JP7128529B2

JP7128529B2 - プログラム死リガンド－１（ｐｄ－ｌ１）に結合する抗体を使用する免疫

Info

Publication number: JP7128529B2
Application number: JP2019534414A
Authority: JP
Inventors: カルツォーネ，フランク，ジェイ; ヤン，ハイ; チャン，ジョン
Original assignee: Remd Biotherapeutics Inc
Current assignee: Remd Biotherapeutics Inc
Priority date: 2016-12-23
Filing date: 2017-12-23
Publication date: 2022-08-31
Anticipated expiration: 2037-12-23
Also published as: US20200190197A1; US11332531B2; EP3559045A4; RU2019121086A3; CN110337448A; CN110337448B; EP3559045A1; RU2019121086A; JP2020514277A; WO2018119475A1; RU2766582C2

Description

関連出願
本出願は、２０１６年１２月２３日に出願された米国特許仮出願第６２／４３８，６２２号の利益を主張し、参照によりその全体が本明細書に援用される。

癌治療のための免疫療法は、広域で非特異的に免疫系を刺激する治療法から、免疫系の個々の要素のより標的化した活性化に急速に進化し、結果として、有効性が増し、毒性が減少した。主に、腫瘍又は抗原提示細胞の表面に存在するプログラム死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）と、活性化したリンパ球の表面に存在するプログラム死１（ＰＤ－１）との相互作用を阻害する治療法に焦点を当てる。

プログラム死１（ＰＤ－１）は、受容体のＣＤ２８ファミリーの一員であり、ＣＤ２８、ＣＴＬＡ－４、ＩＣＯＳ及びＢＴＬＡも含む。プログラム死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）は、ＰＤ－１に結合すると、Ｔ細胞活性及びサイトカインの分泌をダウンレギュレートするＰＤ－１の２つの細胞表面糖タンパク質リガンドの１つである（もう一方はＰＤ－Ｌ２）（Ｏｈｉｇａｓｈｉ等、ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ，１１：２９４７－５３，２００５）。ＰＤ－Ｌ１は、抗原特異的Ｔ細胞クローンのアポトーシスを増加させることによって、腫瘍免疫の役割を果たすことが示されている（Ｄｏｎｇ等，ＮａｔＭｅｄ，８：７９３－８００，２００２）。癌において、ＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１経路は、細胞傷害性Ｔ細胞から腫瘍を保護することができ、究極的には、腫瘍微小環境において、細胞傷害性Ｔ細胞を不活性にし、リンパ節に新しいＴ細胞のプライミング及び活性化することを防ぎ、次に、腫瘍に動員することによって、抗腫瘍免疫反応を阻害することができる（ＣｈｅｎａｎｄＩｒｖｉｎｇ，ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ．，１８：６５８０－６５８７，２０１２）。

ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用の阻害は、臨床前モデルにおいて強力な抗腫瘍活性を媒介し（米国特許第８，００８，４４９号及び７，９４３，７４３号）、癌治療のためのＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用のＡｂ阻害剤の使用が臨床試験に入った（例えば、Ｔｏｐａｌｉａｎ等，ＣｕｒｒＯｐｉｎＩｍｍｕｎｏｌ．，２４：２０７－２１２，２０１２；Ｂｒａｈｍｅｒ等，ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ．，３６６（２６）：２４５５－６５，２０１２；Ｇａｒｏｎ等，ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，３７２：２０１８－２０２８，２０１５；Ｐｈｉｌｉｐｓ等，Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２７（１）：３９－４６，２０１５を参照のこと）。ＰＤ－Ｌ１発現が、ヒト肺、卵巣及び結腸癌及び様々な骨髄腫を含むいくつかのマウス及びヒト癌に見つかり、例えば、Ｂｒｓｉｔｏｌ－ＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂ（ＢＭＳ－９３６５５９），Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ（ＭＥＤＩ４７３６），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ），Ｍｅｒｃｋ／Ｐｆｉｚｅｒ（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）によって開発された抗ＰＤ－Ｌ１抗体は臨床評価された、又は現在も臨床評価されている。

ＰＤ－１経路遮断剤の耐性及びそのユニークな活性メカニズムが、組み合わせレジメンの開発の理想的な主力にした。黒色腫患者におけるＣＴＬＡ－４及びＰＤ－Ｌ１遮断剤を合わせた最近の臨床データは、チェックポイント単独の遮断に比べて、客観的な腫瘍反応の割合が増加することを示し、これは組合せチェックポイント遮断によって臨床的利益が増加し得るという考えを支持する（Ｗｏｌｃｈｏｋ等，ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，３６６：２４４３－５４，２０１２）。

本発明は、新規ＰＤ－Ｌ１抗体及びその抗原結合断片の識別に基づく。したがって、本発明は、本明細書に記載の新規の抗ヒトＰＤ－Ｌ１抗体及びその抗原結合断片を使用して、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－１（例えば、癌、持続性感染性疾患、自己免疫疾患、喘息、移植片拒絶及び炎症性疾患）を調節することから恩恵を受けられ得る病態を診断、予後及び治療する組成物及び方法に関する。

本発明の一態様において、プログラム死リガンド－１（ＰＤ－Ｌ１）に特異的に結合する単離された抗体、及びその抗原結合断片を提供する。これらのＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片は、ＰＤ－Ｌ１に高親和性を有し、ＰＤ－Ｌ１を阻害するように機能し、所与の種（例えばヒト）の未変性の親抗体に比べて免疫原性が低く、混合リンパ球反応においてＴ細胞の増殖及びＩＬ－２分泌を増加させることができ、ヒト疾患（例えば、癌、感染性疾患、自己免疫疾患、喘息、移植片拒絶及び炎症性疾患）を治療するために使用することができる。

様々な実施形態において、抗体又は抗原結合断片は、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、組み換え抗体、抗原結合抗体断片、一本鎖抗体、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、Ｆａｂフラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆａｂ_２フラグメント、Ｆ（ａｂ）’_２フラグメント、ドメイン抗体、ＩｇＤ抗体、ＩｇＥ抗体、ＩｇＭ抗体、ＩｇＧ１抗体、ＩｇＧ２抗体、ＩｇＧ３抗体、ＩｇＧ４抗体、又はＨ鎖内ジスルフィド結合を形成する傾向を軽減するヒンジ領域に少なくとも１つの変異を有するＩｇＧ４抗体から選択される。様々な実施形態において、抗体はキメラ抗体である。様々な実施形態において、抗体はヒト化抗体である。様々な実施形態において、抗体は完全ヒト抗体である。様々な実施形態において、ＳＥＱＩＤＮＯ：１のヒトＰＤ－Ｌ１タンパク質に抗親和性を有する単離された抗体及びその抗原結合断片を提供する。

様々な実施形態において、抗体又は抗原結合断片は、少なくとも約１ｘ１０^－６Ｍ、少なくとも約１ｘ１０^－７Ｍ、少なくとも約１ｘ１０^－８Ｍ、少なくとも約１ｘ１０^－９Ｍ、少なくとも約１ｘ１０^－１０Ｍ、少なくとも約１ｘ１０^－１１Ｍ、又は少なくとも約１ｘ１０^－１２Ｍの解離定数（Ｋ_Ｄ）でＰＤ－Ｌ１タンパク質に結合する。

様々な実施形態において、単離された抗体又はその抗原結合断片は、ヒトＰＤ－Ｌ１に結合し、（ａ）ＳＥＱＩＤＮＯ：１０～１１から選択されるＣＤＲ３配列と同一、実質的に同一、又は実質的に類似する軽鎖ＣＤＲ３配列、（ｂ）ＳＥＱＩＤＮＯ：５～６から選択されるＣＤＲ３配列と同一、実質的に同一、又は実質的に類似する重鎖ＣＤＲ３配列、又は（ｃ）（ａ）の軽鎖ＣＤＲ３配列及び（ｂ）の重鎖ＣＤＲ３配列のいずれかを含む。

様々な実施形態において、単離された抗体又は抗原結合断片は、（ｄ）ＳＥＱＩＤＮＯ：７～８から選択されるＣＤＲ１配列と同一、実質的に同一、又は実質的に類似する軽鎖ＣＤＲ１配列、（ｅ）ＳＥＱＩＤＮＯ：９から選択されるＣＤＲ２配列と同一、実質的に同一、又は実質的に類似する軽鎖ＣＤＲ２配列、（ｆ）ＳＥＱＩＤＮＯ：２から選択されるＣＤＲ１配列と同一、実質的に同一、又は実質的に類似する重鎖ＣＤＲ１配列、（ｇ）ＳＥＱＩＤＮＯ：３～４から選択されるＣＤＲ２配列と同一、実質的に同一、又は実質的に類似する重鎖ＣＤＲ２配列、（ｈ）（ｄ）の軽鎖ＣＤＲ１配列及び（ｆ）の重鎖ＣＤＲ１配列、並びに（ｉ）（ｅ）の軽鎖ＣＤＲ２配列及び（ｇ）の重鎖ＣＤＲ２配列から選択されるアミノ酸配列をさらに含む。

様々な実施形態において、本発明の単離されたヒトモノクローナル抗体又はその抗原結合断片は、ヒトＰＤ－Ｌ１に結合し、（ａ）ＳＥＱＩＤＮＯ：７～８から選択されるＣＤＲ１配列と同一、実質的に同一、又は実質的に類似する軽鎖ＣＤＲ１配列、（ｂ）ＳＥＱＩＤＮＯ：９から選択されるＣＤＲ２配列と同一、実質的に同一、又は実質的に類似する軽鎖ＣＤＲ２配列、（ｃ）ＳＥＱＩＤＮＯ：１０～１１から選択されるＣＤＲ３配列と同一、実質的に同一、又は実質的に類似する軽鎖ＣＤＲ３配列、（ｄ）ＳＥＱＩＤＮＯ：２から選択されるＣＤＲ１配列と同一、実質的に同一、又は実質的に類似する重鎖ＣＤＲ１配列、（ｅ）ＳＥＱＩＤＮＯ：３～４から選択されるＣＤＲ２配列と同一、実質的に同一、又は実質的に類似する重鎖ＣＤＲ２配列、及び（ｆ）ＳＥＱＩＤＮＯ：５～６から選択されるＣＤＲ３配列と同一、実質的に同一、又は実質的に類似する重鎖ＣＤＲ３配列を含む。

様々な実施形態において、単離されたヒトモノクローナル抗体又はその抗原結合断片は、ヒトＰＤ－Ｌ１に結合し、（ａ）ＳＥＱＩＤＮＯ：７と同一、実質的に同一、又は実質的に類似する軽鎖ＣＤＲ１配列、（ｂ）ＳＥＱＩＤＮＯ：９と同一、実質的に同一、又は実質的に類似する軽鎖ＣＤＲ２配列、（ｃ）ＳＥＱＩＤＮＯ：１０と同一、実質的に同一、又は実質的に類似する軽鎖ＣＤＲ３配列、（ｄ）ＳＥＱＩＤＮＯ：２と同一、実質的に同一、又は実質的に類似する重鎖ＣＤＲ１配列、（ｅ）ＳＥＱＩＤＮＯ：３と同一、実質的に同一、又は実質的に類似する重鎖ＣＤＲ２配列、及び（ｆ）ＳＥＱＩＤＮＯ：５と同一、実質的に同一、又は実質的に類似する重鎖ＣＤＲ３配列を含む。

様々な実施形態において、単離されたヒトモノクローナル抗体又はその抗原結合断片は、ヒトＰＤ－Ｌ１に結合し、（ａ）ＳＥＱＩＤＮＯ：８と同一、実質的に同一、又は実質的に類似する軽鎖ＣＤＲ１配列、（ｂ）ＳＥＱＩＤＮＯ：９と同一、実質的に同一、又は実質的に類似する軽鎖ＣＤＲ２配列、（ｃ）ＳＥＱＩＤＮＯ：１１と同一、実質的に同一、又は実質的に類似する軽鎖ＣＤＲ３配列、（ｄ）ＳＥＱＩＤＮＯ：２と同一、実質的に同一、又は実質的に類似する重鎖ＣＤＲ１配列、（ｅ）ＳＥＱＩＤＮＯ：４と同一、実質的に同一、又は実質的に類似する重鎖ＣＤＲ２配列、及び（ｆ）ＳＥＱＩＤＮＯ：６と同一、実質的に同一、又は実質的に類似する重鎖ＣＤＲ３配列を含む。

様々な実施形態において、本発明の単離された抗体又はその抗原結合断片は、ヒトＰＤ－Ｌ１に結合し、（ａ）重鎖及び／又は軽鎖可変領域であって、ＳＥＱＩＤＮＯ：７～８、９、及び１０～１１と同一、実質的に同一、又は実質的に類似する３つの軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３の組を有する可変領域、並びにＳＥＱＩＤＮＯ：２、３～４及び５～６と同一、実質的に同一、又は実質的に類似する３つの重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３の組、並びに（ｂ）ヒト免疫グロブリン（ＩｇＧ）からの４つの可変領域フレームワーク領域の組を含む。様々な実施形態において、抗体は、ヒンジ領域を含んでもよい。様々な実施形態において、フレームワーク領域は、ヒト生殖系列エキソンＸ_Ｈ、Ｊ_Ｈ、Ｖκ及びＪκ配列から選択される。様々な実施形態において、抗体は完全ヒト化抗体である。様々な実施形態において、抗体は完全ヒト抗体である。

様々な実施形態において、単離された抗体又は抗原結合断片は、ヒトＰＤ－Ｌ１に結合し、参照抗体と実質的に同じ又は大きいＫｄを有するヒトＰＤ－Ｌ１に結合し、（ｂ）参照抗体とヒトＰＤ－Ｌ１との結合に競合し、又は（ｃ）参照抗体よりヒト対象の免疫原性が低く、参照抗体は、ＳＥＱＩＤＮＯ：１２／１６及び１４／１８から選択される重鎖及び軽鎖可変領域配列の組み合わせを含む。

様々な実施形態において、単離されたヒト化抗体又はその抗原結合断片は、ヒトＰＤ－Ｌ１に結合し、ＳＥＱＩＤＮＯ：２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４及び４６と同一、実質的に同一、又は実質的に類似する配列を有する重鎖可変領域を含み、ＳＥＱＩＤＮＯ：２１、２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４３、４５及び４７と同一、実質的に同一、又は実質的に類似する配列を有する軽鎖可変領域配列を含む。

様々な実施形態において、本発明の単離されたヒト化抗体又はその抗原結合断片は、ヒトＰＤ－Ｌ１に結合し、ＳＥＱＩＤＮＯ：５５に記載の重鎖配列及びＳＥＱＩＤＮＯ：５６に記載の軽鎖配列を含む。

様々な実施形態において、本発明の単離されたヒト化抗体又はその抗原結合断片は、ヒトＰＤ－Ｌ１に結合し、ＳＥＱＩＤＮＯ：５７に記載の重鎖配列及びＳＥＱＩＤＮＯ：５８に記載の軽鎖配列を含む。

様々な実施形態において、本発明の単離されたヒト化抗体又はその抗原結合断片は、ヒトＰＤ－Ｌ１に結合し、ＳＥＱＩＤＮＯ：５９に記載の重鎖配列及びＳＥＱＩＤＮＯ：６０に記載の軽鎖配列を含む。

様々な実施形態において、本発明の単離されたヒト化抗体又はその抗原結合断片は、ヒトＰＤ－Ｌ１に結合し、ＳＥＱＩＤＮＯ：６１に記載の重鎖配列及びＳＥＱＩＤＮＯ：６２に記載の軽鎖配列を含む。

様々な実施形態において、本発明の単離されたヒト化抗体又はその抗原結合断片は、ヒトＰＤ－Ｌ１に結合し、ＳＥＱＩＤＮＯ：６３に記載の重鎖配列及びＳＥＱＩＤＮＯ：６４に記載の軽鎖配列を含む。

様々な実施形態において、本発明の単離されたヒト化抗体の重鎖可変領域は、ヒトＰＤ－Ｌ１に結合し、ａ）ＳＥＱＩＤＮＯ：５５、５７、５９、６１及び６３のアミノ酸２０～４９から成る群から選択されるＦＲ１、ｂ）ＳＥＱＩＤＮＯ：５５、５７、５９、６１及び６３のアミノ酸５５～６８から成る群から選択されるＦＲ２、ｃ）ＳＥＱＩＤＮＯ：５５、５７、５９、６１及び６３のアミノ酸８６～１１７から成る群から選択されるＦＲ３、ｄ）ＳＥＱＩＤＮＯ：５５、５７、５９、６１及び６３のアミノ酸１２７～１３７から成る群から選択されるＦＲ４を含む。

様々な実施形態において、本発明の単離されたヒト化抗体の軽鎖可変領域は、ヒトＰＤ－Ｌ１に結合し、ａ）ＳＥＱＩＤＮＯ：５６、５８、６０、６２及び６４のアミノ酸２０～４２から成る群から選択されるＦＲ１、ｂ）ＳＥＱＩＤＮＯ：５６、５８、６０、６２及び６４のアミノ酸５４～６８から成る群から選択されるＦＲ２、ｃ）ＳＥＱＩＤＮＯ：５６、５８、６０、６２及び６４のアミノ酸７６～１０７から成る群から選択されるＦＲ３、ｄ）ＳＥＱＩＤＮＯ：５６、５８、６０、６２及び６４のアミノ酸１１７～１２６から成る群から選択されるＦＲ４を含む。

別の態様では、本発明は、本発明の薬学的に許容される担体と混合した単離された抗体又は抗原結合断片を含む医薬組成物に関する。様々な実施形態において、医薬組成物は、薬学的に許容される担体と混合した単離されたヒト抗体を含む。様々な実施形態において、医薬組成物は、皮下注射、腹腔内注射、筋肉内注射、胸骨内注射、静脈内注射、動脈内注射、くも膜下腔内注射、脳室内注射、尿道内注射、頭蓋内注射、関節滑液内注射又は注入から成る群から選択される経路によって、投与するために調剤される。

別の態様では、本発明は、Ｔ細胞関連疾患又は免疫反応を増加、又は抑制又は延長することによって、改善又は予防することができる疾患をり患している対象を治療する方法に関し、対象に、（単独療法又は併用療法レジメンの何れかとして）本発明の抗体又はその抗原結合断片を治療有効量投与することを含む。様々な実施形態において、対象はヒト対象である。

別の態様では、本発明は、対象の癌を治療する方法に関し、対象に、（単独療法又は併用療法レジメンの何れかとして）本発明の単離された抗体又は抗原結合断片を治療有効量投与することを含む。様々な実施形態において、癌は、ＰＤ－Ｌ１の発現高進に関連する癌である。様々な実施形態において、癌は、黒色腫（例えば、転移性悪性黒色腫）、結腸直腸癌（ＣＲＣ）、腎臓癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、膀胱癌、前立腺癌、乳癌、結腸癌、卵巣癌及び肺癌からなる群から選択される。様々な実施形態において、対象は、以前に抗癌療法による治療に奏功したが、治療を中止して再発（以降、「再発癌」）した。様々な実施形態において、対象は、耐性又は難治性癌を有する。

別の態様では、本発明は、対象の感染性疾患を治療する方法に関し、対象に、（単独療法又は併用療法レジメンの何れかとして）本発明の単離された抗体又は抗原結合断片を治療有効量投与することを含む。様々な実施形態において、対象は、通常のワクチンを使用した治療によって、耐性のある、又は効果のない治療である感染性疾患を有する。

別の態様では、本発明は、対象の癌又は感染性疾患を治療するように設計された併用療法に関し、本発明の単離された抗体又は抗原結合断片を対象に治療有効量投与し、ｂ）免疫療法、化学療法、小分子キナーゼ阻害剤標的治療、手術、放射線治療、ワクチン接種プロトコル及び幹細胞移植から成る群から選択される１つ以上の追加の治療法を含み、併用療法によって腫瘍細胞の細胞殺傷が増加し、すなわち、共投与した場合に、単離された抗体又は抗原結合断片と追加の治療法との間に相乗作用が生じる。

別の態様では、エフェクター分子に結合した、連結した（又は安定的に結合した）抗体又は結合断片を含む単離された免疫複合体又は融合タンパク質を提供する。様々な実施形態において、エフェクター分子は、免疫毒素、サイトカイン、ケモカイン、治療薬又は化学療法薬である。

別の態様では、本明細書に開示される抗体又は抗原結合断片は、付加的な機能的部分、例えば望ましい薬物動態特性を与える標識又は部分に共有結合し得る（又は安定的に結合し得る）。様々な実施形態において、標識は、蛍光標識、放射性標識、及び特有の核磁気共鳴サインを有する標識から成る群から選択される。

別の態様では、本発明は、例えば、ヒトＰＤ－Ｌ１関連疾患を診断するために、試料のヒトＰＤ－Ｌ１抗原の存在をｉｎｖｉｔｒｏ又はｉｎｖｉｖｏに検出する方法を提供する。

別の態様では、本明細書に開示される抗体又は抗原結合断片をコードするポリヌクレオチド配列を含む単離された核酸を提供する。また、本発明の核酸を含む発現ベクターを提供する。また、本発明の発現ベクターを含む単離細胞を提供する。様々な実施形態において、細胞は、本発明の発現ベクターを含む宿主細胞である。様々な実施形態において、細胞は、ハイブリドーマであり、細胞の染色体は、本発明の核酸を含む。さらに、細胞が本発明の抗体又は抗原結合断片を発現することができる条件下で、細胞を培養し、又はインキュベートすることを含む本発明の抗体又は抗原結合断片を作製する方法を提供する。

本発明は、抗体等の抗原結合タンパク質、又はヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合するその抗原結合断片に関する。一態様において、単離された抗体及びその抗原結合断片を提供し、ＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、ＰＤ－Ｌ１に高親和性を有し、ＰＤ－Ｌ１を阻害するように機能し、所与の種（例えばヒト）の未変性の親抗体に比べて、免疫原性が低く、ヒト疾患（例えば癌）、感染症、及びＰＤ－Ｌ１によって媒介されるその他の障害を治療するために使用することができる。また、核酸分子並びにその誘導体及び断片を提供し、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗体断片又は抗体誘導体の全て又は部分をコードする核酸等のＰＤ－Ｌ１に結合するポリペプチドの全て又は部分をコードするポリヌクレオチドの配列を含む。また、核酸を含むベクター及びプラスミド、並びに核酸及び／又はベクター及びプラスミドを含む細胞若しくは細胞株を提供する。また、抗ＰＤ－Ｌ１抗体等のヒトＰＤ－Ｌ１に結合する抗原結合タンパク質を作製、識別又は単離する方法、抗原結合タンパク質がＰＤ－Ｌ１に結合するかどうかを確認する方法、ヒトＰＤ－Ｌ１に結合する抗原結合タンパク質を含む医薬組成物等の組成物を作製する方法、並びに、対象にＰＤ－Ｌ１に結合する抗体又はその抗原結合断片を投与する方法、例えば、ＰＤ－Ｌ１によって媒介される病態を治療する方法を提供する。

定義
本明細書に他に規定のない限り、本発明に関係して使用される科学及び技術用語は、当業者によって共通して理解される意味を有する。さらに、文脈によって他に要求されない限り、単数形の用語は、複数のものを含み、複数形の用語は、単数のものを含む。概して、本明細書に記載の細胞及び組織培養、分子生物学、免疫学、微生物学、遺伝学並びにタンパク質及び核酸化学並びにハイブリダイゼーションは、共通して使用されるものであり、当該技術分野で周知である。本発明の方法及び技術は、概して、当該技術分野で周知であり、他に指示されていない限り、本明細書全体で記載され、検討される様々な一般的、より詳細な参考文献に記載される通常の方法に従って実施される。例えば、ＧｒｅｅｎａｎｄＳａｍｂｒｏｏｋ，ＭｏｌｅｃｕｌａｒＣｌｏｎｉｎｇ：ＡＬａｂｏｒａｔｏｒｙＭａｎｕａｌ，第４版，ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒＬａｂｏｒａｔｏｒｙＰｒｅｓｓ，ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．（２０１２）を参照されたい、参照により本明細書に援用される。酵素反応及び精製技術は、当該技術分野で広く達成され、又は本明細書に記載されるように、製造者の仕様書に従って実施される。本明細書に記載の分析化学、合成有機化学及び医薬品化学及び製薬化学の実験的手順及び技術に関係して使用される命名法は、広く使用され、当該技術分野で周知されている。標準的な技術は、化学合成、化学分析、医薬品の調製、配合及び送達並びに対象の治療に使用される。

ポリヌクレオチド及びポリペプチド配列は、標準的な１又は３文字の略語を使用して示される。他に断りのない限り、ポリペプチド配列は、左側にアミノ末端及び右側にカルボキシ末端を有し、並びに単鎖核酸配列及び二重鎖核酸配列の上部の鎖は、左側に５’末端を、右側に３’末端を有する。ポリペプチドの特定のセクションは、アミノ酸８０～１１９等のアミノ酸残基数によって示すことができ、又はＳｅｒ８０～Ｓｅｒ１１９等の部位の実際の残基によって示すことができる。特定のポリペプチド又はポリヌクレオチド配列は、参照配列との差異の程度に基づいて記載することもできる。特定の軽鎖及び重鎖可変領域のポリヌクレオチド及びポリペプチド配列は、Ｌ１（「軽鎖可変領域１」）及びＨ１（「重鎖可変領域１」）で示される。軽鎖及び重鎖を含む抗体は、軽鎖の名前と重鎖可変領域の名前を組み合わせることによって示される。例えば、「Ｌ４Ｈ７」は、例えば、Ｌ４の軽鎖可変領域及びＨ７の重鎖可変領域を含む抗体を示す。

「抗体」という用語は、本明細書で使用する場合、免疫グロブリン遺伝子又は免疫グロブリン遺伝子のフラグメントによって実質的又は部分的にコードされた１つ以上のポリペプチドを含み、腫瘍抗原に対する特異性又は病理において過剰発現した分子に対する特異性を有するタンパク質を指す。認識される免疫グロブリン遺伝子は、カッパ、ラムダ、アルファ、ガンマ、デルタ、イプシロン及びミュー定常領域遺伝子並びにこれらの遺伝子のサブタイプ及び無数の免疫グロブリン可変領域遺伝子を含む。軽鎖（ＬＣ）は、カッパ又はラムダの何れかとして分類される。重鎖（ＨＣ）は、ガンマ、ミュー、アルファ、デルタ、又はイプシロンとして分類され、順に、それぞれ、免疫グロブリンクラスＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ及びＩｇＥを規定する。典型的な免疫グロブリン（例えば抗体）構造単位は、テトラボディを含む。各テトラボディは、ポリペプチド鎖の２つの同一対から構成され、それぞれ、１つの「軽」鎖（約２５ｋＤ）及び１つの「重」鎖（約５０～７０ｋＤ）を有する。各鎖のＮ末端は、主に抗原の認識を担う約１００～１１０個以上のアミノ酸の可変領域を規定する。

全長抗体では、各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書ではＨＣＶＲ又はＶＨとして省略される）及び重鎖定常領域から構成される。重鎖定常領域は、３つの領域ＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３（及びいくつかの例ではＣＨ４）から構成される。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書ではＬＣＶＲ又はＶＬとして省略される）及び軽鎖定常領域から構成される。軽鎖定常領域は、１つの領域Ｃ_Ｌから構成される。ＶＨ及びＶＬは、さらに、超変異性の領域に細分することができ、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれ、より保存された、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる領域と間を置く。各ＶＨ及びＶＬは、３つのＣＤＲ及び４つのＦＲから構成され、以下の順序：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４で、アミノ末端からカルボキシ末端まで配置される。フレームワーク領域及びＣＤＲの範囲は規定されている。異なる軽鎖及び重鎖のフレームワーク領域の配列は、比較的、ヒト等の種の中で保存されている。抗体のフレームワーク領域は、構成的軽鎖及び重鎖の組み合わされたフレームワーク領域であり、３次元空間で、位置決め及びＣＤＲを整列する役割を担う。免疫グロブリン分子は、任意の種類（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ及びＩｇＹ）、クラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１及びＩｇＡ２）又はサブクラスでもよい。

ＣＤＲは主に、抗原のエピトープに結合する役割を有する。各鎖のＣＤＲは、概して、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３と呼ばれ、Ｎ末端から連続して始まって番号が付けられ、また、概して特定のＣＤＲが位置する鎖によっても識別される。したがって、ＶＨＣＤＲ３はそれが見つけられる抗体の重鎖の可変領域に位置し、ＶＬＣＤＲ１は、それが見つけられる抗体の軽鎖の可変領域からのＣＤＲ１である。異なる特異性（すなわち、異なる抗原について異なる結合部位）を有する抗体は、異なるＣＤＲを有する。ＣＤＲは抗体ごとに異なるが、ＣＤＲ内の限られた数のアミノ酸の位置は、抗原結合に直接的に関与する。ＣＤＲ内のこれらの位置は、特異性決定残基（ＳＤＲ）と呼ばれる。

Ｋａｂａｔの定義が抗体の残基のナンバリングの標準であり、概して、ＣＤＲ領域を識別するために使用される。Ｋａｂａｔのデータベースは、今でもオンラインに保持され、ＣＤＲ配列を決定することができ、例えば、ＩＭＧＴ／Ｖ－ＱＵＥＳＴプログラムバージョン：３．２．１８．，２０１１年３月２９日，インターネットで入手可能及びＢｒｏｃｈｅｔ，Ｘ．等，Ｎｕｃｌ．ＡｃｉｄｓＲｅｓ．３６，Ｗ５０３－５０８，２００８を参照のこと。Ｃｈｏｔｈｉａの定義は，Ｋａｂａｔの定義に類似するが、Ｃｈｏｔｈｉａの定義は、特定の構造的ループ領域の位置を考慮している。例えば、Ｃｈｏｔｈｉａ等，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９６：９０１－１７，１９８６；Ｃｈｏｔｈｉａ等，Ｎａｔｕｒｅ，３４２：８７７－８３，１９８９を参照のこと。ＡｂＭの定義は，抗体構造をモデル化するＯｘｆｏｒｄＭｏｌｅｃｕｌａｒＧｒｏｕｐによって作製されたコンピュータプログラムの統合された一揃いを使用する。例えば、Ｍａｒｔｉｎ等，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８６：９２６８－９２７２，１９８９；“ＡｂＭ（商標），ＡＣｏｍｐｕｔｅｒＰｒｏｇｒａｍｆｏｒＭｏｄｅｌｉｎｇＶａｒｉａｂｌｅＲｅｇｉｏｎｓｏｆＡｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，”Ｏｘｆｏｒｄ，ＵＫ；ＯｘｆｏｒｄＭｏｌｅｃｕｌａｒ，Ｌｔｄ．を参照のこと。ＡｂＭの定義は、知識データベース及びａｂｉｎｉｔｉｏ法の組み合わせを使用して、一次配列から抗体の三次構造をモデル化し、例えば、Ｓａｍｕｄｒａｌａ等，“ＡｂＩｎｉｔｉｏＰｒｏｔｅｉｎＳｔｒｕｃｔｕｒｅＰｒｅｄｉｃｔｉｏｎＵｓｉｎｇａＣｏｍｂｉｎｅｄＨｉｅｒａｒｃｈｉｃａｌＡｐｐｒｏａｃｈ，”，ＰＲＯＴＥＩＮＳ，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，ＦｕｎｃｔｉｏｎａｎｄＧｅｎｅｔｉｃｓＳｕｐｐｌ．，３：１９４－１９８，１９９９に記載されている。接触定義は、利用可能な複雑な結晶構造の分析に基づく。例えば、ＭａｃＣａｌｌｕｍ等，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，５：７３２－４５，１９９６を参照のこと。

「Ｆｃ領域」という用語は、免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域を規定するために使用され、インタクトな抗体のパパイン消化によって生成され得る。Ｆｃ領域は、未変性配列Ｆｃ領域又は変異体Ｆｃ領域であってもよい。免疫グロブリンのＦｃ領域は、概して、２つの定常ドメイン、ＣＨ２ドメイン及びＣＨ３ドメインを含み、ＣＨ４ドメインを含んでもよい。抗体のＦｃ部分は、いくつかの重要なエフェクター機能、例えば、サイトカイン誘導、ＡＤＣＣ、食作用、補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）並びに抗体及び抗原－抗体複合体の半減期／クリアランス率（例えば、新生児ＦｃＲ（ＦｃＲｎ）は、エンドソームにおいて、酸性のｐＨで、ＩｇＧのＦｃ領域に結合し、ＩｇＧを分解から保護し、それによってＩｇＧの長い血清半減期に寄与する）を媒介する。Ｆｃ部分のアミノ酸残基を置換して抗体のエフェクター機能を変化させることは、当該技術分野で周知である（例えば、Ｗｉｎｔｅｒ等、米国特許第５，６４８，２６０号及び５，６２４，８２１号を参照のこと）。

抗体は、インタクトな免疫グロブリンとして、又は、はっきりとした特徴のフラグメントのメンバーとして存在する。このようなフラグメントとして、Ｆａｂフラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆａｂ_２、Ｆ（ａｂ）’_２フラグメント、単鎖Ｆｖタンパク質（「ｓｃＦｖ」）及びジスルフィド安定化Ｆｖタンパク質（「ｄｓＦｖ」）が挙げられ、標的抗原に結合する。ｓｃＦｖタンパク質は、免疫グロブリンの軽鎖可変領域及び免疫グロブリンの重鎖可変領域がリンカーによって結合した融合タンパク質であり、ｄｓＦｖでは、鎖が変異して、ジスルフィド結合を誘導し、鎖の結合が安定化されている。様々な抗体フラグメントは、インタクトな抗体の消化の点から規定され、当業者は、このようなフラグメントが化学的又は組み換えＤＮＡ方法を使用することによって、デノボに合成することができることを理解する。したがって、本明細書で使用する場合、抗体という用語は、例えば、モノクローナル抗体（全長モノクローナル抗体を含む）、ポリクローナル抗体、少なくとも２つのインタクトな抗体から形成される多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、ヒト抗体、ヒト化抗体、ラクダ化抗体、キメラ抗体、単鎖Ｆｖｓ（ｓｃＦｖ）、単鎖抗体、シングルドメイン抗体、ドメイン抗体、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）_２フラグメント、望ましい生物活性を示す抗体フラグメント、ジスルフィド結合されたＦｖｓ（ｓｄＦｖ）、細胞内抗体、エピトープ結合フラグメント又は上記の抗原結合断片を含む。

抗体のパパイン消化は、「Ｆａｂ」フラグメントと呼ばれる２つの同一の抗原結合断片を生成し、それぞれ１つの抗原結合部位を有する。「Ｆａｂフラグメント」は、１つの軽鎖及びＣＨ１並びに１つの重鎖の可変領域を含む。Ｆａｂ分子の重鎖は、別の重鎖分子とジスルフィド結合を形成することができない。「Ｆａｂ’フラグメント」は、ＶＨドメイン及びＣＨ１ドメインを含む１つの軽鎖及び１つの重鎖の部分を含み、また、ＣＨ１とＣＨ２ドメインの間の領域も含み、鎖間ジスルフィド結合が２つのＦａｂ’フラグメントの２つの重鎖の間に形成されて、Ｆ（ａｂ’）_２分子を形成することができる。

抗体のペプシン処理は、２つの抗原結合部位を有し、抗原を架橋結合することができるＦ（ａｂ’）_２フラグメントを産生する。「Ｆ（ａｂ’）_２フラグメント」は、ＣＨ１とＣＨ２の間の定常領域の部分を含む２つの軽鎖及び２つの重鎖を含み、２つの重鎖の間に鎖間ジスルフィド結合を形成する。Ｆ（ａｂ’）_２フラグメントは、２つの重鎖の間にジスルフィド結合によって一緒に保持される２つのＦａｂ’フラグメントから構成される。

「Ｆｖ領域」は、重鎖と軽鎖の両方から可変領域を含むが、定常領域を欠失している。

「単鎖抗体」は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域が可撓性のリンカーによって接続されて、１つのポリペプチド鎖を形成し、抗原結合領域を形成する。単鎖抗体は、国際公開第ＷＯ８８／０１６４９号、米国特許第４，９４６，７７８号及び第５，２６０，２０３号に詳細に記述され、その開示は参照により援用される。

「抗原結合断片」及び「抗原結合タンパク質」という用語は、本明細書で使用する場合、特定の標的抗原に結合するタンパク質を意味する。「抗原結合断片」は、限定されないが、免疫学的に機能的フラグメント等の抗体及びその結合部分を含む。抗体の抗原結合断片の例は、重鎖及び／又は軽鎖ＣＤＲ、又は重鎖及び／又は軽鎖可変領域である。

抗体又は免疫グロブリン鎖（重鎖又は軽鎖）抗原結合タンパク質の「免疫学的に機能的なフラグメント（又は単純にフラグメント）」は、本明細書で使用する場合、全長鎖に存在するアミノ酸の少なくともいくつかを欠失しているが、抗原に特異的に結合することができる抗体の部分（どのようにしてその部分を得る又は合成するかに関わらず）を含む抗原結合タンパク質の種である。このようなフラグメントは、標的抗原に結合し、所与のエピトープに結合するために、インタクトな抗体を含むその他の抗原結合タンパク質と競合する可能性がある点において、生物活性である。いくつかの実施形態において、フラグメントはフラグメントを中和している。一態様において、このようなフラグメントは、全長軽鎖又は重鎖に存在する少なくとも１つのＣＤＲを保持し、いくつかの実施形態において、単一の重鎖及び／又は軽鎖又はその部分を含む。これらの生物活性なフラグメントは、組み換えＤＮＡ技術によって産生することができ、又はインタクトな抗体を含む抗原結合タンパク質の酵素的若しくは化学的切断によって産生することができる。免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントとして、限定されないが、Ｆａｂ、ダイアボディ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２、Ｆｖ、ドメイン抗体及び単鎖抗体が挙げられ、限定されないが、ヒト、マウス、ラット、ラクダ科又はウサギを含む哺乳動物源に由来し得る。本明細書に開示される抗原結合タンパク質の機能的部分、例えば１つ以上のＣＤＲは、第２タンパク質又は小分子に共有結合して、身体の特定の標的に向けられる治療薬を作製することができ、二機能性治療特性を有し、又は長い血清半減期を有する。

ダイアボディは、２つのポリペプチド鎖を含む二価抗体であり、各ポリペプチド鎖は、リンカーによって接続されるＶＨ及びＶＬ領域を含み、リンカーは短すぎて、同鎖の２つの領域の間で対になることができず、したがって、各領域は別のポリペプチド鎖の相補的領域と対になることができる（例えば、Ｈｏｌｌｉｇｅｒ等，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９０：６４４４－４８，１９９３；及びＰｏｌｊａｋ等，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，２：１１２１－２３，１９９４を参照のこと）。ダイアボディの２つのポリペプチド鎖が同一である場合、対になることから生じるダイアボディは、２つの同一の抗原結合部位を有する。異なる配列を有するポリペプチド鎖を使用して、２つの異なる抗原結合部位を有するダイアボディを作製することができる。同様に、トリアボディ及びテトラボディは、それぞれ３つ及び４つのポリペプチド鎖を含む抗体であり、それぞれ３つ及び４つの抗原結合部位を形成し、同じであっても異なっていてもよい。

二重特異性抗体又はフラグメントは、いくつかの構成からなり得る。例えば、二重特異性抗体は、単一の抗体（又は抗体フラグメント）に類似しているかもしれないが、２つの異なる抗原結合部位（可変領域）を有する。様々な実施形態において、二重特異性抗体は、化学技術（Ｋｒａｎｚ等，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，７８：５８０７，１９８１；「ポリドーマ」（ｐｏｌｙｄｏｍａ）技術（例えば、米国特許第４，４７４，８９３号を参照のこと）、又は組み換えＤＮＡ技術によって生成することができる。様々な実施形態において、本開示の二重特異性抗体は、腫瘍関連抗原の少なくとも１つに、少なくとも２つの異なるエピトープについて結合特異性を有し得る。様々な実施形態において、抗体及びフラグメントは異種抗体でもあり得る。異種抗体は、２つ以上の抗体、又は一緒に結合する抗原結合断片（例えば、Ｆａｂ）であり、それぞれ、異なる特異性を有する抗体又はフラグメントである。

「モノクローナル抗体」という用語は、本明細書で使用する場合、実質的に同種の抗体の集団から得られる抗体を指し、すなわち、その集団を含む個別の抗体は、可能性として少量存在し得る自然発生の変異を除いて、同一である。モノクローナル抗体は、高度に特異的で、単一抗原に対して向けられる。さらに、異なる決定基（エピトープ）に対して向けられる異なる抗体を概して含むポリクローナル抗体の調製とは対照的に、各モノクローナル抗体は、抗原の１つの決定基に対して向けられる。修飾因子の「モノクローナル」は、特定の方法によって抗体を産生する必要があるものとして解釈されない。

「キメラ抗体」という用語は、本明細書で使用する場合、ヒト等の１つの種からのフレームワーク残基を有する抗体及び標的抗原に特異的に結合するマウス抗体等の別の種からの（概して、抗原結合を与える）ＣＤＲを指す。

「ヒト抗体」という用語は、本明細書で使用する場合、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変及び定常領域を有する抗体を含むことを意図する。本開示のヒト抗体は、例えば、ＣＤＲ及び特定のＣＤＲ３のヒト生殖系列免疫グロブリン配列（例えば、ｉｎｖｉｔｒｏのランダム又は部位特異的変異原性によって導入される変異）によってコードされないアミノ酸残基を含み得る。しかしながら、「ヒト抗体」という用語は、本明細書で使用する場合、マウス等の別の哺乳動物種の生殖系列に由来するＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列に移植された抗体を含むことを意図しない。

