および溶出クロマトグラフィーユニットまたは装置が開示される。

特定の実施形態では、入口および出口を有するフィルタプレートが開示され、フィルタプレートは、濾過ゾーンを有するポリマーフレームワークと、熱硬化性プラスチックで濾過ゾーン内のポリマーフレームワークに結合または接着された１つ以上の膜とを備える。特定の実施形態では、ポリマーフレームワークは熱可塑性材料を具備する。好ましくは、ポリマーフレームワークは、膜を結合するために使用される熱硬化性樹脂がよく付着する樹脂を具備する。特定の実施形態では、濾過ゾーンに複数の積み重ねられたまたは層状の（好ましくは同一の広がりをもつ）膜、例えば５つの膜の積層体がある。特定の実施形態では、積層体の中の各膜は同じであり、例えば、各々は同じ化学特性および性能特性または等級を有する。特定の実施形態では、一体型スタックおよび得られるフィルタユニットの特定の性能特性を得るために、スタック内の各膜は、異なる化学特性または性能特性で変化する。特定の実施形態では、１つ以上の膜は外周部を有し、熱硬化性プラスチックは封止関係で外周部をポリマーフレームワークに結合するか、そうでなければ接着する。特定の実施形態では、各フィルタプレートは、出口と流体連通する複数の開口部を備え、開口部は、クロマトグラフィー操作中に１つまたは複数の膜を通って濾液が開口部に入り、出口に流れるように配置される。

いくつかの実施形態では、入口および出口を有し、対のエンドプレートの間に介在する少なくとも１つのフィルタプレートまたは少なくとも１つの対のフィルタプレートを備える、一体型ユニットであって、少なくとも１つのフィルタプレートまたは対のフィルタプレート内部のフィルタプレートの各々は、濾過ゾーンを有するポリマーフレームワークと、熱硬化性プラスチックを用いて濾過ゾーン内でポリマーフレームワークに結合された１つ以上の膜を備え、少なくとも１つのフィルタプレートまたは対のフィルタプレートおよびエンドプレートは、実質的に固定された一体型積層体を形成し、入口を通って使い捨て式一体型ユニットに入る流体は、出口を通ってユニットを出る前に、各フィルタプレート内の１つまたは複数の膜を通過する、ユニットが開示されている。少なくとも１つの対のフィルタプレートのフィルタプレートは、背中合わせの関係で配置されてもよく、それにより、前記対の第１のプレートの１つまたは複数の膜と、前記対の第２のプレートの１つまたは複数の膜との間にチャネルを形成し、流体は、入口から流れ、第１および第２のプレートのそれぞれの１つまたは複数の膜を通過した後に出口を通って出る。

特定の実施形態による、膜なしで示された平板装置の斜視図である。 特定の実施形態による、膜付きで示された平板装置の上面図である。 特定の実施形態による平板装置の底面図である。 特定の実施形態による、１つ以上の膜をプレートフレームワークに接合するための、金型において示された平板装置の斜視図である。 特定の実施形態による、エンドプレートによって一緒に積み重ねられ保持された複数の平板装置の斜視図である。 特定の実施形態による対の平板の断面図である。 特定の実施形態による充填曲線（正規化ＵＶ対ＭＶ（膜の体積））である。 特定の実施形態による、様々な装置の体積の動的結合容量を示す棒グラフである。 特定の実施形態による溶出曲線（正規化ＵＶ対ＭＶ（膜の体積））である。 特定の実施形態による複数のゲートに関する射出金型を示す図である。 特定の実施形態による、ＲＦ溶接を使用して溶接された舌部と溝の継手を示す写真である。

