JP7244921B2

JP7244921B2 - アミノ酸型アシルボランおよびその製造方法

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Publication number: JP7244921B2
Application number: JP2019503031A
Authority: JP
Inventors: 肇伊藤; 純平田口; 俊希池田
Original assignee: Hokkaido University NUC
Current assignee: Hokkaido University NUC
Priority date: 2017-02-28
Filing date: 2018-02-27
Publication date: 2023-03-23
Anticipated expiration: 2038-02-27
Also published as: JPWO2018159628A1; WO2018159628A1

Description

本発明は、アミノ酸型アシルボランおよびその製造方法に関する。

ペプチドは複数のアミノ酸がつながった構造をした分子であり、酵素や神経伝達物質、ホルモンなどとして生体中で非常に重要な役割を示すことが知られている。またペプチドは近年、医薬品としても注目されており、ペプチドを合成する方法の開発は極めて重要である。その方法としては、生化学的な方法および有機化学的な方法が知られている。

有機化学的な方法、特に化学ライゲーションと呼ばれる方法は、目的のアミノ酸配列のペプチドを自在に合成できる点や、非天然のアミノ酸残基を容易に導入できる点でメリットがあり、種々の方法が提案されている。その中で近年、アシルトリフルオロホウ酸カリウム（ＫＡＴ）を用いた方法（ＫＡＴライゲーション）やＮ－メチルイミノ二酢酸（ＭＩＤＡ）アシルボラン等のアシルボラン化合物を用いた方法が注目を集めている（例えば、非特許文献１～３参照）。これらの方法は、縮合剤を必要としない、温和な条件下で反応を行うことができる、反応に用いるペプチドにおける側鎖の官能基を無保護の状態で反応に使用することができる等といった点で優れている。ＫＡＴを用いた場合には、ペプチド上のＯ－カルバモイルヒドロキシルアミン部位とアミド結合を形成するのに対して、ＭＩＤＡアシルボランを用いた場合には、ペプチド上のＯ－カルバモイルヒドロキシルアミン部位の他、Ｏ－メチルヒドロキシルアミン部位ともアミド結合を形成する。

ＫＡＴやＭＩＤＡアシルボランの製造方法としては、例えば非特許文献４～６に記載の方法が知られている。非特許文献４に記載の方法では、所定のヘミアミナールエーテルをホウ素化し、続いてｎ－ブチルリチウムおよびＫＨＦ_２で処理することによって目的のアシルボランを得る。非特許文献５に記載の方法では、アリールハライドとチオホルムアミド由来の基質に対してｎ－ブチルリチウムを作用させることで目的のアシルボランを得る。非特許文献６に記載の方法では、α－ボリルカルボン酸からチオオキサメートエステル、次いでＭＩＤＡ α－ヒドロキシボロネートへ変換した後、最終的にデス－マーチン酸化を用いることでアシルボランを得る。

Noda, H. et al. J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 5611. Noda, H. et al. Chem. Sci. 2014, 5, 4328. Scharnagl, F. K. et al. Org. Biomol. Chem. 2017, Advance Article.DOI: 10.1039/C6OB02425D Dumas, A. M. et al. Org. Lett. 2012, 14, 2138. Eroes, G. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 7604. He, Z. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 11092.

ところで、非特許文献４および５の方法には、有機リチウム試薬を使用するため反応の官能基許容性が低いという問題がある。また、非特許文献６の方法には、多段階の反応が必要であり、合成に非常に手間がかかるという問題がある。さらに、化学ライゲーションを、ペプチド同士をつなぐペプチドライゲーションに展開することを考慮すると、アミノ酸に対応した構造を有するアシルボラン、すなわちカルボニル基のα炭素にアミノ基が結合したアシルボラン（以下、「アミノ酸型アシルボラン」ともいう。）を用いることが好ましいが、アミノ酸型アシルボランは従来合成例がなかった。

そこで本発明は、比較的簡便であり、且つ官能基許容性が高い方法で合成可能なアミノ酸型アシルボランおよびその製造方法を提供することを目的とする。

本発明は、下記一般式（１）で表されるアシルボランを提供する。

［式中、Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立に、水素原子、保護基、ペプチド残基、アルキル基、アリール基、アルコキシ基またはアシロキシ基を示し、Ｒ^３は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示し、Ｒ^４は－Ｂ（ＭＩＤＡ）基、－ＢＦ_３Ｋ基または－Ｂ（ＯＲ^Ａ）（ＯＲ^Ｂ）基（ただし、Ｒ^ＡおよびＲ^Ｂはそれぞれ独立に水素原子またはアルキル基を示し、Ｒ^ＡおよびＲ^Ｂは、それぞれが結合する２つの酸素原子および当該２つの酸素原子が結合するホウ素原子と一緒になって環を形成していてもよい）を示す。ただし、Ｒ^１およびＲ^３は、それぞれが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって環を形成していてもよい。］

本発明のアシルボランは、カルボニル基のα炭素にアミノ基が結合したアミノ酸型アシルボランであり、ペプチドライゲーションへの適用が期待される。また、本発明のアシルボランは、以下に示す本発明の製造方法により、比較的簡便に合成することができる。

本発明はまた、下記一般式（２）で表されるビニルボランをオゾン分解することにより、下記一般式（１’）で表されるアシルボランを得る工程を含む、アシルボランの製造方法を提供する。

［式中、Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立に、水素原子、保護基、ペプチド残基、アルキル基、アリール基、アルコキシ基またはアシロキシ基を示し、Ｒ^３は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示し、Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立に、水素原子、アルキル基、アリール基、シリル基またはアシル基を示す。］

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は式（２）と同義である。］

本発明の製造方法によれば、ペプチドライゲーションに適用し得るアミノ酸型アシルボランを比較的簡便に製造することができる。また、オゾン分解は、従来のアシルボランの製造方法と比較すると官能基許容性が高く、本発明の製造方法は、より広範な化合物に適用することができる。

本発明はさらに、下記一般式（３）で表されるα-ヒドロキシトリフルオロボレートを酸化することにより、下記一般式（１”）で表されるアシルボランを得る工程を含む、アシルボランの製造方法を提供する。

［式中、Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立に、水素原子、保護基、ペプチド残基、アルキル基、アリール基、アルコキシ基またはアシロキシ基を示し、Ｒ^３は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示す。］

