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JP6811241B2 - ピペリジノンホルミルペプチド受容体２およびホルミルペプチド受容体１アゴニスト - Google Patents

ピペリジノンホルミルペプチド受容体２およびホルミルペプチド受容体１アゴニスト Download PDF

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Description

（関連出願の相互参照）
本願は、出典を明示することによりその全内容が本明細書に組み込まれる、２０１５年１２月１０日付け出願の米国仮特許出願ＵＳＳＮ６２／２６５,８８５の利益を主張する。
（発明の分野）
本発明は、ホルミルペプチド受容体２（ＦＰＲ２）アゴニストおよび／またはホルミルペプチド受容体１（ＦＰＲ１）アゴニストである、新規なピペリジノン化合物、その化合物を含有する組成物、ならびにそれらの、例えば、アテローム性動脈硬化症、心不全、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および関連する疾患の治療用の使用方法に関する。
ホルミルペプチド受容体２（ＦＰＲ２）は、主に哺乳類の食細胞白血球により発現され、宿主防御および炎症において重要な役割を果たすことが知られている、７回膜貫通ドメインのＧタンパク質結合受容体の小さな群に属する。ＦＰＲ２はＦＰＲ１およびＦＰＲ３と有意な配列相同性を共有する。集合的に、これらの受容体は、化学誘引物質として作用し、食細胞を活性化する、Ｎ−ホルミルおよびノンホルミルペプチドを含む、多くの構造的に多様なアゴニストと結合する。内因性ペプチドのアネキシンＡ１およびそのＮ−末端フラグメントもヒトＦＰＲ１およびＦＰＲ２と結合する。大事なこととして、小型炎症収束メディエイター（small pro-resolution mediators：SPMs）の一群に属する、エイコサノイドリポキシンＡ４が、ＦＰＲ２の特異的アゴニストであると同定された（Ye RD.ら、Pharmacol. Rev., 2009, 61, 119-61）。
リポキシンＡ４およびアネキシンＡ１などの内因性ＦＰＲ２の炎症収束リガンドは、Ｇｉカップリング、Ｃａ２＋動員およびβ−アレスチンのリクルートなどの多数の細胞質カスケード反応を惹起する受容体と結合する。ＦＰＲ２のリポキシンＡ４による活性化は、血清アミロイドＡ（ＳＡＡ）などのペプチド性アゴニストの作用を修飾し、細胞の型に応じて、リン酸化経路に対して別の作用を有する。リポキシンは、好中球、マクロファージ、Ｔ−およびＢ−細胞を含む、先天性および適応性の両方の免疫系の構成要素を調節する。好中球にて、リポキシンは運動、細胞毒性および生存期間を調節する。マクロファージでは、リポキシンはアポトーシスを防止し、エフェロサイトーシスを強化する。大部分の炎症細胞にて、リポキシンはまた、ＩＬ−６、ＩＬ−１βおよびＩＬ−８などの数種の炎症誘発性サイトカインの発現をダウンレギュレートし、ならびに抗炎症性サイトカインＩＬ−１０の発現をアップレギュレートする（Chandrasekharan JA、Sharma-Walia N、J. Inflamm. Res., 2015, 8, 181-92）。リポキシンの好中球およびマクロファージに対する主たる作用は、炎症を終わらせ、炎症の収束を開始させることである。後者は、主として、抗線維性創傷治癒の向上、および損傷した組織のホメオスタシスへの復帰に関与する（Romano M.ら、Eur. J. Pharmacol., 2015, 5, 49-63）。
慢性炎症は多くのヒト疾患を発症する経路の一部であり、ＦＰＲ２アゴニストを用いて炎症収束経路を刺激することは保護および修復の両方の作用を有する可能性がある。虚血−再灌流（Ｉ／Ｒ）損傷は、心筋梗塞および発作などの、高い罹患率および死亡率に付随する数種の疾患において共通する特徴である。虚血−再灌流損傷よりもたらされる心筋細胞死および病理的リモデリングに伴う非生産的創傷治癒は、瘢痕形成、線維形成および心機能の進行的喪失に至る。ＦＰＲ２調節は、損傷後の心筋創傷治癒を向上させ、悪影響を及ぼす心筋リモデリングを減らすと提案される（Kain V.ら、J. Mol. Cell. Cardiol., 2015, 84, 24-35）。加えて、中枢神経系において、ＦＰＲ２炎症収束アゴニストは、脳卒中（Gavins FN.、Trends Pharmacol. Sci., 2010, 31, 266-276）およびＩ／Ｒ誘発の脊髄損傷（Liu ZQ.ら、Int. J. Clin. Exp. Med., 2015, 8, 12826-33）を含む、種々の臨床的Ｉ／Ｒ状態を治療するための有用な治療剤であり得る。
Ｉ／Ｒ誘発性損傷を治療するためにＦＰＲ２受容体を新規な炎症収束アゴニストで標的とする有益な効果に加えて、これらのリガンドの有用性は他の疾患にも適用され得る。心臓血管系において、ＦＰＲ２受容体およびその炎症収束アゴニストの両方が、動脈硬化性プラークの安定化および治癒に関与していることが判明した（Petri MH.ら、Cardiovasc. Res., 2015, 105, 65-74；およびFredman G.ら、Sci. Trans. Med., 2015, 7(275); 275ra20）。ＦＰＲ２アゴニストも、慢性炎症性ヒト疾患（感染性疾患、乾癬、皮膚炎、眼炎症、敗血症、疼痛、代謝性疾患／糖尿病、がん、ＣＯＰＤ、喘息およびアレルギー性疾患、嚢胞性線維症、急性肺障害および線維症、関節リウマチおよび他の関節疾患、アルツハイマー病、腎線維症、および臓器移植を含む）の前臨床モデルにおいて利益のあることが示された（Romano M.ら、Eur. J. Pharmacol., 2015, 5, 49-63；Perrett, M.ら、Trends in Pharm. Sci., 2015, 36, 737-755）。
本発明は、ホルミルペプチド受容体２（ＦＰＲ２）アゴニストおよび／またはホルミルペプチド受容体１（ＦＰＲ１）アゴニストである、式Ｉの化合物、それらの化合物を含有する組成物、およびそれらの、例えば、アテローム性動脈硬化症、心不全、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および関連疾患の治療のための、使用方法を包含する。
本発明の１の態様は、式Ｉ：
［式中：
Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、またはベンゾジオキシルであり、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、およびＳＯ２Ｒ６より選択される１−３個の置換基で置換され；
Ａｒ２は、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシより選択される０−３個の置換基で置換され；
Ａｒ３は、アリール、またはヘテロアリールであり、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、（ＮＲ１Ｒ２）アルキル、（ＣＯ２Ｒ３）アルキル、（ＣＯＮＲ４Ｒ５）アルキル、（ＳＯ２Ｒ６）アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、ＮＲ１Ｒ２、ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＳＯ２Ｒ６、オキソ、アリール、およびヘテロアリールより選択される０−３個の置換基で置換され；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、またはハロアルキルスルホニルであり；
Ｒ２は、水素、またはアルキルであるか；
あるいはＮＲ１Ｒ２は、一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニルより選択され、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシより選択される０−３個の置換基で置換され；
Ｒ３は、アルキル、またはハロアルキルであり；
Ｒ４は、水素、アルキル、または（Ｒ７Ｒ８Ｎ）アルキルであり；
Ｒ５は、水素、またはアルキルであるか；