ここで図１に移ると、特定の実施形態によるプレート１０が示されている。プレート１０は、略長方形の形状を有することができ、好ましくは、１つまたは複数の膜を接着するために使用される熱硬化性樹脂がよく接着し、それ自体が熱溶着可能であるポリマー材料で作られて、対のプレートを互いに接合することができるようにする。適切なポリマー材料としては、ＳＡＢＩＣから市販されているポリフェニレンエーテルとポリスチレンとの非晶質ブレンドなどの樹脂、例えば、ポリフェニレンエーテルと耐衝撃性ポリスチレンとの非強化ブレンドであるＮＯＲＹＬ樹脂ＨＮＡ０３３が挙げられる。エポキシはこれらの樹脂によく結合し、低収縮材料および乾燥していない膜の使用を可能にする。それらはまた、バイオ医薬品用途に必要とされる必要な清浄度、苛性および耐溶媒性を有する。例えば、約０．５％の収縮率では、幅１２インチのこの樹脂で作られたプレートは約０．０６インチ移動し、１１．９４インチのプレートになる。この移動により膜パケット内の結果として生じる空隙は最小限のものになる。ポリプロピレン中の同じプレートは、約０．２インチ移動すると、装置の非効率性をもたらす（溶出体積がより高くなる）。

特定の実施形態では、各プレート１０は、流体入口または供給ポート１２と、流体入口１２から離間した流体出口または濾液ポート１４とを含む。対のプレート１０が組み立てられると、各プレートの入口１２および出口１４が整列し、アセンブリのそれぞれの共通の入口および出口を画定する。１つまたは複数の膜２０を装置に適切に配置するために、１つ以上の位置決め突起１６（濾過ゾーン５０の両側にそれぞれ２つずつ、４つが示されている）を設けることができる。複数の離間したリブ１７を濾過ゾーン５０に設けて、１つまたは複数の膜を支え、流体が図２および図６の矢印で示すように１つまたは複数の膜２０を通過すると、出口１８と流体連通する複数の開口部１８に向かい流体を流す流路を設けることができる。特定の実施形態では、開口部１８は直線状に整列している。特定の実施形態では、開口部１８はすべて同様の形状であり、規則的に間隔を置いて配置され、細長いスロットである。特定の実施形態では、スロットは長方形である。開口部１８の数および間隔は、特に限定されない。ただし、すべてのスロットの総開口面積が濾液を出口ポート１４に排出するのに十分であるが、別様に空隙を減らすために可能な限り小さくすることを条件とする。非限定的な一実施形態では、４５個の離間した矩形スロットがある。膜を通って流れる流体は、開口部１８に導かれ、図３に示す矢印によって示されるように出口１４に流れる。

特定の実施形態では、プレート１０は、図示のように外側の実質的に平坦または平面の境界を有するモノリシックな枠組である。プレート１０は、図５に示すように、エンドプレート２２の間に整列されて挿入されてもよい。エンドキャップは、当技術分野で典型的なように圧力下で対のプレート１０を挟む。総じて、プレート１０のエンドキャップ２２は、入口１２を通って一体型平面装置１０に入る流体が、その出口１４を通ってユニット１０を出る前に、各平面装置１０の１つまたは複数の膜２０を実質的に同時に（すなわち、「並行」である）通過するように配置および構成された、実質的に固定された一体スタックを形成する。

典型的な構成では、プレート１０のスタックは、フィルタプレートの１つ以上の対を備え、各対において、２つの同一のプレート１０、１０’（図６）が、位置合わせされて「背中合わせに」結合され、したがって、第１のプレート内の１つまたは複数の膜と、流体が共通の入口から流入する第２のプレート内の１つまたは複数の膜との間にチャネルを形成する。したがって、流体試料が共通の入口を通って１つまたは複数の対のプレートに導入されると、クロマトグラフィー操作の実行中、流体は最初に、２つのプレート１０の膜２０の間に形成されたチャネルに入る。次いで、流体は、通常の流れの濾過において各プレート１０の膜２０を通過し、それによって濾過され、次いで組み合わされたまたは共通の出口ポートに流入する。いわゆる「並流濾過」（すなわち、ユニットの各構成要素フィルタパケットを通る実質的に同時期の流れ）は、すべての入口およびすべての出口が整列されて位置合わせされるように前記対のいくつかを一緒に接合することによって達成することができる。対のフィルタプレート、したがって偶数枚の個々のプレートの使用が好ましいが、当業者は、適切に構造化されたエンドプレートの間に介在する単一のフィルタプレートを使用して、動作可能な流体濾過流路が確立され得ることを理解することができる。したがって、開示された実施形態は、対、偶数枚、または奇数枚のプレートが利用されるかどうかに限定されない。

