JP7148121B2

JP7148121B2 - 放射性核種１８ｆの精製方法

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Publication number: JP7148121B2
Application number: JP2018163034A
Authority: JP
Inventors: 裕司久下; 憲史阿保; 雄一平田
Original assignee: Hokkaido University NUC
Current assignee: Hokkaido University NUC
Priority date: 2018-08-31
Filing date: 2018-08-31
Publication date: 2022-10-05
Anticipated expiration: 2038-08-31
Also published as: JP2020034493A

Description

本発明は、放射性核種^１８Ｆで標識された放射性医薬品の製造に用いられる^１８Ｆの精製方法に関する。

核医学診断、主に陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ検査）で用いられる放射性核種標識薬剤では、^１８Ｆ（半減期：約１０９．８分）が多用される。^１８Ｆは、加速器（サイクロトロン）にて、^１８Ｏ－Ｈ_２Ｏに対して陽子を照射し、^１８Ｏ（ｐ，ｎ）^１８Ｆ反応によって製造される。製造された^１８Ｆは、専用の薬剤合成装置へ液送され、標識対象の化合物と反応させて、^１８Ｆ標識化合物を得る（標識反応）。これにより、^１８Ｆで標識された放射性医薬品が製造される。

^１８Ｏ（ｐ，ｎ）^１８Ｆ反応により得られた^１８Ｆ含有^１８Ｏ－Ｈ_２Ｏには、主に金属化合物等の不純物が混入している。これらの不純物は、識対象の化合物を^１８Ｆで標識する化学反応を阻害したり、得られた^１８Ｆ標識化合物の純度を低下させるなどの影響を及ぼす。このため、これらの不純物は、標識対象の化合物と反応させる前に^１８Ｆから除去される（^１８Ｆ精製）。^１８Ｆ精製は、陰イオン交換樹脂に^１８Ｆ含有溶液を導入して樹脂上に^１８Ｆ^－を保持した後、^１８Ｆ^－を大量の炭酸イオン等で溶出させる方法が汎用されている。

^１８Ｆの溶出に用いられる炭酸イオンを含む溶液（溶出用溶液）は、一般的には溶質として炭酸カリウムとクリプタンド（Cryptand）等を含むアセトニトリル水溶液が用いられる。炭酸カリウム等のアルカリ金属塩は、アセトニトリルのような有機溶媒には不溶であるため、溶出用溶液の組成には水が必ず含まれる。ただし、水は^１８Ｆと水和するため、^１８Ｆと放射性医薬品の原料（前駆化合物）との^１８Ｆ化反応の速度を著しく低下させる。このため、水を含む溶出用溶液で溶出した^１８Ｆは、^１８Ｆ化反応に供する前に、水を除去するために徹底した溶媒乾固が必要である。特に、水除去をより確実にするため、溶媒乾固中にアセトニトリルを追加添加し、より徹底した溶媒乾固（共沸乾固）を行なう場合もある（例えば、非特許文献１参照。）。溶媒乾固に要する時間は一般的に１０～１５分間であるが、時間による^１８Ｆの物理的減衰、並びに乾固不十分による^１８Ｆ化反応の不良などがしばしば問題となる。（例えば、特許文献１参照。）

特表２０１４－５０８７３１号公報

Xu，et al.，Nuclear Medicine and Biology，2018，vol.59，p.48-55.

本発明は、^１８Ｆ標識化合物の製造に用いられる、水を含まない^１８Ｆの精製方法を提供することを目的とする。

本発明者らは、陰イオン交換カラムに保持された^１８Ｆを、アセトニトリルと水の混合溶媒に代えて、水以外のプロトン性溶媒を含む無水溶媒（水を含まない溶媒）を用いた溶出用溶液で溶出することにより、水を含まない状態で^１８Ｆを溶出回収できることを見出し、本発明を完成させた。