「ヒト化抗体」という用語は、本明細書で使用する場合、ヒト化軽鎖及びヒト化重鎖免疫グロブリンを含む抗体を指す。ヒト化抗体は、ＣＤＲを提供するドナー抗体として同抗原に結合する。ヒト化免疫グロブリン又は抗体のアクセプターフレームワークは、ドナーフレームワークから採取されたアミノ酸によって限定された数の置換を有し得る。ヒト化又はその他のモノクローナル抗体は、抗原結合又はその他の免疫グロブリン機能に実質的に影響しない付加的な保護的アミノ酸置換を有する可能性がある。様々な実施形態において、フレームワーク領域は、ヒト生殖系列エキソンＸ_Ｈ、Ｊ_Ｈ、Ｖκ及びＪκ配列から選択される。例えば、Ｖ_ＨドメインのＦＲのヒト化についてのアクセプター配列は、本物のＶ_ＨエキソンＶ_Ｈ１－１８（Ｍａｔｓｕｄａ等，ＮａｔｕｒｅＧｅｎｅｔｉｃｓ３：８８－９４，１９９３）又はＶ_Ｈ１－２（Ｓｈｉｎ等，ＥＭＢＯＪ．１０：３６４１－３６４５，１９９１）から選択することができ、ヒンジ領域（Ｊ_Ｈ）については、エキソンＪ_Ｈ－６から選択することができる（Ｍａｔｔｉｌａ等，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２５：２５７８－２５８２，１９９５）。他の例では、生殖系列ＶκエキソンＢ３（Ｃｏｘ等，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４：８２７－８３６，１９９４）及びＪκエキソンＪκ－１（Ｈｉｅｔｅｒ等，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５７：１５１６－１５２２，１９８２）をＶ_Ｌドメインヒト化についてアクセプター配列として選択することができる。

「組み換えヒト抗体」という用語は、本明細書で使用する場合、例えば、宿主細胞にトランスフェクトされた組み換え発現ベクターを使用して発現された抗体；組み換えコンビナトリアルヒト抗体ライブラリから単離された抗体；ヒト免疫グロブリン遺伝子について遺伝子導入の動物（例えばマウス）から単離された抗体；その他のＤＮＡ配列に対するヒト免疫グロブリン遺伝子配列のスプライシングに関与するその他の方法によって調製、発現、作製又は単離された抗体等の組み換え方法によって調製、発現、作製又は単離された全てのヒト抗体を含むことを意図する。このような組み換えヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変及び定常領域を有する。様々な実施形態において、しかしながら、このような組み換えヒト抗体は、ｉｎｖｉｔｒｏの変異原性（例えば、ヒトＩｇ配列に遺伝子導入の動物を使用する場合は、ｉｎｖｉｖｏの体細胞性変異原性）に供され、したがって、組み換え抗体のＶＨ及びＶＬ領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖系列ＶＨ及びＶＬ配列に由来し、関係しながら、ｉｎｖｉｖｏのヒト抗体生殖系列レパートリーの内部に自然に存在し得ない配列である。このような組み換え方法の全ては、当業者に周知である。

「エピトープ」という用語は、本明細書で使用する場合、免疫グロブリン又はＴ細胞受容体に特異的に結合することができる、又は分子と相互作用することができるタンパク質決定基を含む。エピトープの決定基は、概して、アミノ酸、炭水化物又は糖側鎖等の分子の化学的に活性な表面グルーピングから成り、概して、三次元構造特徴及び特別な変化特徴を有する。エピトープは、「線形」又は「立体構造」であり得る。線形のエピトープでは、タンパク質と（抗体等の）相互作用する分子との相互作用点は全て、タンパク質の一次アミノ酸配列に沿って直線的に生じる。立体構造のエピトープでは、相互作用点は、互いに離れているタンパク質のアミノ残残基に沿って生じる。抗原の望ましいエピトープが決定されると、例えば、本開示に記載の技術を使用してそのエピトープに対する抗体を生成することが可能である。あるいは、発見の過程で、抗体の生成及び特徴化が望ましいエピトープについての情報を明らかにし得る。この情報から、同エピトープに結合するための抗体を競合的に選別することが可能である。この選別を達成するためのアプローチは、クロスコンペティション試験を行って、互いに競合的に結合する抗体、例えば、抗原との結合について競合する抗体を見つけることである。

抗体を含む抗原結合タンパク質は、少なくとも１ｘ１０^－６Ｍ、又は少なくとも１ｘ１０^－７Ｍ、又は少なくとも１ｘ１０^－８Ｍ、又は少なくとも１ｘ１０^－９Ｍ、又は少なくとも１ｘ１０^－１０Ｍ、又は少なくとも１ｘ１０^－１１Ｍの解離定数（以下に定義するＫ_Ｄ、又は対応するＫｂ）の値によって決定される高結合親和性を有する抗原に結合する場合、抗原と「特異的に結合する」。目的のヒト抗原と特異的に結合する抗原結合タンパク質は、同じ又は異なる親和性で、同様にその他の種からの目的の同抗原に結合し得る。「Ｋ_Ｄ」という用語は、本明細書で使用する場合、特定の抗体－抗原相互作用の平衡解離定数を指す。

「表面プラズモン共鳴」という用語は、本明細書で使用する場合、例えば、ＢＩＡＣＯＲＥ（商標）システム（ＰｈａｒｍａｃｉａＢｉｏｓｅｎｓｏｒＡＢ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ及びＰｉｓｃａｔａｗａｙ，Ｎ．Ｊ．）を使用して、バイオセンサーマトリックスの内部のタンパク質濃度の変化を検出することによって、リアルタイム生体分子特異的相互作用を分析することが可能な光学的現象を指す。さらなる記述については、ＪｏｎｓｓｏｎＵ．等，Ａｎｎ．Ｂｉｏｌ．Ｃｌｉｎ．，５１：１９－２６，１９９３；ＪｏｎｓｓｏｎＵ．等，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，１１：６２０－６２７，１９９１；ＪｏｎｓｓｏｎＢ．等，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｒｅｃｏｇｎｉｔ．，８：１２５－１３１，１９９５；及びＪｏｈｎｓｓｏｎＢ．等，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ，１９８：２６８－２７７，１９９１を参照されたい。

「免疫原性」という用語は、本明細書で使用する場合、レシピエントに投与されたときに免疫反応（体液性又は細胞性）を発揮する抗体又は抗原結合断片の能力、例えば、ヒト抗マウス抗体（ＨＡＭＡ）反応を指す。ＨＡＭＡ反応は、対象からのＴ細胞が投与された抗体に対して免疫反応を起こすときに開始される。Ｔ細胞は、その後Ｂ細胞をリクルートして、特異的「抗抗体」抗体を生成する。

「免疫細胞」という用語は、本明細書で使用する場合、抗原に対する免疫反応を調節することを伴う造血系列の細胞を意味する（例えば、自己抗原）。様々な実施形態において、免疫細胞は、例えば、Ｔ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞、単球、ナチュラルキラー細胞、マクロファージ、ランゲルハンス細胞又はＫｕｆｆｅｒ細胞である。

「ポリペプチド、「ペプチド」及び「タンパク質」という用語は、本明細書では同じ意味で使用されて、アミノ酸残基のポリマーを指す。様々な実施形態において、「ペプチド」、「ポリペプチド」及び「タンパク質」は、アルファ炭素がペプチド結合によって結合されるアミノ酸の鎖である。鎖の一端の末端アミノ酸（アミノ末端）は、したがって、遊離アミノ基を有し、鎖の他方の端の末端アミノ酸（カルボキシ末端）は、遊離カルボキシル基を有する。本明細書で使用する場合、「アミノ末端」（省略するとＮ末端）という用語は、ペプチドのアミノ末端のアミノ酸上の遊離α－アミノ基を指し、又はペプチド内のその他の位置のアミノ酸のα－アミノ基（ペプチド結合に属する場合、イミノ基）を指す。同様に、「カルボキシ末端」という用語は、ペプチドのカルボキシ末端の遊離カルボキシル基又はペプチド内のその他の位置のアミノ酸のカルボキシル基を指す。ペプチドは、本質的に、限定されないが、アミド結合と反対側のエーテルによって接続されるアミノ酸等のペプチド模倣物を含むポリアミノ酸も含む。

「組み換えポリペプチド」という用語は、本明細書で使用する場合、宿主細胞にトランスフェクトされた組み換え発現ベクターを使用して発現されるポリペプチド等の組み換え方法によって、調製、発現、作製され、そこから生じる、又は単離される融合分子を含む全てのポリペプチドを含むことを意図している。

本開示のポリペプチドは、任意の方法及び理由で改変されたポリペプチドを含み、例えば、（１）タンパク質分解に対する感受性を減少させ、（２）酸化に対する感受性を減少させ、（３）タンパク質複合体を形成するための結合親和性を変化させ、（４）結合親和性を変化させ、及び（５）その他の物理化学的又は機能的特性を与える又は修正する。例えば、単一又は複数のアミノ酸置換（例えば、保護的アミノ酸置換）は、自然に発生する配列に（例えば、分子間接触を形成するドメインの外側のポリペプチドの部分に）作製され得る。「保護的アミノ酸置換」は、機能的に類似するアミノ酸で、アミノ酸のポリペプチドの置換を指す。以下の６つの基は、それぞれ、互いに保護的置換であるアミノ酸を含む。
アラニン（Ａ）、セリン（Ｓ）及びスレオニン（Ｔ）
アスパラギン酸（Ｄ）及びグルタミン酸（Ｅ）
アスパラギン（Ｎ）及びグルタミン（Ｑ）
アルギニン（Ｒ）及びリジン（Ｋ）
イソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）及びバリン（Ｖ）
フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）及びトリプトファン（Ｗ）

「非保護的アミノ酸置換」は、これらのクラスの１つのメンバーを別のクラスからのメンバーに置換することを意味する。このような変化が行われるときに、様々な実施形態において、アミノ酸のヒドロパシー指数が考えられ得る。それぞれのアミノ酸は、嫌気性及び電荷特徴に基づいて、ヒドロパシー指数を割り当てる。ヒドロパシー指数は、イソロイシン（＋４．５）；バリン（＋４．２）；ロイシン（＋３．８）；フェニルアラニン（＋２．８）、システイン／シスチン（＋２．５）；メチオニン（＋１．９）；アラニン（＋１．８）；グリシン（－０．４）；スレオニン（－０．７）；セリン（－０．８）；トリプトファン（－０．９）；チロシン（－１．３）；プロリン（－１．６）；ヒスチジン（－３．２）；グルタミン酸（－３．５）；グルタミン（－３．５）；アスパラギン酸（－３．５）；アスパラギン（－３．５）；リジン（－３．９）；及びアルギニン（－４．５）である。

タンパク質に相互作用的な生物学的機能を与えるヒドロパシーアミノ酸指数の重要性は、技術分野で理解されている（例えば、Ｋｙｔｅ等，１９８２，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１５７：１０５～１３１を参照のこと）。特定のアミノ酸が同様のヒドロパシー指数又はスコアを有するその他のアミノ酸に置換され得、同様の生物活性を保持し続け得ることは周知である。ヒドロパシー指数に基づいて変化するときに、様々な実施形態において、ヒドロパシー指数が＋２以内であるアミノ酸の置換が含まれる。様々な実施形態において、ヒドロパシー指数が＋１以内のアミノ酸が含まれ、様々な実施形態において、＋０．５以内のアミノ酸が含まれる。

また、このようなアミノ酸は親水性に基づいて効率的に置換され、特に、それにより作製された生物学的に機能的なタンパク質又はペプチドは、本明細書に開示されるように、免疫学的実施形態に使用されることを意図することが理解される。様々な実施形態において、タンパク質の最も大きい局所的平均親水性は、その隣接するアミノ酸の親水性によって管理されるように、免疫原性及び抗原性、すなわち、タンパク質の生物活性に相関する。

以下の親水性値は、これらのアミノ酸残基に割り当てられ、アルギニン（＋３．０）；リシン（＋３．０）；アスパラギン酸（＋３．０．＋－．１）；グルタミン酸（＋３．０．＋－．１）；セリン（＋０．３）；アスパラギン（＋０．２）；グルタミン（＋０．２）；グリシン（０）；スレオニン（－０．４）；プロリン（－０．５．＋－．１）；アラニン（－０．５）；ヒスチジン（－０．５）；システイン（－１．０）；メチオニン（－１．３）；バリン（－１．５）；ロイシン（－１．８）；イソロイシン（－１．８）；チロシン（－２．３）；フェニルアラニン（－２．５）及びトリプトファン（－３．４）である。同様の親水性値に基づいて変化するときに、様々な実施形態において、親水性値が＋２以内のアミノ酸の置換が含まれ、様々な実施形態において、＋１以内のアミノ酸の置換が含まれ、様々な実施形態において、＋０．５以内のアミノ酸の置換が含まれる。例示的なアミノ酸置換を表１に記載する。

「ポリペプチドフラグメント」及び「短縮されたポリペプチド」という用語は、本明細書で使用する場合、対応する全長タンパク質に比べて、アミノ末端及び／又はカルボキシ末端欠失を有するポリペプチドを指す。様々な実施形態において、フラグメントは、例えば、少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも２５、少なくとも５０、少なくとも１００、少なくとも１５０、少なくとも２００、少なくとも２５０、少なくとも３００、少なくとも３５０、少なくとも４００、少なくとも４５０、少なくとも５００、少なくとも６００、少なくとも７００、少なくとも８００、少なくとも９００又は少なくとも１０００アミノ酸長であり得る。様々な実施形態において、フラグメントは、また、例えば、最大１０００、最大９００、最大８００、最大７００、最大６００、最大５００、最大４５０、最大４００、最大３５０、最大３００、最大２５０、最大２００、最大１５０、最大１００、最大５０、最大２５、最大１０又は、最大５アミノ酸長であり得る。フラグメントはさらに、端の片側又は両側に１つ以上の付加的なアミノ酸、例えば、異なる自然発生のタンパク質（例えば、Ｆｃ又はロイシンジッパードメイン）又は人工アミノ酸配列（例えば、人工的リンカー配列）からのアミノ酸の配列を含み得る。

「ポリペプチド変異体（ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅｖａｒｉａｎｔ／ｍｕｔａｎｔ）」という用語は、本明細書で使用する場合、アミノ酸配列を含むポリペプチドを指し、１つ以上のアミノ酸残基が別のポリペプチド配列に対して、アミノ酸配列に挿入され、削除され、及び／又は置換される。様々な実施形態において、挿入、欠失又は置換されるアミノ酸残基の数は、例えば、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも２５、少なくとも５０、少なくとも７５、少なくとも１００、少なくとも１２５、少なくとも１５０、少なくとも１７５、少なくとも２００、少なくとも２２５、少なくとも２５０、少なくとも２７５、少なくとも３００、少なくとも３５０、少なくとも４００、少なくとも４５０又は少なくとも５００アミノ酸長であり得る。本開示の変異体は融合タンパク質を含む。

ポリペプチドの「誘導体」は、化学修飾、例えば、ポリエチレングリコール、アルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）等の別の化学的部分との結合、リン酸化、及びグリコシル化されたポリペプチドである。

「％配列同一性」という用語は、本明細書では、「％同一性」という用語と同義に使用され、配列整列プログラムを使用して整列するとき、２つ以上のペプチド配列間のアミノ酸配列同一性のレベル又は２つ以上のヌクレオチド配列間のヌクレオチド配列同一性のレベルを指す。例えば、本明細書で使用する場合、８０％の同一性は、所定のアルゴリズムによって決定された８０％の配列同一性と同じものを意味し、所与の配列が別の長さの別の配列と少なくとも８０％同一であることを意味する。様々な実施形態において、％同一性は、例えば、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％以上、所与の配列と同一の配列から選択される。様々な実施形態において、％同一性は、例えば、約６０％～約７０％、約７０％～約８０％、約８０％～約８５％、約８５％～約９０％、約９０％～約９５％又は約９５％～約９９％の範囲にある。

「％配列相同性」という用語は、本明細書では、「％相同性」という用語と同義に使用され、配列整列プログラムを使用して整列するとき、２つ以上のペプチド配列間のアミノ酸配列相同性のレベル又は２つ以上のヌクレオチド配列間のヌクレオチド配列相同性のレベルを指す。例えば、本明細書で使用する場合、８０％の相同性は、所定のアルゴリズムによって決定された８０％の配列相同性と同じものを意味し、したがって、所与の配列の相同性が、所与の配列の長さより８０％超の配列相同性を有する。様々な実施形態において、％相同性は、例えば、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％以上、所与の配列と相同の配列から選択される。様々な実施形態において、％相同性は、例えば、約６０％～約７０％、約７０％～約８０％、約８０％～約８５％、約８５％～約９０％、約９０％～約９５％又は約９５％～約９９％の範囲にある。

２つの配列間の同一性を決定するために使用することができる例示的なコンピュータプログラムとして、限定されないが、ＢＬＡＳＴプログラムの組、例えば、ＢＬＡＳＴＮ、ＢＬＡＳＴＸ、及びＴＢＬＡＳＴＸ、ＢＬＡＳＴＰ及びＴＢＬＡＳＴＮが挙げられ、ＮＣＢＩウェブサイトのインターネットで一般に利用可能である。Ａｌｔｓｃｈｕｌ等，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３－１０，１９９０（公開されたデフォルト設定を特別に参照して、すなわち、パラメータｗ＝４、ｔ＝１７）及びＡｌｔｓｃｈｕｌ等，ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓＲｅｓ．，２５：３３８９－３４０２，１９９７も参照されたい。配列の検索は、一般に、ＧｅｎＢａｎｋＰｒｏｔｅｉｎＳｅｑｕｅｎｃｅｓ及びその他の公開データベースのアミノ酸配列に対して、所与のアミノ酸配列を評価する場合、ＢＬＡＳＴＰプログラムを使用して実行される。ＧｅｎＢａｎｋＰｒｏｔｅｉｎＳｅｑｕｅｎｃｅｓ及びその他の公開データベースのアミノ酸配列に対する全リーディングフレームに翻訳された核酸配列を検索するには、ＢＬＡＳＴＸプログラムが好ましい。ＢＬＡＳＴＰもＢＬＡＳＴＸも、１１．０のオープンギャップペナルティ及び１．０の拡張ギャップペナルティのデフォルト値を使用して実行され、ＢＬＯＳＵＭ－６２マトリックスを使用する。例えば、Ｉｄを参照されたい。

％配列同一性を計算する他に、ＢＬＡＳＴアルゴリズムはまた、２つの配列間の類似性の統計分析を行う（例えば、Ｋａｒｌｉｎ＆Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９０：５８７３－５７８７，１９９３を参照のこと）。ＢＬＡＳＴアルゴリズムによって提供される類似性の１つの測定法は、ｓｍａｌｌｅｓｔｓｕｍｐｒｏｂａｂｉｌｉｔｙ（Ｐ（Ｎ））であり、２つのヌクレオチド又はアミノ酸配列間で偶然に一致する確率の指標を提供する。例えば、参照核酸に対する試験核酸の比較において、ｓｍａｌｌｅｓｔｓｕｍｐｒｏｂａｂｉｌｉｔｙが約０．１未満、約０．０１未満、又は約０．００１未満である場合、核酸は参照配列と類似していると考えられる。

ポリペプチド配列の文脈で「実質的な類似性」又は「実質的に類似の」という用語は、ポリペプチド領域が、参照配列に対して、少なくとも７０％、一般に少なくとも８０％、より一般に少なくとも８５％、少なくとも９０％又は少なくとも９５％の配列類似性を有することを示す。例えば、ポリペプチドは、例えば、２つのペプチドが１つ以上の保護的置換によって異なる場合、第２のポリペプチドに実質的に類似する。

「ポリヌクレオチド」は、ヌクレオチド単位から成るポリマーを指す。ポリヌクレオチドは、デオキシリボ核酸（「ＤＮＡ」）及びリボ核酸（「ＲＮＡ」）並びに核酸類似体等の自然発生の核酸を含む。核酸類似体は、自然発生ではない塩基、自然発生のホスホジエステル結合以外の他のヌクレオチドとの結合に関与するヌクレオチドを含むもの、又はホスホジエステル結合以外の結合によって結合される塩基を含むものを含む。したがって、ヌクレオチド類似体として、例えば、限定されないが、ホスホロチオエート、ジチオリン酸（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｄｉｔｈｉｏａｔｅ）、ホスホトリエステル、ホスホロアミド酸、ボラノリン酸、メチルホスホン酸、キラル－メチルホスホン酸、２－Ｏ－メチルリボヌクレオチド、ペプチド－核酸（ＰＮＡ）が挙げられる。このようなポリヌクレオチドは、自動ＤＮＡ合成機を使用して、合成することができる。「核酸」という用語は、概して、大きいポリヌクレオチドを指す。「オリゴヌクレオチド」という用語は、概して、約５０ヌクレオチド以下の短いポリヌクレオチドを指す。ヌクレオチド配列をＤＮＡ配列（すなわちＡ、Ｔ、Ｇ、Ｃ）によって示す場合、「Ｔ」を「Ｕ」に置き換えるＲＮＡ配列（すなわちＡ、Ｕ、Ｇ、Ｃ）も含む。

通常の表記法を本明細書で使用して、ポリヌクレオチド配列を記載し、一本鎖ポリヌクレオチドの左端は５’－末端であり、二本鎖ポリヌクレオチド配列の左方向は５’－方向として示される。発生期のＲＮＡ転写物にヌクレオチドの５’～３’方向の追加は、転写方向として示される。ｍＲＮＡと同じ配列を有するＤＮＡ鎖は、「コード鎖」として示され、そのＤＮＡから転写されるｍＲＮＡと同じ配列を有し、ＲＮＡ転写物の５’～５’末端に位置するＤＮＡ鎖の配列は、「上流配列」として示され、ＲＮＡと同じ配列を有し、コードＲＮＡ転写物の３’～３’末端であるＤＮＡ鎖の配列は、「下流配列」として示される。

「相補的」は、トポロジカルな適合性又は２つのポリヌクレオチドの相互作用する表面を一緒に適合することを指す。したがって、２つの分子は、相補的として記載することができ、さらに接触面の特徴が互いに相補的である。第１のポリヌクレオチドのヌクレオチド配列が第２のポリヌクレオチドのポリヌクレオチド結合パートナーのヌクレオチド配列と実質的に同一である場合、又は第１のポリヌクレオチドがストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下で、第２のポリヌクレオチドにハイブリダイズすることができる場合、第２のポリヌクレオチドと相補的である。

「特異的にハイブリダイズすること」又は「特異的ハイブリダイゼーション」又は「～に選択的にハイブリダイズする」は、配列が混合物（例えば、全て細胞性の）ＤＮＡ又はＲＮＡに存在する場合、ストリンジェントな条件下で、好ましくは特定のヌクレオチド配列に、核酸分子を結合、二重化する、又はハイブリダイズすることを指す。「ストリンジェントな条件」という用語は、プローブが、好ましくはその標的配列に、少ない範囲で又は全てではないがその他の配列にハイブリダイズする条件を指す。サザン及びノーザンハイブリダイゼーション等の核酸ハイブリダイゼーション実験の文脈で、「ストリンジェントハイブリダイゼーション」及び「ストリンジェントハイブリダイゼーション洗浄条件」は、配列依存的であり、環境パラメータが異なれば異なる。核酸のハイブリダイゼーションの広範囲のガイドは、Ｔｉｊｓｓｅｎ，１９９３，ＬａｂｏｒａｔｏｒｙＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓｉｎＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙ－－ＨｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎｗｉｔｈＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄＰｒｏｂｅｓ，ｐａｒｔＩ，ｃｈａｐｔｅｒ２，“Ｏｖｅｒｖｉｅｗｏｆｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓｏｆｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎａｎｄｔｈｅｓｔｒａｔｅｇｙｏｆｎｕｃｌｅｉｃａｃｉｄｐｒｏｂｅａｓｓａｙｓ”，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ｎ．Ｙ．；Ｓａｍｂｒｏｏｋ等，２００１，ＭｏｌｅｃｕｌａｒＣｌｏｎｉｎｇ：ＡＬａｂｏｒａｔｏｒｙＭａｎｕａｌ，ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒＬａｂｏｒａｔｏｒｙ，３．ｓｕｐ．ｒｄｅｄ．，ＮＹ；ａｎｄＡｕｓｕｂｅｌ等，ｅｄｓ．，ＣｕｒｒｅｎｔＥｄｉｔｉｏｎ，ＣｕｒｒｅｎｔＰｒｏｔｏｃｏｌｓｉｎＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙ，ＧｒｅｅｎｅＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＡｓｓｏｃｉａｔｅｓａｎｄＷｉｌｅｙＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ＮＹに見つけることができる。

概して、高度にストリンジェントなハイブリダイゼーション及び洗浄条件は、所定のイオン強度及びｐＨで特定の配列について、熱融点（Ｔｍ）より低い約５℃になるように選択される。Ｔｍは、標的配列の５０％が完全に適合したプローブにハイブリダイズする（所定のイオン強度及びｐＨ下の）温度である。極めてストリンジェントな条件は、特定のプローブについてＴｍと等しくなるように選択される。サザン又はノーザンブロットのフィルター上の約１００超の相補的残基を有する相補的核酸のハイブリダイゼーションについての例示的なストリンジェントなハイブリダイゼーション条件は、４２℃の１ｍｇのヘパリンを有する５０％のホルマリンであり、一晩ハイブリダイゼーションを実施する。高度にストリンジェントな洗浄条件の例は、０．１５ＭのＮａＣｌ、７２℃、約１５分間である。ストリンジェントな洗浄条件の例は、０．２ｘＳＳＣ洗浄、６５℃、１５分間である。ＳＳＣ緩衝液の記載についてはＳａｍｂｒｏｏｋ等を参照されたい。高いストリンジェンシー洗浄の前に低いストリンジェンシー洗浄を行って、バックグラウンドプローブシグナルを取り除くことができる。二重の例えば約１００個超のヌクレオチドについて、中程度のストリンジェンシー洗浄の例は、１５分間の４５℃の１ｘＳＳＣである。二重の例えば約１００個超のヌクレオチドについて、低いストリンジェンシー洗浄の例は、１５分間の４０℃の４～６ｘＳＳＣである。概して、特定のハイブリダイゼーションアッセイの関係のないプローブについて観察したものより２倍（又はそれ以上の）ノイズ比に対するシグナルは、特異的ハイブリダイゼーションの検出を示す。

「プライマー」は、示されたポリヌクレオチドテンプレートに特異的にハイブリダイズし、相補的ポリヌクレオチドの合成に開始点を提供することができるポリヌクレオチドを指す。このような合成は、すなわち、ヌクレオチド、相補的ポリヌクレオチドテンプレート及びＤＮＡポリメラーゼ等の重合のための薬剤の存在下で、合成が誘導される条件下に、ポリヌクレオチドプライマーが置かれた場合に生じる。プライマーは、概して一本鎖であるが二本鎖でもよい。プライマーは、概してデオキシリボ核酸であるが、様々な合成及び自然発生のプライマーが多くの用途に有用である。プライマーは、ハイブリダイズして、合成の開始部位として提供されるように設計されたテンプレートに相補的であるが、テンプレートの厳密な配列を反映する必要はない。このような場合では、テンプレートへのプライマーの特異的ハイブリダイゼーションは、ハイブリダイゼーション条件のストリンジェンシーに依存する。プライマーは、例えば、色素生産性、放射性又は蛍光部分で標識することができ、検出可能な部分として使用することができる。

「プローブ」は、ポリヌクレオチドを参照して使用する場合、別のポリヌクレオチドの示された配列に特異的にハイブリダイズすることができるポリヌクレオチドを指す。プローブは、標的相補的ポリヌクレオチドに特異的にハイブリダイズするが、テンプレートの厳密な相補的配列を反映する必要はない。このような場合では、標的へのプローブの特異的ハイブリダイゼーションは、ハイブリダイゼーション条件のストリンジェンシーに依存する。プローブは、例えば、色素生産性、放射性又は蛍光部分で標識することができ、検出可能な部分として使用することができる。プローブが相補的ポリヌクレオチドの合成についての開始点を提供する例では、プローブはプライマーであってもよい。

「ベクター」は、ベクターに結合された別の核酸を細胞に導入するために使用することができるポリヌクレオチドである。ベクターの１つの種類は「プラスミド」であり、付加的な核酸セグメントを連結することができる線形又は環状二本鎖ＤＮＡ分子を指す。別の種類のベクターはウイルスベクターであり（例えば、複製欠損のレトロウイルス、アデノウイルス及びアデノ随伴ウイルス）、付加的なＤＮＡセグメントをウイルスゲノムに導入することができる。特定のベクターは導入される宿主細胞に自律増殖することが可能である（例えば、複製及びエピソームの哺乳動物ベクターの細菌起源を含む細菌ベクター）。他のベクター（例えば、非エピソームの哺乳動物ベクター）は、宿主細胞に導入されると、宿主細胞のゲノムに統合され、それにより、宿主ゲノムと共に複製される。「発現ベクター」は、選択されたポリヌクレオチドの発現に向かうことができるベクターの種類である。

「制御配列」は、操作可能に結合する核酸の発現（例えば、発現のレベル、タイミング又は位置）に影響する核酸である。制御配列は、例えば、直接的に又は１つ以上の他の分子（例えば、制御配列及び／又は核酸に結合するポリペプチド）の活性によって、制御された核酸に影響を及ぼす。制御配列の例として、プロモーター、エンハンサー及びその他の発現制御要素（例えば、ポリアデニル化シグナル）が挙げられる。制御配列のさらなる例は、例えば、Ｇｏｅｄｄｅｌ，１９９０，ＧｅｎｅＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：ＭｅｔｈｏｄｓｉｎＥｎｚｙｍｏｌｏｇｙ１８５，ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ，ＳａｎＤｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆ．及びＢａｒｏｎ等，１９９５，ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓＲｅｓ．２３：３６０５－０６に記載されている。ヌクレオチド配列は，制御配列がヌクレオチド配列の発現（例えば、発現のレベル、タイミング又は位置）に影響する場合、制御配列に「操作可能に連結する」。

「宿主細胞」は、本開示のポリヌクレオチドを発現させるために使用することができる細胞である。宿主細胞は、原核生物、例えばＥ．ｃｏｌｉであってもよく、又は真核生物、例えば単細胞真核生物（例えば、酵母菌又はその他の真菌類）、植物細胞（例えば、タバコ又はトマト植物細胞）、動物細胞（例えば、ヒト細胞、サル細胞、ハムスター細胞、ラット細胞、マウス細胞又は昆虫細胞）又はハイブリドーマであってもよい。概して、宿主細胞は、ポリペプチドコード核酸で形質転換又はトランスフェクトすることができる培養細胞であり、宿主細胞に発現することができる。「組み換え宿主細胞」というフレーズは、核酸で形質転換又はトランスフェクトされて、発現した宿主細胞を示すために使用され得る。宿主細胞は、また、核酸を含むが、宿主細胞が操作可能に核酸に結合するように制御配列を宿主細胞に導入しない限り、望ましいレベルで発現しない細胞であり得る。宿主細胞という用語は、特定の対象細胞だけでなく、その細胞の子孫又は潜在的な子孫も指すことが理解される。例えば、変異又は環境的影響によって特定の改変が次の世代に生じうるため、このような子孫は、実際には親細胞と同一でなくてもよいが、本明細書で使用する用語の範囲に含まれる。

「単離された分子」という用語は、（分子が例えば、ポリペプチド又はポリヌクレオチドである場合）、起源又は由来源によって、（１）天然状態で不随する天然結合成分に結合していなく、（２）同種の他の分子を実質的に含まず、（３）異なる種からの細胞によって発現し、又は（４）自然発生しない分子である。したがって、化学合成され、又は天然起源の細胞とは異なる細胞システムに発現する分子は、天然結合成分から「単離」される。当該技術分野で周知の精製技術を使用して、単離によって、分子は天然結合成分を実質的に含まないようにすることもできる。分子の純度又は均一性は、当該技術分野で周知のいくつかの方法によって分析され得る。例えば、ポリペプチド試料の純度は、ポリアクリルアミドゲル電気泳動及び当該技術分野で周知の技術を使用して、ゲルを染色してポリペプチドを可視化することで分析してもよい。特定の目的のために、ＨＰＬＣ又は精製について当該技術分野で周知のその他の方法を使用することによって、高分解能を提供してもよい。

タンパク質又はポリペプチドは、試料の少なくとも約６０％～７５％が１つの種類のポリペプチドを示す場合、「実質的に純粋」、「実質的に均一」又は「実質的に精製」されている。ポリペプチド又はタンパク質は単量体であっても、多量体であってもよい。実質的に純粋なポリペプチド又はタンパク質は、概して、約５０％、６０％、７０％、８０％又は９０％Ｗ／Ｗのタンパク質試料を含み、より通常は約９５％、好ましくは９９％以上純粋である。タンパク質の純度又は均一性は、当該技術分野で周知のいくつかの方法によって示され、次に当該技術分野で周知の染料でゲルを染色して１つのポリペプチドバンドを可視化してもよい。特定の目的のために、ＨＰＬＣ又は精製について当該技術分野で周知のその他の方法を使用することによって、高分解能を提供してもよい。

「リンカー」は、例えば、５’末端の１つの相補的配列及び３’末端の別の相補的配列にハイブリダイズする核酸分子を共有結合、又はイオン又はファンデルワールス又は水素結合の何れかで２つのその他の分子を連結する分子を指し、したがって２つの非相補的配列を接続する。「開裂可能なリンカー」は、開裂可能なリンカーによって接続された２つの成分を分離するために分解又は切断することができるリンカーを指す。開裂可能なリンカーは、概して、酵素、通常は、ペプチダーゼ、プロテアーゼ、ヌクレアーゼ、リパーゼ等によって開裂される。開裂可能なリンカーは、また、例えば、温度、ｐＨ、塩濃度等の変化等の環境的要因によっても開裂し得る。

「標識」又は「標識する」という用語は、本明細書で使用する場合、抗体の別の分子を組み込むことを指す。一実施形態において、標識は、検出可能なマーカーであり、例えば、放射標識されたアミノ酸を組み込む、又は印付きのアビジン（例えば、蛍光マーカーを含むストレプトアビジン又は光学的若しくは熱量測定方法によって検出することができる酵素活性）によって検出することができるビオチニル部分のポリペプチドに付着させることである。別の実施形態において、標識又はマーカーは、治療用、例えば、薬物複合体又はトキシンであり得る。ポリペプチド及び糖タンパク質を標識する様々な方法は、当該技術分野で周知であり、使用され得る。ポリペプチドの標識の例として、限定されないが、放射性同位体又は放射性核種（例えば、^３Ｈ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^３５Ｓ、^９０Ｙ、^９９Ｔｃ、^１１１Ｉｎ、^１２５Ｉ、^１３１Ｉ）、蛍光標識（例えば、ＦＩＴＣ、ローダミン、ランタニド蛍光体）、酵素標識（例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼ、βガラクトシダーゼ、ルシフェラーゼ、アルカリホスファターゼ）、化学発光マーカー、ビオチニル基、二次的レポーターによって認識される所定のポリペプチドエピトープ（例えば、ロイシンジッパー対配列、二次抗体の結合部位、金属結合ドメイン、エピトープタグ）、ガドリニウムキレート等の磁気剤、百日咳毒素等のトキシン、サイトカラシンＢ、グラミシジンＤ、臭化エチジウム、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ミトキサントロン、ミスラマイシン、アクチノマイシンＤ、１－デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、及びピューロマイシン並びにその類似体又は相同体が挙げられる。いくつかの実施形態において、ラベルは、様々な長さのスペーサーアームによって付着して、潜在的な立体障害を減少させる。

「免疫療法」という用語は、本明細書で使用する場合、癌治療を指し、限定されないが、特定の腫瘍抗原に対して枯渇抗体を使用する治療；抗体薬物複合体を使用する治療；ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＯＸ－４０、ＣＤ１３７、ＧＩＴＲ、ＬＡＧ３、ＴＩＭ－３及びＶＩＳＴＡ等の同時刺激若しくは共阻害分子（免疫チェックポイント）に対して、アゴニスト、アンタゴニスト又は遮断抗体を使用する治療；ＩＬ－２、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－２１、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－β及びＩＦＮ－γ等の二重特異性Ｔ細胞誘導抗体（ＢｉＴＥ（登録商標））；シプロイセルＴ等の治療用ワクチンを使用する治療；樹状細胞ワクチン又は腫瘍抗原ペプチドワクチンを使用する治療；ＣＡＲ－ＮＫ細胞を使用する治療；腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）を使用する治療；養子性に導入された抗腫瘍Ｔ細胞（ｅｘｖｉｖｏに増殖及び／又はＴＣＲトランスジェニック）を使用する治療；ＴＡＬＬ－１０４細胞を使用する治療；並びにＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニストＣｐＧ及びイミキモド等の免疫刺激薬を使用する治療が挙げられる。

「免疫複合体」又は「融合タンパク質」という用語は、本明細書で使用する場合、エフェクター分子に直接又は間接的に結合（又は連結する）抗体又はその抗原結合断片を含む分子を指す。エフェクター分子は、検出可能な標識、免疫毒素、サイトカイン、ケモカイン、治療薬又は化学療法薬であり得る。抗体又はその抗原結合断片は、ペプチドリンカーを介してエフェクター分子に結合し得る。免疫複合体及び／又は融合タンパク質は、抗体又は抗原結合断片の免疫反応性を保持し、例えば、抗体又は抗原結合断片の結合後の抗原を結合する能力は、結合前とほぼ同じ、又は僅かに減少する。本明細書で使用する場合、免疫複合体は、抗体薬物複合体（ＡＤＣ）としても示され得る。免疫複合体及び／又は融合タンパク質は、元々、例えば、抗体及びエフェクター分子等の別の機能性を有する２つの分子から調製され、「キメラ分子」と呼ばれることもある。

「医薬組成物」は、動物の医学的使用に適した組成物を指す。医薬組成物は、薬理学的有効量の活性剤及び薬学的に許容される担体を含む。「薬理学的有効量」は、意図した薬理学的結果を生み出すのに効率的な薬剤の量を指す。「薬学的に許容される担体」は、標準の薬学的担体、ビヒクル、緩衝液、賦形剤、例えば、リン酸緩衝食塩水、ブドウ糖の５％水溶液及び乳濁液、例えば、油／水又は水／油乳濁液並びに様々な種類の湿潤剤及び／又はアジュバントを指す。適切な薬学的担体及び製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ２１版２００５，ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏＥａｓｔｏｎに記載されている。「薬学的に許容される塩」は、例えば、金属塩（ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等）及びアンモニアの塩又は有機アミンを含む医学的使用のために、化合物に配合することができる塩である。

「治療する」、「治療すること」、「治療」という用語は、生物学的疾患及び／又はそれに不随する症状の少なくとも１つを緩和又は抑制する方法を指す。疾患、障害又は病態を「緩和する」ことは、本明細書で使用する場合、疾患、障害又は病態の症状の重症度及び／又は発生頻度を減少させることを意味する。「治療」は、本明細書で使用する場合、恩恵的又は望ましい臨床結果を得るための方法である。本発明の目的について、恩恵的又は望ましい臨床結果として、限定されないが、１つ以上の症状の緩和、疾患の範囲を無くすこと、疾患の拡散（転移、例えば、肺又はリンパ節への転移）を予防又は遅延させること、疾患の再発を予防又は遅らせること、疾患の進行を遅延又は緩徐すること、疾患状態を改善すること、及び緩解（部分的又は全体的にも）が挙げられる。増殖性疾患の病理学的結果の減少も「治療」に含まれる。本発明の方法は、治療のこれらの態様の１つ以上を考慮する。

「有効量」又は「治療有効量」という用語は、本明細書で使用する場合、特定の障害、病態又は疾患を治療する、例えば、症状の１つ以上を改善する、緩和する、軽減する及び／又は遅らせるために充分な量の化合物又は組成物を指す。ＮＨＬ及びその他の癌又はその他の望ましくない細胞増殖について、有効量は、（ｉ）癌細胞の数を減少させる、（ｉｉ）腫瘍サイズを小さくする、（ｉｉｉ）末梢臓器への癌細胞の浸潤を抑制する、遅延させる、ある程度まで緩徐する、好ましくは停止する、（ｉｖ）腫瘍転移を抑制する（すなわち、ある程度まで緩徐する、好ましくは停止する）、（ｖｉ）腫瘍の発生及び／又は再発を予防する又は遅らせる、並びに／又は（ｖｉｉ）癌に関連する症状の１つ以上をある程度まで軽減するのに充分な量を含む。１回以上の投与で有効量を投与することができる。

「耐性癌又は難治性癌」は、例えば、化学療法、手術、放射線治療、幹細胞移植及び免疫療法を含む以前の抗癌治療に反応しない腫瘍細胞又は癌を指す。腫瘍細胞は、治療の開始に耐性又は難治性であり得、又は治療中に耐性又は難治性になり得る。難治性腫瘍細胞は、治療の開始時に反応しない腫瘍又は、短期間、最初は反応するが治療に反応することができない腫瘍を含む。難治性腫瘍細胞は、また、抗癌治療による治療に反応するが、次のラウンドの治療に反応することができない腫瘍を含む。本発明の目的のために、難治性腫瘍細胞は、また、抗癌治療による治療によって抑制されたように見えるが、治療を中断してから最大５年、時には、最大１０年以上で再発する腫瘍を含む。抗癌治療は、化学療法薬単独、放射線治療単独、標的治療単独、手術単独又はその組み合わせを使用することができる。容易に記載し、限定しないために、難治性腫瘍細胞は耐性腫瘍と同義であることが理解される。