装置は、比較的低いコストで実装することができる。特に、装置１０は、「使い捨て」アイテム、すなわち、所望の（または所定の）動作の完了時に、装置を処分（例えば、時に特定の環境規制物質を濾過した後に法律によって要求されることがあるように）することができるか、または部分的もしくは完全に再生もしくはリサイクル（例えば、非調節物質を濾過した後）することができるという意味で「使い捨て」として作製されることができる。

特定の実施形態によれば、１つ以上の膜２０は、流体入口１２および流体出口１４とは異なる濾過ゾーン５０でプレート１０に接合され、図１に示す離間リブ１７によって少なくとも部分的に画定される。特定の実施形態では、流体入口１２および流体出口１４は、プレート１０の遠端で互いに対向して配置され、濾過ゾーンは実質的に中央で両者の中間にある。したがって、１つ以上の膜２０は、ポリマーフレームワーク内で、具体的にはその濾過ゾーン５０内で「フレーム化」される。特定の実施形態では、複数の膜２０は、互いに積み重ねられ、濾過ゾーン５０内のポリマーフレームワーク内にフレーム化される。

適切な膜には、結合／溶出クロマトグラフィーに適しているものを含み、プロテインＡリガンドなどのリガンドが結合しているものを含む。特定の実施形態では、膜２０は、乾燥不可能な湿潤膜、例えば多孔質ヒドロゲルである。適切な膜は、米国特許第７，３１６，９１９号明細書、米国特許第８，２０６，９５８号明細書、米国特許第８，３８３，７８２号明細書、米国特許第８，３６７，８０９号明細書、米国特許第８，２０６，９８２号明細書、米国特許第８，６５２，８４９号明細書、米国特許第８，２１１，６８２号明細書、米国特許第８，１９２，９７１号明細書、および米国特許第８，１８７，８８０号明細書に開示されているものを含み、これらの開示は参照により本明細書に組み込まれる。そのような膜は、支持部材を貫通して延びる複数の細孔を有する支持部材と、支持部材の細孔内に位置し、支持部材の細孔を本質的に充填するマクロ多孔性架橋ゲルとを含む複合材料を含む。いくつかの実施形態では、使用されるマクロ多孔質ゲルは環境条件に応答し、応答性複合材料を設ける。他の実施形態では、ミクロ多孔質ゲルは、微生物または細胞の化学合成を促進するかまたは増殖を支えるよう機能する。

特定の実施形態では、１つまたは複数の膜２０は、装置の入口に入る流体のすべてが装置の出口に到達する前に１つまたは複数の膜２０を通過しなければならないように、１つまたは複数の膜２０をフレームワーク内に効果的に封入するために、オーバーモールドプロセスによってポリマーフレームワークに接着および封止される。図４に示すように、そうするために金型３０を使用することができる。図示のように濾過ゾーン５０内および複数の離間リブ１７上に（整列プロング１６を用いて）配置された膜２０または膜２０のスタック（例えば、５枚の膜シート）を有するプレート１０が、金型３０内に配置される。あるいは、１つまたは複数の膜２０を適所に有してはいないプレート１０を最初に金型３０に配置し、その後、１つまたは複数の膜２０を濾過ゾーン５０に配置することができる。いくつかの実施形態では、プレート１０は、射出成形プロセス中に、接着剤が硬化し且つその周囲でプレート１０に１つまたは複数の膜２０を封止する前に、１つまたは複数の膜２０の周囲が、接着剤が１つまたは複数の膜２０の周囲の周りを流れるための滑走路として機能する狭いチャネルまたは溝４５によって囲まれるように構成される。

特定の実施形態では、接着剤は熱硬化性であるか、または熱硬化性プラスチックである。熱硬化性樹脂は、加熱時に軟化し、冷却後に硬化して強固になる熱可塑性樹脂とは対照的に、加熱中に強固になる。熱硬化性樹脂はまた、熱可塑性樹脂とは異なり、加熱された時にその強度および形状を保持し、高温でも優れた強度特性を示す。適切な熱硬化性樹脂の１つは、ＥｐｏｘｙＳｅｔ Ｉｎｃ．から市販されているＴＷ０６２６０１である。この熱硬化性樹脂は、硬質の弾性ポリマーに硬化し、硬化すると、プレート１０を作製することができるポリマーフレームワークによく接着する、２成分封止材料である。

