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JP7268255B1 - アリールアミド誘導体の製造方法 - Google Patents

アリールアミド誘導体の製造方法 Download PDF

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JP7268255B1
JP7268255B1 JP2022563493A JP2022563493A JP7268255B1 JP 7268255 B1 JP7268255 B1 JP 7268255B1 JP 2022563493 A JP2022563493 A JP 2022563493A JP 2022563493 A JP2022563493 A JP 2022563493A JP 7268255 B1 JP7268255 B1 JP 7268255B1
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Abstract

本開示は、例えば、２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物を製造する方法であって、（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メタノールを、アセトニトリル中、クロロギ酸メチル及びＮ，Ｎ－ジメチルアミノピリジンと反応させて、（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチルメチルカーボネートを得る工程を含む方法を提供する。本開示により、ＲＡＦ／ＭＥＫ複合体安定化活性及び／又はＭＥＫ阻害活性を有し、細胞増殖性疾患、特にがんの治療又は予防に有用な特定のアリールアミド誘導体の製造方法であって、アリールアミド誘導体を少ない工程数で得ることが可能な方法が提供される。

Description

本開示は、アリールアミド誘導体の製造方法に関する。また、本開示は、アリールアミド誘導体の製造に使用可能な化合物及びその製造方法に関する。
ＭＥＫ（マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ）はＭＡＰＫシグナル経路のセリン・スレオニンキナーゼであり、細胞内にシグナルを伝達し、細胞の増殖に深く関与していることが知られている（非特許文献１参照）。ＭＥＫ阻害剤としてはＰＤ０３２５９０１、ＣＨ４９８７６５５、トラメチニブ、コビメチニブ、セルメチニブなどが報告されており（特許文献１及び非特許文献２参照）、単剤で又はＲＡＦ阻害剤との併用により、ＲＡＦ変異を有するがん、例えばＢＲＡＦ変異を有する悪性黒色腫に対して臨床上の効果を示すことが報告されている（非特許文献３及び４参照）。
他方、ＭＥＫ阻害剤の中には、ＲＡＳ変異を有するがん、例えばＲＡＳ変異を有する非小細胞肺癌に対する臨床上の効果が必ずしも十分でないものがあることが知られている。実際、セルメチニブ及びトラメチニブはＫＲＡＳ変異を有する非小細胞肺癌の臨床試験において効果が乏しかったことが報告されている（非特許文献５及び６参照）。
ＭＥＫ阻害剤としてのみならずＲＡＦ／ＭＥＫ複合体の安定化剤としても知られているＣＨ５１２６７６６（特許文献２並びに非特許文献７及び８参照）は、ＲＡＳ変異を有する非小細胞肺癌に対して臨床上の効果を示すことが報告されている（非特許文献９参照）。また、ＣＨ５１２６７６６はＲＡＦ／ＭＥＫ複合体を安定化するとともに、ＭＥＫリン酸化の亢進（ＭＡＰＫシグナル経路のフィードバック活性化）（非特許文献１０参照）を抑制することも報告されている（非特許文献７及び８参照）。このフィードバック活性化は、ＲＡＳ変異を有するがんに対するＭＥＫ阻害剤の臨床上の効果が必ずしも十分でない理由の１つとも考えられている（非特許文献１０参照）。
国際公開第２００６／０１１４６６号 国際公開第２００７／０９１７３６号
Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０１８，ｖｏｌ．１５，ｐ．７０９－７２０ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ．２０１７，ｖｏｌ．２２，ｅ１５５１ Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２０１２，ｖｏｌ．３６７，ｐ．１０７－１１４ Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２０１２，ｖｏｌ．３６７，ｐ．１６９４－１７０３ ＪＡＭＡ．２０１７，ｖｏｌ．３１７，ｎｏ．１８，ｐ．１８４４－１８５３ Ａｎｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０１５，ｖｏｌ．２６，ｎｏ．５，ｐ．８９４－９０１ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１３，ｖｏｌ．７３，ｎｏ．１３，ｐ．４０５０－４０６０ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ．２０１４，ｖｏｌ．２５，ｎｏ．５，ｐ．６９７－７１０ Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０１７，ｖｏｌ．３５，ｎｏ．１５，ｓｕｐｐｌ．，２５０６ Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０１４，ｖｏｌ．１１，ｐ．３８５－４００
細胞増殖性疾患、特にがんの治療又は予防に有用なＲＡＦ／ＭＥＫ複合体安定化剤又はＭＥＫ阻害剤はいくつか知られているものの、未だ、消費者の多様な需要を満たすのに十分な選択肢が存在するとは言えないのが実情である。
このような状況の下、ある特定のアリールアミド誘導体（後述の一般式（１）で表される化合物）がＲＡＦ／ＭＥＫ複合体安定化活性及び／又はＭＥＫ阻害活性を有し、細胞増殖性疾患、特にがんの治療又は予防に有用であることが新たに見出された。
本開示は、そのようなアリールアミド誘導体の製造方法であって、アリールアミド誘導体を少ない工程数で得ることが可能な方法を提供することを目的とする。
本開示は、下記（Ａ１）～（Ａ３１）に記載の方法を提供する。
（Ａ１）
下記一般式（１）で表される化合物若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物を製造する方法であって、
（Ｉ）下記一般式（２）で表される化合物を、溶媒中、Ｘ１－Ｒ９で表される化合物及び塩基と反応させて、下記一般式（４）で表される化合物を得る工程
を含む方法。
Figure 0007268255000001
Figure 0007268255000002
 ［式中、
Ｒ１は－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ－Ｒ１１又は－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ１１であり、
Ｒ１１は、水素原子、Ｃ１～６アルキル基（当該Ｃ１～６アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＣ１～６アルコキシ基で置換されていてもよい。）又はＣ３～６シクロアルキル基（当該Ｃ３～６シクロアルキル基はＣ１～６アルキル基で置換されていてもよい。）であり、
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基であり、
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１～６アルキル基（当該Ｃ１～６アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＣ１～６アルコキシ基で置換されていてもよい。）、Ｃ３～６シクロアルキル基（当該Ｃ３～６シクロアルキル基はハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基で置換されていてもよい。）又はＣ１～６アルコキシ基（当該Ｃ１～６アルコキシ基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＣ１～６アルコキシ基で置換されていてもよい。）であり、
Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ２～７アルケニル基、Ｃ２～７アルキニル基、Ｃ３～６シクロアルキル基又はＣ１～６アルキルチオ基であり、
Ｒ５はハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基であり、
Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基であり、
Ｒ７は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基であり、
Ｒ８は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基であり、
Ｘ１はハロゲン原子又は－Ｏ－Ｒ９であり、
Ｒ９は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１２、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１２又は－Ｐ（＝Ｏ）（－Ｏ－Ｒ１２）２であり、
Ｒ１２はＣ１～６アルキル基又はアリール基である。］
（Ａ２）
工程（Ｉ）で使用される前記塩基は、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン及び１－メチルイミダゾールからなる群より選択される少なくとも１種である、（Ａ１）に記載の方法。
（Ａ３）
工程（Ｉ）で使用される前記塩基はＮ，Ｎ－ジメチルアミノピリジンである、（Ａ２）に記載の方法。
（Ａ４）
工程（Ｉ）で使用される前記溶媒は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、４－メチルテトラヒドロピラン、シクロペンチルメチルエーテル、及びｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルからなる群より選択される少なくとも１種である、（Ａ１）～（Ａ３）のいずれかに記載の方法。
（Ａ５）
工程（Ｉ）で使用される前記溶媒はアセトニトリルである、（Ａ４）に記載の方法。
（Ａ６）
（ＩＩ）一般式（４）で表される化合物を、溶媒中、触媒の存在下、下記一般式（１０）で表される化合物と反応させて、下記一般式（５）で表される化合物を得る工程
をさらに含む、（Ａ１）～（Ａ５）のいずれかに記載の方法。
Figure 0007268255000003
Figure 0007268255000004
 ［式中、
Ｒ１３は－Ｂ（－ＯＲ１４）（－ＯＲ１５）又は－ＢＦ３Ｋであり、
Ｒ１４及びＲ１５は各々独立して水素原子又はＣ１～６アルキル基（当該Ｃ１～６アルキル基はＣ１～６アルコキシ基又はアリール基で置換されていてもよい。）であるか、又はＲ１４及びＲ１５は、介在する酸素原子及びホウ素原子と一緒になって５～８員の飽和又は不飽和環（当該環は、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ１～６アルコキシ基又はアリール基で置換されていてもよいし、また、ベンゼン環と縮合していてもよい。）を形成しており、
Ｒ２～Ｒ９は上記と同義である。］
（Ａ７）
工程（ＩＩ）で使用される前記触媒はパラジウム触媒又はニッケル触媒である、（Ａ６）に記載の方法。
（Ａ８）
工程（ＩＩ）で使用される前記触媒はパラジウム触媒である、（Ａ７）に記載の方法。
（Ａ９）
前記パラジウム触媒は、ビス（アリルクロロパラジウム）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、及び酢酸パラジウム（ＩＩ）からなる群より選択される少なくとも１種と、下記一般式（Ｌ１）で表される化合物と、の組み合わせである、（Ａ８）に記載の方法。
Figure 0007268255000005
 ［式中、
Ｒ２０及びＲ２１は各々独立してＣ３～６シクロアルキル基であり、
Ｒ２２はＣ１～６アルコキシ基又はアミノ基（当該アミノ基はＣ１～６アルキル基又はアリール基で置換されていてもよい。）であり、
Ｒ２３は水素原子又はＣ１～６アルコキシ基であり、
Ｒ２４は水素原子又は－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｏ－Ｎａである。］
（Ａ１０）
Ｒ２０及びＲ２１はシクロヘキシル基であり、
Ｒ２２はメトキシ基、イソプロポキシ基又はＮ，Ｎ－ジメチルアミノ基であり、
Ｒ２３は水素原子、メトキシ基又はイソプロポキシ基であり、
Ｒ２４は水素原子である、
（Ａ９）に記載の方法。
（Ａ１１）
前記パラジウム触媒は、ビス（アリルクロロパラジウム）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、及び酢酸パラジウム（ＩＩ）からなる群より選択される少なくとも１種と、２’，６’－ジメトキシ－２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、２－ジシクロへキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシビフェニル、及び２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ビフェニルからなる群より選択される少なくとも１種と、の組み合わせである、（Ａ１０）に記載の方法。
（Ａ１２）
前記パラジウム触媒は、ビス（アリルクロロパラジウム）と、２’，６’－ジメトキシ－２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、２－ジシクロへキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシビフェニル、及び２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ビフェニルからなる群より選択される少なくとも１種と、の組み合わせである、（Ａ１１）に記載の方法。
（Ａ１３）
前記パラジウム触媒は下記一般式（Ｌ２）で表される化合物である、（Ａ８）に記載の方法。
Figure 0007268255000006
 ［式中、
Ｒ２０及びＲ２１は各々独立してＣ３～６シクロアルキル基であり、
Ｒ２２はＣ１～６アルコキシ基又はアミノ基（当該アミノ基はＣ１～６アルキル基又はアリール基で置換されていてもよい。）であり、
Ｒ２３は水素原子又はＣ１～６アルコキシ基であり、
Ｒ２４は水素原子であり、
Ｒ２５は水素原子又はＣ１～６アルキル基であり、
Ｒ２６はＣ１～６アルキル基であり、
矢印は配位結合を表す。］
（Ａ１４）
Ｒ２０及びＲ２１はシクロヘキシル基であり、
Ｒ２２はメトキシ基、イソプロポキシ基又はＮ，Ｎ－ジメチルアミノ基であり、
Ｒ２３は水素原子、メトキシ基又はイソプロポキシ基であり、
Ｒ２５は水素原子又はメチル基であり、
Ｒ２６はメチル基である、
（Ａ１３）に記載の方法。
（Ａ１５）
前記パラジウム触媒は、
（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホン酸塩、
２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ビフェニル（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）メタンスルホン酸塩、及び
（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホン酸塩
からなる群より選択される少なくとも１種である、（Ａ１４）に記載の方法。
（Ａ１６）
前記パラジウム触媒は（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホン酸塩である、（Ａ１５）に記載の方法。
（Ａ１７）
工程（ＩＩ）で使用される前記触媒はニッケル触媒である、（Ａ７）に記載の方法。
（Ａ１８）
前記ニッケル触媒は、ビス（１，５－シクロオクタジエン）ニッケル及び塩化ニッケル（ＩＩ）からなる群より選択される少なくとも１種と、トリシクロヘキシルホスフィン、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、及び１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンからなる群より選択される少なくとも１種と、の組み合わせである、（Ａ１７）に記載の方法。
（Ａ１９）
前記ニッケル触媒は、
ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）、
ジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ニッケル（ＩＩ）、及び
ジクロロ［１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ニッケル（ＩＩ）
からなる群より選択される少なくとも１種である、（Ａ１７）に記載の方法。
（Ａ２０）
工程（ＩＩ）で使用される前記触媒は、
ビス（アリルクロロパラジウム）と２’，６’－ジメトキシ－２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニルの組み合わせ、
ビス（アリルクロロパラジウム）と２－ジシクロへキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシビフェニルの組み合わせ、
ビス（アリルクロロパラジウム）と２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ビフェニルの組み合わせ、
（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホン酸塩、
２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ビフェニル（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）メタンスルホン酸塩、及び
（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホン酸塩
からなる群より選択される少なくとも１つである、（Ａ６）に記載の方法。
（Ａ２１）
工程（ＩＩ）で使用される前記触媒は（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホン酸塩である、（Ａ２０）に記載の方法。
（Ａ２２）
工程（ＩＩ）で使用される前記溶媒はＣ１～６アルコールを含む、（Ａ６）～（Ａ２１）のいずれかに記載の方法。
（Ａ２３）
工程（ＩＩ）で使用される前記溶媒はＣ２～３アルコールを含む、（Ａ２２）に記載の方法。
（Ａ２４）
工程（ＩＩ）で使用される前記溶媒はエタノールを含む、（Ａ２３）に記載の方法。
（Ａ２５）
（ＩＩＩ）一般式（５）で表される化合物をＸ２－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ－Ｒ１１又はＸ２－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ１１で表される化合物と反応させて、一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又は前記化合物若しくは塩の溶媒和物を得る工程
をさらに含む、（Ａ６）～（Ａ２４）のいずれかに記載の方法。
［式中、Ｘ２はハロゲン原子であり、Ｒ１１は上記と同義である。］
（Ａ２６）
Ｒ９は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１２であり、
Ｒ１２はＣ１～６アルキル基又はアリール基である、
（Ａ１）～（Ａ２５）のいずれかに記載の方法。
（Ａ２７）
Ｒ２はハロゲン原子である、（Ａ２６）に記載の方法。
（Ａ２８）
Ｒ２はフッ素原子であり、
Ｒ９は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－ＣＨ３であり、
Ｘ１は塩素原子である、
（Ａ２７）に記載の方法。
（Ａ２９）
Ｒ２はフッ素原子であり、
Ｒ１は－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ－Ｒ１１であり、
Ｒ１１はＣ１～４アルキル基であり、
Ｒ３は水素原子又はシクロプロピル基であり、
Ｒ５はフッ素原子であり、
Ｒ６は水素原子であり、
Ｒ４はヨウ素原子又はシクロプロピル基であり、
Ｒ７はフッ素原子であり、
Ｒ８はフッ素原子であり、
Ｘ１は塩素原子である、
（Ａ１）～（Ａ２８）のいずれかに記載の方法。
（Ａ３０）
一般式（１）で表される化合物は２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミドである、（Ａ１）～（Ａ２９）のいずれかに記載の方法。
（Ａ３１）
一般式（１）で表される化合物のナトリウム塩を製造する方法である、（Ａ１）～（Ａ３０）のいずれかに記載の方法。
本開示は、下記（Ｂ１）～（Ｂ２６）に記載の方法を提供する。
（Ｂ１）
下記一般式（１）で表される化合物若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物を製造する方法であって、
（ＩＩ）下記一般式（４）で表される化合物を、溶媒中、触媒の存在下、下記一般式（１０）で表される化合物と反応させて、下記一般式（５）で表される化合物を得る工程
を含む方法。
Figure 0007268255000007
Figure 0007268255000008
Figure 0007268255000009
 ［式中、
Ｒ１は－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ－Ｒ１１又は－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ１１であり、
Ｒ１１は、水素原子、Ｃ１～６アルキル基（当該Ｃ１～６アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＣ１～６アルコキシ基で置換されていてもよい。）又はＣ３～６シクロアルキル基（当該Ｃ３～６シクロアルキル基はＣ１～６アルキル基で置換されていてもよい。）であり、
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基であり、
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１～６アルキル基（当該Ｃ１～６アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＣ１～６アルコキシ基で置換されていてもよい。）、Ｃ３～６シクロアルキル基（当該Ｃ３～６シクロアルキル基はハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基で置換されていてもよい。）又はＣ１～６アルコキシ基（当該Ｃ１～６アルコキシ基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＣ１～６アルコキシ基で置換されていてもよい。）であり、
Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ２～７アルケニル基、Ｃ２～７アルキニル基、Ｃ３～６シクロアルキル基又はＣ１～６アルキルチオ基であり、
Ｒ５はハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基であり、
Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基であり、
Ｒ７は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基であり、
Ｒ８は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基であり、
Ｒ９は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１２、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１２又は－Ｐ（＝Ｏ）（－Ｏ－Ｒ１２）２であり、
Ｒ１２はＣ１～６アルキル基又はアリール基であり、
Ｒ１３は－Ｂ（－ＯＲ１４）（－ＯＲ１５）又は－ＢＦ３Ｋであり、
Ｒ１４及びＲ１５は各々独立して水素原子又はＣ１～６アルキル基（当該Ｃ１～６アルキル基はＣ１～６アルコキシ基又はアリール基で置換されていてもよい。）であるか、又はＲ１４及びＲ１５は、介在する酸素原子及びホウ素原子と一緒になって５～８員の飽和又は不飽和環（当該環は、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ１～６アルコキシ基又はアリール基で置換されていてもよいし、また、ベンゼン環と縮合していてもよい。）を形成している。］
（Ｂ２）
工程（ＩＩ）で使用される前記触媒はパラジウム触媒又はニッケル触媒である、（Ｂ１）に記載の方法。
（Ｂ３）
工程（ＩＩ）で使用される前記触媒はパラジウム触媒である、（Ｂ２）に記載の方法。
（Ｂ４）
前記パラジウム触媒は、ビス（アリルクロロパラジウム）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、及び酢酸パラジウム（ＩＩ）からなる群より選択される少なくとも１種と、下記一般式（Ｌ１）で表される化合物と、の組み合わせである、（Ｂ３）に記載の方法。
Figure 0007268255000010
 ［式中、
Ｒ２０及びＲ２１は各々独立してＣ３～６シクロアルキル基であり、
Ｒ２２はＣ１～６アルコキシ基又はアミノ基（当該アミノ基はＣ１～６アルキル基又はアリール基で置換されていてもよい。）であり、
Ｒ２３は水素原子又はＣ１～６アルコキシ基であり、
Ｒ２４は水素原子又は－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｏ－Ｎａである。］
（Ｂ５）
Ｒ２０及びＲ２１はシクロヘキシル基であり、
Ｒ２２はメトキシ基、イソプロポキシ基又はＮ，Ｎ－ジメチルアミノ基であり、
Ｒ２３は水素原子、メトキシ基又はイソプロポキシ基であり、
Ｒ２４は水素原子である、
（Ｂ４）に記載の方法。
（Ｂ６）
前記パラジウム触媒は、ビス（アリルクロロパラジウム）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、及び酢酸パラジウム（ＩＩ）からなる群より選択される少なくとも１種と、２’，６’－ジメトキシ－２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、２－ジシクロへキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシビフェニル、及び２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ビフェニルからなる群より選択される少なくとも１種と、の組み合わせである、（Ｂ５）に記載の方法。
（Ｂ７）
前記パラジウム触媒は、ビス（アリルクロロパラジウム）と、２’，６’－ジメトキシ－２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、２－ジシクロへキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシビフェニル、及び２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ビフェニルからなる群より選択される少なくとも１種と、の組み合わせである、（Ｂ６）に記載の方法。
（Ｂ８）
前記パラジウム触媒は下記一般式（Ｌ２）で表される化合物である、（Ｂ３）に記載の方法。
Figure 0007268255000011
 ［式中、
Ｒ２０及びＲ２１は各々独立してＣ３～６シクロアルキル基であり、
Ｒ２２はＣ１～６アルコキシ基又はアミノ基（当該アミノ基はＣ１～６アルキル基又はアリール基で置換されていてもよい。）であり、
Ｒ２３は水素原子又はＣ１～６アルコキシ基であり、
Ｒ２４は水素原子であり、
Ｒ２５は水素原子又はＣ１～６アルキル基であり、
Ｒ２６はＣ１～６アルキル基であり、
矢印は配位結合を表す。］
（Ｂ９）
Ｒ２０及びＲ２１はシクロヘキシル基であり、
Ｒ２２はメトキシ基、イソプロポキシ基又はＮ，Ｎ－ジメチルアミノ基であり、
Ｒ２３は水素原子、メトキシ基又はイソプロポキシ基であり、
Ｒ２５は水素原子又はメチル基であり、
Ｒ２６はメチル基である、
（Ｂ８）に記載の方法。
（Ｂ１０）
前記パラジウム触媒は、
（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホン酸塩、
２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ビフェニル（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）メタンスルホン酸塩、及び
（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホン酸塩
からなる群より選択される少なくとも１種である、（Ｂ９）に記載の方法。
（Ｂ１１）
前記パラジウム触媒は（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホン酸塩である、（Ｂ１０）に記載の方法。
（Ｂ１２）
工程（ＩＩ）で使用される前記触媒はニッケル触媒である、（Ｂ２）に記載の方法。
（Ｂ１３）
前記ニッケル触媒は、ビス（１，５－シクロオクタジエン）ニッケル及び塩化ニッケル（ＩＩ）からなる群より選択される少なくとも１種と、トリシクロヘキシルホスフィン、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、及び１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンからなる群より選択される少なくとも１種と、の組み合わせである、（Ｂ１２）に記載の方法。
（Ｂ１４）
前記ニッケル触媒は、
ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）、
ジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ニッケル（ＩＩ）、及び
ジクロロ［１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ニッケル（ＩＩ）
からなる群より選択される少なくとも１種である、（Ｂ１２）に記載の方法。
（Ｂ１５）
工程（ＩＩ）で使用される前記触媒は、
ビス（アリルクロロパラジウム）と２’，６’－ジメトキシ－２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニルの組み合わせ、
ビス（アリルクロロパラジウム）と２－ジシクロへキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシビフェニルの組み合わせ、
ビス（アリルクロロパラジウム）と２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ビフェニルの組み合わせ、
（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホン酸塩、
２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ビフェニル（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）メタンスルホン酸塩、及び
（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホン酸塩
からなる群より選択される少なくとも１つである、（Ｂ１）に記載の方法。
（Ｂ１６）
工程（ＩＩ）で使用される前記触媒は（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホン酸塩である、（Ｂ１５）に記載の方法。
（Ｂ１７）
工程（ＩＩ）で使用される前記溶媒はＣ１～６アルコールを含む、（Ｂ１）～（Ｂ１６）のいずれかに記載の方法。
（Ｂ１８）
工程（ＩＩ）で使用される前記溶媒はＣ２～３アルコールを含む、（Ｂ１７）に記載の方法。
（Ｂ１９）
工程（ＩＩ）で使用される前記溶媒はエタノールを含む、（Ｂ１８）に記載の方法。
（Ｂ２０）
（ＩＩＩ）一般式（５）で表される化合物をＸ２－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ－Ｒ１１又はＸ２－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ１１で表される化合物と反応させて、一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又は前記化合物若しくは塩の溶媒和物を得る工程
をさらに含む、（Ｂ１）～（Ｂ１９）のいずれかに記載の方法。
