JP7208225B2

JP7208225B2 - 抗癌剤としての環状ジヌクレオチド

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Publication number: JP7208225B2
Application number: JP2020512379A
Authority: JP
Inventors: ダームパル・エス・ドッド; ブライアン・イー・フィンク; ジャン・ヨン
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2017-08-31
Filing date: 2018-08-30
Publication date: 2023-01-18
Anticipated expiration: 2038-08-30
Also published as: EP3676279B1; CN111051328A; US20200253997A1; EP3676279A1; WO2019046500A1; KR20200042938A; JP2020532529A; US10953032B2; ES2904317T3; KR102674630B1; CN111051328B

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年８月３１日出願の米国仮出願６２／５５２６８０に基づく利益を主張し、その開示を全体として本明細書に引用により包含させる。

発明の分野
本発明は、新規化合物、該化合物を含む医薬組成物ならびに、例えば、ある種の癌の処置または予防のためにそれらを使用する方法および治療におけるそれらの使用を提供する。

発明の背景
免疫療法は、患者の免疫系が、正の治療効果のために意図的に活性化、抑制または他に調節される、医学処置の急速に拡大している領域である。免疫療法剤は、細胞、抗原、抗体、核酸、タンパク質、ペプチド、天然に存在するリガンドおよび合成により製造した分子などの物質を含む。サイトカインは、複雑なシグナル伝達ネットワークを介して免疫応答を引き起こすその役割により知られる、小糖タンパク質分子である。サイトカインは、免疫療法剤として探索されているが、その直接投与は、頻繁かつしばしば高用量での投与でしか補うことができない血中でのその短い半減期を含む、多くの因子により妨害される。一つの非常に有望なアプローチは、患者を体内で１以上の治療上利益のあるサイトカインの産生を誘導する免疫調節剤で処置する、サイトカイン誘導である。

サイトカインの産生における一つの因子はアダプタータンパク質ＳＴＩＮＧ(STimulator of INterferon Genes；ＭＰＹＳ、ＴＭＥＭ１７３、ＭＩＴＡおよびＥＲＩＳとしても知られる)である。ＳＴＩＮＧは、小胞体上に位置する細胞内受容体である。アゴニストによるＳＴＩＮＧへの結合はシグナル伝達経路を活性化し、最終的にＩ型ＩＦＮを誘導し、これが分泌され、分泌および近隣細胞を保護する。ＳＴＩＮＧは、各々異なるタイプの環状ジヌクレオチド(「ＣＤＮ」)アゴニストが関与する２つの異なる経路により活性化され得る。第一の経路において、アゴニストは、第二メッセンジャーとして細菌病原体により使用される、外来ＣＤＮである(Burdette et al. 2013)。第二経路において、酵素環状ＧＭＰ－ＡＭＰシンターゼ(ｃＧＡＳ)は細胞質ＤＮＡを検出し、応答して、内因性ＳＴＩＮＧアゴニストとして機能するＣＤＮを合成する(Ablasser et al. 2013; Gao et al. 2013; Sun et al. 2013)。

ＳＴＩＮＧ活性化はインターフェロン－βおよび他のサイトカインの誘導に至る、ＩＲＦ３経路およびＮＦ－κＢ経路の上方制御をもたらす。ＳＴＩＮＧは、病原体または宿主起源の細胞質ＤＮＡへの応答に重要である。

２つの外来細菌ＳＴＩＮＧアゴニストＣＤＮは、３’３’－ｃＧＡＭＰおよびｃ－ＧＭＰである。ｃＧＡＳにより産生される内因性ＳＴＩＮＧアゴニストＣＤＮは２’３’－ｃＧＡＭＰである。細菌ＣＤＮは２つの３’５’ホスホジエステル架橋により特徴づけられ、ｃＧＡＳ産生ＣＤＮは一つの２’５’および一つの３’５’ホスホジエステル架橋により特徴づけられる。略称として、前者のＣＤＮは３’３’ ＣＤＮと称され、後者は２’３’ ＣＤＮと称される。歴史的な理由から、３’３’ ＣＤＮは「古典的」形態とも称され、２’３’ ＣＤＮは「非古典的」形態とも称される。

ＳＴＩＮＧ活性化は、生物を病原体感染から保護するのに加えて、炎症性疾患、そして、特に現在興味深い領域では、癌の処置に有益であるとも報告されている。癌ワクチンＴＩＮＧＶＡＸと組み合わせた合成ＣＤＮの投与は、複数の治療モデルで抗腫瘍効果の増強を示している(Fu et al. 2015)。ＳＴＩＮＧアゴニスト単独での投与は、マウスモデルで強力な抗腫瘍免疫効果を示すことが報告されている(Corrales et al. 2015a)。ＳＴＩＮＧの感染、炎症および／または癌における役割のレビューのために、Ahn et al. 2015; Corrales et al. 2015b and 2016; and Barber 2015を参照のこと。

本発明は、それ故に、癌の処置に有用であり得る新規環状ジヌクレオチドを提供する。

本発明では、式(Ｉ)

〔式中、
各Ｘは独立してＯまたはＳであり；
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４は各々独立してＯまたはＮＨであり；
Ｒ^１およびＲ^２は独立して

であり；
ただし、Ｒ^１およびＲ^２の一方は

でなければならず；
Ｚ^１はＮまたはＣＲ^ａであり；
Ｚ^２はＮＲ^ｂであり；
Ｒ^ａはＨ、ハロゲン、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ｂはＨ、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ａ１はＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^３およびＲ^４は独立してＨ、ＣＨ_３、ハロゲン、ＮＨ_２またはＯＨであり；
Ｒ^３ａおよびＲ^４ａは独立してＨ、ＣＨ_３、ハロゲン、ＮＨ_２またはＯＨであるか；または
Ｒ^３およびＲ^３ａまたはＲ^４およびＲ^４ａは独立して一体となって３～４員炭素環を形成してよく；または
Ｒ^３およびＲ^３ａまたはＲ^４およびＲ^４ａは独立して一体となってＣ＝ＣＨ_２置換基を形成してよく；
Ｒ^５はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^６はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^８はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
ＹはＣＲ^５またはＮである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。

他の態様において、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩および１以上の薬学的に許容される担体、希釈剤または添加物を含む、医薬組成物が提供される。

他の態様において、処置を必要とする対象に、(式Ｉの)ＳＴＩＮＧアクティベーターの治療有効量を投与することを含む、癌を処置する方法が提供される。

発明の詳細な記載
本発明の第１の態様において、式(Ｉ)

であり；
ただし、Ｒ^１およびＲ^２の一方は

本発明の第２の態様において、式(Ｉ)の化合物が提供され、ここで、
Ｒ^１が

であり；そして
Ｒ^２が

である。

本発明の第３の態様において、式(Ｉ)の化合物が提供され、ここで、
Ｒ^１が

であり；そして
Ｒ^２が

である。

本発明の第４の態様において、式(Ｉ)の化合物が提供され、ここで、
Ｒ^１が

であり；そして
Ｒ^２が

である。

本発明の第５の態様において、式(Ｉ)の化合物が提供され、ここで、
Ｒ^１が

であり；そして
Ｒ^２が

である。

本発明の第６の態様において、式(Ｉ)の化合物が提供され、ここで、
Ｒ^１が

であり；そして
Ｒ^２が

である。

本発明の第７の態様において、式(Ｉ)の化合物が提供され、ここで、
Ｒ^１が

であり；そして
Ｒ^２が

である。

本発明の第８の態様において、式(Ｉ)の化合物が提供され、ここで、
Ｒ^１が

であり；そして
Ｒ^２が

である。

本発明の第９の態様において、式(Ｉ)

〔式中、
ＸはＳであり；
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４は各々独立してＯまたはＮＨであり；
Ｒ^１およびＲ^２は独立して

であり；
ただし、Ｒ^１およびＲ^２の一方は

でなければならず；
Ｚ^１はＮまたはＣＲ^ａであり；
Ｚ^２はＮＲ^ｂであり；
Ｒ^ａはＨ、ハロゲン、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ｂはＨ、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ａ１はＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^３はＨ、ＣＨ_３、ハロゲン、ＮＨ_２またはＯＨであり；
Ｒ^３ａはＨ、ＣＨ_３、ハロゲン、ＮＨ_２またはＯＨであるか；または
Ｒ^３およびＲ^３ａは一体となって３～４員炭素環を形成してよく；または
Ｒ^３およびＲ^３ａは一体となってＣ＝ＣＨ_２置換基を形成してよく；
Ｒ^５はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^６はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^８はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
ＹはＣＲ^５またはＮである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。

本発明の第１０の態様において、式(Ｉ)

〔式中、
ＸはＯであり；
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４は各々独立してＯまたはＮＨであり；
Ｒ^１およびＲ^２は独立して

であり；
ただし、Ｒ^１およびＲ^２の一方は

本発明の第１１の態様において、式

〔式中、
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４は各々独立してＯまたはＮＨであり；
Ｒ^１およびＲ^２は独立して

であり；
ただし、Ｒ^１およびＲ^２の一方は

本発明の第１２の態様において、式

であり；
ただし、Ｒ^１およびＲ^２の一方は

本発明の第１３の態様において、式

〔式中、
各Ｘは独立してＯまたはＳであり；
Ｒ^１およびＲ^２は独立して

であり；
ただし、Ｒ^１およびＲ^２の一方は

本発明の第１４の態様において、式

であり；
ただし、Ｒ^１およびＲ^２の一方は

本発明の第１５の態様において、式

〔式中、
ＸはＯであり；
Ｒ^１およびＲ^２は独立して

であり；
ただし、Ｒ^１およびＲ^２の一方は

本発明の第１６の態様において、式

であり；
ただし、Ｒ^１およびＲ^２の一方は

でなければならず；
Ｚ^１はＮまたはＣＲ^ａであり；
Ｚ^２はＮＲ^ｂであり；
Ｒ^ａはＨ、ハロゲン、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ｂはＨ、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ａ１はＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^３およびＲ^４は独立してＨ、ＣＨ_３、ハロゲン、ＮＨ_２またはＯＨであり；
Ｒ^５はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^６はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^８はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
ＹはＣＲ^５またはＮである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。

本発明の第１７の態様において、式

であり；
ただし、Ｒ^１およびＲ^２の一方は

本発明の第１８の態様において、式

であり；
ただし、Ｒ^１およびＲ^２の一方は

本発明の第１９の態様において、式

であり；
ただし、Ｒ^１およびＲ^２の一方は

本発明の第２０の態様において、式

であり；
ただし、Ｒ^１およびＲ^２の一方は

本発明の第２１の態様において、式

であり；
ただし、Ｒ^１およびＲ^２の一方は

でなければならず；
Ｚ^１はＮまたはＣＲ^ａであり；
Ｚ^２はＮＲ^ｂであり；
Ｒ^ａはＨ、ハロゲン、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ｂはＨ、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ａ１はＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^５はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^６はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^８はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
ＹはＣＲ^５またはＮである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。

本発明の第２２の態様において、式

であり；
ただし、Ｒ^１およびＲ^２の一方は

本発明の第２３の態様において、式

であり；
ただし、Ｒ^１およびＲ^２の一方は

本発明の第２４の態様において、式

であり；
ただし、Ｒ^１およびＲ^２の一方は

本発明の第２５の態様において、式

〔式中、
Ｚ^１はＮまたはＣＲ^ａであり；
Ｒ^ａはＨ、ハロゲン、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ａ１はＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^５はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^６はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^８はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
ＹはＣＲ^５またはＮである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。

本発明の第２６の態様において、式

〔式中、
Ｚ^１はＮまたはＣＲ^ａであり；
Ｚ^２はＮＲ^ｂであり；
Ｒ^ａはＨ、ハロゲン、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ｂはＨ、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ａ１はＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^５はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^６はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^８はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
ＹはＣＲ^５またはＮである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。

本発明の第２７の態様において、式

本発明の第２８の態様において、式

本発明の第２９の態様において、式

の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。

本発明の第３０の態様において、式

本発明の他の態様において、式

本発明の他の態様において、式

であり；
ただし、Ｒ^１およびＲ^２の一方は

本発明の第３１の態様において、式

であり；
ただし、Ｒ^１およびＲ^２の一方は

でなければならず；
Ｚ^１はＮまたはＣＲ^ａであり；
Ｚ^２はＮＲ^ｂであり；
Ｒ^ａはＨ、ハロゲン、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ｂはＨ、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ａ１はＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^４はＨ、ＣＨ_３、ハロゲン、ＮＨ_２またはＯＨであり；
Ｒ^４ａはＨ、ＣＨ_３、ハロゲン、ＮＨ_２またはＯＨであるか；または
Ｒ^４およびＲ^４ａは一体となって３～４員炭素環を形成してよく；または
Ｒ^４およびＲ^４ａは一体となってＣ＝ＣＨ_２置換基を形成してよく；
Ｒ^５はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^６はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^８はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
ＹはＣＲ^５またはＮである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。

本発明の他の態様において、式

本発明の他の態様において、式

本発明の他の態様において、式

本発明の他の態様において、式

本発明の他の態様において、式

の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。

本発明の他の態様において、式

の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。

本発明の他の態様において、式

の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。

本発明の他の態様において、式

の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。

他の態様において、第一の態様の範囲内の記載された実施例またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体から選択される化合物が提供される。