嵌合金型部材（図示せず）を金型３０上に配置し、金型部材３０と協働してチャネルまたは溝４５を囲むように定位置に固定することができる。それは、接着剤がチャネルまたは溝４５から流出し、１つまたは複数の膜２０を汚染するのを防止するように構成される。さらに、好ましくは、結合剤は、射出成形プロセス中の１つまたは複数の膜２０への流出または突出を最小化または防止するが、依然として射出成形可能であるように、適切な粘度を有するように選択される。好ましい結合剤は、ＥｐｏｘｙＳｅｔ Ｉｎｃ．によるＴＷ０６２６０１などの２成分中粘度高速ゲル化エポキシである。

特定の実施形態では、接着剤は、溝またはチャネル４５と流体連通するポート３２の金型の一端などで金型に導入され、接着剤は溝またはチャネル４５に入り、それを充填する。任意の過剰な結合剤は、やはり溝またはチャネル４５と流体連通して、ポートまたはベント３４を通って金型から出ることができる。

このように形成された対のプレート１０は、その後、水密アセンブリを形成するために熱シールなどによって互いに恒久的に接合されることができる。１つ以上のプレート１０、またはプレート１０、１０’の１つ以上の接合対（例えば、各対は「カセット」である）を有するユニットは、濾過操作中に生じる力を抑制するのに適した鋼エンドキャップなどの対向するホルダまたはエンドキャップ２２の間に１つ以上の対のプレートを挟むことによって組み立てられることができる（図５）。特定の実施形態では、エンドキャップ２２は、当技術分野で知られているように、所望の内部動作圧力を生成するために手動または油圧で作動させることができる。

別の実施形態では、収縮／反りの問題は、互いに接合するが低収縮特性を有する熱可塑性材料対を選択することによって解決することができる。バイオ医薬品産業において同様の装置に一般的に使用される材料は、ポリプロピレンおよびポリエチレンなどのポリオレフィンを含む。これらの材料は、それぞれ約０．０１５および０．０２０インチ／インチの収縮率を有する。したがって、ポリエチレンで作られた長さ１２インチの部品では、成形作業後に約１／４インチ収縮し、媒体床の著しい歪みをもたらす。歪んだ部分は、より低い動的結合容量およびより低い溶出濃度をもたらす過剰な体積の空隙を有する。代わりに、基材をポリフェニレンエーテル（ＰＰＥ）とポリスチレン（例えば、ＮＯＲＹＬ樹脂）の混合物で成形し、同様のＮＯＲＹＬ樹脂材料またはポリスチレン（ＮＯＲＹＬ樹脂と接合する）で膜をプレートに封止するための二次成形操作を行った場合、収縮は１桁減少する。これらの材料は、射出成形および材料接合操作に関連するコストおよび課題のために、バイオ医薬品産業に販売される装置ではあまり一般的に使用されていない。

これらの技術的課題は、いくつかの方法で対処することができる。例えば、膜をプレートにオーバーモールドするには、材料を金型に流して充填することを可能にする十分高い注入圧力を必要とするが、膜スタックを損傷または歪ませない十分低い「クランプ力」を伴う。低い注入圧力およびクランプ力を可能にするために使用される１つの重要な技術は、膜オーバーモールドを行うために使用されるモールドに多数の注入ゲートを使用することである。この技術は、ゲート液滴を充填する材料が無駄な材料であり、コストが高くなるため、市販品の組み立てには一般的に使用されない。しかしながら、この手法は、溶融プラスチックが非常に短い距離を移動しているため、非常に短いサイクル時間を可能にする。この短い移動距離およびサイクル時間は、より低い注入圧力およびより低いクランプ力を可能にする。図１０は、膜がオーバーモールドされるキャビティに入る複数のゲートドロップ６１ａ～６１ｎを有する射出成形型６０の実施形態である。例示的なゲート間隔は０．６インチ離れている。６つのゲートが示されているが、より多くまたはより少なく使用することができる。