本明細書に記載の本発明の態様及び実施形態は、態様及び実施形態「から成る」及び／又は「から本質的に成る」ことが理解される。

本明細書の「約」値又はパラメータの参照は、その値又はパラメータ自体に関する変形例を含む（記載する）。例えば、「約Ｘ」を示す記述は、「Ｘ」という記述を含む。

本明細書及び添付の請求項に使用する場合、単数形「ａ」、「又は」及び「ｔｈｅ」は他に明白な断りの無い限り、複数のものを含む。本明細書に記載の本発明の態様及び変形例は、態様及び変形例「から成る」及び／又は「から本質的に成る」ことが理解される。

ＰＤ－Ｌ１抗原
「ＰＤ－Ｌ１」という用語は、本明細書で使用する場合、ヒトＰＤ－Ｌ１（ｈＰＤ－Ｌ１）、変異体、アイソフォーム及びｈＰＤ－Ｌ１の種の相同体並びにｈＰＤ－Ｌ１と少なくとも１つの共通エピトープを有する類似体を含む。様々な実施形態において、ｈＰＤ－Ｌ１ポリペプチドは、本明細書で使用する場合、ＮＣＢＩ参照配列に記載のアミノ酸配列を含み得る。ＮＰ＿０５４８６２．１（ＳＥＱＩＤＮＯ：１）：
ＭＲＩＦＡＶＦＩＦＭＴＹＷＨＬＬＮＡＦＴＶＴＶＰＫＤＬＹＶＶＥＹＧＳＮＭＴＩＥＣＫＦＰＶＥＫＱＬＤＬＡＡＬＩＶＹＷＥＭＥ
ＤＫＮＩＩＱＦＶＨＧＥＥＤＬＫＶＱＨＳＳＹＲＱＲＡＲＬＬＫＤＱＬＳＬＧＮＡＡＬＱＩＴＤＶＫＬＱＤＡＧＶＹＲＣＭＩＳＹＧ
ＧＡＤＹＫＲＩＴＶＫＶＮＡＰＹＮＫＩＮＱＲＩＬＶＶＤＰＶＴＳＥＨＥＬＴＣＱＡＥＧＹＰＫＡＥＶＩＷＴＳＳＤＨＱＶＬＳＧＫＴＴＴＴＮＳＫＲＥＥＫＬＦＮＶＴＳＴＬＲＩＮＴＴＴＮＥＩＦＹＣＴＦＲＲＬＤＰＥＥＮＨＴＡＥＬＶＩＰＥＬＰＬＡＨＰＰＮＥＲＴＨＬＶＩＬＧＡＩＬＬＣＬＧＶＡＬＴＦＩＦＲＬＲＫＧＲＭＭＤＶＫＫＣＧＩＱＤＴＮＳＫＫＱＳＤＴＨＬＥＥＴ
（ＳＥＱＩＤＮＯ：１）

様々な実施形態において、ＰＤ－Ｌ１ポリペプチドは、例えば、ＳＥＱＩＤＮＯ：１のヒトＰＤ－Ｌ１配列と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の観察された相同性を与えるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、ＧＤＦ－１５変異体は、ＳＥＱＩＤＮＯ：１のヒトＰＤ－Ｌ１の少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも１倍、少なくとも１．５倍、少なくとも２倍、少なくとも２．５倍、又は少なくとも３倍の活性を有する。ＰＤ－Ｌ１のポリペプチド配列は、ＳＥＱＩＤＮＯ：１の２２３アミノ酸配列の所定の位置に存在するアミノ酸残基を追加、欠失又は置換することを参照することによって、本明細書に記載してもよい。したがって、例えば、「Ｐ２１Ｗ」という用語は、ＳＥＱＩＤＮＯ：１の位置２１の「Ｐ」（プロリン、標準の１文字）残基が「Ｗ」（トリプトファン、標準の１文字）に置換されたことを示す。

抗体
ヒトＰＤ－Ｌ１ポリペプチドに結合する新規抗体を生成する方法は、当業者に周知である。例えば、ＰＤ－Ｌ１ポリペプチドに特異的に結合するモノクローナル抗体を生成する方法は、検出可能な免疫反応を刺激するのに有効なＰＤ－Ｌ１ポリペプチドを含む免疫原性組成物をマウスに投与することを含み得、マウスの抗体産生細胞（例えば、膵臓からの細胞）を得て、抗体産生細胞を骨髄腫細胞と融合して、抗体産生ハイブリドーマを得て、抗体産生ハイブリドーマに試験を行って、ＰＤ－Ｌ１ポリペプチドに特異的に結合するモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマを識別することを含み得る。一度得られると、ハイブリドーマは細胞培地、任意に、ハイブリドーマ由来細胞がＰＤ－Ｌ１ポリペプチドに特異的に結合するモノクローナル抗体を産生する培養条件で増殖することができる。モノクローナル抗体は、細胞培地から精製され得る。特定の望ましい抗体を識別するために、様々な異なる技術を抗体：抗原相互作用の試験に使用可能である。

必要な特異性の抗体を産生し、又は単離するその他の適切な方法を使用することができ、例えば、ライブラリから組み換え抗体を選択する方法、又はヒト抗体の完全なレパートリーを産生することができるトランスジェニック動物（例えば、マウス）の免疫化に依存する方法を含む。例えば、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ等Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９０：２５５１－２５５５１９９３；Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ等Ｎａｔｕｒｅ３６２：２５５－２５８１９９３；Ｌｏｎｂｅｒｇ等米国特許第５，５４５，８０６号；Ｓｕｒａｎｉ等、米国特許第５，５４５，８０７号を参照されたい。

抗体は多くの方法で操作することができる。抗体は、単鎖抗体（小分子免疫薬又はＳＭＩＰ（商標））、Ｆａｂ及びＦ（ａｂ’）_２断片等として作製することができる。抗体は、ヒト化、キメラ化、脱免疫化（ｄｅｉｍｍｕｎｉｚｅｄ）、完全ヒトにすることができる。多くの刊行物が多くの種類の抗体及びこのような抗体を操作する方法を記載している。例えば、米国特許第６，３５５，２４５号；第６，１８０，３７０号；第５，６９３，７６２号；第６，４０７，２１３号；第６，５４８，６４０号；第５，５６５，３３２号；第５，２２５，５３９号；第６，１０３，８８９号；及び第５，２６０，２０３号を参照されたい。

キメラ抗体は、当該技術分野で周知の組み換えＤＮＡ技術によって産生することができる。例えば、マウス（又はその他の種）モノクローナル抗体分子のＦｃ定常領域をコードする遺伝子は、制限酵素で消化されて、マウスＦｃをコードする領域を取り除き、ヒトＦｃ定常領域をコードする遺伝子の等価部分は置換される（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ等、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ８６／０２２６９；Ａｋｉｒａ等、欧州特許出願第１８４，１８７号；Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ，Ｍ．、欧州特許出願第１７１，４９６号；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ等、欧州特許出願第１７３，４９４号；Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ等、国際公開第ＷＯ８６／０１５３３；Ｃａｂｉｌｌｙ等、米国特許第４，８１６，５６７号；Ｃａｂｉｌｌｙ等、欧州特許第１２５，０２３号；Ｂｅｔｔｅｒ等、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４０：１０４１－１０４３，１９８８；Ｌｉｕ等，ＰＮＡＳＵＳＡ，８４：３４３９－３４４３，１９８７；Ｌｉｕ等，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３９：３５２１－３５２６，１９８７；Ｓｕｎ等，ＰＮＡＳＵＳＡ，８４：２１４－２１８，１９８７；Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ等，Ｃａｎｃ．Ｒｅｓ．４７：９９９－１００５，１９８７；Ｗｏｏｄ等，Ｎａｔｕｒｅ３１４：４４６－４４９，１９８５；及びＳｈａｗ等，Ｊ．ＮａｔｌＣａｎｃｅｒＩｎｓｔ．，８０：１５５３－１５５９，１９８８を参照されたい）

抗体をヒト化する方法は当該技術分野に記載されている。実際には、ヒト化抗体は、概して、いくつかの高頻度可変領域の残基及び可能性としてのいくつかのフレームワーク領域の残基は、げっ歯類の抗体の類似の部位からの残基によって置換されるヒト抗体である。したがって、このような「ヒト化」抗体は、キメラ抗体であり、非ヒト種の対応する配列によって置換されたインタクトなヒト可変領域より実質的に少ない。ある程度まで、このヒト化は、適切なライブラリを使用して、ヒト化の技術及び表示技術に関連して達成することができる。マウス抗体又はその他の種の抗体は、当該技術分野で周知の技術を使用してヒト化又は霊長類化（ｐｒｉｍａｔｉｚｅｄ）することができる（例えば、ＩｍｍｕｎｏｌＴｏｄａｙ，１４：４３－４６，１９９３；及びＷｒｉｇｈｔ等，Ｃｒｉｔ．ＲｅｖｉｅｗｓｉｎＩｍｍｕｎｏｌ．，１２１２５－１６８，１９９２を参照のこと）。目的の抗体は、組み換えＤＮＡ技術によって操作して、ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３、ヒンジドメイン及び／又はフレームワークドメインを対応するヒト配列に置換してもよい（国際特許第９２／０２１９０号及び米国特許第５，５３０，１０１号、第５，５８５，０８９号、第５，６９３，７６１号、第５，６９３，７９２号、第５，７１４，３５０号、及び第５，７７７，０８５号を参照のこと）。また、キメラ免疫グロブリン遺伝子を構築するためにＩｇｃＤＮＡを使用することは、当該技術分野で周知である（Ｌｉｕ等、Ｐ．Ｎ．Ａ．Ｓ．８４：３４３９，１９８７；Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３９：３５２１，１９８７）。ｍＲＮＡは、ハイブリドーマ又は抗体を産生するその他の細胞から単離され、ｃＤＮＡを産生するために使用される。目的のｃＤＮＡは、特定のプライマーを使用してポリメラーゼ鎖反応によって増幅してもよい（米国特許第４，６８３，１９５号及び第４，６８３，２０２号）。あるいは、ライブラリを作製し、スクリーニングを行って、目的の配列を単離する。その後、抗体の可変領域をコードするＤＮＡ配列は、ヒト定常領域配列に融合する。遺伝子に対するヒト定常領域の配列は、Ｋａｂａｔ等（１９９１）ＳｅｑｕｅｎｃｅｓｏｆＰｒｏｔｅｉｎｓｏｆＩｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌＩｎｔｅｒｅｓｔ，Ｎ．Ｉ．Ｈ．ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｎｏ．９１～３２４２に見つけることができる。ヒトＣ領域遺伝子は周知のクローンから容易に利用することができる。アイソタイプの選択は、補体結合反応、又は抗体依存性細胞傷害活性等の望ましいエフェクター機能によって誘導される。様々な実施形態において、アイソタイプは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４から成る群から選択される。ヒト軽鎖定常領域、カッパ又はラムダのいずれかを使用してもよい。キメラ、ヒト化抗体は、通常の方法によって発現される。

Ｑｕｅｅｎ等の米国特許第５，６９３，７６１号は、抗体をヒト化することについて、Ｗｉｎｔｅｒ等を改良したものを開示し、立体的又はその他の化学的不適合性があるために、結合活性の喪失がＣＤＲをマウス抗体に見つけられる結合可能な構造に折りたたむことを妨げるヒト化フレームワークの構造的モチーフにおける問題に起因するという前提に基づいている。この問題に対処するために、Ｑｕｅｅｎは、ヒト化されたマウス抗体のフレームワーク配列に対して直鎖ペプチド配列に密接に相同のヒトフレームワーク配列を使用することを示す。したがって、Ｑｕｅｅｎの方法は、種間のフレームワーク配列を比較することに焦点を置いている。概して、全ての使用可能なヒト可変領域を特定のマウス配列と比較し、対応するフレームワーク残基間の同一性の確率を計算する。最も高い確率のヒト可変領域を選択して、ヒト化プロジェクトにフレームワーク配列を提供する。Ｑｕｅｅｎはまた、結合可能な構造において、ＣＤＲを支持するのに欠かせないマウスのフレームワークから特定のアミノ残基をヒト化フレームワークに保持することが重要であることを示している。潜在的な臨界は分子モデルから評価する。保持について候補となる残基は、概して、ＣＤＲに対して直鎖配列に隣接する、又は６ÅのＣＤＲ残基に物理的に存在する残基である。

その他のアプローチでは、一度、低い結合活性のヒト化構築物を得ると１つの残基をマウス配列に復帰する、及びＲｉｅｃｈｍａｎｎ等、１９８８に記載のように抗原結合をアッセイすることによって、特定のフレームワークアミノ酸残基の重要性が実験的に決定される。フレームワーク配列の重要なアミノ酸を識別する別の例示的なアプローチは、Ｃａｒｔｅｒ等の米国特許第５，８２１，３３７号、及びＡｄａｉｒ等の米国特許第５，８５９，２０５号によって開示されている。これらの参考文献は、フレームワークの特定のＫａｂａｔ残基の位置を開示し、ヒト化抗体において、対応するマウスアミノ酸で置換して、結合活性を保持することを必要とし得る。

「フレームワークシャッフリング」と呼ばれる抗体をヒト化する別の方法は、個別のヒト生殖系列フレームワークにフレームに融合された非ヒトＣＤＲ可変領域を有するコンビナトリアルライブラリを生成することに依存する（Ｄａｌｌ’Ａｃｑｕａ等、Ｍｅｔｈｏｄｓ、３６：４３、２００５）。その後、ライブラリをスクリーニングして、良好な結合を保持するヒト化抗体をコードするクローンを識別する。

望ましいヒト化抗体を作製するのに使用される軽鎖及び重鎖の両方のヒト可変領域の選択は、抗原性を減少させるために非常に重要である。いわゆる「最良適合」法に従って、げっ歯類の抗体の可変領域の配列を周知のヒト可変ドメイン配列のライブラリ全体に対してスクリーニングする。げっ歯類の配列にもっと近いヒト配列は、その後、ヒト化抗体について、ヒトフレームワーク領域（フレームワーク領域）として許容される（Ｓｉｍｓ等、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５１：２２９６，１９９３；Ｃｈｏｔｈｉａ等，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９６：９０１，１９８７）。別の方法は、軽鎖又は重鎖可変領域の特定のサブグループの全てのヒト抗体の共通配列に由来する特定のフレームワーク領域を使用する。同フレームワークは、いくつかの異なるヒト化抗体に使用され得る（Ｃａｒｔｅｒ等，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８９：４２８５，１９９２；Ｐｒｅｓｔａ等，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５１：２６２３，１９９３）。

ヒト可変領域に置換するための非ヒト残基の選択は、様々な要因の影響を受ける可能性がある。これらの要因として、例えば、特定の位置のアミノ酸の希少性、ＣＤＲ又は抗原の何れかとの相互作用の確率、並びに軽鎖及び重鎖可変領域間のインターフェース間のインターフェースに関与する確率が挙げられる（例えば、米国特許第５，６９３，７６１号、第６，６３２，９２７号及び第６，６３９，０５５号を参照のこと）。これらの要因を分析する１つの方法は、非ヒト及びヒト化配列の３次元モデルの使用による。３次元免疫グロブリンモデルは、使用されることが多く、当業者になじみのあるモデルである。選択された候補の免疫グロブリン配列の予想される３次元構造を示し、表示するコンピュータプログラムを使用することができる。これらの表示を検査することで、候補の免疫グロブリン配列の機能における残基のありそうな役割を分析することができ、例えば、候補の免疫グロブリンの抗原に結合する能力に影響する残基を分析することができる。このように、標的抗原の親和性の増加等の望ましい抗体の特徴を達成するために、非ヒト残基を選択し、ヒト可変領域残基に置換することができる。

完全ヒト抗体を作製する方法は、当該技術分野に記載されている。例として、抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片を産生する方法は、ファージにヒト抗体のライブラリを合成し、ライブラリをＰＤ－Ｌ１又はその抗体結合部分でスクリーニングし、ＰＤ－Ｌ１に結合するファージを単離し、及びファージから抗体を得るステップを含む。別の例として、ファージ表示技術に使用される抗体のライブラリを調製する１つの方法は、ＰＤ－Ｌ１を有するヒト免疫グロブリン遺伝子座又はその抗原性部分を含む非ヒト動物を免疫化して、免疫反応を作り、免疫化した動物から抗体産生細胞を抽出し；本発明の抗体の重鎖及び軽鎖をコードするＲＮＡを抽出した細胞から単離し、ＲＮＡを逆転写してｃＤＮＡを産生し、プライマーを使用してｃＤＮＡを増幅し、並びに抗体をファージに発現するようにｃＤＮＡをファージ表示ベクターに挿入するステップを含む。本発明の組み換え抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、このように得ることができる。

本発明の組み換えヒト抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、組み換えコンビナトリアル抗体ライブラリをスクリーニングすることによって単離することもできる。好ましくは、ライブラリは、ｓｃＦｖファージ表示ライブラリであり、Ｂ細胞から単離されたｍＲＮＡから調製されるヒトＶＬ及びＶＨｃＤＮＡを使用して生成される。このようなライブラリを調製し、スクリーニングする方法は、当該技術分野で周知である。ファージ表示ライブラリを生成するキットは市販されている（例えば、ｔｈｅＰｈａｒｍａｃｉａＲｅｃｏｍｂｉｎａｎｔＰｈａｇｅＡｎｔｉｂｏｄｙＳｙｓｔｅｍ，ｃａｔａｌｏｇｎｏ．２７－９４００－０１；及びｔｈｅＳｔｒａｔａｇｅｎｅＳｕｒｆＺＡＰ（商標）ファージ表示キット、ｃａｔａｌｏｇｎｏ．２４０６１２）。抗体表示ライブラリを生成及びスクリーニングするのに使用することができるその他の方法及び試薬もある（例えば、米国特許第５，２２３，４０９号；ＰＣＴ出願ＷＯ９２／１８６１９、ＷＯ９１／１７２７１、ＷＯ９２／２０７９１、ＷＯ９２／１５６７９、ＷＯ９３／０１２８８、ＷＯ９２／０１０４７、ＷＯ９２／０９６９０；Ｆｕｃｈｓ等，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ９：１３７０－１３７２（１９９１）；Ｈａｙ等，Ｈｕｍ．Ａｎｔｉｂｏｄ．Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ３：８１－８５，１９９２；Ｈｕｓｅ等，Ｓｃｉｅｎｃｅ２４６：１２７５－１２８１，１９８９；ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ等，Ｎａｔｕｒｅ３４８：５５２－５５４，１９９０；Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ等，ＥＭＢＯＪ．１２：７２５－７３４，１９９３；Ｈａｗｋｉｎｓ等，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２６：８８９－８９６，１９９２；Ｃｌａｃｋｓｏｎ等，Ｎａｔｕｒｅ３５２：６２４－６２８，１９９１；Ｇｒａｍ等，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８９：３５７６－３５８０，１９９２；Ｇａｒｒａｄ等，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ９：１３７３－１３７７，１９９１；Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ等，Ｎｕｃ．ＡｃｉｄＲｅｓ．１９：４１３３－４１３７，１９９１；及びＢａｒｂａｓ等，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８８：７９７８－７９８２，１９９１を参照のこと、それぞれ、ファージ表示ライブラリの調製及びスクリーニングを示すために、参照により本明細書に援用される）。

また、ヒトＩｇＥ抗原、例えば、ＸｅｎｏＭｏｕｓｅ（商標）動物（Ａｂｇｅｎｉｘ、Ｉｎｃ．／Ａｍｇｅｎ、Ｉｎｃ．、Ｆｒｅｍｏｎｔ、Ｃａｌｉｆ．）で、ヒト免疫グロブリン重鎖及び軽鎖遺伝子座のいくつか又は全てをそのゲノムに含む非ヒト、トランスジェニック動物を免疫化することによって、ヒト抗体が産生される。ＸｅｎｏＭｏｕｓｅ（商標）は、ヒト免疫グロブリン重鎖及び軽鎖遺伝子座の大きいフラグメントを含む操作されたマウス株であり、マウス抗体産生が欠乏している。例えば、Ｇｒｅｅｎ等、ＮａｔｕｒｅＧｅｎｅｔｉｃｓ７：１３－２１、１９９４；米国特許第５，９１６，７７１号、第５，９３９，５９８号、第５，９８５，６１５号、第５，９９８，２０９号、第６，０７５，１８１号、第６，０９１，００１号、第６，１１４，５９８号、第６，１３０，３６４号、第６，１６２，９６３号、及び第６，１５０，５８４号を参照されたい。また、ＷＯ９１／１０７４１、ＷＯ９４／０２６０２、ＷＯ９６／３４０９６、ＷＯ９６／３３７３５、ＷＯ９８／１６６５４、ＷＯ９８／２４８９３、ＷＯ９８／５０４３３、ＷＯ９９／４５０３１、ＷＯ９９／５３０４９、ＷＯ００／０９５６０、及びＷＯ００／０３７５０４も参照されたい。ＸｅｎｏＭｏｕｓｅ（商標）マウスは、完全ヒト抗体の成人様ヒトレパートリーを産生し、抗原特異的ヒト抗体を生成する。いくつかの実施形態において、ＸｅｎｏＭｏｕｓｅ（商標）マウスは、ヒト重鎖遺伝子座及びカッパ軽鎖遺伝子座のメガベースの大きさの生殖系列構成フラグメントを酵母人工染色体（ＹＡＣ）に導入することで、ヒト抗体Ｖ遺伝子レパートリーの約８０％を含む。他の実施形態において、ＸｅｎｏＭｏｕｓｅ（商標）マウスは、さらに、ほぼ全てのヒトラムダ軽鎖遺伝子座を含む。Ｍｅｎｄｅｚ等、ＮａｔｕｒｅＧｅｎｅｔｉｃｓ１５：１４６－１５６、１９９７、ＧｒｅｅｎａｎｄＪａｋｏｂｏｖｉｔｓ、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８８：４８３－４９５（１９９８）及びＷＯ９８／２４８９３を参照されたい（それぞれ、完全ヒト抗体の調製を示すために、参照によりその全体が本明細書に援用される）。別の態様では、本発明は、ＰＤ－Ｌ１抗原を有するヒト免疫グロブリン遺伝子座を含む非ヒトトランスジェニック動物を免疫化することによって、非ヒト、非マウス動物から抗ＰＤ－Ｌ１抗体を作製する方法を提供する。前述の文献に記載の方法を使用してこのような動物を作製することができる。

抗原に対する抗体結合の特徴化
ＰＤ－Ｌ１への結合について、例えば、標準ＥＬＩＳＡによって本発明の抗体を試験することができる。例として、マイクロタイタープレートをＰＢＳの精製されたＰＤ－Ｌ１で被覆し、その後、ＰＢＳの５％ウシ血清アルブミンで遮断する。抗体の希釈液（例えば、ＰＤ－Ｌ１免疫化マウスの血漿の希釈液）を各ウェルに添加し、３７℃で１～２時間インキュベートする。プレートをＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎで洗浄し、アルカリホスファターゼに結合した二次試薬（例えば、ヒト抗体については、ヤギ抗ヒトＩｇＧＦｃ特異的ポリクローナル試薬）でインキュベートする。洗浄後、プレートをｐＮＰＰ基質（１Ｍｇ／ｍｌ）で発達させ、４０５～６５０のＯＤで分析する。好ましくは、最も高い力価を発現するマウスを融合に使用する。ＥＬＩＳＡ分析を使用して、ＰＤ－Ｌ１免疫原に陽性の反応を示すハイブリドーマをスクリーニングすることもできる。高い結合活性でＰＤ－Ｌ１に結合するハイブリドーマをサブクローン化し、さらに特徴付けを行う。各ハイブリドーマの１つのクローンは、親細胞の反応性を（ＥＬＩＳＡにより）保持し、－１４０℃で保存した５～１０バイアルの細胞バンクを作製し、抗体の精製のために選択することができる。

選択した抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体がユニークなエピトープに結合したかどうかを判断するために、各抗体を市販の試薬（Ｐｉｅｒｃｅ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、Ｉｌｌ．）でビオチン化することができる。非標識のモノクローナル抗体及びビオチン化モノクローナル抗体を使用した競合試験を前述のＰＤ－Ｌ１被覆されたＥＬＩＳＡプレートを使用して実施することができる。ビオチン化ｍＡｂを連鎖球菌－アビジン－アルカリホスファターゼプローブで検出することができる。精製された抗体のアイソタイプを決定するために、特定のアイソタイプの抗体に特異的な試薬を使用してアイソタイプＥＬＩＳＡを実施することができる。例えば、ヒトモノクローナル抗体のアイソタイプを決定するために、ｍｉｃｒｏｔｉｔｅｒプレートのウェルを１．ｍｕ．ｇ／ｍｌの抗ヒト免疫グロブリンで、４℃で一夜被覆することができる。１％のＢＳＡで遮断した後、プレートを１μｇ／ｍｌ以下の試験モノクローナル抗体又は精製されたアイソタイプコントロールと、周囲温度で１～２時間、反応させる。ウェルは、その後、ヒトＩｇＧ１又はヒトＩｇＭ特異的アルカリホスファターゼ結合プローブの何れかと反応することができる。プレートは発達し、前述のように分析する。

抗ＰＤ－Ｌ１ヒトＩｇＧのウエスタンブロットによるＰＤ－Ｌ１抗原との反応性についてさらに試験を行うことができる。端的には、ＰＤ－Ｌ１は、調製し、硫酸ドデシルナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動に供することができる。電気泳動の後、分離した抗原をニトロセルロース膜に移動し、１０％のウシ胎仔血清で遮断し、モノクローナル抗体でプローブして、試験を行う。ヒトＩｇＧ結合は、抗ヒトＩｇＧアルカリホスファターゼを使用して検出することができ、ＢＣＩＰ／ＮＢＴ基質タブレット（ＳｉｇｍａＣｈｅｍ．Ｃｏ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｏ．）で発生することができる。

抗ＰＤ－Ｌ１抗体の識別
本発明は、ＰＤ－Ｌ１抗原に特異的に結合するモノクローナル抗体及びその抗原結合断片を提供する。

さらに、本発明の抗ＰＤ－Ｌ１抗体と同じエピトープに結合する抗体が本発明に含まれる。抗体は本発明の抗ＰＤ－Ｌ１抗体によって結合されるエピトープと同じエピトープに結合することについて競合する可能性があるのかどうかを判断するために、クロスブロッキングアッセイ、例えば競合性ＥＬＩＳＡアッセイを実施することができる。例示的な競合ＥＬＩＳＡアッセイにおいて、マイクロタイタープレートのウェルに被覆されたＰＤ－Ｌ１を競合抗体候補のある場合又はない場合とでプレインキュベートし、その後、ビオチン標識した本発明の抗ＰＤ－Ｌ１抗体を添加する。アビジン－ペルオキシダーゼ接合体を使用して、ウェルのＰＤ－Ｌ１抗原に結合した標識化された抗ＰＤ－Ｌ１抗体の量を測定する。放射性又は蛍光標識、又はいくつかの検出可能で測定可能な標識で抗体に標識を付けることができる。抗原に結合した標識された抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、競合抗体候補（試験抗体）の同エピトープとの結合に競合する能力に間接的な相関を有し、すなわち、同エピトープについて、試験抗体の親和性が大きいほど、標識された抗体は抗原を被覆したウェルに結合しにくくなる。競合抗体候補は、競合抗体候補が存在しない状態で平行して行われるコントロールと比較して、候補抗体が少なくとも２０％、好ましくは少なくとも２０～５０％、さらに好ましくは少なくとも５０％、ＰＤ－Ｌ１抗体の結合を遮断することができる場合、同エピトープに実質的に結合し、又は本発明の抗ＰＤ－Ｌ１抗体と同じエピトープとの結合に競合する抗体として考えられる。このアッセイの変形例を行って、同じ定量的値を得ることができることが理解される。様々な実施形態において、本発明の抗体は、ＰＤＬ１＃１として示されるモノクローナル抗体と同じエピトープに結合する抗体を含む。様々な実施形態において、本発明の抗体は、ＰＤＬ１＃１０として示されるモノクローナル抗体と同じエピトープに結合する抗体を含む。

２つのマウス抗体ＰＤＬ１＃１及びＰＤＬ１＃１０の重鎖ＣＤＲ及び軽鎖ＣＤＲのアミノ酸配列は、本明細書に記載されるように生成され、以下の表２に示す。

本発明の様々な実施形態において、抗体又は抗原結合断片はマウス抗体、ＰＤＬ１＃１であり、ＳＥＱＩＤＮＯ：１２の重鎖可変領域配列を含み：

ＥＶＱＬＱＱＳＧＡＥＬＶＲＰＧＳＳＶＫＭＳＣＫＴＳＧＹＳＦＴＳＹＳＩＮＷＶＫＱＲＰＧＱＧＬＥＷＶＡＹＩＹＩＧＮＧＹＴＥＹＮＥＫＦＫＧＫＡＴＬＴＳＤＴＰＳＳＴＡＹＭＱＬＳＳＬＴＳＥＤＳＡＩＹＦＣＡＲＷＳＬＰＮＧＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ（ＳＥＱＩＤＮＯ：１２）

及びＳＥＱＩＤＮＯ：１６の軽鎖可変領域配列を含む。

ＤＩＶＭＴＱＳＨＫＬＭＳＴＳＩＧＤＲＶＮＩＴＣＫＡＳＱＤＶＧＩＳＶＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＷＡＳＴＲＨＴＧＶＰＤＲＦＴＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＮＶＱＳＥＤＬＡＤＹＦＣＱＱＹＳＴＹＲＴＦＧＧＧＴＫＬＥＮＫ（ＳＥＱＩＤＮＯ：１６）

特定の代替の実施形態において、抗体は、重鎖及び軽鎖を含む抗体であり、重鎖は、重鎖可変領域を含み、重鎖可変領域は、ＳＥＱＩＤＮＯ：１２に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は少なくとも約９９％の同一性を有する配列、又はその対応するポリヌクレオチド配列ＳＥＱＩＤＮＯ：１３を含み、

ｇａｇｇｔｃｃａｇｃｔｔｃａｇｃａｇｔｃｔｇｇａｇｃｔｇａａｃｔｇｇｔｇａｇｇｃｃｔｇｇｇｔｃｃｔｃａｇｔｇａａｇａｔｇｔｃｃｔｇｃａａｇａｃｔｔｃｔｇｇａｔａｔｔｃａｔｔｃａｃａａｇｔｔａｃａｇｔａｔａａａｃｔｇｇｇｔｇａａｇｃａｇａｇｇｃｃｔｇｇａｃａｇｇｇｃｃｔｇｇａａｔｇｇｇｔｔｇｃａｔａｔａｔｔｔａｔａｔｔｇｇａａａｔｇｇｔｔａｔａｃｔｇａａｔａｔａａｔｇａｇａａｇｔｔｃａａｇｇｇｃａａｇｇｃｃａｃａｃｔｇａｃｔｔｃａｇａｃａｃａｃｃｃｔｃｃａｇｃａｃａｇｃｃｔａｃａｔｇｃａｇｃｔｃａｇｃａｇｃｃｔｇａｃａｔｃｔｇａｇｇａｔｔｃｔｇｃａａｔｃｔａｔｔｔｃｔｇｔｇｃａａｇａｔｇｇｔｃａｃｔａｃｃｃａａｔｇｇａａｔｇｇａｃｔａｃｔｇｇｇｇｇｃａａｇｇａａｃｃｔｃａｇｔｃａｃｃｇｔｃｔｃｃｔｃａ（ＳＥＱＩＤＮＯ：１３）

軽鎖は、ＳＥＱＩＤＮＯ：１６に記載のアミノ酸配列と少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は少なくとも約９９％の同一性を有する配列、又はその対応するポリヌクレオチド配列ＳＥＱＩＤＮＯ：１７を含む。

ｇａｃａｔｔｇｔｇａｔｇａｃｃｃａｇｔｃｔｃａｃａａａｃｔｃａｔｇｔｃｃａｃａｔｃａａｔａｇｇａｇａｃａｇｇｇｔｃａａｃａｔｃａｃｃｔｇｃａａｇｇｃｃａｇｔｃａｇｇａｔｇｔｇｇｇｔａｔｔｔｃｔｇｔａｇｃｃｔｇｇｔａｔｃａａｃａｇａａａｃｃａｇｇａｃａａｔｃｔｃｃｔａａａｃｔａｃｔｇａｔｔｔａｔｔｇｇｇｃａｔｃｃａｃｔｃｇｇｃａｃａｃｔｇｇａｇｔｃｃｃｃｇａｔｃｇｃｔｔｃａｃａｇｇｃａｇｔｇｇａｔｃｔｇｇｇａｃａｇａｔｔｔｃａｃｔｃｔｃａｃｃａｔｔａｇｔａａｔｇｔｇｃａｇｔｃｔｇａｇｇａｃｔｔｇｇｃａｇａｔｔａｔｔｔｃｔｇｔｃａｇｃａａｔａｔａｇｃａｃｃｔａｔｃｇｇａｃｇｔｔｃｇｇｔｇｇａｇｇｃａｃｃａａｇｃｔｇｇａａａａｃａａａ（ＳＥＱＩＤＮＯ：１７）

本発明の様々な実施形態において、抗体又は抗原結合断片はマウス抗体、ＰＤＬ１＃１０であり、ＳＥＱＩＤＮＯ：１４の重鎖可変領域配列：

ＥＶＱＬＱＱＳＧＡＥＬＶＲＰＧＳＳＶＫＭＳＣＫＴＳＧＹＴＦＴＳＹＳＩＮＷＶＫＱＲＰＧＱＧＬＥＷＩＡＹＦＹＶＧＮＧＹＴＤＹＮＥＫＦＫＧＫＡＴＬＴＳＤＴＳＳＳＴＡＹＭＱＬＳＳＬＴＳＥＤＳＡＩＹＦＣＡＲＧＧＬＰＹＹＦＤＹＷＧＱＧＴＴＬＴＶＳＳ（ＳＥＱＩＤＮＯ：１４）

及びＳＥＱＩＤＮＯ：１８の軽鎖可変領域配列を含む。

ＤＩＶＭＴＱＳＨＫＦＭＳＴＳＶＧＤＲＶＳＩＴＣＫＴＳＱＤＶＮＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＨＳＰＫＬＬＦＹＷＡＳＴＲＨＴＧＶＰＤＲＦＴＧＧＧＳＧＴＤＹＴＬＴＩＳＳＶＱＡＥＤＬＡＬＹＹＣＱＱＨＹＮＴＰＬＴＦＧＡＧＴＲＬＥＬＫ（ＳＥＱＩＤＮＯ：１８）

特定の代替の実施形態において、抗体は、重鎖及び軽鎖を含む抗体であり、重鎖は、重鎖可変領域を含み、重鎖可変領域は、ＳＥＱＩＤＮＯ：１４に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は少なくとも約９９％の同一性を有する配列、又はその対応するポリヌクレオチド配列ＳＥＱＩＤＮＯ：１５を含み、

ｇａｇｇｔｃｃａｇｃｔｔｃａｇｃａｇｔｃｔｇｇａｇｃｔｇａａｃｔｇｇｔｇａｇｇｃｃｔｇｇｇｔｃｃｔｃａｇｔｇａａｇａｔｇｔｃｃｔｇｃａａｇａｃｔｔｃｔｇｇａｔａｔａｃａｔｔｃａｃａａｇｔｔａｃａｇｔａｔａａａｔｔｇｇｇｔｇａａｇｃａｇａｇｇｃｃｔｇｇｔｃａｇｇｇｃｃｔｇｇａａｔｇｇａｔｔｇｃａｔａｔｔｔｔｔａｔｇｔｔｇｇａａａｔｇｇｔｔａｔａｃｔｇａｃｔａｃａａｔｇａｇａａｇｔｔｃａａｇｇｇｃａａｇｇｃｃａｃａｃｔｇａｃｔｔｃａｇａｃａｃａｔｃｔｔｃｃａｇｃａｃａｇｃｃｔａｃａｔｇｃａｇｃｔｃａｇｃａｇｃｃｔｇａｃａｔｃｔｇａｇｇａｃｔｃｔｇｃａａｔｃｔａｔｔｔｃｔｇｔｇｃａｃｇａｇｇｇｇｇｃｃｔａｃｃｃｔａｃｔａｃｔｔｔｇａｃｔａｃｔｇｇｇｇｃｃａａｇｇｃａｃｃａｃｔｃｔｃａｃａｇｔｃｔｃｃｔｃａ（ＳＥＱＩＤＮＯ：１５）

軽鎖は、ＳＥＱＩＤＮＯ：１８に記載のアミノ酸配列と少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は少なくとも約９９％の同一性を有する配列、又はその対応するポリヌクレオチド配列ＳＥＱＩＤＮＯ：１９を含む。

ｇａｃａｔｔｇｔｇａｔｇａｃｃｃａｇｔｃｔｃａｃａａａｔｔｃａｔｇｔｃｃａｃａｔｃａｇｔｔｇｇａｇａｃａｇｇｇｔｃａｇｃａｔｃａｃｃｔｇｃａａｇａｃｃａｇｔｃａｇｇａｔｇｔｇａａｔａｃｔｇｃｔｇｔａｇｃｃｔｇｇｔａｔｃａａｃａａａａａｃｃａｇｇｇｃａｔｔｃｔｃｃｔａａａｃｔａｃｔｇｔｔｔｔａｃｔｇｇｇｃａｔｃｃａｃｃｃｇｇｃａｃａｃｔｇｇａｇｔｃｃｃｔｇａｔｃｇｃｔｔｃａｃａｇｇｃｇｇｔｇｇａｔｃｔｇｇｇａｃａｇａｔｔａｔａｃｔｃｔｃａｃｃａｔｃａｇｃａｇｔｇｔｇｃａｇｇｃｔｇａａｇａｃｃｔｇｇｃａｃｔｔｔａｔｔａｃｔｇｔｃａｇｃａａｃａｔｔａｔａａｃａｃｔｃｃｇｃｔｃａｃｇｔｔｃｇｇｔｇｃｔｇｇｇａｃｃａｇｇｃｔｇｇａｇｃｔｇａａａ（ＳＥＱＩＤＮＯ：１９）

様々な実施形態において、抗体又はその抗原結合断片は、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１又は０残基のみに、ＳＥＱＩＤＮＯ：２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４又は４６に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域の配列と異なるアミノ酸の配列を含み、このような配列の差はそれぞれ独立して、１つのアミノ酸残基の欠失、挿入、又は置換の何れかである。特定の代替の実施形態において、抗体又はその抗原結合断片は、ＳＥＱＩＤＮＯ：２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４又は４６に記載のアミノ酸配列と、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は少なくとも約９９％の同一性を有する配列を含む重鎖可変領域を含む。

様々な実施形態において、本発明の単離されたヒト化抗体又はその抗原結合断片は、ヒトＰＤ－Ｌ１に結合し、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１又は０残基のみに、ＳＥＱＩＤＮＯ：２１、２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４３、４５又は４７に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域の配列と異なるアミノ酸の配列を含み、このような配列の差はそれぞれ独立して、１つのアミノ酸残基の欠失、挿入、又は置換の何れかである。様々な実施形態において、抗体又はその抗原結合断片は、ＳＥＱＩＤＮＯ：２１、２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４３、４５又は４７に記載のアミノ酸配列と、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は少なくとも約９９％の同一性を有する配列を含む軽鎖可変領域を含む。

別の実施形態において、重鎖可変領域は、中程度にストリンジェントな条件下で、ＳＥＱＩＤＮＯ：１３又は１５の配列を有する重鎖可変領域をコードするポリヌクレオチドの相補体にハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされるアミノ酸の配列を含む。別の実施形態において、重鎖可変領域は、ストリンジェントな条件下で、ＳＥＱＩＤＮＯ：１３又は１５の配列を有する重鎖可変領域をコードするポリヌクレオチドの相補体にハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされるアミノ酸の配列を含む。別の実施形態において、軽鎖可変領域は、中程度にストリンジェントな条件下で、ＳＥＱＩＤＮＯ：１７又は１９の配列を有する軽鎖可変領域をコードするポリヌクレオチドの相補体にハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされるアミノ酸の配列を含む。別の実施形態において、軽鎖可変領域は、ストリンジェントな条件下で、ＳＥＱＩＤＮＯ：１７又は１９の配列を有する軽鎖可変領域をコードするポリヌクレオチドの相補体にハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされるアミノ酸の配列を含む。

様々な実施形態において、抗体は、ＳＥＱＩＤＮＯ：２０に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域及びＳＥＱＩＤＮＯ：２１に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含むヒト化抗体である。様々な実施形態において、抗体は、ＳＥＱＩＤＮＯ：２２に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域及びＳＥＱＩＤＮＯ：２３に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含むヒト化抗体である。様々な実施形態において、抗体は、ＳＥＱＩＤＮＯ：２４に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域及びＳＥＱＩＤＮＯ：２５に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含むヒト化抗体である。様々な実施形態において、抗体は、ＳＥＱＩＤＮＯ：２６に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域及びＳＥＱＩＤＮＯ：２７に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含むヒト化抗体である。様々な実施形態において、抗体は、ＳＥＱＩＤＮＯ：２８に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域及びＳＥＱＩＤＮＯ：２９に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含むヒト化抗体である。

本開示の様々な実施形態において、抗体は、ＳＥＱＩＤＮＯ：５５、５７、５９、６１及び６３の何れかに記載の重鎖配列を含む抗体の抗原結合親和性と同じ又は高い抗原結合親和性を有する抗ＰＤ－Ｌ１抗体であり得る。様々な実施形態において、抗体は、ＳＥＱＩＤＮＯ：５５、５７、５９、６１及び６３の何れかに記載の重鎖配列を含む抗体と同じエピトープに結合する抗ＰＤ－Ｌ１抗体であり得る。様々な実施形態において、抗体は、ＳＥＱＩＤＮＯ：５５、５７、５９、６１及び６３の何れかに記載の重鎖配列を含む抗体と競合する抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。様々な実施形態において、抗体は、ＳＥＱＩＤＮＯ：５５、５７、５９、６１及び６３の何れかに記載の重鎖配列の少なくとも１つ（２又は３つ等）のＣＤＲを含む抗ＰＤ－Ｌ１抗体であり得る。