［式中、Ｘ２はハロゲン原子であり、Ｒ１１は上記と同義である。］
（Ｂ２１）
Ｒ９は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１２であり、
Ｒ１２はＣ１～６アルキル基又はアリール基である、
（Ｂ１）～（Ｂ２０）のいずれかに記載の方法。
（Ｂ２２）
Ｒ２はハロゲン原子である、（Ｂ２１）に記載の方法。
（Ｂ２３）
Ｒ２はフッ素原子であり、
Ｒ９は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－ＣＨ３である、
（Ｂ２２）に記載の方法。
（Ｂ２４）
Ｒ２はフッ素原子であり、
Ｒ１は－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ－Ｒ１１であり、
Ｒ１１はＣ１～４アルキル基であり、
Ｒ３は水素原子又はシクロプロピル基であり、
Ｒ５はフッ素原子であり、
Ｒ６は水素原子であり、
Ｒ４はヨウ素原子又はシクロプロピル基であり、
Ｒ７はフッ素原子であり、
Ｒ８はフッ素原子である、
（Ｂ１）～（Ｂ２３）のいずれかに記載の方法。
（Ｂ２５）
一般式（１）で表される化合物は２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミドである、（Ｂ１）～（Ｂ２４）のいずれかに記載の方法。
（Ｂ２６）
一般式（１）で表される化合物のナトリウム塩を製造する方法である、（Ｂ１）～（Ｂ２５）のいずれかに記載の方法。
一般式（５）の化合物は、例えば後述の合成例４（４－２）に記載のように、アミノ基が保護された化合物を用いて得ることが可能であるが、そのような方法ではアミノ基の脱保護が必要になる。これに対して、上記（Ａ１）～（Ａ３１）及び（Ｂ１）～（Ｂ２６）に記載の方法では、アミノ基が保護されていない化合物を無保護のまま用いて一般式（５）の化合物を得ることが可能となり、その分少ない工程数で一般式（１）のアリールアミド誘導体を得ることが可能となる。
本開示により提供される発明は、例えば下記（Ｃ１）に記載の方法を含む。
（Ｃ１）
２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミドのナトリウム塩を製造する方法である、（Ａ３１）又は（Ｂ２６）に記載の方法であって、
前記方法において下記式（Ｘ）で表される化合物又はそのナトリウム塩が生成され、生成される式（Ｘ）の化合物又はそのナトリウム塩の量が、生成される２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミドのナトリウム塩の重量に対して３．０ｗ／ｗ％以下、２．０ｗ／ｗ％以下、１．０ｗ／ｗ％以下、０．８ｗ／ｗ％以下、０．５ｗ／ｗ％以下、又は０．３ｗ／ｗ％以下である方法。
Figure 0007268255000012
本開示により提供される発明はまた、例えば下記（Ｄ１）に記載の組成物を含む。
（Ｄ１）
２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミドのナトリウム塩と下記式（Ｘ）で表される化合物又はそのナトリウム塩とを含む組成物であって、組成物に含まれる式（Ｘ）の化合物又はそのナトリウム塩の量が、組成物に含まれる２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミドのナトリウム塩の重量に対して３．０ｗ／ｗ％以下、２．０ｗ／ｗ％以下、１．０ｗ／ｗ％以下、０．８ｗ／ｗ％以下、０．５ｗ／ｗ％以下、又は０．３ｗ／ｗ％以下である組成物。
Figure 0007268255000013
本開示により提供される発明はまた、例えば下記（Ｅ１）～（Ｅ７）に記載の方法を含む。
（Ｅ１）
下記一般式（４）で表される化合物を製造する方法であって、
（Ｉ）下記一般式（２）で表される化合物を、溶媒中、Ｘ１－Ｒ９で表される化合物及び塩基と反応させて、一般式（４）で表される化合物を得る工程
を含む方法。
Figure 0007268255000014
 ［式中、
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基であり、
Ｘ１はハロゲン原子又は－Ｏ－Ｒ９であり、
Ｒ９は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１２、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１２又は－Ｐ（＝Ｏ）（－Ｏ－Ｒ１２）２であり、
Ｒ１２はＣ１～６アルキル基又はアリール基である。］
（Ｅ２）
工程（Ｉ）で使用される前記塩基は、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン及び１－メチルイミダゾールからなる群より選択される少なくとも１種である、（Ｅ１）に記載の方法。
（Ｅ３）
工程（Ｉ）で使用される前記塩基はＮ，Ｎ－ジメチルアミノピリジンである、（Ｅ２）に記載の方法。
（Ｅ４）
工程（Ｉ）で使用される前記溶媒は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、４－メチルテトラヒドロピラン、シクロペンチルメチルエーテル、及びｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルからなる群より選択される少なくとも１種である、（Ｅ１）～（Ｅ３）のいずれかに記載の方法。
（Ｅ５）
工程（Ｉ）で使用される前記溶媒はアセトニトリルである、（Ｅ４）に記載の方法。
（Ｅ６）
Ｒ９は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１２であり、
Ｒ１２はＣ１～６アルキル基又はアリール基である、
（Ｅ１）～（Ｅ５）のいずれかに記載の方法。
（Ｅ７）
Ｒ２はハロゲン原子である、（Ｅ６）に記載の方法。
（Ｅ８）
Ｒ２はフッ素原子であり、
Ｒ９は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－ＣＨ３であり、
Ｘ１は塩素原子である、
（Ｅ７）に記載の方法。
本開示により提供される発明はまた、例えば下記（Ｆ１）に記載の化合物を含む。
（Ｆ１）
（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチルメチルカーボネート。
本開示により、ＲＡＦ／ＭＥＫ複合体安定化活性及び／又はＭＥＫ阻害活性を有し、細胞増殖性疾患、特にがんの治療又は予防に有用な特定のアリールアミド誘導体の製造方法であって、アリールアミド誘導体を少ない工程数で得ることが可能な方法が提供される。
図１は、サンプル１ａ（ＦｏｒｍＩ）の粉末Ｘ線回折パターンを示す。 図２は、サンプル１ｂ（ＦｏｒｍＩ）の粉末Ｘ線回折パターンを示す。 図３は、サンプル１ｃの粉末Ｘ線回折パターンを示す。 図４は、ＲＡＦ１が固定化されたセンサーチップ表面に被験化合物（ｒｅｆ－２、ｒｅｆ－３、ｒｅｆ－４、Ａ－１、ｒｅｆ－１、ｒｅｆ－５又はＢ－１）とともに添加されたＭＥＫ１の結合量の経時的推移を示すセンサーグラムである。 図５は、ＲＡＦ１が固定化されたセンサーチップ表面に被験化合物（Ａ－２、Ａ－２５、Ｊ－１、Ｅ－１、Ｍ－１、Ｎ－１又はＨ－３）とともに添加されたＭＥＫ１の結合量の経時的推移を示すセンサーグラムである。 図６は、ＲＡＦ１が固定化されたセンサーチップ表面に被験化合物（Ｉ－１、Ｈ－４、Ｌ－１、Ｐ－１、Ｅ－７又はＡ－２７）とともに添加されたＭＥＫ１の結合量の経時的推移を示すセンサーグラムである。 図７は、ＲＡＦ１が固定化されたセンサーチップ表面に被験化合物（Ａ－３３、Ａ－１８、Ｎ－２、Ａ－２０、Ａ－８、Ｅ－１３又はＨ－１）とともに添加されたＭＥＫ１の結合量の経時的推移を示すセンサーグラムである。 図８は、被験化合物（ｒｅｆ－５又は化合物Ａ－１）の存在下で培養されたＡ５４９細胞から抽出したタンパク質（ｐ－ＭＥＫ、ＭＥＫ、ｐ－ＥＲＫ、及びＥＲＫ）のウェスタンブロッティングの結果を示す電気泳動像である。 図９は、ヒト肺癌細胞株Ｃａｌｕ－６を皮下移植されたヌードマウスにおける腫瘍体積（平均±標準偏差）の経時的変化を示すグラフである。
以下、本開示の例示的な実施形態を説明する。
本開示において、ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を意味する。
本開示において、Ｃ１～６アルキル基とは炭素数１～６の直鎖状及び分岐鎖状のアルキル基を意味する。例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、１－メチルプロピル基、ｎ－ペンチル基、１－メチルブチル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、１，１－ジメチルプロピル基、２，２－ジメチルプロピル基、１，２－ジメチルプロピル基、１－エチルプロピル基、ｎ－ヘキシル基、１－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、４－メチルペンチル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、３，３－ジメチルブチル基、１－エチルブチル基、及び２－エチルブチル基が挙げられる。
本開示において、Ｃ２～７アルケニル基とは炭素数２～７の直鎖状及び分岐鎖状のアルケニル基を意味する。例えば、ビニル基、アリル基、１－ブテニル基、２－ブテニル基、３－ブテニル基、ペンテニル基、ペンタジエニル基、ヘキセニル基、ヘキサジエニル基、ヘプテニル基、へプタジエニル基、及びヘプタトリエニル基が挙げられる。
本開示において、Ｃ２～７アルキニル基とは炭素数２～７の直鎖状及び分岐鎖状のアルキニル基を意味する。例えば、エチニル基、１－プロピニル基、２－プロピニル基、１－ブチニル基、２－ブチニル基、３－ブチニル基、ペンチニル基、ペンタジイニル基、ヘキシニル基、ヘキサジイニル基、ヘプチニル基、へプタジイニル基、及びヘプタトリイニル基が挙げられる。
本開示において、Ｃ１～６アルコキシ基とは、炭素数１～６の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を有するアルキルオキシ基を意味する。例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ｎ－ペントキシ基、及びｎ－ヘキソキシ基が挙げられる。
本開示において、Ｃ１～６アルキルチオ基とは、炭素数１～６の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を有するアルキルチオ基を意味する。例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ－プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ－ブチルチオ基、ｓｅｃ－ブチルチオ基、ｔｅｒｔ－ブチルチオ基、ｎ－ペンチルチオ基、及びｎ－ヘキシルチオ基が挙げられる。
本開示において、Ｃ３～６シクロアルキル基とは、環を構成する原子数が３～６の単環式環状アルキル基を意味する。例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、及びシクロヘキシル基が挙げられる。
本開示において、アリール基とは、炭素数６～１０の芳香族炭化水素基を意味する。例えば、フェニル基、１－ナフチル基、及び２－ナフチル基が挙げられる。
本開示において、薬学上許容され得る塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩；メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸塩；ギ酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩、グルコン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、フルオロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、プロピオン酸塩、グルタル酸塩などのカルボン酸塩；リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩、ルビジウム塩などのアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩；及びアンモニウム塩、アルキルアンモニウム塩、ジアルキルアンモニウム塩、トリアルキルアンモニウム塩、テトラアルキルアンモニウム塩などのアンモニウム塩が挙げられる。中でも、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩、ルビジウム塩などのアルカリ金属塩が好ましく、ナトリウム塩及びカリウム塩がより好ましい。
本開示において、薬学上許容され得る溶媒和物とは、例えば、水、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、１－プロパノール、又は２－プロパノール）、アセトン、ジメチルホルムアミド、又はジメチルアセトアミドとの溶媒和物である。単独の溶媒との溶媒和物であっても、複数の溶媒との溶媒和物であってもよい。好ましい溶媒和物としては例えば水和物が挙げられる。
本開示の第１の態様は、下記一般式（１）で表される化合物若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物を製造する方法であって、下記工程（Ｉ）を含む方法を提供する。
本開示の第２の態様は、下記一般式（１）で表される化合物若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物を製造する方法であって、下記工程（ＩＩ）を含む方法を提供する。
Figure 0007268255000015
 ［式中、
Ｒ１は－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ－Ｒ１１又は－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ１１であり、
Ｒ１１は、水素原子、Ｃ１～６アルキル基（当該Ｃ１～６アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＣ１～６アルコキシ基で置換されていてもよい。）又はＣ３～６シクロアルキル基（当該Ｃ３～６シクロアルキル基はＣ１～６アルキル基で置換されていてもよい。）であり、
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基であり、
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１～６アルキル基（当該Ｃ１～６アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＣ１～６アルコキシ基で置換されていてもよい。）、Ｃ３～６シクロアルキル基（当該Ｃ３～６シクロアルキル基はハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基で置換されていてもよい。）又はＣ１～６アルコキシ基（当該Ｃ１～６アルコキシ基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＣ１～６アルコキシ基で置換されていてもよい。）であり、
Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ２～７アルケニル基、Ｃ２～７アルキニル基、Ｃ３～６シクロアルキル基又はＣ１～６アルキルチオ基であり、
Ｒ５はハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基であり、
Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基であり、
Ｒ７は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基であり、
Ｒ８は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基である。］
本開示の第１の態様の方法は、好ましい一実施形態において下記工程（ＩＩ）をさらに含む。
本開示の第１の態様の方法は、好ましい一実施形態において下記工程（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）をさらに含む。
本開示の第２の態様の方法は、好ましい一実施形態において下記工程（ＩＩＩ）をさらに含む。
本開示の第３の態様は、下記一般式（４）で表される化合物を製造する方法であって、下記工程（Ｉ）を含む方法を提供する。
工程（Ｉ）：
下記一般式（２）で表される化合物を、溶媒中、Ｘ１－Ｒ９で表される化合物及び塩基と反応させて、下記一般式（４）で表される化合物を得る工程
Figure 0007268255000016
 ［式中、
Ｒ２は上記と同義であり、
Ｘ１はハロゲン原子又は－Ｏ－Ｒ９であり、
Ｒ９は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１２、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１２又は－Ｐ（＝Ｏ）（－Ｏ－Ｒ１２）２であり、
Ｒ１２はＣ１～６アルキル基又はアリール基である。］
工程（ＩＩ）：
一般式（４）で表される化合物を、溶媒中、触媒の存在下、下記一般式（１０）で表される化合物と反応させて、下記一般式（５）で表される化合物を得る工程
Figure 0007268255000017
Figure 0007268255000018
 ［式中、
Ｒ１３は－Ｂ（－ＯＲ１４）（－ＯＲ１５）又は－ＢＦ３Ｋであり、
Ｒ１４及びＲ１５は各々独立して水素原子又はＣ１～６アルキル基（当該Ｃ１～６アルキル基はＣ１～６アルコキシ基又はアリール基で置換されていてもよい。）であるか、又はＲ１４及びＲ１５は、介在する酸素原子及びホウ素原子と一緒になって５～８員の飽和又は不飽和環（当該環は、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ１～６アルコキシ基又はアリール基で置換されていてもよいし、また、ベンゼン環と縮合していてもよい。）を形成しており、
Ｒ２～Ｒ９は上記と同義である。］
工程（ＩＩＩ）：
一般式（５）で表される化合物をＸ２－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ－Ｒ１１又はＸ２－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ１１で表される化合物と反応させて、一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又は前記化合物若しくは塩の溶媒和物を得る工程
［式中、Ｘ２はハロゲン原子であり、Ｒ１１は上記と同義である。］
Ｒ１は、好ましくは－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ－Ｒ１１である。
Ｒ１１は、好ましくはＣ１～６アルキル基（当該Ｃ１～６アルキル基はハロゲン原子又はＣ１～６アルコキシ基で置換されていてもよい。）又はＣ３～６シクロアルキル基（当該Ｃ３～６シクロアルキル基はＣ１～６アルキル基で置換されていてもよい。）であり、より好ましくはＣ１～４アルキル基（当該Ｃ１～４アルキル基はフッ素原子又はＣ１～４アルコキシ基で置換されていてもよい。）又はシクロプロピル基（当該シクロプロピル基はＣ１～４アルキル基で置換されていてもよい。）であり、さらに好ましくはＣ１～４アルキル基である。
Ｒ２は、好ましくは水素原子又はハロゲン原子であり、より好ましくはハロゲン原子であり、さらに好ましくはフッ素原子である。
Ｒ３は、好ましくは水素原子、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ３～６シクロアルキル基又はＣ１～６アルコキシ基（当該Ｃ１～６アルコキシ基はヒドロキシ基で置換されていてもよい。）であり、より好ましくは水素原子、Ｃ１～４アルキル基、シクロプロピル基又はＣ１～４アルコキシ基（当該Ｃ１～４アルコキシ基はヒドロキシ基で置換されていてもよい。）であり、さらに好ましくは水素原子又はシクロプロピル基である。
Ｒ４は、好ましくはハロゲン原子又はシクロプロピル基であり、より好ましくはヨウ素原子又はシクロプロピル基である。
Ｒ５は、好ましくはハロゲン原子であり、より好ましくはフッ素原子である。
Ｒ６は、好ましくは水素原子である。
Ｒ７は、好ましくは水素原子又はハロゲン原子であり、より好ましくは水素原子又はフッ素原子であり、さらに好ましくはフッ素原子である。
Ｒ８は、好ましくは水素原子又はハロゲン原子であり、より好ましくは水素原子又はフッ素原子であり、さらに好ましくはフッ素原子である。
Ｘ１は、好ましくはハロゲン原子であり、より好ましくは塩素原子である。
Ｒ９は、好ましくは－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１２（ここで、Ｒ１２はＣ１～６アルキル基又はアリール基である。）であり、より好ましくは－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－ＣＨ３である。
一般式（１）の化合物としては、例えば２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミドが挙げられる。
一般式（４）の化合物としては、例えば（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチルメチルカーボネートが挙げられる。
一般式（２）の化合物としては、例えば（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メタノールが挙げられる。例えば（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メタノールは市販の試薬として入手できる。
Ｘ１－Ｒ９の化合物としては、例えば、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、無水酢酸、アセチルクロリド、クロロリン酸ジメチル、クロロリン酸ジエチル、及びクロロリン酸ジフェニルが挙げられる。好ましくは、例えば、クロロギ酸メチル及びクロロギ酸エチルからなる群より選択される少なくとも１種であり、より好ましくは例えばクロロギ酸メチルである。例えばクロロギ酸メチルは市販の試薬として入手できる。
工程（Ｉ）で使用される塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、イミダゾール、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン、２，６－ジメチルピリジン、１－メチルイミダゾール、及び１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エンが挙げられる。好ましくは、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン及び１－メチルイミダゾールからなる群より選択される少なくとも１種であり、より好ましくは例えばＮ，Ｎ－ジメチルアミノピリジンである。
工程（Ｉ）で使用される溶媒としては、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、４－メチルテトラヒドロピラン、シクロペンチルメチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、トルエン、キシレン、ヘプタン、及びシクロヘキサンが挙げられる。好ましくは、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、４－メチルテトラヒドロピラン、シクロペンチルメチルエーテル、及びｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルからなる群より選択される少なくとも１種であり、より好ましくは例えばアセトニトリルである。
工程（Ｉ）の反応は、適当な温度（例えば、０℃～４０℃）で一定時間（例えば、０．５時間～２４時間）、反応混合物を攪拌することによって行うことができる。
工程（Ｉ）の反応終了後の混合物はそのまま次の工程に供してもよいし、例えば単離又は精製を行ってから次の工程に供してもよい。
Ｒ１３は、好ましくは下記式（ａ）の基、下記式（ｂ）の基、－Ｂ（－ＯＨ）２、又は－ＢＦ３Ｋ、であり、より好ましくは下記式（ａ）の基である。
Figure 0007268255000019
一般式（１０）の化合物としては、例えば２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）ベンズアミドが挙げられる。
一般式（５）の化合物としては、例えば５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロベンズアミドが挙げられる。
工程（ＩＩ）で使用される触媒としては、例えばパラジウム触媒又はニッケル触媒が挙げられる。
パラジウム触媒としては、例えば、ビス（アリルクロロパラジウム）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、及び酢酸パラジウム（ＩＩ）からなる群より選択される少なくとも１種と、下記一般式（Ｌ１）で表される化合物と、の組み合わせが挙げられる。
Figure 0007268255000020
 ［式中、
Ｒ２０及びＲ２１は各々独立してＣ３～６シクロアルキル基であり、
Ｒ２２はＣ１～６アルコキシ基又はアミノ基（当該アミノ基はＣ１～６アルキル基又はアリール基で置換されていてもよい。）であり、
Ｒ２３は水素原子又はＣ１～６アルコキシ基であり、
Ｒ２４は水素原子又は－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｏ－Ｎａである。］
パラジウム触媒としてはまた、例えば下記一般式（Ｌ２）で表される化合物が挙げられる。
Figure 0007268255000021
 ［式中、
Ｒ２０及びＲ２１は各々独立してＣ３～６シクロアルキル基であり、
Ｒ２２はＣ１～６アルコキシ基又はアミノ基（当該アミノ基はＣ１～６アルキル基又はアリール基で置換されていてもよい。）であり、
Ｒ２３は水素原子又はＣ１～６アルコキシ基であり、
Ｒ２４は水素原子であり、
Ｒ２５は水素原子又はＣ１～６アルキル基であり、
Ｒ２６はＣ１～６アルキル基であり、
矢印は配位結合を表す。］
Ｒ２０及びＲ２１は、好ましくはシクロヘキシル基である。
Ｒ２２は、好ましくはメトキシ基、イソプロポキシ基又はＮ，Ｎ－ジメチルアミノ基である。
Ｒ２３は、好ましくは水素原子、メトキシ基又はイソプロポキシ基である。
Ｒ２４は、好ましくは水素原子である。
Ｒ２５は、好ましくは水素原子又はメチル基である。
Ｒ２６は、好ましくはメチル基である。
一般式（Ｌ１）で表される化合物は、好ましくは、例えば、２’，６’－ジメトキシ－２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、２－ジシクロへキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシビフェニル、及び２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ビフェニルからなる群より選択される少なくとも１種である。
一般式（Ｌ２）で表される化合物は、好ましくは、例えば、
（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホン酸塩、
２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ビフェニル（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）メタンスルホン酸塩、及び
（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホン酸塩
からなる群より選択される少なくとも１種であり、より好ましくは例えば
（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホン酸塩
である。
ニッケル触媒としては、例えば、ビス（１，５－シクロオクタジエン）ニッケル及び塩化ニッケル（ＩＩ）からなる群より選択される少なくとも１種と、トリシクロヘキシルホスフィン、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、及び１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンからなる群より選択される少なくとも１種と、の組み合わせが挙げられる。
ニッケル触媒としてはまた、例えば、
ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）、
ジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ニッケル（ＩＩ）、及び
ジクロロ［１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ニッケル（ＩＩ）
からなる群より選択される少なくとも１種が挙げられる。
工程（ＩＩ）で使用される触媒は、好ましくは、例えば、
ビス（アリルクロロパラジウム）と２’，６’－ジメトキシ－２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニルの組み合わせ、
ビス（アリルクロロパラジウム）と２－ジシクロへキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシビフェニルの組み合わせ、
ビス（アリルクロロパラジウム）と２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ビフェニルの組み合わせ、
（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホン酸塩、
２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ビフェニル（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）メタンスルホン酸塩、及び
（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホン酸塩
からなる群より選択される少なくとも１つであり、より好ましくは例えば
（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホン酸塩
である。
触媒として２種以上の化合物の組み合わせが使用される場合、それらは溶媒中で例えば錯体を形成してもよい。
工程（ＩＩ）で使用される溶媒としては例えばＣ１～６アルコールが挙げられる。好ましくは例えばＣ２～３アルコールであり、より好ましくは例えばエタノールである。
工程（ＩＩ）の反応は、適当な温度（例えば、４０℃～９０℃）で一定時間（例えば、０．５時間～２４時間）、反応混合物を攪拌することによって行うことができる。
工程（ＩＩ）の反応終了後の混合物はそのまま次の工程に供してもよいし、例えば単離又は精製を行ってから次の工程に供してもよい。
工程（ＩＩＩ）において一般式（５）の化合物と反応させる化合物（Ｘ２－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ－Ｒ１１又はＸ２－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ１１）は、好ましくはＸ２－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ－Ｒ１１であり、より好ましくはＮ－メチルスルファモイルクロリドである。
工程（ＩＩＩ）で使用される溶媒としては、例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルイミダゾリジノン、Ｎ，Ｎ－ジメチルプロピレンウレア、テトラメチルウレア、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、４－メチルテトラヒドロピラン、ピリジン、ジクロロメタン、及びそれらの混合溶媒が挙げられる。好ましくは、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルイミダゾリジノン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、又はそれらの混合溶媒であり、より好ましくは例えばＮ，Ｎ－ジメチルイミダゾリジノンとテトラヒドロフランの混合溶媒である。
工程（ＩＩＩ）において例えばナトリウム塩を製造する場合、ナトリウム塩の製造に使用される溶媒としては、例えば、アセトン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、４－メチルテトラヒドロピラン、及びそれらの混合溶媒が挙げられる。好ましくは、例えば、アセトン、テトラヒドロフラン、又はそれらの混合溶媒である。