すなわち、本発明は、以下の^１８Ｆの溶出用溶液の製造方法、 ^１８Ｆの精製方法、及び ^１８Ｆ標識化合物の合成方法を提供するものである。
［１］クリプタンド又はテトラブチルアンモニウムと炭酸塩とが溶解している溶液を溶媒乾固し、得られた固形分を、水以外のプロトン性溶媒を含む無水溶媒に溶解させることを特徴とする、^１８Ｆの溶出用溶液の製造方法。
［２］前記プロトン性溶媒が、エタノール、イソプロパノール、メタノール、又はこれらの任意の２種以上の混合溶媒である、前記［１］の^１８Ｆの溶出用溶液の製造方法。
［３］前記炭酸塩が、炭酸カリウム又は炭酸水素カリウムである、前記［１］又は［２］の^１８Ｆの溶出用溶液の製造方法。
［４］前記溶出用溶液の溶媒が、水以外のプロトン性溶媒と非プロトン性極性溶媒との混合溶媒である、前記［１］～［３］のいずれかの^１８Ｆの溶出用溶液の製造方法。
［５］前記混合溶媒の全量に対する前記プロトン性溶媒の含有量が５容量％以上である、前記［４］の^１８Ｆの溶出用溶液の製造方法。
［６］前記非プロトン性極性溶媒が、アセトニトリルである、前記［４］又は［５］の^１８Ｆの溶出用溶液の製造方法。
［７］前記クリプタンドが、クリプタンド［２．２．２］である、前記［１］～［６］のいずれかの ^１８Ｆの溶出用溶液の製造方法。
［８］前記［１］～［７］のいずれかの ^１８Ｆの溶出用溶液の製造方法により ^１８Ｆの溶出用溶液を製造し、
^１８Ｆ含有水溶液を、陰イオン交換カラムに導入し、^１８Ｆを前記カラムに保持させた後、前記カラムに、前記 ^１８Ｆの溶出用溶液を導入して^１８Ｆを含有する溶出液を回収することを特徴とする、^１８Ｆの精製方法。
［９］回収された前記^１８Ｆを含有する溶出液を、溶媒乾固させる、前記［１］～［８］のいずれかの^１８Ｆの精製方法。
［１０］前記［８］又は［９］の^１８Ｆの精製方法により^１８Ｆを精製し、得られた^１８Ｆを用いて前駆物質を標識する、^１８Ｆ標識化合物の合成方法。

本発明に係る^１８Ｆの精製方法により、^１８Ｆを、陰イオン交換カラムから水を含まない状態で精製できる。このため、当該方法により精製された^１８Ｆは、^１８Ｆ標識化合物の合成反応に供される^１８Ｆとして非常に有用である。

本発明に係る^１８Ｆの精製方法は、^１８Ｆ含有水溶液を陰イオン交換カラムに導入して、^１８Ｆを前記カラムに保持させた後、前記カラムに溶出用溶液を導入して^１８Ｆを含有する溶出液を回収する方法であって、溶出用溶液として、水を含まない溶液を用いることを特徴とする。本発明に係る^１８Ｆの精製方法は、陰イオン交換カラムに保持された^１８Ｆ^－イオンを溶出するための溶出用溶液が水を含まないため、水を含まない状態で^１８Ｆを回収できる。このため、^１８Ｆ化反応に供される前に実施される水除去のための徹底した溶媒乾固が不要である。また、溶媒乾固を行う場合、水が完全に除去できない場合があり、残留する水分の量のばらつきによって、その後の^１８Ｆ化反応の反応効率にもばらつきがでる。本発明に係る^１８Ｆの精製方法では、水を全く含まない溶出用溶液を用いることから、迅速かつ確実に水を除去でき、このような残留水分によるばらつきがなく、安定して^１８Ｆ化反応を行うことができる。つまり、本発明に係る^１８Ｆの精製方法により精製された^１８Ｆにより、再現性の高い^１８Ｆ化反応を行うことができる。

^１８Ｆ含有水溶液は、^１８Ｏ（ｐ，ｎ）^１８Ｆ反応によって得られた、^１８Ｆを含有する水溶液である。^１８Ｆ含有水溶液を導入する陰イオン交換カラムとしては、^１８Ｆ^－イオンを保持可能な陰イオン交換カラムであれば特に限定されるものではない。例えば、^１８Ｏ（ｐ，ｎ）^１８Ｆ反応で得られた^１８Ｆ含有水溶液の精製に一般的に使用される陰イオン交換カラムの中から適宜選択して使用することができる。当該陰イオン交換カラムとしては、例えば、四級メチルアンモニウム（ＱＭＡ）カラムが挙げられる。