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は式（３）と同義である。］

本発明によれば、比較的簡便であり、且つ官能基許容性が高い方法で合成可能なアミノ酸型アシルボランおよびその製造方法を提供することができる。

以下、本発明を実施するための形態について詳細に説明する。なお、本発明は、以下の実施形態に限定されるものではない。

Ｒ^１およびＲ^２における「保護基」としては、アミノ基の保護基として従来公知のものを適宜使用することができ、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons刊に記載のアミノ基の保護基を使用することができる。その具体例としては、アセチル基（Ａｃ基）、トリフルオロアセチル基、ピバロイル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ基）、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ基）、ベンズヒドリル基、トリチル基、フタロイル基、アリルオキシカルボニル基、ｐ－トルエンスルホニル基、ｏ－ニトロベンゼンスルホニル基、トリメチルシリルエトキシカルボニル基が挙げられる。なお、Ｒ^１またはＲ^２の一方が保護基である場合には、通常もう一方の基は水素原子である。

Ｒ^１およびＲ^２における「ペプチド残基」は、ペプチド分子の末端のカルボキシル基におけるＯＨ基が存在せず、当該カルボキシル基におけるカルボニル基の炭素原子が直接一般式（１）中の窒素原子に結合したものをいう。なお、Ｒ^１またはＲ^２の一方がペプチド残基である場合には、通常もう一方の基は水素原子である。また、Ｒ^１およびＲ^２におけるペプチド残基は、一部または全部の窒素原子が保護されたものであってもよい。

Ｒ^１およびＲ^２における「アルキル基」は直鎖状、分岐鎖状、環状のいずれであってもよく、その炭素数も特に限定されないが、例えば炭素数１～６のアルキル基が好ましい。その具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が挙げられる。

Ｒ^１およびＲ^２における「アリール基」としては、例えばフェニル基、ナフチル基が挙げられる。

Ｒ^１およびＲ^２における「アルコキシ基」としては、上述のアルキル基が酸素原子に結合した基が挙げられる。その具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブチルオキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基が挙げられる。

Ｒ^１およびＲ^２における「アシロキシ基」としては、例えばアセトキシ基、ピバロイルオキシ基、ジエチルカルバモイルオキシ基が挙げられる。

Ｒ^３における「置換基を有していてもよいアルキル基」の「アルキル基」としては、Ｒ^１およびＲ^２における「アルキル基」と同様のものが挙げられる。「置換基」としては特に限定されないが、タンパク質を構成するアミノ酸と同様である観点から、グアニジノ基、カルバモイル基、チオール基、カルボキシ基、ヘテロアリール基、アリール基、ヒドロキシ基またはヒドロキシアリール基が好ましい。

Ｒ^３における「置換基を有していてもよいアリール基」の「アリール基」としては、Ｒ^１およびＲ^２における「アリール基」と同様のものが挙げられ、「置換基」としては、Ｒ^３における「置換基を有していてもよいアルキル基」の「置換基」と同様なものが挙げられる。

Ｒ^１およびＲ^３が、それぞれが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって形成される環としては、例えばピロリジン環が挙げられる。

Ｒ^４における－Ｂ（ＭＩＤＡ）基は、下記式（Ａ）で表される基であるが、下記式（Ａ’）に示すように、窒素原子からホウ素原子への配位を省略して記載する場合もある。

Ｒ^４における－Ｂ（ＯＲ^Ａ）（ＯＲ^Ｂ）基の具体例としては以下に示す基が挙げられる。

一般式（１）で表されるアシルボランにおいて、Ｒ^３が水素原子以外の基である場合には不斉中心が存在するが、当該アシルボランは、光学活性体であってもラセミ体であってもよい。なお、当該アシルボランをペプチドライゲーション等に適用する場合には、天然のアミノ酸と同様に光学活性体であることが好ましい。光学活性体は、原料として光学活性体を用いたり、ラセミ体を光学分割したりすることによって、得ることができる。

Ｒ^５およびＲ^６における「アルキル基」、「アリール基」としては、Ｒ^１およびＲ^２における「アルキル基」、「アリール基」と同様のものが挙げられる。Ｒ^５およびＲ^６における「シリル基」はトリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基またはトリアリールシリル基のいずれであってもよい。その具体例としては、トリメチルシリル基、メチルジフェニルシリル基、ジメチルフェニルシリル基、トリフェニルシリル基が挙げられる。Ｒ^５およびＲ^６における「アシル基」としては、例えばアセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基（Ｂｚ基）、シクロヘキサンカルボニル基が挙げられる。

本発明の第一の実施形態におけるアシルボランの製造方法は、上述のように、一般式（２）で表されるビニルボランをオゾン分解することにより、一般式（１’）で表されるアシルボラン（ＭＩＤＡアシルボラン）を得る工程を含む。一般式（１’）で表されるアシルボランは、一般式（１）で表されるアシルボランに包含されるものであるが、本実施形態におけるアシルボランの製造方法は、一般式（１’）で表されるアシルボランを従来公知の方法により変換する方法を含んでいてもよい。

一般式（１’）で表されるアシルボランとしては、実施例において合成されているグリシン型アミノ酸誘導体（化合物４）やアラニン型アミノ酸誘導体（化合物９）の他に、例えば、嵩高いアルキル基を有するアミノ酸誘導体、塩基性官能基を有するアミノ酸誘導体、酸性官能基を有するアミノ酸誘導体、ヒドロキシ基を有するアミノ酸誘導体、アミド基を有するアミノ酸誘導体等が挙げられる。

嵩高いアルキル基を有するアミノ酸誘導体としては、例えば、下記化合物群（Ｉ）に示されるロイシン型、イソロイシン型、バリン型、フェニルアラニン型、プロリン型等のアミノ酸誘導体が挙げられる。これらのアミノ酸誘導体は、グリシン型、アラニン型のアミノ酸誘導体と同様の方法で合成することができる。原料であるビニルホウ素化合物（実施例の化合物１や化合物７）は、例えば、J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 7859.に記載のホウ素化反応により合成することができるが、ホウ素化反応における収率が低い場合には、反応温度を0℃や室温まで昇温する。

塩基性官能基を有するアミノ酸誘導体としては、例えば、下記化合物群（II）に示されるリシン型、トリプトファン型、ヒスチジン型等のアミノ基を有するアミノ酸誘導体が挙げられる。これらのアミノ基を有するアミノ酸誘導体は、アミノ基の保護基としてtert-ブトキシカルボニル(Boc)基、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)基、アリルオキシカルボニル基（Alloc）基等を用いることで、グリシン型、アラニン型のアミノ酸誘導体と同様の合成法で合成可能である。Boc基、Cbz基、Alloc基はペプチドの固相合成でも広く用いられている一般的な保護基であり、Boc基は酸 (TFA) による処理、Cbz基は水素ガスとPd/Cを用いた水素添加による処理、Alloc基はPd(PPh₃)₄による処理により、それぞれ脱保護が可能である。