工程（ＩＩＩ）において例えばナトリウム塩を製造する場合、ナトリウム塩を結晶として析出させるのに使用される溶媒としては、例えば、アセトン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、４－メチルテトラヒドロピラン、シクロペンチルメチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、トルエン、キシレン、ヘプタン、及びそれらの混合溶媒が挙げられる。好ましくは、例えば、アセトン、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ヘプタン、又はそれらの混合溶媒であり、より好ましくは例えばアセトンとテトラヒドロフランとｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルの混合溶媒である。
工程（ＩＩＩ）の反応は、適当な温度（例えば、－１０℃～３０℃）で一定時間（例えば、０．５時間～２４時間）、反応混合物を攪拌することによって行うことができる。
第１又は第２の態様の方法によって２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミドのナトリウム塩を製造する場合、下記式（Ｘ）で表される化合物又はそのナトリウム塩が生成され得る。
Figure 0007268255000022
すなわち、一態様において、本開示は、式（Ｘ）で表される化合物又はそのナトリウム塩を提供する。
また、一態様において、本開示は、２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミドのナトリウム塩と式（Ｘ）で表される化合物又はそのナトリウム塩とを含む組成物を提供する。
一実施形態において、上記組成物は医薬組成物、好ましくは、２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミドのナトリウム塩を有効成分として含有する医薬組成物である。
一実施形態において、上記医薬組成物は細胞増殖性疾患、特にがんの治療又は予防用医薬組成物である。
式（Ｘ）の化合物又はそのナトリウム塩が生成される場合、生成される式（Ｘ）の化合物又はそのナトリウム塩の量は少なく、生成される２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミドのナトリウム塩の重量に対して、例えば、３．０ｗ／ｗ％以下、２．０ｗ／ｗ％以下、１．０ｗ／ｗ％以下、０．８ｗ／ｗ％以下、０．５ｗ／ｗ％以下、又は０．３ｗ／ｗ％以下である。
すなわち、上記組成物に含まれる式（Ｘ）の化合物又はそのナトリウム塩の量は、組成物に含まれる２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミドのナトリウム塩の重量に対して、例えば、３．０ｗ／ｗ％以下、２．０ｗ／ｗ％以下、１．０ｗ／ｗ％以下、０．８ｗ／ｗ％以下、０．５ｗ／ｗ％以下、又は０．３ｗ／ｗ％以下である。
上記組成物に含まれる式（Ｘ）の化合物又はそのナトリウム塩の量は、例えばＨＰＬＣ分析により測定することができる。ＨＰＬＣの分析条件としては、例えば、後掲の表１に記載の分析条件Ｃが挙げられる。
上記組成物に含まれる式（Ｘ）の化合物又はそのナトリウム塩の量をＨＰＬＣ分析により測定する場合、式（Ｘ）の化合物のピーク面積は、２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド、式（Ｘ）の化合物、及び２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミドのその他の分解物のピーク面積の合計に対して、例えば、３．０％以下、２．０％以下、１．０％以下、０．８％以下、０．５％以下、又は０．３％以下である。
本開示の発明の実施に関連してある化合物又はその塩の種晶を使用することがあり得る。一般に、種晶は、例えば、当該化合物又は塩の溶液を冷却する、当該化合物又は塩に対して溶解度の小さい溶媒（貧溶媒）を添加する、当該化合物又は塩の溶液の入った容器の壁をスパーテルでこする、又はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製してから当該化合物又は塩の溶液を減圧濃縮する、など、当業者によく知られた方法で取得することができる。
本明細書で用いられる略語の例をその意味とともに以下に挙げる。
ＡＡ： 酢酸アンモニウム
ｔＡｍＯＨ： ｔｅｒｔ－アミルアルコール
Ｂｏｃ： ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
ｔＢｕＯＨ： ｔｅｒｔ－ブタノール
２－ＢｕＯＨ： ２－ブタノール
ｔＢｕＸＰｈｏｓ： ２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル
ｔＢｕＤａｖｅＰｈｏｓ： ２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ビフェニル
ＣＯＭＵ： （１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩
ＣＰＭＥ： シクロペンチルメチルエーテル
ＣｙＪｏｈｎＰｈｏｓ： ２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル
ＤａｖｅＰｈｏｓ： ２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ビフェニル
ＤＢＵ： ジアザビシクロウンデセン
ＤＣＣ： Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ： ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ： Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ： Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ： Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ： Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＩ： １，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン
ＤＭＳＯ： ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ： １－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥＤＣ・ＨＣｌ： １－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＨ： エタノール
ＦＡ： ギ酸
ＨＡＴＵ： Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
ＨＯＡｔ： １－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール
ＨＯＯＢｔ： ３，４－ジヒドロ－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１，２，３－ベンゾトリアジン
ＩＰＡ： イソプロパノール
ＪｏｈｎＰｈｏｓ： （２－ビフェニル）ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン
ＬＤＡ： リチウムジイソプロピルアミド
２－ＭｅＴＨＦ： ２－メチルテトラヒドロフラン
ＭＴＨＰ： ４－メチルテトラヒドロピラン
ＭｅＣＮ： アセトニトリル
ＭｅＯＨ： メタノール
ＭｅＰｈｏｓ： ２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’－メチルビフェニル
ＮＭＰ： Ｎ－メチル－２－ピロリドン
１－ＰｒＯＨ： １－プロパノール
［ＰｄＣｌ（ａｌｌｙｌ）］２： ビス（アリルクロロパラジウム）
ＲｕＰｈｏｓ： ２－ジシクロへキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシビフェニル
ＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３： （２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホン酸塩
ＳＰｈｏｓ： ２’，６’－ジメトキシ－２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル
ＴＢＭＥ： ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル
ＴＢＳ： ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル
ＴＦＡ： トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ： テトラヒドロフラン
Ｘａｎｔｐｈｏｓ： ４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン
ＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３： （２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホン酸塩
本明細書において「室温」とは約２０℃～約２５℃の温度を意味する。
以下、本開示を実施例に基づいてさらに詳しく説明するが、本開示は以下の実施例に限定されるものではない。
［合成例］
以下の合成例において、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析は、以下の表１に記載の分析条件のいずれかを用いて行った。各化合物の検出は、フォトダイオードアレイ検出器又は質量分析計を用いて行ったが、蒸発光散乱検出などの他の手法を用いてもよい。
Figure 0007268255000023
Figure 0007268255000024
ＮＭＲは、核磁気共鳴装置ＪＮＭ－ＥＣＺ５００Ｒ（ＪＥＯＬ製）を用いて測定した。ＮＭＲデータは、ｐｐｍ（ｐａｒｔｓ ｐｅｒ ｍｉｌｌｉｏｎ）（δ）で示し、サンプル溶媒からのデューテリウムロック信号を参照した。
市販の試薬はさらに精製することなく用いた。
すべての非水性反応は無水溶媒中で実施した。
減圧濃縮又は溶媒留去はロータリーエバポレータを用いて行った。
（合成例１）
（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチルメチルカーボネート（化合物４Ａ）の合成
Figure 0007268255000025
 （１－１） （２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチルメチルカーボネート（化合物４Ａ）の合成
（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メタノール（化合物２Ａ）（３０．０ｇ、２１１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２８．４ｇ、２３２ｍｍｏｌ）を反応容器に添加した後、窒素置換した。ＭｅＣＮ（８８５ｍＬ）を添加し、反応液の均一化を確認した後、クロロギ酸メチル（化合物３Ａ）（１６．２ｍＬ、２１１ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下した。ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）を加え、２５℃にて２時間攪拌した。減圧下４０℃にて溶液量９０ｍＬまで溶媒を留去した後、酢酸イソプロピル（９００ｍＬ）を加えた。この溶液を１５％塩化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で１回、１５％塩化アンモニウム水溶液（３００ｍＬ）で１回、水（１５０ｍＬ）で２回洗浄し、減圧下４０℃にて溶液量９０ｍＬまで溶媒を留去した。得られた溶液にトルエン（３００ｍＬ）を添加した後、減圧下４０℃にて溶液量９０ｍＬまで溶媒を留去した。再びトルエン（３００ｍＬ）を添加した後、減圧下４０℃にて溶液量９０ｍＬまで溶媒を留去した。さらにトルエン（３０ｍＬ）を添加し、溶液内温を６０℃まで昇温して析出した固体を溶解させた後、３０分かけて４０℃まで降温した。後述の（１－２）で得られた種晶（７５ｍｇ）を添加し、溶液を３０分間攪拌した。その後、溶液内温を３０分間かけて２５℃まで降温し、３０分間攪拌した。ヘプタン（６０ｍＬ）を３０分間かけて添加し、３０分間攪拌した。再びヘプタン（６０ｍＬ）を３０分間かけて添加し、１時間３０分間攪拌した。さらにヘプタン（１２０ｍＬ）を３０分間かけて添加し、３０分間攪拌した。析出した固体をろ取し、ヘプタン（４５ｍＬ）及びトルエン（１５ｍＬ）の混合溶媒で洗浄後、減圧乾燥して化合物４Ａ（３５．１ｇ、収率８３％）を得た。
ＨＰＬＣ純度： ９８．８６％（分析条件Ａ）
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），６．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），６．２６（２Ｈ，ｓ），５．１５（２Ｈ，ｓ），３．７３（３Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ： ２０１［Ｍ＋Ｈ］＋
（１－２） （２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチルメチルカーボネート（化合物４Ａ）の種晶の合成
窒素雰囲気下、反応容器に（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メタノール（化合物２Ａ）（１０．０ｇ、７０．４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１２．９ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を添加した後、窒素置換した。ＭｅＣＮ（３００ｍＬ）を添加し、攪拌により得られた均一溶液に、クロロギ酸メチル（化合物３Ａ）（５．４ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を外温２５℃で１時間かけて滴下した。得られた反応液を３時間攪拌した後、減圧濃縮した。濃縮残渣に２－ＭｅＴＨＦ（１００ｍＬ）を加えて減圧濃縮し、残渣に２－ＭｅＴＨＦ（１００ｍＬ）を添加して再度濃縮した。濃縮残渣に２－ＭｅＴＨＦ（５０ｍＬ）を加え、析出した固体をろ別した後、ろ物を２－ＭｅＴＨＦ（３０ｍＬ）で洗浄した（得られた洗浄液を洗浄液１と呼ぶ。）。残留したろ物を再度２－ＭｅＴＨＦ（１００ｍＬ）で洗浄した（得られた洗浄液を洗浄液２と呼ぶ。）。ろ液と洗浄液１を合わせ、全体量２５ｍＬまで減圧濃縮した後、２－ＭｅＴＨＦ（５ｍＬ）を加え、外温４０℃で加熱攪拌して均一溶液を得た。この溶液にヘプタン（３０ｍＬ）を１時間かけて添加した後、外温３５℃に冷却した。得られた混合物に再度ヘプタン（３０ｍＬ）を１時間かけて添加し、混合物を外温２５℃に冷却した。析出した固体をろ別後、ろ物をヘプタン／２－ＭｅＴＨＦ混合液（３：１、２８ｍＬ）で洗浄し、ろ液と洗浄液を合わせて減圧濃縮した。この濃縮残渣と、ろ過後の反応容器内に残留した残渣と、洗浄液２を減圧濃縮して得られる残渣とを合わせ、酢酸エチル及びヘプタンを移動相とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、得られた化合物４Ａの酢酸エチル／ヘプタン溶液を減圧濃縮した。濃縮により得られた無色の固体を減圧下外温４０℃にて乾燥して、化合物４Ａ（４．２ｇ、収率３０％）を結晶として得た。
ＨＰＬＣ純度： ９９．９９％（分析条件Ａ）
（１－３）各種溶媒の反応選択性及び反応率
下記表２に記載の溶媒について反応選択性及び反応率を次のように調べた。反応容器に（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メタノール（化合物２Ａ）、ＤＭＡＰ及び溶媒を添加し、混合物を室温で攪拌した。化合物２Ａに対して１．０当量分のクロロギ酸メチル（化合物３Ａ）を添加した後、攪拌を所定時間（表２に記載の時間）さらに継続した。得られた反応混合物について、分析条件Ａを用いてＨＰＬＣ分析を行った。
結果を表２に示す。表２は、下記不純物Ａ、不純物Ｂ又は不純物Ｃと化合物４Ａのピーク面積比、及び下記式に従って算出された反応率を示す。
反応率＝［化合物４Ａのピーク面積／（化合物２Ａのピーク面積＋化合物４Ａのピーク面積）］×１００％
化合物２Ａ
ＨＰＬＣ保持時間 約０．７７分
化合物４Ａ
ＨＰＬＣ保持時間 １．６３分
不純物Ａ
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２５８
ＨＰＬＣ保持時間 ２．２４分
不純物Ｂ
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３６９
ＨＰＬＣ保持時間 ２．４７分
不純物Ｃ
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２７
ＨＰＬＣ保持時間 ３．１１分
Figure 0007268255000026
上記結果から明らかなように、ＭｅＣＮは反応選択性及び反応率の点で優れている。
（合成例２）
２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）ベンズアミド（化合物１０Ａ）の合成
Figure 0007268255000027
 （２－１） ５－ブロモ－２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ安息香酸（化合物８Ａ）の合成
Figure 0007268255000028
 １Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミドＴＨＦ溶液（２０６ｍＬ、２０６ｍｍｏｌ）を入れた反応容器を外温－１５℃に冷却し、４－シクロプロピル－２－フルオロアニリン（１１．６ｇ、７６．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を滴下した。さらに、５－ブロモ－２，３，４－トリフルオロ安息香酸（１５．０ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液を３０分かけて滴下し、３０分間攪拌した。反応混合物に５Ｍ塩酸（１１８ｍＬ）を加え、室温に昇温し、酢酸イソプロピル（７５ｍＬ）で抽出した。有機層を水（７５ｍＬ）で２回、１５％塩化ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）で１回順次洗浄し、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にアセトン（１２０ｍＬ）を加え、加熱溶解した後、水（４５ｍＬ）及び種晶（１５０ｍｇ）を加えて結晶を析出させた。得られたスラリーに水（４５ｍＬ）を加え、結晶をろ取した。アセトン／水（１／２）の混合液で洗浄し、減圧下外温４０℃で乾燥させて化合物８Ａ（１９．４ｇ、収率８５％）を得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ３８６［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．６２分（分析条件Ｂ）
（２－２） ５－ブロモ－２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロベンズアミド（化合物９Ａ）の合成
Figure 0007268255000029
 ５－ブロモ－２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ安息香酸（化合物８Ａ）（１３．０ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）を入れた反応容器にＭｅＣＮ（１０４ｍＬ）、ＴＨＦ（２６ｍＬ）及び１，１’－カルボニルジイミダゾール（８．２ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に２８％アンモニア水（１３ｍＬ）を加え、室温で３０分間攪拌した後、水（１１７ｍＬ）を１時間かけて加えた。結晶をろ取し、水で洗浄し、減圧下外温４０℃で乾燥させて化合物９Ａ（１２．０ｇ、収率９３％）を得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ３８５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．５２分（分析条件Ｂ）
（２－３） ２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）ベンズアミド（化合物１０Ａ）の合成
窒素雰囲気下、酢酸カリウム（７．６４ｇ、７７．８ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロベンズアミド（化合物９Ａ）（１０．０ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）及びビスピナコールジボロン（７．２５ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を２－ＭｅＴＨＦ（１５０ｍＬ）に懸濁し、反応容器内を窒素置換した。得られた混合物にＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（４４０ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）を加え、再度反応容器内を窒素置換した。混合物を外温８０℃に加熱し、６時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、ろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。残渣にシクロペンチルメチルエーテル（５０ｍＬ）を加え、再度減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にシクロペンチルメチルエーテル（５０ｍＬ）を加え、再度減圧濃縮した後、残渣にシクロペンチルメチルエーテル（５０ｍＬ）を加え、析出した固体をろ取した。ろ物をシクロペンチルメチルエーテル（３０ｍＬ）で洗浄後、減圧下４０℃にて乾燥して化合物１０Ａ（７．０２ｇ、収率６３％）を得た。
ＨＰＬＣ純度： ９７．６０％（分析条件Ａ）
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ９．８３（１Ｈ，ｂｒｓ），８．４０－８．３２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．７２－７．６３（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９６－６．９０（２Ｈ，ｍ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．０Ｈｚ），１．９３－１．８６（１Ｈ，ｍ），１．３０（１２Ｈ，ｓ），０．９５－０．９０（２Ｈ，ｍ），０．６７－０．６３（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ： ４３３［Ｍ＋Ｈ］＋
なお、化合物１０Ａは、ＨＰＬＣ分析の際に一部が加水分解を受けてボロン酸となる。そこで、化合物１０Ａの純度は、化合物１０Ａ（保持時間 ４．５７分、ｍ／ｚ ４３３［Ｍ＋Ｈ］＋）及びボロン酸（保持時間 約３．４８分、ｍ／ｚ ３５１［Ｍ＋Ｈ］＋）のピーク面積の合計から算出した。
（合成例３）
５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロベンズアミド（化合物５Ａ）の合成
Figure 0007268255000030
 （３－１） ５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロベンズアミド（化合物５Ａ）の合成
反応容器に５－ブロモ－２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロベンズアミド（化合物９Ａ）（１５．００ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１１．４７ｇ、１１７ｍｍｏｌ）、ビスピナコールジボロン（１０．８８ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）及び２－ＭｅＴＨＦ（１１３ｍＬ）を添加した後、反応容器内を窒素置換した。この反応液にＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（６５９ｍｇ、０．７７９ｍｍｏｌ）を添加した後、反応容器内の窒素置換を行った。反応液の内温を８０℃まで昇温し、４時間攪拌した。反応液の内温を２５℃まで降温した後、（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチルメチルカーボネート（化合物４Ａ）（１１．６９ｇ、５８．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１６．１５ｇ、１１７ｍｍｏｌ）及びＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（１．６２９ｇ、１．９４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器内を窒素置換した後（反応容器内酸素濃度≦０．１％）、反応液の内温を７５℃まで昇温した。ＥｔＯＨ（５２ｍＬ、９００ｍｍｏｌ）を（溶液内温が６０℃を下回らないように）ゆっくり滴下した後、４時間３０分間攪拌した。化合物４Ａの分解を確認した後（１％未満）、２－ＭｅＴＨＦ（１１３ｍＬ）、Ｎ－アセチル－Ｌ－システイン水溶液（１．２７１ｇ、１１３ｍＬ）を添加し、１時間攪拌した。反応液の内温を４０℃まで降温した後、抽出した。有機層を０．１Ｍ塩酸（１１３ｍＬ）、０．１Ｍリン酸カリウム水溶液（１１３ｍＬ）、２％塩化ナトリウム水溶液（１１３ｍＬ）で順次洗浄し、得られた有機層をろ過した。ろ液を減圧下で全体量７５ｍＬまで濃縮し、濃縮残渣にトルエン（２２５ｍＬ）を添加した。溶液量７５ｍＬまで減圧下溶媒を留去した後、再びトルエン（２２５ｍＬ）を添加した。溶液量７５ｍＬまで減圧下溶媒を留去した後、内標準として１－ブタノール（１２ｍＬ）を添加し、１Ｈ－ＮＭＲを測定してトルエンの含有量を算出し、トルエンを添加してトルエン量２４０ｍＬの溶液とした。反応液の内温を１１０℃まで昇温し、固体の完溶を確認した後、９０℃まで降温した。後述の（４－２）（５）で得られた種晶（７５ｍｇ）を添加した後、反応液の内温を８０℃まで降温し、１時間攪拌した。溶液温度を６０℃まで降温し、３０分攪拌した。溶液温度を４０℃まで降温し、３０分攪拌した。溶液温度を２５℃まで降温し、３０分攪拌した。溶液温度を５℃まで降温し、３０分攪拌した。析出した固体をろ取し、トルエン（４５ｍＬ）で洗浄後、減圧ろ過して化合物５Ａ（１２．６ｇ、収率７５％）を得た。
ＨＰＬＣ純度： ９９．６９％（分析条件Ａ）
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ９．３８（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２），６．８１－６．７６（２Ｈ，ｍ），６．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），６．１４（２Ｈ，ｂｒｓ），３．９１（２Ｈ，ｓ），１．９０－１．８４（１Ｈ，ｍ），０．９２－０．８８（２Ｈ，ｍ），０．６４－０．６１（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ： ４３１［Ｍ＋Ｈ］＋
（３－２）各種溶媒の反応選択性及び反応率
下記表３に記載の溶媒について反応選択性及び反応率を次のように調べた。反応容器に２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）ベンズアミド（化合物１０Ａ）（１００ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）、ＭｅＴＨＦ（１．５ｍＬ）、（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチルメチルカーボネート（化合物４Ａ）（９３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（９６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を順次加え、反応容器内を窒素置換した。得られた混合物にビス（アリルクロロパラジウム）（２．１ｍｇ、５．８μｍｏｌ）、２’，６’－ジメトキシ－２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（４．８ｍｇ、１２μｍｏｌ）及び溶媒（１．５ｍＬ）を加え、反応容器を再度窒素置換した後、反応液を攪拌しつつ７０℃に昇温した。添加剤（Ｈ２０）（３０μＬ）を約３０分かけて添加した後又は添加剤（Ｈ２０）を添加せずに、攪拌をさらに１時間継続し、得られた反応混合物について、分析条件Ａを用いてＨＰＬＣ分析を行った。
結果を表３に示す。表３は、化合物５Ａと下記不純物Ｄのピーク面積比、及び下記式に従って算出された反応率を示す。
反応率＝［（化合物５Ａのピーク面積＋不純物Ｄのピーク面積＋不純物Ｅのピーク面積）／（化合物１０Ａのピーク面積＋ボロン酸のピーク面積＋化合物５Ａのピーク面積＋不純物Ｄのピーク面積＋不純物Ｅのピーク面積）］×１００％
化合物５Ａ
ＨＰＬＣ保持時間 約３．３１分
不純物Ｄ
ＨＰＬＣ保持時間 約３．９８分
不純物Ｅ
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６１１
ＨＰＬＣ保持時間 約５．０６分
Figure 0007268255000031
上記結果から明らかなように、ＥｔＯＨは反応選択性及び反応率の点で優れている。
なお、不純物Ｄの構造式、ＮＭＲデータ、及びｍ／ｚは下記の通りである。
Figure 0007268255000032
 １Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ９．６３（１Ｈ，ｂｒｓ），８．２５－８．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７５－７．７０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．７，５．７，８．０Ｈｚ），７．０９－７．０２（１Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，１２．０Ｈｚ），６．８５－６．８０（２Ｈ，ｍ），１．９１－１．８５（１Ｈ，ｍ），０．９３－０．８９（２Ｈ，ｍ），０．６５－０．６２（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ： ３０７［Ｍ＋Ｈ］＋
（３－３）各種触媒の反応選択性及び反応率
下記表４に記載の触媒について反応選択性及び反応率を次のように調べた。反応容器に２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）ベンズアミド（化合物１０Ａ）（１００ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）、ＭｅＴＨＦ（１．５ｍＬ）、（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチルメチルカーボネート（化合物４Ａ）（９３ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（９６ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）を順次加え、反応容器内を窒素置換した。得られた混合物に触媒及びＥｔＯＨ（０．７ｍＬ）を加え、反応容器を再度窒素置換した。反応液を７０℃で１．５時間攪拌し、得られた反応混合物について、分析条件Ａを用いてＨＰＬＣ分析を行った。
結果を表４に示す。表４は、化合物５Ａと上記（３－２）に記載の不純物Ｄのピーク面積比、及び上記（３－２）に記載の式に従って算出された反応率を示す。
Figure 0007268255000033
上記結果から明らかなように、［ＰｄＣｌ（ａｌｌｙｌ）］２とＳｐｈｏｓの組み合わせ、［ＰｄＣｌ（ａｌｌｙｌ）］２とＲｕＰｈｏｓの組み合わせ、［ＰｄＣｌ（ａｌｌｙｌ）］２とＤａｖｅＰｈｏｓの組み合わせ、及びＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３は反応選択性及び反応率の点で優れている。
（合成例４）