陰イオン交換カラムに保持された^１８Ｆ^－イオンは、当該カラムに炭酸イオンを導入することにより溶出する。炭酸イオンは、炭酸塩として当該カラムに導入される。炭酸塩としては、溶解性の点から、アルカリ金属の炭酸塩が好ましく、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、又は炭酸水素ナトリウムがより好ましく、炭酸カリウム又は炭酸水素カリウムがさらに好ましく、炭酸カリウムが特に好ましい。

炭酸塩としてアルカリ金属の炭酸塩を含む溶出用溶液を用いる場合、アルカリ金属イオンが^１８Ｆ^－イオンと共に溶出される。このアルカリ金属イオンは^１８Ｆ^－イオンと親和性が高く、^１８Ｆの求核性を低下させて^１８Ｆ化反応に影響を及ぼす。このため、溶出用溶液には、クリプタンドやテトラブチルアンモニウムと結合した状態のアルカリ金属イオンと炭酸イオンとの塩として含有させる。

クリプタンドは、複数の環からなるかご状の多座配位子であり、アルカリ金属を中心に囲む（包摂）する能力を有する。クリプタンドの種類によって、各アルカリ金属に対する包摂能力は異なる。炭酸塩として炭酸カリウム又は炭酸水素カリウムを用いる場合には、カリウムに対する包摂能力が高いクリプタンドを用いることが好ましい。カリウムに対する包摂能力が高いクリプタンドとしては、例えば、クリプタンド［２．２．２］（ｃｒｙｐｔａｎｄ２．２．２（Ｋ．２２２）；Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（登録商標）２２２；4,7,13,16,21,24‐Hexaoxa‐1,10‐diazabicyclo[8.8.8]hexacosane）が挙げられる。

本発明において用いられる溶出用溶液は、水以外のプロトン性溶媒を含む無水溶媒に、クリプタンド又はテトラブチルアンモニウムと炭酸塩とが溶解している。陰イオン交換カラムから^１８Ｆ^－イオンを溶出するための炭酸イオンの供給源である炭酸塩は、アセトニトリルのような非プロトン性溶媒には溶解しないため、水以外のプロトン性溶媒を含む無水溶媒を用いる。プロトン性溶媒としては、水以外であれば特に限定されるものではないが、溶出された^１８Ｆを溶媒乾固する場合に、より短時間で容易に溶媒乾固できるように、沸点が水よりも低いプロトン性溶媒が好ましく、沸点が水よりも低いアルコールがより好ましく、エタノール、イソプロパノール、メタノール、又はこれらの任意の２種以上の混合溶媒がさらに好ましく、生体への安全性の点からエタノールが特に好ましい。

溶出用溶液の溶媒としては、水以外のプロトン性溶媒のみからなる溶媒であってもよく、水以外のプロトン性溶媒と非プロトン性溶媒との混合溶媒であってもよい。当該混合溶媒としては、炭酸塩の溶解性の点から、水以外のプロトン性溶媒と非プロトン性極性溶媒との混合溶媒であることが好ましい。非プロトン性極性溶媒としては、例えば、アセトニトリル、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、又はこれらの任意の２種以上の混合溶媒等が挙げられる。

溶出用溶液の溶媒が水以外のプロトン性溶媒と非プロトン性溶媒との混合溶媒である場合、溶媒全量に対するプロトン性溶媒の含有割合は、炭酸塩が充分に溶解して^１８Ｆ^－イオンの溶出効率が充分となるように、５容量％以上が好ましく、１０容量％以上がより好ましい。当該混合溶媒の全量に対するプロトン性溶媒の含有割合の上限値は特に限定されるものではなく、例えば、３５容量％以下とすることができ、３０容量％以下とすることができる。

本発明において用いられる溶出用溶液は、溶出用溶液の溶媒にクリプタンド又はテトラブチルアンモニウムと炭酸塩とが直接溶解可能な場合には、当該溶媒に炭酸塩等を直接混合して溶解させることにより調製することができる。一方で、溶出用溶液の溶媒に炭酸塩等が直接溶解しない場合には、例えば、クリプタンド又はテトラブチルアンモニウムと炭酸塩とが溶解している溶液を溶媒乾固し、得られた固形分を、非プロトン性溶媒と水以外のプロトン性溶媒を含む無水溶媒に溶解させることにより製造できる。クリプタンド又はテトラブチルアンモニウムと炭酸塩とが溶解している溶液の溶媒乾固は、加熱乾固等の常法により行うことができる。