他の態様において、上記態様の何れかの範囲内の化合物の任意のサブセットリストから選択される化合物が提供される。

他の態様において、
(１Ｒ,３Ｒ,６Ｒ,８Ｒ,９Ｒ,１０Ｒ,１２Ｒ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－８－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－９－フルオロ－１８－ヒドロキシ－１７－{４－オキソ－１Ｈ,４Ｈ,５Ｈ－イミダゾ[２,１－ｂ]プリン－１－イル}－３,１２－ジスルファニル－２,４,７,１１,１３,１６－ヘキサオキサ－３λ⁵,１２λ⁵－ジホスファトリシクロ[１３.２.１.０^6,10]オクタデカン－３,１２－ジオン、
(１Ｒ,３Ｓ,６Ｒ,８Ｒ,９Ｒ,１０Ｒ,１２Ｓ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－８－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－９－フルオロ－１８－ヒドロキシ－１７－{４－オキソ－１Ｈ,４Ｈ,５Ｈ－イミダゾ[２,１－ｂ]プリン－１－イル}－３,１２－ジスルファニル－２,４,７,１１,１３,１６－ヘキサオキサ－３λ⁵,１２λ⁵－ジホスファトリシクロ[１３.２.１.０^6,10]オクタデカン－３,１２－ジオン、
(１Ｒ,３Ｓ,６Ｒ,８Ｒ,９Ｒ,１０Ｒ,１２Ｒ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－８－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－９－フルオロ－１８－ヒドロキシ－１７－{４－オキソ－１Ｈ,４Ｈ,５Ｈ－イミダゾ[２,１－ｂ]プリン－１－イル}－３,１２－ジスルファニル－２,４,７,１１,１３,１６－ヘキサオキサ－３λ⁵,１２λ⁵－ジホスファトリシクロ[１３.２.１.０^6,10]オクタデカン－３,１２－ジオン、
(１Ｒ,３Ｒ,６Ｒ,８Ｒ,９Ｒ,１０Ｒ,１２Ｓ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－８－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－９－フルオロ－１８－ヒドロキシ－１７－{４－オキソ－１Ｈ,４Ｈ,５Ｈ－イミダゾ[２,１－ｂ]プリン－１－イル}－３,１２－ジスルファニル－２,４,７,１１,１３,１６－ヘキサオキサ－３λ⁵,１２λ⁵－ジホスファトリシクロ[１３.２.１.０^6,10]オクタデカン－３,１２－ジオン、
(１Ｒ,６Ｒ,８Ｒ,９Ｒ,１０Ｒ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－８－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－９－フルオロ－３,１２,１８－トリヒドロキシ－１７－{４－オキソ－１Ｈ,４Ｈ,５Ｈ－イミダゾ[２,１－ｂ]プリン－１－イル}－２,４,７,１１,１３,１６－ヘキサオキサ－３λ^５,１２λ^５－ジホスファトリシクロ[１３.２.１.０^６,１０]オクタデカン－３,１２－ジオン；または
(１Ｒ,６Ｒ,８Ｒ,９Ｒ,１０Ｓ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－９－アミノ－８－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－３,１２,１８－トリヒドロキシ－１７－{４－オキソ－１Ｈ,４Ｈ,５Ｈ－イミダゾ[２,１－ｂ]プリン－１－イル}－２,４,７,１１,１３,１６－ヘキサオキサ－３λ^５,１２λ^５－ジホスファトリシクロ[１３.２.１.０^６,１０]オクタデカン－３,１２－ジオン
である化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。

本発明の他の実施態様
他の実施態様において、本発明は、薬学的に許容される担体および治療有効量の本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の少なくとも一つを含む、医薬組成物を提供する。

他の実施態様において、本発明は、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の製造法を提供する。

他の実施態様において、本発明は、種々のタイプの癌を処置および／または予防する方法であって、このような処置および／または予防を必要とする患者に、本発明の化合物の１以上の治療有効量を、単独で、または、所望により、他の本発明の化合物および／または少なくとも一つの他のタイプの治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。

他の実施態様において、本発明は、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、黒色腫、腎細胞癌、頭頸部癌、ホジキンリンパ腫、膀胱癌、食道癌、胃癌、卵巣癌、子宮頸癌、膵臓癌、前立腺癌、乳癌、泌尿器癌、神経膠芽腫などの脳腫瘍、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ性白血病(ＡＬＬ)、慢性リンパ性白血病(ＣＬＬ)、急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)、慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)、肝細胞癌、多発性骨髄腫、消化器間質腫瘍、中皮腫および他の固形腫瘍または他の血液癌を含む種々のタイプの癌の処置および／または予防の方法を提供する。

他の実施態様において、本発明は、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、黒色腫、腎細胞癌、頭頸部癌、ホジキンリンパ腫または膀胱癌を含むが、これらに限定されない種々のタイプの癌の処置および／または予防の方法を提供する。

他の実施態様において、本発明は、治療に使用するための本発明の化合物を提供する。

他の実施態様において、本発明は、治療における同時の、別々のまたは逐次使用のための、本発明の化合物とさらなる治療剤を含む、組み合わせ製剤を提供する。

治療適用
本発明の環状ジヌクレオチドは、ヒト細胞、動物細胞およびヒト血中で、インビトロで、Ｉ型インターフェロンおよび／または炎症促進性サイトカインを誘導する。これらのＣＤＮのサイトカイン誘導活性は、ヒトまたは動物細胞においてインビトロ実験で確認されるとおり、ＳＴＩＮＧの存在を必要とする。

本発明のＣＤＮは、受容体ＳＴＩＮＧのアゴニストである。

用語「アゴニスト」は、生理学的応答を引き起こすようにインビトロまたはインビボで生物学的受容体を活性化するあらゆる物質をいう。

「ＳＴＩＮＧ」は、「stimulator of interferon genes(インターフェロン遺伝子刺激因子)」の略であり、「小胞体インターフェロン刺激因子(ＥＲＩＳ)」、「ＩＲＦ３活性化メディエーター(ＭＩＴＡ)」、「ＭＰＹＳ」または「膜貫通タンパク質１７３(ＴＭ１７３)」としても知られる。ＳＴＩＮＧは、ヒトにおいて遺伝子ＴＭＥＭ１７３によりコードされる膜貫通受容体タンパク質である。環状ジヌクレオチド(ＣＤＮ)によるＳＴＩＮＧの活性化は、それぞれ、結果的にＩ型インターフェロンおよび炎症促進性サイトカインを誘導する、ＩＲＦ３経路およびＮＦ－κＢ経路の活性化をもたらす。

本発明の他の目的は、ヒトまたは動物における治療的処置に使用するための、式(Ｉ)の環状ジヌクレオチドである。特に、本発明の化合物は、ヒトまたは動物における治療的または診断的適用のために使用され得る。

用語「治療剤」は、ヒトまたは動物における、感染または疾患の影響の予防、治癒または軽減を含むある種の治療効果を達成するためにおよび／またはヒトまたは動物の健康を何らかの態様で改善するようにヒトまたは動物に投与される、１以上の物質をいう。

用語「単剤治療」は、何らかの臨床的または医学的状況において、ヒトまたは動物を処置するために、同じ臨床的または医学的状況において、ヒトまたは動物を処置するために、複数の物質および／または戦略を、任意の順番で逐次的にまたは同時に使用するかに関わりなく投与される複数の物質および／または戦略の使用とは異なって、単一の物質および／または戦略を使用することをいう。

ここでの用語「化学療法剤」は、腫瘍を死滅させるかまたは腫瘍の増殖を減速もしくは停止させるおよび／または癌細胞の分裂を減速もしくは停止させるおよび／または転移を阻止または減速させるために、ヒトまたは動物に投与される、１以上の化学物質をいう。化学療法剤は、しばしば癌の処置のために投与されるが、また他の疾患にも適用される。

用語「化学療法」は、１以上の化学療法剤(上記定義参照)を用いるヒトまたは動物の医学的処置をいう。

用語「化学免疫療法」は、化学療法物質および／または戦略および免疫療法物質および／または戦略の、任意の順番での逐次であれ、同時であれ、組み合わせ使用をいう。化学免疫療法は、しばしば癌の処置のために投与されるが、また他の疾患の処置にも用いられ得る。

用語「免疫系」は、体における感染の予防、感染もしくは疾患中の体の保護および／または感染もしくは疾患後の体の回復を助ける、分子、物質(例えば体液)、解剖学的構造(例えば細胞、組織および臓器)および生理的過程のアンサンブルまたは何らかのその１以上の要素をいう。「免疫系」の完全な定義は、本特許の範囲を超えるが、本用語は、当分野のあらゆる通常の技術者により理解される。

用語「免疫因子」は、免疫系の何らかの１以上の成分と相互作用し得る、あらゆる内因性または外来物質をいう。用語「免疫因子」は、抗体、抗原、ワクチンおよびそれらの構成要素、核酸、合成薬物、天然または合成有機化合物、サイトカイン、天然または改変細胞、その合成アナログおよび／またはそのフラグメントを含む。

用語「アンタゴニスト」は、生理学的応答を誘導するために、インビトロまたはインビボで生物学的受容体を阻害、対抗、下方制御および／または脱感作するあらゆる物質をいう。

用語「免疫療法」は、ヒトまたは動物の免疫系の１以上の要素が、全身および／または局所効果ならびに予防および／または治療効果を含む、ある治療上の利益を直接的または間接的に達成するために、計画的に調節される、あらゆる医学的処置をいう。免疫療法は、任意の経路(例えば経口的に、静脈内に、経皮的に、注射による、吸入によるなど)により、全身性、局所性または両者で、ヒトまたは動物対象に、１以上の免疫因子(上の定義参照)を、単独でまたは任意の組み合わせで、投与することを含み得る。

「免疫療法」は、サイトカインの産生を誘導する、増加させる、減少させる、停止させる、阻止する、遮断するまたは他に調節するおよび／またはサイトカインまたは免疫細胞を活性化または不活性化するおよび／または免疫細胞のレベルを調節するおよび／または体の特定の部位または特定のタイプの細胞もしくは組織に１以上の治療または診断物質を送達するおよび／または特定の細胞もしくは組織を破壊することを含み得る。免疫療法は、局所効果、全身効果または両者の組み合わせを達成するために使用され得る。

用語「免疫抑制された」は、免疫系が機能的に低下している、不活性化しているまたはその他損なわれているまたは１以上の免疫要素が機能的に低下している、不活性化しているまたはその他損なわれている、何らかのヒトまたは動物対象の状態を意味する。

「免疫抑制」は、疾患、感染、消耗、栄養障害、医学的処置またはある他の生理的もしくは臨床的状態の原因、結果または副次的結果であり得る。

用語「免疫調節物質」、「免疫調節性物質」、「免疫調節剤」および「免疫調節剤」は、ここでは同義に使用し、ヒトまたは動物への投与により、該ヒトまたは動物の免疫系の機能に直接影響する、あらゆる物質をいう。一般的免疫調節剤の例は、抗原、抗体および小分子薬物を含むが、これらに限定されない。

用語「ワクチン」は、ヒトまたは動物において、特定の免疫系応答および／または１以上の抗原に対する保護を誘導もしくは増強するために、該ヒトまたは動物に投与される、生物学的製剤をいう。

用語「ワクチン接種」は、ヒトもしくは動物のワクチンでの処置またはヒトもしくは動物へのワクチン投与の行為をいう。

用語「アジュバント」は、主治療物質単独の使用では達成されないある種の相補的な、相乗的なまたは他の有益な効果を達成するために、該主治療物質と共に(任意の順番で逐次的にまたは同時に)投与される、二次治療物質をいう。アジュバントは、ワクチン、化学療法またはある他の治療物質と共に使用され得る。アジュバントは、主治療物質の効果の増強、主治療物質の毒性もしくは副作用の低減または主治療物質を受けている対象への、免疫系の機能の改善などの、しかし、これに限定されない、ある種の保護の提供が可能である。

ある実施態様において、式(Ｉ)の環状ジヌクレオチドを、ヒトまたは動物に免疫療法として投与して、該ヒトまたは動物に治療上有益である１以上のサイトカインのインビボでの産生を誘導し得る。このタイプの免疫療法を、単独でまたは他の処置戦略と、任意の順番で逐次的であれ、同時であれ、組み合わせて、使用し得る。該ヒトまたは動物における感染もしくは疾患の影響を予防、治癒および／または軽減するためにおよび／またはある他の治療上の利益を達成するように該ヒトまたは動物の免疫系を調節するために使用され得る。

ある特定の実施態様において、本発明の環状ジヌクレオチドを、免疫抑制個体のサイトカイン誘導免疫療法のために使用し得る。

この例において、式(Ｉ)の環状ジヌクレオチドを免疫抑制ヒトまたは動物対象に投与して、該ヒトまたは動物の免疫系を直接的または間接的に増強する１以上のサイトカインのインビボ産生を誘導する。このような処置から利益を得るであろう対象は、自己免疫性障害、免疫系不全または欠損、微生物またはウイルス感染、感染症または癌を有するものを含む。

本発明は、免疫抑制個体におけるサイトカインを誘導する方法であって、それを必要とする患者に(Ｉ)の環状ジヌクレオチドまたはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む、方法を開示する。

他の実施態様において、本発明の環状ジヌクレオチドを、サイトカイン誘導免疫療法のために化学療法と組み合わせて使用し得る。この例において、式(Ｉ)の環状ジヌクレオチドを、癌患者に１以上の化学療法剤と共に、任意の順番でまたは同時に投与して、該患者の腫瘍の増殖を停止する、退縮させるおよび／または破壊する。本発明の化合物により提供されるサイトカイン誘導および化学療法剤により提供される細胞毒性の組み合わせから生じる化学免疫療法は、単剤治療として使用するときの化学療法剤より、患者に低毒性であり、患者に起こる副作用が少なく、または大きな抗腫瘍効果を奏し得る。

本発明は、故に、癌を処置する方法であって、それを必要とする患者に化学療法剤；および
式(Ｉ)の環状ジヌクレオチドまたはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む、方法を開示する。