酸性官能基を有するアミノ酸誘導体としては、例えば、下記化合物群(III)に示されるアスパラギン酸型、グルタミン酸型等のカルボキシ基を有するアミノ酸誘導体が挙げられる。これらのカルボキシ基を有するアミノ酸誘導体は、カルボキシ基の保護基として、t-ブチル基、ベンジル基、アリル基を用いることで、グリシン型、アラニン型のアミノ酸誘導体と同様の合成法で合成可能である。t-ブチル基、ベンジル基、アリル基はペプチドの固相合成でも広く用いられている一般的な保護基であり、それぞれt-ブチル基は酸 (TFA) による処理、ベンジル基は水素ガスとPd/Cを用いた水素添加による処理、アリル基はPd(PPh₃)₄による処理により、それぞれ脱保護が可能である。

ヒドロキシ基を有するアミノ酸誘導体としては、下記化合物群（ＩＶ）に示されるセリン型、チロシン型、スレオニン型等のアミノ酸誘導体が挙げられる。これらのアミノ酸誘導体は、ヒドロキシ基の保護基としてt-ブチル基 (R = Me)、トリチル基 (R = Ph) を用いることで、グリシン型、アラニン型のアミノ酸誘導体と同様の合成法で合成可能である。t-ブチル基、トリチル基はペプチドの固相合成でも広く用いられている一般的な保護基であり、それぞれ酸 (TFA) による処理で脱保護が可能である。

アミド基を有するアミノ酸誘導体としては、例えば、下記化合物群（Ｖ）で示されるアスパラギン型、グルタミン型等のアミノ酸誘導体が挙げられる。これらのアミノ酸誘導体は、アミド構造の窒素原子の保護基としてトリチル基を用いることで、グリシン型、アラニン型のアミノ酸誘導体と同様の合成法で合成可能である。トリチル基はペプチドの固相合成でも広く用いられている一般的な保護基であり、酸 (TFA) による処理で脱保護が可能である。

一般式（１’）で表されるアシルボランは、従来公知の方法で他のアシルボランに変換することができる。例えば、実施例でも示されているように、ＫＨＦ_２を作用させることにより、ＫＡＴに変換することができる。また、得られたＫＡＴに対して、トリメチルシリルクロリドを作用させることにより、Ｒ^４が－Ｂ（ＯＨ）_２であるアシルボランを得ることができる。また、得られたＫＡＴに対して、トリメチルシリルクロリドおよび対応するアルコールを作用させることで、Ｒ^４が－Ｂ（ＯＲ^Ａ）（ＯＲ^Ｂ）であるアシルボランを得ることができる。

また、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３についても、従来公知の方法で変換が可能である。例えば、Ｒ^１として保護基を有するビニルボランを原料として用い、反応後に脱保護して別の置換基を導入したり、Ｒ^１およびＲ^２が水素原子であるビニルボランを原料として用い、反応後に従来公知の方法でペプチド鎖を導入したりすることもできる。

オゾン分解は従来公知の方法により行うことができるが、例えば次の方法で行うことができる。溶媒としてのアセトン、メタノール、酢酸エチル等の存在下、低温（例えば、０℃～－７８℃）でオゾンガス（Ｏ_３ガス）を作用させる。過剰の遊離オゾンによって反応混合物が青色となり、反応が完了したことを確認した後に、酸素ガス（Ｏ_２ガス）をバブリングし、次いでジメチルスルフィド等の還元剤で還元することにより、目的のアシルボランが得られる。オゾン分解は、強酸や強塩基等を用いることがないので、比較的官能基許容性が高い。

本発明者らは、種々のビニルボランについて、オゾン分解を検討したが、ビニルボランがＭＩＤＡ以外の保護基、例えば－ＢＦ_３Ｋ基、ピナコールエステル基（Ｂ（ｐｉｎ）基）、ジアミノナフタレン基（Ｂ（ｄａｎ）基）で保護されたビニルボランに関しては複雑な混合物を与えるのみで、目的のアシルボランを得ることはできなかった。

本発明の第二の実施形態におけるアシルボランの製造方法は、上述のように、一般式（３）で表されるα-ヒドロキシトリフルオロボレートを酸化することにより、下記一般式（１”）で表されるアシルボランを得る工程を含む。一般式（１”）で表されるアシルボランは、一般式（１）で表されるアシルボランに包含されるものであるが、本実施形態のアシルボランの製造方法は、一般式（１”）で表されるアシルボランを従来公知の方法により変換する方法を含んでいてもよい。なお、一般式（３）で表されるα-ヒドロキシトリフルオロボレートは、合成例７と同様の方法で、対応するアルデヒドをヒドロホウ素化することにより合成することができる。

一般式（３）で表されるα-ヒドロキシトリフルオロボレートの酸化は従来公知の方法により行うことができるが、例えばアルブライト・ゴールドマン酸化、スワーン酸化、パリック・デーリング酸化、Moffatt酸化、TEMPO酸化 (AZADO、nor-AZADOを用いるものを含む)、レイ・グリフィス酸化等を適用することができる。

以下、実施例に基づいて本発明をより具体的に説明する。ただし、本発明は、以下の実施例により限定されるものではない。なお、実施例中、"Me"はメチル基を示し、"Et"はエチル基を示し、"THF"はテトラヒドロフランを示し、"(SIMes)CuCl"は、以下の式で表される化合物を示す。

（合成例１）
Potassium(3-((tert-butoxycarbonyl)amino)prop-1-en-2-yl)trifluoroborate （化合物２）の合成

500 mLのナスフラスコにtert-Butyl(2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)allyl)carbamate（J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 7859.に記載の下記化合物１） (28.3 g, 100 mmol)、KHF₂ (35.1 g, 450 mmol)、MeOH (200mL)およびH₂O (100 mL)を順次加え、室温下30分間撹拌した。減圧下でMeOHとH₂Oを留去した後、桐山ロートを用いて得られた固体をEt₂Oで洗った。その後、アセトンで濾過することで化合物２を単離した。
収量 19.1 g、収率67%

（合成例２）
tert-Butyl(2-(6-methyl-4,8-dioxo-1,3,6,2-dioxazaborocan-2-yl)allyl)carbamate (化合物３)の合成