あるいはＮＲ４Ｒ５は、一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニルより選択され、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシより選択される０−３個の置換基で置換され；
Ｒ６は、アルキル、またはＲ７Ｒ８Ｎであり；
Ｒ７は、水素、またはアルキルであり；
Ｒ８は、水素、またはアルキルであるか；
あるいはＮＲ７Ｒ８は、一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニルより選択され、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシより選択される０−３個の置換基で置換され；および
Ｘは、水素、ハロ、ヒドロキシ、またはアルコキシである］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
本発明のもう一つ別の態様は、式Ｉの化合物であって、ここで：
Ａｒ１が、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、またはベンゾジオキシルであり、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、およびＳＯ２Ｒ６より選択される１−３個の置換基で置換され；
Ａｒ２が、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシより選択される０−３個の置換基で置換されるフェニルまたはピリジニルであり；
Ａｒ３が、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジノニル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、またはベンゾジオキシルであり、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、（ＮＲ１Ｒ２）アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、ＮＲ１Ｒ２、ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＮＲ４Ｒ５、およびＳＯ２Ｒ６より選択される０−３個の置換基で置換され；
Ｒ１が、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、またはハロアルキルスルホニルであり；
Ｒ２が、水素、またはアルキルであるか；
あるいはＮＲ１Ｒ２が、一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニルより選択され、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシより選択される０−３個の置換基で置換され；
Ｒ３が、水素、またはアルキルであり；
Ｒ４が、水素、アルキル、または（Ｒ７Ｒ８Ｎ）アルキルであり；
Ｒ５が、水素、またはアルキルであるか；
あるいはＮＲ４Ｒ５が、一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニルより選択され、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシより選択される０−３個の置換基で置換され；
Ｒ６が、アルキル、またはＲ７Ｒ８Ｎであり；
Ｒ７が、水素、またはアルキルであり；
Ｒ８が、水素、またはアルキルであるか；
あるいはＮＲ７Ｒ８が、一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニルより選択され、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシより選択される０−３個の置換基で置換され；および
Ｘが、水素、ハロ、ヒドロキシ、またはアルコキシである
ところの化合物またはその医薬的に許容される塩である。
本発明のもう一つ別の態様は、式Ｉの化合物であって、ここでＡｒ１がフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、チアゾリル、またはベンゾジオキソイルであり、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、およびアルキルチオより選択される１−３個の置換基で置換され；Ａｒ２が、フェニル、またはピリジニルであり、シアノおよびハロより選択される０−３個の置換基で置換され；Ａｒ３が、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリジノニル、チエニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、ベンゾジオキソイルであり、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、（ＮＲ１Ｒ２）アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ＮＲ１Ｒ２、ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＮＲ４Ｒ５、およびＳＯ２Ｒ６より選択される０−３個の置換基で置換されるところの化合物である。
本発明のもう一つ別の態様は、式Ｉの化合物であり、ここでＡｒ１がフェニルまたはピリジニルであり、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、またはアルキルチオより選択される１−３個の置換基で置換されるところの化合物である。
本発明のもう一つ別の態様は、式Ｉの化合物であって、ここでＡｒ１がフェニルまたはピリジニルであり、Ａｒ１と結合する窒素に対してハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、またはアルキルチオの１個の置換基で１,４−置換されており、０−２個のフルオロ置換基でも置換されるところの化合物である。
本発明のもう一つ別の態様は、式Ｉの化合物であって、ここでＡｒ２がフェニルまたはピリジニルであり、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシより選択される０−３個の置換基で置換されるところの化合物である。
本発明のもう一つ別の態様は、式Ｉの化合物であって、ここでＡｒ２がそれと結合する窒素と、Ａｒ３とに対して１,４−置換されるところの化合物である。
本発明のもう一つ別の態様は、式Ｉの化合物であって、ここでＡｒ２がフェニルまたはピリジニルであり、Ａｒ２が結合する窒素と、Ａｒ３とに対して１,４−置換されており、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシより選択される０−３個の置換基で置換されるところの化合物である。
本発明のもう一つ別の態様は、式Ｉの化合物であって、ここでＡｒ２がフェニルまたはピリジニルであり、Ａｒ２が結合する窒素と、Ａｒ３とに対して１,４−置換されており、シアノ、およびハロより選択される０−３個の置換基で置換されるところの化合物である。
本発明のもう一つ別の態様は、式Ｉの化合物であって、ここでＡｒ３がフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリジノニル、チエニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、ベンゾジオキソイルであり、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、（ＮＲ１Ｒ２）アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ＮＲ１Ｒ２、ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＮＲ４Ｒ５、およびＳＯ２Ｒ６より選択される０−３個の置換基で置換されるところの化合物である。