様々な実施形態において、抗体は、ＳＥＱＩＤＮＯ：５５、５７、５９、６１及び６３の何れかと、例えば少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の観察される相同性を共有するアミノ酸配列を含む。様々な実施形態において、抗体は、ＳＥＱＩＤＮＯ：６５、６７、６９、７１及び７３の何れかと、例えば少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の観察される相同性を共有する核酸配列を含む。

本開示の様々な実施形態において、抗体は、ＳＥＱＩＤＮＯ：５６、５８、６０、６２及び６４の何れかに記載の軽鎖配列を含む抗体の抗原結合親和性と同じ又は高い抗原結合親和性を有する抗ＰＤ－Ｌ１抗体であり得る。様々な実施形態において、抗体は、ＳＥＱＩＤＮＯ：５６、５８、６０、６２及び６４の何れかに記載の軽鎖配列を含む抗体と同じエピトープに結合する抗ＰＤ－Ｌ１抗体であり得る。様々な実施形態において、抗体は、ＳＥＱＩＤＮＯ：５６、５８、６０、６２及び６４の何れかに記載の軽鎖配列を含む抗体と競合する抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。様々な実施形態において、抗体は、ＳＥＱＩＤＮＯ：５６、５８、６０、６２及び６４の何れかに記載の軽鎖配列の少なくとも１つ（２又は３つ等）のＣＤＲを含む抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。

様々な実施形態において、抗体は、ＳＥＱＩＤＮＯ：５６、５８、６０、６２及び６４の何れかと、例えば少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の観察される相同性を共有するアミノ酸配列を含む。様々な実施形態において、抗体は、ＳＥＱＩＤＮＯ：６６、６８、７０、７２及び７４の何れかと、例えば少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の観察される相同性を共有する核酸配列を含む。

本発明の抗体又はその抗原結合断片は、当該技術分野で周知の定常領域を含み得る。軽鎖定常領域は、例えば、カッパ又はラムダタイプの軽鎖定常領域、例えば、ヒトカッパ又はラムダタイプの軽鎖定常領域であり得る。重鎖定常領域は、例えば、アルファ、デルタ、イプシロン、ガンマ、又はミュータイプの重鎖定常領域、例えば、ＩｇＡ－、ＩｇＤ－、ＩｇＥ－、ＩｇＧ－及びＩｇＭタイプの重鎖定常領域であり得る。様々な実施形態において、軽鎖又は重鎖定常領域は、自然発生の定常領域のフラグメント、誘導体、変異体又は変異タンパク質である。

目的の抗体から異なるサブクラス又はアイソタイプの抗体を生じさせる技術、すなわちサブクラススイッチングは周知である。したがって、ＩｇＧ抗体は、ＩｇＭ抗体、例えば、その逆からも生じ得る。このような技術により、所与の抗体（親抗体）の抗原結合特性を有する新しい抗体を調製することができるが、親抗体とは異なる抗体のアイソタイプ又はサブクラスに関連する生物特性も表すことができる。組み換えＤＮＡ技術を使用してもよい。特定の抗体ポリペプチドをコードするクローンＤＮＡ、例えば、所望のアイソタイプの抗体の定常領域をコードするＤＮＡをこのような方法に使用してもよい。Ｌａｎｉｔｔｏ等、ＭｅｔｈｏｄｓＭｏｌ．Ｂｉｏｌ．１７８：３０３－１６、２００２も参照されたい。

様々な実施形態において、本発明の抗体は、軽鎖カッパ若しくはラムダ定常領域、又はそのフラグメントをさらに含み、重鎖定常領域又はそのフラグメントをさらに含む。例示される抗体に使用される軽鎖定常領域及び重鎖定常領域、並びにそれらをコードするポリヌクレオチドの配列を以下に提供する。

軽鎖（カッパ）定常領域
ＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（ＳＥＱＩＤＮＯ：４８）

軽鎖（ラムダ）定常領域
ＧＱＰＫＡＡＰＳＶＴＬＦＰＰＳＳＥＥＬＱＡＮＫＡＴＬＶＣＬＩＳＤＦＹＰＧＡＶＴＶＡＷＫＡＤＳＳＰＶＫＡＧＶＥＴＴＴＰＳＫＱＳＮＮＫＹＡＡＳＳＹＬＳＬＴＰＥＱＷＫＳＨＲＳＹＳＣＱＶＴＨＥＧＳＴＶＥＫＴＶＡＰＴＥＣＳ（ＳＥＱＩＤＮＯ：４９）

重鎖定常領域
ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（ＳＥＱＩＤＮＯ：５０）

本発明の抗体は、また、交差反応性の観点で記載又は特定され得る。ＰＤ－Ｌ１ポリペプチドに結合する抗体は、ヒトＰＤ－Ｌ１に対して、（当該技術分野で周知の及び本明細書に記載の方法を使用して計算した場合）少なくとも９５％、少なくとも９０％、少なくとも８５％、少なくとも８０％、少なくとも７５％、少なくとも７０％、少なくとも６５％、少なくとも６０％、少なくとも５５％及び少なくとも５０％の同一性を有し、また、本発明に含まれる。

さらに、本発明の抗ＰＤ－Ｌ１抗体と同じエピトープに結合する抗体が本発明に含まれる。抗体は本発明の抗ＰＤ－Ｌ１抗体によって結合されるエピトープと同じエピトープに結合することについて競合する可能性があるのかどうかを判断するために、クロスブロッキングアッセイ、例えば競合性ＥＬＩＳＡアッセイを実施することができる。例示的な競合ＥＬＩＳＡアッセイにおいて、マイクロタイタープレートのウェルに被覆されたＰＤ－Ｌ１を競合抗体候補のある場合又はない場合とでプレインキュベートし、その後、ビオチン標識した本発明の抗ＰＤ－Ｌ１抗体を添加する。アビジン－ペルオキシダーゼ接合体を使用して、ウェルのＰＤ－Ｌ１抗原に結合した標識化された抗ＰＤ－Ｌ１抗体の量を測定する。放射性又は蛍光標識、又はいくつかの検出可能で測定可能な標識で抗体に標識を付けることができる。抗原に結合した標識された抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、競合抗体候補（試験抗体）の同エピトープとの結合に競合する能力に間接的な相関を有し、すなわち、同エピトープについて、試験抗体の親和性が大きいほど、標識された抗体は抗原を被覆したウェルに結合しにくくなる。競合抗体候補は、競合抗体候補が存在しない状態で平行して行われるコントロールと比較して、候補抗体が少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、又は少なくとも５０％、ＰＤ－Ｌ１抗体の結合を遮断することができる場合、同エピトープに実質的に結合し、又は本発明の抗ＰＤ－Ｌ１抗体と同じエピトープとの結合に競合する抗体として考えられる。このアッセイの変形例を行って、同じ定量的値を得ることができることが理解される。

本発明の様々な実施形態において、抗体又は抗原結合断片は、マウスＰＤＬ１＃１０に由来するマウス－ヒト－キメラ抗体であり、ＳＥＱＩＤＮＯ：５１の重鎖配列を含み、アミノ酸１～１９はリーダー配列であり：

ＭＧＷＳＷＩＬＬＦＬＬＳＶＴＡＧＶＨＳＥＶＱＬＱＱＳＧＡＥＬＶＲＰＧＳＳＶＫＭＳＣＫＴＳＧＹＴＦＴＳＹＳＩＮＷＶＫＱＲＰＧＱＧＬＥＷＩＡＹＦＹＶＧＮＧＹＴＤＹＮＥＫＦＫＧＫＡＴＬＴＳＤＴＳＳＳＴＡＹＭＱＬＳＳＬＴＳＥＤＳＡＩＹＦＣＡＲＧＧＬＰＹＹＦＤＹＷＧＱＧＴＴＬＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ（ＳＥＱＩＤＮＯ：５１）

ＳＥＱＩＤＮＯ：５３の軽鎖配列を含み、アミノ酸１～１９はリーダー配列である。

ＭＧＷＳＷＩＬＬＦＬＬＳＶＴＡＧＶＨＳＤＩＶＭＴＱＳＨＫＦＭＳＴＳＶＧＤＲＶＳＩＴＣＫＴＳＱＤＶＮＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＨＳＰＫＬＬＦＹＷＡＳＴＲＨＴＧＶＰＤＲＦＴＧＧＧＳＧＴＤＹＴＬＴＩＳＳＶＱＡＥＤＬＡＬＹＹＣＱＱＨＹＮＴＰＬＴＦＧＡＧＴＲＬＥＬＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（ＳＥＱＩＤＮＯ：５３）

特定の代替の実施形態において、抗体は、重鎖及び軽鎖を含むマウス－ヒトキメラ抗体であり、重鎖は、５１に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は少なくとも約９９％の同一性を有する配列、又はその対応するポリヌクレオチド配列ＳＥＱＩＤＮＯ：５２とを含み、

ａｔｇｇｇｃｔｇｇａｇｃｔｇｇａｔｃｃｔｇｃｔｇｔｔｃｃｔｃｃｔｇａｇｃｇｔｇａｃａｇｃａｇｇａｇｔｇｃａｃａｇｃｇａｇｇｔｇｃａｇｃｔｇｃａｇｃａｇａｇｃｇｇｇｇｃａｇａａｃｔｇｇｔｇｃｇｇｃｃｔｇｇｇｔｃａａｇｃｇｔｇａａｇａｔｇｔｃａｔｇｔａａａａｃａａｇｃｇｇｃｔａｔａｃｔｔｔｃａｃａｔｃｃｔａｃｔｃｔａｔｃａａｃｔｇｇｇｔｇａａｇｃａｇａｇｇｃｃａｇｇａｃａｇｇｇａｃｔｇｇａｇｔｇｇａｔｃｇｃｃｔａｃｔｔｃｔａｔｇｔｇｇｇｃａａｃｇｇｃｔａｃａｃｃｇａｃｔａｔａａｔｇａｇａａｇｔｔｔａａｇｇｇｃａａｇｇｃｃａｃｃｃｔｇａｃａａｇｃｇａｔａｃａａｇｃｔｃｃｔｃｔａｃｃｇｃｃｔａｔａｔｇｃａｇｃｔｇａｇｃｔｃｃｃｔｇａｃｃａｇｃｇａｇｇａｃｔｃｃｇｃｃａｔｃｔａｃｔｔｃｔｇｃｇｃａａｇｇｇｇａｇｇａｃｔｇｃｃａｔａｃｔａｔｔｔｔｇａｔｔａｔｔｇｇｇｇｃｃａｇｇｇｃａｃｃａｃａｃｔｇａｃａｇｔｇｔｃｔａｇｃｇｃｃａｇｃａｃｃａａｇｇｇａｃｃａｔｃｃｇｔｇｔｔｃｃｃａｃｔｇｇｃａｃｃａｔｇｃａｇｃａｇａｔｃｃａｃａｔｃｔｇａｇａｇｃａｃｃｇｃｃｇｃｃｃｔｇｇｇａｔｇｔｃｔｇｇｔｇａａｇｇａｃｔａｃｔｔｃｃｃｔｇａｇｃｃａｇｔｇａｃｃｇｔｇｔｃｔｔｇｇａａｔａｇｃｇｇｃｇｃｃｃｔｇａｃａａｇｃｇｇａｇｔｇｃａｃａｃｃｔｔｔｃｃｔｇｃｃｇｔｇｃｔｇｃａｇｔｃｃｔｃｔｇｇｃｃｔｇｔａｃｔｃｃｃｔｇａｇｃｔｃｃｇｔｇｇｔｇａｃａｇｔｇｃｃｃｔｃｔａｇｃｔｃｃｃｔｇｇｇｃａｃｃａａｇａｃａｔａｔａｃｃｔｇｃａａｃｇｔｇｇａｃｃａｃａａｇｃｃｔｔｃｔａａｔａｃｃａａｇｇｔｇｇａｔａａｇａｇｇｇｔｇｇａｇａｇｃａａｇｔａｃｇｇａｃｃａｃｃｔｔｇｃｃｃａｃｃａｔｇｔｃｃａｇｃａｃｃｔｇａｇｔｔｔｃｔｇｇｇａｇｇａｃｃａａｇｃｇｔｇｔｔｃｃｔｇｔｔｔｃｃｔｃｃａａａｇｃｃｔａａｇｇａｃａｃａｃｔｇａｔｇａｔｃａｇｃｃｇｃａｃａｃｃｔｇａｇｇｔｇａｃｃｔｇｃｇｔｇｇｔｇｇｔｇｇａｃｇｔｇｔｃｃｃａｇｇａｇｇａｔｃｃａｇａｇｇｔｇｃａｇｔｔｃａａｃｔｇｇｔａｃｇｔｇｇａｔｇｇｃｇｔｇｇａｇｇｔｇｃａｃａａｔｇｃｃａａｇａｃｃａａｇｃｃｔａｇｇｇａｇｇａｇｃａｇｔｔｔａａｃｔｃｔａｃａｔａｃｃｇｃｇｔｇｇｔｇａｇｃｇｔｇｃｔｇａｃｃｇｔｇｃｔｇｃａｃｃａｇｇａｔｔｇｇｃｔｇａａｃｇｇｃａａｇｇａｇｔａｔａａｇｔｇｃａａｇｇｔｇｔｃｔａａｔａａｇｇｇｃｃｔｇｃｃａｔｃｔａｇｃａｔｃｇａｇａａｇａｃａａｔｃｔｃｃａａｇｇｃａａａｇｇｇａｃａｇｃｃｔａｇｇｇａｇｃｃａｃａｇｇｔｇｔａｃａｃｃｃｔｇｃｃｃｃｃｔｔｃｃｃａｇｇａｇｇａｇａｔｇａｃａａａｇａａｃｃａｇｇｔｇｔｃｔｃｔｇａｃｃｔｇｔｃｔｇｇｔｇａａｇｇｇｃｔｔｃｔａｔｃｃａａｇｃｇａｃａｔｃｇｃｃｇｔｇｇａｇｔｇｇｇａｇｔｃｃａａｔｇｇｃｃａｇｃｃｃｇａｇａａｃａａｔｔａｃａａｇａｃｃａｃａｃｃａｃｃｃｇｔｇｃｔｇｇａｃｔｃｃｇａｔｇｇｃｔｃｔｔｔｃｔｔｔｃｔｇｔａｔｔｃｃｃｇｇｃｔｇａｃｃｇｔｇｇａｔａａｇｔｃｔａｇａｔｇｇｃａｇｇａｇｇｇｃａａｃｇｔｇｔｔｃａｇｃｔｇｔｔｃｔｇｔｇａｔｇｃａｃｇａａｇｃａｃｔｇｃａｃａａｃｃａｔｔａｃａｃｔｃａｇａａｇｔｃｃｃｔｇｔｃｃｃｔｇｔｃｃｃｔｇｇｇｃａａａ（ＳＥＱＩＤＮＯ：５２）

軽鎖は、ＳＥＱＩＤＮＯ：５３に記載のアミノ酸配列と少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は少なくとも約９９％の同一性を有する配列、又はその対応するポリヌクレオチド配列ＳＥＱＩＤＮＯ：５４を有する。

ａｔｇｇｇｃｔｇｇａｇｃｔｇｇａｔｃｃｔｇｃｔｇｔｔｃｃｔｃｃｔｇａｇｃｇｔｇａｃａｇｃａｇｇａｇｔｇｃａｃａｇｃｇａｔａｔｃｇｔｇａｔｇａｃｃｃａｇａｇｃｃａｃａａｇｔｔｔａｔｇａｇｃａｃｃａｇｃｇｔｃｇｇａｇａｃａｇａｇｔｃａｇｔａｔｔａｃｃｔｇｃａａａａｃｃａｇｃｃａｇｇａｔｇｔｇａａｃａｃｃｇｃｃｇｔｇｇｃｃｔｇｇｔａｃｃａｇｃａｇａａｇｃｃａｇｇｃｃａｃｔｃｔｃｃｃａａｇｃｔｇｃｔｇｔｔｃｔａｔｔｇｇｇｃａａｇｃａｃｃａｇｇｃａｃａｃａｇｇａｇｔｇｃｃａｇａｃｃｇｃｔｔｔａｃｃｇｇａｇｇａｇｇａｔｃｃｇｇａａｃａｇａｔｔａｃａｃｃｃｔｇａｃａａｔｃａｇｃｔｃｃｇｔｇｃａｇｇｃａｇａｇｇａｃｃｔｇｇｃｃｃｔｇｔａｃｔａｔｔｇｃｃａｇｃａｇｃａｃｔａｔａａｔａｃｃｃｃｔｃｔｇａｃａｔｔｃｇｇｃｇｃａｇｇａａｃｃａｇｇｃｔｇｇａｇｃｔｇａａｇａｇａａｃａｇｔｇｇｃｃｇｃｃｃｃａａｇｃｇｔｇｔｔｃａｔｃｔｔｔｃｃｃｃｃｔｔｃｃｇａｃｇａｇｃａｇｃｔｇａａｇｔｃｃｇｇｃａｃｃｇｃｃｔｃｔｇｔｇｇｔｇｔｇｃｃｔｇｃｔｇａａｃａａｃｔｔｃｔａｃｃｃｃｇｇｇａｇｇｃｃａａｇｇｔｇｃａｇｔｇｇａａｇｇｔｇｇａｔａａｃｇｃｃｃｔｇｃａｇｔｃｃｇｇｃａａｔｔｃｔｃａｇｇａｇａｇｃｇｔｇａｃｃｇａｇｃａｇｇａｃｔｃｃａａｇｇａｔｔｃｔａｃａｔａｔａｇｃｃｔｇｔｃｔａｇｃａｃｃｃｔｇａｃａｃｔｇｔｃｔａａｇｇｃｃｇａｔｔａｃｇａｇａａｇｃａｃａａｇｇｔｇｔａｔｇｃｃｔｇｃｇａｇｇｔｃａｃｔｃａｃｃａｇｇｇｇｃｔｇｔｃｔｔｃａｃｃａｇｔｃａｃｃａａｇｔｃｃｔｔｃａａｔｃｇｇｇｇｇｇａａｔｇｃ（ＳＥＱＩＤＮＯ：５４

本発明の様々な実施形態において、抗体は、ヒト化ＩｇＧであり、ＳＥＱＩＤＮＯ：５５の重鎖配列を含み、アミノ酸１～１９はリーダー配列であり：

ＭＧＷＳＷＩＬＬＦＬＬＳＶＴＡＧＶＨＳＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＥＳＬＫＩＳＣＫＧＳＧＹＳＦＴＳＹＳＩＮＷＶＲＱＭＰＧＫＧＬＥＷＭＧＹＦＹＶＧＮＧＹＴＤＹＮＥＫＦＫＧＲＶＴＭＴＲＮＴＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＬＰＹＹＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ（ＳＥＱＩＤＮＯ：５５）

ＳＥＱＩＤＮＯ：５６の軽鎖配列を含み、アミノ酸１～１９はリーダー配列である。

ＭＧＷＳＷＩＬＬＦＬＬＳＶＴＡＧＶＨＳＤＩＱＭＴＱＳＰＳＴＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＴＳＱＤＶＮＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＷＡＳＴＲＨＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＨＹＮＴＰＬＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（ＳＥＱＩＤＮＯ：５６）。

特定の代替の実施形態において、抗体は、重鎖及び軽鎖を含む抗体であり、重鎖は、ＳＥＱＩＤＮＯ：５５に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は少なくとも約９９％の同一性を有する配列、又はその対応するポリヌクレオチド配列ＳＥＱＩＤＮＯ：６５を含み、

ａｔｇｇｇｃｔｇｇａｇｃｔｇｇａｔｃｃｔｇｃｔｇｔｔｃｃｔｃｃｔｇａｇｃｇｔｇａｃａｇｃａｇｇａｇｔｇｃａｃａｇｃｇａｇｇｔｇｃａｇｃｔｇｇｔｇｃａｇａｇｃｇｇｇｇｃａｇａｇｇｔｃａａａａａｇｃｃｔｇｇｃｇａａａｇｃｃｔｇａａａａｔｃｔｃｃｔｇｔａａｇｇｇａａｇｃｇｇａｔａｃｔｃａｔｔｃａｃｃｔｃｔｔａｃａｇｃａｔｃａａｃｔｇｇｇｔｇｃｇｇｃａｇａｔｇｃｃａｇｇｃａａｇｇｇｃｃｔｇｇａｇｔｇｇａｔｇｇｇｃｔａｃｔｔｃｔａｔｇｔｇｇｇｃａａｃｇｇｃｔａｃａｃａｇａｃｔａｔａａｔｇａｇａａｇｔｔｔａａｇｇｇｃｃｇｇｇｔｇａｃｃａｔｇａｃａａｇａａａｔａｃｃｔｃｃａｔｃｔｃｔａｃａｇｃｃｔａｔａｔｇｇａｇｃｔｇａｇｃｔｃｃｃｔｇａｇｇａｇｃｇａｇｇａｔａｃｃｇｃｃｇｔｇｔａｃｔａｔｔｇｃｇｃｃｃｇｃｇｇｇｇｇｇｃｔｇｃｃａｔａｃｔａｔｔｔｔｇａｃｔａｔｔｇｇｇｇａｃａｇｇｇｇａｃｔｃｔｇｇｔｇａｃｃｇｔｃｔｃａｔｃｃｇｃｃｔｃｔａｃａａａｇｇｇｃｃｃｃｔｃｃｇｔｇｔｔｔｃｃａｃｔｇｇｃｔｃｃｃｔｇｃａｇｃａｇｇｔｃｔａｃａｔｃｃｇａｇａｇｃａｃｃｇｃｔｇｃｔｃｔｇｇｇａｔｇｔｃｔｇｇｔｇａａｇｇａｔｔａｃｔｔｃｃｃｔｇａｇｃｃａｇｔｇａｃｃｇｔｇａｇｃｔｇｇａａｃｔｃｃｇｇａｇｃｔｃｔｇａｃａｔｃｃｇｇａｇｔｇｃａｃａｃｃｔｔｔｃｃｔｇｃｔｇｔｇｃｔｇｃａｇａｇｃｔｃｔｇｇｃｃｔｇｔａｃａｇｃｃｔｇｔｃｃａｇｃｇｔｇｇｔｇａｃａｇｔｇｃｃａｔｃｔｔｃｃａｇｃｃｔｇｇｇｃａｃｃａａｇａｃａｔａｔａｃｃｔｇｃａａｃｇｔｇｇａｃｃａｔａａｇｃｃｃａｇｃａａｔａｃｃａａｇｇｔｇｇａｔａａｇａｇａｇｔｇｇａｇｔｃｔａａｇｔａｃｇｇａｃｃａｃｃｔｔｇｃｃｃａｃｃａｔｇｔｃｃａｇｃｔｃｃｔｇａｇｔｔｔｃｔｇｇｇａｇｇａｃｃａｔｃｃｇｔｇｔｔｃｃｔｇｔｔｔｃｃｔｃｃａａａｇｃｃｔａａｇｇａｃａｃｃｃｔｇａｔｇａｔｃｔｃｔｃｇｃａｃａｃｃｃｇａｇｇｔｇａｃｃｔｇｔｇｔｇｇｔｇｇｔｇｇａｃｇｔｇｔｃｃｃａｇｇａｇｇａｔｃｃｔｇａｇｇｔｇｃａｇｔｔｃａａｃｔｇｇｔａｃｇｔｇｇａｔｇｇｃｇｔｇｇａｇｇｔｇｃａｃａａｔｇｃｔａａｇａｃｃａａｇｃｃｔａｇｇｇａｇｇａｇｃａｇｔｔｔａａｃａｇｃａｃａｔａｃｃｇｇｇｔｇｇｔｇｔｃｔｇｔｇｃｔｇａｃｃｇｔｇｃｔｇｃａｔｃａｇｇａｃｔｇｇｃｔｇａａｃｇｇｃａａｇｇａｇｔａｔａａｇｔｇｃａａｇｇｔｇａｇｃａａｔａａｇｇｇｃｃｔｇｃｃａｔｃｔｔｃｃａｔｃｇａｇａａｇａｃａａｔｃｔｃｔａａｇｇｃｔａａｇｇｇａｃａｇｃｃｔａｇｇｇａｇｃｃａｃａｇｇｔｇｔａｃａｃｃｃｔｇｃｃｃｃｃｔｔｃｃｃａｇｇａｇｇａｇａｔｇａｃａａａｇａａｃｃａｇｇｔｇａｇｃｃｔｇａｃｃｔｇｔｃｔｇｇｔｇａａｇｇｇｃｔｔｃｔａｔｃｃｔｔｃｔｇａｃａｔｃｇｃｔｇｔｇｇａｇｔｇｇｇａｇｔｃｃａａｔｇｇｃｃａｇｃｃａｇａｇａａｃａａｔｔａｃａａｇａｃｃａｃａｃｃａｃｃｃｇｔｇｃｔｇｇａｃｔｃｃｇａｔｇｇｃａｇｃｔｔｃｔｔｔｃｔｇｔａｔｔｃｃａｇｇｃｔｇａｃｃｇｔｇｇａｔａａｇａｇｃｃｇｇｔｇｇｃａｇｇａｇｇｇｃａａｔｇｔｇｔｔｔｔｃｔｔｇｔｔｃｃｇｔｇａｔｇｃａｃｇａａｇｃａｃｔｇｃａｃａａｃｃａｃｔａｃａｃｔｃａｇａａｇｔｃｃｃｔｇｔｃａｃｔｇｔｃｃｃｔｇｇｇｃａａｇ（ＳＥＱＩＤＮＯ：６５）

軽鎖は、ＳＥＱＩＤＮＯ：５６に記載のアミノ酸配列と少なくとも７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は少なくとも約９９％の同一性を有する配列、又はその対応するポリヌクレオチド配列ＳＥＱＩＤＮＯ：６６を含む。

ａｔｇｇｇｃｔｇｇａｇｃｔｇｇａｔｃｃｔｇｃｔｇｔｔｃｃｔｃｃｔｇａｇｃｇｔｇａｃａｇｃａｇｇａｇｔｇｃａｃａｇｃｇａｃａｔｔｃａｇａｔｇａｃａｃａｇａｇｃｃｃｔｔｃａａｃａｃｔｇａｇｃｇｃｃｔｃｃｇｔｇｇｇｇｇａｔｃｇｇｇｔｇａｃｔａｔｔａｃｔｔｇｔａａｇａｃｃａｇｃｃａｇｇａｃｇｔｇａａｃａｃｃｇｃａｇｔｇｇｃａｔｇｇｔａｃｃａｇｃａｇａａｇｃｃａｇｇｃａａｇｇｃｃｃｃｔａａｇｃｔｇｃｔｇａｔｃｔａｔｔｇｇｇｃｃｔｃｔａｃｃｃｇｇｃａｃａｃａｇｇｃｇｔｇｃｃａａｇｃａｇａｔｔｃｔｃｔｇｇｃａｇｃｇｇｃｔｃｃｇｇｃａｃｃｇａｇｔｔｔａｃｃｃｔｇａｃａａｔｃａｇｃｔｃｃｃｔｇｃａｇｃｃｃｇａｇｇａｃｔｔｃｇｃｃａｃａｔａｃｔａｔｔｇｃｃａｇｃａｇｃａｔｔａｃａａｃａｃａｃｃｃｃｔｇａｃａｔｔｃｇｇｃｇｇｃｇｇｇａｃａａａａｃｔｇｇａａａｔｃａａｇａｇｇａｃｃｇｔｇｇｃｃｇｃｔｃｃｃａｇｔｇｔｃｔｔｃａｔｔｔｔｔｃｃｃｃｃｔａｇｃｇａｃｇａａｃａｇｃｔｇａａａｔｃｃｇｇｇａｃｔｇｃｔｔｃｔｇｔｇｇｔｃｔｇｔｃｔｇｃｔｇａａｃａａｔｔｔｃｔａｃｃｃｔｃｇｃｇａａｇｃｃａａａｇｔｇｃａｇｔｇｇａａｇｇｔｃｇａｔａａｃｇｃｔｃｔｃｃａｇａｇｔｇｇｃａａｔｔｃａｃａｇｇａｇａｇｃｇｔｇａｃａｇａａｃａｇｇａｃｔｃｃａａａｇａｔｔｃｔａｃｔｔａｔａｇｔｃｔｇｔｃｔａｇｔａｃａｃｔｇａｃｔｃｔｇｔｃｃａａｇｇｃａｇａｃｔａｃｇａｇａａｇｃａｃａａａｇｔｇｔａｔｇｃｃｔｇｔｇａａｇｔｃａｃｃｃａｔｃａｇｇｇｃｃｔｇｔｃａａｇｃｃｃｃｇｔｇａｃａａａｇｔｃｔｔｔｔａａｃａｇａｇｇｇｇａｇｔｇｔ（ＳＥＱＩＤＮＯ：６６）

本発明の様々な実施形態において、抗体は、ヒト化ＩｇＧであり、ＳＥＱＩＤＮＯ：５７の重鎖配列、アミノ酸１～１９はリーダー配列であり：

ＭＧＷＳＷＩＬＬＦＬＬＳＶＴＡＧＶＨＳＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＥＳＬＫＩＳＣＫＧＳＧＹＳＦＴＳＹＳＩＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＭＧＹＦＹＶＧＮＧＹＴＤＹＮＥＫＦＫＧＲＶＴＭＴＲＮＴＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＬＰＹＹＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ（ＳＥＱＩＤＮＯ：５７）

及びＳＥＱＩＤＮＯ：５８の軽鎖配列を含み、アミノ酸１～１９はリーダー配列である。

ＭＧＷＳＷＩＬＬＦＬＬＳＶＴＡＧＶＨＳＤＩＱＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＴＳＱＤＶＮＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＷＡＳＴＲＨＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＨＹＮＴＰＬＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（ＳＥＱＩＤＮＯ：５８）

特定の代替の実施形態において、抗体は、重鎖及び軽鎖を含む抗体であり、重鎖は、ＳＥＱＩＤＮＯ：５７に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は少なくとも約９９％の同一性を有する配列、又はその対応するポリヌクレオチド配列ＳＥＱＩＤＮＯ：６７を含み：

ａｔｇｇｇｃｔｇｇａｇｃｔｇｇａｔｃｃｔｇｃｔｇｔｔｃｃｔｃｃｔｇａｇｃｇｔｇａｃａｇｃａｇｇａｇｔｇｃａｃａｇｃｇａｇｇｔｇｃａｇｃｔｇｇｔｇｃａｇａｇｃｇｇｇｇｃａｇａａｇｔｃａａｇａａｇｃｃｔｇｇｇｇａａａｇｃｃｔｇａａａａｔｃｔｃｃｔｇｔａａｇｇｇａａｇｃｇｇａｔａｃｔｃａｔｔｃａｃｃｔｃｔｔａｃａｇｃａｔｃａａｃｔｇｇｇｔｇｃｇｇｃａｇｇｃａｃｃａｇｇｃａａｇｇｇｃｃｔｇｇａｇｔｇｇａｔｇｇｇｃｔａｃｔｔｃｔａｔｇｔｇｇｇｃａａｃｇｇｃｔａｃａｃａｇａｃｔａｔａａｔｇａｇａａｇｔｔｔａａｇｇｇｃｃｇｇｇｔｇａｃｃａｔｇａｃａａｇａａａｔａｃｃｔｃｃａｔｃｔｃｔａｃａｇｃｃｔａｔａｔｇｇａｇｃｔｇａｇｃｔｃｃｃｔｇａｇｇａｇｃｇａｇｇａｔａｃｃｇｃｃｇｔｇｔａｃｔａｔｔｇｃｇｃｃｃｇｃｇｇｇｇｇａｃｔｇｃｃｔｔａｃｔａｔｔｔｔｇａｃｔａｃｔｇｇｇｇａｃａｇｇｇａａｃａｃｔｇｇｔｇａｃｃｇｔｃｔｃｃｔｃｔｇｃｃｔｃｔａｃａａａｇｇｇｃｃｃｃｔｃｃｇｔｇｔｔｔｃｃａｃｔｇｇｃｔｃｃｃｔｇｃａｇｃａｇｇｔｃｔａｃａｔｃｃｇａｇａｇｃａｃｃｇｃｔｇｃｔｃｔｇｇｇａｔｇｔｃｔｇｇｔｇａａｇｇａｔｔａｃｔｔｃｃｃｔｇａｇｃｃａｇｔｇａｃｃｇｔｇａｇｃｔｇｇａａｃｔｃｃｇｇａｇｃｔｃｔｇａｃａｔｃｃｇｇａｇｔｇｃａｃａｃｃｔｔｔｃｃｔｇｃｔｇｔｇｃｔｇｃａｇａｇｃｔｃｔｇｇｃｃｔｇｔａｃａｇｃｃｔｇｔｃｃａｇｃｇｔｇｇｔｇａｃａｇｔｇｃｃａｔｃｔｔｃｃａｇｃｃｔｇｇｇｃａｃｃａａｇａｃａｔａｔａｃｃｔｇｃａａｃｇｔｇｇａｃｃａｔａａｇｃｃｃａｇｃａａｔａｃｃａａｇｇｔｇｇａｔａａｇａｇａｇｔｇｇａｇｔｃｔａａｇｔａｃｇｇａｃｃａｃｃｔｔｇｃｃｃａｃｃａｔｇｔｃｃａｇｃｔｃｃｔｇａｇｔｔｔｃｔｇｇｇａｇｇａｃｃａｔｃｃｇｔｇｔｔｃｃｔｇｔｔｔｃｃｔｃｃａａａｇｃｃｔａａｇｇａｃａｃｃｃｔｇａｔｇａｔｃｔｃｔｃｇｃａｃａｃｃｃｇａｇｇｔｇａｃｃｔｇｔｇｔｇｇｔｇｇｔｇｇａｃｇｔｇｔｃｃｃａｇｇａｇｇａｔｃｃｔｇａｇｇｔｇｃａｇｔｔｃａａｃｔｇｇｔａｃｇｔｇｇａｔｇｇｃｇｔｇｇａｇｇｔｇｃａｃａａｔｇｃｔａａｇａｃｃａａｇｃｃｔａｇｇｇａｇｇａｇｃａｇｔｔｔａａｃａｇｃａｃａｔａｃｃｇｇｇｔｇｇｔｇｔｃｔｇｔｇｃｔｇａｃｃｇｔｇｃｔｇｃａｔｃａｇｇａｃｔｇｇｃｔｇａａｃｇｇｃａａｇｇａｇｔａｔａａｇｔｇｃａａｇｇｔｇａｇｃａａｔａａｇｇｇｃｃｔｇｃｃａｔｃｔｔｃｃａｔｃｇａｇａａｇａｃａａｔｃｔｃｔａａｇｇｃｔａａｇｇｇａｃａｇｃｃｔａｇｇｇａｇｃｃａｃａｇｇｔｇｔａｃａｃｃｃｔｇｃｃｃｃｃｔｔｃｃｃａｇｇａｇｇａｇａｔｇａｃａａａｇａａｃｃａｇｇｔｇａｇｃｃｔｇａｃｃｔｇｔｃｔｇｇｔｇａａｇｇｇｃｔｔｃｔａｔｃｃｔｔｃｔｇａｃａｔｃｇｃｔｇｔｇｇａｇｔｇｇｇａｇｔｃｃａａｔｇｇｃｃａｇｃｃａｇａｇａａｃａａｔｔａｃａａｇａｃｃａｃａｃｃａｃｃｃｇｔｇｃｔｇｇａｃｔｃｃｇａｔｇｇｃａｇｃｔｔｃｔｔｔｃｔｇｔａｔｔｃｃａｇｇｃｔｇａｃｃｇｔｇｇａｔａａｇａｇｃｃｇｇｔｇｇｃａｇｇａｇｇｇｃａａｔｇｔｇｔｔｔｔｃｔｔｇｔｔｃｃｇｔｇａｔｇｃａｃｇａａｇｃａｃｔｇｃａｃａａｃｃａｃｔａｃａｃｔｃａｇａａｇｔｃｃｃｔｇｔｃａｃｔｇｔｃｃｃｔｇｇｇｃａａｇ（ＳＥＱＩＤＮＯ：６７）

軽鎖は、ＳＥＱＩＤＮＯ：５８の記載のアミノ酸配列と少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は少なくとも約９９％の同一性を有する配列、又はその対応するポリヌクレオチド配列ＳＥＱＩＤＮＯ：６８を含む。

ａｔｇｇｇｃｔｇｇａｇｃｔｇｇａｔｃｃｔｇｃｔｇｔｔｃｃｔｃｃｔｇａｇｃｇｔｇａｃａｇｃａｇｇａｇｔｇｃａｃａｇｃｇａｃａｔｃｃａｇｃｔｇａｃｃｃａｇａｇｃｃｃａａｇｔａｇｃｃｔｇａｇｃｇｃａａｇｃｇｔｃｇｇｇｇａｃａｇａｇｔｇａｃｔａｔｔａｃｃｔｇｃａａｇａｃａａｇｃｃａｇｇａｃｇｔｇａａｃａｃｃｇｃａｇｔｇｇｃａｔｇｇｔａｃｃａｇｃａｇａａｇｃｃａｇｇａｃａｇｇｃａｃｃｔａｇｇｃｔｇｃｔｇａｔｃｔａｔｔｇｇｇｃｃｔｃｔａｃｃｃｇｇｃａｃａｃａｇｇｃｇｔｇｃｃａａｇｃａｇａｔｔｃｔｃｔｇｇｃａｇｃｇｇｃｔｃｃｇｇｃａｃｃｇａｃｔｔｔａｃｃｃｔｇａｃａａｔｃａｇｃｔｃｃｃｔｇｃａｇｃｃｃｇａｇｇａｔｔｔｃｇｃｃａｃａｔａｃｔａｔｔｇｃｃａｇｃａｇｃａｔｔａｃａａｃａｃｔｃｃｔｃｔｇａｃａｔｔｃｇｇｇｇｇｇｇｇｇａｃａａａａｃｔｇｇａａａｔｃａａａａｇｇａｃｃｇｔｇｇｃｃｇｃｔｃｃｃａｇｔｇｔｃｔｔｃａｔｔｔｔｔｃｃｃｃｃｔａｇｃｇａｃｇａａｃａｇｃｔｇａａａｔｃｃｇｇｇａｃｔｇｃｔｔｃｔｇｔｇｇｔｃｔｇｔｃｔｇｃｔｇａａｃａａｔｔｔｃｔａｃｃｃｔｃｇｃｇａａｇｃｃａａａｇｔｇｃａｇｔｇｇａａｇｇｔｃｇａｔａａｃｇｃｔｃｔｃｃａｇａｇｔｇｇｃａａｔｔｃａｃａｇｇａｇａｇｃｇｔｇａｃａｇａａｃａｇｇａｃｔｃｃａａａｇａｔｔｃｔａｃｔｔａｔａｇｔｃｔｇｔｃｔａｇｔａｃａｃｔｇａｃｔｃｔｇｔｃｃａａｇｇｃａｇａｃｔａｃｇａｇａａｇｃａｃａａａｇｔｇｔａｔｇｃｃｔｇｔｇａａｇｔｃａｃｃｃａｔｃａｇｇｇｃｃｔｇｔｃａａｇｃｃｃｃｇｔｇａｃａａａｇｔｃｔｔｔｔａａｃａｇａｇｇｇｇａｇｔｇｔ（ＳＥＱＩＤＮＯ：６８）

本発明の様々な実施形態において、抗体は、ヒト化ＩｇＧであり、ＳＥＱＩＤＮＯ：５９の重鎖配列、アミノ酸１～１９はリーダー配列であり：

ＭＧＷＳＷＩＬＬＦＬＬＳＶＴＡＧＶＨＳＱＭＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＴＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＳＩＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＹＦＹＶＧＮＧＹＴＤＹＮＥＫＦＫＧＲＶＴＭＴＲＤＴＳＴＳＴＶＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＬＰＹＹＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ（ＳＥＱＩＤＮＯ：５９）

及びＳＥＱＩＤＮＯ：６０の軽鎖配列を含み、アミノ酸１～１９はリーダー配列である。

ＭＧＷＳＷＩＬＬＦＬＬＳＶＴＡＧＶＨＳＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＴＳＱＤＶＮＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＷＡＳＴＲＨＴＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣＱＱＨＹＮＴＰＬＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
（ＳＥＱＩＤＮＯ：６０）

特定の代替の実施形態において、抗体は、重鎖及び軽鎖を含む抗体であり、重鎖は、ＳＥＱＩＤＮＯ：５９に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は少なくとも約９９％の同一性を有する配列、又はその対応するポリヌクレオチド配列ＳＥＱＩＤＮＯ：６９を含み：