500 mLの二径ナスフラスコに化合物２(17.1 g, 65 mmol)を加え、窒素雰囲気下、アセトニトリル (200 mL)、bis(trimethylsilyl) 2,2'-(methylazanediyl)diacetate (18.9g, 65 mmol)、BF₃・Et₂O (8.2 mL, 65mmol)を順次加え80℃で20時間撹拌した。反応物を室温まで冷却後、桐山ロートを用いて得られた固体をEt₂Oで洗った後、アセトンで濾過した。得られたアセトン溶液を減圧下濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により化合物３を単離した。
収量 16.9 g、収率84%
¹H NMR (396 MHz, CD₃CN, δ): 1.40 (s, 9H), 2.82 (s, 3H), 3.65 (dt, J = 1.8, 6.3 Hz, 2H), 3.83(d, J = 17.2 Hz, 2H), 3.97 (d, J = 16.8 Hz, 2H), 5.39 (s, 1H), 5.45 (brs, 1H),5.54 (s, 1H).
¹³C NMR (99 MHz, CD₃CN, δ): 28.7 (CH₃), 44.6 (CH₂), 47.6 (CH₃),62.7 (CH₂), 79.3 (C), 123.1 (CH₂), 145.2 (br, B-C), 157.0(C), 169.4 (C).
¹¹B NMR (127 MHz, CD₃CN, δ): 11.19 (s).
HRMS-ESI (m/z): [M+Na]⁺calcd for C₁₃H₂₁O₆N₂ ¹⁰BNa,334.14212; found: 334.14221.

（実施例１）
tert-Butyl(2-(6-methyl-4,8-dioxo-1,3,6,2-dioxazaborocan-2-yl)-2-oxoethyl) carbamate (化合物４)の合成

50 mLナスフラスコに化合物３(936 mg, 3.0 mmol)、アセトン(20 mL)を加え-78℃へ冷却した。反応液にＯ_３ガスをバブリングした。反応液が青くなるのを確認した後、Ｏ_３を止め、Ｏ_２ガスを5分間バブリングした。その後、ジメチルスルフィド(3 mL)を加え5分間撹拌し、反応液を室温まで昇温し減圧下濃縮した。Et₂Oで洗ったのちシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により化合物４を単離した。
収量 820 mg、収率87%、純度90%
¹H NMR (396 MHz, acetone-d₆,δ): 1.40 (s, 9H), 3.09 (s, 3H), 4.14-4.18 (m, 4H), 4.38(d, J = 17.2 Hz, 2H), 5.89 (brs, 1H).
¹³C NMR (99 MHz, acetone-d₆,δ): 28.9 (CH₃), 47.8 (CH₃), 55.5(CH₂), 63.4 (CH₂), 79.3 (C), 156.9 (C), 169.1 (C). The carbon directly attached to the boron atom was not detected, likely due to quadropolar relaxation.
¹¹B NMR (127 MHz, acetone-d₆,δ): 5.38 (s).
HRMS-ESI (m/z): [M+Na]⁺calcd for C₁₂H₁₉O₇N₂ ¹⁰BNa,336.12138; found: 336.12209.

（実施例２）
Potassium ((tert-butoxycarbonyl)glycyl)trifluoroborate (化合物５)の合成

50 mLのナスフラスコに化合物４(785 mg, 2.5 mmol)、KHF₂(879 mg, 11.3 mmol)、THF (12.5 mL)およびH₂O(6.3 mL)を順次加え、室温下2時間撹拌した。減圧下でTHFとH₂Oを留去した後、桐山ロートを用いて得られた固体をEt₂Oで洗った後、アセトンで濾過することで化合物５を単離した。
収量 470 mg、収率71%

（合成例３）
tert-butyl(S)-(3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)but-3-en-2-yl)carbamate （化合物７）の合成

ねじ口試験管に(SIMes)CuCl (50.5 mg, 0.05 mmol)、NaOtBu (12.0 mg, 0.05 mmol)、ビス（ピナコラト）ジボロン (698 mg, 2.8 mmol)を加え、窒素雰囲気下でTHF (3.9 mL)を加えて室温で10分間撹拌した。反応液を-78℃に冷やしtert-butyl (S)-but-3-yn-2-ylcarbamate（Eur.J. Org. Chem. 2015, 2015, 5414.に記載の下記化合物６） (423 g, 2.5mmol)、MeOH (152 μL, 3.75 mmol)を順次加え、-30℃に昇温し5時間撹拌した。簡易的なショートカラム（酢酸エチル）を行ったのち、減圧下で有機溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル／ヘキサン = 1-5%)で化合物７を単離した。
収量 675 mg、収率91%
¹H NMR (401 MHz, CDCl₃, δ): 1.22 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.27 (s, 12H), 1.44 (s, 9H), 4.32 (brs,1H), 5.02 (brd, J = 7.2 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.79 (s, 1H).
¹³C NMR (99 MHz, acetone-d₆,δ): 22.9 (CH₃), 29.0 (CH₃), 47.6(CH₃), 50.3 (CH), 62.7 (CH₂), 63.0 (CH₂), 79.0(C), 122.1 (CH₂), 153.1 (br, B-C), 156.5 (C), 169.3 (C), 169.8 (C).
HRMS-EI (m/z): [M-CH₃]⁺calcd for C₁₄H₂₅O₄N₁ ¹⁰B,281.19129; found: 281.19103.

（合成例４）
tert-Butyl(2-(6-methyl-4,8-dioxo-1,3,6,2-dioxazaborocan-2-yl)allyl)carbamate (化合物８)の合成

50 mLの二径ナスフラスコに化合物７(743 mg, 2.5 mmol)、MIDA(2.28 g, 15.5 mmol)を加え、窒素雰囲気下、DMSO （ジメチルスルホキシド）(25 mL)、triethylorthoformate (1.48 g, 10 mmol)を順次加え、100℃で24時間撹拌した。反応物を室温まで冷却後、酢酸エチルとNH₄Cl水溶液を用いて抽出、得られた有機溶媒をbrineで洗ったのちMgSO₄で乾燥した。有機溶媒を濾過し、減圧下濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン = 50%)により化合物８を単離した。
収量 398 mg、収率48%
¹H NMR (401 MHz, CD₃CN, δ): 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H), 2.83 (s, 3H), 3.79 (d, J =17.2 Hz, 2H), 3.89-4.08 (m, 5H), 5.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.60 (brs, 1H), 5.65(s, 1H).
¹³C NMR (100 MHz, CD₃CN, δ): 45.0 (CH₂),47.6 (CH₃), 48.2 (CH), 62.7 (CH₂), 66.9 (CH₂),121.0 (CH), 123.3 (CH₂), 126.2 (CH), 128.1 (CH), 128.7 (CH), 142.2 (C)145.2 (C) 157.4 (C) 169.4 (C). The carbon directly attached to the boron atom was not detected, likely due to quadropolar relaxation.
¹¹B NMR (127 MHz, CD₃CN, δ): 10.99 (s).
HRMS-ESI (m/z): [M+Na]⁺calcd for C₁₄H₂₃O₆N₂ ¹⁰BNa,348.15777; found: 348.15828.