溶出用溶液の製造に用いられる炭酸塩等が溶解している溶液の溶媒としては、クリプタンド又はテトラブチルアンモニウムと炭酸塩との両方が溶解可能な溶媒であれば特に限定されるものではない。当該溶媒としては、例えば、水であってもよく、炭酸塩が溶解するプロトン性溶媒であってもよく、炭酸塩が溶解する非プロトン性極性溶媒であってもよく、これらのうちの２種以上の混合溶媒であってもよい。

具体的には、例えば、まず、アセトニトリル水溶液（アセトニトリルと水との混合溶媒）にクリプタンド又はテトラブチルアンモニウムと炭酸塩とを溶解させる。次いで、この溶液を溶媒乾固させた後、得られた固形分を、溶出用溶液を調製するための混合溶媒に溶解させる。これにより、クリプタンドやテトラブチルアンモニウムと結合した状態のアルカリ金属イオンと炭酸イオンとの塩を、アセトニトリルと水以外のプロトン性溶媒との混合溶媒に溶解させた溶出用溶液を調製することができる。アセトニトリル水溶液の溶媒乾固は、加熱乾固等の常法により行うことができる。

なお、^１８Ｆ含有水溶液を導入した陰イオン交換カラムは、溶出用溶液を導入する前に、アセトアニリル等の^１８Ｆ^－イオンを溶出しない無水溶媒で洗浄してもよい。この洗浄処理により、水や金属化合物等の不純物をより効果的に除去できる。

前記溶出用溶液によって陰イオン交換カラムから溶出された^１８Ｆを含有する溶出液は、水を含まないため、溶媒乾固をせずともそのまま^１８Ｆ標識化合物の合成反応の供することが可能である。すなわち、溶媒乾固に要する時間（一般的には１０～１５分間）の削減に寄与するため、化合物合成時間の短縮、^１８Ｆの時間減衰の軽減、並びに合成装置の簡素化に寄与する。また、溶媒乾固した後、後の^１８Ｆ化反応に好適な溶媒に溶解させることもできる。溶媒乾固は、加熱乾固等の常法により行うことができる。溶出用溶液を調製するための混合溶媒として、アセトニトリルと、沸点が水より低いプロトン性溶媒との混合溶媒を用いた場合には、得られた^１８Ｆを含有する溶出液は、従来の水を含む溶出用溶液で得られた^１８Ｆを含有する溶出液よりも、溶媒乾固をより短時間で行うことができ、また、共沸乾固も必要としない。つまり、溶媒乾固を行う場合であっても、従来よりも、化合物合成時間を短縮することができ、^１８Ｆの時間減衰も軽減できる。また、溶媒乾固のための装置の劣化の速度も低減することができる。

本発明に係る^１８Ｆの精製方法により精製された^１８Ｆを用いて前駆物質を標識することにより、^１８Ｆ標識化合物を合成できる。^１８Ｆによる前駆物質の標識は、従来の含水溶出用溶液により精製された^１８Ｆと同様に、求核置換反応やＳＮ２反応のような一般的な^１８Ｆ化反応により行うことができる。

前駆物質としては、特に限定されるものではないが、得られた^１８Ｆ標識化合物が放射性医薬品の有効成分となる化合物が好ましく、ＰＥＴ検査で用いられる放射性医薬品（ＰＥＴ薬剤）となる化合物がより好ましい。ＰＥＴ薬剤としては、例えば、^１８Ｆ－フルオロデオキシグルコース（^１８Ｆ－ＦＤＧ）、^１８Ｆ－フルオロデオキシガラクトース、^１８Ｆ－フルオロパルミチン酸、^１８Ｆ－フルオロドーパ、^１８Ｆ－フルオロチロシン、^１８Ｆ－フルオロフェニルアラニン、^１８Ｆ－フルオロデオキシウリジン、^１８Ｆ－フルオロエチルケタンセリン、^１８Ｆ－フルオロエステラジオール、^１８Ｆ－フルオロオクテロタイド、^１８Ｆ－フルオロミソニダゾール等が挙げられる。