ａｔｇｇｇｃｔｇｇａｇｃｔｇｇａｔｃｃｔｇｃｔｇｔｔｃｃｔｃｃｔｇａｇｃｇｔｇａｃａｇｃａｇｇａｇｔｇｃａｃａｇｃｃａｇａｔｇｃａｇｃｔｇｇｔｃｃａｇｔｃａｇｇｃｇｃａｇａａｇｔｃａａｇａａａａｃｃｇｇｇｔｃａａｇｃｇｔｃａａａｇｔｇｔｃａｔｇｔａａａｇｃａａｇｃｇｇａｔａｔａｃｃｔｔｃａｃａｔｃｔｔａｃａｇｃａｔｃａａｃｔｇｇｇｔｇｃｇｇｃａｇｇｃａｃｃａｇｇｃａａｇｇｇｃｃｔｇｇａｇｔｇｇｇｔｇｇｃｃｔａｃｔｔｃｔａｔｇｔｇｇｇｃａａｃｇｇｃｔａｃａｃｃｇａｃｔａｔａａｔｇａｇａａｇｔｔｔａａｇｇｇｃｃｇｇｇｔｇａｃｃａｔｇａｃａａｇａｇａｔａｃｃｔｃｃａｃａｔｃｔａｃｃｇｔｇｔａｔａｔｇｇａｇｃｔｇａｇｃｔｃｃｃｔｇａｇｇａｇｃｇａｇｇａｃａｃａｇｃｃｇｔｇｔａｃｔａｔｔｇｃｇｃｃｃｇｃｇｇｇｇｇｇｃｔｇｃｃａｔａｃｔａｃｔｔｔｇａｃｔａｔｔｇｇｇｇａｃａｇｇｇａａｃａｃｔｇｇｔｇａｃｃｇｔｃｔｃａｔｃａｇｃｃｔｃｔａｃａａａｇｇｇｃｃｃｃｔｃｃｇｔｇｔｔｔｃｃａｃｔｇｇｃｔｃｃｃｔｇｃａｇｃａｇｇｔｃｔａｃａｔｃｃｇａｇａｇｃａｃｃｇｃｔｇｃｔｃｔｇｇｇａｔｇｔｃｔｇｇｔｇａａｇｇａｔｔａｃｔｔｃｃｃｔｇａｇｃｃａｇｔｇａｃｃｇｔｇａｇｃｔｇｇａａｃｔｃｃｇｇａｇｃｔｃｔｇａｃａｔｃｃｇｇａｇｔｇｃａｃａｃｃｔｔｔｃｃｔｇｃｔｇｔｇｃｔｇｃａｇａｇｃｔｃｔｇｇｃｃｔｇｔａｃａｇｃｃｔｇｔｃｃａｇｃｇｔｇｇｔｇａｃａｇｔｇｃｃａｔｃｔｔｃｃａｇｃｃｔｇｇｇｃａｃｃａａｇａｃａｔａｔａｃｃｔｇｃａａｃｇｔｇｇａｃｃａｔａａｇｃｃｃａｇｃａａｔａｃｃａａｇｇｔｇｇａｔａａｇａｇａｇｔｇｇａｇｔｃｔａａｇｔａｃｇｇａｃｃａｃｃｔｔｇｃｃｃａｃｃａｔｇｔｃｃａｇｃｔｃｃｔｇａｇｔｔｔｃｔｇｇｇａｇｇａｃｃａｔｃｃｇｔｇｔｔｃｃｔｇｔｔｔｃｃｔｃｃａａａｇｃｃｔａａｇｇａｃａｃｃｃｔｇａｔｇａｔｃｔｃｔｃｇｃａｃａｃｃｃｇａｇｇｔｇａｃｃｔｇｔｇｔｇｇｔｇｇｔｇｇａｃｇｔｇｔｃｃｃａｇｇａｇｇａｔｃｃｔｇａｇｇｔｇｃａｇｔｔｃａａｃｔｇｇｔａｃｇｔｇｇａｔｇｇｃｇｔｇｇａｇｇｔｇｃａｃａａｔｇｃｔａａｇａｃｃａａｇｃｃｔａｇｇｇａｇｇａｇｃａｇｔｔｔａａｃａｇｃａｃａｔａｃｃｇｇｇｔｇｇｔｇｔｃｔｇｔｇｃｔｇａｃｃｇｔｇｃｔｇｃａｔｃａｇｇａｃｔｇｇｃｔｇａａｃｇｇｃａａｇｇａｇｔａｔａａｇｔｇｃａａｇｇｔｇａｇｃａａｔａａｇｇｇｃｃｔｇｃｃａｔｃｔｔｃｃａｔｃｇａｇａａｇａｃａａｔｃｔｃｔａａｇｇｃｔａａｇｇｇａｃａｇｃｃｔａｇｇｇａｇｃｃａｃａｇｇｔｇｔａｃａｃｃｃｔｇｃｃｃｃｃｔｔｃｃｃａｇｇａｇｇａｇａｔｇａｃａａａｇａａｃｃａｇｇｔｇａｇｃｃｔｇａｃｃｔｇｔｃｔｇｇｔｇａａｇｇｇｃｔｔｃｔａｔｃｃｔｔｃｔｇａｃａｔｃｇｃｔｇｔｇｇａｇｔｇｇｇａｇｔｃｃａａｔｇｇｃｃａｇｃｃａｇａｇａａｃａａｔｔａｃａａｇａｃｃａｃａｃｃａｃｃｃｇｔｇｃｔｇｇａｃｔｃｃｇａｔｇｇｃａｇｃｔｔｃｔｔｔｃｔｇｔａｔｔｃｃａｇｇｃｔｇａｃｃｇｔｇｇａｔａａｇａｇｃｃｇｇｔｇｇｃａｇｇａｇｇｇｃａａｔｇｔｇｔｔｔｔｃｔｔｇｔｔｃｃｇｔｇａｔｇｃａｃｇａａｇｃａｃｔｇｃａｃａａｃｃａｃｔａｃａｃｔｃａｇａａｇｔｃｃｃｔｇｔｃａｃｔｇｔｃｃｃｔｇｇｇｃａａｇ（ＳＥＱＩＤＮＯ：６９）

軽鎖は、ＳＥＱＩＤＮＯ：６０に記載のアミノ酸配列と少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は少なくとも約９９％の同一性を有する配列、又はその対応するポリヌクレオチド配列ＳＥＱＩＤＮＯ：７０を含む。

ａｔｇｇｇｃｔｇｇａｇｃｔｇｇａｔｃｃｔｇｃｔｇｔｔｃｃｔｃｃｔｇａｇｃｇｔｇａｃａｇｃａｇｇａｇｔｇｃａｃａｇｃｇａｃａｔｔｃａｇａｔｇａｃｃｃａｇｔｃｔｃｃａａｇｃｔｃａｇｔｃｔｃａｇｃｃａｇｔｇｔｇｇｇｃｇａｃｃｇａｇｔｇａｃａａｔｔａｃａｔｇｃａａａａｃａａｇｃｃａｇｇａｃｇｔｇａａｃａｃｃｇｃａｇｔｇｇｃａｔｇｇｔａｃｃａｇｃａｇａａｇｃｃａｇｇａｃａｇｇｃａｃｃｔａｇｇｃｔｇｃｔｇａｔｃｔａｔｔｇｇｇｃａｔｃｔａｃｃａｇｇｃａｃａｃａｇｇａｇｔｇｃｃａｇａｃａｇａｔｔｃｔｃｔｇｇｃａｇｃｇｇｃｔｃｃｇｇｃａｃａｇａｔｔｔｔａｃｃｃｔｇａｃａａｔｃａｇｃｔｃｃｃｔｇｃａｇｇｃａｇａｇｇａｃｇｔｇｇｃａｇｔｇｔａｃｔａｔｔｇｃｃａｇｃａｇｃａｔｔａｃａａｔａｃｔｃｃｔｃｔｇａｃａｔｔｃｇｇｇｇｇｃｇｇａａｃｃａａａｃｔｇｇａａａｔｃａａａａｇｇａｃｃｇｔｇｇｃｃｇｃｔｃｃｃａｇｔｇｔｃｔｔｃａｔｔｔｔｔｃｃｃｃｃｔａｇｃｇａｃｇａａｃａｇｃｔｇａａａｔｃｃｇｇｇａｃｔｇｃｔｔｃｔｇｔｇｇｔｃｔｇｔｃｔｇｃｔｇａａｃａａｔｔｔｃｔａｃｃｃｔｃｇｃｇａａｇｃｃａａａｇｔｇｃａｇｔｇｇａａｇｇｔｃｇａｔａａｃｇｃｔｃｔｃｃａｇａｇｔｇｇｃａａｔｔｃａｃａｇｇａｇａｇｃｇｔｇａｃａｇａａｃａｇｇａｃｔｃｃａａａｇａｔｔｃｔａｃｔｔａｔａｇｔｃｔｇｔｃｔａｇｔａｃａｃｔｇａｃｔｃｔｇｔｃｃａａｇｇｃａｇａｃｔａｃｇａｇａａｇｃａｃａａａｇｔｇｔａｔｇｃｃｔｇｔｇａａｇｔｃａｃｃｃａｔｃａｇｇｇｃｃｔｇｔｃａａｇｃｃｃｃｇｔｇａｃａａａｇｔｃｔｔｔｔａａｃａｇａｇｇｇｇａｇｔｇｔ（ＳＥＱＩＤＮＯ：７０）

本発明の様々な実施形態において、抗体は、ヒト化ＩｇＧであり、ＳＥＱＩＤＮＯ：６１の重鎖配列、アミノ酸１～１９はリーダー配列であり：

ＭＧＷＳＷＩＬＬＦＬＬＳＶＴＡＧＶＨＳＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＳＩＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＹＦＹＶＧＮＧＹＴＤＹＮＥＫＦＫＧＲＶＴＩＴＴＤＥＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＬＰＹＹＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ（ＳＥＱＩＤＮＯ：６１）

及びＳＥＱＩＤＮＯ：６２の軽鎖配列を含み、アミノ酸１～１９はリーダー配列である。

ＭＧＷＳＷＩＬＬＦＬＬＳＶＴＡＧＶＨＳＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＴＳＱＤＶＮＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＫＬＬＩＹＷＡＳＴＲＨＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＨＹＮＴＰＬＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
（ＳＥＱＩＤＮＯ：６２）

特定の代替の実施形態において、抗体は、重鎖及び軽鎖を含む抗体であり、重鎖は、ＳＥＱＩＤＮＯ：６１に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は少なくとも約９９％の同一性を有する配列、又はその対応するポリヌクレオチド配列ＳＥＱＩＤＮＯ：７１を含み：

ａｔｇｇｇｃｔｇｇａｇｃｔｇｇａｔｃｃｔｇｃｔｇｔｔｃｃｔｃｃｔｇａｇｃｇｔｇａｃａｇｃａｇｇａｇｔｇｃａｃａｇｃｃａｇｇｔｃｃａｇｃｔｇｇｔｃｃａｇｔｃａｇｇｇｇｃａｇａａｇｔｇａａａａａａｃｃｃｇｇａｇｃｃｔｃａｇｔｃａａａｇｔｇｔｃａｔｇｃａａａｇｃａａｇｃｇｇａｔａｃａｃａｔｔｔａｃｃｔｃｔｔａｃａｇｃａｔｃａａｃｔｇｇｇｔｇａｇｇｃａｇｇｃａｃｃａｇｇｃａａｇｇｇｃｃｔｇｇａｇｔｇｇｇｔｇｇｃｃｔａｃｔｔｃｔａｔｇｔｇｇｇｃａａｃｇｇｃｔａｃａｃｃｇａｃｔａｔａａｔｇａｇａａｇｔｔｔａａｇｇｇｃｃｇｇｇｔｇａｃａａｔｃａｃｃａｃａｇａｔｇａｇｔｃｃａｃｃｔｃｔａｃａｇｃｃｔａｔａｔｇｇａｇｃｔｇａｇｃｔｃｃｃｔｇｃｇｇａｇｃｇａｇｇａｃａｃａｇｃｃｇｔｇｔａｃｔａｔｔｇｃｇｃｃａｇａｇｇｃｇｇｇｃｔｇｃｃｔｔａｔｔａｔｔｔｔｇａｃｔａｔｔｇｇｇｇａｃａｇｇｇｇａｃａｃｔｇｇｔｇａｃｃｇｔｃｔｃｔｔｃａｇｃｃｔｃｔａｃａａａｇｇｇｃｃｃｃｔｃｃｇｔｇｔｔｔｃｃａｃｔｇｇｃｔｃｃｃｔｇｃａｇｃａｇｇｔｃｔａｃａｔｃｃｇａｇａｇｃａｃｃｇｃｔｇｃｔｃｔｇｇｇａｔｇｔｃｔｇｇｔｇａａｇｇａｔｔａｃｔｔｃｃｃｔｇａｇｃｃａｇｔｇａｃｃｇｔｇａｇｃｔｇｇａａｃｔｃｃｇｇａｇｃｔｃｔｇａｃａｔｃｃｇｇａｇｔｇｃａｃａｃｃｔｔｔｃｃｔｇｃｔｇｔｇｃｔｇｃａｇａｇｃｔｃｔｇｇｃｃｔｇｔａｃａｇｃｃｔｇｔｃｃａｇｃｇｔｇｇｔｇａｃａｇｔｇｃｃａｔｃｔｔｃｃａｇｃｃｔｇｇｇｃａｃｃａａｇａｃａｔａｔａｃｃｔｇｃａａｃｇｔｇｇａｃｃａｔａａｇｃｃｃａｇｃａａｔａｃｃａａｇｇｔｇｇａｔａａｇａｇａｇｔｇｇａｇｔｃｔａａｇｔａｃｇｇａｃｃａｃｃｔｔｇｃｃｃａｃｃａｔｇｔｃｃａｇｃｔｃｃｔｇａｇｔｔｔｃｔｇｇｇａｇｇａｃｃａｔｃｃｇｔｇｔｔｃｃｔｇｔｔｔｃｃｔｃｃａａａｇｃｃｔａａｇｇａｃａｃｃｃｔｇａｔｇａｔｃｔｃｔｃｇｃａｃａｃｃｃｇａｇｇｔｇａｃｃｔｇｔｇｔｇｇｔｇｇｔｇｇａｃｇｔｇｔｃｃｃａｇｇａｇｇａｔｃｃｔｇａｇｇｔｇｃａｇｔｔｃａａｃｔｇｇｔａｃｇｔｇｇａｔｇｇｃｇｔｇｇａｇｇｔｇｃａｃａａｔｇｃｔａａｇａｃｃａａｇｃｃｔａｇｇｇａｇｇａｇｃａｇｔｔｔａａｃａｇｃａｃａｔａｃｃｇｇｇｔｇｇｔｇｔｃｔｇｔｇｃｔｇａｃｃｇｔｇｃｔｇｃａｔｃａｇｇａｃｔｇｇｃｔｇａａｃｇｇｃａａｇｇａｇｔａｔａａｇｔｇｃａａｇｇｔｇａｇｃａａｔａａｇｇｇｃｃｔｇｃｃａｔｃｔｔｃｃａｔｃｇａｇａａｇａｃａａｔｃｔｃｔａａｇｇｃｔａａｇｇｇａｃａｇｃｃｔａｇｇｇａｇｃｃａｃａｇｇｔｇｔａｃａｃｃｃｔｇｃｃｃｃｃｔｔｃｃｃａｇｇａｇｇａｇａｔｇａｃａａａｇａａｃｃａｇｇｔｇａｇｃｃｔｇａｃｃｔｇｔｃｔｇｇｔｇａａｇｇｇｃｔｔｃｔａｔｃｃｔｔｃｔｇａｃａｔｃｇｃｔｇｔｇｇａｇｔｇｇｇａｇｔｃｃａａｔｇｇｃｃａｇｃｃａｇａｇａａｃａａｔｔａｃａａｇａｃｃａｃａｃｃａｃｃｃｇｔｇｃｔｇｇａｃｔｃｃｇａｔｇｇｃａｇｃｔｔｃｔｔｔｃｔｇｔａｔｔｃｃａｇｇｃｔｇａｃｃｇｔｇｇａｔａａｇａｇｃｃｇｇｔｇｇｃａｇｇａｇｇｇｃａａｔｇｔｇｔｔｔｔｃｔｔｇｔｔｃｃｇｔｇａｔｇｃａｃｇａａｇｃａｃｔｇｃａｃａａｃｃａｃｔａｃａｃｔｃａｇａａｇｔｃｃｃｔｇｔｃａｃｔｇｔｃｃｃｔｇｇｇｃａａｇ（ＳＥＱＩＤＮＯ：７１）

軽鎖は、ＳＥＱＩＤＮＯ：６２に記載のアミノ酸配列と少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は少なくとも約９９％の同一性を有する配列、又はその対応するポリヌクレオチド配列ＳＥＱＩＤＮＯ：７２を含む。

ａｔｇｇｇｃｔｇｇａｇｃｔｇｇａｔｃｃｔｇｃｔｇｔｔｃｃｔｃｃｔｇａｇｃｇｔｇａｃａｇｃａｇｇａｇｔｇｃａｃａｇｃｇａｃａｔｔｃａｇａｔｇａｃａｃａｇａｇｃｃｃｔａｇｔｔｃａｃｔｇａｇｃｇｃｃａｇｃｇｔｇｇｇａｇａｔａｇａｇｔｃａｃａａｔｃａｃａｔｇｃａａａａｃａａｇｃｃａｇｇａｃｇｔｇａａｃａｃｃｇｃｃｇｔｇｇｃｃｔｇｇｔａｃｃａｇｃａｇａａｇｃｃａｇｇｃｃａｇｃｃｃｃｃｔａａｇｃｔｇｃｔｇａｔｃｔａｔｔｇｇｇｃａｔｃｔａｃｃａｇｇｃａｃａｃａｇｇｃａｔｃｃｃｃｇｃａａｇａｔｔｃｔｃｔｇｇａａｇｃｇｇａｔｃｃｇｇｃａｃａｇａｃｔｔｔａｃｃｃｔｇａｃａａｔｃａｇｃｔｃｃｃｔｇｃａｇｃｃｃｇａｇｇａｔｔｔｃｇｃｃｇｔｇｔａｃｔａｔｔｇｃｃａｇｃａｇｃａｃｔａｃａａｔａｃａｃｃａｃｔｇａｃｃｔｔｃｇｇｃｇｇｇｇｇａａｃｔａａａｃｔｇｇａａａｔｃａａａａｇｇａｃｃｇｔｇｇｃｃｇｃｔｃｃｃａｇｔｇｔｃｔｔｃａｔｔｔｔｔｃｃｃｃｃｔａｇｃｇａｃｇａａｃａｇｃｔｇａａａｔｃｃｇｇｇａｃｔｇｃｔｔｃｔｇｔｇｇｔｃｔｇｔｃｔｇｃｔｇａａｃａａｔｔｔｃｔａｃｃｃｔｃｇｃｇａａｇｃｃａａａｇｔｇｃａｇｔｇｇａａｇｇｔｃｇａｔａａｃｇｃｔｃｔｃｃａｇａｇｔｇｇｃａａｔｔｃａｃａｇｇａｇａｇｃｇｔｇａｃａｇａａｃａｇｇａｃｔｃｃａａａｇａｔｔｃｔａｃｔｔａｔａｇｔｃｔｇｔｃｔａｇｔａｃａｃｔｇａｃｔｃｔｇｔｃｃａａｇｇｃａｇａｃｔａｃｇａｇａａｇｃａｃａａａｇｔｇｔａｔｇｃｃｔｇｔｇａａｇｔｃａｃｃｃａｔｃａｇｇｇｃｃｔｇｔｃａａｇｃｃｃｃｇｔｇａｃａａａｇｔｃｔｔｔｔａａｃａｇａｇｇｇｇａｇｔｇｔ（ＳＥＱＩＤＮＯ：７２）

本発明の様々な実施形態において、抗体は、ヒト化ＩｇＧであり、ＳＥＱＩＤＮＯ：６３の重鎖配列、アミノ酸１～１９はリーダー配列であり：

ＭＧＷＳＷＩＬＬＦＬＬＳＶＴＡＧＶＨＳＱＶＱＬＶＱＳＧＳＥＬＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＳＩＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＹＦＹＶＧＮＧＹＴＤＹＮＥＫＦＫＧＲＶＴＩＴＡＤＥＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＬＰＹＹＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ（ＳＥＱＩＤＮＯ：６３）

及びＳＥＱＩＤＮＯ：６４の軽鎖配列を含み、アミノ酸１～１９はリーダー配列である。

ＭＧＷＳＷＩＬＬＦＬＬＳＶＴＡＧＶＨＳＤＩＱＭＴＱＳＰＳＴＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＴＳＱＤＶＮＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＬＹＷＡＳＴＲＨＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＳＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＨＹＮＴＰＬＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
（ＳＥＱＩＤＮＯ：６４）

特定の代替の実施形態において、抗体は、重鎖及び軽鎖を含む抗体であり、重鎖は、ＳＥＱＩＤＮＯ：６３に記載のアミノ酸配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は少なくとも約９９％の同一性を有する配列、又はその対応するポリヌクレオチド配列ＳＥＱＩＤＮＯ：７３を含み：

ａｔｇｇｇｃｔｇｇａｇｃｔｇｇａｔｃｃｔｇｃｔｇｔｔｃｃｔｃｃｔｇａｇｃｇｔｇａｃａｇｃａｇｇａｇｔｇｃａｃａｇｃｃａｇｇｔｃｃａｇｃｔｇｇｔｃｃａｇａｇｃｇｇａａｇｔｇａａｃｔｇａａｇａａａｃｃｃｇｇａｇｃａａｇｃｇｔｃａａａｇｔｃｔｃａｔｇｃａａａｇｃａａｇｃｇｇｃｔａｃａｃａｔｔｔａｃｃｔｃｔｔａｃａｇｃａｔｃａａｃｔｇｇｇｔｇａｇｇｃａｇｇｃａｃｃａｇｇｃａａｇｇｇｃｃｔｇｇａｇｔｇｇｇｔｇｇｃｃｔａｃｔｔｃｔａｔｇｔｇｇｇｃａａｃｇｇｃｔａｃａｃａｇａｃｔａｔａａｔｇａｇａａｇｔｔｔａａｇｇｇｃｃｇｇｇｔｇａｃｃａｔｃａｃａｇｃｃｇａｔｇａｇｔｃｃａｃｃｔｃｔａｃａｇｃｃｔａｔａｔｇｇａｇｃｔｇａｇｃｔｃｃｃｔｇａｇｇａｇｃｇａｇｇａｃａｃｃｇｃｃｇｔｇｔａｃｔａｔｔｇｃｇｃｃａｇａｇｇａｇｇｇｃｔｇｃｃｔｔａｔｔａｃｔｔｔｇａｔｔａｃｔｇｇｇｇａｃａｇｇｇａａｃａｃｔｇｇｔｇａｃｃｇｔｃｔｃａｔｃｃｇｃｃｔｃｔａｃａａａｇｇｇｃｃｃｃｔｃｃｇｔｇｔｔｔｃｃａｃｔｇｇｃｔｃｃｃｔｇｃａｇｃａｇｇｔｃｔａｃａｔｃｃｇａｇａｇｃａｃｃｇｃｔｇｃｔｃｔｇｇｇａｔｇｔｃｔｇｇｔｇａａｇｇａｔｔａｃｔｔｃｃｃｔｇａｇｃｃａｇｔｇａｃｃｇｔｇａｇｃｔｇｇａａｃｔｃｃｇｇａｇｃｔｃｔｇａｃａｔｃｃｇｇａｇｔｇｃａｃａｃｃｔｔｔｃｃｔｇｃｔｇｔｇｃｔｇｃａｇａｇｃｔｃｔｇｇｃｃｔｇｔａｃａｇｃｃｔｇｔｃｃａｇｃｇｔｇｇｔｇａｃａｇｔｇｃｃａｔｃｔｔｃｃａｇｃｃｔｇｇｇｃａｃｃａａｇａｃａｔａｔａｃｃｔｇｃａａｃｇｔｇｇａｃｃａｔａａｇｃｃｃａｇｃａａｔａｃｃａａｇｇｔｇｇａｔａａｇａｇａｇｔｇｇａｇｔｃｔａａｇｔａｃｇｇａｃｃａｃｃｔｔｇｃｃｃａｃｃａｔｇｔｃｃａｇｃｔｃｃｔｇａｇｔｔｔｃｔｇｇｇａｇｇａｃｃａｔｃｃｇｔｇｔｔｃｃｔｇｔｔｔｃｃｔｃｃａａａｇｃｃｔａａｇｇａｃａｃｃｃｔｇａｔｇａｔｃｔｃｔｃｇｃａｃａｃｃｃｇａｇｇｔｇａｃｃｔｇｔｇｔｇｇｔｇｇｔｇｇａｃｇｔｇｔｃｃｃａｇｇａｇｇａｔｃｃｔｇａｇｇｔｇｃａｇｔｔｃａａｃｔｇｇｔａｃｇｔｇｇａｔｇｇｃｇｔｇｇａｇｇｔｇｃａｃａａｔｇｃｔａａｇａｃｃａａｇｃｃｔａｇｇｇａｇｇａｇｃａｇｔｔｔａａｃａｇｃａｃａｔａｃｃｇｇｇｔｇｇｔｇｔｃｔｇｔｇｃｔｇａｃｃｇｔｇｃｔｇｃａｔｃａｇｇａｃｔｇｇｃｔｇａａｃｇｇｃａａｇｇａｇｔａｔａａｇｔｇｃａａｇｇｔｇａｇｃａａｔａａｇｇｇｃｃｔｇｃｃａｔｃｔｔｃｃａｔｃｇａｇａａｇａｃａａｔｃｔｃｔａａｇｇｃｔａａｇｇｇａｃａｇｃｃｔａｇｇｇａｇｃｃａｃａｇｇｔｇｔａｃａｃｃｃｔｇｃｃｃｃｃｔｔｃｃｃａｇｇａｇｇａｇａｔｇａｃａａａｇａａｃｃａｇｇｔｇａｇｃｃｔｇａｃｃｔｇｔｃｔｇｇｔｇａａｇｇｇｃｔｔｃｔａｔｃｃｔｔｃｔｇａｃａｔｃｇｃｔｇｔｇｇａｇｔｇｇｇａｇｔｃｃａａｔｇｇｃｃａｇｃｃａｇａｇａａｃａａｔｔａｃａａｇａｃｃａｃａｃｃａｃｃｃｇｔｇｃｔｇｇａｃｔｃｃｇａｔｇｇｃａｇｃｔｔｃｔｔｔｃｔｇｔａｔｔｃｃａｇｇｃｔｇａｃｃｇｔｇｇａｔａａｇａｇｃｃｇｇｔｇｇｃａｇｇａｇｇｇｃａａｔｇｔｇｔｔｔｔｃｔｔｇｔｔｃｃｇｔｇａｔｇｃａｃｇａａｇｃａｃｔｇｃａｃａａｃｃａｃｔａｃａｃｔｃａｇａａｇｔｃｃｃｔｇｔｃａｃｔｇｔｃｃｃｔｇｇｇｃａａｇ（ＳＥＱＩＤＮＯ：７３）

軽鎖は、ＳＥＱＩＤＮＯ：６４に記載のアミノ酸配列と少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は少なくとも約９９％の同一性を有する配列、又はその対応するポリヌクレオチド配列ＳＥＱＩＤＮＯ：７４を含む。

ａｔｇｇｇｃｔｇｇａｇｃｔｇｇａｔｃｃｔｇｃｔｇｔｔｃｃｔｃｃｔｇａｇｃｇｔｇａｃａｇｃａｇｇａｇｔｇｃａｃａｇｃｇａｔａｔｔｃａｇａｔｇａｃｃｃａｇａｇｃｃｃａａｇｃａｃｃｃｔｇｔｃｃｇｃａａｇｃｇｔｃｇｇｇｇａｔａｇａｇｔｇａｃｃａｔｔａｃｃｔｇｔａａａａｃａａｇｃｃａｇｇａｔｇｔｇａａｃａｃｃｇｃａｇｔｇｇｃａｔｇｇｔａｃｃａｇｃａｇａａｇｃｃａｇｇｃａａｇｇｃｃｃｃｔａａｇｃｔｇｃｔｇｃｔｇｔａｔｔｇｇｇｃａｔｃｔａｃｃａｇｇｃａｃａｃａｇｇｃａｔｃｃｃｃｇｃａａｇａｔｔｃｔｃｔｇｇａａｇｃｇｇａｔｃｃｇｇｃａｃａｇａｇｔｔｔａｃｃｃｔｇａｃａａｔｃａｇｃｔｃｃｃｔｇｃａｇａｇｃｇａｇｇａｃｔｔｃｇｃｃｇｔｇｔａｃｔａｔｔｇｃｃａｇｃａｇｃａｔｔａｃａａｔａｃａｃｃａｃｔｇａｃａｔｔｃｇｇｇｇｇｇｇｇｇａｃｔａａａｃｔｇｇａａａｔｃａａｇａｇｇａｃｃｇｔｇｇｃｃｇｃｔｃｃｃａｇｔｇｔｃｔｔｃａｔｔｔｔｔｃｃｃｃｃｔａｇｃｇａｃｇａａｃａｇｃｔｇａａａｔｃｃｇｇｇａｃｔｇｃｔｔｃｔｇｔｇｇｔｃｔｇｔｃｔｇｃｔｇａａｃａａｔｔｔｃｔａｃｃｃｔｃｇｃｇａａｇｃｃａａａｇｔｇｃａｇｔｇｇａａｇｇｔｃｇａｔａａｃｇｃｔｃｔｃｃａｇａｇｔｇｇｃａａｔｔｃａｃａｇｇａｇａｇｃｇｔｇａｃａｇａａｃａｇｇａｃｔｃｃａａａｇａｔｔｃｔａｃｔｔａｔａｇｔｃｔｇｔｃｔａｇｔａｃａｃｔｇａｃｔｃｔｇｔｃｃａａｇｇｃａｇａｃｔａｃｇａｇａａｇｃａｃａａａｇｔｇｔａｔｇｃｃｔｇｔｇａａｇｔｃａｃｃｃａｔｃａｇｇｇｃｃｔｇｔｃａａｇｃｃｃｃｇｔｇａｃａａａｇｔｃｔｔｔｔａａｃａｇａｇｇｇｇａｇｔｇｔ（ＳＥＱＩＤＮＯ：７４）

特定の代替の実施形態において、本発明の抗体は、１つ又は両方の可変領域（すなわち、Ｖ_Ｈ及び／又はＶ_Ｌ）の内部の１つ以上の残基を改変することによって、又は定常領域の内部の残基を改変して、抗体のエフェクター機能を変化させることによって、操作することができる。様々な実施形態において、抗体の可変領域は、フレームワーク配列を使用したＣＤＲ移植を実施することによって改変され、公開ＤＮＡデータベース、又は生殖系列抗体遺伝子配列を含む公表された参考文献から得ることができる（例えば、Ｔｏｍｌｉｎｓｏｎ，Ｉ．Ｍ．，等、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２７：７７６－７９８、１９９２；ａｎｄＣｏｘ，Ｊ．Ｐ．Ｌ．等、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４：８２７－８３６、１９９４；それぞれの内容は、参照により本明細書に明示的に援用される）。様々な実施形態において、抗体は、部位特異的変異誘発又はＰＣＲ媒介性変異誘発を使用して改変して、結合親和性を改善し、及び／又は免疫原性を減少させるＶＨ及び／又はＶＬに変異を導入し得る。様々な実施形態において、血清半減期、補体結合反応、Ｆｃ受容体結合、及び／又は抗体の抗原依存性細胞傷害性を変化させるために、抗体をＦｃ領域で改変し得る。様々な実施形態において、抗体のグリコシル化を変化させるために抗体を改変し得る。本明細書に記載の改変のそれぞれ又はその他を実施する方法は、当業者に周知である。

医薬組成物
別の態様では、本発明は、前述の抗体又はその抗原結合断片を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物、方法及び用途は、そのため、以下に詳細するその他の活性剤との併用（共投与）の実施形態も含む。

概して、本発明の抗体又はその抗原結合断片は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と関連して製剤として投与するのに適している。「賦形剤」という用語は、本明細書で使用する場合、本発明の化合物以外の成分を記載するために使用する。賦形剤の選択は、広い範囲で、特定の投与様式、賦形剤の可溶性及び安定性に与える影響、並びに剤形の性質に依存する。「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、生理的に適合性である全ての溶剤、分散媒、コーティング剤、抗菌薬、抗真菌薬、等張性及び吸収遅延剤等を含む。薬理学的に許容される賦形剤のいくつかの例は、水、食塩水、リン酸緩衝食塩水、ブドウ糖、グリセロール、エタノール等、及びその組み合わせである。多くの場合、等張剤、例えば、糖類、マンニトール等のポリアルコール、ソルビトール、又は塩化ナトリウムを組成物に含むことが好ましい。薬学的に許容される物質の付加的な例は、湿潤剤又は少量の補助剤、例えば、湿潤剤又は乳化剤、保存剤又は緩衝液であり、抗体の貯蔵寿命又は有効性を向上させる。本発明の医薬組成物及びその調製方法は、当業者に容易に明らかである。このような組成物及びその調製方法は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ、１９版（ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ、１９９５）に見つけることができる。医薬組成物は、好ましくはＧＭＰ条件下で製造される。

本発明の医薬組成物は、単位用量として、又は複数の単位用量として、調製され、包装され、又は大量に販売され得る。「単位用量」は、所定量の有効成分を含む別々の量の医薬組成物である。有効成分の量は、概して、対象に投与され得る有効成分の用量、又は例えば、使いやすい少量の用量、例えば、当該用量の２分の１、３分の１に等しい。

当該技術に許容されるペプチド、タンパク質又は抗体を投与する方法は、本発明の抗体及び部分に適切に適用され得る。

本発明の医薬組成物は、概して、非経口投与に適している。医薬組成物の「非経口投与」は、本明細書で使用する場合、対象の組織を物理的に破ること、及び組織の破れた箇所を通って医薬組成物を投与することを特徴とする投与経路を含み、したがって、概して、血流、筋肉、又は内臓に直接投与する。非経口投与として、限定されないが、医薬組成物の注射、外科的切開による組成物の適用、組織貫通の非外科的創傷による組成物の適用等が挙げられる。特に、非経口投与は、限定されないが、皮下、腹腔内脳室内、筋肉内、胸骨内、静脈内、動脈内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、頭蓋内、関節滑液嚢内注射又は注入、及び腎臓透析注入技術が挙げられることが理解される。様々な実施形態は、静脈内及び皮下経路を含む。

非経口投与に適した医薬組成物の製剤は、概して、薬学的に許容される担体、例えば、無菌水又は無菌等張食塩水と合わせた有効成分を含む。このような製剤は、ボーラス投与又は連続投与に適した形態で、調製、包装、又は販売され得る。注入可能な製剤は、アンプル又は保存剤を含有する反復投与等の単位剤形で調製、包装、又は販売され得る。非経口投与の製剤として、限定されないが、油状又は水性ビヒクル、ペースト等の懸濁液、溶液、乳剤が挙げられる。このような製剤は、限定されないが、懸濁剤、安定剤又は分散剤を含む１つ以上の付加的な成分をさらに含み得る。非経口投与の製剤の一実施形態において、有効成分は、再構成された組成物を非経口投与する前に、適切なビヒクル（無菌の発熱物質を含まない水）で再構成された乾燥形態で提供される。非経口投与は、また、塩、炭水化物及び緩衝剤（ｐＨは３～９が好ましい）等の賦形剤を含み得る水溶液を含むが、いくつかの適用では、非経口製剤は、無菌非水溶液として、又は乾燥形態としてより適切に調合されて、無菌の発熱物質を含まない水等の適切なビヒクルと一緒に使用され得る。例示的な非経口投与形態として、無菌水溶液の溶液又は懸濁液、例えば、水性プロピレングリコール又はブドウ糖溶液が挙げられる。このような剤形は、望まれる場合、適切に緩衝することができる。その他の有用な非経口投与可能な製剤として、微結晶性形態又はリポソーム調製物中の有効成分を含む製剤が挙げられる。非経口投与の製剤は、即時放出及び／又は徐放するように配合され得る。徐放性製剤として、遅延性、持続性、パルス性、制御性、標的型及びプログラム放出が挙げられる。

例えば、一態様において、無菌の注入可能な溶液は、必要量の適切な溶剤に、上に挙げた成分の１つ又は組み合わせと共に抗ＰＤ－Ｌ１抗体を組み込み、必要な場合、次にろ過殺菌を行うことによって調製することができる。概して、分散液は、塩基性分散媒及び上に挙げた物質から必要とされるその他の成分を含有する無菌ビヒクルに、活性化合物を組み込むことによって調製される。無菌の注入可能な溶液の調製について無菌粉末の場合では、好ましい調製方法は、真空乾燥、及び有効成分の粉末、及びそれに加えて、その事前にろ過殺菌された溶液から付加的な所望の成分を産生する凍結乾燥である。溶液の適切な流動性は、例えば、レシチン等のコーティング剤を使用することによって、分散液の場合は必要な粒径を維持することによって、及び界面活性剤を使用することによって維持することができる。注入可能な組成物の持続的な吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸塩及びゼラチンを組成物に含ませることによってもたらすことが可能である。

本発明の抗体は、概して乾燥粉末の形態で（単独で、混合物として、又は混合された成分粒子として、例えば、適切な薬学的に許容される賦形剤と混合して）、乾燥粉末吸入器から、加圧容器からのエアロゾルスプレー、ポンプ、スプレー、噴霧器（好ましくは、微細な霧を作製するために電気流体力学を使用した噴霧器）、又は適切な噴霧剤を使用する場合若しくは使用しない場合でネブライザーとして、又は点鼻液として投与することも可能である。

加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器又はネブライザーは、概して、例えば、溶剤として活性の噴霧剤を分散、可溶化、又は徐放するのに適した薬剤を含む本発明の抗体の溶液又は懸濁液を含有する。

乾燥粉末又は懸濁液製剤で使用する前に、薬剤は、概して、吸入による送達に適した大きさに微粒子化される（一般に５ミクロン未満）。これは、スパイラルジェットミリング、流動層ジェットミリング、ナノ粒子を形成するための超臨界流体処理、高圧均質化、又は噴霧乾燥等の適切な粉砕方法によって達成され得る。

吸入器又は注入器に使用されるカプセル、ブリスター及びカートリッジは、本発明の化合物の粉末混合物、適切な粉末ベース及び性能改良剤を含むように配合され得る。

例えば、メントール及びレボメントール等の適切な香料サッカリン又はサッカリンナトリウム等の甘味料を、吸入／鼻腔内投与を意図した本発明の製剤に添加してもよい。

吸入／鼻腔内投与の製剤は、即時放出及び／又は徐放するように配合され得る。徐放性製剤として、遅延性、持続性、パルス性、制御性、標的型及びプログラム放出が挙げられる。

乾燥粉末吸入器及びエアロゾルの場合、単位剤形は、計量された量を送達する弁によって測定される。本発明に準じた単位剤形は、概して、配置されて、計測された量又は「ひと吹き」の本発明の抗体が投与される。全体の投与量は、概して、単一用量で、又は通常は、１日に用量を分けて投与される。

本発明の抗体及び抗体部分は、また、経口投与のために配合され得る。経口投与は飲み込むことを伴い得、化合物は、消化器官に進入し、及び／又は化合物が口から直接的に血流に進入する頬側、舌側又は舌下に投与される。

経口投与に適した製剤として、錠剤等の固形、半固体及び液体系；複数又はナノ複合微粒子、液体又は粉末を含有する軟質又は硬質のカプセル；（液体充填を含む）トローチ；噛むもの、ゲル、即時分散剤形；フィルム；腔坐剤；スプレー；及び頬側／粘膜付着性パッチが挙げられる。

経口使用を意図した医薬組成物は、医薬組成物の製造について当該技術分野で周知の方法に従って調製され得、このような組成物は、薬学的にエレガントに口に合う製剤を提供するために、甘味剤から成る群から選択される１つ以上の薬剤を含有し得る。例えば、経口に送達可能な錠剤を調製するために、抗体又はその抗原結合断片は、少なくとも１つの薬学的賦形剤と混合され、固体製剤は圧縮されて、消化器官に送達するために、周知の方法に従って錠剤を形成する。錠剤の組成物は、概して、添加物、例えば、糖類又はセルロース担体、デンプンのり又はメチルセルロース等の結合剤、充填剤、崩壊剤、又は通常、医療用調製物の製造に使用されるその他の添加物と一緒に配合される。経口送達可能なカプセルを調製するために、ＤＨＥＡを少なくとも１つの薬学的賦形剤と混合し、固体製剤は、消化器官への送達に適したカプセル容器に配置される。抗体又はその抗原結合断片を含む組成物は、概して、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、１９９０（ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．ＥａｓｔｏｎＰａ．１８０４２）、８９節に記載されており、参照により本明細書に援用される。

様々な実施形態において、医薬組成物は、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合された抗体又はその抗原結合断片を含有する経口送達可能な錠剤として配合される。これらの賦形剤は、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム等の不活性希釈剤；造粒剤及び崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、ゼラチン又はアカシア、及び潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであってもよい。錠剤は、被覆されていなくてもよく、又は周知の技術で被覆して消化器官における崩壊及び吸収を遅延させて、それにより長時間の徐放作用を提供してもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリン単独、又はワックスと共に遅延材料を使用してもよい。

様々な実施形態において、医薬組成物は、抗体又はその抗原結合断片を不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、又はカオリンと混合する硬質ゼラチンカプセルとして配合され、又は抗体又はその抗原結合断片を水性又は油媒体物、例えば、落花生油、ピーナツ油、液体パラフィン又はオリーブ油と混合する軟質ゼラチンカプセルとして配合される。

液体製剤として、懸濁液、溶液、シロップ及びエリキシル剤が挙げられる。このような製剤は、軟質又は硬質カプセル（例えば、ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロースから作製される）に充填剤として適用され得、通常、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、又は適した油、及び１つ以上の乳化剤及び／又は懸濁剤を含む。液体製剤は、また、固形物、例えば、小袋から再構成することによって調製してもよい。