本発明の他の目的は、細菌感染、ウイルス感染または癌の処置に使用するための式(Ｉ)の環状ジヌクレオチドである。

ここで使用する「癌」は、対象における、制御されていないまたは脱制御の細胞増殖または死により特徴づけられる、生理学的状態をいう。用語「癌」は、良性であれ、悪性であれ、固形腫瘍および血液由来腫瘍を含む。

好ましい実施態様において、癌は、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、黒色腫、腎細胞癌、頭頸部癌、ホジキンリンパ腫または膀胱癌の群の何れかである。

本発明は、故に、細菌感染、ウイルス感染または癌を処置する方法であって、それを必要とする患者に式(Ｉ)の環状ジヌクレオチドまたはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む、方法を提供する。

本発明の他の目的は、ＳＴＩＮＧ経路を経る免疫応答の誘導により軽減され得る病理の処置に使用するための、式(Ｉ)の環状ジヌクレオチドである。

治療において使用するために、式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩は、化合物自体として投与することが可能であるが、より一般に医薬組成物として提供される。

医薬組成物は、単位用量あたり予定された量の活性成分を含む、単位用量形態で提供され得る。好ましい単位投与量組成物は、活性成分の１日用量もしくはそれより少ない用量またはその適切な部分を含むものである。それ故に、このような単位用量を１日１回を超えて投与し得る。好ましい単位投与量組成物は、活性成分の上に記載する１日用量もしくはそれより少ない用量(１日１回を超えて投与するため)またはその適切な部分を含むものである。

本発明の化合物で処置し得る癌のタイプは、脳癌、皮膚癌、膀胱癌、卵巣癌、乳癌、胃癌、膵臓癌、前立腺癌、結腸直腸癌、血液癌、肺癌および骨癌を含むが、これらに限定されない。このような癌タイプの例は、神経芽腫、直腸癌、結腸癌、家族性大腸ポリープ性腺腫および遺伝性非ポリープ性結腸直腸癌などの腸管癌、食道癌、口唇癌、喉頭癌、鼻咽頭癌、口腔癌、唾液腺癌、腹膜癌、軟組織肉腫、尿路上皮癌、汗腺癌、胃癌、腺癌、髄様甲状腺癌、乳頭状甲状腺癌、腎臓癌、腎実質癌、卵巣癌、子宮頸癌、子宮体癌、子宮内膜癌、膵臓癌、前立腺癌、精巣癌、ＨＥＲ２陰性を含む乳癌、泌尿器癌、黒色腫、神経膠芽腫などの脳腫瘍、星状細胞腫、髄膜腫、髄芽腫および末梢神経外胚葉腫瘍、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、急性リンパ性白血病(ＡＬＬ)、慢性リンパ性白血病(ＣＬＬ)、急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)、慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫、汎発性大Ｂ細胞リンパ腫(ＤＬＢＣＬ)、肝細胞癌、多発性骨髄腫、精上皮腫、骨肉腫、軟骨肉腫、肛門管癌、副腎皮質癌、脊索腫、卵管癌、消化器間質腫瘍、骨髄増殖性疾患、中皮腫、胆管癌、ユーイング肉腫および他の希少腫瘍タイプを含むが、これらに限定されない。

本発明の化合物は、特定のタイプの癌の処置に、それ自体でまたは他の治療剤もしくは放射線療法と組み合わせてもしくは共投与で有用である。それ故に、ある実施態様において、本発明の化合物を、放射線療法または細胞増殖抑制もしくは抗新生物活性を有する第二治療剤と共投与する。適当な細胞増殖抑制化学療法化合物は、(ｉ)代謝拮抗剤；(ii)ＤＮＡ断片化剤、(iii)ＤＮＡ架橋剤、(iv)挿入剤、(ｖ)タンパク質合成阻害剤、(vi)カンプトテシンまたはトポテカンなどのトポイソメラーゼＩ毒；(vii)トポイソメラーゼII毒、(viii)微小管標的剤、(ix)キナーゼ阻害剤、(ｘ)種々の治験薬、(xi)ホルモンおよび(xii)ホルモンアンタゴニストを含むが、これらに限定されない。本発明の化合物は、上記１２群に入るあらゆる既知の薬剤および現在開発中のあらゆる将来的な薬剤と組み合わせて有用であり得ることが考えられる。特に、本発明の化合物は、現在の標準治療および近い将来に発展するあらゆるものと組み合わせて有用であり得ることが考えられる。特定の投与量および投与レジメンは、医師によって展開されてきた知識および当分野の一般技術に基づく。

ここにさらに提供されるのは、発明の化合物が１以上の腫瘍免疫療法剤と投与される、処置方法である。癌免疫療法剤としても知られるここで使用する腫瘍免疫療法剤は、対象における免疫応答の増強、刺激および／または上方制御に有効である。ある態様において、本発明の化合物と腫瘍免疫療法剤の投与は、腫瘍増殖阻害に相乗効果を有する。

ある態様において、本発明の化合物を、腫瘍免疫療法剤の投与前に逐次的に投与する。他の態様において、本発明の化合物を、腫瘍免疫療法剤と同時に投与する。さらに他の態様において、本発明の化合物を、腫瘍免疫療法剤の投与後に逐次的に投与する。

他の態様において、本発明の化合物を、腫瘍免疫療法剤と共製剤し得る。

腫瘍免疫療法剤は、例えば、小分子薬物、抗体または他の生物学的分子を含む。生物学的腫瘍免疫療法剤の例は、癌ワクチン、抗体およびサイトカインを含むが、これらに限定されない。ある態様において、抗体はモノクローナル抗体である。他の態様において、モノクローナル抗体はヒト化またはヒトである。

ある態様において、腫瘍免疫療法剤は、Ｔ細胞の(ｉ)刺激(共刺激を含む)受容体のアゴニストまたは(ii)阻害(共阻害を含む)シグナルのアンタゴニストであり、両者とも抗原特異的Ｔ細胞応答の増幅をもたらす(しばしば免疫チェックポイント制御因子と称される)。

刺激および阻害分子の一部は、免疫グロブリンスーパーファミリー(ＩｇＳＦ)のメンバーである。共刺激または共阻害受容体に結合する膜結合リガンドの一つの重要なファミリーは、Ｂ７－１、Ｂ７－２、Ｂ７－Ｈ１(ＰＤ－Ｌ１)、Ｂ７－ＤＣ(ＰＤ－Ｌ２)、Ｂ７－Ｈ２(ＩＣＯＳ－Ｌ)、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、Ｂ７－Ｈ５(ＶＩＳＴＡ)およびＢ７－Ｈ６を含むＢ７ファミリーである。共刺激または共阻害受容体に結合する膜結合リガンドの他のファミリーは、同族ＴＮＦ受容体ファミリーメンバーに結合するＴＮＦファミリーの分子であり、これはＣＤ４０およびＣＤ４０Ｌ、ＯＸ－４０、ＯＸ－４０Ｌ、ＣＤ７０、ＣＤ２７Ｌ、ＣＤ３０、ＣＤ３０Ｌ、４－１ＢＢＬ、ＣＤ１３７(４－１ＢＢ)、ＴＲＡＩＬ／Ａｐｏ２－Ｌ、ＴＲＡＩＬＲ１／ＤＲ４、ＴＲＡＩＬＲ２／ＤＲ５、ＴＲＡＩＬＲ３、ＴＲＡＩＬＲ４、ＯＰＧ、ＲＡＮＫ、ＲＡＮＫＬ、ＴＷＥＡＫＲ／Ｆｎ１４、ＴＷＥＡＫ、ＢＡＦＦＲ、ＥＤＡＲ、ＸＥＤＡＲ、ＴＡＣＩ、ＡＰＲＩＬ、ＢＣＭＡ、ＬＴβＲ、ＬＩＧＨＴ、ＤｃＲ３、ＨＶＥＭ、ＶＥＧＩ／ＴＬ１Ａ、ＴＲＡＭＰ／ＤＲ３、ＥＤＡＲ、ＥＤＡ１、ＸＥＤＡＲ、ＥＤＡ２、ＴＮＦＲ１、リンホトキシンα／ＴＮＦβ、ＴＮＦＲ２、ＴＮＦα、ＬＴβＲ、リンホトキシンα１β２、ＦＡＳ、ＦＡＳＬ、ＲＥＬＴ、ＤＲ６、ＴＲＯＹ、ＮＧＦＲを含む。

ある態様において、Ｔ細胞応答は、本発明の化合物と、(ｉ)Ｔ細胞活性化を阻害するタンパク質のアンタゴニスト(例えば、免疫チェックポイント阻害剤)、例えばＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＬＡＧ－３、ＴＩＭ－３、ガレクチン９、ＣＥＡＣＡＭ－１、ＢＴＬＡ、ＣＤ６９、ガレクチン－１、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ１１３、ＧＰＲ５６、ＶＩＳＴＡ、２Ｂ４、ＣＤ４８、ＧＡＲＰ、ＰＤ１Ｈ、ＬＡＩＲ１、ＴＩＭ－１およびＴＩＭ－４および(ii)Ｔ細胞活性化を刺激するタンパク質のアゴニスト、例えばＢ７－１、Ｂ７－２、ＣＤ２８、４－１ＢＢ(ＣＤ１３７)、４－１ＢＢＬ、ＩＣＯＳ、ＩＣＯＳ－Ｌ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲＬ、ＣＤ７０、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＤＲ３およびＣＤ２８Ｈの１以上の組み合わせにより、刺激され得る。

癌の処置のために本発明の化合物と組み合わせ得る他の薬剤は、ＮＫ細胞の阻害受容体のアンタゴニストまたはＮＫ細胞の活性化受容体のアゴニストを含む。例えば、本発明の化合物を、リリルマブなどのＫＩＲアンタゴニストと組み合わせ得る。

組み合わせ治療のためのさらに他の薬剤は、マクロファージまたは単球を阻害または枯渇する薬剤を含み、ＲＧ７１５５(ＷＯ１１／７００２４、ＷＯ１１／１０７５５３、ＷＯ１１／１３１４０７、ＷＯ１３／８７６９９、ＷＯ１３／１１９７１６、ＷＯ１３／１３２０４４)またはＦＰＡ－００８(ＷＯ１１／１４０２４９；ＷＯ１３１６９２６４；ＷＯ１４／０３６３５７)を含む、ＣＳＦ－１Ｒアンタゴニスト抗体などのＣＳＦ－１Ｒアンタゴニストを含むが、これらに限定されない。

他の態様において、本発明の化合物を、正の共刺激受容体を結合するアゴニスト剤、阻害受容体を経るシグナル伝達を減弱する遮断剤、アンタゴニストおよび１以上の抗腫瘍Ｔ細胞の頻度を全身性に高める薬剤、腫瘍微小環境内の異なる免疫抑制経路に打ち勝つ薬剤(例えば、阻害受容体結合(例えば、ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１相互作用)遮断、Ｔｒｅｇ枯渇または阻害(例えば、抗ＣＤ２５モノクローナル抗体(例えば、ダクリズマブ)を使用またはエクスビボ抗ＣＤ２５ビーズ枯渇による)、ＩＤＯなどの代謝酵素阻害またはＴ細胞アネルギーまたは疲弊を逆転／予防)および腫瘍部位で自然免疫活性化および／または炎症を誘導する薬剤の１以上と使用し得る。

ある態様において、腫瘍免疫療法剤は、アンタゴニストＣＴＬＡ－４抗体などのＣＴＬＡ－４アンタゴニストである。適当なＣＴＬＡ－４抗体は、例えば、ヤーボイ(イピリムマブ)またはトレメリムマブを含む。

他の態様において、腫瘍免疫療法剤は、アンタゴニストＰＤ－１抗体などのＰＤ－１アンタゴニストである。ＰＤ－１抗体は、オプジーボ(ニボルマブ)、キイトルーダ(ペンブロリズマブ)、ＰＤＲ００１(Novartis；ＷＯ２０１５／１１２９００参照)、ＭＥＤＩ－０６８０(ＡＭＰ－５１４)(AstraZeneca；ＷＯ２０１２／１４５４９３参照)、ＲＥＧＮ－２８１０(Sanofi/Regeneron；ＷＯ２０１５／１１２８００参照)、ＪＳ００１(Taizhou Junshi)、ＢＧＢ－Ａ３１７(Beigene；ＷＯ２０１５／３５６０６参照)、ＩＮＣＳＨＲ１２１０(ＳＨＲ－１２１０)(Incyte/Jiangsu Hengrui Medicine；ＷＯ２０１５／０８５８４７参照)、ＴＳＲ－０４２(ＡＮＢ００１)(Tesara/AnaptysBio；ＷＯ２０１４／１７９６６４参照)、ＧＬＳ－０１０(Wuxi/Harbin Gloria Pharmaceuticals)、ＡＭ－０００１(Armo/Ligand)またはＳＴＩ－１１１０(Sorrento；ＷＯ２０１４／１９４３０２参照)から選択され得る。腫瘍免疫療法剤はピディリズマブ(ＣＴ－０１１)も含み得るが、そのＰＤ－１結合についての特異性は疑問視されている。ＰＤ－１受容体を標的とする他のアプローチは、ＡＭＰ－２２４と称される、ＩｇＧ１のＦｃ部分に融合したＰＤ－Ｌ２の細胞外ドメイン(Ｂ７－ＤＣ)からなる組み換えタンパク質である。

他の態様において、腫瘍免疫療法剤は、アンタゴニストＰＤ－Ｌ１抗体などのＰＤ－Ｌ１アンタゴニストである。ＰＤ－Ｌ１抗体は、テセントリク(アテゾリズマブ)、デュルバルマブ、アベルマブ、ＳＴＩ－１０１４(Sorrento；ＷＯ２０１３／１８１６３４参照)またはＣＸ－０７２(CytomX；ＷＯ２０１６／１４９２０１参照)から選択され得る。