（実施例３）
tert-Butyl(S)-(1-(6-methyl-4,8-dioxo-1,3,6,2-dioxazaborocan-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)carbamate（化合物９）の合成

25 mLのナスフラスコに化合物８(326 mg, 1.0 mmol)、アセトン(6.7 mL)を加え-78℃へ冷却した。反応液にＯ_３ガスをバブリングした。反応液が青くなるのを確認した後、Ｏ_３を止め、Ｏ_２ガスを5分間バブリングした。その後、ジメチルスルフィド(1 mL)を加え5分間撹拌し、反応液を室温まで昇温し減圧下濃縮した。Et₂Oで洗ったのちシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により化合物９を単離した。
収量 316 mg、収率 90%、純度 95%
¹H NMR (396 MHz, CD₃CN, δ): 1.22 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.39 (s, 9H), 2.83 (s, 3H), 3.91 (dd, J= 6.1, 17.0 Hz, 3H), 4.04 (dd, J = 2.0, 17.0 Hz, 1H), 4.43 (quint, J = 77.2 Hz,1H), 5.54 (brs, 1H).
¹³C NMR (99 MHz, acetone-d₆,δ): 15.6 (CH₃), 28.9 (CH₃), 47.9(CH₃), 58.8 (CH), 63.4 (CH₂), 63.4 (CH₂), 79.4(C), 156.6 (C), 168.8 (C), 169.4 (C).
¹¹B NMR (127 MHz, acetone-d₆,δ): 5.50 (s).
HRMS-ESI (m/z): [M+Na]⁺calcd for C₁₃H₂₁O₇N₂ ¹⁰BNa,350.13703; found: 350.13671.

（参考例１）
化合物１０（アミノ酸型アシルボラン）を用いた化学ライゲーション

20mLの二径ナスフラスコに化合物１０(89.7 mg, 0.26 mmol, 純度70%) を加え窒素雰囲気下でアセトニトリル (2.7 mL)、H₂O(0.3 mL)、化合物１１(69.1 mg, 0.29 mmol) を加え室温で1時間撹拌した。Et₂OとNH₄Cl水溶液を用いて抽出したのち、brineで洗浄した。集めた有機層をNa₂SO₄で乾燥、減圧下濃縮した後シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル／ヘキサン = 20%-60%)により単離した。
収量 36.9 mg、収率45%

（参考例２）
化合物１１（アミノ酸型アシルボラン）を用いたKATライゲーション

50mLの二径ナスフラスコに化合物１２ (59.8 mg, 0.26 mmol, 純度70%) を加え窒素雰囲気下でアセトニトリル (18 mL)、H₂O(2 mL)、化合物１１ (48.3 mg, 0.2 mmol)を加え室温で一時間撹拌した。内部標準CH₂Br₂を加えNMR収率を求めた。
収率: 51%

なお、化合物１０および１２は、それぞれアミノ基の保護基をtert-ブトキシカルボニル基（Boc基）からベンジルオキシカルボニル基（Cbz基）に代えた原料を用いた他は、化合物４および５と同様の方法で合成した。

（合成例５）
(9H-Fluoren-9-yl)methyl [2-(6-methyl-4,8-dioxo-1,3,6,2-dioxazaborocan-2-yl)allyl] carbamate （化合物１３）の合成

100 mLの二径ナスフラスコに化合物３(1.57 g, 5.02 mmol) を加え窒素雰囲気下、dioxane (25 mL) を加え、0℃に氷冷した。4 MのHCl dioxane溶液 (25 mL) を加え、室温まで昇温し30分撹拌した。生じた懸濁液をEt₂Oで希釈し、遠心分離により固体を回収、減圧下で乾燥した。
得られた固体 (1.24 g)とFmoc-OSu (N-[(9H-Fluoren-9-ylmethoxy)carbonyloxy]succinimide) (1.68 g, 5.0 mmol)を100 mLの二径ナスフラスコに加えた後に、窒素雰囲気下でdioxane (33 mL) を加えて0℃に冷やした。DIPEA (Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン) (1.74 mL, 10 mmol)を加え、反応液を室温まで昇温し20時間撹拌した。反応物をNH₄Cl水溶液と酢酸エチルを用いて抽出、得られた有機溶媒をbrineで洗った後MgSO₄で乾燥した。有機溶媒を濾過し、減圧下濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより化合物１３を単離した。
収量 1.65 g、収率 76% (2 steps)
¹H NMR (392 MHz, CD₃CN, δ): 2.81 (s, 3H), 3.71 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.81 (d, J = 17.0 Hz, 2H), 3.96 (d, J = 17.1 Hz, 2H), 4.23 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 5.38 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.85 (brs, 1H), 7.34 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 7.2 Hz, 2H) 7.84 (d, J = 7.6 Hz, 2H).
¹³C NMR (99 MHz, CD₃CN, δ): 45.0 (CH₂), 47.6 (CH₃), 48.2 (CH), 62.7 (CH₂), 66.9 (CH₂), 121.0 (CH), 123.2 (CH₂), 126.2 (CH), 128.1 (CH), 128.7 (CH), 142.2 (C), 145.3 (C), 157.4 (C), 169.4 (C). The carbon directly attached to the boron atom was not detected, likely due to quadropolar relaxation.
HRMS-ESI (m/z): [M+Na]⁺ calcd for C₂₃H₃₃O₆N₂ ¹⁰BNa, 456.15777; found, 456.15848.