本発明のもう一つ別の態様は、式Ｉの化合物であって、ここでＡｒ３がフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリジノニル、チエニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、ベンゾジオキソイルであり、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、（ＮＲ１Ｒ２）アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ＮＲ１Ｒ２、ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＮＲ４Ｒ５、およびＳＯ２Ｒ６より選択される０−３個の置換基で置換されるところの化合物である。
本発明のもう一つ別の態様は、式Ｉの化合物であって、ここでＡｒ３がフェニルまたはピリジニルであり、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、（ＮＲ１Ｒ２）アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ＮＲ１Ｒ２、ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＮＲ４Ｒ５、およびＳＯ２Ｒ６より選択される０−３個の置換基で置換されるところの化合物である。
本発明のもう一つ別の態様は、Ｘが水素であるところの式Ｉの化合物である。
本発明のもう一つ別の態様は、Ｘがハロまたはヒドロキシであるところの式Ｉの化合物である。
式Ｉの化合物では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ、Ａｒ１、Ａｒ２、およびＡｒ３を含む、可変置換基のどの例の範囲も、可変置換基の他のどの例の範囲とも独立して使用され得る。本発明はそれ自体で異なる態様を組み合わせることを包含する。
他に特記されない限り、これらの用語は次の意味を有する。「アルキル」は炭素数１ないし６の直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味する。「アルケニル」は少なくとも１個の二重結合を有する炭素数２ないし６の直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味する。「アルキニル」は少なくとも１個の三重結合を有する炭素数２ないし６の直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味する。「シクロアルキル」は炭素数３ないし７の単環式環系を意味する。炭化水素基（例えば、アルコキシ）を含む用語は炭化水素の部分に直鎖および分岐鎖の異性体を包含する。「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを包含する。「ハロアルキル」および「ハロアルコキシ」はモノハロからペルハロのすべてのハロゲン化異性体を包含する。「アリール」は炭素数６ないし１２の単環式または二環式芳香族炭化水素基あるいは一方または両方の環が芳香族である二環式縮合環系を意味する。二環式縮合環系は４ないし７員の芳香族または非芳香族の炭素環式環に縮合したフェニル基からなる。アリール基の代表例として、限定されないが、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、およびテトラヒドロナフチルが挙げられる。「ヘテロアリール」は、窒素、酸素および硫黄より独立して選択される１−５個のヘテロ原子を含む５ないし７員の単環式または８ないし１１員の二環式環系を意味する。結合位置が特定されない場合、当業者によって理解されるように、結合はいずれか適切な位置でなされてもよい。置換基と結合パターンの組み合わせは、当業者によって理解されるように、安定した化合物をもたらす組み合わせだけである。括弧および複数の括弧なる語は結合の相関関係を当業者に明確にするものとする。例えば、（（Ｒ）アルキル）などの語は置換基Ｒでさらに置換されているアルキル置換基を意味する。
ヘテロアリールは、Ｎ−置換のピリジノニル：
を包含する
本発明は本発明の化合物のすべての医薬的に許容される塩の形態を包含する。医薬的に許容される塩は、その対イオンが化合物の薬理活性または毒性に有意に寄与せず、それ自体が薬理均等物として機能する、塩である。これらの塩は、商業的に利用可能な試薬を利用する一般的な有機合成法に従って、製造され得る。いくつかの陰イオン塩の形態として、アセタート、アシストラート、ベシラート、ブロミド、クロリド、シトラート、フマラート、グルコウロナート、ヒドロブロミド、ヒドロクロリド、ヒドロヨーダイド、ヨーダイド、ラクタート、マレアート、メシラート、ニトラート、パモアート、ホスファート、スクシナート、サルファート、タートラート、トシラート、およびキシノホアートが挙げられる。いくつかの陽イオン塩の形態として、アンモニウム、アルミニウム、ベンザチン、ビスマス、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、リチウム、マグネシウム、メグルミン、４−フェニルシクロヘキシルアミン、ピペラジン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛が挙げられる。
本発明のいくつかの化合物は、指摘される炭素を以下の構造で含む、立体異性体の形態にて存在する。本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む、あらゆる立体異性体の化合物を包含する。立体異性体を製造かつ分離する方法は当該分野において知られている。本発明はすべての互変異性体の形態の化合物を包含する。本発明はアトロプ異性体および回転異性体を包含する。
本発明は化合物中に存在する原子のすべての同位体を包含するものとする。同位体は原子番号は同じであるが、質量数の異なるそれらの原子を包含する。限定されるものではなく、一般的な例で言えば、水素の同位体は、重水素および三重水素を包含する。炭素の異性体は１３Ｃおよび１４Ｃを包含する。本発明の同位体で標識された化合物は、一般的に、当業者に既知の慣用的な技法により、あるいは本明細書に記載の方法と同様の方法によって、通常であれば利用される非標識の試薬の代わりに、適切に同位体標識された試薬を用いて調製され得る。そのような化合物は、例えば、生理活性を測定することの標体および試薬として、多種多様な使用の可能性がある。安定した同位体の場合には、かかる化合物は、好ましくは生物学的、薬理学的または薬物動態的特性を修飾する可能性がある。
生物学的方法
Ｎ−ホルミルペプチド受容体（ＦＰＲ）は、炎症作用の間の白血球応答を容易にする、一連の化学誘引物質受容体である。ＦＰＲは７回膜貫通Ｇタンパク質結合受容体のスーパーファミリーに属し、阻害性Ｇ−タンパク質（Ｇｉ）と連結する。ヒトにおいて３種のファミリーメンバー（ＦＰＲ１、ＦＰＲ２およびＦＰＲ３）が同定され、主に骨髄性細胞にて多様な分布で見つかっているが、複数の器官および組織でも報告されている。アゴニストと結合して、ＦＰＲは、細胞内シグナル変換、Ｃａ２＋動員および転写などの多数の生理経路を活性化する。そのファミリーは、炎症性および炎症収束性の両方の下流応答を活性化するタンパク質、ポリペプチド、および脂肪酸の代謝産物を含む、一連の様々なリガンドと相互に作用する。
ＦＰＲ２受容体は炎症および抗炎症の両方の応答を惹起する複数のリガンドと結合する。ＦＰＲ２による炎症性メディエーターの放出は、血清アミロイドＡ（ＳＡＡ）およびアミロイドβ（１−４２）などの内因性タンパク質リガンドにより促進されると報告されており、それに対して炎症の収束はアラキドン酸代謝産物、リポキシンＡ４（ＬＸＡ４）およびエピ−リポキシン（ＡＴＬ）およびドコサヘキセン酸代謝産物、リゾルビンＤ１（ＲｖＤ１）を含むリガンドによって誘発される。炎症収束作用を有する脂肪酸代謝産物は、ＦＰＲ２受容体を介し、アポトーシス性（apototic）好中球の食作用をマクロファージで刺激することによって炎症の阻害および収束を媒介する。アポトーシス性好中球の除去は炎症収束性経路を活性化するサイトカインの放出を誘発する。