他の態様において、腫瘍免疫療法剤は、アンタゴニストＬＡＧ－３抗体などのＬＡＧ－３アンタゴニストである。適当なＬＡＧ３抗体は、例えば、ＢＭＳ－９８６０１６(ＷＯ１０／１９５７０、ＷＯ１４／０８２１８)またはＩＭＰ－７３１またはＩＭＰ－３２１(ＷＯ０８／１３２６０１、ＷＯ０９／４４２７３)を含む。

他の態様において、腫瘍免疫療法剤は、アゴニストＣＤ１３７抗体などのＣＤ１３７(４－１ＢＢ)アゴニストである。適当なＣＤ１３７抗体は、例えば、ウレルマブおよびＰＦ－０５０８２５６６(ＷＯ１２／３２４３３)を含む。

他の態様において、腫瘍免疫療法剤は、アゴニストＧＩＴＲ抗体などのＧＩＴＲアゴニストである。適当なＧＩＴＲ抗体は、例えば、ＢＭＳ－９８６１５３、ＢＭＳ－９８６１５６、ＴＲＸ－５１８(ＷＯ０６／１０５０２１、ＷＯ０９／００９１１６)およびＭＫ－４１６６(ＷＯ１１／０２８６８３)を含む。

他の態様において、腫瘍免疫療法剤はＩＤＯアンタゴニストである。適当なＩＤＯアンタゴニストは、例えば、ＩＮＣＢ－０２４３６０(ＷＯ２００６／１２２１５０、ＷＯ０７／７５５９８、ＷＯ０８／３６６５３、ＷＯ０８／３６６４２)、インドキシモドまたはＮＬＧ－９１９(ＷＯ０９／７３６２０、ＷＯ０９／１１５６６５２、ＷＯ１１／５６６５２、ＷＯ１２／１４２２３７)を含む。

他の態様において、腫瘍免疫療法剤は、アゴニストＯＸ４０抗体などのＯＸ４０アゴニストである。適当なＯＸ４０抗体は、例えば、ＭＥＤＩ－６３８３またはＭＥＤＩ－６４６９を含む。

他の態様において、腫瘍免疫療法剤は、アンタゴニストＯＸ４０抗体などのＯＸ４０Ｌアンタゴニストである。適当なＯＸ４０Ｌアンタゴニストは、例えば、ＲＧ－７８８８(ＷＯ０６／０２９８７９)を含む。

他の態様において、腫瘍免疫療法剤は、アゴニストＣＤ４０抗体などのＣＤ４０アゴニストである。さらに他の実施態様において、腫瘍免疫療法剤は、アンタゴニストＣＤ４０抗体などのＣＤ４０アンタゴニストである。適当なＣＤ４０抗体は、例えば、ルカツムマブまたはダセツズマブを含む。

他の態様において、腫瘍免疫療法剤は、アゴニストＣＤ２７抗体などのＣＤ２７アゴニストである。適当なＣＤ２７抗体は、例えば、バルリルマブを含む。

他の態様において、腫瘍免疫療法剤はＭＧＡ２７１(Ｂ７Ｈ３に対する)である(ＷＯ１１／１０９４００)。

組み合わせ治療は、逐次的な方法での、すなわち、各治療剤が異なる時点で投与されるものである、これらの治療剤の投与およびこれらの治療剤または少なくとも治療剤の２種の、実質的に同時の方法での投与を包含することを意図する。実質的に同時の投与は、例えば、対象に、各治療剤を固定比で含む単一投与形態または、治療剤の各々の複数の、単一投与形態を投与することにより達成され得る。各治療剤の逐次のまたは実質的に同時の投与は、経口経路、静脈内経路、腫瘍内経路、筋肉内経路および粘膜組織を経る直接吸収を含む、任意の適切な経路により実施され得る。これら治療剤は、同一経路または異なる経路により投与され得る。例えば、組み合わせの第一治療剤を静脈内注射により投与してよく、組み合わせの他方の治療剤を経口により投与してよい。あるいは、例えば、全治療剤を経口で投与してよくまたは全治療剤を静脈内注射により投与してよい。組み合わせ治療は、他の生物学的活性成分および非薬物療法(例えば、手術または放射線処置)とさらに組み合わせた、上記治療剤の投与も包含し得る。組み合わせ治療がさらに非薬物処置を含むとき、非薬物処置は、治療剤と非薬物処置の組み合わせの共作用により有益な効果が達成される限り、任意の適当な時間に実施し得る。例えば、適切な場合、有益な効果は、非薬物処置が治療剤投与から、おそらく、数日または数週時間的に離れてさえ、なお達成される。

本発明は、その精神または必須属性から逸脱することなく、他の特定の形態に具現化され得る。この発明は、ここに記載する本発明の好ましい態様の全ての組み合わせを包含する。任意かつ全ての本発明の実施態様を、任意の他の実施態様または実施態様と併せて、さらなる実施態様を構成し得ることが理解される。実施態様の各個々の要素は、それ自体独立した実施態様であることも理解される。さらに、ある実施態様の任意の要素は、任意の実施態様からの任意かつ全ての要素と組み合わせて、さらなる実施態様を構成することが意図される。

医薬組成物および投与
本発明はまた、１以上の薬学的に許容される担体(添加物)および／または希釈剤および所望により、１以上の上記のさらなる治療剤と製剤された、１以上の式Ｉの化合物の治療有効量を含む、薬学的に許容される組成物も提供する。下に詳述するとおり、本発明の医薬組成物は、以下に適するものを含む、固体または液体形態での投与に特異的に製剤され得る。(１)経口投与、例えば、液剤(水性または非水溶液または懸濁液)、錠剤、例えば、頬側、舌下および全身吸収を標的としたもの、丸剤、散剤、顆粒剤、舌への適用のためのペースト剤；(２)例えば、無菌溶液または懸濁液または持続放出製剤としての、例えば、皮下、筋肉内、腫瘍内、静脈内または硬膜外注射による非経腸投与；(３)例えば、皮膚に適用されるクリーム剤、軟膏剤または制御放出パッチ剤もしくはスプレー剤としての、局所適用；または腫瘍内適用剤。

用語「薬学的に許容される」は、適切な医学的判断の範囲内で、合理的利益／リスク比を伴い、ヒトおよび動物の組織と、過度の毒性、刺激、アレルギー性応答または他の問題または合併症なく接触して使用するのに適する、化合物、物質、組成物および／または投与形態をいうためにここで用いる。

ここで使用する用語「薬学的に許容される担体」は、対象化合物をある臓器または体のある部分から、他の臓器または体の他の部分に運搬または輸送するのに関与する、液体または固体増量剤、希釈剤、添加物、製造助剤(例えば、滑沢剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム、カルシウムもしくは亜鉛塩またはステアリン酸)または溶媒封入材などの薬学的に許容される物質、組成物または媒体を意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合性であり、患者に有害ではない点で、「許容される」ものでなければならない。

本発明の製剤は、経口、腫瘍内、経鼻、局所(頬側および舌下を含む)、直腸、膣および／または非経腸投与に適するものを含む。製剤は、簡便には単位投与量形態で提供され得て、薬学分野で周知の任意の方法により製造され得る。単一投与量形態を製造するために担体材料と組み合わせ得る活性成分の量は、処置する患者および特定の投与方法により変わる。単一投与量形態を製造するために担体材料と組み合わせ得る活性成分の量は、一般に治療効果を生じる化合物の量である。一般に、１００パーセント中、この量は約０.１パーセント～約９９パーセントの活性成分、好ましくは約５パーセント～約７０パーセント、最も好ましくは約１０パーセント～約３０パーセントの範囲である。

ある実施態様において、本発明の製剤は、シクロデキストリン、セルロース、リポソーム、ミセル形成剤、例えば、胆汁酸および重合担体、例えば、ポリエステルおよびポリ無水物からなる群から選択される添加物；および本発明の化合物を含む。ある実施態様において、上記製剤は、本発明の化合物を経口で生体利用可能とする。

これらの製剤または組成物を製造する方法は、本発明の化合物と担体、および、所望により、１以上のアクセサリー成分を混合する工程を含む。一般に、製剤は、本発明の化合物と液体担体または微粉化固体担体または両者を均一かつ密接に混合し、次いで、必要であれば、製品を成形することにより製造する。

経口投与に適する本発明の製剤は、各々活性成分として予定された量の本発明の化合物を含む、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤(風味基剤、通常スクロースおよびアカシアまたはトラガカントを使用)、散剤、顆粒剤の形または水性もしくは非水性液体中の溶液または懸濁液としてまたは水中油型もしくは油中水型液体エマルジョンとしてまたはエリキシル剤またはシロップ剤としてまたは芳香錠(ゼラチンおよびグリセリンなどの不活性基剤またはスクロースおよびアカシアを使用)としておよび／または洗口剤としてなどであり得る。本発明の化合物は、ボーラス錠剤、舐剤またはペースト剤としても投与され得る。

非経腸投与に適する本発明の医薬組成物は、１以上の薬学的に許容される無菌等張水溶液もしくは非水溶液、分散液、懸濁液もしくはエマルジョンあるいは糖類、アルコール類、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、製剤を意図されるレシピエントの血液と等張にする溶質または懸濁剤または濃化剤を含み得て、使用直前に無菌注射用溶液または分散液に再構成され得る無菌粉末と組み合わせて、１以上の本発明の化合物を含む。

ある場合、薬物の効果を延長するために、皮下、腫瘍内または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、低水溶解度を有する結晶または非晶質物質の液体懸濁液の使用により、達成され得る。そのとき、薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、それは、また、結晶サイズおよび結晶形に依存し得る。あるいは、非経腸投与薬物形態の吸収遅延を、薬物を油媒体に溶解または懸濁させることにより、達成できる。

注射用デポー形態は、ポリラクチド－ポリグリコリドなどの生分解性ポリマーに対象薬物のマイクロカプセル化マトリクスを形成させることにより製造される。薬物対ポリマー比および用いる特定のポリマーの性質により、薬物放出速度が制御され得る。他の生分解性ポリマーの例は、ポリ(オルトエステルおよびポリ(無水物)を含む。デポー注射用製剤は、身体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に薬物を捕捉することによっても、製造される。

本発明の化合物がヒトおよび動物への医薬として投与されるとき、それらはそれ自体でまたは、例えば、０.１～９９％(より好ましくは、１０～３０％)の活性成分を薬学的に許容される担体と組み合わせて含む、医薬組成物として投与され得る。

選択した投与経路にかかわらず、適当な水和された形態で使用し得る本発明の化合物および／または本発明の医薬組成物は、当業者に知られる慣用法により薬学的に許容される投与形態に製剤される。

本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投与量レベルは、特定の患者、組成物および投与方法について、患者に有害とならずに、所望の治療応答を達成するのに有効とするように変えられ得る。

選択投与量レベルは、用いる特定の本発明の化合物またはそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、用いる特定の化合物の排泄または代謝速度、吸収速度および程度、処置の期間、用いる特定の化合物と組み合わせて使用される他の薬物、化合物および／または物質、処置する患者の年齢、性別、症状、一般的健康状態および既往歴および医学分野で周知の類似因子を含む、種々の因子に依存する。

通常の技術を有する医師または獣医師は、必要な医薬組成物の有効量を容易に決定し、処方できる。例えば、医師または獣医師は、医薬組成物において用いる本発明の化合物の用量を所望の治療効果の達成に必要であるより低いレベルから開始し、所望の効果が達成されるまで徐々に増加させる。

一般に、本発明の化合物の適当な１日用量は、治療効果を生じるのに有効な最小用量である化合物の量である。このような有効用量は、一般に上記因子に依存する。一般に、患者に対する本発明の化合物の経口、静脈内、脳室内および皮下用量は、１日あたり患者体重kgあたり約０.０１～約５０mgの範囲である。

本発明の化合物を単独で投与することは可能であるが、本化合物を医薬製剤(組成物)として投与するのが好ましい。

定義
本明細書では、特に断らない限り、単数表現は複数も含み得る。例えば、「ある」は１または１以上を含意する。

特に断らない限り、原子価が充足されていないあらゆるヘテロ原子は、原子価を充足させるのに十分な水素原子を有するものとする。

本明細書および添付する特許請求の範囲をとおして、ある化学式または化学名は、全立体および光学異性体ならびにそのラセミ体を、このような異性体が存在するならば、包含する。特に断らない限り、全てのキラル(エナンチオマーおよびジアステレオマー)体およびラセミ体は、本発明の範囲内である。Ｃ＝Ｃ二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環系などの多くの幾何異性体が本化合物においても存在でき、全てのこのような安定な異性体は、本発明において企図される。本発明の化合物のｃｉｓ－およびｔｒａｎｓ－(またはＥ－およびＺ－)幾何異性体が記載され、異性体混合物としてまたは別の異性体形態として単離され得る。本化合物は光学活性またはラセミ体で単離され得る。光学活性形態は、ラセミ体から光学分割された出発物質を使用する合成により製造され得る。本発明の化合物の製造に使用される全ての方法およびそこで製造される中間体は、本発明の一部であると考えられる。エナンチオマーまたはジアステレオマー生成物が製造されるとき、それらは慣用法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶化により分離され得る。方法条件により、本発明の最終生成物は遊離(中性)または塩形態で得られる。これらの最終生成物の遊離形態および塩形態は、共に本発明の範囲内である。所望であれば、化合物の一つの形態を他の形態に変換し得る。遊離塩基または酸を塩に変換できる；塩を遊離化合物または他の塩に変換できる；本発明の化合物の異性体混合物を個々の異性体に分離できる。本発明の化合物は、遊離形態およびその塩形態で、水素原子が分子の他の部分に転位し、結果的に分子の原子間の結合が再配置される、複数の互変異性形態で存在し得る。全ての互変異性形態は、それらが存在する限り、本発明の範囲内に包含されることが理解されるべきである。明確にするために、