治療的用途
別の態様では、本発明は、Ｔ細胞関連疾患又は免疫反応を増加、又は抑制又は延長することによって、改善又は予防することができる疾患をり患している対象を治療する方法に関し、対象に、（単独療法又は治療レジメンの組み合わせの何れかとして）本発明の抗体又はその抗原結合断片を治療有効量投与することを含む。様々な実施形態において、対象はヒト対象である。

別の態様では、本発明は、対象の癌を治療する方法を提供し、対象に、（単独療法又は治療レジメンの組み合わせの何れかとして）本発明の単離された抗体又はその抗原結合断片を治療有効量投与することを含む。このような疾患として、限定されないが、固形腫瘍、骨癌、膵癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚又は眼内悪性黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、精巣癌、子宮癌、ファロピウス管の癌、子宮内膜癌、子宮頸部癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、非ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部肉腫、尿道癌、陰茎癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病等の慢性又は急性白血病、小児の固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓又は尿管の癌、腎盂癌、中枢神経系の新生物（ＣＮＳ）、中枢神経系原発リンパ腫、腫瘍血管新生、脊椎軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮癌、Ｔ細胞リンパ腫、及び前記癌の組み合わせが挙げられる。様々な実施形態において、対象は、以前に抗癌療法による治療に奏功したが、治療を中止して再発（以降、「再発癌」）した。様々な実施形態において、対象は、耐性又は難治性癌を有する。様々な実施形態において、癌細胞は免疫原性腫瘍である（例えば、腫瘍自体を使用したワクチン接種が、腫瘍チャレンジに免疫性を誘導する可能性がある）。様々な実施形態において、癌は、黒色腫（例えば、転移性悪性黒色腫）、結腸直腸癌（ＣＲＣ）、腎臓癌、膀胱癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、前立腺癌、乳癌、結腸癌、卵巣がん及び肺癌からなる群から選択される。

様々な実施形態において、本発明の抗体及びその抗原結合断片を使用して、ｉｎｖｉｖｏに癌性細胞を直接的に殺傷する又は切除することができる。直接的な殺傷は、（細胞傷害性薬に融合してもよい）抗体を、治療を必要とする対象に投与することを伴う。様々な実施形態において、癌は、同等の組織の非癌性細胞より高いレベルでＰＤ－Ｌ１を発現する癌細胞を含む。抗体は癌細胞においてＰＤ－Ｌ１を認識するため、抗体が結合するこのような細胞は破壊される。抗体を単独で使用して、癌細胞を殺傷又は切除する場合、このような殺傷又は切除は、ＣＤＣ及び／又はＡＤＣＣ等の内在性宿主免疫機能を開始することによって行うことができる。この方法で抗体が細胞を殺傷するかどうかを判断する分析方法は、当業者の範囲にある。

様々な実施形態において、本発明の抗体及びその抗原結合断片を使用して、癌性腫瘍細胞の増殖の抑制及び／又は増殖を促進することができる。これらの方法は、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％対象の癌細胞の増殖を抑制又は防ぎ得る。結果として、癌が固形腫瘍である場合、調節によって、固形腫瘍の大きさを、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％減少し得る。

癌細胞の増殖の抑制は、細胞ベースの分析、例えばブロモデオキシウリジン（ＢＲＤＵ）取り込み（Ｈｏｓｈｉｎｏ等、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ３８、３６９、１９８６；Ｃａｍｐａｎａ等、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈ．１０７：７９、１９８８；［^３Ｈ］－チミジン取り込み（Ｃｈｅｎ，Ｊ．、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ１３：１３９５－４０３、１９９６；Ｊｅｏｕｎｇ，Ｊ．、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０：１８３６７－７３、１９９５；染料アラマーブルー（ＢｉｏｓｏｕｒｃｅＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌから市販）（Ｖｏｙｔｉｋ－Ｈａｒｂｉｎ等、ＩｎＶｉｔｒｏＣｅｌｌＤｅｖＢｉｏｌＡｎｉｍ３４：２３９～４６、１９９８）によって測定することができる。癌細胞の足場非依存性増殖は、軟寒天におけるコロニー形成分析、例えば、軟寒天の上部に形成される癌細胞の数を数えることによって評価する（実施例及びＳａｍｂｒｏｏｋ等、ＭｏｌｅｃｕｌａｒＣｌｏｎｉｎｇ、ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒ、１９８９を参照されたい）。

対象の癌細胞の増殖の抑制は、例えば動物モデル又はヒト対象において、対象の癌の増殖をモニタリングすることによって評価され得る。１つの例示的な方法は、腫瘍形成能分析である。１つの例において、異種移植片は、既存の腫瘍又は腫瘍細胞株からのヒト細胞を含む。腫瘍異種移植片分析は、当該技術分野で周知であり、本明細書に記載される（例えば、Ｏｇａｗａ等、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ１９：６０４３－６０５２、２０００を参照されたい）。別の実施形態において、腫瘍形成能は、中空繊維アッセイを使用してモニタリングされ、米国特許第５，６９８，４１３号に記載されており、参照によりその全体が本明細書に援用される。

抑制の割合は、癌細胞の増殖、足場非依存性増殖、又は、修飾因子処理下の癌細胞増殖を、（概して、修飾因子処理のない）ネガティブコントロール条件下の癌細胞増殖と比較することによって計算する。例えば、癌細胞又は癌細胞コロニーの数（コロニー形成分析）又はＰＲＤＵ又は［^３Ｈ］－チミジン取り込みが（修飾因子の処理下で）Ａであり、（ネガティブコントロール条件下で）Ｃである場合、抑制率は（Ｃ－Ａ）／Ｃｘ１００％になると思われる。

ヒト腫瘍に由来し、ｉｎｖｉｔｒｏ及びｉｎｖｉｖｏ研究に使用可能な腫瘍細胞株の例として、限定されないが、白血病細胞株（例えば、ＣＣＲＦ－ＣＥＭ、ＨＬ－６０（ＴＢ）、Ｋ－５６２、ＭＯＬＴ－４、ＲＰＭ１－８２２６、ＳＲ、Ｐ３８８及びＰ３８８／ＡＤＲ）；非小細胞肺癌細胞株（例えば、Ａ５４９／ＡＴＣＣ、ＥＫＶＸ、ＨＯＰ－６２、ＨＯＰ－９２、ＮＣＩ－Ｈ２２６、ＮＣＩ－Ｈ２３、ＮＣＩ－Ｈ３２２Ｍ、ＮＣＩ－Ｈ４６０、ＮＣＩ－Ｈ５２２及びＬＸＦＬ５２９）；小細胞肺癌細胞株（例えば、ＤＭＳ１１４及びＳＨＰ－７７）；結腸癌細胞株（例えば、ＣＯＬＯ２０５、ＨＣＣ－２９９８、ＨＣＴ－１１６、ＨＣＴ－１５、ＨＴ２９、ＫＭ１２、ＳＷ－６２０、ＤＬＤ－１及びＫＭ２０Ｌ２）；中枢神経系（ＣＮＳ）癌細胞株（例えば、ＳＦ－２６８、ＳＦ－２９５、ＳＦ－５３９、ＳＮＢ－１９、ＳＮＢ－７５、Ｕ２５１、ＳＮＢ－７８及びＸＦ４９８）；黒色腫細胞株（例えば、ＬＯＸＩＭＶＩ、ＭＡＬＭＥ－３Ｍ、Ｍ１４、ＳＫ－ＭＥＬ－２、ＳＫ－ＭＥＬ－２８、ＳＫ－ＭＥＬ－５、ＵＡＣＣ－２５７、ＵＡＣＣ－６２、ＲＰＭＩ－７９５１及びＭ１９－ＭＥＬ）；卵巣癌細胞株（例えば、ＩＧＲＯＶ１、ＯＶＣＡＲ－３、ＯＶＣＡＲ－４、ＯＶＣＡＲ－５、ＯＶＣＡＲ－８及びＳＫ－ＯＶ－３）；腎癌細胞株（例えば、７８６－０、Ａ４９８、ＡＣＨＮ、ＣＡＫＩ－１、ＲＸＦの３９３、ＳＮ１２Ｃ、ＴＫ－１０、ＵＯ－３１、ＲＸＦ－６３１及びＳＮ１２Ｋ１）；前立腺癌細胞株（例えば、ＰＣ－３及びＤＵ－１４５）；乳癌細胞株（例えば、ＭＣＦ７、ＮＣＩ／ＡＤＲ－ＲＥＳ、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１／ＡＴＣＣ、ＨＳ５７８Ｔ、ＭＤＡ－ＭＢ－４３５、ＢＴ－５４９、Ｔ－４７Ｄ及びＭＤＡ－ＭＢ－４６８）；及び甲状腺癌細胞株（例えば、ＳＫ－Ｎ－ＳＨ）が挙げられる。

別の態様において、本発明は、対象の感染性疾患を治療する方法を提供し、治療有効量の本発明の単離された抗体又は抗原結合断片を（単独療法又は併用療法レジメンの何れかで）対象に投与することを含む。様々な実施形態において、対象は、病原ウイルスによって生じた感染性疾患を有する。様々な実施形態において、対象は、病原細菌によって生じた感染性疾患を有する。様々な実施形態において、対象は、病原真菌によって生じた感染性疾患を有する。様々な実施形態において、対象は、病原寄生虫によって生じた感染性疾患を有する。様々な実施形態において、対象は、通常のワクチンを使用した治療によって、耐性のある、又は効果のない治療である感染性疾患を有する。

「治療有効量」又は「治療上有効な用量」は、治療対象の疾患の症状の１つ以上をいくらか軽減する投与する治療薬の量を指す。

治療上有効な用量は、ＩＣ_５０を決定することによって細胞培養アッセイから最初に推定することができる。動物モデルで用量を配合して、細胞培養で決定されるＩＣ_５０を含む循環血漿濃度範囲を達成することができる。このような情報を使用して、ヒトに有用な用量をより正確に決定することができる。血漿中のレベルは、例えば、ＨＰＬＣによって測定することができる。厳密な組成物、投与経路及び用量は、対象の状態の観点から個別の臨床医によって選択され得る。

投与計画を調節して、最適な望ましい反応（例えば、治療的又は予防的反応）を提供することができる。例えば、単回のボーラス投与を行うことができ、いくつかに分けられた用量（複数、反復又は維持）を経時的に投与することができ、用量を治療的状況の緊急事態によって示されるように比例的に減少又は増加させることができる。投与の簡便性又は容量の均一性のために、単位剤形の親組成物を配合することが特に有利である。本明細書で使用される単位剤形は、治療を受ける哺乳動物対象の一体型剤形として適した物理的に別々の単位を指し、各単位は、必要とされる薬学的担体と連携して望ましい治療効果を生み出すように計算された所定量の活性化合物を含有する。本開示の単位剤形の詳述は、抗体のユニークな特徴及び達成される特定の治療的又は予防的効果によって主に規定される。

したがって、当業者は、本明細書で提供する開示に基づいて、用量及び投与レジメンを治療技術で周知の方法に準じて調節されることを理解する。すなわち、最大耐容量を容易に確立することができ、対象に検出可能な治療的利益を提供する有効量も決定することができ、同様に、対象に検出可能な治療的利益を提供するために各薬剤の投与についての経時的な必要条件も決定することができる。したがって、特定の用量及び投与レジメンを本明細書で例示する場合、これらの例は、本開示を実施するときに対象に提供され得る用量及び投与レジメンを限定するものではない。

用量の値は、軽減する予定の病態の種類及び重症度によって変化し得、単回用量又は複数用量を含み得る。特定の対象について、特定の投与計画は、個別の必要性及び組成物を投与する、又は投与を管理する人間の専門的判断に従って経時的に調節されるべきであり、本明細書に記載の用量範囲は例示に過ぎず、請求の組成物の範囲又は実施を限定することを意図していないことがさらに理解される。さらに、本開示の組成物による投与計画は、疾患の種類、年齢、体重、性別、対象の健康状態、病態の重症度、投与経路及び使用する特定の抗体を含む様々な要因に基づき得る。したがって、投与計画は広く変化する可能性があるが、標準的方法を使用して、ルーチン的に決定することができる。例えば、用量は、毒性効果及び／又は実験室の値等の臨床効果を含み得る薬物動態学的又は薬力学的パラメータに基づいて調節することができる。したがって、本開示は、当業者によって決定されるように、対象内用量漸増を包含する。適切な用量及び計画を決定することは、関連の技術で周知であり、本明細書に開示される指示事項を提供すれば、当業者によって包含されることが理解される。

ヒト対象への投与について、本開示の抗体又はその抗原結合断片の全体の月単位の用量は、当然のこととして、投与様式に依存して、対象につき０．５～１２００Ｍｇ、対象につき０．５～１１００、対象につき０．５～１０００Ｍｇ、対象につき０．５～９００Ｍｇ、０．５～８００Ｍｇ、対象につき０．５～７００Ｍｇ、対象につき０．５～６００Ｍｇ、対象につき０．５～５００Ｍｇ、対象につき０．５～４００Ｍｇ、対象につき０．５～３００Ｍｇ、対象につき０．５～２００Ｍｇ、対象につき０．５～１００Ｍｇ、対象につき０．５～５０Ｍｇ、対象につき１～１２００Ｍｇ、対象につき１～１１００Ｍｇ、対象につき１～１０００Ｍｇ、対象につき１～９００Ｍｇ、対象につき１～８００Ｍｇ、対象につき１～７００Ｍｇ、対象につき１～６００Ｍｇ、対象につき１～５００Ｍｇ、対象につき１～４００Ｍｇ、対象につき１～３００Ｍｇ、対象につき１～２００Ｍｇ、対象につき１～１００Ｍｇ、又は、対象につき１～５０Ｍｇの範囲であり得る。例えば、月毎の静脈内投与の用量は、約１～１０００Ｍｇ／対象であり得る。様々な実施形態において、本開示の抗体又はその抗原結合断片は、対象につき約１～２００Ｍｇ、対象につき１～１５０Ｍｇ又は対象につき１～１００Ｍｇであり得る。全体の月単位の用量は、単回又は分割量で投与され得、臨床医の判断で、本明細書で与えた典型的な範囲の外にある可能性がある。

本開示の抗体又はその抗原結合断片の治療的又は予防的有効量についての非限定的な１日あたりの用量範囲は、ｋｇ体重あたり、０．００１～１００Ｍｇ／ｋｇ、０．００１～９０Ｍｇ／ｋｇ、０．００１～８０Ｍｇ／ｋｇ、０．００１～７０Ｍｇ／ｋｇ、０．００１～６０Ｍｇ／ｋｇ、０．００１～５０Ｍｇ／ｋｇ、０．００１～４０Ｍｇ／ｋｇ、０．００１～３０Ｍｇ／ｋｇ、０．００１～２０Ｍｇ／ｋｇ、０．００１～１０Ｍｇ／ｋｇ、０．００１～５Ｍｇ／ｋｇ、０．００１～４Ｍｇ／ｋｇ、０．００１～３Ｍｇ／ｋｇ、０．００１～２Ｍｇ／ｋｇ、０．００１～１Ｍｇ／ｋｇ、０．０１０～５０Ｍｇ／ｋｇ、０．０１０～４０Ｍｇ／ｋｇ、０．０１０～３０Ｍｇ／ｋｇ、０．０１０～２０Ｍｇ／ｋｇ、０．０１０～１０Ｍｇ／ｋｇ、０．０１０～５Ｍｇ／ｋｇ、０．０１０～４Ｍｇ／ｋｇ、０．０１０～３Ｍｇ／ｋｇ、０．０１０～２Ｍｇ／ｋｇ、０．０１０～１Ｍｇ／ｋｇ、０．１～５０Ｍｇ／ｋｇ、０．１～４０Ｍｇ／ｋｇ、０．１～３０Ｍｇ／ｋｇ、０．１～２０Ｍｇ／ｋｇ、０．１～１０Ｍｇ／ｋｇ、０．１～５Ｍｇ／ｋｇ、０．１～４Ｍｇ／ｋｇ、０．１～３Ｍｇ／ｋｇ、０．１～２Ｍｇ／ｋｇ、０．１～１Ｍｇ／ｋｇ、１～５０Ｍｇ／ｋｇ、１～４０Ｍｇ／ｋｇ、１～３０Ｍｇ／ｋｇ、１～２０Ｍｇ／ｋｇ、１～１０Ｍｇ／ｋｇ、１～５Ｍｇ／ｋｇ、１～４Ｍｇ／ｋｇ、１～３Ｍｇ／ｋｇ、１～２Ｍｇ／ｋｇ、又は１～１Ｍｇ／ｋｇであり得る。用量の値は、軽減する予定の病態の種類及び重症度によって変化し得る。特定の対象について、特定の投与計画は、個別の必要性及び組成物を投与する、又は投与を管理する人間の専門的判断に従って経時的に調節されるべきであり、本明細書に記載の用量範囲は例示に過ぎず、請求の組成物の範囲又は実施を限定することを意図していないことがさらに理解される。

様々な実施形態において、全体の投与量は、血漿中抗体濃度を、例えば、約１～１０００μｇ／ｍｌ、約１～７５０μｇ／ｍｌ、約１～５００μｇ／ｍｌ、約１～２５０μｇ／ｍｌ、約１０～１０００μｇ／ｍｌ、約１０～７５０μｇ／ｍｌ、約１０～５００μｇ／ｍｌ、約１０～２５０μｇ／ｍｌ、約２０～１０００μｇ／ｍｌ、約２０～７５０μｇ／ｍｌ、約２０～５００μｇ／ｍｌ、約２０～２５０μｇ／ｍｌ、約３０～１０００μｇ／ｍｌ、約３０～７５０μｇ／ｍｌ、約３０～５００μｇ／ｍｌ、約３０～２５０μｇ／ｍｌの範囲を達成する。

本発明の医薬組成物の毒性及び治療指数は、細胞培養物又は実験用動物における標準的な医薬的手順によって決定することができ、例えば、ＬＤ_５０（集団の５０％に対する致死的用量）及びＥＤ_５０（集団の５０％に対する治療有効量）を決定する。毒性と治療有効量との間の用量比は治療指数であり、比ＬＤ_５０／ＥＤ_５０として表すことができる。大きな治療指数を示す組成物が、概して好ましい。

様々な実施形態において、医薬組成物の単回又は複数回投与は、対象によって必要とされ、許容される用量及び回数に依存して投与される。任意の事象において、組成物は、本明細書に開示の抗体又はその抗原結合断片の少なくとも１つを充分な量で提供して、対象を効率的に治療するべきである。１回投与することができるが、治療的結果を達成するまで、又は副作用が治療の中断の正当な理由になるまで、定期的に投与してもよい。

医薬組成物の抗体又はその抗原結合断片の投与回数は、治療の性質及び治療対象の特定の疾患に依存する。対象は、所望の治療的結果が達成されるまで、毎週又は毎月といった規則的な間隔で治療を受けることができる。例示的な投与回数として、限定されないが、間断なく週に１回；週に１回、隔週に１回；２週間に１回；３週間に１回；間断なく毎週を２週間、その後毎月；間断なく毎週を３週間、その後毎月；毎月；隔月に１回；３か月に１回；４か月に１回；５か月に１回；又は６か月に１回、又は１年に１回が挙げられる。

併用療法
「共投与」、「共投与される」、及び「併用して」という用語は、本明細書で使用する場合、本開示の抗体又はその抗原結合断片及び１つ以上の他の治療薬は、以下を意味し、まさに指し、含むことを意図する：本開示の抗体又はその抗原結合断片及び治療薬の組み合わせを治療を必要とする対象に同時投与し、このとき、成分は単一剤形に共に配合され、対象に実質的に同時に放出する；本開示の抗体又はその抗原結合断片及び治療薬の組み合わせを治療を必要とする対象に実質的に同時に投与し、このとき、成分は、対象によって実質的に同時に投与される別々の剤形に互いに分かれて配合され、成分は、対象に実質的に同時に放出される；本開示の抗体又はその抗原結合断片及び治療薬の組み合わせを治療を必要とする対象に連続投与し、このとき、成分は、各投与の間の重要な時間間隔で、対象によって連続して摂取される別々の剤形に互いに分かれて配合され、成分は、対象に実質的に異なる時間に放出される；本開示の抗体又はその抗原結合断片及び治療薬の組み合わせを治療を必要とする対象に連続投与し、このとき、成分は、制御されて放出される単一剤形に一緒に配合され、成分は、同時及び／又は異なる時間に同時に、連続的に、及び／又は重複的に放出され、各部分が同じ又は異なる経路によって投与され得る。

様々な実施形態において、免疫療法は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＯＸ－４０、ＣＤ１３７、ＧＩＴＲ、ＬＡＧ３、ＴＩＭ－３及びＶＩＳＴＡ等の同時刺激若しくは共阻害分子（免疫チェックポイント）に対して、アゴニスト、アンタゴニスト又は遮断抗体を使用する治療；ＩＬ－２、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－２１、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－β及びＩＦＮ－γ等の二重特異性Ｔ細胞誘導抗体（ＢｉＴＥ（登録商標））；シプロイセルＴ等の治療用ワクチンを使用する治療；樹状細胞ワクチン又は腫瘍抗原ペプチドワクチンを使用する治療；ＣＡＲ－ＮＫ細胞を使用する治療；腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）を使用する治療；養子性に導入された抗腫瘍Ｔ細胞（ｅｘｖｉｖｏに増殖及び／又はＴＣＲトランスジェニック）を使用する治療；ＴＡＬＬ－１０４細胞を使用する治療；並びにＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニストＣｐＧ及びイミキモド等の免疫刺激薬を使用する治療から成る群から選択される。

多岐にわたる通常の化合物は、抗腫瘍活性を有することが示されている。これらの化合物は、化学療法の薬剤として使用されて、固形腫瘍を収縮し、転移及び更なる増殖を防ぎ、又は白血病又は骨髄悪性腫瘍の悪性Ｔ細胞の数を減少させる。化学療法は様々な種類の悪性腫瘍に効果的であるが、多くの抗悪性腫瘍化合物は、望ましくない副作用を誘導する。２つ以上の異なる治療薬を組み合わせる場合、治療は相乗的に働き、各治療薬の用量を減らすことが可能になり得、それにより、高用量の各化合物によって生じる有害な副作用が低下する。他の例では、治療に対して難治性の悪性腫瘍は、２つ以上の異なる治療薬の併用療法に反応し得る。

本明細書に開示の抗体又は抗原結合断片は、別の通常の抗悪性腫瘍薬と組み合わせて、同時又は連続的に投与される場合、このような抗体又は抗原結合断片は、抗悪性腫瘍薬の治療効果を高め、又はこのような抗悪性腫瘍薬に対する細胞耐性を克服し得る。これにより、抗悪性腫瘍薬の用量を減少させることができ、それにより、望ましくない副作用が減少し、又は耐性Ｔ細胞の抗悪性腫瘍薬の有効性が回復する。

併用の抗腫瘍療法に使用され得る医薬化合物として、単なる例示であるが、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、ｂｃｇ、ビカルタミド、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、コルヒチン、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエンエストロール、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エキセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲムシタビン、ゲニステイン、ゴセレリン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、イロノテカン、レトロゾール、ロイコボリン、リュープロリド、レバミソール、ロムスチン、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、ノコダゾール、オクトレオチド、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロン酸、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、スラミン、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、テストステロン、チオグアニン、チオテパ、チタノセンジクロリド、トポテカン、トラスツズマブ、トレチノイン、ビンクリスチン、ビンデシン、及びビノレルビンが挙げられる。

これらの化学療法の抗腫瘍化合物は、例えば、以下のグループに作用機序を分類することができる：代謝拮抗薬／抗癌剤、例えば、ピリミジン類似体（５－フルオロウラシル、フロクスウリジン、カペシタビン、ゲムシタビン及びシタラビン）及びプリン類似体、葉酸拮抗薬及び関連の阻害剤（メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン及び２－クロロデオキシアデノシン（クラドリビン））；抗増殖性／抗有糸分裂薬、例えば、ビンカアルカロイド等の自然産物（ビンブラスチン、ビンクリスチン及びビノレルビン）、タキサン等の微小管破壊剤（パクリタキセル、ドセタキセル）、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、エポチロン及びナベルビン、エピジポドフィロトキシン（エトポシド、テニポシド）、ＤＮＡ損傷剤（アクチノマイシン、アムサクリン、アントラサイクリン、ブレオマイシン、ブスルファン、カンプトテシン、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、シトキサン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、ヘキサメチルメラミネオキサリプラチン、イホスファミド、メルファラン、メクロレタミン、マイトマイシン、ミトキサントロン、ニトロソウレア、プリカマイシン、プロカルバジン、タキソール、タキソテール、テニポシド、トリエチレンチオホスホルアミド及びエトポシド（ＶＰ１６））；ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、イダルビシン、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミスラマイシン）及びマイトマイシン等の抗生物質；酵素（Ｌ－アスパラギンを組織的に代謝し、それ自体のアスパラギンと相乗作用する能力を有しない細胞を欠乏させるＬ－アスパラギナーゼ）；抗血小板薬；抗増殖性／抗有糸分裂アルキル化剤、例えば、ナイトロジェンマスタード（メクロレタミン、シクロホスファミド及び類似体、メルファラン、クロラムブシル）、エチレンイミン及びメチルメラミン（ヘキサメチルメラミン及びチオテパ）、スルホン酸アルキル－ブスルファン、ニトロソウレア（カルムスチン（ＢＣＮＵ）及び類似体、ストレプトゾシン）、トラゼン－ダカルバジニン（ｔｒａｚｅｎｅｓ－ｄａｃａｒｂａｚｉｎｉｎｅ）（ＤＴＩＣ）；葉酸類似体（メトトレキサート）等の抗増殖性／抗有糸分裂代謝拮抗薬；白金配位錯体（シスプラチン、カルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、ミトタン、アミノグルテチミド；ホルモン、ホルモン類似体（エストロゲン、タモキシフェン、ゴセレリン、ビカルタミド、ニルタミド）及びアロマターゼ阻害剤（レトロゾール、アナストロゾール）；抗凝固薬（ヘパリン、合成ヘパリン塩及びトロンビンのその他の阻害剤）；血栓溶解薬（組織プラスミノーゲンアクチベーター、ストレプトキナーゼ及びウロキナーゼ）、アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレル、アブシキシマブ；抗遊走剤（ａｎｔｉｍｉｇｒａｔｏｒｙａｇｅｎｔｓ）；分泌抑制剤（ブレベルジン（ｂｒｅｖｅｌｄｉｎ））；免疫抑制剤（シクロスポリン、タクロリムス（ＦＫ－５０６）、シロリムス（ラパマイシン）、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル）；抗血管新生化合物（ＴＮＰ－４７０、ゲニステイン）及び増殖因子阻害剤（血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）阻害剤、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）阻害剤）；アンジオテンシン受容体拮抗薬；一酸化窒素ドナー；アンチセンスオリゴヌクレオチド；抗体（トラスツズマブ）；細胞周期阻害薬及び分化誘導薬（トレチノイン）；ｍＴＯＲ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤（ドキソルビシン（アドリアマイシン）、アムサクリン、カンプトテシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、エニポシド、エピルビシン、エトポシド、イダルビシン及びミトキサントロン、トポテカン、イリノテカン）、コルチコステロイド（コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン及びプレドニゾロン）；増殖因子シグナル伝達キナーゼ阻害剤；ミトコンドリア機能不全誘導剤及びカスパーゼ活性剤；並びにクロマチンかく乱物質（ｃｈｒｏｍａｔｉｎｄｉｓｒｕｐｔｏｒｓ）。

様々な実施形態において、化学療法は、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ナイトロジェンマスタード、クロラムブシル、メルファラン、シクロホスファミド、６－メルカプトプリン、６－チオグアニン、ベンダムスチン、シタラビン（ＣＡ）、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、フロクスウリジン（５－ＦＵｄＲ）、メトトレキサート（ＭＴＸ）、コルヒチン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、エトポシド、テニポシド、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ペントスタチン、クラドリビン、シタラビン、ゲムシタビン、プララトレキサート、ミトキサントロン、ジエチルスチルベストロール（ＤＥＳ）、フルダラビン、イホスファミド、ヒドロキシ尿素タキサン（ｈｙｄｒｏｘｙｕｒｅａｔａｘａｎｅｓ）（パクリタキセル及びドセタキセル等）及び／又はアントラサイクリン系抗生物質、並びに、限定されないが、ＤＡ－ＥＰＯＣＨ、ＣＨＯＰ、ＣＶＰ又はＦＯＬＦＯＸ等の薬剤の組み合わせから成る群から選択される化学療法薬を含む。

様々な実施形態において、小分子キナーゼ阻害剤標的治療は、ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＳＹＫ阻害剤（例えば、エントスプレチニブ）、ＡＫＴ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、Ｓｒｃ阻害剤、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ阻害剤、Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ阻害剤、及びＡｕｒｏｒａ阻害剤から成る群から選択される小分子キナーゼ阻害剤を含む（Ｄ’Ｃｒｕｚ等、ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎＰｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ、１４（６）：７０７－２１、２０１３を参照のこと）。

様々な実施形態において、併用療法は、抗体又はその抗原結合断片及び１つ以上の追加の治療薬を同時に投与することを含む。様々な実施形態において、抗体又はその抗原結合断片組成物及び１つ以上の追加の治療薬を連続的に投与し、すなわち、抗体又はその抗原結合断片組成物を１つ以上の追加の治療薬を投与する前又は後の何れかにに投与する。

様々な実施形態において、抗体又はその抗原結合断片組成物及び１つ以上の追加の治療薬を同時に投与し、すなわち、抗体又はその抗原結合断片組成物及び１つ以上の追加の治療薬を互いに重なるように投与する。

様々な実施形態において、併用療法は、抗体又はその抗原結合断片組成物及び１つ以上の追加の治療薬の投与は同時ではない。例えば、様々な実施形態において、１つ以上の追加の治療薬を投与する前に、抗体又はその抗原結合断片組成物の投与を中断する。様々な実施形態において、抗体又はその抗原結合断片組成物を投与する前に、１つ以上の追加の治療薬の投与を中断する。

本明細書に開示の抗体又は抗原結合断片は、１つ以上の追加の治療薬と組み合わせて、同時又は連続的に投与される場合、このような抗体又は抗原結合断片は、１つ以上の追加の治療薬の治療効果を高め、又は１つ以上の追加の治療薬に対する細胞耐性を克服し得る。これにより、１つ以上の追加の治療薬の用量又は投与期間が減少し、それにより望ましくない副作用が減少し、又は１つ以上の追加の治療薬の有効性が回復する。

診断用途
別の態様では、本発明は、例えば、ヒトＰＤ－Ｌ１関連疾患を診断するために、試料のヒトＰＤ－Ｌ１抗原の存在をｉｎｖｉｔｒｏ又はｉｎｖｉｖｏに検出する方法を提供する。いくつかの方法において、抗体とヒトＰＤ－Ｌ１の間で複合体を形成することができる条件下で、試験対象の試料を、コントロール試料と共に、本発明のヒト配列抗体又はヒトモノクローナル抗体、若しくはその抗原結合部分（又は二重特異性若しくは多特異性分子）に接触させることによって達成される。両方の試料において（ＥＬＩＳＡを使用して）複合体の形成を検出し、試料間の複合体の形成における統計学的有意差は、試験試料のヒトＰＤ－Ｌ１抗原の存在を示す。

様々な実施形態において、癌を検出し、対象の癌の診断を確認する方法を提供する。方法は、対象の生体試料を本発明の単離された抗体又はその抗原結合断片に接触させ、単離されたヒトモノクローナル抗体又はその抗原結合断片と試料との結合を検出することを含む。単離されたヒトモノクローナル抗体又はその抗原結合断片のコントロール試料に比べて、単離されたヒトモノクローナル抗体又はその抗原結合断片の試料に対する結合が増加することは、対象の癌を検出し、対象の癌の診断を確認する。コントロールは、癌を有していないことが知られている対象の試料又は標準値である。試料は、限定されないが、生検の組織、剖検及び病理病変を含む試料であり得る。生体試料は、また、組織の部分、例えば、組織学的目的のために採取された凍結された部分を含む。生体試料は、体液、例えば、血液、血清、血漿、痰及び髄液をさらに含む。

一実施形態において、血液試料等の生体試料においてＰＤ－Ｌ１を検出するためのキットを提供する。ポリペプチドを検出するキットは、概して、本明細書に開示の抗体の何れか等のＰＤ－Ｌ１に特異的に結合するヒト抗体を含む。いくつかの実施形態において、Ｆｖ断片等の抗体断片はキットに含まれる。ｉｎｖｉｖｏ用途について、抗体はｓｃＦｖ断片であり得る。更なる実施形態において、抗体は（例えば、蛍光、放射性、又は酵素標識で）標識される。

一実施形態において、キットは、ＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する抗体の使用方法を開示する説明資料を含む。説明資料は、電子形態（コンピュータフロッピーディスク又はコンパクトディスク）で書かれていても、又は（ビデオファイル等の）視覚映像であってもよい。キットは、また、キットに示される特定の使用を促進するための付加的な要素を含む。したがって、例えば、キットは、付加的に、標識を検出する方法を含む（例えば、酵素標識の酵素基質、蛍光標識を検出するためのフィルターセット、二次抗体等の適切な二次標識等）。キットは、さらに、特定の方法を実施するために通常使用される緩衝液及びその他の試薬を含む。このようなキット及び適切な内容物は当業者に周知である。

一実施形態において、診断キットは免疫アッセイを含む。免疫アッセイの詳細は、使用される特定フォーマットによって変化し得るが、生体試料においてＰＤ－Ｌ１を検出する方法は、概して、免疫学的に反応する条件下で、ＰＤ－Ｌ１に特異的に反応する抗体に生体試料を接触させるステップを含む。抗体は、免疫学的に反応する条件下で、特異的に結合して免疫複合体を形成することができ、免疫複合体（結合抗体）の存在が直接的、又は間接的に検出される。

様々な実施形態において、抗体又は抗原結合断片を診断目的に標識することもでき、又は標識しないこともできる。概して、診断アッセイは、抗体がＰＤ－Ｌ１に結合することから生じる複合体の形成を検出することを伴う。抗体は、直接的に標識することができる。限定されないが、放射性核種、蛍光体、酵素、酵素基質、酵素補因子、酵素阻害剤及びリガンド（例えば、ビオチン、ハプテン）を含む様々な標識を使用することができる。多くの適切な免疫アッセイは当業者に周知である（例えば、米国特許第３，８１７，８２７号；第３，８５０，７５２号；第３，９０１，６５４号；及び第４，０９８，８７６号を参照のこと）。抗体は、標識しない場合、凝集アッセイ等のアッセイに使用することができる。標識されていない抗体は、例えば、第１抗体（例えば、抗イディオタイプ抗体又は非標識の免疫グロブリンに特異的なその他の抗体）に反応性の標識抗体（例えば第２抗体）又は適切な試薬（標識タンパク質Ａ）等の抗体を検出するために使用することができる別の（１つ以上の）適切な試薬と組み合わせて使用することもできる。

本明細書で提供する抗体又は抗原結合断片は、また、哺乳動物の特定の疾患にり患している可能性を検出する方法に使用され得る。例示的に、この方法は、細胞に存在するＰＤ－Ｌ１の量及び／又は哺乳動物のＰＤ－Ｌ１陽性細胞の数に基づいて進行する哺乳動物の疾患への感受性を検出するために使用することができる。一実施形態において、その適用は、哺乳動物の腫瘍に対する感受性を検出する方法を提供する。この実施形態において、試験対象の試料を抗体に結合するのに適切な条件下で、ＰＤ－Ｌ１又はその部分に結合する抗体に接触させ、試料は正常な個体においてＰＤ－Ｌ１を発現する細胞を含む。抗体の結合及び／又は結合量を検出し、そのことが個体の腫瘍に対する感受性を示し、高いレベルの受容体は個体の腫瘍に対する感受性の増加に相関する。

様々な実施形態において、抗体又は抗原結合断片は、検出することが可能な標識（例えば、放射同位体、蛍光化合物、酵素又は酵素補助因子）に付着する。活性部分は放射性剤、例えば、鉄キレート剤、ガドリニウム又はマンガンの放射性キレート剤、酸素、窒素、鉄、炭素若しくはガリウム^４３Ｋ、^５２Ｆｅ、^５７Ｃｏ、^６７Ｃｕ、^６７Ｇａ、^６８Ｇａ、^１２３Ｉ、^１２５Ｉ、^１３１Ｉ、^１３２Ｉ又は^９９Ｔｃの陽電子放射体等の放射性重金属であってもよい。このような部分に付着した結合剤は、イメージング剤として使用し得、ヒト等の哺乳動物の診断使用に有効な量で投与され、その後、イメージング剤の局所化及び蓄積を検出する。イメージング剤の局所化及び蓄積は、放射性シンチグラフィー（ｒａｄｉｏｓｃｉｎｔｉｇｒａｐｈｙ）、核磁気共鳴イメージング、コンピュータ断層撮影又はポジトロン断層撮影によって検出され得る。

ＰＤ－Ｌ１において検出される抗体又は抗原結合断片を使用した免疫シンチグラフィーを使用して、癌及び脈管構造を検出及び／又は診断することができる。例えば、^９９テクネチウム、^１１１インジウム又は^１２５ヨウ素で標識されたＰＤ－Ｌ１マーカーに対するモノクローナル抗体をこのようなイメージングに効率的に使用することができる。当業者に明らかであるように、投与する放射同位体の量は、その放射同位体に依存する。当業者は、活性部分として使用される所要の放射性核種の特定の作用及びエネルギーに基づいて投与されるイメージング剤の量を容易に処方することができる。概して、イメージング剤の１用量につき０．１～１００ミリキュリー、又は１～１０ミリキュリー又は２～５ミリキュリーを投与する。したがって、開示される組成物は、放射性部分に結合する標的部分を含むイメージング剤として有用であり、０．１～１００ミリキュリー、いくつかの実施形態では１～１０ミリキュリー、いくつかの実施形態では２～５ミリキュリー、いくつかの実施形態では１～５ミリキュリーを含む。

免疫複合体
本出願は、エフェクター分子に直接又は間接的に結合（又は連結する）本発明の抗体又はその抗原結合断片を含む免疫複合体を提供する。これについて、「結合される」又は「連結される」という用語は、１つの隣接するポリペプチド分子に２つのポリペプチドを作製することを指す。その結合は、化学的又は組み換え手段の何れかでよい。一実施形態において、結合は化学的であり、抗体部分とエフェクター分子との反応は、２つの分子間で形成される共有結合を生み出して、１つの分子を形成する。ペプチドリンカー（短ペプチド配列）が抗体とエフェクター分子の間に含まれていてもよい。様々な実施形態において、抗体又は抗原結合断片は、エフェクター分子に連結する。他の実施形態において、エフェクター分子に連結した抗体又は抗原結合断片は、さらに、脂質、タンパク質又はペプチドに連結して、身体における半減期を増加させる。したがって、様々な実施形態において、本開示の抗体は、様々なエフェクター分子を送達するために使用され得る。

エフェクター分子は、検出可能な標識、免疫毒素、サイトカイン、ケモカイン、治療薬又は化学療法薬であり得る。

免疫毒素の特定の非限定的な例として、限定されないが、アブリン、リシン、緑膿菌外毒素（ＰＥ、例えば、ＰＥ３５、ＰＥ３７、ＰＥ３８及びＰＥ４０）、ジフテリア毒素（ＤＴ）、ボツリヌストキシン、ｃｈｏｌｉｘｔｏｘｉｎ、又はその改変された毒素、又は細胞増殖を直接的若しくは間接的に抑制し、又は細胞を殺傷する毒剤が挙げられる。

「サイトカイン」は、細胞間メディエーターとして別の細胞に作用する１つの細胞集団によって放出されるタンパク質又はペプチドのクラスである。サイトカインは、免疫調節剤として作用し得る。サイトカインの例として、リンホカイン、モノカイン、増殖因子及び伝統的なポリペプチドホルモンが挙げられる。したがって、実施形態では、インターフェロン（例えば、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－β及びＩＦＮ－γ）；腫瘍壊死因子スーパーファミリー（ＴＮＦＳＦ）メンバー；ヒト成長ホルモン；チロキシン；インスリン；プロインスリン；レラキシン；プロレラキシン；卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）；甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）；黄体ホルモン（ＬＨ）；肝増殖因子；プロスタグランジン；線ＯＢタンパク質；維芽細胞増殖因子；プロラクチン；胎盤性ラクトゲン；ＴＮＦ－α；ＴＮＦ－β；インテグリン；トロンボポエチン（ＴＰＯ）；ＮＧＦ－β等の神経成長因子；血小板増殖因子；ＴＧＦ－α；ＴＧＦ－β；インスリン様増殖因子Ｉ及びＩＩ；エリスロポエチン（ＥＰＯ）；マクロファージ－ＣＳＦ（Ｍ－ＣＳＦ）等のコロニー刺激因子（ＣＳＦｓ）；顆粒球マクロファージ－ＣＳＦ（ＧＭ－ＣＳＦ）；顆粒球－ＣＳＦ（Ｇ－ＣＳＦ）；インターロイキン（ＩＬ－１～ＩＬ－２１）、ｋｉｔリガンド若しくはＦＬＴ－３アンジオスタチン、トロンボスポンジン又はエンドスタチンを使用することができる。これらのサイトカインは、自然源又は組み換え細胞培養由来のタンパク質及び未変性配列サイトカインの生物活性等価物を含む。