ＦＰＲ１受容体は、元来は、Ｎ−ホルミルメチオニン−ロイシル−フェニルアラニン（ＦＭＬＰ）などのＮ−ホルミルメチオニン含有ペプチドに対して高い親和性を有する受容体として単離された。該タンパク質は哺乳類の食細胞および白血球を病原体の侵入部位にまたは炎症した組織に向かわせ、これらの細胞を活性化して病原体を殺すか、または細胞破片を除去する。
ＦＰＲ２およびＦＰＲ１の環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）アッセイ
ホルスコリン（ＦＰＲ２の場合は最終５μＭ、またはＦＰＲ１では最終１０μＭ）およびＩＢＭＸ（最終２００μＭ）の混合物を、試験化合物／ＤＭＳＯ（最終１％）を０.０２０ｎＭ〜１００μＭの範囲の最終濃度で予め点在させた、３８４ウェルのプロキシプレート（Proxiplate）（Perkin-Elmer）に添加した。ヒトＦＰＲ１またはヒトＦＰＲ２受容体を過剰発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）を、１０％正規ＦＢＳ、２５０μｇ／ｍｌのゼオシン、および３００μｇ／ｍｌのヒグロマイシン（Life Technologies）を補足した、Ｆ−１２（Hams）培地にて培養した。ウェル当たり２,０００個のヒトＦＰＲ２細胞、またはウェル当たり４,０００個のヒトＦＰＲ１細胞を、０.１％ＢＳＡ（Perkin-Elmer）を補足したダルベッコ（Dulbecco）ＰＢＳ（カルシウムおよびマグネシウムを含む）（Life Technologies）中にて添加することにより、反応を開始させた。その反応混合物を室温で３０分間インキュベートした。細胞内ｃＡＭＰのレベルを、ＨＴＲＦ ＨｉＲａｎｇｅ ｃＡＭＰアッセイ試薬キット（Cisbio）を用い、製造業者の指示に従って測定した。クリプタート接合した抗ｃＡＭＰおよびｄ２フルオロフォア標識のｃＡＭＰの溶液を供給された溶菌緩衝液にて別々に作製した。反応の終了の際に、細胞を等容量のｄ２−ｃＡＭＰ溶液および抗ｃＡＭＰ溶液を用いて溶菌させた。室温で１時間インキュベートさせた後、時間分解蛍光強度を、Envision（Perkin-Elmer）を用いて、４００ｎｍでの励起を、５９０ｎｍと６６５ｎｍでの二色発光を測定した。較正曲線を、ｃＡＭＰの外部標体を１μＭから０.１ｐＭの範囲の濃度で用い、６６５ｎｍの発光の蛍光強度を５９０ｎｍの発光の強度に対する割合をｃＡＭＰ濃度に対してプロットすることにより、作成した。次に、化合物のｃＡＭＰ生成を阻害する能力および活性を、ｃＡＭＰレベルと化合物の濃度とのプロットから由来の４パラメータロジスティック方程式に適合させることにより決定した。
下記の実施例を上記のＦＰＲ２およびＦＰＲ１ ｃＡＭＰアッセイにおいて試験し、ＦＰＲ２および／またはＦＰＲ１アゴニスト活性を有することが判明した。それらアッセイの１つで＜１μＭ（１０００ｎＭ）の一連のＩＣ５０値が観察された。下記の表１は、次の実施例について測定された、ＦＰＲ２およびＦＰＲ１ ｃＡＭＰアッセイにおけるＥＣ５０値を列挙する。
表１
次の実施例：１、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、２９、３０、３１、３３、５１、５４、５６、５７、６１、６７、６８、６９、７０、７２、７９、８０、８１、８８、９１、９３、９８、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１１、１１２、１１３、１１５、１１６、１１８、１２１、１２２、１３３、１３６、１３７、１３８、１４１、１４３、１４６、１５０、１５１、１５２、１５４、１５５、１６３、１６４、１６５、１６８、１７１、１７２、１７３、１８２、１８６、１８７、１９０、１９１、１９４、１９６、２０２、２０６、２０７、および２１０を上記のｈＦＰＲ２アッセイにて試験し、＜０.００５μＭ（５ｎＭ）のＥＣ５０値のｈＦＰＲ２アゴニスト活性を有することが判明した。
次の実施例：２、１３、１４、１８、１９、２０、３２、３４、３５、３７、３８、３９、５２、５５、５９、６３、６４、７１、７３、７４、８３、８４、８５、８９、９２、９６、９７、１０２、１０３、１０４、１１０、１１４、１１９、１２０、１２３、１２４、１２８、１３１、１３２、１３５、１４０、１４２、１４９、１５６、１５８、１６７、１６９、１７８、１８５、１９２、１９３、１９５、１９８、２００、２０１、２０３、２０４、２０５、２０８、および２０９を上記のｈＦＰＲ２アッセイにて試験し、０.００５μＭと０.０４０μＭの間のＥＣ５０値のｈＦＰＲ２アゴニスト活性を有することが判明した。
次の実施例：３、２１、２２、２３、２４、２５、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、５０、５３、６０、６２、６５、７５、８７、９０、９４、９５、９９、１００、１０１、１１７、１２６、１２７、１３０、１３４、１４４、１４７、１４８、１５７、１５９、１６０、１６１、１６２、１７０、１７９、１８０、１８１、および１８９を上記のｈＦＰＲ２アッセイにて試験し、０.０４μＭと１μＭの間のＥＣ５０値のｈＦＰＲ２アゴニスト活性を有することが判明した。
医薬組成物および使用方法
本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化症、心不全、喘息、ＣＯＰＤ、嚢胞性線維症を含む肺疾患、神経炎症性疾患、例えば多発性硬化症、アルツハイマー病、および脳卒中、炎症性腸疾患、関節リウマチ、乾癬、敗血症、および腎臓線維症などの慢性炎症性疾患を含め、種々の症状および障害の治療用に、哺乳類、好ましくはヒトに投与されてもよい。
特記されない限り、次の用語は規定される意味を有する。「対象」なる語は、その分野における当業者に理解されるように、ＦＰＲ２および／またはＦＰＲ１アゴニストでの治療で潜在的に利益を受けうるいずれかのヒトまたは他の哺乳類種をいう。ある対象は心臓血管疾患の危険因子のあるいずれかの年齢のヒトを包含する。一般的な危険因子として、年齢、性別、体重、家族歴、睡眠時無呼吸、アルコールの使用または喫煙、運動不足、不整脈、黒色表皮症などのインスリン耐性の徴候、高血圧、脂質異常症、または多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）が挙げられる。「患者」なる語は、当該分野の当業者によって決定されるような、治療に適する人を意味する。「治療する」または「治療」は当該分野の当業者によって理解されるように、患者または対象の治療に及ぶ。「予防する」または「予防」は、当該分野における当業者によって理解されるように、臨床的病態の発生の可能性を減少させる目的の患者または対象の無症候性病態の予防的治療（すなわち、防止および／または危険減少）に及ぶ。患者は、一般集団と比べて、臨床的病態に罹患する危険性を高めることが知られている因子に基づいて、予防的治療のために選択される。「治療的に効果的な量」は、この分野における当業者によって理解されるように効果的である、化合物の量を意味する。
本発明のもう一つ別の態様は、治療的に効果的な量の式Ｉの化合物を医薬担体と組み合わせて含む、医薬組成物である。
本発明のもう一つ別の態様は、治療的に効果的な量の式Ｉの化合物を少なくとも１つの他の治療剤および医薬担体と組み合わせて含む、医薬組成物である。
「医薬組成物」は、本発明の化合物を少なくとも１つのさらなる医薬的に許容される担体と組み合わせて含む、組成物を意味する。「医薬的に許容される担体」は、生物学的に活性な試剤を動物に、特に哺乳類に送達するのに、投与方法および剤形の特性に応じて、当該分野にて一般に許容される媒体、すなわち、希釈剤、保存剤、充填剤、流量調整剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、沈殿防止剤、甘味剤、矯味矯臭剤、香料、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤および分散剤などの、アジュバント、賦形剤またはベヒクルをいう。