２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物１Ａ）のナトリウム塩の合成
Figure 0007268255000034
 （４－１）サンプル１ａ（ＦｏｒｍＩ）の調製
反応容器に５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロベンズアミド（化合物５Ａ）（３．００ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）を添加した後、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン（１２ｍＬ）及びＴＨＦ（６ｍＬ）を添加して溶解した。反応容器を窒素置換した後、ピリジン（１．６９ｍＬ、２０．９１ｍｍｏｌ）を添加し、０℃に冷却した。Ｎ－メチルスルファモイルクロリド（０．６７ｍＬ、７．６７ｍｍｏｌ）を加えて４５分攪拌後、ピリジン（０．１０ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルスルファモイルクロリド（０．３０ｍＬ、３．４２ｍｍｏｌ）を加えて３５分攪拌した。続いてピリジン（０．２４ｍＬ、２．９３ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルスルファモイルクロリド（０．１３ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）を加えて３５分攪拌した後、ピリジン（０．０９ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルスルファモイルクロリド（０．０５ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えて３時間攪拌した。反応液をＴＨＦ（１８ｍＬ）及びＴＢＭＥ（２４ｍＬ）で希釈した後、１０％塩化ナトリウム水溶液（１５ｇ）を添加して反応を停止し、２５℃に昇温した。反応液を分液し、上層（有機層）を１０％塩化ナトリウム水溶液（２４ｇ）で洗浄した。得られた有機層を１５ｍＬまで減圧濃縮し、ＴＨＦ（４５ｍＬ）で希釈した。この操作をあと２回繰り返した後、析出した無機塩類をろ別した。ろ別した無機塩類はＴＨＦ（１５ｍＬ）で洗浄し、ろ液と合わせた後、１５ｍＬまで減圧濃縮した。残渣をアセトン（１１ｍＬ）で希釈した後、ＴＨＦ（９．３ｍＬ）を添加した。得られた溶液を４０℃に加温した後、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．３２ｍＬ、６．６２ｍｍｏｌ）及び化合物１Ａのナトリウム塩の種晶（１．８２ｍｇ）（後述のサンプル１ｂ）のアセトン（０．７ｍＬ）懸濁液を順次添加し、２時間３０分攪拌した。アセトン（６．６ｍＬ）を３０分かけて添加した後、２時間攪拌した。アセトン（１８．２ｍＬ）を２０分かけて添加した後、４５分攪拌した。ＴＢＭＥ（２４ｍＬ）を２０分かけて添加した後、５０分攪拌した。得られた懸濁液を３０分かけて２５℃まで冷却し、１時間攪拌した後、室温で終夜静置した。終夜静置後、懸濁液を２５℃で２時間３０分攪拌した。析出した固体をろ取し、アセトン（１１．０ｍＬ）及びＴＢＭＥ（１１．０ｍＬ）の混合溶媒で洗浄後、減圧乾燥して化合物１Ａのナトリウム塩（２．７７ｇ、収率７３％）を得た（サンプル１ａ（ＦｏｒｍＩ））。
ＨＰＬＣ純度： ９９．４９％（分析条件Ｃ）
ＨＰＬＣ保持時間： ７．０２分（分析条件Ｃ）
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ９．３６（１Ｈ，ｂｒｓ），８．２１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６０－７．５５（２Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），６．８２－６．７５（２Ｈ，ｍ），６．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），５．５０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．８５（２Ｈ，ｓ），２．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．９０－１．８３（１Ｈ，ｍ），０．９２－０．８７（２Ｈ，ｍ），０．６４－０．６０（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ： ５２４［Ｍ＋２Ｈ－Ｎａ］＋
得られたサンプル１ａ（ＦｏｒｍＩ）のＨＰＬＣ分析において、下記式（Ｘ）で表される化合物が検出された。化合物１Ａ、式（Ｘ）の化合物、及び化合物１Ａのその他の分解物のピーク面積の合計を１００とした場合の式（Ｘ）の化合物のピーク面積の比は０．２７であった。サンプル１ａ（ＦｏｒｍＩ）中の式（Ｘ）の化合物又はそのナトリウム塩の含有量は十分に低いと言える。
Figure 0007268255000035
 ＨＰＬＣ保持時間： ８．８１分（分析条件Ｃ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ： ５０６［Ｍ＋Ｈ］＋
（４－２）サンプル１ｂ（ＦｏｒｍＩ）の調製
（１） Ｎ－［４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－３－フルオロピリジン－２－イル］アセトアミドの合成
反応容器にｔｅｒｔ－ブチル－［（２－クロロ－３－フルオロピリジン－４－イル）メトキシ］－ジメチルシラン（１８０ｇ、６５３ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２２．７ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３５ｇ、９７９ｍｍｏｌ）、アセトアミド（７７．１ｇ、１．３１ｍｏｌ）及び２－メチル－２－ブタノール（５４０ｍＬ）を加え、減圧脱気し、窒素で置換した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１４．９ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）及びトルエン（５４０ｍＬ）を加え、さらに減圧脱気し、窒素で置換した。窒素雰囲気下、混合物を外温１２０℃に加温し、７時間攪拌した。外温を室温に冷却し、反応混合物をろ過し、トルエン（４５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液に活性炭（９．００ｇ、７４９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物をろ過し、トルエン（１回目は２７０ｍＬ、２回目は１８０ｍＬ）で２回洗浄して、Ｎ－［４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－３－フルオロピリジン－２－イル］アセトアミドの粗生成物をトルエン溶液として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ２９９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．８１分（分析条件Ｂ）
（２） Ｎ－［３－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－イル］アセトアミドメタンスルホン酸塩（化合物１３Ａ）の合成
Figure 0007268255000036
 反応容器に、得られたＮ－［４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－３－フルオロピリジン－２－イル］アセトアミドのトルエン溶液、トルエン（１７５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１９５ｍＬ）を加え、減圧脱気し、窒素で置換した。メタンスルホン酸（１８８ｇ、１．９６ｍｏｌ）を外温１０℃で滴下し、室温で２時間攪拌した。反応混合物を外温０℃に冷却し、３時間攪拌した。析出物をろ取し、冷却したトルエン（３１２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（７８ｍＬ）の混合液で洗浄した。反応容器に、ろ取した固体並びにトルエン（１．１Ｌ）及びＥｔＯＨ（４９２ｍＬ）の混合液を加え、外温０℃で１時間攪拌した。固体をろ取し、トルエン（２８１ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１１７ｍＬ）の混合液で洗浄し、減圧下外温４０℃で乾燥させて化合物１３Ａ（１４９ｇ、収率８１％）を得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： １８５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．３０分（分析条件Ｄ）
（３） （２－アセトアミド－３－フルオロピリジン－４－イル）メチルメチルカルボネート（化合物１４Ａ）の合成
Figure 0007268255000037
 Ｎ－［３－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－イル］アセトアミドメタンスルホン酸塩（化合物１３Ａ）（５０．０ｇ、１７８ｍｍｏｌ）及び２－ＭｅＴＨＦ（７５０ｍＬ）を入れた反応容器にＤＭＡＰ（５２．３ｇ、４２８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。外温を０℃に冷却し、クロロギ酸メチル（２１．９ｇ、２３２ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温し、攪拌した。析出した固体をろ別し、ろ液を外温４０℃で減圧濃縮した。濃縮残渣に酢酸エチル（３００ｍＬ）を加え、室温で溶解させた後、ＤＩＰＥＡ（３１．２ｍＬ、１７８ｍｍｏｌ）、ヘプタン（１５０ｍＬ）及び種晶を加えた。結晶の析出を確認した後、ヘプタン（１Ｌ）を加えた。スラリーを外温０℃に冷却した後、結晶をろ取し、酢酸エチル／ヘプタン（２／７）の混合液で洗浄した。減圧下外温４０℃で乾燥させて、化合物１４Ａ（３１．３ｇ、収率７２％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ２４３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．３７分（分析条件Ｂ）
（４） ５－［（２－アセトアミド－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロベンズアミド（化合物１５Ａ）の合成
Figure 0007268255000038
 反応容器に５－ブロモ－２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロベンズアミド（化合物９Ａ）（１０．０ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（７．３ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（７．６ｇ、７７．９ｍｍｏｌ）及び２－ＭｅＴＨＦ（１５０ｍＬ）を加え、減圧脱気し、窒素で置換した。（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホン酸塩（４４０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、さらに減圧脱気し、窒素で置換した。窒素雰囲気下、混合物を外温８０℃に加温し、６時間攪拌した。外温を室温に冷却し、炭酸カリウム（１０．８ｇ、７７．９ｍｍｏｌ）を加え、減圧脱気し、窒素置換した。（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホン酸塩（１．１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、さらに減圧脱気し、窒素置換した後、（２－アセトアミド－３－フルオロピリジン－４－イル）メチルメチルカルボネート（化合物１４Ａ）（１２．６ｇ、５１．９ｍｍｏｌ）の２－ＭｅＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液を加えた。窒素雰囲気下、混合物を外温７０℃に加温し、水（９３５μＬ、５１．９ｍｍｏｌ）を２０分毎に３回加えた後、２０分間攪拌した。さらに、水（７．０ｍＬ）を滴下し、２時間攪拌し、Ｎ－アセチルシステイン（８４７ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）及び水（１５０ｍＬ）から調製した溶液を加え、１時間攪拌した。外温４０℃に冷却した後、水層を排出した。有機層を１５％塩化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、不溶物をろ過し、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にＭｅＣＮ（５００ｍＬ）を加え、外温１００℃に加熱し、溶解させた後、室温に冷却した。結晶をろ取し、ＭｅＣＮ（２００ｍＬ）で洗浄し、減圧下外温４０℃で乾燥させて化合物１５Ａ（８．３４ｇ、収率６８％）を得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ４７１［Ｍ－Ｈ］－
ＨＰＬＣ保持時間： ０．７４分（分析条件Ｂ）
（５） ５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロベンズアミド（化合物５Ａ）の合成
Figure 0007268255000039
 ５－［（２－アセトアミド－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロベンズアミド（化合物１５Ａ）（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を入れた反応容器にＭｅＯＨ（３ｍＬ）及び５Ｍ塩酸（０．４２ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、外温５０℃で６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．１ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られたスラリーに水（０．５ｍＬ）を加え、結晶をろ取した。ＭｅＯＨ／水（３／２）の混合液で洗浄し、減圧下外温４０℃で乾燥させて、化合物５Ａ（７７．７ｍｇ、収率８５％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ４３１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．６１分（分析条件Ｂ）
（６） ２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物１Ａ）の合成
Figure 0007268255000040
 ５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロベンズアミド（化合物５Ａ）（１００ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＡ（１ｍＬ）に溶解させ、ピリジン（５６．４μＬ、０．６９７ｍｍｏｌ）を加えた。０℃に冷却した後、メチルスルファモイルクロリド（３０．２μＬ、０．３４９ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。反応混合物にＭｅＣＮ（０．６ｍＬ）、水（０．３ｍＬ）及び種晶（後述の製造例Ａ－１－１で得られたもの）（１ｍｇ）を加え、室温に昇温し、水（０．７ｍＬ）及びＭｅＣＮ（０．４ｍＬ）を加え、２０時間攪拌した。析出物をろ取し、ＭｅＣＮ／水（１／１）の混合液で洗浄して、化合物１Ａ（９３．１ｍｇ、収率７７％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ５２４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．１３分（分析条件Ｅ）
（７） ２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物１Ａ）のナトリウム塩の調製
（ｉ）サンプル１ｂ（ＦｏｒｍＩ）の調製
２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド（化合物１Ａ）（３．０３ｇ）にアセトン（１０．６ｍＬ）及びＤＭＳＯ（１．５１ｍＬ）を加え、室温で溶解させた。この溶液に２０％ナトリウムエトキシドＥｔＯＨ溶液（３．０３ｍＬ）及び化合物１Ａのナトリウム塩の種晶（後述のサンプル１ｃ）を加え、室温で１時間攪拌し、次いでＥｔＯＨ（１５．１ｍＬ）を加え、室温で４時間攪拌した。その後、さらにＥｔＯＨ（１５．１ｍＬ）を加え、室温で４時間攪拌して、化合物１Ａのナトリウム塩（２．７４ｇ）を粉末状結晶として得た（サンプル１ｂ（ＦｏｒｍＩ））。
（ｉｉ）サンプル１ｃの調製
化合物１Ａ（５３．６ｍｇ）に２０％ナトリウムエトキシドＥｔＯＨ溶液（０．０５４ｍＬ）及びメチルイソブチルケトン（０．１６１ｍＬ）を加え、室温で３０分間攪拌し、次いでメチルイソブチルケトン（０．１６１ｍＬ）を加え、６０℃で４日間攪拌した。その後、ＤＭＳＯ（０．０５４ｍＬ）を加え、６０℃で５時間攪拌して、化合物１Ａのナトリウム塩（２５．６ｍｇ）を粉末状結晶として得た（サンプル１ｃ）。
（４－３）粉末Ｘ線回折測定
サンプル１ａ（ＦｏｒｍＩ）を下記条件で粉末Ｘ線回折測定に供した。
測定装置： Ｅｍｐｙｒｅａｎ（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ製）
対陰極： Ｃｕ
管電圧： ４５ｋＶ
管電流： ４０ｍＡ
走査方式： 連続
ステップ幅： ０．０２６２６０６°
走査軸： ２θ
ステップ当たりのサンプリング時間： ５．１００秒
走査範囲： ３～２５°
サンプル１ｂ（ＦｏｒｍＩ）及びサンプル１ｃを下記条件で粉末Ｘ線回折測定に供した。
測定装置： ＳｍａｒｔＬａｂ、Ｄ／Ｔｅｘ Ｕｌｔｒａ ｄｅｔｅｃｔｏｒ（リガク社製）
対陰極： Ｃｕ
管電圧： ４５ｋＶ
管電流： ２００ｍＡ
サンプリング幅： ０．０２°
粉末Ｘ線回折測定の結果を図１～３に示す。図１は、サンプル１ａ（ＦｏｒｍＩ）の粉末Ｘ線回折パターンを示す。図２は、サンプル１ｂ（ＦｏｒｍＩ）の粉末Ｘ線回折パターンを示す。図３は、サンプル１ｃの粉末Ｘ線回折パターンを示す。図１～３において、横軸（Ｘ軸）は回折角２θ（°）を表し、縦軸（Ｙ軸）は回折強度を表す。
［参考例］
以下、特定のアリールアミド誘導体について参考例（製造例及び試験例）を示す。以下の参考例に記載のアリールアミド誘導体（化合物Ａ－１、Ａ－２、Ａ－８、Ａ－１８、Ａ－２０、Ａ－２５、Ａ－２７、Ａ－３３、Ｂ－１、Ｅ－１、Ｅ－７、Ｅ－１３、Ｈ－１、Ｈ－３、Ｈ－４、Ｉ－１、Ｊ－１、Ｋ－１０、Ｌ－１、Ｍ－１、Ｎ－１、Ｎ－２及びＰ－１）のうち、化合物Ａ－１、Ａ－２、Ａ－８、Ａ－１８、Ａ－２０、Ａ－２５、Ａ－２７、Ａ－３３、Ｂ－１及びＩ－１は前述の一般式（１）の化合物である（化合物Ａ－１は本明細書において化合物１Ａとも呼ばれる。）。
［製造例］
以下の製造例において、ＮＭＲ解析は、ＢＲＵＫＥＲ社製ＡＶＡＮＣＥ ＩＩＩ ＨＤ４００（４００ＭＨｚ）を用いて行った。ＮＭＲデータは、ｐｐｍ（ｐａｒｔｓ ｐｅｒ ｍｉｌｌｉｏｎ）（δ）で示し、サンプル溶媒からのデューテリウムロック信号を参照した。
質量スペクトルデータは、島津製作所社製超高速液体クロマトグラフィー（Ｎｅｘｅｒａ ＵＣ）付きシングル四重極質量分析計（ＬＣＭＳ－２０２０）又はＷａｔｅｒｓ社製Ａｃｑｕｉｔｙ超高速液体クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ又はＵＰＬＣ Ｉ－Ｃｌａｓｓ）付きシングル四重極質量分析計（ＳＱＤ又はＳＱＤ２）を用いて得た。
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析は、下記表５に記載の分析条件のいずれかを用いて行った。
Figure 0007268255000041
Figure 0007268255000042
マイクロウェーブ反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ社製Ｉｎｉｔｉａｔｏｒを用いて実施した。また、マイクロウェーブ反応にはスナップキャップ反応バイアルを用いた。
市販の試薬はさらに精製することなく用いた。
すべての非水性反応は無水溶媒中で実施した。
減圧濃縮又は溶媒留去はロータリーエバポレータを用いて行った。
以下の製造例において、「化合物Ａ－１の製造例」とは製造例Ａ－１－１を意味し、「化合物ａ９の製造例」とは製造例ａ９－１を意味する。
化合物ａ１：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－ホルミル安息香酸メチル
Figure 0007268255000043
 ３，４－ジフルオロ－２－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－５－ホルミル安息香酸（５．５０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）のトルエン（４４ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１１ｍＬ）混合懸濁液を０℃に冷却し、１０％ジアゾメチルトリメチルシランヘキサン溶液（２１．８ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で６４時間攪拌した。反応混合物に酢酸（０．７４８ｍＬ）を加え、減圧濃縮した。得られた残渣をトリチュレーション（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、表題化合物（５．０１ｇ、８８％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ４３６［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．００分（分析条件Ｉ）
化合物ａ２：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［（Ｅ）－［（４－メチルフェニル）スルホニルヒドラジニリデン］メチル］安息香酸メチル
Figure 0007268255000044
 ３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－ホルミル安息香酸メチル（化合物ａ１、５．００ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）懸濁液に４－メチルベンゼンスルホニルヒドラジド（２．１４ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、ヘキサン（１５０ｍＬ）を加えた。０℃に冷却し、ろ過後、ヘキサン（３０ｍＬ）で洗浄して、表題化合物（７．０５ｇ、ｑｕａｎｔ．）を固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６０４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．０６分（分析条件Ｉ）
化合物ａ３：
Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－３－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－アミン
Figure 0007268255000045
 ２，３－ジフルオロ－４－ヨードピリジン（２．０９ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（３２ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（３．６３ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）及び１－（２，４－ジメトキシフェニル）メタンアミン（３．２６ｍＬ、２１．７ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１．５時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１３％食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤をろ去後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、表題化合物（３．２０ｇ、９５％）を油状物質として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ３８９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．９４分（分析条件Ｂ）
化合物ａ４：
［２－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチルアミノ］－３－フルオロピリジン－４－イル］ボロン酸
Figure 0007268255000046
 Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－３－フルオロ－４－ヨードピリジン－２－アミン（化合物ａ３、２．７０ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（５６８ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．０５ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（２．６５ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン溶液（２７ｍＬ）を窒素雰囲気下、９０℃で５時間、次いで１１０℃で１９時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）で精製して、表題化合物（２．０７ｇ、９７％）を油状物質として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ３０７［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．４４分（分析条件Ｂ）
化合物ａ５：
５－［［２－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチルアミノ］－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸メチル
Figure 0007268255000047
 ３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［（Ｅ）－［（４－メチルフェニル）スルホニルヒドラジニリデン］メチル］安息香酸メチル（化合物ａ２、１．３０ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、［２－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチルアミノ］－３－フルオロピリジン－４－イル］ボロン酸（化合物ａ４、１．９８ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３５７ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン懸濁液（５９ｍＬ）を窒素雰囲気下、１００℃で２．５時間、次いで１１０℃で３時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水及び１３％食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤をろ去後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、表題化合物（５２４ｍｇ、３６％）を泡状物質として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６８２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．０３分（分析条件Ｉ）
化合物ａ６：
５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸メチル
Figure 0007268255000048
 ５－［［２－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチルアミノ］－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸メチル（化合物ａ５、５２３ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１６ｍＬ）を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（１５．７ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液／０．０５％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液）で精製して、表題化合物（３２１ｍｇ、７９％）を油状物質として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ５３２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．５５分（分析条件Ｉ）
化合物ａ７：
５－（（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－３，４－ジフルオロ－２－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）安息香酸塩酸塩
Figure 0007268255000049
 ５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸メチル（化合物ａ６、４．００ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６４ｍＬ）及び水（３２ｍＬ）混合溶液を０℃に冷却し、水酸化リチウム一水和物（９４８ｍｇ、２２．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３．５時間攪拌した。０℃に冷却後、反応混合物に５Ｍ塩酸（１５．１ｍＬ）を加え、減圧濃縮した。得られた残渣を水及びＴＢＭＥで洗浄して、表題化合物（４．２０ｇ、ｑｕａｎｔ．）を紫色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ５１８［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．６８分（分析条件Ｂ）
化合物ａ８：
５－（（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－３，４－ジフルオロ－２－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）ベンズアミド
Figure 0007268255000050
 ５－（（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－３，４－ジフルオロ－２－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）安息香酸塩酸塩（化合物ａ７、２００ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（３．６ｍＬ）を０℃に冷却し、ＨＯＯＢｔ（６７．８ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（８０．０ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。さらにＨＯＯＢｔ（８．８ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（１０．４ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した後、０℃で７ＭアンモニアＭｅＯＨ溶液（０．１０３ｍＬ、０．７２２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１８９ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物に水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を１：１で加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤をろ去後、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解させ、ヘキサン（１０ｍＬ）を加えた。得られた固体をろ取し、ヘキサンで洗浄して、表題化合物（１６２ｍｇ、８７％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ５１７［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．６４分（分析条件Ｂ）