は

としても表記し得る。

明確にするためにおよび当分野の慣習に従い、記号

は、構造の部分または置換基のコア／核への結合点である結合を示すように、式および表において使用する。

さらに、明確にするために、置換基が２つの文字または記号の間ではないダッシュ(－)を有するとき、これは、該置換基の結合点を示す。例えば、－ＣＯＮＨ_２は炭素原子を介して結合する。

さらに、明確にするために、実線の末端に置換基が示されていないとき、これは、該結合に結合するメチル(ＣＨ_３)基があることを示す。

さらに、ホスホロチオエート基は、

の何れかとして表記され得る。

用語「カウンターイオン」が、負に帯電した種、例えばクロライド、ブロマイド、ヒドロキシド、アセテートおよびスルフェートまたは正に帯電した種、例えばナトリウム(Ｎａ＋)、カリウム(Ｋ＋)、アンモニウム(Ｒ_ｎＮＨ_ｍ＋(ここで、ｎ＝０～４およびｍ＝０～４である))などを表すために使用される。

用語「電子求引基」(ＥＷＧ)は、結合を偏極させ、電子密度をそれ自身に引き寄せ、他の結合原子から引き離す、置換基をいう。ＥＷＧの例は、ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＦ_３、ＣＮ、ハロゲン、ハロアルキル、ＮＯ_２、スルホン、スルホキシド、エステル、スルホンアミド、カルボキサミド、アルコキシ、アルコキシエーテル、アルケニル、アルキニル、ＯＨ、Ｃ(Ｏ)アルキル、ＣＯ_２Ｈ、フェニル、ヘテロアリール、－Ｏ－フェニルおよび－Ｏ－ヘテロアリールを含むが、これらに限定されない。ＥＷＧの好ましい例は、ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＦ_３、ＣＮ、ハロゲン、ＳＯ_２(Ｃ_１－４アルキル)、ＣＯＮＨ(Ｃ_１－４アルキル)、ＣＯＮ(Ｃ_１－４アルキル)_２およびヘテロアリールを含むが、これらに限定されない。ＥＷＧのより好ましい例は、ＣＦ_３およびＣＮを含むが、これらに限定されない。

ここで使用する用語「アミン保護基」は、エステル還元剤、二置換ヒドラジン、Ｒ４－ＭおよびＲ７－Ｍ、求核試薬、ヒドラジン還元剤、アクティベーター、強塩基、立体障害アミン塩基および環化剤に安定であるアミン基の保護について有機合成の分野で知られるあらゆる基を意味する。これらの基準に合うこのようなアミン保護基は、引用によりその開示を本明細書に包含させる、Wuts, P. G. M. and Greene, T.W. Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley (2007)およびThe Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 3, Academic Press, New York (1981)に挙げられるものを含む。アミン保護基の例は、次のものを含むが、それらに限定されない。(１)ホルミル、トリフルオロアセチル、フタリルおよびｐ－トルエンスルホニルなどのアシル型；(２)ベンジルオキシカルボニル(Ｃｂｚ)および置換ベンジルオキシカルボニル、１－(ｐ－ビフェニル)－１－メチルエトキシカルボニルならびに９－フルオレニルメチルオキシカルボニル(Ｆｍｏｃ)などの芳香族カルバメート型；(３)ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル(Ｂｏｃ)、エトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニルおよびアリルオキシカルボニルなどの脂肪族カルバメート型；(４)シクロペンチルオキシカルボニルおよびアダマンチルオキシカルボニルなどの環状アルキルカルバメート型；(５)トリフェニルメチルおよびベンジルなどのアルキル型；(６)トリメチルシランなどのトリアルキルシラン；(７)フェニルチオカルボニルおよびジチアスクシノイルなどのチオール含有型；および(８)トリフェニルメチル、メチルおよびベンジルなどのアルキル型；および２,２,２－トリクロロエチル、２－フェニルエチルおよびｔ－ブチルなどの置換アルキル型；およびトリメチルシランなどのトリアルキルシラン型。

ここで使用する用語「置換」は、通常の原子価が維持され、置換が安定な化合物をもたらす限り、少なくとも一つの水素原子が非水素基に置き換わることを意味する。ここで使用する環二重結合は、２つの隣接環原子間で形成される二重結合(例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｎ)である。

本発明の化合物に窒素原子(例えば、アミン)があるとき、これを酸化剤(例えば、ｍＣＰＢＡおよび／または過酸化水素)で処理して、本発明の他の化合物を提供し得る。それ故に、記載し、かつ請求する窒素原子は、窒素およびそのＮ－オキシド(Ｎ→Ｏ)誘導体の両者を含むと考えられる。

何らかの可変基が化合物の構成要素または式で１回を超えて存在するとき、その各々の場合の定義は、全ての他の場合のその定義と無関係である。それ故に、例えば、ある基が０～３個のＲで置換されていると記載されるならば、該基は所望により３個までのＲ基で置換されていてよく、各場合、ＲはＲの定義から独立して選択される。また、置換基および／または可変基の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物をもたらすときのみ許容される。

置換基への結合が環における２原子を接続する結合を交差して示されているならば、そのような置換基は該環の原子のどれかと結合し得る。置換基が、ある式の化合物の残りに結合する原子が示されることなく記載されているとき、このような置換基は、このような置換基の原子のどれかにより結合し得る。置換基および／または可変基の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物をもたらすときのみ許容される。

本発明は、本化合物に存在する原子の全ての同位体を含むことを意図する。同位体は、原子番号が同じであるが、質量数が異なる原子を含む。一般的例としてかつ限定を意図せずに、水素の同位体は重水素およびトリチウムを含む。水素の同位体は^１Ｈ(水素)、^２Ｈ(重水素)および^３Ｈ(トリチウム)として記載され得る。それらはまた重水素はＤおよびトリチウムはＴとしても記載される。本発明において、ＣＤ_３は、水素原子全てが重水素であるメチル基を意味する。炭素の同位体は、^１３Ｃおよび^１４Ｃを含む。同位体標識した本発明の化合物は、一般に当業者に知られる慣用法によりまたはここに記載するものに準じる方法により、他に用いる標識されていない反応材の代わりに適切な同位体標識した反応材を使用して、製造され得る。

ここで使用する「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその酸塩または塩基塩の形成により修飾されている、開示する化合物の誘導体をいう。薬学的に許容される塩の例は、アミンなどの塩基性基の無機または有機酸塩；およびカルボン酸などの酸性基のアルカリ塩または有機塩を含むが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩は、例えば、非毒性無機または有機酸から形成された、親化合物の慣用の非毒性塩四級アンモニウム塩を含む。例えば、このような慣用の非毒性塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸に由来するもの；および有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２－アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸およびイセチオン酸から製造される塩などを含む。

本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性または酸性部分を含む親化合物から、慣用の化学方法により合成され得る。一般に、このような塩は、遊離酸または遊離塩基形態のこれらの化合物と化学量論量の適切な塩基または酸を、水または有機溶媒またはこれら２種の混合物中で反応させることにより、製造され得る；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。適当な塩の一覧は、引用によりその開示を本明細書に包含させる、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22^nd Edition, Allen, L. V. Jr., Ed.; Pharmaceutical Press, London, UK (2012)に見られる。

さらに、式Ｉの化合物は、プロドラッグ形態を有し得る。インビボで変換されて、生理活性剤(すなわち、式Ｉの化合物)を提供するあらゆる化合物が、本発明の範囲および精神内でプロドラッグである。種々の形態のプロドラッグが当分野で周知である。このようなプロドラッグ誘導体の例について
ａ)Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985)およびWidder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985)；
ｂ)Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs," A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Krosgaard Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991)；
ｃ)Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992)；
ｄ)Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988)；
ｅ)Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984)；および
ｆ)Rautio, J (Editor). Prodrugs and Targeted Delivery (Methods and Principles in Medicinal Chemistry), Vol 47, Wiley-VCH, 2011
を参照のこと。

カルボキシ基を含む化合物は、体内で加水分解して、式Ｉの化合物自体を生じることにより、プロドラッグとして役立つ生理学的に加水分解可能なエステルを形成し得る。このようなプロドラッグは、多くの場合、加水分解が主に消化酵素の影響下で起こるため、好ましくは経口投与される。非経腸投与は、エステル自体が活性であるときまたは加水分解が血中で生じる場合に使用され得る。式Ｉの化合物の生理学的に加水分解可能なエステルの例は、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルキルベンジル、４－メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ_１－６アルカノイルオキシ－Ｃ_１－６アルキル(例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル)、Ｃ_１－６アルコキシカルボニルオキシ－Ｃ_１－６アルキル(例えば、メトキシカルボニル－オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、(５－メチル－２－オキソ－１,３－ジオキソレン－４－イル)－メチル)および例えば、ペニシリンおよびセファロスポリン分野で使用される、他の周知の生理学的に加水分解可能なエステルを含む。このようなエステルは、当分野で知られる慣用法により製造され得る。

プロドラッグの製造は当分野で周知であり、例えば、King, F.D., ed., Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (2^nd edition, reproduced, 2006); Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland (2003); Wermuth, C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, 3^rｄ edition, Academic Press, San Diego, CA (2008)に記載される。

用語「溶媒和物」は、本発明の化合物と、有機であれ、無機であれ、１以上の溶媒分子との物理的結合を意味する。この物理的結合は、水素結合を含む。ある場合、溶媒和物は単離でき、例えば、１以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に取り込まれているときである。溶媒和物の溶媒分子は、規則正しい配置および／または順序だてられていない配置で存在し得る。溶媒和物は、化学量論または非化学量論量の溶媒分子を含み得る。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能溶媒和物の両者を含む。溶媒和物の例は、水和物、エタノラート、メタノラートおよびイソプロパノラートを含むが、これらに限定されない。溶媒和の方法は、一般に当分野で知られる。

ここで使用する用語「患者」は、本発明の方法により処置される生物をいう。このような生物は哺乳動物(例えば、マウス、サル、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコなど)を含むが、これらに限定されず、最も好ましくはヒトをいう。

ここで使用する用語「有効量」は、例えば、研究者または医師により探索されている、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘導する、薬物または薬剤、すなわち、本発明の化合物の量を意味する。さらに、用語「治療有効量」は、このような量を受けていない対応する対象と比較して、疾患、障害もしくは副作用の処置、治癒、予防または軽減の改善または疾患もしくは障害の進行速度の低減をもたらす、何れかの量を意味する。有効量は、１以上の投与、適用または投与量により投与でき、特定の製剤または投与経路に限定されない。本用語はまた、その範囲内に、正常生理機能を増強するのに有効な量も含む。

ここで使用する用語「処置」は、状態、疾患、障害などの改善をもたらすあらゆる効果、例えば、低減、減少、調節、軽減または排除またはその症状の軽減を含む。

ここで使用する用語「医薬組成物」は、組成物をインビボまたはエクスビボでの診断または治療使用に適するものとする、活性剤と不活性であれ、活性であれ、担体の組み合わせをいう。

塩基の例は、アルカリ金属(例えば、ナトリウム)水酸化物、アルカリ土類金属(例えば、マグネシウム)水酸化物、アンモニアおよび式ＮＷ_４ ^＋の化合物(ここで、ＷはＣ_１－４アルキルである)などを含むが、これらに限定されない。

治療使用のために、本発明の化合物の塩は薬学的に許容されるとして考慮される。しかしながら、薬学的に許容されない酸および塩基の塩も、例えば、薬学的に許容される化合物の製造または精製に有用であり得る。

製造方法
本発明の化合物を、有機合成の分野の当業者に周知の多数の方法により製造できる。本発明の化合物は、下記方法を、合成有機化学の分野で知られる合成方法または当業者に認識されるその改変と共に使用して、合成され得る。好ましい方法は、下記のものを含むが、これらに限定されない。ここで引用される全ての引用文献は、全体として引用により本明細書に包含される。

本発明の化合物を、この章に記載する反応および方法を使用して、製造し得る。反応を、用いる反応材および物質に適するおよび実施する変換に適する溶媒中で実施する。また、下記合成方法の説明において、溶媒、反応雰囲気、反応温度、反応時間および後処理法の選択を含む全ての提案される反応条件は、当業者に容易に認識される、その反応について標準的である条件であるように選択されることは理解される。分子の種々の部分に存在する官能基は、提案される反応材および反応と適合性でなければならないことは、有機合成の分野の当業者に理解される。反応条件と適合性である置換基のこのような制限は、当業者に容易に明らかであり、必要であれば、別の方法を使用しなければならない。これは、所望の本発明の化合物を得るための合成工程の順番を修飾するかまたは他の特定の方法スキームを選択する判断を必要とする。この分野での何らかの合成経路の計画における他の主要な懸念は、本発明の化合物に存在する反応性官能基の保護に使用する保護基の適切な選択であることも認識される。熟練した実施者に多くの変法を説明する権威ある書籍は、Greene and Wuts(Protective Groups In Organic Synthesis, Fourth Edition, Wiley and Sons, 2007)である。

式(Ｉ)の化合物を、次のスキームに説明する方法を参照して製造し得る。そこに示されるとおり、最終生成物は、式(Ｉ)と同じ構造式を有する化合物である。任意の式(Ｉ)の化合物を、適切な置換をされた反応材の適切な選択により、該スキームから製造し得ることが理解される。溶媒、温度、圧力および他の反応条件は、当業者により容易に選択され得る。出発物質は市販されているかまたは当業者により容易に製造され得る。化合物の構成はここにまたは本明細書の他の箇所に定義されるとおりである。