ケモカインは、また、本明細書に開示される抗体に結合し得る。ケモカインは、特定の白血病細胞サブタイプの化学誘引物質及び活性化因子として主に作用する小さく（約４～約１４ｋＤａ）、誘導性及び分泌性炎症性サイトカインのスーパーファミリーである。ケモカインの生成は、炎症性サイトカイン、増殖因子、病原性刺激によって誘導される。ケモカインタンパク質は、保存アミノ酸配列モチーフに基づくサブファミリー（アルファ、ベータ、及びデルタ）に分けられ、アミノ末端に隣接する最初の２つのシステインの位置に基づいて、高度に保存された４つのグループＣＸＣ、ＣＣ、Ｃ及びＣＸ３Ｃに分類される。これまで、５０個超のケモカインが発見されており、少なくとも１８個の７回膜通過領域（７ＴＭ）ケモカイン受容体がある。使用するケモカインとして、限定されないが、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＡＦ、ＭＣＰ－１、及びフラクタルカインが挙げられる。

治療薬は、化学療法薬であり得る。当業者は、使用する化学療法薬を容易に識別することができる（例えば、ＳｌａｐａｋａｎｄＫｕｆｅ，ＰｒｉｎｃｉｐｌｅｓｏｆＣａｎｃｅｒＴｈｅｒａｐｙ，Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓＰｒｉｎｃｉｐｌｅｓｏｆＩｎｔｅｒｎａｌＭｅｄｉｃｉｎｅの８６節，１４版；Ｐｅｒｒｙ等，Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，Ｃｈ．１７ｉｎＡｂｅｌｏｆｆ，ＣｌｉｎｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙ２．ｓｕｐ．ｎｄｅｄ．，ＣＯＰＹＲＩＧＨＴ．２０００ＣｈｕｒｃｈｉｌｌＬｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，Ｉｎｃ；ＢａｌｔｚｅｒＬ．，ＢｅｒｋｅｒｙＲ．（編）：ＯｎｃｏｌｏｇｙＰｏｃｋｅｔＧｕｉｄｅｔｏＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，２版，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏｓｂｙ－ＹｅａｒＢｏｏｋ，１９９５；ＦｉｓｃｈｅｒＤＳ，ＫｎｏｂｆＭＦ，ＤｕｒｉｖａｇｅＨＪ（編）：ＴｈｅＣａｎｃｅｒＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙＨａｎｄｂｏｏｋ，４版，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏｓｂｙ－ＹｅａｒＢｏｏｋ，１９９３を参照のこと）。免疫複合体を調製するのに有用な化学療法薬として、オーリスタチン、ドラスタチン、ＭＭＡＥ、ＭＭＡＦ、ＡＦＰ、ＤＭ１、ＡＥＢ、ドキソルビシン、ダウノルビシン、メトトレキサート、メルファラン、クロラムブシル、ビンカアルカロイド、５－フルオロウリジン、マイトマイシン－Ｃ、タキソール、Ｌ－アスパラギナーゼ、メルカプトプリン、チオグアニン、ヒドロキシ尿素、シタラビン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソウレア、シスプラチン、カルボプラチン、マイトマイシン、ダカルバジン、プロカルバジン、トポテカン、ナイトロジェンマスタード、シトキサン、エトピシド、ＢＣＮＵ、イリノテカン、カンプトテシン、ブレオマイシン、イダルビシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ミトキサントロン、アスパラギナーゼ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、及びドセタキセル並びにその塩、溶媒及び誘導体が挙げられる。様々な実施形態において、化学療法薬は、オーリスタチンＥ（ドラスタチン－１０としても当該技術分野で周知である）、又はその誘導体並びにその薬学的塩又は溶媒である。典型的なオーリスタチン誘導体として、ＤＭ１、ＡＥＢ、ＡＥＶＢ、ＡＦＰ、ＭＭＡＦ及びＭＭＡＥが挙げられる。オーリスタチンＥ及びその誘導体並びにリンカーの合成及び構造は、例えば、米国特許第２００３００８３２６３号；米国特許第２００５０２３８６２９号；及び米国特許第６，８８４，８６９号に記載されている（参照によりその全体が本明細書に援用される）。様々な実施形態において、治療薬は、オーリスタチン又はオーリスタチン誘導体である。様々な実施形態において、オーリスタチン誘導体は、ドバリン－バリン－ドライソロイニン－ドラプロイン－フェニルアラニン（ｄｏｖａｌｉｎｅ－ｖａｌｉｎｅ－ｄｏｌａｉｓｏｌｅｕｎｉｎｅ－ｄｏｌａｐｒｏｉｎｅ－ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ）（ＭＭＡＦ）又はモノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）である。様々な実施形態において、治療薬は、マイタンシノイド又はマイタンシノール誘導体である。様々な実施形態において、マイタンシノイドはＤＭ１である。

エフェクター分子は、当業者に周知のいくつかの方法を使用して、本発明の抗体又は抗原結合断片に結合し得る。共有結合又は非共有結合の両方を使用してもよい。エフェクター分子の抗体への結合方法は、エフェクター分子の化学構造に従って変化する。ポリペプチドは、概して、様々な官能基、例えば、カルボン酸（ＣＯＯＨ）、遊離アミン（－－ＮＨ_２）又はスルフヒドリル（－－ＳＨ）基を含み、抗体における適切な官能基との反応に使用可能であり、エフェクター分子が結合する。あるいは、抗体は、誘導体化して、追加の反応性官能基を暴露又は付着させる。誘導体化は、ＰｉｅｒｃｅＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙ，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＩＩから市販されているいくつかのリンカー分子の結合を伴い得る。リンカーは、抗体をエフェクター分子に連結するために使用される分子であり得る。リンカーは、抗体とエフェクター分子の両方に共有結合を形成することができる。適切なリンカーは当業者に周知であり、限定されないが、直鎖若しくは分岐鎖炭素リンカー、複素環式炭素リンカー又はペプチドリンカーが挙げられる。抗体及びエフェクター分子がポリペプチドである場合、リンカーは、その側鎖によって（ジスルフィド結合からシステインによって）構成アミノ酸に、又はアルファ炭素アミノ及び末端アミノ酸のカルボキシル基に連結し得る。

いくつかの状況において、免疫複合体がその標的部位に到達する場合、エフェクター分子を抗体から遊離させることが望ましい。したがって、これらの状況では、免疫複合体は、標的部位に隣接して切断可能な結合を含む。リンカーを切断して、エフェクター分子を抗体から解放することは、酵素活性、又は免疫複合体を標的細胞の内部又は標的部位に隣接した場所の何れかに供する条件によって促すことができる。

抗体をエフェクター分子に結合する方法は、以前から記載されており、当業者の範囲にある。例えば、免疫毒素の酵素活性のポリペプチドを調製する方法は、ＷＯ８４／０３５０８及びＷＯ８５／０３５０８に記載され、その特定の指示事項のために、参照により援用される。その他の技術は、Ｓｈｉｈ等、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ４１：８３２－８３９（１９８８）；Ｓｈｉｈ等Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ４６：１１０１－１１０６（１９９０）；Ｓｈｉｈ等、米国特許第５，０５７，３１３号；ＳｈｉｈＣａｎｃｅｒＲｅｓ．５１：４１９２、国際特許ＷＯ０２／０８８１７２；米国特許第６，８８４，８６９号；国際特許ＷＯ２００５／０８１７１１；米国特許出願公開第２００３－０１３０１８９Ａ号；米国特許第２００８０３０５０４４号に記載され、それぞれ、このような技術を示すために、参照により援用される。

本発明の免疫複合体は、抗体又は抗原結合断片の免疫反応性を保持し、例えば、抗体又は抗原結合断片の結合後の抗原を結合する能力は、結合前とほぼ同じ、又は僅かに減少する。本明細書で使用する場合、免疫複合体は、抗体薬物複合体（ＡＤＣ）としても示される。

二重特異性分子
別の態様では、本発明は、本発明の抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片を含む二重特異性分子に注目する。本発明の抗体又はその抗原結合断片は、別の機能分子、例えば、別のペプチド又はタンパク質（例えば、別の抗体又は受容体のリガンド）に誘導体化又は結合して、少なくとも２つの異なる結合部位又は標的分子に結合する二重特異性分子を生成することができる。本発明の抗体は、実際には、１つ以上の他の機能分子に誘導体化又は結合して、２つ以上の異なる結合部位及び／又は標的分子に結合する多特異性分子を生成し得、このような多特異性分子は、また、本明細書で使用される「二重特異性分子」によって包含されることを意図する。本発明の二重特異性分子を作製するために、本発明の抗体は、別の抗体、別のフラグメント、ペプチド又は結合模倣物等の１つ以上のその他の結合分子に、（例えば、化学的カップリング、遺伝子的融合、非共有結合又はその他によって）機能的に結合することができ、二重特異性分子が生じる。様々な実施形態において、本発明は、ＦｃγＲ又はＦｃαＲ発現エフェクター細胞（例えば、単球、マクロファージ又は多形核細胞（ＰＭＮ））とＰＤを発現する標的細胞の両方に結合することができる二重特異性分子を含む。このような実施形態において、二重特異性分子はエフェクター細胞に対してＰＤ－Ｌ１発現細胞を標的にし、Ｆｃ受容体媒介性エフェクター細胞活性、例えば、ＰＤ－Ｌ１発現細胞の食作用、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、サイトカイン放出又はスーパーオキシドアニオンの生成を駆動する。本発明の二重特異性分子を調製する方法は、当該技術分野で周知である。

ポリヌクレオチド及び抗体発現
本出願は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合断片をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドをさらに提供する。遺伝子的コードの縮重があるために、様々な核酸配列がそれぞれの抗体アミノ酸配列をコードする。本出願は、例えば本明細書に規定されるように、ストリンジェント又は低いストリンジェンシーハイブリダイゼーション条件下で、ヒトＰＤ－Ｌ１に結合する抗体をコードするポリヌクレオチドにハイブリダイズするポリヌクレオチドをさらに提供する。

ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件として、限定されないが、約４５℃で６ｘＳＳＣのフィルター結合ＤＮＡにハイブリダイズして、次に約５０～６５℃で０．２ｘＳＳＣ／０．１％ＳＤＳに１回以上洗浄すること、約４５℃で６ｘＳＳＣのフィルター結合ＤＮＡにハイブリダイズして、次に約６０℃で０．１ｘＳＳＣ／０．２％ＳＤＳに１回以上洗浄する高いストリンジェント条件、又は当業者に周知のその他のストリンジェントなハイブリダイゼーション条件が挙げられる（例えば、Ａｕｓｕｂｅｌ，Ｆ．Ｍ．等、編１９８９ＣｕｒｒｅｎｔＰｒｏｔｏｃｏｌｓｉｎＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．１，ＧｒｅｅｎＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＡｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｉｎｃ．及びＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮＹ，頁６．３．１～６．３．６及び２．１０．３を参照のこと）。

ポリヌクレオチド、及び当該技術分野で周知の方法によって決定されたポリヌクレオチドのヌクレオチド配列を得てもよい。例えば、抗体のヌクレオチド配列が分かっている場合、抗体をコードするポリヌクレオチドは、化学合成されたオリゴヌクレオチド（例えば、Ｋｕｔｍｅｉｅｒ等、ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ１７：２４２（１９９４）に記載）から構築されてもよく、端的には、抗体をコードする配列の部分を含むオーバーラップオリゴヌクレオチドを合成し、これらのオリゴヌクレオチドをアニールし、連結し、その後、連結したオリゴヌクレオチドをＰＣＲによって増幅することを伴う。一実施形態において、使用されるコドンは、ヒト又はマウスに典型的なコドンを含む（例えば、Ｎａｋａｍｕｒａ，Ｙ．，ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓＲｅｓ．２８：２９２（２０００）を参照のこと）。

抗体をコードするポリヌクレオチドは、また、適切な源からの核酸から生成してもよい。特定の抗体をコードする核酸を含むクローンを使用することができないが、抗体分子の配列が分かっている場合、配列の３’及び５’末端にハイブリダイズ可能な合成プライマーを使用してＰＣＲ増幅することにより、又は特定の遺伝子配列に特異的なオリゴヌクレオチドプローブを使用してクローン化することによって、免疫グロブリンをコードする核酸を化学合成し、又は適切な源（例えば、抗体ｃＤＮＡライブラリ、又はそこから生成されるｃＤＮＡライブラリ、又は核酸、好ましくは、抗体を発現する組織若しくは細胞から単離されたポリＡ＋ＲＮＡ、例えば、抗体を発現するように選択されたハイブリドーマ細胞）から得て、抗体をコードするｃＤＮＡライブラリから例えばｃＤＮＡクローンを識別してもよい。ＰＣＲによって生成された増幅された核酸は、その後、当該技術分野で周知の方法を使用して、複製可能なクローニングベクターにクローン化してもよい。

本発明は、また、ＰＤ－Ｌ１ポリペプチド及び／又は本発明の抗ＰＤ－Ｌ１抗体を発現する宿主細胞に関する。例えば、原核生物（細菌）及び真核生物発現系（酵母菌、バキュロウイルス、植物、哺乳動物及びその他の動物細胞、トランスジェニック動物及びハイブリドーマ細胞）並びにファージ表示発現系を含む当該技術分野で周知の多様な宿主発現系を使用して、本発明の抗体を発現することができる

本発明の抗体は、宿主細胞の免疫グロブリン軽鎖及び重鎖遺伝子の組み換え発現によって調製することができる。組み換え的に抗体を発現するために、宿主細胞を、宿主細胞に発現する抗体の免疫グロブリン軽鎖及び／又は重鎖をコードするＤＮＡ断片を有する１つ以上の組み換え発現ベクターに形質転換、形質導入、又は感染させる。重鎖及び軽鎖は、１つのベクターに操作可能に連結される異なるプロモーターから独立して発現され得、又はあるいは重鎖及び軽鎖は、１つは重鎖を発現しもう１つは軽鎖を発現する２つのベクターに操作可能に連結する異なるプロモーターから独立して発現し得る。任意に、重鎖及び軽鎖は異なる宿主細胞に発現し得る。

さらに、組み換え発現ベクターは、宿主細胞から抗体軽鎖及び／又は重鎖の分泌を促すシグナルペプチドをコードすることができる。抗体軽鎖及び／又は重鎖遺伝子は、シグナルペプチドが抗体鎖遺伝子のアミノ末端にインフレームに操作可能に連結されるように、ベクターにクローン化することができる。シグナルペプチドは、免疫グロブリンシグナルペプチド又は異種性のシグナルペプチドであり得る。好ましくは、組み換え抗体は、宿主細胞を培養する培地に分泌され、そこから抗体が回収され、又は精製することができる。

ＨＣＶＲをコードする単離されたＤＮＡは、ＨＣＶＲコーディングＤＮＡを重鎖定常領域をコードする別のＤＮＡ分子に操作可能に連結することによって、全長重鎖遺伝子に変換することができる。ヒト、及びその他の哺乳動物、重鎖定常領域遺伝子の配列は当該技術分野で周知である。これらの領域を包含するＤＮＡ断片は、例えば、標準的なＰＣＲ増幅によって得ることができる。重鎖定常領域は、任意の種類（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＥ、ＩｇＭ又はＩｇＤ）、クラス（例えば、ＩｇＧ_１、ＩｇＧ_２、ＩｇＧ_３及びＩｇＧ_４）又はＫａｂａｔ（前述）に記載のサブクラス定常領域及びその異常型変異体であり得る。

ＬＣＶＲ領域をコードする単離されたＤＮＡは、ＬＣＶＲコーディングＤＮＡを軽鎖定常領域をコードする別のＤＮＡ分子に操作可能に連結することによって、全長軽鎖遺伝子に変換することができる。ヒト、及びその他の哺乳動物、軽鎖定常領域遺伝子の配列は当該技術分野で周知である。これらの領域を包含するＤＮＡ断片は、標準的なＰＣＲ増幅によって得ることができる。軽鎖定常領域は、カッパ又はラムダ定常領域であり得る。

抗体重鎖及び／又は軽鎖遺伝子の他に、本発明の組み換え発現ベクターは、宿主細胞の抗体鎖遺伝子の発現を制御する制御配列を有する。「制御配列」という用語は、プロモーター、エンハンサー、及びその他の発現制御要素（例えば、ポリアデニル化シグナル）を含むことを意図し、必要に応じて、抗体鎖遺伝子の転写又は翻訳を制御する。制御配列の選択を含む発現ベクターの設計は、形質転換される宿主細胞の選択、望ましいタンパク質の発現レベルのような要因に依存し得る。哺乳動物宿主細胞の発現について好ましい制御配列として、高レベルの哺乳動物細胞のタンパク質発現を方向付けるウイルス要素、例えば、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、シミアンウイルス４０（ＳＶ４０）、アデノウイルス（例えば、ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓＭａｊｏｒｌａｔｅｐｒｏｍｏｔｅｒ（ＡｄＭＬＰ））及び／又はポリオーマウイルスに由来するプロモーター及び／又はエンハンサーが挙げられる。

さらに、本発明の組み換え発現ベクターは、追加の配列、例えば、宿主細胞のベクター及び１つ以上の選択可能なマーカー遺伝子の複製を制御する配列を有し得る。選択可能なマーカー遺伝子は、ベクターが導入された宿主細胞の選択を容易にする。例えば、通常、選択可能なマーカー遺伝子は、ベクターが導入された宿主細胞上のＧ４１８、ハイグロマイシン又はメトトレキサート等の薬に耐性を与える。好ましい選択可能なマーカー遺伝子として、ジヒドロ葉酸レダクターゼ（ｄｈｆｒ）遺伝子（メトトレキサート選択／増幅を有するｄｈｆｒ－マイナス宿主細胞に使用される）、（Ｇ４１８の選択について）ネオ遺伝子、及び選択／増幅について、ＧＳ陰性細胞株（ＮＳＯ等）のグルタミンシンテターゼ（ＧＳ）が挙げられる。

軽鎖及び／又は重鎖の発現について、重鎖及び／軽鎖をコードする発現ベクターは、標準的な技術、例えば、電気泳動、リン酸カルシウム沈殿、ＤＥＡＥデキストラン形質転換、形質導入、感染等によって、宿主細胞に導入される。原核又は真核生物の宿主細胞に本発明の抗体を発現させることは理論的には可能であるが、真核生物細胞が好ましく、最も好ましくは哺乳動物宿主細胞であり、これは、このような細胞は、適切に折りたたまれた免疫学的に活性な抗体を確立及び分泌する可能性が高いためである。本発明の組み換え抗体を発現する好ましい哺乳動物宿主細胞として、チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ細胞）［ｄｈｆｒマイナスＣＨＯ細胞を含み、ＵｒｌａｕｂａｎｄＣｈａｓｉｎ、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ７７：４２１６－２０、１９８０、ＤＨＦＲ選択可能マーカーと共に使用され、例えば、ＫａｕｆｍａｎａｎｄＳｈａｒｐ、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１５９：６０１－２１、１９８２に記載］、ＮＳＯ骨髄腫細胞、ＣＯＳ細胞及びＳＰ２／０細胞が挙げられる。抗体遺伝子をコードする組み換え発現ベクターが哺乳動物宿主細胞に導入される場合、宿主細胞に抗体を発現することができ、より好ましくは、宿主細胞が当該技術分野で周知の適切な条件下で培養される培地に抗体を分泌することが可能な充分な時間、宿主細胞を培養することによって、抗体は産生する。抗体は、標準の精製方法を使用して、宿主細胞及び／又は培地から回収することができる。

本発明は、本発明の核酸分子を含む宿主細胞を提供する。好ましくは、本発明の宿主細胞は、本発明の核酸分子を含む１つ以上のベクター又は構築物を含む。例えば、本発明の宿主細胞は、本発明のベクターが導入された細胞であり、ベクターは、本発明の抗体のＬＣＶＲをコードするポリヌクレオチド及び／又は本発明のＨＣＶＲをコードするポリヌクレオチドを含む。本発明は、また、本発明の２つのベクターが導入された宿主細胞を提供し、１つベクターは本発明の抗体のＬＣＶＲをコードするポリヌクレオチドを含み、もう１つのベクターは本発明の抗体に存在するＨＣＶＲをコードするポリヌクレオチドを含み、それぞれ、エンハンサー／プロモーター制御要素（例えば、ＳＶ４０、ＣＭＶ）、アデノウイルス等、例えば、ＣＭＶエンハンサー／ＡｄＭＬＰプロモーター制御要素、又はＳＶ４０エンハンサー／ＡｄＭＬＰプロモーター制御要素）に操作可能に連結して、高レベルの遺伝子の転写レベルを駆動する。

一度発現すると、本発明のインタクトな抗体、個々の軽鎖及び重鎖、又はその他の免疫グロブリン形態は、当該技術の標準の方法、例えば、硫酸アンモニウム沈殿、イオン交換、親和性（例えば、タンパク質Ａ）、逆相、疎水性相互作用カラムクロマトグラフィー、ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィー、ゲル電気泳動等に従って精製することができる。治療用抗体の標準の精製方法は、例えば、ＦｅｎｇＬ１、ＪｏｅＸ．Ｚｈｏｕ、ＸｉａｏｍｉｎｇＹａｎｇ、ＴｉｍＴｒｅｓｓｅｌ、及びＢｒｉａｎＬｅｅ、文献名「ＣｕｒｒｅｎｔＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＡｎｔｉｂｏｄｙＰｒｏｄｕｃｔｉｏｎａｎｄＰｒｏｃｅｓｓＯｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ」（ＢｉｏＰｒｏｃｅｓｓｉｎｇＪｏｕｒｎａｌ、２００５年９月／１０月）（治療用抗体の精製を示すために、参照によりその全体が援用される）に記載されている。さらに、組み換え的に発現された抗体調製物からウイルスを除去する標準方法についても当該技術で周知である（例えば、ＧｅｒｄＫｅｒｎａｎｄＭａｎｉＫｒｉｓｈｎａｎ、“ＶｉｒａｌＲｅｍｏｖａｌｂｙＦｉｌｔｒａｔｉｏｎ：ＰｏｉｎｔｓｔｏＣｏｎｓｉｄｅｒ”（ＢｉｏｐｈａｒｍＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、２００６年１０月））。治療用抗体の調製物からウイルスを除去するためにろ過することの有効性は、ろ過される溶液のタンパク質及び／又は抗体の濃度に少なくとも部分的に依存することが知られている。本発明の抗体の精製方法は、ろ過をして１つ以上のクロマトグラフィー操作のメインストリームからウイルスを除去するステップを含み得る。好ましくは、医薬品グレードのナノフィルターによってろ過を行って、ウイルスを除去する前に、本発明の抗体を含むクロマトグラフィーメインストリームを希釈又は濃縮して、約１ｇ／Ｌ～約３ｇ／Ｌの全タンパク質及び／又は全抗体濃度を得る。さらに好ましくは、ナノフィルターはＤＶ２０ナノフィルターである（例えば、ＰａｌｌＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ；ＥａｓｔＨｉｌｌｓ、Ｎ．Ｙ．）。少なくとも約９０％、約９２％、約９４％又は約９６％の均一性の実質的に純粋な免疫グロブリンが好ましくは、約９８～約９９％以上の均一性が医薬用途に最も好ましい。部分的又は望ましい均一性に精製されると、無菌の抗体は、本明細書に記載のように、治療に使用してもよい。

前述の考察において、本発明は、さらに、限定されないが、哺乳動物、植物、細菌、トランスジェニック動物、又は核酸が発現するように、本発明の抗体をコードする核酸分子を含むポリヌクレオチド又はベクターによって形質転換されたトランスジェニック植物細胞を含む宿主細胞を培養するステップ、任意に、宿主細胞の培地から抗体を回収するステップを含む工程によって得ることができる抗体に関する。

特定の態様において、本出願は、ハイブリドーマ細胞株、及びこれらのハイブリドーマ細胞株によって産生されたモノクローナル抗体を提供する。開示の細胞株は、モノクローナル抗体の産生以外の用途を有する。例えば、細胞株はその他の細胞（例えば、適切に薬物符号の付いたヒト骨髄腫、マウス骨髄腫、ヒト－マウス）と融合して異種骨髄腫（ｈｅｔｅｒｏｍｙｅｌｏｍａ）又はヒトリンパ芽球様細胞）に融合して、追加のハイブリドーマを産生し、したがって、モノクローナル抗体をコードする遺伝子を導入することができる。さらに、細胞株を抗ＰＤ－Ｌ１免疫グロブリン鎖をコードする核酸の源として使用することができ、（例えば、適切な技術を使用してその他の細胞に導入すると（例えば、Ｃａｂｉｌｌｙ等、米国特許第４，８１６，５６７号；Ｗｉｎｔｅｒ、米国特許第５，２２５，５３９号を参照のこと））単離され、発現することができる。例えば、再配置された抗ＰＤ－Ｌ１軽鎖又は重鎖を含むクローンを（ＰＣＲによって）単離することができ、ｃＤＮＡライブラリを細胞株から単離されたｍＲＮＡから調製することができ、抗ＰＤ－Ｌ１免疫グロブリン鎖をコードするｃＤＮＡクローンを単離することができる。したがって、様々な宿主Ｔ細胞又はｉｎｖｉｔｒｏの翻訳系の特定の免疫グロブリン、免疫グロブリン鎖又はその変異体（例えば、ヒト免疫化グロブリン）の産生について、組み換えＤＮＡ技術に従って、抗体の重鎖及び／又は軽鎖又はその部分をコードする核酸を得て、使用することができる。例えば、ヒト免疫化グロブリン又は免疫グロブリン鎖等の変異体をコードするｃＤＮＡ又はその誘導体を含む核酸を適切な原核生物又は真核生物のベクター（例えば、発現ベクター）に配置し、適切な方法（例えば、形質転換、トランスフェクション、電気泳動、感染）によって、適切なＴ細胞に導入することができ、核酸が１つ以上の発現制御要素に操作可能に連結する（例えば、ベクターに、又は宿主Ｔ細胞ゲノムに統合される）。産生のために、宿主Ｔ細胞を発現に適した条件下で（誘導因子、適切な塩、増殖因子、抗生物質、栄養補助等を補充した適切な培地の存在下で）維持することができ、それによってコードされたポリペプチドが産生する。望ましい場合、コードされたタンパク質は、（例えば、宿主Ｔ細胞又は培地から）回収及び／又は単離することができる。産生方法はトランスジェニック動物の宿主Ｔ細胞の発現を含むことが理解される（例えば、ＷＯ９２／０３９１８、ＧｅｎＰｈａｒｍＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、１９９２年３月１９日に公開）（参照によりその全体が援用される）。

宿主細胞は、また、インタクトな抗体の部分又はフラグメント、例えば、Ｆａｂフラグメント又はｓｃＦｖ分子を通常の技術によって産生するために使用することができる。例えば、本発明の抗体の軽鎖又は重鎖の何れかをコードするＤＮＡで宿主細胞をトランスフェクトすることが望ましい。組み換えＤＮＡ技術を使用して、ヒトＰＤ－Ｌ１への結合に重要ではない軽鎖又は重鎖の何れか又はその両方をコードするいくつかのＤＮＡ又は全てのＤＮＡが除去され得る。このような切断されたＤＮＡ分子から発現される分子は、また、本発明の抗体によって包含される。

Ｅ．ｃｏｌｉ等の細菌から単鎖抗体を含む単鎖抗体を発現し、及び／又は適切な活性形態にリフォールディングする方法は、記載されており、周知であり、本明細書抗体に適用することができる（例えば、Ｂｕｃｈｎｅｒ等、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２０５：２６３－２７０、１９９２；Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ９：５４５、１９９１；Ｈｕｓｅ等、Ｓｃｉｅｎｃｅ２４６：１２７５、１９８９及びＷａｒｄ等、Ｎａｔｕｒｅ３４１：５４４、１９８９を参照のこと、全て参照により本明細書に援用される）。

しばしば、Ｅ．ｃｏｌｉ又はその他の細菌からの機能的異種性タンパク質を封入体から探知し、強力な変性剤を使用して可溶化し、次にリフォールディングする必要がある。可溶化のステップの最中、当該技術で周知のように、ジスルフィド結合を分離するために還元剤が存在しているにちがいない。還元剤を有する例示的な緩衝液は、０．１ＭのトリスｐＨ８、６Ｍのグアニジン、２ｍＭのＥＤＴＡ、０．３ＭのＤＴＥ（ジチオエリトリトール）である。ジスルフィド結合の再酸化は、Ｓａｘｅｎａ等、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ９：５０１５－５０２１、１９７０、参照により本明細書に援用される、及びＢｕｃｈｎｅｒ等、前述のように、還元及び酸化形態で低分子量のチオール試薬の存在下で生じ得る。

概して、変性及び還元されたタンパク質をリフォールディング緩衝液に（例えば、１００倍）希釈することによって、再生が達成される。例示的な緩衝液は、０．１Ｍのトリス、ｐＨ８．０、０．５ＭのＬ－アルギニン、８ｍＭの酸化型グルタチオン（ＧＳＳＧ）、及び２ｍＭのＥＤＴＡである。

２つの鎖抗体精製プロトコルの修正として、重鎖及び軽鎖領域を分離して可溶化し、還元し、その後、リフォールディング溶液に合わせる。あるタンパク質のモル過剰量が他のタンパク質より５倍を超えないようなモル比で、これらの２つのタンパク質を混合すると、例示的な収率が得られる。酸化還元－混合の終了後に、過剰な酸化グルタチオン又はその他の酸化している低分子量の化合物をリフォールディング溶液に添加することができる。

組み換え方法の他に、本明細書に開示される抗体、標識された抗体及びその抗原結合断片は、標準のペプチド合成を使用して全体的又は部分的に構築することもできる。約５０アミノ酸長未満のポリペプチドの固相合成は、配列のＣ末端アミノ酸を不溶性支持体に付着させ、次に配列の残りのアミノ酸を連続添加することによって達成することができる。固相合成の技術は、Ｂａｒａｎｙ＆Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ、ＴｈｅＰｅｐｔｉｄｅｓ：Ａｎａｌｙｓｉｓ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｂｉｏｌｏｇｙ．Ｖｏｌ．２：ＳｐｅｃｉａｌＭｅｔｈｏｄｓｉｎＰｅｐｔｉｄｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、ＰａｒｔＡ．ｐｐ．３－２８４；Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ等、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８５：２１４９－２１５６、１９６３、及びＳｔｅｗａｒｔ等、ＳｏｌｉｄＰｈａｓｅＰｅｐｔｉｄｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、２版、ＰｉｅｒｃｅＣｈｅｍ．Ｃｏ．、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、Ｉｌｌ．、１９８４に記載されている。より長いタンパク質は、短いフラグメントのアミノ及びカルボキシル末端を縮合することによって合成され得る。（例えば、カップリング試薬Ｎ，Ｎ’－ジシルオヘキシルカルボドイミドを使用することで）カルボキシル末端の活性化によってペプチド結合を形成する方法は当該技術分野で周知である。

以下の実施例は、より詳細に本発明を説明するために提供されるが、その範囲を限定するものとして理解されない。

実施例１
ヒトＰＤ－Ｌ１に対するモノクローナル抗体の標的特異性の生成
Ｃ末端（ＰＤＬ１／Ｆｃ融合タンパク質として示される）にヒトＩｇＧ１（Ｐｒｏ^１００－Ｌｙｓ^３３０）タグを有するヒトＰＤ－Ｌ１（ＮＰ＿０５４８６２．１、Ｐｈｅ^１９－Ｔｈｒ^２３９）が構築され、マウス骨髄腫細胞株（ＮＳＯ）に発現し、タンパク質Ａカラムによって精製され、免疫原として使用した。ＰＤＬ１／Ｆｃの推定の純度は、還元条件下でＳＤＳ－ＰＡＧＥに基づいて９０％より高く、銀色染色によって可視化した。

雌ＢａＩｂ／ｃ及びＣ５７ＢＩ／６マウスを、マウスにつき５０μｇのＰＤＬ１／Ｆｃで腹腔内に３回免疫化した（２週毎）。最初の免疫化において完全フロイントアジュバント（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）と１：１混合として抗原を注射し、２回目及び３回目の投与にフロイント不完全アジュバント（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を注射した。２５μｇのＰＤＬ１／Ｆｃを尾静脈注射によってマウスに最後の追加免疫を行い、ＡＴＣＣ（Ａｌｌｅｎｄａｌｅ、ＮＪ）の骨髄腫細胞株ＮＳ０を注入後、４日目に脾細胞を回収した。電気融合法を使用して、ハイブリドーマ細胞を獲得し、抗原結合、リガンドブロッキング、ＩｇＧビニング、参照抗体結合及びＦＡＣＳ結合についてハイブリドーマの上清をスクリーニングした。サブクローニング（限定された希釈法）についての最初の結合剤検査から１６個のｍＡｂを選択し、さらに評価を行った。抗体の生成のための上清を回収するために、ＢＤ細胞ＭＡｂ培地を使用して、ハイブリドーマをローラーボトルに増殖させた。ｍＡｂをタンパク質Ａ親和性クロマトグラフィーで精製した。ｍＡｂの推定の純度はＳＤＳ－ＰＡＧＥクーマシー染色に基づいて９０％以上であった。１２個の精製されたｍＡｂの二次的スクリーニングは、ＰＤ－Ｌ１結合アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、マウスＰＤ－Ｌ１結合アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、ＦＡＣＳによるＰＤ１／ＰＤ－１リガンドブロッキングアッセイ及びエピトープビニングスクリーニングを含んだ。３つのｍＡｂはマウス交差反応性を示し、エピトープビニングは３つのエピトープを識別した。

二次的アッセイの累積結果に基づいて、配列決定及び更なる分析のために、精製されたｍＡｂＰＤＬ１＃１及びＰＤＬ１＃１０を選択した。ＴＲＩｚｏｌ（登録商標）試薬のテクニカルマニュアルに従って、凍結したハイブリドーマ細胞から全ＲＮＡを抽出した。全ＲＮＡをアガロースゲル電気泳動によって分析した。ＰｒｉｍｅＳｃｒｉｐｔ（商標）１ｓｔＳｔｒａｎｄｃＤＮＡ合成キットのテクニカルマニュアルに従って、アイソトープ特異的アンチセンスプライマー又はユニバーサルプライマーを使用して、全ＲＮＡをｃＤＮＡに逆転写した。その後、ＰＣＲを実施して、抗体の可変領域（重鎖及び軽鎖）を増幅し、標準クローニングベクターに別々にクローン化し、配列決定を行った。ｍＡｂＰＤＬ１＃１及びＰＤＬ１＃１０は、それぞれＳＥＱＩＤＮＯ：１２及び１４に記載の重鎖可変領域配列、並びに、それぞれＳＥＱＩＤＮＯ：１６及び１８に記載の軽鎖可変領域配列を含む。ｍＡｂＰＤＬ１＃１及びＰＤＬ１＃１０の重鎖可変領域は、それぞれＳＥＱＩＤＮＯ：１３及び１５に記載の核酸配列によってコードされ、ｍＡｂＰＤＬ１＃１及びＰＤＬ１＃１０の軽鎖可変領域は、それぞれＳＥＱＩＤＮＯ：１７及び１９に記載の核酸配列によってコードされる。

ＰＤＬ１＃１０を混合リンパ球反応（ＭＬＲ）アッセイで評価して、Ｔ細胞活性のＰＤＬ１＃１０の能力を評価した。Ｔ細胞活性をＴ細胞から分泌されたインターロイキン－２（ＩＬ－２）の濃度によって測定した。健康なドナーのヒト末梢血単核球（ＰＢＭＣ）から樹状細胞（ＤＣ）及びＣＤ４^＋Ｔ細胞を単離した。ＣＤ４^＋Ｔ細胞をＣＤ４^＋Ｔ細胞単離キットによって精製した。樹状細胞をＰａｎＭｏｎｏｃｙｔｅＩｓｏｌａｔｉｏｎＫｉｔによって精製し、ＦＡＣＳアッセイの同時刺激分子及びＭＨＣクラスＩＩの発現について分析した。ＤＣが刺激され、その表面マーカーＣＤ１ａ、ＣＤ８３、ＣＤ８６及びＨＬＡ－ＤＲの発現を観察した。ＭＬＲのＴ細胞活性のＫｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．）の能力を内部コントロールとして使用して、アッセイの性能をモニタリングした。５０％効果濃度（ＨａｌｆＭａｘｉｍａｌｅｆｆｅｃｔｉｖｅｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ（ＥＣ_５０））値をＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍによるシグモイド用量反応非線形回帰適合で分析した。Ｔ細胞活性のＰＤＬ１＃１０についてのＥＣ_５０値は、内部コントロールＫｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）に対して、．１０４μｇ／ｍＬ対．１９μｇ／ｍＬであった。Ｔ細胞活性のＰＤＬ１＃１０のＩＣ_５０値は、内部コントロールＫｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）に対して、０．２ｎＭ対１．５ｎＭであった。これは、ＰＤＬ１＃１０が、混合リンパ球反応において、Ｔ細胞の増殖及びＩＬ－２の分泌を増加させることができることを実証している。

ｍＡｂＰＤＬ１＃１０のＨＣＶＲ配列及びＬＣＶＲ配列を使用して、ＳＥＱＩＤＮＯ：５１に記載の重鎖配列及びＳＥＱＩＤＮＯ：５３に記載の軽鎖配列を含むマウス－ヒトキメラＦａｂ（以降「キメラＦａｂ」）を調製した。キメラＦａｂの重鎖及び軽鎖は、それぞれＳＥＱＩＤＮＯ：５２及び５４に記載の核酸によってコードされる。

実施例２
ヒトＰＤ－Ｌ１に対するヒト化Ｆａｂの標的特異性の生成
ｍＡｂＰＤＬ１＃１０の重鎖及び軽鎖可変領域配列を使用して、コンビナトリアルヒト化ファージ表示ライブラリを構築した。端的には、ＰＤＬ１＃１０に対して高い配列同一性を有するヒト抗体のフレームワークを選択し、オーバーラップＰＣＲを使用して構築した。このヒト化Ｆａｂファージ表示ライブラリをＰＤ－Ｌ１Ｆｃ融合タンパク質に対してパニングした。個別の産出されたファージクローンを９６ディープウェルプレートに増幅し、増幅されたファージをＰＤ－Ｌ１Ｆｃ融合タンパク質に対してＥＬＩＳＡによって分析した。ＰＤ－Ｌ１タンパク質を結合する良好な割合のファージクローンが見使った場合、パニングを終了した。出力ファージのＦａｂフラグメントをコードするＤＮＡを増幅し、最良のヒト化抗体クローンをスクリーニングするために、ｐＦＡＳＥＢＡベクター（Ｇｅｎｓｃｒｉｐｔ）に挿入した。個別のＦａｂクローンが９６ディープウェルプレートに発現しＥ．ｃｏｌｉによって培地に分泌された粗タンパク質の発現及び結合活性をそれぞれ、ＢＳＡ及び抗原ＰＤ－Ｌ１タンパク質に対してＥＬＩＳＡにより分析した。数千個のヒト化クローンをスクリーニングし、より遅い解離速度を有するクローンをいくつか識別し、そのうち最も高い結合親和性を有する１４個のクローンをマルチサイクル親和性測定に供した。Ｈｉｓタグ付けされたＰＤ－Ｌ１タンパク質に対して１４個の精製されたＦａｂの結合親和性を表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）バイオセンサーを使用して測定し、マルチサイクル親和性測定についてはＢｉａｃｏｒｅＴ２００（ＧＥＨｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用して測定した。Ｆａｂをキャプチャー法によってセンサーチップに固定した。Ｈｉｓタグ付けされた抗原ＰＤ－Ｌ１タンパク質を分析物として使用した。解離（ｋｄ）及び会合（ｋａ）速度定数のデータをＢｉａｃｏｒｅＴ２００評価ソフトウェアを使用して処理した。ｋａに対するｋｄの比から、平衡解離定数（ＫＤ）を計算した。結果を以下の表４に記載する。

１４個のヒト化ＦａｂのＨＣＶＲ及びＬＣＶＲを表５に記載する。

実施例３
ヒトＰＤ－Ｌ１に対するヒト化ＩｇＧの標的特異性の生成
親和性ランク及びマルチサイクル親和性ランク測定値の結果に基づいて、全長ＩｇＧ発現、精製及び親和性測定についてクローンＡＳ０１８１４、ＡＳ０１９８１、ＡＳ０２０１３、ＡＳ０１７９０及びＡＳ０１７９８を選択した。ＡＳ０１８１４、ＡＳ０１９８１、ＡＳ０２０１３、ＡＳ０１７９０及びＡＳ０１７９８をコードするＤＮＡ配列はリーダー配列を含み、増幅され、ｐＴＴ５に挿入されて、全長ＩｇＧのプラスミドを発現した。重鎖及び軽鎖発現プラスミドを使用して、ＨＥＫ２９３細胞を同時導入した（１００Ｍｌの細胞培養物）。培地に分泌された組み換えＩｇＧをタンパク質Ａ親和性クロマトグラフィーを使用して精製した。精製されたＩｇＧは、非還元条件下でＳＤＳ－ＰＡＧＥの約１７０ｋＤａのバンドとして移動し、還元条件下で約５５ｋＤａ及び約３０ｋＤａのバンドとして移動した。各ヒト化クローンの純度、収率及びエンドトキシンレベルを以下の表６に記載する。

各抗体の結合データは、ＢｉａｃｏｒｅＴ２００評価ソフトウェアを使用して処理し、１：１相互作用モデルに適合した。全ての実験データはこのモデルに上手く適合することができた。表７から分かるように、５つのヒト化抗体は全て（ＡＳ０１７９０、ＡＳ０１７９８、ＡＳ０１８１４、ＡＳ０１９８１及びＡＳ０２０１３）は、マウス－ヒトキメラ抗体よりも高い抗原結合親和性を有する。