化合物ａ９：
５－（（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－２－（（４－シクロプロピル－２－フルオロフェニル）アミノ）－３，４－ジフルオロベンズアミド
Figure 0007268255000051
 製造例ａ９－１：
５－（（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－３，４－ジフルオロ－２－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）ベンズアミド（化合物ａ８、１００ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（１．９ｍＬ）にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１．２ｍｇ、９．６８μｍｏｌ）及び０．５Ｍシクロプロピル亜鉛ブロミド（１．９４ｍＬ、０．９６９ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で２．５時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（５ｍＬ）を加え、セライトろ過後、酢酸エチル（３ｍＬ）で洗浄した。ろ液を水及び飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤をろ去後、減圧濃縮した。得られた残渣にジクロロメタン／ヘキサン（１／１０、１１ｍＬ）を加え、固体をろ取し、ヘキサン（３ｍＬ）で洗浄して、化合物ａ９（６３．４ｍｇ、７６％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ４３１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．６１分（分析条件Ｂ）
化合物ｒ１：
メチルスルファミン酸 ４－ニトロフェニル
Figure 0007268255000052
 ４－ニトロフェノール（５．００ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１１．３ｍＬ、８１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（６０ｍＬ）を－７８℃に冷却し、メチルスルファモイルクロリド（５．８２ｇ、４４．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１５ｍＬ）を加え、－７８℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）及び逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）で精製して、表題化合物（５．５１ｇ、６６％）を無色固体として得た。
ＨＰＬＣ保持時間： ０．６３分（分析条件Ｂ）
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ： ８．３１（２Ｈ，ｍ），７．４６（２Ｈ，ｍ），４．６８（１Ｈ，ｍ），３．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）．
化合物Ａ－１：
２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド
Figure 0007268255000053
 製造例Ａ－１－１：
５－（（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－２－（（４－シクロプロピル－２－フルオロフェニル）アミノ）－３，４－ジフルオロベンズアミド（化合物ａ９、２．４７ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２８．７ｍＬ）に溶解させ、ピリジン（２．７８ｍＬ、３４．４ｍｍｏｌ）及びメチルスルファミン酸 ４－ニトロフェニル（化合物ｒ１、４．００ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で２．５時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（２４．７ｍＬ）を加えた。アセトニトリル（３ｍＬ）及び水（１９．８ｍＬ）を加え、１０分間攪拌した後、固体をろ取した。得られた固体を水／アセトニトリル（１／１、４９．４ｍＬ）で洗浄して、化合物Ａ－１（２．５６ｇ、８５％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ５２４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．１３分（分析条件Ｅ）
化合物ａ１０：
５－（（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－Ｎ－シクロプロピル－３，４－ジフルオロ－２－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）ベンズアミド
Figure 0007268255000054
 ５－（（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－３，４－ジフルオロ－２－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）安息香酸塩酸塩（化合物ａ７、１００ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、室温でＨＯＯＢｔ（６３．１ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（７４．１ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間攪拌した後、アミノシクロプロパン（３３．１ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１０１ｍＬ、０．５８０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）で精製して、表題化合物（１０３ｍｇ、９６％）を褐色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ５５７［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．７３分（分析条件Ｂ）
化合物Ａ－２：
Ｎ－シクロプロピル－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド
Figure 0007268255000055
 化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－（（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－Ｎ－シクロプロピル－３，４－ジフルオロ－２－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）ベンズアミド（化合物ａ１０）より表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６５０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．６５分（分析条件Ｈ）
化合物ａ１２：
５－（（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）ベンズアミド
Figure 0007268255000056
 ５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸塩酸塩（化合物ａ７、１００ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（０．９ｍＬ）に溶解させ、ＨＯＯＢｔ（５８．９ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（６９．２ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３．５時間攪拌した。その後、ｔｅｒｔ－ブトキシアミン塩酸塩（６８．１ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．９５ｍＬ、０．５４２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）で精製して、表題化合物（８９ｍｇ、８４％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ５８９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．７７分（分析条件Ｂ）
化合物Ａ－８：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシ］ベンズアミド
Figure 0007268255000057
 化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－（（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３，４－ジフルオロ－２－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）ベンズアミド（化合物ａ１２）より表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６８２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．６９分（分析条件Ｈ）
化合物ａ１６：
５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－メチルスルファニルアニリノ）ベンズアミド
Figure 0007268255000058
 ５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物ａ８、３０．０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を無水１，４－ジオキサン（０．３ｍＬ）に溶解させ、メチルメルカプタンナトリウム（１２．２ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３０．４μＬ、０．１７４ｍｍｏｌ）及び［（４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホン酸塩（１１．２ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）で精製して、表題化合物（１５ｍｇ、５９％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ４３７［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．６０分（分析条件Ｂ）
化合物Ａ－１８：
３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－２－（２－フルオロ－４－メチルスルファニルアニリノ）ベンズアミド
Figure 0007268255000059
 化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－メチルスルファニルアニリノ）ベンズアミド（化合物ａ１６）より表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ５３０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．０９分（分析条件Ｅ）
化合物ａ１８：
５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－［２－フルオロ－４－（２－トリメチルシリルエチニル）アニリノ］ベンズアミド
Figure 0007268255000060
 ５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物ａ８、２．６７ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（２６ｍＬ）にトリエチルアミン（３１．７ｍＬ、２２８ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（１．４３ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３６３ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（２９６ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）で精製して、表題化合物（２．５７ｇ、８３％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ４８７［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．８４分（分析条件Ｇ）
化合物ａ１９：
５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－（４－エチニル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロベンズアミド
Figure 0007268255000061
 ５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－［２－フルオロ－４－（２－トリメチルシリルエチニル）アニリノ］ベンズアミド（化合物ａ１８、２０．０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（０．４１１ｍＬ）に炭酸カリウム（１７．０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）で精製して、表題化合物（１４ｍｇ、８２％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ４１５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．６０分（分析条件Ｇ）
化合物Ａ－２０：
２－（４－エチニル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（プロピルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド
Figure 0007268255000062
 化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－（４－エチニル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロベンズアミド（化合物ａ１９）及び対応するスルファミン酸 ４－ニトロフェニルより表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ５３６［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．１８分（分析条件Ｅ）
化合物Ａ－２５：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド
Figure 0007268255000063
 ５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物ａ８、１０．０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＡ（０．１ｍＬ）に溶解させ、０℃でピリジン（２．３μＬ、０．０２９ｍｍｏｌ）及びメチルスルファモイルクロリド（２．５μＬ、０．０２９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）で精製して、表題化合物（１０．２ｍｇ、８６％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６１０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．１５分（分析条件Ｅ）
化合物Ａ－３３：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（２－メトキシエチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド
Figure 0007268255000064
 化合物Ａ－２５の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物ａ８）及び対応するスルファモイルクロリドより表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６５４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．１７分（分析条件Ｅ）
化合物ａ２１：
５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－（４－ブロモ－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロベンズアミド
Figure 0007268255000065
 ５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（化合物ａ８、６０．０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１．２ｍＬ）に溶解させ、臭化銅（Ｉ）（８３．０ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２４時間攪拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ＴＳＫ－ｇｅｌ ＯＤＳ ８０ＴＳ ５μｍ、２０×２５０ｍｍ ｃｏｌｕｍｎ（ＴＯＳＯＨ）、０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）で精製して、表題化合物（３５．６ｍｇ）を固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ４６９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．６１分（分析条件Ｂ）
化合物Ａ－２７：
２－（４－ブロモ－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド
Figure 0007268255000066
 化合物Ａ－２５の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－（４－ブロモ－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロベンズアミド（化合物ａ２１）より表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ５６２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．１３分（分析条件Ｅ）
化合物ｂ１：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］安息香酸メチル
Figure 0007268255000067
 化合物Ａ－２５の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸メチル（化合物ａ６）より表題化合物を合成した。但し、無水ＤＭＡの代わりに無水ＮＭＰを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ４３６［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．００分（分析条件Ｉ）
化合物ｂ２：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］安息香酸
Figure 0007268255000068
 ３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］安息香酸メチル（化合物ｂ１、１５８ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．８ｍＬ）及び水（２．４ｍＬ）混合溶液を０℃に冷却し、水酸化リチウム一水和物（６０．６ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に２Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤をろ去後、減圧濃縮して、表題化合物（１６１ｍｇ）を泡状物質として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６１１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．６７分（分析条件Ｉ）
化合物Ｂ－１：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド
Figure 0007268255000069
 化合物ａ８の製造例と同様の条件で、３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］安息香酸（化合物ｂ２）及び対応するアミンより表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６７０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．０７分（分析条件Ｅ）
化合物ｃ１：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［（Ｅ）－［（４－メチルフェニル）スルホニルヒドラジニリデン］メチル］ベンズアミド
Figure 0007268255000070
 ３，４－ジフルオロ－２－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－５－ホルミル安息香酸（５．００ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（５９ｍＬ）に４－メチルベンゼンスルホニルヒドラジド（２．２１ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。次いで、ＨＯＯＢｔ（１．９４ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（２．２８ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応混合物に７ＭアンモニアＭｅＯＨ溶液（３．３９ｍＬ、２３．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した後、固体をろ去し、ＤＭＦ（３０ｍＬ）で洗浄した。ろ液にアセトニトリル（９０ｍＬ）及び０．１Ｍ塩酸（９０ｍＬ）を加え、得られた固体をアセトニトリル／水の混合液で洗浄して、表題化合物（６．２７ｇ、９０％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ５８９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．９０分（分析条件Ｂ）
化合物ｃ５：
５－エテニル－３，４－ジフルオロ－２－（４－ヨード－２－メチルアニリノ）安息香酸
Figure 0007268255000071
 ４－ヨード－２－メチルアニリン（６３６ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（１．８ｍｌ）を－７８℃に冷却し、１．３Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミドＴＨＦ溶液（５．０８ｍＬ、６．６０ｍｍｏｌ）を１時間かけて加え、１時間攪拌した。次いで、２，３，４－トリフルオロ－５－ビニル安息香酸（４６０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（３．９ｍＬ）を加え、０℃で２時間攪拌した。反応混合物に水及び２Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤をろ去後、減圧濃縮した。得られた残渣をＤＣＭで懸濁洗浄して、表題化合物（６３１ｍｇ、６７％）を褐色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ４１６［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．９９分（分析条件Ｄ）
化合物ｃ６：
３，４－ジフルオロ－５－ホルミル－２－（４－ヨード－２－メチルアニリノ）安息香酸
Figure 0007268255000072
 ５－エテニル－３，４－ジフルオロ－２－（４－ヨード－２－メチルアニリノ）安息香酸（化合物ｃ５、６２６ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（６．３ｍＬ）に１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液（３．０２ｍＬ、３．０２ｍｍｏｌ）、過ヨウ素酸ナトリウム（１．２９ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）及び酸化オスミウム（ＶＩＩＩ），マイクロカプセル化（３８．３ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、１Ｍ塩酸及び０．２Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤をろ去後、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル／ヘキサン（１／２５、４２ｍＬ）で懸濁洗浄し、固体をろ取した。得られた固体をヘキサンで洗浄して、表題化合物（５５８ｍｇ、８９％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ４１８［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．８６分（分析条件Ｂ）
化合物ｄ１：
５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸メチル
Figure 0007268255000073
 化合物ａ５の製造例と同様の条件で、３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［（Ｅ）－［（４－メチルフェニル）スルホニルヒドラジニリデン］メチル］安息香酸メチル（化合物ａ２）より表題化合物を合成した。但し、［２－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチルアミノ］－３－フルオロピリジン－４－イル］ボロン酸（化合物ａ４）の代わりに（３－アミノ－２－フルオロフェニル）ボロン酸塩酸塩を用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ５３１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．９６分（分析条件Ｉ）
化合物Ｅ－１：
５－［［３－（エチルスルホニルアミノ）－２－フルオロフェニル］メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－Ｎ－メトキシベンズアミド
Figure 0007268255000074
 化合物Ａ－２５、化合物ｂ２及び化合物ａ１２の製造例と同様の条件で、５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸メチル（化合物ｄ１）及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。また、化合物ａ１２の製造例で用いたｔｅｒｔ－ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６３８［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．６８分（分析条件Ｈ）
化合物Ｅ－７：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－（メチルスルファモイルアミノ）フェニル］メチル］ベンズアミド
Figure 0007268255000075
 化合物Ａ－２５、化合物ｂ２及び化合物ａ１２の製造例と同様の条件で、５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸メチル（化合物ｄ１）より表題化合物を合成した。但し、スルファミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。また、化合物ａ１２の製造例で用いたｔｅｒｔ－ブトキシアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６０９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．２３分（分析条件Ｅ）
化合物ｅ２０：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－（メタンスルホンアミド）フェニル］メチル］安息香酸メチル
Figure 0007268255000076
 化合物Ａ－２５の製造例と同様の条件で、５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸メチル（化合物ｄ１）及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、溶媒としてピリジンを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６０９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．０１分（分析条件Ｂ）
化合物Ｅ－１３：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－（メタンスルホンアミド）フェニル］メチル］ベンズアミド
Figure 0007268255000077
 ３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［２－フルオロ－３－（メタンスルホンアミド）フェニル］メチル］安息香酸メチル（化合物ｅ２０、２３．０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．７ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）混合溶液に水酸化リチウム一水和物（７．９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、１Ｍ塩酸（０．７６ｍＬ）を加え、さらに減圧濃縮した。得られた混合物の無水ＤＭＦ溶液（０．３ｍＬ）にＨＯＯＢｔ（９．３ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（１０．９ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。次いで、０℃で７ＭアンモニアＭｅＯＨ溶液（２２μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した。反応混合物に１０％トリフルオロ酢酸水溶液（１ｍＬ）を加え、逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）で精製して、表題化合物（１９．７ｍｇ、９７％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ５９４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．６１分（分析条件Ｈ）
化合物ｈ１：