これらの種類の装置のプレート溶接は、通常、接触またはホットプレート溶接操作によって行われる。ホットプレート溶接は、溶接されるプレートがヒータ（典型的には、剥離コーティングまたはテフロン（商標）シートを伴う加熱されたアルミニウム）と短時間（数秒）接触し、プレートが分離され、ヒータが取り外され、プレートが一緒に押圧されることを伴う。ヒータが取り外された後の「開放時間」は、部品が、ヒータが取り外されるとすぐに急速に冷えるので、ＮＯＲＹＬ樹脂などの加工プラスチック製の部品の非常に小さな溶接「窓」を生じることが多い。これを補うために、滞留時間（ヒータに取り付けられた時間）を増加させて、部品上に得られる溶融プラスチックを増加させる。この溶融材料の増加は、「空隙」の空間が最小限にまで減少する装置を構築する場合に、問題となる。同様に、振動またはスピン溶接は、装置の流路の空隙に流れ込む過剰な流出をもたらす。解決策は、ＲＦ溶接と呼ばれる技術を使用することである。高周波（ＲＦ）溶接は、高周波電磁エネルギーを使用して熱可塑性材料を互いに接合して材料を融着させる方法である。結合および溶出膜クロマトグラフィーの適用のためのこのアプローチの２つの重要な利点は以下の通りである。

・エネルギーが印加された時に、部品が既に接触しているため、「開放時間」に関する懸念はない。
・空隙の空間または流れチャネルを満たす可能性のある溶融材料または「流出」はなく、この材料を流入させるための空隙の空間のための収容は必要ない。

図１１は、例えばＥＭＡＢＯＮＤ溶接プロセスを使用して、完成した溶接継手（舌部および溝）がどのように見え得るかを示す。この試料を、１０００ワットの電力を用いて１３．５６ＭＨｚの周波数で７秒の溶接時間で溶接した。次いで、試料をバースト試験し、バースト前に５５０ｐｓｉに達した。完成した溶接により、２つの部品（上部および下部）が一緒に溶接されて、部品に設計された「固定停止部」が得られる。白色部分は、ＮＯＲＹＬ樹脂であり、灰色部分は、ＲＦ場に反応するＥＭＡＢＯＮＤプロセス材料、例えば、炭素鋼粒子を含浸させたＮＯＲＹＬ樹脂である（代わりにステンレス鋼粒子を使用してもよい）。すべての溶融材料が溶接継手に捕捉される。透過ポートを閉塞し得る残留材料は存在しない。結果として、すべてのチャネルの空隙量を最小限に抑えることができ、その結果、結合／溶出装置の用途においてこのタイプの溶接部を使用することの大きな利点がもたらされる。

実施例
材料および方法：
１ｍＬから１１２ｍＬまでの範囲の様々な膜の体積（ＭＶ）の、本開示に記載されるように作製されたクロマトグラフィー装置を、動的結合および溶出クロマトグラフィーの能力について評価した。装置のクロマトグラフィーの能力は、ＡＫＴＡ（ＴＭ）Ａｖａｎｔ１５０（ＧＥヘルスケア、ウプサラ、スウェーデン）またはＫ－Ｐｒｉｍｅ（Ｒ）４０－ＩＩＩ（ＥＭＤ、ミリポア、マサチューセッツ州、米国）クロマトグラフィーシステムのいずれかで、１０ＭＶ／分の流量で実行した。

この研究で使用した平衡化緩衝液は、２０ｍＭリン酸塩、ｐＨ７．０であった。ヒトガンマグロブリン（ＩｇＧ）凍結乾燥粉末（ＳｅｒａＣａｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、米国マサチューセッツ州、カタログ番号１８６０－００４８）を２０ｍＭのリン酸塩、５０ｍＭの塩化ナトリウム、ｐＨ７．０の緩衝液と混合して、ＩｇＧ濃度が２．７～３．０ｇ／ｌのＩｇＧ溶液を作製した。ＩｇＧ濃度を、ＵＶ－ｖｉｓ分光光度計を用いて２８０ｎｍでのＵＶ吸光度によって検証した。この研究で使用した溶出緩衝液は、１００ｍＭのクエン酸、ｐＨ２．５であった。