本発明の実施例化合物の製造の一つの方法は、スキーム１に記載される。本方法は、核酸塩基(Ｒ^１またはＲ^２)がベンゾイル基などで適切に保護され(ＰＧ_２またはＰＧ_３)、５’－ヒドロキシ基がＤＭＴｒエーテルなどで適切に保護され(ＰＧ_１)、そして３’位がホスホロアミダイト官能基であるリボヌクレオシド(ｉ)から出発する。工程１において、トリフルオロ酢酸ピリジン、続くブチルアミンなどの適切な反応材での処理により、Ｈ－ホスホナート(ii)を得る。その後の工程２における、酸性条件下での５’－ＯＨ保護基の除去(ＰＧ_１＝ＤＭＴｒ)により、式iiiの化合物を得る。得られた式iiiの化合物を、工程３において完全に保護された２’－ホスホロアミダイト(iv)と反応させ、次いで直ぐに、例えばＤＤＴＴ(Ｘ＝Ｓ)でチオール化して、式ｖの化合物が得られる。あるいは、ｔ－ブチルヒドロペルオキシドなどの酸化剤での処理により、式ｖの化合物(式中、Ｘ＝Ｏ)を得る。工程４における、酸性条件下での第二リボヌクレオシドからの５’－保護基の除去(ＰＧ_１＝ＤＭＴｒ)により、式viの化合物を得る。工程５における、化合物viの適切なＤＭＯＣＰなどの環化剤での処理により、式viiの化合物を得る。工程６において、この物質を次いで３Ｈ－１,２－ベンゾジチオール－３－オンなどの適当な反応材ですぐにチオール化して、式viiiの化合物を得ることができる。式viiiの化合物を核酸塩基の保護基の除去に適する反応剤、例えばＮＨ_４ＯＨ／ＭｅＯＨ(ＰＧ_２およびＰＧ_３＝ベンゾイル)で処理して、式ixの化合物を得ることができる。式(Ｉ)の化合物を、工程８において、化合物ixの３’－ＯＨから残存保護基を、例えばフッ素アニオン(ここで、ＰＧ_４＝シリル保護基)などで除去することにより、製造し得る。

本発明を次の実施例によりさらに明確にする。実施例は、単に説明のために示すことは理解される。上の記載および実施例から、当業者は、本発明の必須特性を確認でき、その精神および範囲から逸脱することなく、本発明の種々の使用および条件に適合させるために、種々の変更および修飾をなし得る。その結果、本発明は、下記の説明的実施例に限定されず、むしろここに添付する特許請求の範囲により定義される。

略語
次の略語を下記実施例部分および本明細書の他の箇所で使用し得る。

実施例１－１、１－２、１－３、１－４
１－[(１Ｒ,６Ｒ,８Ｒ,９Ｒ,１０Ｒ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－８－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－９－フルオロ－３,１２,１８－トリヒドロキシ－３,１２－ジスルファニリデン－２,４,７,１１,１３,１６－ヘキサオキサ－３λ⁵,１２λ⁵－ジホスファトリシクロ[１３.２.１.０⁶,¹⁰]オクタデカン－１７－イル]－１Ｈ,４Ｈ,５Ｈ－イミダゾ[２,１－ｂ]プリン－４－オン

ジアステレオマー１(１－１)
ジアステレオマー２(１－２)
ジアステレオマー３(１－３)
ジアステレオマー４(１－４)

中間体１Ａの製造：

(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)－２－(２－アミノ－６－(４－ニトロフェネトキシ)－９Ｈ－プリン－９－イル)－５－(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン－３,４－ジオール(J. Org. Chem. 2014, 79, 3311)(５.５ｇ、１２.７２mmol)を含むＥｔＯＨ(５０mL)溶液に、ＮＨ_４ＯＡＣ／ＡｃＯＨ緩衝液(ｐＨ４.５)(５０mL、１２.７２mmol)を加え、混合物を２４時間、３５℃で加熱した。溶媒の約２／３を減圧下除去し、反応物を固形重炭酸アンモニウムでｐＨ７に中和した。アセトニトリル(約２００mL)を加え、白色固体として生成物を沈殿させた。固体を濾過し、アセトニトリルで濯ぎ、乾燥させて、約２ｇの精製生成物を得た。濾液を再濃縮して、スラリーを得た。スラリーをさらなるアセトニトリル(１００mL)および少量のＭｅＯＨ(１０mL)で希釈し、濾過し、アセトニトリルで濯いだ。固体を合わせて、中間体１Ａ(３.４ｇ、７.４５mmol、５８.６％収率)を得た。m/z (557, M+H)

中間体１Ｂの製造：

中間体１Ａ(２.４ｇ、５.２６mmol)を含むピリジン(４０mL)溶液を、ロータリーエバポレーターを使用して共沸させ(２×)、次いで窒素雰囲気下ピリジン(４０mL)に再溶解し、少量ずつの４,４’－クロロ(フェニル)メチレン)ビス(メトキシベンゼン)(２.２３ｇ、６.５７mmol)で処理した。反応物を２０時間撹拌し、次いでＭｅＯＨ(２mL)を加え、反応物をロータリーエバポレーターで濃縮した(水浴温度約４０℃)。残留物をＤＣＭ(１００mL)に溶解し、１.５ＭＫＨＰＯ_４水溶液で洗浄し、濃縮した。残留物を、１％ＴＥＡのＤＣＭ溶液で処理し、１％ＴＥＡのＤＣＭ／ＭｅＯＨ溶液(２％～２０％)で溶出する４０ｇＩＳＣＯカラムで精製して、中間体１Ｂ(３.１ｇ、４.０９mmol、７８％収率)を得た。m/z (759, M+H)

中間体１Ｃの製造：

中間体１Ｂ(３.８ｇ、５.０１mmol)を含む溶液に、ＴＢＤＭＳ－Ｃｌ(０.８３０ｇ、５.５１mmol)を加え、続いてイミダゾール(１.３６４ｇ、２０.０３mmol)を加えた。反応物を２０時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチル(１００mL×２)で抽出した。抽出物を合わせ、１０％ＬｉＣｌ水溶液(２×５０mL)および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ_２ＳＯ_４)、濾過し、濃縮した。混合物を少量のＤＣＭに溶解し、０.２５％ＴＥＡ含有ＤＣＭで予め平衡化させ、２％～４５％ＤＣＭ(０.２５％ＴＥＡ)／酢酸エチル勾配のＩＳＣＯ３３０ｇカラムで精製して、２ｇの中間体１Ｃを得た。m/z (873, M+H)

中間体１Ｄの製造：

中間体１Ｃ(８００mg、０.９１６mmol)をＤＣＭ(１０mL)に溶解し、１Ｈ－イミダゾール－４,５－ジカルボニトリル(１１９mg、１.００８mmol)を窒素雰囲気下加え、続いて３－((ビス(ジイソプロピルアミノ)ホスファニル)オキシ)プロパンニトリル(０.６０４mL、１.８３３mmol)を加えた。反応物を２０時間撹拌し、さらにＤＣＭ(５０mL)で希釈し、分液漏斗に注ぎ入れ、１０％ＮａＨＣＯ_３水溶液(２５mL)で洗浄した。水層をさらなるＤＣＭ(２０mL)で抽出し、他方の抽出物と合わせ、乾燥させ(Ｎａ_２ＳＯ_４)、濾過し、濃縮した。粗製生成物を少量のＤＣＭに溶解し、０.２５％ＴＥＡのＤＣＭ溶液で平衡化されている２４ｇＩＳＣＯシリカゲルカラムで精製し、１５分間かけてＤＣＭ／酢酸エチル中０％～５０％の０.２５％ＴＥＡ勾配で溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅＩＳＣＯ系を使用して精製して、中間体１Ｄ(９０５mg、０.８４３mmol、９２％収率)をジアステレオマー混合物として得た。m/z (990/991, M+H)

中間体１Ｅの製造：

(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(６－ベンズアミド－９Ｈ－プリン－９－イル)－２－((ビス(４－メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イル２－シアノエチルジイソプロピルホスホロアミダイト(Sigma-Aldrich、２ｇ、２.３mmol)のＡＣＮ(５mL)溶液を水(０.０５mL、２.７mmol)、続いてトリフルオロ酢酸ピリジン(０.５３ｇ、２.７mmol)で処理した。無色溶液を１０分間撹拌し、次いで減圧下濃縮して、明桃色泡状物を得た。得られた固体をＭｅＣＮ(５mL)に溶解し、濃縮乾固した。得られた物質をＭｅＣＮ(５mL)に再溶解した。ＤＢＵ(２.７５mL、１８.３mmol)のＡＣＮ(６mL)およびニトロメタン(１mL、１８.３mmol)溶液を調製した。このＤＢＵ溶液に、上記ＡＣＮ溶液を一度に加え、混合物を２０分間撹拌した。次いで、反応物を１５ｗｔ％ＫＨ_２ＰＯ_４水溶液(２５mL)および２－ＭｅＴＨＦ(２０mL)に注加し、撹拌した。水層を２－ＭｅＴＨＦ(２０mL)で抽出し、合わせた有機層を１５ｗｔ％ＫＨ_２ＰＯ_４水溶液(２×２０mL)、次いで塩水の溶液(２０mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。得られたゲルを２－ＭｅＴＨＦ(計３０～４０mL／ｇ、８～１０mL量で負荷)との共沸蒸留により乾燥させた。次いで、粗製物質をＤＣＭ(２０mL)に溶解した。メタノール(１mL)、続いてジクロロ酢酸(０.８mL、１０.８mmol)を加えた。反応物を３時間撹拌した。この混合物にピリジン(２mL、２７mmol)を加え、次いで混合物を減圧下濃縮して、ゲル様残留物を得た。ジメトキシエタン(１０mL)を加え、白色固体を沈殿させた。固体を濾過により取得し、ＤＭＥ(２.５mL／ｇ)に再懸濁し、フィルター上でスパーテルで注意深く撹拌した。固体を再び濾過し、工程をさらに２回繰り返して、中間体１Ｅを白色粉末(１ｇ、７２％)として得た。

中間体１Ｆの製造：

中間体１Ｄ(８９０mg、０.８２９mmol)のアセトニトリル(５mL)溶液を、減圧下濃縮して(３５℃水浴)、濃油状物を得た。得られた油状物を２回目、アセトニトリル(５mL)から共沸させ、濃縮して、濃油状物を得た。この油状物に、３回目のアセトニトリル(５mL)を加えた。中間体１Ｅ(４５３mg、１.０３７mmol)のピリジン(５mL)溶液を、減圧下濃縮した(３５℃水浴)。この工程を、さらにピリジン(５mL)を用いて２回繰り返した。トリフルオロ酢酸ピリジン(１９２mg、０.９９５mmol)および小撹拌子を加え、化合物をピリジン(５mL)と再び共沸させた。ＤＭＦ(２.５mL)を加えて、わずかに濁った溶液を形成させた。これを、先に調製した中間体１Ｄアセトニトリル溶液(５mL)をシリンジを介して加えながら撹拌した。定量的添加のために、フラスコを新たなアセトニトリル(０.５mL)で濯いだ。混合物を３時間撹拌し、次いで((ジメチルアミノ－メチリデン)アミノ)－３Ｈ－１,２,４－ジチアゾリン－３－チオン(２１３mg、１.０３７mmol)を加えて、反応停止させた。溶液を２５分間撹拌し、黄色溶液を酢酸エチル(５０mL)で希釈し、６％(ｍ／ｖ)重炭酸ナトリウム水溶液(１０mL 水に０.６ｇ溶解、５０mL／ｇ)を含む分液漏斗に移した。有機層を１０％ＬｉＣｌ水溶液(１×１０mL)および飽和ＮａＣｌ水溶液でさらに洗浄し、乾燥させ(Ｎａ_２ＳＯ_４)、濾過し、濃縮した。この粗製中間体に、ジクロロメタン(１５mL)、次いでＭｅＯＨ(７００μL、１７mmol)を加え、最後にジクロロ酢酸(３５０μL、４.２４mmol)を滴下した。ピリジン(１００６μL、１２.４４mmol)で反応停止させ、減圧下濃縮(約４０℃)した。得られた油状物をＡＣＮ(２×２０mL)と共沸させ、約２mLのＡＣＮ(９５％)／Ｈ_２Ｏ(５％、０.１％ＮＨ_４ＯＡｃ)に再溶解し、ＩＳＣＯＧｏｌｄＣ－１８１５０ｇ逆相カラムに負荷し、０％Ｂ～１００％Ｂ(溶媒Ａ(９０％水、１０％ＣＨ_３ＣＮ、５mmol ＮＨ_４ＯＡｃ)、溶媒Ｂ(１０％水、９０％ＣＨ_３ＣＮ、５mmol ＮＨ_４ＯＡＣ)で溶出した。所望のジアステレオマー混合物を含むフラクションを集め、濃縮して、中間体１Ｆ(３７５mg、０.３２９mmol、３９.７％収率)を得た。m/z (1139, M+H)