５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－［４－［３－（２－エチルヘキサオキシ）－３－オキソプロピル］スルファニル－２－フルオロアニリノ］－３，４－ジフルオロ安息香酸メチル
Figure 0007268255000078
 ５－（（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－３，４－ジフルオロ－２－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）安息香酸メチル（化合物ａ６、５００ｍｇ、０．９４１ｍｍｏｌ）、３－メルカプトプロピオン酸２－エチルヘキシル（２２６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１０９ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８６ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４９２ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン懸濁液（１７ｍＬ）を１１０℃で１時間攪拌した。反応混合物にアセトニトリルを加え、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）で精製して、表題化合物（５８４ｍｇ、ｑｕａｎｔ．）を黄色粘性油状物質として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６２２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．１４分（分析条件Ｇ）
化合物ｈ２：
５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－［４－（ジフルオロメチルスルファニル）－２－フルオロアニリノ］－３，４－ジフルオロ安息香酸メチル
Figure 0007268255000079
 ５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－［４－［３－（２－エチルヘキサオキシ）－３－オキソプロピル］スルファニル－２－フルオロアニリノ］－３，４－ジフルオロ安息香酸メチル（化合物ｈ１、５８４ｍｇ、０．９３９ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（９ｍＬ）を０℃に冷却し、２５％ナトリウムメトキシドメタノール溶液（１．２９ｍＬ、５．６４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。次いで、０℃で（ブロモジフルオロメチル）ホスホン酸ジエチル（１．００ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、２５％ナトリウムメトキシドメタノール溶液（１．２９ｍＬ、５．６４ｍｍｏｌ）及び（ブロモジフルオロメチル）ホスホン酸ジエチル（１．５１ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ギ酸（０．２１３ｍＬ、５．６４ｍｍｏｌ）を加え、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）で精製して、表題化合物（１９５ｍｇ、４３％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ４８８［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．８１分（分析条件Ｇ）
化合物ｈ３：
５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－［４－（ジフルオロメチルスルファニル）－２－フルオロアニリノ］－３，４－ジフルオロベンズアミド
Figure 0007268255000080
 ５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－［４－（ジフルオロメチルスルファニル）－２－フルオロアニリノ］－３，４－ジフルオロ安息香酸メチル（化合物ｈ２、６０．０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）及び７ＭアンモニアＭｅＯＨ溶液（１．８０ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロウェーブ反応装置を用いて封管中８５℃で６時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液／０．０５％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液）で精製して、表題化合物（５３．２ｇ、９１％）を黄色油状物質として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ４７３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．６３分（分析条件Ｂ）
化合物Ｈ－１：
２－［４－（ジフルオロメチルスルファニル）－２－フルオロアニリノ］－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド
Figure 0007268255000081
 化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－［４－（ジフルオロメチルスルファニル）－２－フルオロアニリノ］－３，４－ジフルオロベンズアミド（化合物ｈ３）より表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ５６６［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．４９分（分析条件Ｈ）
化合物ｈ４：
２－（１－ベンゾチオフェン－５－イルアミノ）－３，４－ジフルオロ－５－ホルミル安息香酸
Figure 0007268255000082
 ２，２，６，６－テトラメチルピペリジン（２．５３ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）を－７８℃に冷却し、窒素雰囲気下、１．６Ｍ ｎ－ブチルリチウムヘキサン溶液（１１．２ｍＬ、１７．９ｍｍｏｌ）を加え、５分間攪拌した。反応混合物を２，３，４－トリフルオロ安息香酸（１．５０ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（９．０ｍＬ）に－７８℃で加え、１０分間攪拌し、次いで無水ＤＭＦ（０．７５９ｍＬ、９．８０ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２時間攪拌した。別のフラスコ中で、ベンゾ［ｂ］チオフェノン－５－アミン（１．６５ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）を－７８℃に冷却し、１．３Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミドＴＨＦ溶液（１５．１ｍＬ、１９．６ｍｍｏｌ）及び先の反応混合物を加え、室温で２４時間攪拌した。反応混合物に２Ｍ塩酸を加え、２４時間攪拌した後、水及び２Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤をろ去後、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）で精製して、表題化合物（６０９ｍｇ、２１％）を灰色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ３３４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．８０分（分析条件Ｂ）
化合物ｈ５：
２－（１－ベンゾチオフェン－５－イルアミノ）－３，４－ジフルオロ－５－［（Ｅ）－［（４－メチルフェニル）スルホニルヒドラジニリデン］メチル］ベンズアミド
Figure 0007268255000083
 ２－（１－ベンゾチオフェン－５－イルアミノ）－３，４－ジフルオロ－５－ホルミル安息香酸（化合物ｈ４、６０８ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ懸濁液（９．１ｍＬ）にＨＯＯＢｔ（５９５ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（６９９ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。次いで、０℃で７ＭアンモニアＭｅＯＨ溶液（０．９１２ｍＬ、６．３８ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌し、さらに、０℃で４－メチルベンゼンスルホニルヒドラジド（３４０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物をろ過した後、ろ液にアセトニトリル（１４ｍＬ）及び０．１Ｍ塩酸（１００ｍＬ）を加えた。固体をろ過後、水で洗浄して、表題化合物（４１２ｍｇ、４５％）を淡褐色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ５０１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．８３分（分析条件Ｂ）
化合物ｈ７：
５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－（１－ベンゾチオフェン－５－イルアミノ）－３，４－ジフルオロベンズアミド
Figure 0007268255000084
 化合物ａ５及び化合物ａ６の製造例と同様の条件で、２－（１－ベンゾチオフェン－５－イルアミノ）－３，４－ジフルオロ－５－［（Ｅ）－［（４－メチルフェニル）スルホニルヒドラジニリデン］メチル］ベンズアミド（化合物ｈ５）より表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ４２９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．５７分（分析条件Ｂ）
化合物ｈ８：
５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－［（４－フルオロ－１－ベンゾチオフェン－５－イル）アミノ］ベンズアミド
Figure 0007268255000085
 ５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－（１－ベンゾチオフェン－５－イルアミノ）－３，４－ジフルオロベンズアミド（化合物ｈ７、２２ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル溶液（０．３ｍＬ）を０℃に冷却し、Ｎ－フルオロ－Ｎ’－（クロロメチル）トリエチレンジアミンビス（テトラフルオロボラート）（９．５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を加え、２．５時間攪拌した。次いで、さらにＮ－フルオロ－Ｎ’－（クロロメチル）トリエチレンジアミンビス（テトラフルオロボラート）（８．０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液／０．０５％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液）で精製して、表題化合物（８．０ｍｇ、３５％）を褐色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ４４７［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．６１分（分析条件Ｂ）
化合物Ｈ－３：
３，４－ジフルオロ－２－［（４－フルオロ－１－ベンゾチオフェン－５－イル）アミノ］－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド
Figure 0007268255000086
 化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－３，４－ジフルオロ－２－［（４－フルオロ－１－ベンゾチオフェン－５－イル）アミノ］ベンズアミド（化合物ｈ８）より表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ５４０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．１０分（分析条件Ｅ）
化合物ｈ９：
１，２，３－トリフルオロ－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ベンゼン
Figure 0007268255000087
 ２，３，４－トリフルオロフェノール（５．０５ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）の無水アセトン溶液（１０１ｍＬ）に炭酸カリウム（９．９０ｇ、７１．６ｍｍｏｌ）及び４－メトキシベンジルクロリド（５．５５ｍＬ、４０．９ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で８時間攪拌した。反応混合物に水（１５０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤をろ去後、減圧濃縮した。得られた残渣にＤＭＳＯ（１５ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を加え、得られた固体を洗浄して、表題化合物（８．７２ｇ、９５％）を灰色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ２６７［Ｍ－Ｈ］－
ＨＰＬＣ保持時間： ０．９２分（分析条件Ｂ）
化合物ｈ１０：
２，３，４－トリフルオロ－５－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］安息香酸
Figure 0007268255000088
 ２，２，６，６－テトラメチルピペリジン（４．１５ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（１５ｍＬ）を－７８℃に冷却し、窒素雰囲気下、１．６Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミドヘキサン溶液（１５．４ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ）を加え、１０分間攪拌した。反応混合物を１，２，３－トリフルオロ－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ベンゼン（化合物ｈ９、３．００ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（１５ｍＬ）に－７８℃で加え、３時間攪拌し、次いで二酸化炭素ガスを注入しながら３０分間攪拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸（６０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤をろ去後、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）で精製して、表題化合物（１．３２ｇ、３４％）を灰色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ３１１［Ｍ－Ｈ］－
ＨＰＬＣ保持時間： ０．８０分（分析条件Ｂ）
化合物ｈ１３：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－ヒドロキシ安息香酸メチル
Figure 0007268255000089
 化合物ｃ５、化合物ａ１及び化合物ａ６の製造例と同様の条件で、２，３，４－トリフルオロ－５－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］安息香酸（化合物ｈ１０）より表題化合物を合成した。但し、化合物ｃ５の製造例で用いた４－ヨード－２－メチルアニリンの代わりに２－フルオロ－４－ヨードアニリンを、化合物ａ１の製造例で用いたトルエンの代わりに無水ＴＨＦを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ４２４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．９１分（分析条件Ｂ）
化合物ｈ１４：
５－［２－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチルアミノ］－３－フルオロピリジン－４－イル］オキシ－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸メチル
Figure 0007268255000090
 ３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－ヒドロキシ安息香酸メチル（化合物ｈ１３、３７５ｍｇ、０．８８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１５ｍＬ）に［２－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチルアミノ］－３－フルオロピリジン－４－イル］ボロン酸（化合物ａ４、８１４ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブス４Ａ（３７５ｍｇ）、テトラキス（アセトニトリル）銅（Ｉ）ヘキサフルオロホスファート（４９５ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．２８７ｍＬ、３．５５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２．５時間攪拌した。次いで、さらに［２－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチルアミノ］－３－フルオロピリジン－４－イル］ボロン酸（化合物ａ４、２３１ｍｇ、０．７５３ｍｍｏｌ）を加え、４時間攪拌した。反応混合物にＮ－アセチルシステイン（４３４ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を加え、３時間攪拌した。固形物をろ過し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）で精製して、表題化合物（１６８ｍｇ、２８％）を泡状物質として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６８４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．０７分（分析条件Ｂ）
化合物Ｈ－４：
３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］オキシベンズアミド
Figure 0007268255000091
 化合物ａ６、化合物Ｅ－１３及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、５－［２－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチルアミノ］－３－フルオロピリジン－４－イル］オキシ－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）安息香酸メチル（化合物ｈ１４）より表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６１２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．５５分（分析条件Ｈ）
化合物Ｉ－１：
４－フルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミド
Figure 0007268255000092
 化合物ｃ５、化合物ｃ６、化合物ｃ１、化合物ａ５、化合物ａ６及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、２，４－ジフルオロ－５－ビニル安息香酸より表題化合物を合成した。但し、化合物ｃ５の製造例で用いた４－ヨード－２－メチルアニリンの代わりに２－フルオロ－４－ヨードアニリンを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ５９２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．１７分（分析条件Ｅ）
化合物ｊ１：
メチル ５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキシラート
Figure 0007268255000093
 （２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メタノール（１０．３ｇ、７２．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ懸濁液（９１ｍＬ）に塩化チオニル（１０．６ｍＬ、１４５ｍｍｏｌ）を１０分かけて加え、室温で６５分間攪拌した。反応混合物をろ過した後、得られた固体を酢酸エチルに溶解させ、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤をろ去後、減圧濃縮して２－アミノ－４－（クロロメチル）－３－フルオロピリジンの粗生成物（１０．３ｇ）を得た。
２－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸メチル（７．９０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムヨージド（０．７２６ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン溶液（３９ｍＬ）に２－アミノ－４－（クロロメチル）－３－フルオロピリジンの粗生成物（３．４７ｇ）及びリン酸三カリウム（５．００ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で４時間攪拌した。反応混合物に水を加え、得られた固体をろ取し、アセトニトリル／水の混合液で洗浄して表題化合物（１０．３ｇ、６０％）を得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ５２７［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．６３分（分析条件Ｂ）
化合物ｊ２：
５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボン酸塩酸塩
Figure 0007268255000094
 化合物ａ７の製造例と同様の条件で、メチル ５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキシラート（化合物ｊ１）より表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ５１３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．７６分（分析条件Ｄ）
化合物ｊ３：
５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007268255000095
 化合物ａ８の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボン酸塩酸塩（化合物ｊ２）より表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ５１２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．８４分（分析条件Ｄ）
化合物Ｊ－１：
２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007268255000096
 化合物Ａ－２５の製造例と同様の条件で、５－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物ｊ３）より表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６０５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．９５分（分析条件Ｅ）
化合物ｋ１：
メチル ２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－ホルミル－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキシラート
Figure 0007268255000097
 ２－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸メチル（１３２ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（２．７ｍＬ）に（クロロメチレン）ジメチルイミニウムクロリド（１６８ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応混合物に水を加え、３０分間攪拌した後、固体をろ取して表題化合物（１０８ｍｇ、７６％）を得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ４３１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．８０分（分析条件Ｂ）
化合物ｋ４：
メチル ５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキシラート
Figure 0007268255000098
 化合物ａ２、化合物ａ５及び化合物ａ６の製造例と同様の条件で、メチル ２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－ホルミル－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキシラート（化合物ｋ１）より表題化合物を合成した。但し、化合物ａ２の製造例で用いた４－メチルベンゼンスルホニルヒドラジドの代わりに２－ニトロベンゼン－１－スルホノヒドラジドを用いた。また、化合物ａ５の製造例で用いた［２－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチルアミノ］－３－フルオロピリジン－４－イル］ボロン酸（化合物ａ４）及び炭酸カリウムの代わりにそれぞれ［２－フルオロ－３－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］フェニル］ボロン酸及びＤＩＰＥＡを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ５２６［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．９０分（分析条件Ｂ）
化合物ｋ１１：
５－［［３－（エチルスルホニルアミノ）－２－フルオロフェニル］メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボン酸
Figure 0007268255000099
 化合物Ａ－２５及び化合物ｂ２の製造例と同様の条件で、メチル ５－［（３－アミノ－２－フルオロフェニル）メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキシラート（化合物ｋ４）及び対応するスルホニルクロリドより表題化合物を合成した。但し、スルホンアミド化工程では溶媒としてピリジンを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６０４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．７７分（分析条件Ｂ）
化合物Ｋ－１０：
５－［［３－（エチルスルホニルアミノ）－２－フルオロフェニル］メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007268255000100
 ５－［［３－（エチルスルホニルアミノ）－２－フルオロフェニル］メチル］－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボン酸（化合物ｋ１１、２２．０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（０．２６４ｍＬ）にＨＯＯＢｔ（８．９２ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（１０．５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。次いで、０℃で７ＭアンモニアＭｅＯＨ溶液（２０．８μＬ、０．１４６ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）で精製して、表題化合物（１５．８ｍｇ、７２％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６０３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．４２分（分析条件Ｈ）
化合物ｌ２：
メチル ２－ブロモ－５－（２－フルオロ－４－トリメチルシリルアニリノ）ピリジン－４－カルボキシラート
Figure 0007268255000101
 化合物ｃ５及び化合物ａ１の製造例と同様の条件で、２－ブロモ－５－フルオロピリジン－４－カルボン酸より表題化合物を得た。但し、化合物ｃ５の製造例で用いた４－ヨード－２－メチルアニリンの代わりに２－フルオロ－４－トリメチルシリルアニリンを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ３９７［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．１７分（分析条件Ｇ）
化合物ｌ３ａ：
メチル ５－（２－フルオロ－４－トリメチルシリルアニリノ）－２－ホルミルピリジン－４－カルボキシラート
Figure 0007268255000102
 化合物ｌ３ｂ：
５－（２－フルオロ－４－トリメチルシリルアニリノ）－４－メトキシカルボニルピリジン－２－カルボン酸
Figure 0007268255000103
 メチル ２－ブロモ－５－（２－フルオロ－４－トリメチルシリルアニリノ）ピリジン－４－カルボキシラート（化合物ｌ２、２．５ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）、１，１，３－トリオキソ－１，２－ベンゾチアゾール－２－カルバルデヒド（２．６６ｇ、６１２．６ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（７２８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１４１ｍｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１．６７ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ懸濁液（６３ｍＬ）にトリエチルシラン（２．０１ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（６３ｍＬ）を加え、室温で１０分間、次いで７５℃で２．５時間攪拌した。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）で精製して、化合物ｌ３ａ（０．４ｇ、１８％）及び化合物ｌ３ｂ（１．４ｇ、６１％）を各々黄色固体として得た。
化合物ｌ３ａ
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ３４７［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．０６分（分析条件Ｇ）
化合物ｌ３ｂ
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ３６３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．９２分（分析条件Ｇ）
化合物ｌ４：
メチル ５－（２－フルオロ－４－トリメチルシリルアニリノ）－２－（ヒドロキシメチル）ピリジン－４－カルボキシラート
Figure 0007268255000104