（実施例４）
(9H-Fluoren-9-yl)methyl [2-(6-methyl-4,8-dioxo-1,3,6,2-dioxazaborocan-2-yl)-2-oxoethyl] carbamate （化合物１４）の合成

30 mLのナスフラスコに化合物１３ (130.2 mg, 0.30 mmol))、アセトン(1.67 mL)、Sudan III (0.1 mg) を加え-78℃へ冷却した。反応液にＯ_３ガスをバブリングした。反応液の赤色が消失するのを確認した後、Ｏ_３ガスを止め、Ｏ_２ガスを5分間バブリングした。その後ジメチルスルフィド (0.3 mL) を加え、５分間撹拌し、反応液を室温まで昇温し減圧下濃縮した。Et₂Oで洗うことで化合物１４を単離した。
収量 85.1 mg、収率 65%
¹H NMR (396 MHz, acetone-d₆, δ): 3.10 (s, 3H), 4.17 (d, J = 17.2 Hz, 2H), 4.23-4.35 (m, 5H), 4.39 (d, J = 16.7 Hz, 2H), 6.51 (brt, J = 4.8 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 7.7 Hz, 2H).
¹³C NMR (99 MHz, acetone-d₆, δ): 47.5 (CH₃), 47.9 (CH), 55.4 (CH₂), 63.1 (CH₂), 67.2 (CH₂), 120.8 (CH), 126.2 (CH), 128.0 (CH), 128.5 (CH), 142.1 (C), 145.1 (C), 157.3 (C), 168.9 (C). The carbon directly attached to the boron atom was not detected, likely due to quadropolar relaxation.
¹¹B NMR (127 MHz, acetone-d₆, δ): 5.35 (s).
HRMS-ESI (m/z): [M+Na]⁺ calcd for C₂₂H₂₁O₇N₂ ¹⁰BNa, 458.13703; found, 458.13718.

（実施例５）
Potassium ({[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}glycyl)trifluoroborate （化合物１５）の合成

ネジ口試験管に化合物１４ (436.1 mg, 1.00 mmol)、KHF₂ (351.0 mg, 4.50 mmol)、THF (2.0 mL) およびH₂O (1.0 mL) を順次加え、室温下24時間撹拌した。減圧下でTHFとH₂Oを留去した後、得られた固体を桐山ロートを用いてEt₂Oで洗った後、アセトンで濾過することで化合物１５を単離した。
収量 328.6 mg, 収率 85%
¹H NMR (396 MHz, DMSO-d₆, δ): 3.83 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 4.12-4.21 (m, 2H), 6.80 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 7.7 Hz, 2H).
¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆, δ): 46.7 (CH), 52.5 (CH₂), 65.6 (CH₂), 120.1 (CH), 125.4 (CH), 127.1 (CH), 127.7 (CH), 140.7 (C), 144.0 (C), 156.2 (C).
¹¹B NMR (127 MHz, DMSO-d₆): -1.58 (s).
HRMS-ESI: [M-K]^- calculated for C₁₇H₁₄O₃N¹⁰BF₃, 347.10606; found, 347.10653.

（合成例６）
(9H-fluoren-9-yl)methyl(S)-(2-{[3-(6-methyl-4,8-dioxo-1,3,6,2-dioxazaborocan-2-yl)but- 3-en-2-yl]amino}-2-oxoethyl)carbamate （化合物１６）の合成

100 mLの二径ナスフラスコに化合物８(878.8 mg, 2.70 mmol) を加え窒素雰囲気下、4 MのHCl dioxane溶液 (27 mL) を加え、室温で30分撹拌した。生じた懸濁液をEt₂Oで希釈し、遠心分離により固体を回収、減圧下で乾燥した。
得られた固体 (673.8 mg, 2.70 mmol)、Fmoc-Gly-OH (1.6055 g, 5.4 mmol)、EDC （1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド） (0.7764 g, 4.1 mmol)とHOBt （1-ヒドロキシベンゾトリアゾール）(0.6202 g, 4.6 mmol)を100 mLの二径ナスフラスコに加えた後に、窒素雰囲気下でDMF (21 mL)を加えて0℃に冷やした。DIPEA (0.56 mL, 3.2 mmol)を加え、反応液を室温まで昇温し17時間撹拌した。反応物をNH₄Cl水溶液と酢酸エチルを用いて抽出、得られた有機溶媒をbrineで洗った後MgSO₄で乾燥した。有機溶媒を濾過し、減圧下濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより化合物１６を単離した。
収量 833.8 mg、収率 64% (2 steps)
¹H NMR (392 MHz, CD₃CN, δ): 1.20 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.82 (s, 3H), 3.66 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.79 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.96 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 4.23-4.36 (m, 4H), 5.37 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 5.94 (brt, J = 5.6 Hz, 1H), 6.76 (brd, J = 6.7 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 7.6 Hz, 2H).
¹³C NMR (99 MHz, CD₃CN, δ): 22.2 (CH₃), 44.8 (CH₂), 47.7 (CH₃), 47.9 (CH), 48.9 (CH), 62.5 (CH₂), 62.8 (CH₂), 67.3 (CH₂), 121.0 (CH), 122.9 (CH₂), 126.2 (CH), 128.1 (CH), 128.7 (CH), 142.1 (C), 145.1 (C), 157.6 (C), 169.3 (C), 169.4 (C), 169.7 (C).
¹¹B NMR (127 MHz, CD₃CN): 11.03 (s).
HRMS-ESI: [M+Na]⁺ calculated for C₂₆H₂₈O₇N₃ ¹⁰BNa, 527.19488; found, 527.19522.
[α]_D ^24.0 +25.3 (c 1.0 in CH₃CN, 99% ee).
The ee value was determined by HPLC analysis. Daicel CHIRALPAK（登録商標） OD-3, 2-PrOH/Hexane = 100/0, 0.5 mL/min, 40 ℃, (R)-isomer: t_R = 49.65 min., (S)-isomer: t_R = 44.72 min.

（実施例６）
(9H-Fluoren-9-yl)methyl (S)-(2-{[1-(6-methyl-4,8-dioxo-1,3,6,2-dioxazaborocan-2-yl)-1-oxopropan-2-yl]a mino}-2-oxoethyl)carbamate （化合物１７）の合成

30 mLのナスフラスコに化合物１６ (923.3 mg, 1.83 mmol)、アセトン(12.2 mL)、Sudan III (0.3 mg) を加え-78℃へ冷却した。反応液にＯ_３ガスをバブリングした。反応液の赤色が消失するのを確認した後、Ｏ_３ガスを止め、Ｏ_２ガスを5分間バブリングした。その後ジメチルスルフィド (1.8 mL) を加え、５分間撹拌し、反応液を室温まで昇温し減圧下濃縮した。Et₂Oで洗うことで化合物１７を単離した。
収量 702.4 mg、収率 76% (純度95%)
¹H NMR (396 MHz, DMSO-d₆, δ): 1.15 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.79 (s, 3H), 3.57-3.70 (m, 2H), 4.05 (dd, J = 4.9, 17.2 Hz, 2H), 4.20-4.40 (m, 5H), 4.61 (quint, J = 7.5 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.53 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 6.3 Hz, 1H).
¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆, δ): 14.5 (CH₃), 43.1 (CH₂), 46.7 (CH), 47.0 (CH₃), 56.1 (CH), 62.1 (CH₂), 65.8 (CH₂), 120.2 (CH), 125.3 (CH), 127.2 (CH), 127.7 (CH), 140.8 (C), 143.9 (C), 156.5 (C), 168.7 (C), 168.8 (C), 169.2 (C).
¹¹B NMR (127 MHz, DMSO-d₆, δ): 4.77 (s).
HRMS-ESI: [M+Na]⁺ calculated for C₂₅H₂₆O₈N₃ ¹⁰BNa, 529.17415; found, 529.17476.
[α]_D ^23.9 +28.3 (c 1.0 in CH₃CN).