中間体１Ｇの製造：

中間体１Ｆ(１１５mg、０.０９９mmol)を無水ピリジン(１２mL)に溶解し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。油状物をさらなる無水ピリジン(１２mL)に再溶解し、再び濃縮して、油状物を得た。この工程をさらに１回繰り返し、得られた油状物をピリジン(１２mL)に無水で再溶解し、窒素雰囲気下に維持した。窒素雰囲気下の２－クロロ－５,５－ジメチル－１,３,２－ジオキサホスフィナン２－オキシド(５５.０mg、０.２９８mmol)のピリジン(１５mL)溶液を、氷／ＮａＣｌスラッシュバスで－５℃に冷却した。この冷却溶液に、中間体１Ｆのピリジン溶液をシリンジを介して３０分にわたり加えた(ゆっくりした滴下)。反応物をさらに３０分間撹拌し、室温に温め(２０分)、(Ｅ)－Ｎ,Ｎ－ジメチル－Ｎ’－(３－チオキソ－３Ｈ－１,２,４－ジチアゾール－５－イル)ホルムイミドアミド(２６.５mg、０.１２９mmol)を加え、混合物を３０分間撹拌した。次いで、反応物を水(０.１０mL)で処理し、３０分間撹拌し、次いで減圧下濃縮した。残留物をＡＣＮ(３mL)に溶解し、逆相Ｃ－１８、５０ｇＧｏｌｄＩＳＣＯカラムで精製した。溶媒Ａ９５％水／５％ＡＣＮ／０.０１mM ＮＨ_４ＯＡｃ；溶媒Ｂ９５％ＡＣＮ／５％水／０.０１mM ＮＨ_４ＯＡｃ。勾配：０％Ｂを３カラム体積維持そして１０カラム体積かけて０％Ｂ～５０％Ｂ。全４個のジアステレオマーを含むフラクションを集め、合わせ、凍結乾燥させて、中間体１Ｇ(８０mg、７０％収率)を得た。m/z (1153, M+H)

中間体１Ｈの製造：

１０分間置いたニトロメタン(０.０７５mL、１.３８８mmol)およびＤＢＵ(０.２０９mL、１.３８８mmol)のピリジン(１.５mL)溶液を含むバイアルに、ピリジン(１mL)に溶解した中間体１Ｇ(８０mg、０.０７mmol)の溶液を加えた。反応物を１０時間撹拌し、次いで濃縮して、粘性褐色油状物を得た。油状物をＭｅＯＨ(２×５mL)と共沸させ、メタノール性アンモニア(ＭｅＯＨ中７Ｎ)(２.５mL、１７.５０mmol)に懸濁し、密封バイアル中、３５℃で１２時間加熱した。反応物を濃縮乾固して、４個のジアステレオマーの混合物を得た。残留物をＡＣＮ(３mL)に溶解し、逆相Ｃ－１８、５０ｇＧｏｌｄＩＳＣＯカラムで精製した。溶媒Ａ９５％水／５％ＡＣＮ／０.０１mM ＮＨ_４ＯＡｃ；溶媒Ｂ９５％ＡＣＮ／５％水／０.０１mM ＮＨ_４ＯＡｃ。勾配：０％Ｂを３カラム体積維持そして１０カラム体積かけて０％Ｂ～５０％Ｂ。全４個のジアステレオマーを含むフラクションを集めおよび合わせ、凍結乾燥させて、ジアステレオマー混合物中間体１Ｈ(４０mg、６２％)を得た。m/z (847, M+H)

中間体１Ｈからのジアステレオマー混合物(８０mg、０.０９４mmol)をピリジン(２mL)およびＴＥＡ(０.６５８mL、４.７２mmol)に溶解し、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩(０.２３１mL、１.４１７mmol)で処理した。反応物を４４℃で６時間加熱した。次いで、反応物を減圧下濃縮し、０.０１Ｍ酢酸アンモニウム含有ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ(５％／９５％)(２mL)に再溶解し、ＨＰＬＣ精製に付した。
粗製物質を、次の条件を用いる分取ＬＣ／ＭＳで精製した。カラム：Agilent Bonus RP、２１.２×１５０mm、５μm粒子；移動相Ａ＝５：９５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ＝９５：５アセトニトリル：１０mM 酢酸アンモニウム含有水；勾配：２０分間かけて０～４０％Ｂ、次いで１００％Ｂに４分間維持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させた。

実施例１－１：６.７mg。保持時間：１.７分：(カラム：Agilent Bonus RP、２.１mm×５０mm、１.８μm粒子；移動相Ａ＝２０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ＝アセトニトリル。温度：５０℃；勾配：０％Ｂに１分間維持、次いで４分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで１００％Ｂに０.７５分間維持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。質量実測値：７３３.２

実施例１－２：７.０mg。保持時間：１.８１分(カラム：Agilent Bonus RP、２.１mm×５０mm、１.８μm粒子；移動相Ａ＝２０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ＝アセトニトリル。温度：５０℃；勾配：０％Ｂに１分間維持、次いで４分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで１００％Ｂに０.７５分間維持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。質量実測値：７３３.２。

実施例１－３：１２.２mg。保持時間：１.７８分(カラム：Agilent Bonus RP、２.１mm×５０mm、１.８μm粒子；移動相Ａ＝２０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ＝アセトニトリル。温度：５０℃；勾配：０％Ｂに１分間維持、次いで４分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで１００％Ｂに０.７５分間維持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm。質量実測値：７３３.１６。

実施例１－４：１０.２mg。保持時間：１.９分(カラム：Agilent Bonus RP、２.１mm×５０mm、１.８μm粒子；移動相Ａ＝２０mM 酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ＝アセトニトリル。温度：５０℃；勾配：０％Ｂに１分間維持、次いで４分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで１００％Ｂに０.７５分間維持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。質量実測値：７３３.２３。

実施例２
(１Ｒ,６Ｒ,８Ｒ,９Ｒ,１０Ｒ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－８－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－９－フルオロ－３,１２,１８－トリヒドロキシ－１７－{４－オキソ－１Ｈ,４Ｈ,５Ｈ－イミダゾ[２,１－ｂ]プリン－１－イル}－２,４,７,１１,１３,１６－ヘキサオキサ－３λ^５,１２λ^５－ジホスファトリシクロ[１３.２.１.０^６,１０]オクタデカン－３,１２－ジオン

中間体２Ａの製造：

中間体１Ｄ(２５０mg、０.２３mmol)のアセトニトリル(５mL)溶液を、ロータリーエバポレーターを使用して、濃油状物に減圧下濃縮し(３５℃水浴)、次いで窒素雰囲気下に維持した。得られた油状物をアセトニトリル(５mL)と２回目の共沸させ、濃縮して、濃油状物を得た。この油状物に、３回目のアセトニトリル(２.５mL)を加え、この溶液を、窒素雰囲気下、密栓して静置した。別に、中間体１Ｅ(１２２mg、０.２８mmol)のピリジン(５mL)溶液を、減圧下濃縮し(３５℃水浴)、窒素雰囲気下に置いた。この工程を乾燥ピリジン(５mL)を用いて繰り返し、トリフルオロ酢酸ピリジン(５０mg、０.２６０mmol)を加え、化合物を再びピリジン(５mL)から共沸させて、濃油状物を得た。この濃油状物に乾燥ＣＨ_３ＣＮ(１mL)を加え、濁った溶液となった。この懸濁液に、上記中間体１Ｄの溶液をシリンジを介して加え、定量的添加のために、さらにアセトニトリル(０.５mL)で添加容器を濯いだ。反応混合物をＲＴで２時間撹拌し、ＬＣＭＳでモニターした。次いで、反応混合物に２－ヒドロペルオキシ－２－メチルプロパン(０.０５０mL、０.３０mmol)を加えた。溶液を２５分間撹拌し、亜硫酸水素ナトリウム(１２０mg、１.１７mmol)の水(０.１mL)溶液を加えた。溶液を減圧下濃縮した(３５℃水浴)。得られた残留物を、５％水のアセトニトリル溶液(約２mL)に懸濁し、移動相Ａ＝５：９５アセトニトリル：０.０１Ｍ酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ＝９５：５アセトニトリル：０.０１Ｍ酢酸アンモニウム含有水；勾配：２カラム体積０％Ｂ、１５カラム体積かけて０～１００％Ｂを使用するＳＣＯＣ１８ＨＰＧｏｌｄ５０ｇカラムで精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、中間体２Ａ(２８０mg、０.１９２mmol)を得た。LCMS, [M+H]⁺ = 1426

中間体２Ｂの製造：

中間体２Ａ(２８０mg、０.１９６mmol)をＤＣＭ(６mL)およびＭｅＯＨ(０.０８mL)に溶解し、２,２－ジクロロ酢酸(０.０８mL、０.９８mmol)で処理した。反応物を１時間撹拌し、次いでピリジン(０.１mL、１.１８mmol)で反応停止させ、減圧下濃縮した。残留物を、逆相ＩＳＣＯＧｏｌｄ５０ｇＣ１８カラム、移動相Ａ＝５：９５アセトニトリル：０.０１Ｍ酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ＝９５：５アセトニトリル：０.０１Ｍ酢酸アンモニウム含有水；０～１００％Ｂ勾配で精製して、中間体２Ｂ(１６０mg、０.１３８mmol)を、凍結乾燥後白色固体として得た。LCMS, [M+H]⁺ = 1123.5

中間体２Ｃの製造：

中間体２Ｂ(１６０mg、０.１４２mmol)をピリジン(５mL)に溶解し、ロータリーエバポレーターを使用して、３７℃で濃縮乾固した。共沸工程を連続してさらに２回繰り返した。半固体物質をピリジン(５mL)に溶解し、窒素雰囲気下、密栓して静置した。別の容器で、２－クロロ－５,５－ジメチル－１,３,２－ジオキサホスフィナン２－オキシド(７９mg、０.４２７mmol)を乾燥ピリジン(５mL)に窒素雰囲気下溶解し、－５℃に冷却し、この冷却溶液に上記中間体２Ｂの溶液を、シリンジを介して３０分間かけて加えた。反応物をさらに３０分間、－５℃で撹拌し、次いで室温(２０分)にした。反応物を－５℃に再冷し、水(０.０５０mL、２.８５mmol)、続いてすぐにヨウ素結晶(５４.２mg、０.２１mmol)で処理した。反応物を３０分間撹拌し、次いでチオ硫酸ナトリウム(１１３mg、０.７１mmol)の水(０.１mL)溶液で処理し、ロータリーエバポレーターでほぼ乾固するまで濃縮した。残留物をＭｅＯＨに溶解し、移動相Ａ＝５：９５アセトニトリル：０.０１Ｍ酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ＝９５：５アセトニトリル：０.０１Ｍ酢酸アンモニウム含有水；勾配：２カラム体積０％Ｂおよび１５カラム体積かけて０～１００％Ｂを使用して、ＩＳＣＯＨＰ５０ｇＣ１８Ｇｏｌｄ逆相カラムで精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、中間体２Ｃ(１５０mg、０.１３４mmol)を得た。LCMS, [M+H]⁺ = 1121.5

中間体２Ｄの製造：

中間体２Ｃ(１５０mg、０.１３２mmol)をピリジン(０.５mL)に溶解し、１０分間おいたＤＢＵ(０.３０mL、２mmol)およびニトロメタン(０.１１mL、２mmol)のピリジン(１mL)溶液で処理した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで減圧下濃縮した。残留物をアンモニア(ＭｅＯＨ中７Ｎ、４mL、２８.０mmol)で処理し、圧力容器に密封し、４５℃で４時間加熱した。反応物を減圧下濃縮し、残留物をＭｅＯＨ(１mL)に溶解し、逆相ＩＳＣＯＧｏｌｄ１５０ｇＧｏｌｄカラムで精製し、次の条件(流速：４０ml／分、溶媒Ａ＝水(９５％)／ＡＣＮ(５％)、添加物として酢酸アンモニウム(１０mM)および溶媒Ｂ＝ＡＣＮ(９５％)／添加物として１０mM 酢酸アンモニウムを含む水。０％Ｂを２カラム体積維持、１４カラム体積かけて０～５０％Ｂの溶出勾配)で溶出して、中間体２Ｄを得た。LCMS, [M+H]⁺ = 815

実施例２

中間体２Ｄをピリジン(１mL)に溶解し、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩(０.２２mL、１.３２mmol)で処理し、５時間撹拌した。反応物を減圧下濃縮し、酢酸アンモニウム水溶液(１mL、４Ｍ)に溶解し、ＲｅｄｉＳｅｐＣ１８、１５０ｇＧｏｌｄカラムを使用して、次の条件(流速：４０mL／分、溶媒Ａ＝水(９５％)／添加物として酢酸アンモニウム(１０mM)を含むＡＣＮ(５％)および溶媒Ｂ＝アセトニトリル(９５％)／添加物として１０mM 酢酸アンモニウムを含む水。０％Ｂを４カラム体積維持、１０カラム体積かけて０～２５％Ｂの溶出勾配)を使用して溶出して、準純粋生成物を得た。この物質を、分取ＨＰＬＣクロマトグラフィー条件(装置：Waters Autopure；カラム：Xselect RP Prep C18 OBDカラム、５μm、１９×１５０mm；流速：２０.０mL／分；移動相Ａ＝２０mM ＮＨ_４ＯＡｃ(ｐＨ６.５)；移動相Ｂ＝アセトニトリル；勾配０～８％Ｂを８分間かけて、８～９５％Ｂを１分間かけて、９５～０％Ｂを１分間かけて；検出：２６０nm)を使用してさらに精製して、実施例２の化合物(２０mgを得た)。LCMS, [M+H]⁺=701。保持時間＝５.８５分、分析ＨＰＬＣクロマトグラフィー条件：装置：Agilent 1290；カラム：Xselect CSH C18カラム、３.５μm、３.０×１５０mm；流速：０.５mL／分；移動相＝Ａ：２０mM ＮＨ_４ＯＡｃ(ｐＨ６.５)；Ｂ＝アセトニトリル；勾配０～２５％Ｂを１５分間かけて、２５～９５％Ｂを１分間かけて。

実施例３
(１Ｒ,６Ｒ,８Ｒ,９Ｒ,１０Ｓ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－９－アミノ－８－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－３,１２,１８－トリヒドロキシ－１７－{４－オキソ－１Ｈ,４Ｈ,５Ｈ－イミダゾ[２,１－ｂ]プリン－１－イル}－２,４,７,１１,１３,１６－ヘキサオキサ－３λ^５,１２λ^５－ジホスファトリシクロ[１３.２.１.０^６,１０]オクタデカン－３,１２－ジオン