リン酸塩（一水和物およびリン酸二ナトリウム）、塩化ナトリウムおよびクエン酸は、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ（米国ミズーリ州セントルイス）から入手した。すべての溶液を、使用前に０．２２μｍのポリエーテルスルホン親水性フィルタユニット（ＥＭＤミリポア、マサチューセッツ州、米国）に通して濾過した。

装置を２０ｍＭのリン酸塩（ｐＨ７．０）で平衡化した。次いで、ＩｇＧ溶液を装置に少なくとも１０％の破過まで充填した。ＩｇＧ溶液が装置を通って流れると、ＩｇＧは装置に含まれる膜に特異的に結合し、一方、他の汚染物質は膜を通って流れるかまたは膜に非特異的に結合する。次に、洗浄工程を順次行い、２０ｍＭのリン酸緩衝液で装置を洗浄することで、装置内の非特異結合種を除去した。洗浄工程後、特異的に結合した目的のＩｇＧを、１００ｍＭのクエン酸溶出緩衝液を使用して装置から回収した。平衡化緩衝液を使用する最終洗浄工程が、装置を再平衡化することに続いた。

図７から図９は、体積が１ｍｌ（４０７Ａ）から１０ｍｌ（１０ｍｌ－Ｈ）および１１２ｍｌ（ＸＬ－０４、ＸＬ－０５）の範囲の装置におけるクロマトグラフィー性能を示す。破過曲線は、同様の鋭さを示し、装置サイズの全範囲（２桁）において流れの分布が均一な証拠である。動的結合容量の大きさは、これをさらに裏付けている。

図９は、全範囲の装置の体積（１ｍｌ、１０ｍｌおよび１１２ｍｌ）で提供される溶出の評価を示す。装置の体積の２桁の範囲では、溶出効率に対する影響は最小限である。

Claims (7)

1. 入口および出口を有し、対のエンドプレートの間に介在する少なくとも１つの対のフィルタプレートを備える、クロマトグラフィーユニットであって、前記少なくとも１つの対のフィルタプレートの前記フィルタプレートの各々は、濾過ゾーンを有するポリマーフレームワークと、熱硬化性プラスチックを用いて前記濾過ゾーン内で前記ポリマーフレームワークに結合された１つ以上の膜を備え、前記少なくとも１つの対のフィルタプレートのフィルタプレートは、背中合わせの関係で配置され、それにより、前記対の第１のプレート内の１つまたは複数の膜と、前記対の第２のプレート内の１つまたは複数の膜との間にチャネルを形成し、流体は、前記入口から流れ、前記第１および第２のプレートの各々の１つまたは複数の膜を通過した後に前記出口を通って出る、クロマトグラフィーユニットであって、
   前記ポリマーフレームワークがポリフェニレンエーテル／ポリスチレン混合物を具備する、クロマトグラフィーユニット、の製造方法であって、
   当該方法は、
   フィルタプレートを射出成形により作成し、
   その後、成形されたフィルタプレートを冷却して収縮させ、
   その後、１つまたは複数の膜を、熱硬化性プラスチックによって、成形されたフィルタプレートに結合する、ことを含み、
   前記１つ以上の膜が、前記ポリマーフレームワークにオーバーモールドされる、
   クロマトグラフィーユニットの製造方法。
2. 前記濾過ゾーン内に複数の積層膜が存在する、請求項１に記載のクロマトグラフィーユニットの製造方法。
3. 前記１つ以上の膜が外周部を有し、前記熱硬化性プラスチックが前記外周部を前記ポリマーフレームワークに結合する、請求項１に記載のクロマトグラフィーユニットの製造方法。
4. 前記出口と流体連通する複数の開口部をさらに備える、請求項１に記載のクロマトグラフィーユニットの製造方法。
5. 前記開口部は、濾過操作中に、前記膜を通る濾液が前記開口部に入り、前記出口に流れるように配置される、請求項４に記載のクロマトグラフィーユニットの製造方法。
6. 前記少なくとも１つの対のプレートの各プレートの前記濾過ゾーンの各々に複数の積層膜がある、請求項１に記載のクロマトグラフィーユニットの製造方法。
7. 前記対のプレートが互いにＲＦ溶接される、請求項１に記載のクロマトグラフィーユニットの製造方法。

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