（実施例７）
Potassium ({[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}glycyl-L-alanyl)trifluoroborate （化合物１８）の合成

ネジ口試験管に化合物１７ (600.4 mg, 1.18 mmol)、KHF₂ (414.2 mg, 5.31 mmol)をTHF (2.4 mL) およびH₂O (1.2 mL) を順次加え室温下24 h撹拌した。減圧下でTHFとH₂Oを留去した後、桐山ロートを用いて得られた固体をEt₂Oで洗った後、アセトンで濾過することで化合物１８を単離した。
収量 346.5 mg、収率 64%
¹H NMR (396 MHz, acetone-d₆, δ): 1.23 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 3.82-3.88 (m, 2H), 4.23-4.34 (m, 3H), 4.59 (quint, J = 6.8 Hz, 1H), 6.89 (brt, J = 4.8 Hz, 1H), 7.31-7.35 (m, 2H), 7.41 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 7.1 Hz, 2H).
¹³C NMR (99 MHz, CD₃CN, δ): 16.3 (CH₃), 44.8 (CH₂), 47.8 (CH), 56.5 (CH), 67.4 (CH₂), 120.9 (CH), 126.1 (CH), 128.0 (CH), 128.6 (CH), 142.0 (C), 144.97 (C), 145.00 (C), 157.6 (C), 169.4 (C).
¹¹B NMR (127 MHz, acetone-d₆): 0.00 (s).
HRMS-ESI: [M-K]^- calculated for C₂₀H₁₉O₄N₂ ¹⁰BF₃, 418.14318; found, 418.14391.
[α]_D ^24.5 +17.5 (c 1.0 in MeOH).

（参考例３）
化合物１５を用いた化学ライゲーションによるジペプチド（化合物１９）の合成

1Lのナスフラスコに化合物１５ (116.6 mg, 0.30 mmol)、glycine benzyl ester p-toluenesulfonate (102.3 mg, 0.30 mmol)、THF (150 mL) およびpH 3 buffer (150 mL)、1,3-dichloro-5,5-dimethylhydantoin (DCH, 64.9 mg, 0.33 mmol) を順次加えて24時間撹拌した。反応物をNa₂SO₃水溶液でクエンチし、減圧下濃縮した後、brineと酢酸エチルを用いて抽出、得られた有機溶媒をMgSO₄で乾燥した。有機溶媒を濾過し、減圧下濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより化合物１９を単離した。
収量 67.2 mg、収率 50%
¹H NMR (392 MHz, CDCl₃, δ): 3.93 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 4.10 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 4.23 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.19 (s, 2H), 5.38 (brs, 1H), 6.41 (brs, 1H), 7.26-7.42 (m, 9H), 7.59 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 7.3 Hz, 2H).
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃, δ): 41.2 (CH₂), 44.2 (CH₂), 47.0 (CH), 67.1 (CH₂), 67.2 (CH₂), 119.9 (CH), 125.0 (CH), 127.0 (CH), 127.7 (CH), 128.3 (CH), 128.5 (CH), 128.6 (CH), 134.9 (C), 141.2 (C), 143.6 (C), 156.6 (C), 169.4 (C), 169.6 (C).
HRMS-ESI: [M+Na]⁺calculated for C₂₆H₂₄O₅N₂Na, 467.15774; found, 467.15823.

（参考例４）
化合物１８を用いた化学ライゲーションによるテトラペプチド（化合物２０）の合成

100 mLのナスフラスコに化合物１８ (136.2 mg, 0.30 mmol)、H-Gly-Pro-OBn·HCl (89.6 mg, 0.30 mmol)、THF (1.5 mL) およびpH 3 buffer (1.5 mL)、DCH (64.9 mg, 0.33 mmol) を順次加えて1時間撹拌した。反応物をNa₂SO₃水溶液でクエンチし、brineと酢酸エチルを用いて抽出、得られた有機溶媒をMgSO₄で乾燥した。有機溶媒を濾過し、減圧下濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより化合物２０を単離した。
収量 111.6 mg、収率 61% (containing small amount of chlorinated product)
¹H NMR (392 MHz, CDCl₃, δ): 1.41 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.98-2.23 (m, 4H), 3.44-3.67 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 4.23 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.56-4.61 (m, 2H), 5.13 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 5.63 (brs, 1H), 6.73 (brs, 1H), 6.94 (brs, 1H), 7.29-7.42 (m, 9H), 7.60 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 2H).
¹³C NMR (99 MHz, CDCl₃, δ): 18.5 (CH₃), 24.4 (CH₂), 28.8 (CH₂), 41.8 (CH₂), 44.1 (CH₂), 45.9 (CH₂), 46.9 (CH), 48.7 (CH), 58.9 (CH), 66.8 (CH₂), 67.0 (CH₂), 119.7 (CH), 125.1 (CH), 126.9 (CH), 127.5 (CH), 127.9 (CH), 128.2 (CH), 128.4 (CH), 135.3 (C), 141.0 (C), 143.7 (C), 156.6 (C), 166.9 (C), 169.1 (C), 171.5 (C), 172.5 (C).
HRMS-ESI: [M+Na]⁺ calculated for C₃₄H₃₆O₇N₄Na, 635.24762; found, 635.24799.
[α]_D ^24.0 -45.0 (c 1.0 in CH₃CN).
化合物２０の不純物からの精製は逆相HPLCを用いて以下の条件で行った。Simadzu Prominence HPLC with PDA detector; Mighysil RP-18 GP Aqua column (250 mm L × 4.6 mm ID, 5 μm, Kanto Chemical Co., Inc.); flow rate, 1 mL min^-1; temperature, 30℃; mobile phase A, water + 0.05% TFA, mobile phase B, acetonitrile + 0.05% TFA; gradient conditions, 40% B, 0-30 min; 40%-100% B, 30-40 min; 100% B, 40-50 min; detection, 254 nm; injection volume, 25 μL (1mg/mL in acetonitrile/H₂O (1:1), 5 cycles).
Daiel CHIRALPAK（登録商標） IC-3, MeOH/CHCl₃ = 100/0, 0.5 mL/min, 40 ℃, (L,L)-isomer: tR = 8.59 min., (D,L)-isomer: tR = 12.13 min.