次に実施例等を示して本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。

［実施例１］
イオン交換樹脂上に保持された^１８Ｆ^－の溶出には炭酸イオンが必要であり、従来の溶出用溶液に含まれる水は、炭酸カリウムのイオン化に寄与している。つまり、溶出用溶液では、炭酸塩が液中でイオン化しているか否かが^１８Ｆ精製に大きな影響を及ぼす。このため、陰イオン交換樹脂からの^１８Ｆ溶出能力（^１８Ｆ溶出率）について検討を行なった。

具体的には、まず、表１に記載の炭酸塩とクリプタンド［２．２．２］とを、アセトニトリル水溶液（アセトニトリル／水＝９４／６（容量比））に溶解させた後、溶媒乾固し、得られた固形分を、表１に記載の溶媒で溶解させた溶出用溶液を調製した。

これとは別に、^１８Ｏ（ｐ，ｎ）^１８Ｆ反応によって得られた^１８Ｆを含有する水溶液を、ＱＭＡカラムに導出して、^１８Ｆ^－イオンを保持させた後、当該カラムをアセトニトリルで洗浄した。次いで、当該カラムに、調製した各溶出用溶液を導入して、^１８Ｆを含有する溶出液を回収した。ＱＭＡカラムに導入した^１８Ｆの全量に対する溶出された^１８Ｆ量の割合（^１８Ｆ溶出率（％））を算出した。結果を表１に示す。表中、「Ｎ」はサンプル数を示す。また、溶媒欄の「％」は「容量％」である。

この結果、アセトニトリルで溶出したサンプル１は、陰イオン交換樹脂カラム中の^１８Ｆを十分に脱離できなかった。これは、アセトニトリル中では、［Ｋ／Ｋ．２２２］ＨＣＯ_３がイオン化していなかったためと推察された。これに対して、アセトニトリルとプロトン性溶媒との混合溶媒を用いたサンプル２～９と、プロトン性溶媒であるエタノールのみで溶出したサンプル１０は、いずれもサンプル１よりも^１８Ｆ溶出率が高かった。中でも、炭酸カリウムを用いたサンプル６～８及び１０は、非常に^１８Ｆ溶出率が優れており、従来のアセトニトリル水溶液で溶出した場合とほぼ同程度の^１８Ｆ溶出率であった。

［実施例２］
実施例１のサンプル３で回収された^１８Ｆを含有する溶出液とサンプル７で回収された^１８Ｆを含有する溶出液について、そのまま^１８Ｆ化反応に供した場合と、蒸発乾固後に^１８Ｆ化反応に供した場合とで、^１８Ｆ化反応の目的物の収率を調べた。

^１８Ｆ化反応は、ＰＥＴ薬剤である^１８Ｆ－ＦＤＧ（2-deoxy-2-[¹⁸F]fluoro-D-glucose)を用いて行った。^１８Ｆ－ＦＤＧの前駆化合物は、アセトニトリルに溶解させた。^１８Ｆ化反応を下記反応式に示す。本実施例では、下記反応式のうち、ｉ）の反応のみを行い、得られた^１８Ｆ中間体の状態で回収し、ＨＰＬＣ分析に供した。なお、上記反応式は、条件２及び４の場合の反応を示す。条件１及び条件３の場合には、ｉ）の反応は、［Ｋ^＋／Ｋ．２２２］^１８Ｆ^－／（ＣＨ_３ＣＮ／１０％ＥｔＯＨ）を使用した。

具体的には、下記の４つの条件でそれぞれ反応溶液を調製した（Ｎ＝３）。

条件１：サンプル３で回収された^１８Ｆを含有する溶出液（［Ｋ／Ｋ．２２２］ＨＣＯ_３）に、ＦＤＧ前駆化合物のアセトニトリル溶液を１：１（容量比）で混合して反応溶液を調製した。当該反応溶液の溶媒の最終組成は、アセトニトリル／１０容量％エタノールであった。