医薬的に許容される担体は、当業者の十分な権限の範囲内にある多くの因子に従って、処方される。これらは、限定されないが、処方される活性剤の型および特性；薬剤含有の組成物を投与すべき対象；組成物を投与する意図される経路；および標的とされる治療指標を包含する。医薬的に許容される担体は、水性および非水性の両方の液体媒体、ならびに種々の固体および半固体剤形を包含する。かかる担体は、活性剤に加えて、多くの異なる成分および添加剤を包含することができ、そのようなさらなる成分は、当業者に周知の様々な理由で、例えば活性剤、結合剤の安定化等のために製剤中に含められる。医薬的に許容される適切な担体、およびその選択に関与する因子の記載は、例えば、Allen、L.V.,Jr.ら、Remington：The Science and Practice of Pharmacy（2巻）、第22版、Pharmaceutical Press（2012）などの容易に利用可能な種々の情報源にて見られる。
特に単一の投与単位として提供される場合には、併用される活性成分の間で化学的相互作用の生じる可能性がある。このため、本発明の化合物と、別の治療剤が単一の投与単位中で合わされる場合、その活性成分は単一の投与単位にて合わされるが、活性成分間の物理的接触を最小限に抑える（すなわち、減らす）ように、それらは処方される。例えば、１つの活性成分は腸溶コーティングされてもよい。活性成分の一方を腸溶コーティングすることにより、併用される活性成分間の接触を最小限に抑えることができるだけでなく、これらの一方の成分が胃で放出されずに、むしろ腸で放出されるように、これらの一方の成分の消化管での放出を調整することが可能である。活性成分の一方はまた、消化管全体を通しての徐放性に影響を及ぼし、併用される活性成分間の物理的接触を最小限に抑えるのにも供する、材料で被覆されてもよい。さらには、その徐放性成分はこの成分の放出が腸のみで生じるようにさらに腸溶コーティングすることもできる。さらにもう一つ別の解決方法は、一方の成分が徐放性および／または腸溶性ポリマーで被覆され、他方の成分も低粘度のグレードのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などのポリマーまたは活性成分をさらに分離するために当該分野にて知られる他の適切な材料で被覆されるところの、併用生成物の製剤を含む。ポリマー被覆は他の成分との相互作用に対してさらなる障壁を形成するのに供する。
本発明のもう一つ別の態様は、治療的に効果的な量の式Ｉの化合物を患者に投与することを含む、心臓疾患の治療方法である。
本発明のもう一つ別の態様は、狭心症、不安定狭心症、心筋梗塞、心不全、急性冠状動脈疾患、急性心不全、慢性心不全、および心原性損傷からなる群より選択される心臓疾患の治療方法である。
本発明のもう一つ別の態様は治療が心筋梗塞後であるところの心臓疾患の治療方法である。
本発明のもう一つ別の態様は、治療的に効果的な量の式Ｉの化合物を他の治療剤と併せて患者に投与することを含む心臓疾患の治療方法である。
本発明の化合物は、適切な手段により、例えば、錠剤、カプセル剤（その各々は徐放性または持続放出性製剤を包含する）、ピル剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤（ナノ懸濁剤、ミクロ懸濁剤、噴霧乾燥分散剤を包含する）、シロップ剤、および乳剤などで経口的に；舌下的に；頬側的に；皮下、静脈内、筋肉内、または胸骨下注射または注入技法（例えば、滅菌注射可能な水性または非水性溶液または懸濁液）などで非経口的に；経鼻的に（吸入噴霧によるなどの鼻腔膜への投与を含む）；局所的に（クリームまたは軟膏の形態などで）；または直腸的に（坐剤の形態などで）投与され得る。それらは、単独で投与され得るが、一般には、選択される投与経路および標準的な薬務に基づいて選択される医薬担体と一緒に投与されるであろう。
本発明の化合物についての投与計画は、もちろん、個々の試剤の薬力学的特性およびその投与様式および経路、受容者の種類、年齢、性別、健康、医学的状態、および体重；症候の特性および程度；併用療法の種類；治療頻度；患者の摂取方法、腎臓および肝臓機能、および所望する効果などの既知の因子に応じて変化するであろう。
一般的な指針によれば、各活性成分の一日の経口用量は、指示効果に用いられる場合、約０.０１〜約５０００ｍｇ／日、好ましくは約０.１〜約１０００ｍｇ／日、最も好ましくは約０.１〜約２５０ｍｇ／日の範囲であろう。静脈内的には、最も好ましい用量は、定速注入の間で約０.０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲であろう。本発明の化合物は一日１回の服用で投与されてもよく、あるいは一日の総用量を毎日２回、３回または４回に分けた用量で投与されてもよい。
投与に適する剤形（医薬組成物）は、投与単位に付き約１ｍｇ〜約２０００ｍｇの活性成分を含有してもよい。これらの医薬組成物中に、活性成分は、通常、組成物の総重量に基づいて約０.１−９５重量％の量で配合されるであろう。経口投与用の典型的なカプセルは、少なくとも１つの本発明の化合物（２５０ｍｇ）、ラクトース（７５ｍｇ）、およびステアリン酸マグネシウム（１５ｍｇ）を含有する。その混合物を６０メッシュのシーブに通し、Ｎｏ.１ゼラチンカプセルに詰める。典型的な注射製剤は、少なくとも１つの本発明の化合物（２５０ｍｇ）を無菌状態でバイアルに入れ、無菌状態で凍結乾燥させて密封することにより製造される。使用の際に、該バイアルの中身を２ｍＬの生理食塩水と混合して注射用製剤を製造する。
本発明の化合物は、上記した疾患または障害の治療に有用な：抗アテローム性動脈硬化剤、抗脂質異常症剤、抗糖尿病剤、抗高血糖症剤、抗高インスリン血症剤、抗血栓剤、抗網膜症剤、抗神経病剤、抗腎障害剤、虚血治療剤、抗高血圧剤、抗肥満剤、抗高脂血症剤、抗高トリグリセリド血症剤、抗高コレステロール血症剤、抗再狭窄剤、抗膵臓剤、脂質降下剤、食欲減退剤、記憶増強剤、抗認知症剤、認識促進剤、食欲抑制剤、心不全の治療剤、末梢動脈疾患の治療剤、悪性腫瘍の治療剤、および抗炎症剤を含む、他の適切な治療剤と合わせて利用されてもよい。
本発明の化合物は、ループ希釈剤、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断剤（ＡＲＢ）、アンジオテンシン受容体−腎細胞溶解素阻害剤（ＡＲＮＩ）、ベータ遮断剤、電解質コルチコイド受容体アンタゴニスト、ニトロキシルドナー、ＲＸＦＰ１アゴニスト、ＡＰＪアゴニストおよび強心剤より選択される次の心不全剤の少なくとも１つと一緒に使用されてもよい。これらの薬剤は、限定されないが、フロセミド、ブメタニド、トルセミド、サクビトリアル−バルサルタン、チアジド系利尿剤、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、カルベジロール、メトポロール、ビソプロロール、セレラキン、スピロノラクトン、エプレレノン、イバブラジン、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベスタライン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、およびバルサルタンを包含する。
本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化症の治療において、少なくとも１つの次の治療剤：抗高脂血症剤、血漿中ＨＤＬ増強剤、抗高コレステロール血症剤、コレステロール生合成阻害剤（ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤など）、ＬＸＲアゴニスト、プロブコール、ラロキシフェン、ニコチン酸、ニコチンアミド、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸抑制剤（アニオン交換樹脂、または四級アミン（例えば、コレスチルアミンまたはコレスチポール）など）、低密度リポタンパク質受容体誘発剤、クロフィブラート、フェノフィブラート、ベンゾフィブラート、シプロフィブラート、ゲムフィブロジル、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、抗酸化性ビタミン、β−ブロッカー、抗糖尿病剤、アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、血小板凝集阻害剤、フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト、アスピリンおよびフィブリン酸誘導体と組み合わせて利用されてもよい。