５つのヒト化ＩｇＧのＨＣ及びＬＣのアミノ酸配列を表８に記載する。

実施例４
混合リンパ球反応によるＰＤ－Ｌ１ＭＡｂの能力の評価
混合リンパ球反応（ＭＬＲ）アッセイを実施して、Ｔ細胞活性についてキメラＦａｂ、ＡＳ０１７９０、ＡＳ０１８１４及びＡＳ０１９８１の能力を評価した。Ｔ細胞活性をＴ細胞によって分泌されたインターロイキン２（ＩＬ－２）の濃度によって測定した。ヒト末梢血単核球（ＰＢＭＣ）から樹状細胞（ＤＣ）及びＣＤ４^＋Ｔ細胞を単離した。ＭＬＲのＴ細胞活性のＫｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）の能力を内部コントロールとして使用して、アッセイの性能をモニタリングした。５０％効果濃度（ＨａｌｆＭａｘｉｍａｌｅｆｆｅｃｔｉｖｅｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ（ＥＣ_５０））値をＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍによるアゴニスト用量反応可変スロープ（４つのパラメータ）適合で分析した。Ｔ細胞活性について、キメラＦａｂのＥＣ_５０値は、１．０４８μｇ／ｍｌ、ＡＳ０１７９０は０．１７４μｇ／ｍｌ、ＡＳ０１８１４は０．０８９μｇ／ｍｌ、ＡＳ０１９８１は０．１０６μｇ／ｍｌであった。ネガティブコントロール、ヒトＩｇＧ４は、Ｔ細胞活性に効果を有しなかった。５つ全てのプレートの内部コントロール（ＭＬＲにおけるＴ細胞活性のＫｅｙｔｒｕｄａ）からのＴ細胞活性データは、ＧｅｎＳｒｉｐｔの過去のデータ（．１９μｇ／ｍｌ）に一致し、そのためこの試験を検証した。これは、ヒト化ＰＤ－Ｌ１抗体が、混合リンパ球反応において、Ｔ細胞の増殖及びＩＬ－２の分泌を増加させることができることを実証している。

本明細書に開示され、請求される物品及び方法は、本開示に関して過度な実験をしなくとも作製及び実施することができる。本発明の物品及び方法は、好ましい実施形態に関して記述したが、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、物品及び方法に変形例を適用することができることは当業者に明らかである。このような当業者に明らかな変形例及び等価物は、現在、存在していようと後に開発されようと、添付の請求項によって規定される本発明の趣旨及び範囲の中にあるものと考えられる。本明細書で記述した特許、特許出願及び刊行物は全て、本発明が関係する当業者のレベルを示す。特許、特許出願及び刊行物は全て、個別の公開があらゆる目的で参照によりその全体が援用されることを示すのと同じ範囲で、全ての目的のために参照によりその全体が援用される。本明細書に適切に例証して記載された本発明は、本明細書に特に開示されなかった要素がなくても実施され得る。したがって、本発明が好ましい実施形態及び任意の特徴によって特に開示されてきたが、本明細書に開示の概念の修正及び変形例は、当業者によって実施され得、このような修正及び変化例は、添付の請求項によって規定される本発明の範囲内にあるものと考えられることが理解されるべきである。
配列表
添付の配列表に挙げられた核酸及びアミノ酸配列は、ヌクレオチド塩基については標準的な文字略語を用いて示され、アミノ酸については米国特許法施行規則（３７ＣＦＲ）第１．８２２条に規定の３文字コードで示される。
ＳＥＱＩＤＮＯ：１はヒトＰＤ－Ｌ１ポリペプチドのアミノ酸配列である。
ＳＥＱＩＤＮＯ：２は、ＰＤ－Ｌ１に特異的に結合するモノクローナル抗体の重鎖ＣＤＲ１のアミノ酸配列である。
ＳＥＱＩＤＮＯ：３～４は、ＰＤ－Ｌ１に特異的に結合するモノクローナル抗体の重鎖ＣＤＲ２のアミノ酸配列である。
ＳＥＱＩＤＮＯ：５～６は、ＰＤ－Ｌ１に特異的に結合するモノクローナル抗体の重鎖ＣＤＲ３のアミノ酸配列である。
ＳＥＱＩＤＮＯ：７～８は、ＰＤ－Ｌ１に特異的に結合するモノクローナル抗体の軽鎖ＣＤＲ１のアミノ酸配列である。
ＳＥＱＩＤＮＯ：９は、ＰＤ－Ｌ１に特異的に結合するモノクローナル抗体の軽鎖ＣＤＲ２のアミノ酸配列である。
ＳＥＱＩＤＮＯ：１０～１１は、ＰＤ－Ｌ１に特異的に結合するモノクローナル抗体の軽鎖ＣＤＲ３のアミノ酸配列である。
ＳＥＱＩＤＮＯ：１２及び１４は、ＰＤ－Ｌ１に特異的に結合するマウスモノクローナル抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列である。
ＳＥＱＩＤＮＯ：１３及び１５は、ＰＤ－Ｌ１に特異的に結合するマウスモノクローナル抗体の重鎖可変領域をコードする核酸配列である。
ＳＥＱＩＤＮＯ：１６及び１８は、ＰＤ－Ｌ１に特異的に結合するマウスモノクローナル抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列である。
ＳＥＱＩＤＮＯ：１７及び１９は、ＰＤ－Ｌ１に特異的に結合するマウスモノクローナル抗体の軽鎖可変領域をコードする核酸配列である。
ＳＥＱＩＤＮＯ：２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４及び４６は、ＰＤ－Ｌ１に特異的に結合するヒト化モノクローナル抗体の重鎖可変領域のアミノ酸配列である。
ＳＥＱＩＤＮＯ：２１、２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４３、４５及び４７は、ＰＤ－Ｌ１に特異的に結合するヒト化モノクローナル抗体の軽鎖可変領域のアミノ酸配列である。
ＳＥＱＩＤＮＯ：４８及び４９は、モノクローナル抗体の軽鎖定常領域のアミノ酸配列である。
ＳＥＱＩＤＮＯ：５０は、モノクローナル抗体の重鎖定常領域のアミノ酸配列である。
ＳＥＱＩＤＮＯ：５１は、ＰＤ－Ｌ１に特異的に結合するマウス－ヒトキメラ抗体の重鎖のアミノ酸配列である。
ＳＥＱＩＤＮＯ：５２は、ＰＤ－Ｌ１に特異的に結合するマウス－ヒトキメラ抗体の重鎖の核酸配列である。
ＳＥＱＩＤＮＯ：５３は、ＰＤ－Ｌ１に特異的に結合するマウス－ヒトキメラ抗体の軽鎖のアミノ酸配列である。
ＳＥＱＩＤＮＯ：５４は、ＰＤ－Ｌ１に特異的に結合するマウス－ヒトキメラ抗体の軽鎖の核酸配列である。
ＳＥＱＩＤＮＯ：５５、５７、５９、６１及び６３は、ＰＤ－Ｌ１に特異的に結合するヒト化モノクローナル抗体の重鎖のアミノ酸配列である。
ＳＥＱＩＤＮＯ：５６、５８、６０、６２及び６４は、ＰＤ－Ｌ１に特異的に結合するヒト化モノクローナル抗体の軽鎖のアミノ酸配列である。
ＳＥＱＩＤＮＯ：６５、６７、６９、７１及び７３は、ＰＤ－Ｌ１に特異的に結合するヒト化モノクローナル抗体の重鎖の核酸配列である。
ＳＥＱＩＤＮＯ：６６、６８、７０、７２及び７４は、ＰＤ－Ｌ１に特異的に結合するヒト化モノクローナル抗体の軽鎖の核酸配列である。
配列表
ＳＥＱＩＤＮＯ：１－ＰＤ－Ｌ１抗原アミノ酸配列

ＭＲＩＦＡＶＦＩＦＭＴＹＷＨＬＬＮＡＦＴＶＴＶＰＫＤＬＹＶＶＥＹＧＳＮＭＴＩＥＣＫＦＰＶＥＫＱＬＤＬＡＡＬＩＶＹＷＥＭＥ
ＤＫＮＩＩＱＦＶＨＧＥＥＤＬＫＶＱＨＳＳＹＲＱＲＡＲＬＬＫＤＱＬＳＬＧＮＡＡＬＱＩＴＤＶＫＬＱＤＡＧＶＹＲＣＭＩＳＹＧＧＡＤＹＫＲＩＴＶＫＶＮＡＰＹＮＫＩＮＱＲＩＬＶＶＤＰＶＴＳＥＨＥＬＴＣＱＡＥＧＹＰＫＡＥＶＩＷＴＳＳＤＨＱＶＬＳＧＫＴＴＴＴＮＳＫＲＥＥＫＬＦＮＶＴＳＴＬＲＩＮＴＴＴＮＥＩＦＹＣＴＦＲＲＬＤＰＥＥＮＨＴＡＥＬＶＩＰＥＬＰＬＡＨＰＰＮＥＲＴＨＬＶＩＬＧＡＩＬＬＣＬＧＶＡＬＴＦＩＦＲＬＲＫＧＲＭＭＤＶＫＫＣＧＩＱＤＴＮＳＫＫＱＳＤＴＨＬＥＥＴ

ＳＥＱＩＤＮＯ：２－マウスモノクローナル抗体重鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列
ＳＹＳＩＮ

ＳＥＱＩＤＮＯ：３－マウスモノクローナル抗体重鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列
ＹＩＹＩＧＮＧＹＴＥＹＮＥＫＦＫＧ

ＳＥＱＩＤＮＯ：４－マウスモノクローナル抗体重鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列
ＹＦＹＶＧＮＧＹＴＤＹＮＥＫＦＫＧ

ＳＥＱＩＤＮＯ：５－マウスモノクローナル抗体重鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列
ＷＳＬＰＮＧＭＤＹ

ＳＥＱＩＤＮＯ：６－マウスモノクローナル抗体重鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列
ＧＧＬＰＹＹＦＤＹ

ＳＥＱＩＤＮＯ：７－マウスモノクローナル抗体軽鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列
ＫＡＳＱＤＶＧＩＳＶＡ

ＳＥＱＩＤＮＯ：８－マウスモノクローナル抗体軽鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列
ＫＴＳＱＤＶＮＴＡＶＡ

ＳＥＱＩＤＮＯ：９－マウスモノクローナル抗体軽鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列
ＷＡＳＴＲＨＴ

ＳＥＱＩＤＮＯ：１０－マウスモノクローナル抗体軽鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列
ＱＱＹＳＴＹＲＴ

ＳＥＱＩＤＮＯ：１１－マウスモノクローナル抗体軽鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列
ＱＱＨＹＮＴＰＬＴ

ＳＥＱＩＤＮＯ：１２－マウスモノクローナル抗体重鎖可変領域アミノ酸配列
ＥＶＱＬＱＱＳＧＡＥＬＶＲＰＧＳＳＶＫＭＳＣＫＴＳＧＹＳＦＴＳＹＳＩＮＷＶＫＱＲＰＧＱＧＬＥＷＶＡＹＩＹＩＧＮＧＹＴＥＹＮＥＫＦＫＧＫＡＴＬＴＳＤＴＰＳＳＴＡＹＭＱＬＳＳＬＴＳＥＤＳＡＩＹＦＣＡＲＷＳＬＰＮＧＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ

ＳＥＱＩＤＮＯ：１３－マウスモノクローナル抗体重鎖可変領域核酸配列
ｇａｇｇｔｃｃａｇｃｔｔｃａｇｃａｇｔｃｔｇｇａｇｃｔｇａａｃｔｇｇｔｇａｇｇｃｃｔｇｇｇｔｃｃｔｃａｇｔｇａａｇａｔｇｔｃｃｔｇｃａａｇａｃｔｔｃｔｇｇａｔａｔｔｃａｔｔｃａｃａａｇｔｔａｃａｇｔａｔａａａｃｔｇｇｇｔｇａａｇｃａｇａｇｇｃｃｔｇｇａｃａｇｇｇｃｃｔｇｇａａｔｇｇｇｔｔｇｃａｔａｔａｔｔｔａｔａｔｔｇｇａａａｔｇｇｔｔａｔａｃｔｇａａｔａｔａａｔｇａｇａａｇｔｔｃａａｇｇｇｃａａｇｇｃｃａｃａｃｔｇａｃｔｔｃａｇａｃａｃａｃｃｃｔｃｃａｇｃａｃａｇｃｃｔａｃａｔｇｃａｇｃｔｃａｇｃａｇｃｃｔｇａｃａｔｃｔｇａｇｇａｔｔｃｔｇｃａａｔｃｔａｔｔｔｃｔｇｔｇｃａａｇａｔｇｇｔｃａｃｔａｃｃｃａａｔｇｇａａｔｇｇａｃｔａｃｔｇｇｇｇｇｃａａｇｇａａｃｃｔｃａｇｔｃａｃｃｇｔｃｔｃｃｔｃａ

ＳＥＱＩＤＮＯ：１４－マウスモノクローナル抗体重鎖可変領域アミノ酸配列
ＥＶＱＬＱＱＳＧＡＥＬＶＲＰＧＳＳＶＫＭＳＣＫＴＳＧＹＴＦＴＳＹＳＩＮＷＶＫＱＲＰＧＱＧＬＥＷＩＡＹＦＹＶＧＮＧＹＴＤＹＮＥＫＦＫＧＫＡＴＬＴＳＤＴＳＳＳＴＡＹＭＱＬＳＳＬＴＳＥＤＳＡＩＹＦＣＡＲＧＧＬＰＹＹＦＤＹＷＧＱＧＴＴＬＴＶＳＳ

ＳＥＱＩＤＮＯ：１５－マウスモノクローナル抗体重鎖可変領域核酸配列
ｇａｇｇｔｃｃａｇｃｔｔｃａｇｃａｇｔｃｔｇｇａｇｃｔｇａａｃｔｇｇｔｇａｇｇｃｃｔｇｇｇｔｃｃｔｃａｇｔｇａａｇａｔｇｔｃｃｔｇｃａａｇａｃｔｔｃｔｇｇａｔａｔａｃａｔｔｃａｃａａｇｔｔａｃａｇｔａｔａａａｔｔｇｇｇｔｇａａｇｃａｇａｇｇｃｃｔｇｇｔｃａｇｇｇｃｃｔｇｇａａｔｇｇａｔｔｇｃａｔａｔｔｔｔｔａｔｇｔｔｇｇａａａｔｇｇｔｔａｔａｃｔｇａｃｔａｃａａｔｇａｇａａｇｔｔｃａａｇｇｇｃａａｇｇｃｃａｃａｃｔｇａｃｔｔｃａｇａｃａｃａｔｃｔｔｃｃａｇｃａｃａｇｃｃｔａｃａｔｇｃａｇｃｔｃａｇｃａｇｃｃｔｇａｃａｔｃｔｇａｇｇａｃｔｃｔｇｃａａｔｃｔａｔｔｔｃｔｇｔｇｃａｃｇａｇｇｇｇｇｃｃｔａｃｃｃｔａｃｔａｃｔｔｔｇａｃｔａｃｔｇｇｇｇｃｃａａｇｇｃａｃｃａｃｔｃｔｃａｃａｇｔｃｔｃｃｔｃａ

ＳＥＱＩＤＮＯ：１６－マウスモノクローナル抗体軽鎖可変領域アミノ酸配列
ＤＩＶＭＴＱＳＨＫＬＭＳＴＳＩＧＤＲＶＮＩＴＣＫＡＳＱＤＶＧＩＳＶＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＷＡＳＴＲＨＴＧＶＰＤＲＦＴＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＮＶＱＳＥＤＬＡＤＹＦＣＱＱＹＳＴＹＲＴＦＧＧＧＴＫＬＥＮＫ

ＳＥＱＩＤＮＯ：１７－マウスモノクローナル抗体軽鎖可変領域核酸配列
ｇａｃａｔｔｇｔｇａｔｇａｃｃｃａｇｔｃｔｃａｃａａａｃｔｃａｔｇｔｃｃａｃａｔｃａａｔａｇｇａｇａｃａｇｇｇｔｃａａｃａｔｃａｃｃｔｇｃａａｇｇｃｃａｇｔｃａｇｇａｔｇｔｇｇｇｔａｔｔｔｃｔｇｔａｇｃｃｔｇｇｔａｔｃａａｃａｇａａａｃｃａｇｇａｃａａｔｃｔｃｃｔａａａｃｔａｃｔｇａｔｔｔａｔｔｇｇｇｃａｔｃｃａｃｔｃｇｇｃａｃａｃｔｇｇａｇｔｃｃｃｃｇａｔｃｇｃｔｔｃａｃａｇｇｃａｇｔｇｇａｔｃｔｇｇｇａｃａｇａｔｔｔｃａｃｔｃｔｃａｃｃａｔｔａｇｔａａｔｇｔｇｃａｇｔｃｔｇａｇｇａｃｔｔｇｇｃａｇａｔｔａｔｔｔｃｔｇｔｃａｇｃａａｔａｔａｇｃａｃｃｔａｔｃｇｇａｃｇｔｔｃｇｇｔｇｇａｇｇｃａｃｃａａｇｃｔｇｇａａａａｃａａａ

ＳＥＱＩＤＮＯ：１８－マウスモノクローナル抗体軽鎖可変領域アミノ酸配列
ＤＩＶＭＴＱＳＨＫＦＭＳＴＳＶＧＤＲＶＳＩＴＣＫＴＳＱＤＶＮＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＨＳＰＫＬＬＦＹＷＡＳＴＲＨＴＧＶＰＤＲＦＴＧＧＧＳＧＴＤＹＴＬＴＩＳＳＶＱＡＥＤＬＡＬＹＹＣＱＱＨＹＮＴＰＬＴＦＧＡＧＴＲＬＥＬＫ

ＳＥＱＩＤＮＯ：１９－マウスモノクローナル抗体軽鎖可変領域核酸配列
ｇａｃａｔｔｇｔｇａｔｇａｃｃｃａｇｔｃｔｃａｃａａａｔｔｃａｔｇｔｃｃａｃａｔｃａｇｔｔｇｇａｇａｃａｇｇｇｔｃａｇｃａｔｃａｃｃｔｇｃａａｇａｃｃａｇｔｃａｇｇａｔｇｔｇａａｔａｃｔｇｃｔｇｔａｇｃｃｔｇｇｔａｔｃａａｃａａａａａｃｃａｇｇｇｃａｔｔｃｔｃｃｔａａａｃｔａｃｔｇｔｔｔｔａｃｔｇｇｇｃａｔｃｃａｃｃｃｇｇｃａｃａｃｔｇｇａｇｔｃｃｃｔｇａｔｃｇｃｔｔｃａｃａｇｇｃｇｇｔｇｇａｔｃｔｇｇｇａｃａｇａｔｔａｔａｃｔｃｔｃａｃｃａｔｃａｇｃａｇｔｇｔｇｃａｇｇｃｔｇａａｇａｃｃｔｇｇｃａｃｔｔｔａｔｔａｃｔｇｔｃａｇｃａａｃａｔｔａｔａａｃａｃｔｃｃｇｃｔｃａｃｇｔｔｃｇｇｔｇｃｔｇｇｇａｃｃａｇｇｃｔｇｇａｇｃｔｇａａａ

ＳＥＱＩＤＮＯ：２０－ヒト化重鎖可変領域アミノ酸配列
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＥＳＬＫＩＳＣＫＧＳＧＹＳＦＴＳＹＳＩＮＷＶＲＱＭＰＧＫＧＬＥＷＭＧＹＦＹＶＧＮＧＹＴＤＹＮＥＫＦＫＧＲＶＴＭＴＲＮＴＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＬＰＹＹＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ

ＳＥＱＩＤＮＯ：２１－ヒト化軽鎖可変領域アミノ酸配列
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＴＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＴＳＱＤＶＮＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＷＡＳＴＲＨＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＨＹＮＴＰＬＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ

ＳＥＱＩＤＮＯ：２２－ヒト化重鎖可変領域アミノ酸配列
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＥＳＬＫＩＳＣＫＧＳＧＹＳＦＴＳＹＳＩＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＭＧＹＦＹＶＧＮＧＹＴＤＹＮＥＫＦＫＧＲＶＴＭＴＲＮＴＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＬＰＹＹＦＤＹＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ

ＳＥＱＩＤＮＯ：２３－ヒト化軽鎖可変領域アミノ酸配列
ＤＩＱＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＴＳＱＤＶＮＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＷＡＳＴＲＨＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＨＹＮＴＰＬＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ

ＳＥＱＩＤＮＯ：２４－ヒト化重鎖可変領域アミノ酸配列
ＱＭＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＴＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＳＩＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＹＦＹＶＧＮＧＹＴＤＹＮＥＫＦＫＧＲＶＴＭＴＲＤＴＳＴＳＴＶＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＬＰＹＹＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ

ＳＥＱＩＤＮＯ：２５－ヒト化軽鎖可変領域アミノ酸配列
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＴＳＱＤＶＮＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＫＬＬＩＹＷＡＳＴＲＨＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＨＹＮＴＰＬＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ

ＳＥＱＩＤＮＯ：２６－ヒト化重鎖可変領域アミノ酸配列
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＳＩＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＹＦＹＶＧＮＧＹＴＤＹＮＥＫＦＫＧＲＶＴＩＴＴＤＥＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＬＰＹＹＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ

ＳＥＱＩＤＮＯ：２７－ヒト化軽鎖可変領域アミノ酸配列
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＴＳＱＤＶＮＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＷＡＳＴＲＨＴＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣＱＱＨＹＮＴＰＬＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ

ＳＥＱＩＤＮＯ：２８－ヒト化重鎖可変領域アミノ酸配列
ＱＶＱＬＶＱＳＧＳＥＬＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＳＩＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＹＦＹＶＧＮＧＹＴＤＹＮＥＫＦＫＧＲＶＴＩＴＡＤＥＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＬＰＹＹＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ

ＳＥＱＩＤＮＯ：２９－ヒト化軽鎖可変領域アミノ酸配列
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＴＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＴＳＱＤＶＮＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＬＹＷＡＳＴＲＨＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＳＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＨＹＮＴＰＬＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ

ＳＥＱＩＤＮＯ：３０－ヒト化重鎖可変領域アミノ酸配列
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＥＳＬＫＩＳＣＫＧＳＧＹＳＦＴＳＹＳＩＮＷＶＲＱＡＰＧＱＡＬＥＷＭＧＹＦＹＶＧＮＧＹＴＤＹＮＥＫＦＫＧＲＶＴＩＴＲＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＤＬＰＦＹＦＤＹＷＧＤＧＩＬＶＴＶＡＳ

ＳＥＱＩＤＮＯ：３１－ヒト化軽鎖可変領域アミノ酸配列
ＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＡＴＩＮＣＫＴＳＱＤＶＮＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＫＬＬＩＹＷＡＳＴＲＨＴＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＱＱＨＹＮＴＰＬＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ

ＳＥＱＩＤＮＯ：３２－ヒト化重鎖可変領域アミノ酸配列
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＥＳＬＫＩＳＣＫＧＳＧＹＳＦＴＳＹＳＩＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＭＧＹＦＹＶＧＮＧＹＴＤＹＮＥＫＦＫＧＲＶＴＭＴＲＮＴＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＬＰＹＹＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ

ＳＥＱＩＤＮＯ：３３－ヒト化軽鎖可変領域アミノ酸配列
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＴＳＱＤＶＮＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＬＹＷＡＳＴＲＨＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＶＡＴＹＹＣＱＱＨＹＮＴＰＬＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ

ＳＥＱＩＤＮＯ：３４－ヒト化重鎖可変領域アミノ酸配列
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＥＳＬＫＩＳＣＫＧＳＧＹＳＦＴＳＹＳＩＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＭＧＹＦＹＶＧＮＧＹＴＤＹＮＥＫＦＫＧＲＶＴＭＴＲＮＴＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＬＰＹＹＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ

ＳＥＱＩＤＮＯ：３５－ヒト化軽鎖可変領域アミノ酸配列
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＴＳＱＤＶＮＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＫＬＬＩＹＷＡＳＴＲＨＴＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣＱＱＨＹＮＴＰＬＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ

ＳＥＱＩＤＮＯ：３６－ヒト化重鎖可変領域アミノ酸配列
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＥＳＬＫＩＳＣＫＧＳＧＹＳＦＴＳＹＳＩＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＭＧＹＦＹＶＧＮＧＹＴＤＹＮＥＫＦＫＧＲＶＴＩＴＲＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＬＰＹＹＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ

ＳＥＱＩＤＮＯ：３７－ヒト化軽鎖可変領域アミノ酸配列
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ＳＥＱＩＤＮＯ：３８－ヒト化重鎖可変領域アミノ酸配列
ＱＶＱＬＶＱＳＧＳＥＬＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＳＩＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＹＦＹＶＧＮＧＹＴＤＹＮＥＫＦＫＧＲＶＴＩＴＡＤＥＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＬＰＹＹＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ

ＳＥＱＩＤＮＯ：３９－ヒト化軽鎖可変領域アミノ酸配列
ＥＩＶＭＴＱＳＰＡＴＬＳＶＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＫＴＳＱＤＶＮＴＡＶＡＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＷＡＳＴＲＨＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＨＹＮＴＰＬＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ

ＳＥＱＩＤＮＯ：４０－ヒト化重鎖可変領域アミノ酸配列
ＱＶＱＬＶＱＳＧＳＥＬＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＳＩＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＭＧＹＦＹＶＧＮＧＹＴＤＹＮＥＫＦＫＧＲＶＴＩＴＲＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＬＰＹＹＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ

ＳＥＱＩＤＮＯ：４１－ヒト化軽鎖可変領域アミノ酸配列
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＴＳＱＤＶＮＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＤＱＳＰＫＬＬＩＫＷＡＳＴＲＨＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＨＹＮＴＰＬＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ

ＳＥＱＩＤＮＯ：４２－ヒト化重鎖可変領域アミノ酸配列
ＱＭＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＴＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＳＩＮＷＶＲＱＭＰＧＫＧＬＥＷＭＧＹＦＹＶＧＮＧＹＴＤＹＮＥＫＦＫＧＲＶＴＩＴＡＤＥＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＬＰＹＹＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ

ＳＥＱＩＤＮＯ：４３－ヒト化軽鎖可変領域アミノ酸配列
ＤＩＱＬＴＱＳＰＳＦＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＴＳＱＤＶＮＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＷＡＳＴＲＨＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＶＡＴＹＹＣＱＱＨＹＮＴＰＬＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ

ＳＥＱＩＤＮＯ：４４－ヒト化重鎖可変領域アミノ酸配列
ＱＭＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＴＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＳＩＮＷＶＲＱＡＲＧＱＲＬＥＷＩＧＹＦＹＶＧＮＧＹＴＤＹＮＥＫＦＫＧＲＶＴＩＴＡＤＥＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＬＰＹＹＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ

ＳＥＱＩＤＮＯ：４５－ヒト化軽鎖可変領域アミノ酸配列
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＴＳＱＤＶＮＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＤＱＳＰＫＬＬＩＫＷＡＳＴＲＨＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＳＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＨＹＮＴＰＬＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ

ＳＥＱＩＤＮＯ：４６－ヒト化重鎖可変領域アミノ酸配列
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＥＳＬＫＩＳＣＫＧＳＧＹＳＦＴＳＹＳＩＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＭＧＹＦＹＶＧＮＧＹＴＤＹＮＥＫＦＫＧＲＶＴＩＴＴＤＥＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＬＰＹＹＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ

ＳＥＱＩＤＮＯ：４７－ヒト化軽鎖可変領域アミノ酸配列
ＤＩＱＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＴＳＱＤＶＮＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＤＱＳＰＫＬＬＩＫＷＡＳＴＲＨＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＨＹＮＴＰＬＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ

ＳＥＱＩＤＮＯ：４８－軽鎖定常領域アミノ酸配列
ＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ

ＳＥＱＩＤＮＯ：４９－軽鎖定常領域アミノ酸配列
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ＳＥＱＩＤＮＯ：５０－重鎖定常領域アミノ酸配列
ＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ

ＳＥＱＩＤＮＯ：５１－マウス－ヒトキメラ抗体の重鎖アミノ酸配列
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ＳＥＱＩＤＮＯ：５２－マウス－ヒトキメラ抗体の重鎖核酸配列
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ＳＥＱＩＤＮＯ：５３－マウス－ヒトキメラ抗体の軽鎖アミノ酸配列
ＭＧＷＳＷＩＬＬＦＬＬＳＶＴＡＧＶＨＳＤＩＶＭＴＱＳＨＫＦＭＳＴＳＶＧＤＲＶＳＩＴＣＫＴＳＱＤＶＮＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＨＳＰＫＬＬＦＹＷＡＳＴＲＨＴＧＶＰＤＲＦＴＧＧＧＳＧＴＤＹＴＬＴＩＳＳＶＱＡＥＤＬＡＬＹＹＣＱＱＨＹＮＴＰＬＴＦＧＡＧＴＲＬＥＬＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ

ＳＥＱＩＤＮＯ：５４－マウス－ヒトキメラ抗体の軽鎖核酸配列
ａｔｇｇｇｃｔｇｇａｇｃｔｇｇａｔｃｃｔｇｃｔｇｔｔｃｃｔｃｃｔｇａｇｃｇｔｇａｃａｇｃａｇｇａｇｔｇｃａｃａｇｃｇａｔａｔｃｇｔｇａｔｇａｃｃｃａｇａｇｃｃａｃａａｇｔｔｔａｔｇａｇｃａｃｃａｇｃｇｔｃｇｇａｇａｃａｇａｇｔｃａｇｔａｔｔａｃｃｔｇｃａａａａｃｃａｇｃｃａｇｇａｔｇｔｇａａｃａｃｃｇｃｃｇｔｇｇｃｃｔｇｇｔａｃｃａｇｃａｇａａｇｃｃａｇｇｃｃａｃｔｃｔｃｃｃａａｇｃｔｇｃｔｇｔｔｃｔａｔｔｇｇｇｃａａｇｃａｃｃａｇｇｃａｃａｃａｇｇａｇｔｇｃｃａｇａｃｃｇｃｔｔｔａｃｃｇｇａｇｇａｇｇａｔｃｃｇｇａａｃａｇａｔｔａｃａｃｃｃｔｇａｃａａｔｃａｇｃｔｃｃｇｔｇｃａｇｇｃａｇａｇｇａｃｃｔｇｇｃｃｃｔｇｔａｃｔａｔｔｇｃｃａｇｃａｇｃａｃｔａｔａａｔａｃｃｃｃｔｃｔｇａｃａｔｔｃｇｇｃｇｃａｇｇａａｃｃａｇｇｃｔｇｇａｇｃｔｇａａｇａｇａａｃａｇｔｇｇｃｃｇｃｃｃｃａａｇｃｇｔｇｔｔｃａｔｃｔｔｔｃｃｃｃｃｔｔｃｃｇａｃｇａｇｃａｇｃｔｇａａｇｔｃｃｇｇｃａｃｃｇｃｃｔｃｔｇｔｇｇｔｇｔｇｃｃｔｇｃｔｇａａｃａａｃｔｔｃｔａｃｃｃｔｃｇｇｇａｇｇｃｃａａｇｇｔｇｃａｇｔｇｇａａｇｇｔｇｇａｔａａｃｇｃｃｃｔｇｃａｇｔｃｃｇｇｃａａｔｔｃｔｃａｇｇａｇａｇｃｇｔｇａｃｃｇａｇｃａｇｇａｃｔｃｃａａｇｇａｔｔｃｔａｃａｔａｔａｇｃｃｔｇｔｃｔａｇｃａｃｃｃｔｇａｃａｃｔｇｔｃｔａａｇｇｃｃｇａｔｔａｃｇａｇａａｇｃａｃａａｇｇｔｇｔａｔｇｃｃｔｇｃｇａｇｇｔｃａｃｔｃａｃｃａｇｇｇｇｃｔｇｔｃｔｔｃａｃｃａｇｔｃａｃｃａａｇｔｃｃｔｔｃａａｔｃｇｇｇｇｇｇａａｔｇｃ

ＳＥＱＩＤＮＯ：５５－ヒト化重鎖アミノ酸配列
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ＳＥＱＩＤＮＯ：５６－ヒト化軽鎖アミノ酸配列
ＭＧＷＳＷＩＬＬＦＬＬＳＶＴＡＧＶＨＳＤＩＱＭＴＱＳＰＳＴＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＴＳＱＤＶＮＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＷＡＳＴＲＨＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＨＹＮＴＰＬＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ

ＳＥＱＩＤＮＯ：５７－ヒト化重鎖アミノ酸配列
ＭＧＷＳＷＩＬＬＦＬＬＳＶＴＡＧＶＨＳＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＥＳＬＫＩＳＣＫＧＳＧＹＳＦＴＳＹＳＩＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＭＧＹＦＹＶＧＮＧＹＴＤＹＮＥＫＦＫＧＲＶＴＭＴＲＮＴＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＬＰＹＹＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ

ＳＥＱＩＤＮＯ：５８－ヒト化軽鎖アミノ酸配列
ＭＧＷＳＷＩＬＬＦＬＬＳＶＴＡＧＶＨＳＤＩＱＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＴＳＱＤＶＮＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＷＡＳＴＲＨＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＨＹＮＴＰＬＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ

ＳＥＱＩＤＮＯ：５９－ヒト化重鎖アミノ酸配列
ＭＧＷＳＷＩＬＬＦＬＬＳＶＴＡＧＶＨＳＱＭＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＴＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＳＩＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＹＦＹＶＧＮＧＹＴＤＹＮＥＫＦＫＧＲＶＴＭＴＲＤＴＳＴＳＴＶＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＧＬＰＹＹＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ

ＳＥＱＩＤＮＯ：６０－ヒト化軽鎖アミノ酸配列
ＭＧＷＳＷＩＬＬＦＬＬＳＶＴＡＧＶＨＳＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＴＳＱＤＶＮＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＷＡＳＴＲＨＴＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣＱＱＨＹＮＴＰＬＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ

ＳＥＱＩＤＮＯ：６１－ヒト化重鎖アミノ酸配列
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ＳＥＱＩＤＮＯ：６２－ヒト化軽鎖アミノ酸配列
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ＳＥＱＩＤＮＯ：６３－ヒト化重鎖アミノ酸配列
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ＳＥＱＩＤＮＯ：６４－ヒト化軽鎖アミノ酸配列
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ＳＥＱＩＤＮＯ：６５－ヒト化重鎖核酸配列
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ＳＥＱＩＤＮＯ：６６－ヒト化軽鎖核酸配列
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ＳＥＱＩＤＮＯ：６７－ヒト化重鎖核酸配列
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ＳＥＱＩＤＮＯ：６８－ヒト化軽鎖核酸配列
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ＳＥＱＩＤＮＯ：６９－ヒト化重鎖核酸配列
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ＳＥＱＩＤＮＯ：７０－ヒト化軽鎖核酸配列
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ＳＥＱＩＤＮＯ：７１－ヒト化重鎖核酸配列
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ＳＥＱＩＤＮＯ：７２－ヒト化軽鎖核酸配列
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ＳＥＱＩＤＮＯ：７３－ヒト化重鎖核酸配列
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ＳＥＱＩＤＮＯ：７４－ヒト化軽鎖核酸配列
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Claims

ヒトプログラム死リガンド－１（ＰＤ－Ｌ１）に特異的に結合し、
ＳＥＱＩＤＮＯ：７で示される軽鎖ＣＤＲ１配列、ＳＥＱＩＤＮＯ：９で示される軽鎖ＣＤＲ２配列、ＳＥＱＩＤＮＯ：１０で示される軽鎖ＣＤＲ３配列、ＳＥＱＩＤＮＯ：２で示される重鎖ＣＤＲ１配列、ＳＥＱＩＤＮＯ：３で示される重鎖ＣＤＲ２配列、及びＳＥＱＩＤＮＯ：５で示される重鎖ＣＤＲ３配列；又は
ＳＥＱＩＤＮＯ：８で示される軽鎖ＣＤＲ１配列、ＳＥＱＩＤＮＯ：９で示される軽鎖ＣＤＲ２配列、ＳＥＱＩＤＮＯ：１１で示される軽鎖ＣＤＲ３配列、ＳＥＱＩＤＮＯ：２で示される重鎖ＣＤＲ１配列、ＳＥＱＩＤＮＯ：４で示される重鎖ＣＤＲ２配列、及びＳＥＱＩＤＮＯ：６で示される重鎖ＣＤＲ３配列
を含む、単離された抗体又はその抗原結合断片。
ヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、
（ａ）ＳＥＱＩＤＮＯ：７で示される軽鎖ＣＤＲ１配列、ＳＥＱＩＤＮＯ：９で示される軽鎖ＣＤＲ２配列、ＳＥＱＩＤＮＯ：１０で示される軽鎖ＣＤＲ３配列、ＳＥＱＩＤＮＯ：２で示される重鎖ＣＤＲ１配列、ＳＥＱＩＤＮＯ：３で示される重鎖ＣＤＲ２配列、及びＳＥＱＩＤＮＯ：５で示される重鎖ＣＤＲ３配列；又は
ＳＥＱＩＤＮＯ：８で示される軽鎖ＣＤＲ１配列、ＳＥＱＩＤＮＯ：９で示される軽鎖ＣＤＲ２配列、ＳＥＱＩＤＮＯ：１１で示される軽鎖ＣＤＲ３配列、ＳＥＱＩＤＮＯ：２で示される重鎖ＣＤＲ１配列、ＳＥＱＩＤＮＯ：４で示される重鎖ＣＤＲ２配列、及びＳＥＱＩＤＮＯ：６で示される重鎖ＣＤＲ３配列、並びに
（ｂ）ヒト免疫グロブリン（ＩｇＧ）からの４つの可変領域フレームワーク領域の組を含む、単離された抗体又はその抗原結合断片。
参照抗体と同じ又は大きいＫｄでヒトＰＤ－Ｌ１に結合し、（ｂ）ヒトＰＤ－Ｌ１との結合において前記参照抗体と競合し、又は（ｃ）前記参照抗体よりヒト対象における免疫原性が低く、前記参照抗体がＳＥＱＩＤＮＯ：１４の重鎖可変領域配列及びＳＥＱＩＤＮＯ：１８の軽鎖可変領域配列を含む、単離された抗体又はその抗原結合断片。
請求項１～３の何れか一項に記載の単離された抗体又はその抗原結合断片において、少なくとも１×１０^－６Ｍ、少なくとも１×１０^－７Ｍ、少なくとも１×１０^－８Ｍ、少なくとも１×１０^－９Ｍ、少なくとも１×１０^－１０Ｍ、少なくとも１×１０^－１１Ｍ、又は少なくとも１×１０^－１２Ｍの解離定数（ＫＤ）でＰＤ－Ｌ１タンパク質と結合することを特徴とする単離された抗体又はその抗原結合断片。
ヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、
ＳＥＱＩＤＮＯ：２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４及び４６で示される配列から成る群から選択される重鎖可変領域配列並びにＳＥＱＩＤＮＯ：２１、２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４３、４５及び４７で示される配列から成る群から選択される軽鎖可変領域配列を含む、単離されたヒト化抗体又はその抗原結合断片。
ヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、
ＳＥＱＩＤＮＯ：５５で示される重鎖配列及びＳＥＱＩＤＮＯ：５６で示される軽鎖配列；又は
ＳＥＱＩＤＮＯ：５７で示される重鎖配列及びＳＥＱＩＤＮＯ：５８で示される軽鎖配列；又は
ＳＥＱＩＤＮＯ：５９で示される重鎖配列及びＳＥＱＩＤＮＯ：６０で示される軽鎖配列；又は
ＳＥＱＩＤＮＯ：６１で示される重鎖配列及びＳＥＱＩＤＮＯ：６２で示される軽鎖配列；又は
ＳＥＱＩＤＮＯ：６３で示される重鎖配列及びＳＥＱＩＤＮＯ：６４で示される軽鎖配列
を含む、単離されたヒト化抗体又はその抗原結合断片。
薬学的に許容される担体と混合した請求項１～６の何れか一項に記載の単離された抗体又はその抗原結合断片を含む医薬組成物。
Ｔ細胞関連疾患、癌、又は感染性疾患の治療のための請求項７に記載の医薬組成物であって、前記Ｔ細胞関連疾患、癌、又は感染性疾患が、ＰＤ－Ｌ１によって媒介されるものであることを特徴とする医薬組成物。
癌又は感染性疾患の治療のための請求項７に記載の医薬組成物であって、前記癌又は感染性疾患が、ＰＤ－Ｌ１によって媒介されるものであり、前記治療が、免疫療法、化学療法、小分子キナーゼ阻害剤標的治療、手術、放射線治療、ワクチン接種プロトコル及び幹細胞移植から成る群から選択される１つ以上の追加の治療法を含み、前記併用療法によって腫瘍細胞の細胞殺傷が増加し、すなわち、共投与した場合に、前記単離された抗体又は抗原結合断片と前記追加の治療法との間に相乗作用が生じることを特徴とする医薬組成物。
エフェクター分子に結合した請求項１～６の何れか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片を含む、単離された免疫複合体又は融合タンパク質。
請求項１～６の何れか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片をコードするポリヌクレオチド配列を含む単離された核酸。
請求項１１に記載の単離された核酸を含む組み換え発現ベクター。
請求項１２に記載のベクターを含む宿主細胞。