 メチル ５－（２－フルオロ－４－トリメチルシリルアニリノ）－２－ホルミルピリジン－４－カルボキシラート（化合物ｌ３ａ、５００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（１４ｍＬ）に１ＭボランテトラヒドロフランコンプレックスＴＨＦ溶液（４．３３ｍＬ、４．３３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に酢酸（０．４９６ｍＬ、８．６６ｍｍｏｌ）を加え、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）で精製して、表題化合物（３６０ｍｇ、７２％）を淡黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ３４９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．９１分（分析条件Ｇ）
化合物ｌ４：
メチル ５－（２－フルオロ－４－トリメチルシリルアニリノ）－２－（ヒドロキシメチル）ピリジン－４－カルボキシラート
Figure 0007268255000105
 ５－（２－フルオロ－４－トリメチルシリルアニリノ）－４－メトキシカルボニルピリジン－２－カルボン酸（化合物ｌ３ｂ、５７０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（１６ｍＬ）にボランジメチルスルフィドコンプレックス（０．７４７ｍＬ、７．８６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に酢酸（１．５８ｍＬ、２７．６ｍｍｏｌ）を加え、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）で精製して、表題化合物（３５０ｍｇ、６４％）を淡黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ３４９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．９１分（分析条件Ｇ）
化合物ｌ５：
メチル ２－（クロロメチル）－５－（２－フルオロ－４－トリメチルシリルアニリノ）ピリジン－４－カルボキシラート
Figure 0007268255000106
 メチル ５－（２－フルオロ－４－トリメチルシリルアニリノ）－２－（ヒドロキシメチル）ピリジン－４－カルボキシラート（化合物ｌ４、４００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１２ｍＬ）に塩化チオニル（０．１６８ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ）を加え、室温で５０分間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して表題化合物の粗生成物（４００ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ３６７［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．１１分（分析条件Ｇ）
化合物ｌ６：
メチル ２－［［２－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチルアミノ］－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－５－（２－フルオロ－４－トリメチルシリルアニリノ）ピリジン－４－カルボキシラート
Figure 0007268255000107
 メチル ２－（クロロメチル）－５－（２－フルオロ－４－トリメチルシリルアニリノ）ピリジン－４－カルボキシラート（化合物ｌ５、５８４ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、［２－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチルアミノ］－３－フルオロピリジン－４－イル］ボロン酸（化合物ａ４、７３１ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１８４ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６６０ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン懸濁液（１７ｍＬ）を１１０℃で２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤をろ去後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、表題化合物（５８３ｍｇ、６２％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ５９３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．１３分（分析条件Ｇ）
化合物ｌ７：
メチル ２－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－５－（２－フルオロ－４－トリメチルシリルアニリノ）ピリジン－４－カルボキシラート
Figure 0007268255000108
 化合物ａ６の製造例と同様の条件で、メチル ２－［［２－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチルアミノ］－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－５－（２－フルオロ－４－トリメチルシリルアニリノ）ピリジン－４－カルボキシラート（化合物ｌ６）より表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ４４３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．８３分（分析条件Ｇ）
化合物ｌ８：
メチル ２－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－５－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ピリジン－４－カルボキシラート
Figure 0007268255000109
 メチル ２－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－５－（２－フルオロ－４－トリメチルシリルアニリノ）ピリジン－４－カルボキシラート（化合物ｌ７、３００ｍｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ溶液（１４ｍＬ）を０℃に冷却し、一塩化ヨウ素（２２０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間、次いで室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（３２０ｍｇ、９５％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ４９７［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．６９分（分析条件Ｇ）
化合物Ｌ－１：
５－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－２－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ピリジン－４－カルボキサミド
Figure 0007268255000110
 化合物ａ７、化合物Ｋ－１０及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、メチル ２－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－５－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ピリジン－４－カルボキシラート（化合物ｌ８）より表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ５７５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．３６分（分析条件Ｈ）
化合物ｍ１：
メチル ２－アミノ－６－（アミノメチル）ピリジン－３－カルボキシラート二酢酸塩
Figure 0007268255000111
 メチル ２－アミノ－６－シアノピリジン－３－カルボキシラート（９．１４ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）の酢酸（１００ｍＬ）及びメタノール（１００ｍＬ）混合溶液にパラジウム担持活性炭粉末触媒（１０％パラジウム）（９３３ｍｇ、０．８７７ｍｍｏｌ）を加え、水素雰囲気下、室温で４時間攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮して表題化合物の粗生成物（１５．３ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： １８２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．２６分（分析条件Ｇ）
化合物ｍ２：
メチル ２－アミノ－６－（ホルムアミドメチル）ピリジン－３－カルボキシラート
Figure 0007268255000112
 メチル ２－アミノ－６－（アミノメチル）ピリジン－３－カルボキシラート二酢酸塩（化合物ｍ１、１４．７ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）のギ酸溶液（２３０ｍＬ）に無水酢酸（１１５ｍＬ、１．２２ｍｏｌ）を３０分かけて加え、７０℃で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤をろ去後、減圧濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（８．１６ｇ、８０％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ２１０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．２９分（分析条件Ｇ）
化合物ｍ３：
メチル ２－アミノ－５－ブロモ－６－（ホルムアミドメチル）ピリジン－３－カルボキシラート
Figure 0007268255000113
 メチル ２－アミノ－６－（ホルムアミドメチル）ピリジン－３－カルボキシラート（化合物ｍ２、９．２５ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル溶液（４００ｍＬ）にＮ－ブロモスクシンイミド（７．８７ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）を数回に分けて加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加えた。得られた固体を水で洗浄して、表題化合物（１２．０ｇ、９４％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ２８８［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．５２分（分析条件Ｇ）
化合物ｍ４：
メチル ５－アミノ－８－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキシラート
Figure 0007268255000114
 メチル ２－アミノ－５－ブロモ－６－（ホルムアミドメチル）ピリジン－３－カルボキシラート（化合物ｍ３、１２．０ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）の無水トルエン懸濁液（２００ｍＬ）に塩化ホスホリル（１７．５ｍＬ、１８７ｍｍｏｌ）を加え、９５℃で１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加えた。得られた固体を水で洗浄し、ＤＣＭに溶解させ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤をろ去後、減圧濃縮して、表題化合物（１０．５ｇ、９３％）を淡褐色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ２７０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．６５分（分析条件Ｇ）
化合物ｍ５：
メチル ５－［ビス［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］アミノ］－８－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキシラート
Figure 0007268255000115
 メチル ５－アミノ－８－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキシラート（化合物ｍ４、１．５８ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３．１９ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ溶液（５０ｍＬ）に４－ジメチルアミノピリジン（１４３ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（２．５ｇ、９１％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ４７０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．９５分（分析条件Ｇ）
化合物ｍ６：
メチル ５－［ビス［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］アミノ］－８－エテニルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキシラート
Figure 0007268255000116
 メチル ５－［ビス［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］アミノ］－８－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキシラート（化合物ｍ５、２．５ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）、カリウムビニルトリフルオロボラート（１．０７ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（６１４ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（５．２０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）混合懸濁液を１００℃で２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤をろ去後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（１．６８ｇ、７６％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ４１８［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．８９分（分析条件Ｇ）
化合物ｍ８：
メチル ５－アミノ－８－ホルミルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキシラートトリフルオロ酢酸塩
Figure 0007268255000117
 化合物ｃ６及び化合物ａ６の製造例と同様の条件で、メチル ５－［ビス［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］アミノ］－８－エテニルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキシラート（化合物ｍ６）より表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ２２０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．４８分（分析条件Ｇ）
化合物ｍ９：
メチル ５－アミノ－８－（５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－２－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキシラート
Figure 0007268255000118
 メチル ５－アミノ－８－ホルミルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキシラートトリフルオロ酢酸塩（化合物ｍ８、４７５ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（５４．２ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）及び２，２－ジメチル－１，３－プロパンジオール（７４２ｍｇ、７．１３ｍｍｏｌ）のトルエン懸濁液（３０ｍＬ）を１１０℃で終夜攪拌した。反応混合物にＤＩＰＥＡ（１ｍＬ）を加え、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（３４０ｍｇ、７８％）を赤色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ３０６［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．６６分（分析条件Ｇ）
化合物ｍ１０：
メチル ５－クロロ－８－（５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－２－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキシラート
Figure 0007268255000119
 メチル ５－アミノ－８－（５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－２－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキシラート（化合物ｍ９、３４０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル懸濁液（１５ｍＬ）を０℃に冷却し、塩化銅（Ｉ）（１６５ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）及び塩化銅（ＩＩ）（２２５ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７２ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（２３７ｍｇ、６６％）を赤色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ３２５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．７７分（分析条件Ｇ）
化合物ｍ１１：
メチル ８－（５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－２－イル）－５－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキシラート
Figure 0007268255000120
 メチル ５－クロロ－８－（５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－２－イル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキシラート（化合物ｍ１０、２３７ｍｇ、０．７３０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７１３ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）及び２－フルオロ－４－ヨードアニリン（３４６ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＡ懸濁液（４ｍＬ）を５０℃で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤をろ去後、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（２１０ｍｇ、５５％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ５２６［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．０２分（分析条件Ｇ）
化合物ｍ１２：
メチル ５－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－８－ホルミルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキシラート
Figure 0007268255000121
 メチル ８－（５，５－ジメチル－１，３－ジオキサン－２－イル）－５－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキシラート（化合物ｍ１１、２１０ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）混合懸濁液を室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）で精製して、表題化合物（１６８ｍｇ、９６％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ４４０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．８４分（分析条件Ｇ）
化合物ｍ１５：
メチル ８－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－５－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキシラートトリフルオロ酢酸塩
Figure 0007268255000122
 化合物ａ２、化合物ａ５及び化合物ａ６の製造例と同様の条件で、メチル ５－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－８－ホルミルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキシラート（化合物ｍ１２）より表題化合物を合成した。但し、化合物ａ２の製造例で用いたＥｔＯＨの代わりにＭｅＯＨを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ５３６［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．５４分（分析条件Ｆ）
化合物ｍ１６：
８－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－５－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
Figure 0007268255000123
 メチル ８－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－５－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキシラートトリフルオロ酢酸塩（化合物ｍ１５、６０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（７８ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）及び水（２ｍＬ）混合懸濁液を５０℃で終夜攪拌した。反応混合物を、ギ酸を加えて酸性にした後、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡ水溶液／０．１％ＴＦＡアセトニトリル溶液）で精製して、表題化合物（４２ｍｇ、７２％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ５２２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．４５分（分析条件Ｆ）
化合物ｍ１７：
８－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－５－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
Figure 0007268255000124
 ８－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－５－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボン酸トリフルオロ酢酸塩（化合物ｍ１６、４２ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１．６ｍＬ）を０℃に冷却し、ＨＡＴＵ（３９０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（６７．２ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２５３ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡ水溶液／０．１％ＴＦＡアセトニトリル溶液）で精製して、表題化合物（２５ｍｇ、６０％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ５２１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．４１分（分析条件Ｆ）
化合物Ｍ－１：
５－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－８－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド
Figure 0007268255000125
 化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、８－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－５－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩（化合物ｍ１７）より表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６１４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．１８分（分析条件Ｈ）
化合物ｎ１：
６－クロロ－５－フルオロ－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ピリジン－３－カルボン酸
Figure 0007268255000126
 ２－フルオロ－４－ヨードアニリン（２．２６ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（８ｍｌ）を－７８℃に冷却し、２Ｍ ＬＤＡ ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン溶液（７．１４ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した。次いで、４，６－ジクロロ－５－フルオロピリジン－３－カルボン酸（１．００ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（８ｍＬ）を加え、－７８℃で３０分間攪拌した。その後、反応混合物に水及び６Ｍ塩酸を加えてｐＨを１から２とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤をろ去後、減圧濃縮した。得られた残渣から再結晶（ＤＣＭ）を行って、表題化合物（８５０ｍｇ、４４％）を淡褐色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ４１１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．８５分（分析条件Ｇ）
化合物ｎ２：
メチル ６－クロロ－５－フルオロ－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ピリジン－３－カルボキシラート
Figure 0007268255000127
 化合物ａ１の製造例と同様の条件で、６－クロロ－５－フルオロ－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ピリジン－３－カルボン酸（化合物ｎ１）より表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ４２５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．０４分（分析条件Ｇ）
化合物ｎ３：
メチル ５－フルオロ－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－６－ヒドロキシピリジン－３－カルボキシラート
Figure 0007268255000128
 メチル ６－クロロ－５－フルオロ－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ピリジン－３－カルボキシラート（化合物ｎ２、３５０ｍｇ、０．８２４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（２．７５ｍＬ）に炭酸カリウム（５７０ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ）及びＮ－ヒドロキシアセトアミド（１８６ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１時間攪拌した。反応混合物に水を加え、得られた固体を水及びＤＣＭで洗浄して、表題化合物（２８１ｍｇ、８４％）を淡褐色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ４０７［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．７２分（分析条件Ｇ）
化合物ｎ４：
Ｎ－［４－（ブロモメチル）－３－フルオロピリジン－２－イル］－１，１－ジフェニルメタンイミン
Figure 0007268255000129
 ［２－（ベンズヒドリリデンアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メタノール（２．３０ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ溶液（３７．５ｍＬ）にＤＩＰＥＡ（３．９３ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）及びメタンスルホン酸無水物（２．０７ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。次いで、臭化リチウム（３．２６ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（０．５ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、ＤＣＭで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤をろ去後、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（９９０ｍｇ、３４％）を黄色半固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ３６９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．９４分（分析条件Ｇ）
化合物ｎ５：