本発明の化合物は、少なくとも１つの次の治療剤：コレステロール生合成阻害剤、特にＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤と組み合わせて利用されてもよい。適切なＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例は、限定されないが、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、およびロスバスタチンを包含する。
本発明の化合物は、所望する標的療法に応じて、少なくとも１つの以下の抗糖尿病剤と組み合わせて使用されてもよい。実験は糖尿病および高脂血症の制御が第２薬剤を治療投与計画に加えることによりさらに改善され得ることを示す。抗糖尿病剤の例として、限定されないが、スルホニル尿素（クロルプロパミド、トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、グリブリド、グリクラジド、グリナーゼ、グリメピリド、およびグリピジドなど）、ビグアニド（メトホルミンなど）、チアゾリジンジオン（シグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン、およびロシグリタゾンなど）；ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲβおよびＰＰＡＲγの選択的および非選択的活性化剤などの関連性インシリン感作剤；デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ、またはその複合硫酸エステル、ＤＨＥＡ−ＳＯ４とも称される）；抗グルココルチコイド；ＴＮＦα阻害剤；ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ４）阻害剤（シタグリプチン、サキサグリプチンなど）、ＧＬＰ−１アゴニストまたはアナログ（エキセナチドなど）、α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース、ミグリトール、およびボグリボースなど）、プラムリンチド（ヒトホルモンアミリンの合成アナログ）、他のインスリン分泌促進剤（レパグリニド、グリクイドン、およびナテグリニドなど）、インスリン、ならびにアテローム性動脈硬化症の治療のために上記された治療剤が挙げられる。
本発明の化合物は、フェニルプロパノールアミン、フェンテルミン、ジエチルプロピオン、マジンドール、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンチラミン、β３−アドレノレセプターアゴニスト剤；シブトラミン、消化管リパーゼ阻害剤（オルリスタットなど）、およびレプチンより選択される少なくとも１つの以下の抗肥満剤と組み合わせて使用されてもよい。肥満または肥満関連の障害を治療するのに使用される他の薬剤は、神経ペプチドＹ、エンテロスタチン、コレシストキニン、ボンベシン、アミリン、ヒスタミンＨ３受容体、ドーパミンＤ２受容体調整剤、メラニン細胞刺激ホルモン、コルチコトロフィン放出因子、ガラニンおよびガンマアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）を包含する。
本発明の化合物は、ＦＰＲ２の関連する試験またはアッセイにおいて、標体または参照の化合物として、例えば、特性基準または対照として有用でもある。かかる化合物は、例えば、ＦＰＲ２活性の関連する薬学研究において用いるための市販のキットにて提供される可能性がある。例えば、本発明の化合物は、アッセイにおいて対照として用い、その既知の活性を未知の活性の化合物と比較することができる。これにより、実験者はアッセイが適切に行われていることを確認し、特に試験化合物が対照となる化合物の誘導体である場合に、比較となる基準を提供する。新たなアッセイまたはプロトコルを開発する場合に、その有効性を本発明の化合物を用いて試験することができる。本発明の化合物はまた、ＦＰＲ２の関連する診断アッセイにおいて使用されてもよい。
本発明は製造品も包含する。本明細書中で用いられるように、製造品は、限定されないが、キットおよびパッケージを包含するものとする。本発明の製造品は、（ａ）第１の容器と；（ｂ）第１の容器に入れられる医薬組成物（ここで、該組成物は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む第１の治療薬を含む）と；（ｃ）該医薬組成物が脂質異常症およびその後遺症の治療に用いることができる旨を記載した添付説明書とを含む。別の実施態様において、該添付説明書には、該医薬組成物が第２の治療薬と組み合わせて（上と同義）、脂質異常症およびその後遺症の治療に用いることができる旨が記載される。該製造品はさらに、（ｄ）第２の容器（ここで、構成要素（ａ）および（ｂ）は第２の容器に入れられ、構成要素（ｃ）は第２の容器内または容器外に置かれる）を含んでいてもよい。第１および第２の容器に入れられるとは、各容器が該アイテムをその領域内に保持することを意味する。第１の容器は、医薬組成物の保持に用いられる容器である。この容器は、製造、貯蔵、運搬、および／または個別／大量販売のためのものである。第１の容器は、ボトル、ジャー、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ（例えば、クリーム製剤用のもの）、または医薬品の製造、保持、貯蔵、または流通に用いられる任意の別の容器に及ぶものとする。第２の容器は、第１の容器、所望によって添付説明書を保持するために用いられるものである。第２の容器の例は、限定されないが、箱（例えば、ダンボールまたはプラスチック）、木箱、紙箱（carton）、袋（例えば、紙またはプラスチックの袋）、ポーチ、および布袋（sack）である。添付説明書は、テープ、接着剤、ホッチキス、または他の付着方法により第１の容器に物理的に付着しているか、または、第１の容器と物理的に付着する手段を用いることなく第２の容器内に置くこともできる。あるいは、添付説明書は第２の容器の外に置かれる。第２の容器の外に置く場合、添付説明書はテープ、接着剤、ホッチキス、または他の付着方法により物理的に付着していることが好ましい。あるいは、物理的に付着することなく第２の容器に近接または接触した状態とすることもできる。添付説明書は、第１の容器に入れられた医薬組成物に関連する情報が記載されたラベル、タグ、マーカーなどである。その記載された情報は、通常、該製造品が販売される地域を管理する規制当局（例えば、アメリカ食品医薬品局）により決定されるであろう。好ましくは、添付説明書は、特に、該医薬組成物が認可された事柄の表示を記載したものである。添付説明書は、人々がその内にまたはその上に記載された情報を読み取ることができる、いずれの材料で作られていてもよい。好ましくは、添付説明書は、それ上に所望とする情報が形成される（例えば、印刷または貼り付けられる）印刷可能な材料（例えば、紙、プラスチック、ダンボール、ホイール、紙またはプラスチック製のシール等）である。
化学的方法
本明細書にて使用される略語は、以下のように：「１ｘ」は１回と、「２ｘ」は２回と、「３ｘ」は３回と、「℃」は摂氏温度と、「ａｑ」は水性と、「Ｃｏｌ」はカラムと、「ｅｑ」は当量と、「ｇ」はグラムと、「ｍｇ」はミリグラムと、「Ｌ」はリットルと、「ｍＬ」はミリリットルと、「μＬ」はマイクロリットルと、「Ｎ」は規定度と、「Ｍ」はモルと、「ｎＭ」はナノモルと、「ｍｏｌ」はモルと、「ｍｍｏｌ」はミリモルと、「ｍｉｎ」は分と、「ｈ」は時間と、「ｒｔ」は室温と、「ＲＴ」は保持時間と、「ＯＮ」は一夜と、「ａｔｍ」は大気圧と、「ｐｓｉ」はポンド毎平方インチと、「ｃｏｎｃ．」は濃縮と、「ａｑ」は「Ａｑｕｅｏｕｓ」と、「ｓａｔ」または「ｓａｔ’ｄ」は飽和と、「ＭＷ」は分子量と、「ｍｗ」または「μｗａｖｅ」はマイクロ波と、「ｍｐ」は融点と、「Ｗｔ」は重量と、「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃ」は質量分析と、「ＥＳＩ」はエレクトロスプレーイオン化質量分析と、「ＨＲ」は高分解能と、「ＨＲＭＳ」は高分解能質量分析と、「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィー質量分析と、「ＨＰＬＣ」は高圧液体クロマトグラフィーと、「ＲＰＨＰＬＣ」は逆相ＨＰＬＣと、「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」は薄層クロマトグラフィーと、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴分光法と、「ｎＯｅ」は核オーバーハウザー効果分光法と、「１Ｈ」はプロトンと、「δ」はデルタと、「ｓ」は一重項と、「ｄ」はニ重項と、「ｔ」は三重項と、「ｑ」は四重項と、「ｍ」は多重項と、「ｂｒ」はブロードなと、「Ｈｚ」はヘルツと定義され、「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」および「Ｚ」は当業者に周知の立体化学表示である。