（合成例７）
α-アミノアルデヒド (化合物２１)のホウ素化によるα-ヒドロキシトリフルオロボレート (化合物２２)の合成

30 mL二径ナスフラスコにICyCuCl (chloro[1,3-dicyclohexylimidazol-2-ylidene]copper(I)) (33.2 mg, 0.10 mmol)、ビス（ピナコラト）ジボロン (558.6 mg, 2.2 mmol) を加え、窒素雰囲気下でtoluene (6.7 mL)、K(O-t-Bu) (1 M in THF, 200 μL) を加えて室温で10分間撹拌した。反応液を0℃に冷やしbenzyl (2-oxoethyl)carbamate（Tetrahedron Lett. 1984, 25, 5303.に記載の上記化合物２１） (386.1 mg, 2.0 mmol)、MeOH (162 μL, 4.0 mmol) を順次加え、室温に昇温し4時間撹拌した。再度反応液を0℃に冷やしMeOH (3.0 mL)、KHF₂水溶液 (2.5 M, 3.5 mL) を加えて1時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、桐山ロートを用いて得られた固体をEt₂Oで洗った後、アセトンで濾過することで化合物２２を単離した。
収量 279.6 mg, 収率 52%
¹H NMR (396 MHz, CD₃CN, δ): 1.88 (brd, J = 4.1 Hz, 1H), 2.80-2.82 (m, 1H), 2.99-3.05 (m, 1H), 3.15-3.21 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 5.50 (brs, 1H), 7.29-7.43 (m, 5H).
¹¹B NMR (127 MHz, CD₃CN, δ): 3.14 (brs).

（実施例８）
α-ヒドロキシトリフルオロボレート（化合物２２）の酸化によるアミノ酸型アシルボロン（化合物２３）の合成

30 mL二径ナスフラスコに化合物２２(133.6 mg, 0.50 mmol)を加え、窒素雰囲気下、DMSO (8.3 mL)およびAc₂O （無水酢酸）(945.3 mg, 10.0 mmol) を順次加えて室温で12時間撹拌した。DMSOを減圧下留去した後、桐山ロートを用いて得られた固体をEt₂Oで洗った。その後、アセトンで濾過することで化合物２３を単離した。
収量 95.7 mg, 収率 64%
¹H NMR (396 MHz, CD₃CN, δ): 3.97-4.21 (m, 2H), 5.72 (brs, 1H), 7.29-7.37 (m, 5H).
¹¹B NMR (127 MHz, CD₃CN, δ): -1.03 (q, J = 49 Hz).

Claims

下記一般式（１）で表されるアシルボラン（ただし、下記式ＸＸＸＩ及び式ＸＸＩＶで表される化合物を除く）。

［式中、Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立に、水素原子、保護基、ペプチド残基、アルキル基、アリール基、アルコキシ基またはアシロキシ基を示し、Ｒ^３は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示し、Ｒ^４は－Ｂ（ＭＩＤＡ）基、－ＢＦ_３Ｋ基または－Ｂ（ＯＲ^Ａ）（ＯＲ^Ｂ）基（ただし、Ｒ^ＡおよびＲ^Ｂはそれぞれ独立に水素原子またはアルキル基を示し、Ｒ^ＡおよびＲ^Ｂは、それぞれが結合する２つの酸素原子および当該２つの酸素原子が結合するホウ素原子と一緒になって環を形成していてもよい）を示す。ただし、前記保護基は、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ピバロイル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、フタロイル基、アリルオキシカルボニル基、ｐ－トルエンスルホニル基、ｏ－ニトロベンゼンスルホニル基及びトリメチルシリルエトキシカルボニル基からなる群より選ばれ、Ｒ^１およびＲ^３は、それぞれが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって環を形成していてもよい。］
Ｒ^１が保護基であり、Ｒ^２が水素原子であり、Ｒ^３が水素原子又は置換基を有していてもよいアルキル基であり、Ｒ^４が－Ｂ（ＭＩＤＡ）基又は－ＢＦ_３Ｋ基である、請求項１に記載のアシルボラン。
下記一般式（２）で表されるビニルボランをオゾン分解することにより、下記一般式（１’）で表されるアシルボランを得る工程を含む、アシルボランの製造方法。

［式中、Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立に、水素原子、保護基、ペプチド残基、アルキル基、アリール基、アルコキシ基またはアシロキシ基を示し、Ｒ^３は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示し、Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立に、水素原子、アルキル基、アリール基、シリル基またはアシル基を示す。ただし、前記保護基は、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ピバロイル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、フタロイル基、アリルオキシカルボニル基、ｐ－トルエンスルホニル基、ｏ－ニトロベンゼンスルホニル基及びトリメチルシリルエトキシカルボニル基からなる群より選ばれる。］

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は式（２）と同義である。］
Ｒ^１が保護基であり、Ｒ^２が水素原子であり、Ｒ^３が水素原子又は置換基を有していてもよいアルキル基であり、Ｒ^５およびＲ^６が水素原子である、請求項３に記載の製造方法。
下記一般式（３）で表されるα-ヒドロキシトリフルオロボレートを酸化することにより、下記一般式（１”）で表されるアシルボランを得る工程を含む、アシルボランの製造方法。

［式中、Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立に、水素原子、保護基、ペプチド残基、アルキル基、アリール基、アルコキシ基またはアシロキシ基を示し、Ｒ^３は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示す。ただし、前記保護基は、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ピバロイル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、フタロイル基、アリルオキシカルボニル基、ｐ－トルエンスルホニル基、ｏ－ニトロベンゼンスルホニル基及びトリメチルシリルエトキシカルボニル基からなる群より選ばれる。］

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は式（３）と同義である。］
Ｒ^１が保護基であり、Ｒ^２が水素原子であり、Ｒ^３が水素原子又は置換基を有していてもよいアルキル基である、請求項５に記載の製造方法。
請求項１又は２に記載のアシルボランからなるペプチドライゲーション用材料。