条件２：サンプル３で回収された^１８Ｆを含有する溶出液（［Ｋ／Ｋ．２２２］ＨＣＯ_３）を溶媒乾固した後、得られた固形分をアセトニトリルに溶解させた。このアセトニトリル溶液を、ＦＤＧ前駆化合物のアセトニトリル溶液と１：１（容量比）で混合して反応溶液を調製した。当該反応溶液の溶媒の最終組成は、アセトニトリル（１００容量％）であった。

条件３：サンプル７で回収された^１８Ｆを含有する溶出液（［Ｋ／Ｋ．２２２］_２ＣＯ_３）に、ＦＤＧ前駆化合物のアセトニトリル溶液を１：１（容量比）で混合して反応溶液を調製した。当該反応溶液の溶媒の最終組成は、アセトニトリル／１０容量％エタノールであった。

条件４：サンプル７で回収された^１８Ｆを含有する溶出液（［Ｋ／Ｋ．２２２］_２ＣＯ_３）を溶媒乾固した後、得られた固形分をアセトニトリルに溶解させた。このアセトニトリル溶液を、ＦＤＧ前駆化合物のアセトニトリル溶液と１：１（容量比）で混合して反応溶液を調製した。当該反応溶液の溶媒の最終組成は、アセトニトリル（１００容量％）であった。

調製された各反応溶液１ｍＬを１００℃で１０分間反応させた。反応は全てポリプロピレン製のスピッツチューブを使用して行った。その後、反応溶液を氷冷して、アセトニトリル／５０容量％水で溶解させて回収した。回収物をＨＰＬＣで分析して、ＨＰＬＣの回収率と、^１８Ｆ標識された目的物（^１８Ｆ－ＦＤＧ）の収率を測定した。測定結果を表２に示す。結果は全て、減衰補正済であり、Ａｖｅ±ＳＤ（Ｎ＝３）である。

この結果、いずれの条件でも、合成収率は５０％以上であり、目的の^１８Ｆ－ＦＤＧを得ることができた。これらの結果から、本発明に係る^１８Ｆの精製方法により回収された^１８Ｆを含有する溶出液は、溶媒乾固を行わずに^１８Ｆ化反応に供しても、充分な収率で反応を行うことが可能であることが確認された。

Claims

クリプタンド又はテトラブチルアンモニウムと炭酸塩とが溶解している溶液を溶媒乾固し、得られた固形分を、水以外のプロトン性溶媒を含む無水溶媒に溶解させることを特徴とする、^１８Ｆの溶出用溶液の製造方法。
前記プロトン性溶媒が、エタノール、イソプロパノール、メタノール、又はこれらの任意の２種以上の混合溶媒である、請求項１に記載の^１８Ｆの溶出用溶液の製造方法。
前記炭酸塩が、炭酸カリウム又は炭酸水素カリウムである、請求項１又は２に記載の^１８Ｆの溶出用溶液の製造方法。
前記溶出用溶液の溶媒が、水以外のプロトン性溶媒と非プロトン性極性溶媒との混合溶媒である、請求項１～３のいずれか一項に記載の^１８Ｆの溶出用溶液の製造方法。
前記混合溶媒の全量に対する前記プロトン性溶媒の含有量が５容量％以上である、請求項４に記載の^１８Ｆの溶出用溶液の製造方法。
前記非プロトン性極性溶媒が、アセトニトリルである、請求項４又は５に記載の^１８Ｆの溶出用溶液の製造方法。
前記クリプタンドが、クリプタンド［２．２．２］である、請求項１～６のいずれか一項に記載の^１８Ｆの溶出用溶液の製造方法。
請求項１～７のいずれか一項に記載の ^１８Ｆの溶出用溶液の製造方法により ^１８Ｆの溶出用溶液を製造し、
^１８Ｆ含有水溶液を、陰イオン交換カラムに導入し、^１８Ｆを前記カラムに保持させた後、前記カラムに、前記 ^１８Ｆの溶出用溶液を導入して^１８Ｆを含有する溶出液を回収することを特徴とする、^１８Ｆの精製方法。
回収された前記^１８Ｆを含有する溶出液を、溶媒乾固させる、請求項８に記載の^１８Ｆの精製方法。
請求項８又は９に記載の^１８Ｆの精製方法により^１８Ｆを精製し、得られた^１８Ｆを用いて前駆物質を標識する、^１８Ｆ標識化合物の合成方法。