メチル １－［［２－（ベンズヒドリリデンアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－５－フルオロ－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－６－オキソピリジン－３－カルボキシラート
Figure 0007268255000130
 メチル ５－フルオロ－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－６－ヒドロキシピリジン－３－カルボキシラート（化合物ｎ３、３０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（０．７３９ｍＬ）に水素化リチウム（１．８５ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。次いで、Ｎ－［４－（ブロモメチル）－３－フルオロピリジン－２－イル］－１，１－ジフェニルメタンイミン（化合物ｎ４、８２ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（０．５ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。その後、水素化リチウム（１ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）と化合物ｎ４（２５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（０．５ｍＬ）とをさらに加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、酢酸（２１．１μＬ）及び水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤をろ去後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、表題化合物（１９ｍｇ、３７％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６９５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．０５分（分析条件Ｇ）
化合物ｎ８：
１－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－５－フルオロ－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007268255000131
 化合物ａ６、化合物ａ７及び化合物Ｋ－１０の製造例と同様の条件で、メチル １－［［２－（ベンズヒドリリデンアミノ）－３－フルオロピリジン－４－イル］メチル］－５－フルオロ－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－６－オキソピリジン－３－カルボキシラート（化合物ｎ５）より表題化合物を合成した。但し、化合物ａ６の製造例と同様の条件で反応を行う最初の工程では４Ｍ塩酸を添加した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ５１６［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．５２分（分析条件Ｂ）
化合物Ｎ－１：
５－フルオロ－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007268255000132
 化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、１－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－５－フルオロ－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物ｎ８）より表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６０９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．９４分（分析条件Ｅ）
化合物Ｎ－２：
５－フルオロ－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－［［３－フルオロ－２－（プロピルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007268255000133
 化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、１－［（２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル］－５－フルオロ－４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド（化合物ｎ８）及び対応するスルファミン酸 ４－ニトロフェニルより表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６３７［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： １．０４分（分析条件Ｅ）
化合物ｐ３：
メチル ４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－６－ヒドロキシ－５－メチルピリジン－３－カルボキシラート
Figure 0007268255000134
 化合物ｃ５、化合物ａ１及び化合物ｎ３の製造例と同様の条件で、４，６－ジクロロ－５－メチルピリジン－３－カルボン酸より表題化合物を合成した。但し、化合物ｃ５の製造例で用いた４－ヨード－２－メチルアニリンの代わりに２－フルオロ－４－ヨードアニリンを用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ４０３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．７６分（分析条件Ｇ）
化合物Ｐ－１：
４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－１－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－５－メチル－６－オキソピリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007268255000135
 化合物ｎ４、化合物ｂ２、化合物ｍ１７、化合物ａ６及び化合物Ａ－１の製造例と同様の条件で、メチル ４－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－６－ヒドロキシ－５－メチルピリジン－３－カルボキシラート（化合物ｐ３）より表題化合物を合成した。但し、化合物ｂ２の製造例で用いた水酸化リチウム一水和物の代わりに２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を、化合物ａ６の製造例で用いたトリフルオロ酢酸の代わりに４Ｍ塩化水素１，４－ジオキサン溶液を用いた。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６０５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間： ０．６６分（分析条件Ｂ）
［試験例］
以下の試験例において、上記製造例に記載の化合物は上記製造例で用いた化合物番号で表す。また、ｒｅｆ－１は、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００８，ｖｏｌ．１８，ｎｏ．２４，ｐ．６５０１－６５０４の化合物３４、すなわち下記式（Ａ）で表される化合物を表す。また、ｒｅｆ－２は、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１３，ｖｏｌ．２３，ｎｏ．８，ｐ．２３８４－２３９０の化合物２７、すなわち下記式（Ｂ）で表される化合物を表す。また、ｒｅｆ－３及びｒｅｆ－４は、それぞれ、ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ．２０１５，ｖｏｌ．１０，ｎｏ．１２，ｐ．２００４－２０１３の化合物９及び化合物１０、すなわち下記式（Ｃ）及び（Ｄ）で表される化合物を表す。また、ｒｅｆ－５は、ＡＣＳ Ｍｅｄｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１４，ｖｏｌ．５，ｎｏ．４，ｐ．３０９－３１４の化合物１、すなわち下記式（Ｅ）で表される化合物を表す。
ｒｅｆ－１：
Ｎ－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（ＰＤ０３２５９０１）
Figure 0007268255000136
ｒｅｆ－２：
４－フルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－６－［３－（メチルスルファモイルアミノ）フェノキシ］ベンズアミド
Figure 0007268255000137
ｒｅｆ－３：
３－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）－５－［３－（プロパン－２－イルスルホニルアミノ）フェノキシ］ピリジン－４－カルボキサミド
Figure 0007268255000138
ｒｅｆ－４：
３－［３－（シクロプロピルスルホニルアミノ）フェノキシ］－５－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ピリジン－４－カルボキサミド
Figure 0007268255000139
ｒｅｆ－５：
３－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］－４－メチル－７－ピリミジン－２－イルオキシクロメン－２－オン（ＣＨ５１２６７６６）
Figure 0007268255000140
（試験例１）
ＲＡＦ１とＭＥＫ１との相互作用に対する影響
図４～７に記載の化合物がＲＡＦ１とＭＥＫ１との相互作用にどのような影響を与えるかを、Ｂｉａｃｏｒｅ ８Ｋ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を用いて以下のように調べた。
ＧＳＴタグが融合されたＲＡＦ１（Ｃａｒｎａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を、Ａｎｔｉ－ＧＳＴ Ａｎｔｉｂｏｄｙ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を用いてＳｅｎｓｏｒ Ｃｈｉｐ ＣＭ５（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）の表面に固定化した。その後、センサーチップの表面にランニングバッファー（ブランク）、４０ｎＭ ＭＥＫ１溶液、又は４０ｎＭ ＭＥＫ１と３μＭ被験化合物との混合溶液を１２０秒間流し、次いでランニングバッファーを流した。ＭＥＫ１としては、ＭＥＫ１ Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ Ｈｕｍａｎｐｒｏｔｅｉｎ，Ｉｎａｃｔｉｖｅ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いた。ランニングバッファーとしては、１ｍＭ ＤＴＴ（Ｗａｋｏ）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２（Ｗａｋｏ）、５００μＭ ＡＴＰ（Ｗａｋｏ）、０．０１％ Ｔｗｅｅｎ２０（Ｊｕｎｓｅｉ－Ｋａｇａｋｕ）及び１％ ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）が添加されたＰＢＳ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を用い、サンプル溶液の調製にもランニングバッファーを用いた。測定は１５℃で行った。ＲＡＦ１及びＭＥＫ１のいずれについても、使用前にＬａｍｂｄａ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂｓ）による脱リン酸化処理を施し、ＭＥＫ１についてはサイズ排除クロマトグラフィーによる精製を行った。
得られたセンサーグラム（固定化ＲＡＦ１に結合しているＭＥＫ１の量の経時的推移を示すグラフ）にＢｉａｃｏｒｅ Ｉｎｓｉｇｈｔ Ｅｖａｌｕｔｉｏｎ Ｓｏｆｔｗａｒｅでダブルリファレンス（ｄｏｕｂｌｅ－ｒｅｆｅｒｅｎｃｉｎｇ）を行い、さらに、ＴＩＢＣＯ Ｓｐｏｔｆｉｒｅを用いてＲＡＦ１の固定化量によるセンサーグラムの正規化を行った。正規化されたセンサーグラムを図４～７に示す。各センサーグラムの上には、実験ＩＤ、Ｂｉａｃｏｒｅ内チャネル番号、及び化合物番号が順に記されている（但し、“ｎｏ ｃｏｍｐｏｕｎｄ”は被験化合物が存在しないことを表す。）。各センサーグラムにおいて、横軸（Ｘ軸）はサンプル溶液の添加開始後の時間（秒）を表し、縦軸（Ｙ軸）は正規化されたＭＥＫ１の結合量を表す。
（試験例２）
ＭＥＫ及びＥＲＫのリン酸化に対する影響
図８に記載の化合物（ｒｅｆ－５及び化合物Ａ－１）が細胞内におけるＭＥＫ及びＥＲＫのリン酸化にどのような影響を与えるかを以下のようにウェスタンブロット法により調べた。
Ａ５４９細胞を１ウェル当たり４０００００細胞となるように１２ウェルプレートに播種し、３７℃の５％炭酸ガスインキュベーター中、１０％牛胎児血清（シグマ社製）が添加されたダルベッコ改変イーグル培地を用いて培養した。翌日、培地中に被験化合物（０．３μＭ ｒｅｆ－５又は０．０５μＭ化合物Ａ－１）又はＤＭＳＯを添加し、３０分間又は２時間培養後、細胞をセルスクレーパーで回収し、可溶化した。抽出したタンパク質をＳＤＳ－ＰＡＧＥにより分離し、ＰＶＤＦメンブレンに転写した。ブロッキング後、ＰＶＤＦメンブレンをＰｈｏｓｐｈｏ－ＭＥＫ１／２（Ｓｅｒ２１７／２２１）抗体、ＭＥＫ１／２抗体、Ｐｈｏｓｐｈｏ－ＥＲＫ１／２（Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４）抗体、又はＥＲＫ１／２抗体（いずれもセルシグナリングテクノロジー社製）で処理した。一次抗体を洗浄後、ＨＲＰ標識二次抗体（セルシグナリングテクノロジー社製）で処理し、洗浄後、Ｃｈｅｍｉ－Ｌｕｍｉ Ｏｎｅ Ｓｕｐｅｒ（ナカライ社製）を用いた化学発光法によりシグナルを検出した。図８は、ウェスタンブロッティングの結果を示す電気泳動像である。図８において、「ｐ－ＭＥＫ」及び「ｐ－ＥＲＫ」はそれぞれリン酸化されたＭＥＫ及びリン酸化されたＥＲＫを表す。
（試験例３）
ＭＥＫ１阻害活性
下記表６に記載の化合物のＭＥＫ１阻害活性を以下のように蛍光偏光法により評価した。
被験化合物、ＣＲＡＦ（サーモフィッシャー社製）、ＭＥＫ１（サーモフィッシャー社製）及びＥＲＫ２（カルナバイオサイエンス社製）をＡＴＰを含む緩衝液中で混合し、３０℃で６０分間反応させた。次いで、ＦＡＭ標識Ｅｒｋｔｉｄｅ（モレキュラーデバイス社製）を添加し、３０℃で４５分間反応させた。さらに、ＩＭＡＰ（登録商標） Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｒｅａｇｅｎｔ（モレキュラーデバイス社製）を添加し、室温で１５分間反応させた。反応後、蛍光プレートリーダーで蛍光偏光を測定し、被験化合物を含まない対照群に対する阻害率に基づいて５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を算出した。結果を表６に示す。
（試験例４）
ＢＲＡＦ阻害活性
下記表６に記載の化合物のＢＲＡＦ阻害活性を以下のように時間分解蛍光－蛍光共鳴エネルギー転移法により評価した。
被験化合物、ＢＲＡＦ（ユーロフィン社製）及びＭＥＫ１（サーモフィッシャー社製）をＡＴＰを含む緩衝液中で混合し、３０℃で９０分間反応させた。次いで、ＬＡＮＣＥ（登録商標）Ｅｕ－Ｐｈｏｓｐｈｏ－ＭＥＫ１／２（Ｓｅｒ２１７／２２１）抗体（パーキンエルマー社製）を添加し、室温で６０分間反応させた。反応後、蛍光プレートリーダーで蛍光共鳴エネルギー移動を測定し、被験化合物を含まない対照群に対する阻害率に基づいて５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を算出した。結果を表６に示す。
（試験例５）
細胞増殖阻害活性
下記表６に記載の化合物の細胞増殖阻害活性を、以下のように生存細胞のＡＴＰ量を測定することによって評価した。
被験化合物をＤＭＳＯで系列希釈後、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋不含リン酸緩衝生理食塩水で２５倍希釈し、これを９６ウェルプレートに１ウェル当たり５μＬ分注した。ヒト肺がん細胞株Ａ５４９、Ｃａｌｕ－６又はＮＣＩ－Ｈ２１２２（いずれもＡＴＣＣから入手）の細胞懸濁液を、１０％牛胎児血清（シグマ社製）を添加した下記培地を用いて下記細胞数となるように調製した。この細胞懸濁液を被験化合物が添加されたプレートに１ウェル当たり９５μＬ分注し、３７℃の５％炭酸ガスインキュベーターで培養した。４日後、８０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）（プロメガ社製）を各ウェルに添加し、蛍光プレートリーダーで生物発光を測定した。被験化合物を含まない対照群に対する阻害率に基づいて５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を算出した。結果を表６に示す。
Ａ５４９： ダルベッコ改変イーグル培地（シグマ社製）； ２０００細胞／９５μＬ
Ｃａｌｕ－６： イーグル最小必須培地（シグマ社製）； ４０００細胞／９５μＬ
ＮＣＩ－Ｈ２１２２： ＲＰＭＩ－１６４０培地（シグマ社製）； ２０００細胞／９５μＬ
（試験例６）
ヒト肝ミクロソーム代謝安定性
下記表６に記載の化合物について、ヒト肝ミクロソーム中での代謝安定性試験をＢｉｏｍｅｋ３０００（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）を用いて以下のように行った。
１ｍｇ／ｍＬ ヒト肝ミクロソーム（ＸＥＮＯＴＥＣＨ）／０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）を９６ウェルプレートに１ウェル当たり４００μＬ分注した。次いで、２００μＭ被験化合物のＤＭＳＯ溶液（４μＬ）を加え、３７℃に到達するまでインキュベーションした。この反応溶液（２００μＬ）に、２ｍＭ ＮＡＤＰＨ（ＯＲＩＥＮＴＡＬ ＹＥＡＳＴ）／０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）を３７℃でインキュベーションした溶液（２００μＬ）を添加した。添加０分、５分、１５分又は３０分後に反応溶液（５０μＬ）をアセトニトリル（１００μＬ）に添加し、代謝反応を停止させた。代謝反応を停止させた各反応溶液に内部標準として１μＭワルファリン水溶液（５０μＬ）を添加した。反応溶液をろ過し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ（ＬＣ：ＳＨＩＭＡＤＺＵ製ＮＥＸＥＲＡ；ＭＳ：ＡＢＳｃｉｅｘ製４０００Ｑｔｒａｐ；カラム：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８ ＨＰＬＣカラム（５ｃｍ×２．１ｍｍ、２．７μｍ）；イオン化法：エレクトロスプレーイオン化法）により分析を行った。得られた被験化合物／内部標準のピーク面積比から０分時の被験化合物量に対する残存率を算出した。一次消失過程の速度式を用いてインキュベーション時間及び残存率から消失速度定数（ｋｅ）を算出し、下記式を用いて肝固有クリアンランス（ＣＬｉｎｔ）を算出した。結果を表６に示す。
ＣＬｉｎｔ（μＬ／分／ｍｇ）＝ｋｅ（分－１）／ヒト肝ミクロソーム濃度（ｍｇタンパク質／μＬ）
Figure 0007268255000141
（試験例７）
ｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍効果
ＫＲＡＳ変異を有するがん細胞に対する化合物Ａ－１の効果を担がんマウスを用いて以下のように評価した。
ＫＲＡＳ変異を有するヒト肺がん細胞株Ｃａｌｕ－６を、細胞懸濁液を２６Ｇ注射針でヌードマウス（ＣＡｎＮ．Ｃｇ－Ｆｏｘｎ１ｎｕ／ＣｒｌＣｒｌｊ、雌、５週齢、チャールス・リバー社）の腹側部に皮下注入することによってマウスに移植した。腫瘍体積がおよそ２００ｍｍ３に達した移植後１７日の時点で被験化合物の投与量によってマウスを５群（各群８匹）に分け、被験化合物の投与を開始した。４群（Ａ－１投与群）のマウスには、毎回、１０％ＤＭＳＯ／１０％Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ／１５％ＰＥＧ４００／１５％ＨＰＣＤを溶媒（ｖｅｈｉｃｌｅ）として用いて、０．０６２５ｍｇ／ｋｇ、０．２５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ又は４ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ－１を経口投与した。残りの１群（溶媒対照群）のマウスには上記溶媒のみを経口投与した。被験化合物又は溶媒の投与は１日１回、１０日間行った。
移植後２０日、２４日及び２７日の時点で腫瘍体積を測定した。腫瘍体積は、ノギスを用いて腫瘍の長径及び短径を測定した後、下記の計算式に従って算出した。結果を図９に示す。図９は、腫瘍体積（平均±標準偏差）の経時的変化を示すグラフである。横軸（Ｘ軸）は移植後の日数を表し、縦軸（Ｙ軸）は腫瘍体積を表す。
腫瘍体積（ｍｍ３）＝１／２×長径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）

Claims (16)

  1. 下記一般式（１）で表される化合物若しくはその薬学上許容され得る塩又は前記化合物若しくは塩の薬学上許容され得る溶媒和物を製造する方法であって、
    （Ｉ）下記一般式（２）で表される化合物を、溶媒中、Ｘ１－Ｒ９で表される化合物及び塩基と反応させて、下記一般式（４）で表される化合物を得る工程、
    （ＩＩ）一般式（４）で表される化合物を、溶媒中、触媒の存在下、下記一般式（１０）で表される化合物と反応させて、下記一般式（５）で表される化合物を得る工程、及び
    （ＩＩＩ）一般式（５）で表される化合物をＸ ２ －Ｓ（＝Ｏ） ２ －ＮＨ－Ｒ １１ 又はＸ ２ －Ｓ（＝Ｏ） ２ －Ｒ １１ で表される化合物と反応させて、一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又は前記化合物若しくは塩の溶媒和物を得る工程
    を含む方法。
    Figure 0007268255000142
    Figure 0007268255000143
    Figure 0007268255000144
    Figure 0007268255000145
    ［式中、
    Ｒ１は－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ－Ｒ１１又は－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ１１であり、
    Ｒ１１は、水素原子、Ｃ１～６アルキル基（当該Ｃ１～６アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＣ１～６アルコキシ基で置換されていてもよい。）又はＣ３～６シクロアルキル基（当該Ｃ３～６シクロアルキル基はＣ１～６アルキル基で置換されていてもよい。）であり、
    Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基であり、
    Ｒ３は、水素原子、Ｃ１～６アルキル基（当該Ｃ１～６アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＣ１～６アルコキシ基で置換されていてもよい。）、Ｃ３～６シクロアルキル基（当該Ｃ３～６シクロアルキル基はハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基で置換されていてもよい。）又はＣ１～６アルコキシ基（当該Ｃ１～６アルコキシ基はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＣ１～６アルコキシ基で置換されていてもよい。）であり、
    Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ２～７アルケニル基、Ｃ２～７アルキニル基、Ｃ３～６シクロアルキル基又はＣ１～６アルキルチオ基であり、
    Ｒ５はハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基であり、
    Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基であり、
    Ｒ７は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基であり、
    Ｒ８は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基であり、
    Ｘ１はハロゲン原子又は－Ｏ－Ｒ９であり、
    Ｒ９は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１２、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１２又は－Ｐ（＝Ｏ）（－Ｏ－Ｒ１２）２であり、
    Ｒ１２はＣ１～６アルキル基又はアリール基であり、
    Ｒ １３ は－Ｂ（－ＯＲ １４ ）（－ＯＲ １５ ）又は－ＢＦ ３ Ｋであり、
    Ｒ １４ 及びＲ １５ は各々独立して水素原子又はＣ１～６アルキル基（当該Ｃ１～６アルキル基はＣ１～６アルコキシ基又はアリール基で置換されていてもよい。）であるか、又はＲ １４ 及びＲ １５ は、介在する酸素原子及びホウ素原子と一緒になって５～８員の飽和又は不飽和環（当該環は、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ１～６アルコキシ基又はアリール基で置換されていてもよいし、また、ベンゼン環と縮合していてもよい。）を形成しており、
    Ｘ ２ はハロゲン原子である。］
  2. 工程（Ｉ）で使用される前記塩基は、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン及び１－メチルイミダゾールからなる群より選択される少なくとも１種である、請求項１に記載の方法。
  3. 工程（Ｉ）で使用される前記溶媒は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、４－メチルテトラヒドロピラン、シクロペンチルメチルエーテル、及びｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルからなる群より選択される少なくとも１種である、請求項１に記載の方法。
  4. 工程（Ｉ）で使用される前記溶媒は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、４－メチルテトラヒドロピラン、シクロペンチルメチルエーテル、及びｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルからなる群より選択される少なくとも１種である、請求項２に記載の方法。
  5. 工程（ＩＩ）で使用される前記触媒は、
    ビス（アリルクロロパラジウム）と２’，６’－ジメトキシ－２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニルの組み合わせ、
    ビス（アリルクロロパラジウム）と２－ジシクロへキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシビフェニルの組み合わせ、
    ビス（アリルクロロパラジウム）と２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ビフェニルの組み合わせ、
    （２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホン酸塩、
    ２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ビフェニル（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）メタンスルホン酸塩、及び
    （２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホン酸塩
    からなる群より選択される少なくとも１つである、請求項１に記載の方法。
  6. 工程（ＩＩ）で使用される前記溶媒はＣ１～６アルコールを含む、請求項５に記載の方法。
  7. Ｒ９は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１２であり、
    Ｒ１２はＣ１～６アルキル基又はアリール基である、
    請求項１に記載の方法。
  8. Ｒ２はフッ素原子であり、
    Ｒ１は－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ－Ｒ１１であり、
    Ｒ１１はＣ１～４アルキル基であり、
    Ｒ３は水素原子又はシクロプロピル基であり、
    Ｒ５はフッ素原子であり、
    Ｒ６は水素原子であり、
    Ｒ４はヨウ素原子又はシクロプロピル基であり、
    Ｒ７はフッ素原子であり、
    Ｒ８はフッ素原子であり、
    Ｘ１は塩素原子である、
    請求項７に記載の方法。
  9. 一般式（１）で表される化合物は２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミドである、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
  10. ２－（４－シクロプロピル－２－フルオロアニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－イル］メチル］ベンズアミドのナトリウム塩を製造する方法である、請求項９に記載の方法。
  11. 下記一般式（４）で表される化合物を製造する方法であって、
    （Ｉ）下記一般式（２）で表される化合物を、溶媒中、Ｘ１－Ｒ９で表される化合物及び塩基と反応させて、一般式（４）で表される化合物を得る工程
    を含む方法。
    Figure 0007268255000146
    ［式中、
    Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１～６アルキル基であり、
    Ｘ１はハロゲン原子又は－Ｏ－Ｒ９であり、
    Ｒ９は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１２、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１２又は－Ｐ（＝Ｏ）（－Ｏ－Ｒ１２）２であり、
    Ｒ１２はＣ１～６アルキル基又はアリール基である。］
  12. 工程（Ｉ）で使用される前記塩基は、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン及び１－メチルイミダゾールからなる群より選択される少なくとも１種である、請求項１１に記載の方法。
  13. 工程（Ｉ）で使用される前記溶媒は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、４－メチルテトラヒドロピラン、シクロペンチルメチルエーテル、及びｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルからなる群より選択される少なくとも１種である、請求項１１に記載の方法。
  14. 工程（Ｉ）で使用される前記溶媒は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、４－メチルテトラヒドロピラン、シクロペンチルメチルエーテル、及びｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルからなる群より選択される少なくとも１種である、請求項１２に記載の方法。
  15. Ｒ９は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１２であり、
    Ｒ１２はＣ１～６アルキル基又はアリール基である、
    請求項１１～１４のいずれか一項に記載の方法。
  16. （２－アミノ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチルメチルカーボネート。
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