本発明の化合物は、以下のスキームにおいて、および具体的な実施態様のセクションにて示される方法を含め、当該分野にて公知の種々の方法により製造され得る。合成スキームに示される構造物の番号付けおよび可変基の番号付けは、特許請求の範囲または残りの明細書での構造物または可変基の番号付けとは異なり、混同すべきではない。スキーム中の可変基は本発明のいくつかの化合物の製造の仕方を説明するに過ぎないものとする。
開示は後記の説明としての実施例に限定されるものではなく、その実施例はあらゆる点で例示としてであり、限定するものではない、と考えるべきである。従って、特許請求の範囲と均等である意義および範囲内にある変更はすべて包含されるものとする。
この分野でいずれかの合成経路を計画するにおいてもう一つ別の主に考慮すべきことは、本発明に記載の化合物に存在する反応性に富む官能基を保護するのに使用される保護基を慎重に選択することであることも理解されよう。当業者に対して多くの代替手段を記載する信頼できる説明書は、Greene、T.W.ら、Protecting Groups in Organic Synthesis、第4版、Wiley（2007）である。
一般式（Ｉ）：
［式中、Ａ、Ｂ、およびＣは、各々、Ａｒ１、Ａｒ２、およびＡｒ３として上記されるとおりである］
で示される化合物は、次の１または複数の合成スキームにより調製され得る。
本発明の１−アリールピペリジノン化合物（ここで、環Ａ、ＢおよびＣは置換フェニル環である）は、適宜保護された３−アミノピペリジン−２−オン１ａ（ここで、ＰＧはＢｏｃ、またはＣｂｚなどの保護基である）から出発する、スキーム１に示される一般的経路により調製され得る。１ａと、置換ヨードベンゼン１ｂまたは他の適切なハロアリールまたはヘテロアリール化合物とを、ブタノールまたはジオキサンなどの適当な溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基、およびＮ,Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンなどの適切なリガンドの存在下で銅触媒のカップリングに供し、１−フェニルピペリジノン１ｃを得ることができる。この変換のためのさらなる方法として、環Ｂの特性に応じて、次のカップリングの型について当業者に公知の方法を用いて、ウルマン（Ullmann）、ゴールドバーグ（Goldberg）、およびブッフバルト（Buchwald）の銅触媒によるアミド化、またはブッフバルトのＰｄ触媒によるアミド化の変形した他の方法が挙げられる（例えば、Yin & Buchwald Organic Lett. 2000, 2, 1101；Klapersら、JACS, 2001, 123, 7727；Klaparsら、JACS, 2002, 124, 7421；Yin & Buchwald JACS. 2002, 124, 6043；Kiyomor, Madoux & Buchwald、Tet. Lett., 1999, 40, 2657を参照のこと）。その後で、１ｃと、適宜置換されたフェニルボロン酸１ｄ、または類似するボロン酸エステルまたはトリフルオロボロン酸エステル試薬とをパラジウム触媒のカップリングに付し、ビアリール化合物１ｅを得ることができる。ＢｏｃまたはＣｂｚ保護基を１ｅから除去し、つづいて得られた遊離アミンを適宜置換されたイソシアン酸フェニル１ｇ、またはフェニルカルバミン酸４−ニトロフェニル１ｈと縮合させて尿素１ｆを得ることができる。適切なイソシアン酸エステルまたはフェニルカルバミン酸４−ニトロフェニルは商業的に入手可能であるか、当業者に既知の方法により対応するアニリンより容易に得ることができる。あるいはまた、尿素１ｆは脱保護された３−アミノピペリジノン中間体をクロロギ酸４−ニトロフェニルと反応させてカルバミン酸エステルを形成し、つづいて適宜置換されたアニリン１ｉと縮合させることで得ることができる。本発明のさらなる化合物（ここで、環Ａ、ＢまたはＣは、ピリジン、ピリミジン、チアゾール等などのヘテロアリール環である）はまた、スキーム１に示される方法を用い、１ｂの代わりに適切なヨウ化または臭化ヘテロアリールを、１ｄの代わりにヘテロアリールボロン酸またはボロン酸エステルを、そして１ｅの代わりにヘテロアリールアミン、イソシアン酸エステルまたはカルバミン酸ｐ−ニトロフェニルを用いることで調製され得ることも当業者であれば理解するであろう。
スキーム１
別法として、スキーム２に記載されるように、本発明の化合物は、１ｅから１ｆに変換するのに上記した条件を用い、最初にアミンを脱保護し、次に環Ａとの尿素結合を形成させることにより中間体１ｃより調製され、化合物２ａを得ることができる。次に化合物２ａを、１ｃの１ｅへの変換についてのスキーム１に示されるようなＰｄ−触媒条件下で、適切なボロン酸またはボロン酸エステルとカップリングさせることができる。
スキーム２
加えて、本発明の化合物は、中間体２ａを、鈴木（Suzuki）および宮浦（Miyaura）の方法に従って、イリジウム触媒のＣ−Ｈホウ素化反応を用い、ボロン酸エステル３ｂに変換し、つづいて得られたピナコラトボロン種をパラジウムまたは銅触媒の方法を用いてハロゲン化アリールまたはヘテロアリールとカップリングさせ、化合物１ｆを得ることによっても調製され得る。
スキーム３
本発明の他の特徴は、本発明を説明するために提供され、発明を限定することを意図としない、以下に記載の具体的な実施態様を通じて明らかとなろう。
以下の方法は、特に指定のない限り、具体的な実施例において使用された。中間体および最終生成物の精製は、順相または逆相のいずれかのクロマトグラフィーを介して実施された。順相クロマトグラフィーは、別段の指示がない限り、予め装填されたＳｉＯ２カートリッジを用い、ヘキサンおよび酢酸エチル、またはＤＣＭおよびＭｅＯＨのいずれかの勾配で溶出して実施された。逆相分取性ＨＰＬＣは、Ｃ１８カラムをＵＶ２２０ｎｍで、または分取性ＬＣＭＳで検出して用い、溶媒Ａ（９０％水、１０％ＭｅＯＨ、０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（１０％水、９０％ＭｅＯＨ、０.１％ＴＦＡ）の勾配で、または溶媒Ａ（９５％水、５％ＡＣＮ、０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（５％水、９５％ＡＣＮ、０.１％ＴＦＡ）の勾配で、または溶媒Ａ（９５％水、２％ＡＣＮ、０.１％ＨＣＯＯＨ）および溶媒Ｂ（９８％ＡＣＮ、２％水、０.１％ＨＣＯＯＨ）の勾配で、または溶媒Ａ（９５％水、５％ＡＣＮ、１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ）および溶媒Ｂ（９８％ＡＣＮ、２％水、１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ）の勾配で、または溶媒Ａ（９８％水、２％ＡＣＮ、０.１％ＮＨ４ＯＨ）および溶媒Ｂ（９８％ＡＣＮ、２％水、０.１％ＮＨ４ＯＨ）の勾配で溶出して実施された。
ＬＣ／ＭＳ：実施例の特徴付けに利用される方法
逆相分析性ＨＰＬＣ／ＭＳは、ウォーターズ（Waters）マイクロマス（MICROMASS）（登録商標）ＺＱ質量分析計を合体させたウォーターズ・アクイティ（Waters Acquity）システムで行われた。