中間体３Ａの製造：

９－((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)－３－アジド－４－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)－５－(((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン－２－イル)－９Ｈ－プリン－６－アミン(Tetrahedron Letters, 55(45), 6204-6207; 2014に従い製造、１.２ｇ、２.３４mmol)のＤＣＭ(６mL)溶液に、ピリジン(６mL)を加えた。混合物を０℃に冷却し、次いで塩化ベンゾイル(０.５９mL、５.１mmol)を滴下した。混合物をＲＴに温め、２時間撹拌した。次いで、反応物を０℃に冷却し、アンモニア水溶液(２７％水溶液、０.６mL)、続いてＭｅＯＨ(約１５mL)を滴下した。反応混合物をＲＴに温め、約１時間撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ(１５０mL)で希釈し、水および塩水で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、減圧下濃縮した。粗製生成物(約１.５ｇ)を次いでアセトニトリル(６mL)に溶解し、ＴＢＡＦ(ＴＨＦ中１Ｍ、６mL)を加えた。反応物を４０℃で１時間加熱し、次いでＲＴに冷却し、濃縮した。得られた残留物をＩＳＣＯカラム(４０ｇシリカゲルカラム、０～２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)で精製して、中間体３Ａ(０.８０ｇ、２.０２mmol)を得た。LCMS, [M+H]⁺ = 397.4

中間体３Ｂの製造：

中間体３Ａ(０.９ｇ、２.２７mmol)のピリジン(１０mL)溶液に、ＤＭＴｒ－Ｃｌ(０.７７ｇ、２.２７mmol)を加え、反応混合物をＲＴで６時間撹拌した。次いで、ホスホン酸ジフェニル(１.０６ｇ、４.５４mmol)を加え、反応混合物をＲＴで３０分間撹拌した。Ｅｔ_３Ｎ／Ｈ_２Ｏ(１：１、１mL)を加え、撹拌を２０分間続けた。次いで、混合物をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、減圧下濃縮した。得られた残留物を(０～１００％ＥｔＯＡｃ／０.２５％Ｅｔ_３Ｎ含有ＤＣＭ、次いで１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭでフラッシュ)で精製して、中間体３Ｂ(１.５ｇ、８７％収率)を得た。LCMS, [M+H]⁺ = 763

中間体３Ｃの製造：

中間体３Ｂ(７０mg、０.０７７mmol)のＤＣＭ(０.５mL)溶液に、２,２－ジクロロ酢酸(９９mg、０.７７mmol)および水(１４μl、０.８mmol)を加えた。反応混合物をＲＴで１時間撹拌し、次いでピリジン(４mL)を加え、反応物を減圧下濃縮し、高真空下一夜乾燥させて、中間体３Ｃを得た。LCMS, [M+H]⁺ = 460.9

中間体３Ｄの製造：

中間体３Ｃおよび１Ｈ－テトラゾール(５.３８mg、０.０７７mmol)の混合物をロータリーエバポレーターでＡＣＮ(２×３mL)と共蒸発させ、窒素下に置き、ＡＣＮ(０.５mL)に懸濁した。次いで、溶液に中間体１Ｄ(９１mg、０.０８４mmol)のＡＣＮ(０.５mL)溶液を加えた。反応混合物をＲＴで１時間撹拌し、次いでｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド(８４μl、０.４６mmol)を加えた。３０分間撹拌後、５％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_５水溶液を加え、撹拌を３０分間続けた。次いで、反応混合物をＤＣＭ(１０mL)で希釈し、塩水で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、減圧下濃縮した。次いで、粗製物をＤＣＭ(０.５mL)に溶解し、２,２－ジクロロ酢酸(６３μＬ、０.７７mmol)、続いて水(１４μl、０.７７mmol)を加え、ＲＴで１時間撹拌した。ピリジン(０.５mL)を加え、反応混合物を濃縮した。粗製生成物を、逆相ISCO Gold 50g C18カラム(移動相Ａ＝５：９５アセトニトリル：０.０１Ｍ酢酸アンモニウム含有水；移動相Ｂ＝９５：５アセトニトリル：０.０１Ｍ酢酸アンモニウム含有水；勾配：０～１００％Ｂ)で精製して、中間体３Ｄ(３５mg)を得た。LCMS, [M+H]⁺ = 1146.4

中間体３Ｅの製造：

中間体３Ｅを、中間体３Ｄ(３５mg、０.０３１mmol)から、中間体２Ｃに略記したものに準ずる方法で製造して、単離生成物中間体３Ｅ(２２mg)を得た。LCMS, [M+H]⁺ = 1144.5

中間体３Ｆの製造：

中間体３Ｆを、中間体３Ｅ(２２mg、０.０１９mmol)から、中間体２Ｄに略記したものに準ずる方法で製造して、単離生成物中間体３Ｆ(１２mg)を得た。LCMS, [M+H]⁺ = 838.

中間体３Ｇの製造：

中間体３Ｇを、中間体３Ｆから、実施例２に略記したものに準ずる方法で製造した。LCMS, [M+H]⁺ = 724.2

実施例３

中間体３Ｇ(５mg、６.９μmol)のＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ(２：１、１mL)溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ(３mg)を加えた。混合物を窒素で脱気し、次いで水素バルーン下、４８時間撹拌した。次いで、反応物を濾過し、濃縮して、実施例３の化合物を得た(２.３mg、３.１３μmol)。LCMS, [M+H]⁺=698。保持時間＝０.１７分、Waters Acquity UPLC BEH C18(２.１×５０mm)、１.７ミクロン；溶媒Ａ＝９５％水／５％酢酸アンモニウム含有アセトニトリル；溶媒Ｂ＝９５％アセトニトリル／５％酢酸アンモニウム含有水；勾配＝１分間かけて５～９５％Ｂ、次いで１００％Ｂに０.５分間維持；流速：０.８mL／分；検出：２２０nmのＵＶ)。

生物学的活性の評価
ＳＴＩＮＧＴＨＰ１レポーターアッセイプロトコール
ＴＨＰ１－Ｄｕａｌ^TM細胞は、２つの誘導性レポーター構築物の安定な組込みにより、ヒトＴＨＰ－１単球細胞株から導いた。この目的で、ＴＨＰ１－Ｄｕａｌ^TM細胞は、ＳＥＡＰ活性のモニターによるＮＦ－κＢ経路および分泌型ルシフェラーゼ(Lucia)の活性評価によるＩＲＦ経路の同時試験を可能にする。両レポータータンパク質は、ＳＥＡＰ検出試薬であるQUANTI-Blue^TMおよびルシフェラーゼ検出試薬であるQUANTI-Luc^TMを使用したとき、細胞培養上清で容易に測定可能である。
ＴＨＰ１－Ｄｕａｌ^TM細胞は、ＳＴＩＮＧアゴニストに応答してＮＦ－κＢ活性化を誘導する。それらはまたｃＧＡＭＰなどのＳＴＩＮＧアゴニストでの刺激により、ＩＲＦ経路も誘導する。ここで、ＴＨＰ－１－Ｄｕａｌ細胞を、細胞レベルで機能するＳＴＩＮＧ結合因子の評価のために使用した。

ＤＭＳＯ中の化合物の連続希釈物を、ＥＣＨＯアコースティックディスペンサー(Labcyte、モデル５５０)を使用して低容量３８４ウェルプレートに１００nl／ウェルで加えて、細胞懸濁液中１００μMの最終出発濃度を達成した。ＴＨＰ－１Ｄｕａｌ^TM ＳＴＩＮＧレポーター細胞(Invivogen, Dual cells cat #THPD-nfis)を、ＳＥＡＰアッセイについて低容積３８４ウェル黒色壁透明底組織培養プレート(Corning, cat #3542)およびルシフェラーゼアッセイについて低容積の白一色のプレート(Corning, cat #3826)で、１０％ヒト血漿含有ＲＰＭＩ培地(Gibco, cat #11875)のウェルあたり１０μL中１５,０００細胞で、化合物含有プレートに加えた。プレートの１カラムを、１００％活性化計算のための１００μMのｃＧＡＭＰでの処理のためにおよび１カラムをベースライン活性化のための未処理(ＤＭＳＯのち)のために残した。次いで、プレートを、３７℃インキュベーターで、５％ＣＯ_２で２０時間インキュベートした。
ＳＥＡＰアッセイにおいて、５μlの２×QuantiBlue(Invivogen, cat #Rep-qb2)を、ＴＨＰ１細胞を播種した３８４ウェル黒色プレートに加え、３７℃で２時間インキュベートする。次いで、プレートをEnvision(Perkin Elmer)で６２０nm波長(ＯＤ６２０)で読んだ。ルシフェラーゼアッセイにおいて、５μlのQuantiluc(Invivogen, Rep-qlc2)を、ＴＨＰ１細胞を播種した白色３８４ウェルプレートに加え、発光プロトコール(ＲＬＵ)を使用してEnvision(Perkin Elmer)で５分間読む。両細胞株について、１００％活性化を１００μM ｃＧＡＭＰ(Invivogen, cat #TLRL-NACGA23-5)で刺激したＴＨＰ－１ＤｕａｌＳＴＩＮＧ細胞の値(ＲＬＵ)により決定した。

ＳＴＩＮＧＨＴＲＦ結合アッセイ
ＳＴＩＮＧＷＴおよびＳＴＩＮＧＡＱへの試験品の結合の評価のために時間分解ＦＲＥＴベースの競合結合アッセイを使用した。２０nM濃度のＨｉｓタグ付ＳＴＩＮＧ細胞質ドメイン(ＷＴまたはＡＱ)を、１時間、０.００５％Ｔｗｅｅｎ－２０および０.１％ＢＳＡ含有ＰＢＳで、２００nM(ＳＴＩＮＧＷＴ)または４０nM(ＳＴＩＮＧＡＱ)濃度で２.５nM Ｔｂ標識抗Ｈｉｓ抗体、試験化合物およびフルオレセイン標識ｃＧＡＭＰアナログプローブ(BioLog cat. no. C195)とインキュベートした。Ｔｂ標識抗Ｈｉｓ抗体とフルオレセイン標識プローブの間のＦＲＥＴを定量するために、EnVisionマイクロプレートリーダーを使用して、４９５nmおよび５２０nmでの蛍光を測定した。背景を、ＳＴＩＮＧタンパク質非存在下に得たシグナルとして定義し、背景減算ＦＲＥＴ比を、試験化合物非存在下に得た最高シグナルに対して正規化した。これらの値をパーセント阻害に変換した。パーセント阻害を、１１濃度の試験化合物で決定した。プローブの特異的結合を５０％減少させるのに必要な競合試験化合物の濃度として定義されるＩＣ_５０を、データを適合させるための４パラメータロジスティック方程式を使用して、計算した。

STING WT: His-TVMV-S-hSTING(155-341)-H232R
MGSSHHHHHHSSGETVRFQGHMSVAHGLAWSYYIGYLRLILPELQARIRTYNQHYNNLLRGAVSQRLYILLPLDCGVPDNLSMADPNIRFLDKLPQQTGDRAGIKDRVYSNSIYELLENGQRAGTCVLEYATPLQTLFAMSQYSQAGFSREDRLEQAKLFCRTLEDILADAPESQNNCRLIAYQEPADDSSFSLSQEVLRHLRQEEKEEV(配列番号１)
STING AQ: His-TVMV-S-hSTING(155-341)-G230A-R293Q
MGSSHHHHHHSSGETVRFQGHMSVAHGLAWSYYIGYLRLILPELQARIRTYNQHYNNLLRGAVSQRLYILLPLDCGVPDNLSMADPNIRFLDKLPQQTADRAGIKDRVYSNSIYELLENGQRAGTCVLEYATPLQTLFAMSQYSQAGFSREDRLEQAKLFCQTLEDILADAPESQNNCRLIAYQEPADDSSFSLSQEVLRHLRQEEKEEV(配列番号２)

Claims

式

である、化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
式

である、化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
式

である、化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
式

である、化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
式

である、化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
請求項１～５いずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および１以上の薬学的に許容される担体、希釈剤または添加物を含む、医薬組成物。
ＳＴＩＮＧの調節が適応である疾患および状態を治療するための、請求項１～５いずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
癌を治療するための、１以上の請求項１～５いずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
癌が小細胞肺癌、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、黒色腫、腎細胞癌、頭頸部癌、ホジキンリンパ腫、膀胱癌、食道癌、胃癌、卵巣癌、子宮頸癌、膵臓癌、前立腺癌、乳癌、泌尿器癌、神経膠芽腫などの脳腫瘍、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ性白血病(ＡＬＬ)、慢性リンパ性白血病(ＣＬＬ)、急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)、慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)、肝細胞癌、多発性骨髄腫、消化器間質腫瘍、中皮腫および他の固形腫瘍または他の血液癌である、請求項８に記載の医薬組成物。
癌が小細胞肺癌、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、黒色腫、腎細胞癌、頭頸部癌、ホジキンリンパ腫または膀胱癌である、請求項９に記載の医薬組成物。
１以上の腫瘍免疫療法剤と組み合わせて投与する、癌を治療するための、請求項１～５いずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
プログラム細胞死－１(ＰＤ－１)受容体に特異的に結合し、ＰＤ－１活性を阻害する抗体またはその抗原結合部分である抗癌剤と組み合わせて投与する、癌を治療するための、請求項１～５いずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
抗ＰＤ－１抗体がニボルマブまたはペンブロリズマブである、請求項１２に記載の医薬組成物。
抗ＰＤ－１抗体がニボルマブである、請求項１３に記載の医薬組成物。