方法Ａ：
３分間にわたって０から１００％Ｂまでの直線勾配に付し、１００％Ｂで０.７５分間保持する；
２２０ｎｍでＵＶ視覚化
カラム：ウォーターズ ＢＥＨ Ｃ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ
流速：１.０ｍＬ／分
溶媒Ａ：０.１％ＴＦＡ、９５％水、５％アセトニトリル
溶媒Ｂ：０.１％ＴＦＡ、５％水、９５％アセトニトリル
方法Ｂ：
３分間にわたって０から１００％Ｂまでの直線勾配に付し、１００％Ｂで０.７５分間保持する；
２２０ｎｍでＵＶ視覚化
カラム：ウォーターズ ＢＥＨ Ｃ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ
流速：１.０ｍＬ／分
溶媒Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウム、９５％水、５％アセトニトリル
溶媒Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウム、５％水、９５％アセトニトリル
分析性ＨＰＬＣ：実施例の特徴付けに利用される方法
生成物は逆相分析性ＨＰＬＣにより分析され、ディスカバリー（Discovery）ＶＰソフトウェアで作動する、島津製分析性ＨＰＬＣシステムで実施された。ＲＴ＝保持時間
方法Ａ：サンファイア（SunFire）Ｃ１８カラム（３.５μｍ Ｃ１８、３.０ｘ１５０ｍｍ）；１２分間にわたって１０−１００％溶媒Ｂとし、ついで３分間１００％溶媒Ｂとする勾配溶出（１.０ｍＬ／分）を用いた。溶媒Ａは９５％水、５％アセトニトリル、０.０５％ＴＦＡであり、溶媒Ｂは５％水、９５％アセトニトリル、０.０５％ＴＦＡであり、ＵＶ ２２０ｎｍである。
方法Ｂ：エックスブリッジ・フェニル（XBridge Phenyl）カラム（３.５μｍ Ｃ１８、３.０ｘ１５０ｍｍ）；１２分間にわたって１０−１００％溶媒Ｂとし、ついで３分間１００％溶媒Ｂとする勾配溶出（１.０ｍＬ／分）を用いた。溶媒Ａは９５％水、５％アセトニトリル、０.０５％ＴＦＡであり、溶媒Ｂは５％水、９５％アセトニトリル、０.０５％ＴＦＡであり、ＵＶ ２２０ｎｍである。
方法Ｃ：アセンティス・エクスプレス（Ascentis Express）Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、２.７μｍ粒子；溶媒Ａ：９５％水、５％アセトニトリル、０.０５％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９５％アセトニトリル、５％水、０.１％ＴＦＡ；温度：５０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで１分間保持する；流速：１.１ｍＬ／分
方法Ｄ：アセンティス・エクスプレス Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、２.７μｍ粒子；溶媒Ａ：９５％水、５％アセトニトリル＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：９５％アセトニトリル、５％水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：４分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで１分間保持する；流速：１.１ｍＬ／分
方法Ｅ：アセンティス・エクスプレス Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、２.７μｍ粒子；溶媒Ａ：９５％水、５％アセトニトリル、０.０５％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９５％アセトニトリル、５％水、０.１％ＴＦＡ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで１分間保持する；流速：１.１ｍＬ／分
方法Ｆ：アセンティス・エクスプレス Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、２.７μｍ粒子；溶媒Ａ：９５％水、５％アセトニトリル＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：９５％アセトニトリル、５％水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで１分間保持する；流速：１.１ｍＬ／分
方法Ｇ：サンファイア Ｃ１８カラム（３.５μｍ Ｃ１８、３.０ｘ１５０ｍｍ）；２５分間にわたって０−１００％溶媒Ｂとし、ついで１００％溶媒Ｂで５分間保持するとする勾配溶出（１.０ｍＬ／分）を用いた。溶媒Ａは９５％水、５％アセトニトリル、０.０５％ＴＦＡであり、溶媒Ｂは５％水、９５％アセトニトリル、０.０５％ＴＦＡであり、ＵＶ ２２０ｎｍである。
方法Ｈ：エックスブリッジカラム（３.５μｍ Ｃ１８、３.０ｘ１５０ｍｍ）；２５分間にわたって１０−１００％溶媒Ｂとし、ついで５分間１００％溶媒Ｂとする勾配溶出（１.０ｍＬ／分）を用いた。溶媒Ａは９５％水、５％アセトニトリル、０.０５％ＴＦＡであり、溶媒Ｂは５％水、９５％アセトニトリル、０.０５％ＴＦＡであり、ＵＶ ２２０ｎｍである。
方法Ｉ：サンファイア Ｃ１８カラム（３.５μｍ、４.６ｘ１５０ｍｍ）；１２分間にわたって１０−１００％溶媒Ｂとし、ついで３分間１００％溶媒Ｂとする勾配溶出（１.０ｍＬ／分）を用いた。溶媒Ａは９５％水、５％アセトニトリル、０.０５％ＴＦＡであり、溶媒Ｂは５％水、９５％アセトニトリル、０.０５％ＴＦＡであり、ＵＶ ２２０ｎｍである。
方法Ｊ：エックスブリッジ・フェニルカラム（３.５μｍ、４.６ｘ１５０ｍｍ）；１２分間にわたって１０−１００％溶媒Ｂとし、ついで３分間１００％溶媒Ｂとする勾配溶出（１.０ｍＬ／分）を用いた。溶媒Ａは９５％水、５％アセトニトリル、０.０５％ＴＦＡであり、溶媒Ｂは５％水、９５％アセトニトリル、０.０５％ＴＦＡであり、ＵＶ ２２０ｎｍである。
方法Ｋ：サンファイア Ｃ１８カラム（３.５μｍ、４.６ｘ１５０ｍｍ）；２５分間にわたって１０−１００％溶媒Ｂとし、ついで５分間１００％溶媒Ｂとする勾配溶出（１.０ｍＬ／分）を用いた。溶媒Ａは９５％水、５％アセトニトリル、０.０５％ＴＦＡであり、溶媒Ｂは５％水、９５％アセトニトリル、０.０５％ＴＦＡ、ＵＶ ２２０ｎｍである。
方法Ｌ：エックスブリッジ・フェニルカラム（３.５μｍ、４.６ｘ１５０ｍｍ）；２５分間にわたって１０−１００％溶媒Ｂとし、ついで５分間１００％溶媒Ｂとする勾配溶出（１.０ｍＬ／分）を用いた。溶媒Ａは９５％水、５％アセトニトリル、０.０５％ＴＦＡであり、溶媒Ｂは５％水、９５％アセトニトリル、０.０５％ＴＦＡであり、ＵＶ ２２０ｎｍである。
方法Ｍ：サンファイア Ｃ１８カラム（３.５μｍ、４.６ｘ１５０ｍｍ）；１８分間にわたって１０−１００％溶媒Ｂとし、ついで５分間１００％溶媒Ｂとする勾配溶出（１.０ｍＬ／分）を用いた。溶媒Ａは９５％水、５％アセトニトリル、０.０５％ＴＦＡであり、溶媒Ｂは５％水、９５％アセトニトリル、０.０５％ＴＦＡであり、ＵＶ ２２０ｎｍである。
方法Ｎ：エックスブリッジ・フェニルカラム（３.５μｍ、４.６ｘ１５０ｍｍ）；１８分間にわたって１０−１００％溶媒Ｂとし、ついで５分間１００％溶媒Ｂとする勾配溶出（１.０ｍＬ／分）を用いた。溶媒Ａは９５％水、５％アセトニトリル、０.０５％ＴＦＡであり、溶媒Ｂは５％水、９５％アセトニトリル、０.０５％ＴＦＡであり、ＵＶ ２２０ｎｍである。
ＳＦＣおよびキラル精製方法
方法Ｉ：キラルパック（Chiralpak）ＡＤ−Ｈ、２５０ｘ４.６ｍｍ、５.０μｍ粒子；ＣＯ２：６０％、共溶媒％：４０％｛０.２％ＤＥＡ／ＩＰＡ：ＡＣＮ（１：１）｝；総流量：４.０ｇ／分；背圧：１００バール；温度：２５℃；ＵＶ：２１８ｎｍ
方法ＩＩ：キラルパック ＯＤ−Ｈ、２５０ｘ４.６ｍｍ、５.０μｍ粒子；ＣＯ２：６０％、共溶媒：４０％｛０.２％ ＤＥＡ／ＩＰＡ：ＡＣＮ（１：１）｝；総流量：４.０ｇ／分；背圧：１０４バール；温度：２４.９℃；ＵＶ：２８７ｎｍ
方法ＩＩＩ：キラルパック ＯＪ−Ｈ、２５０ｘ４.６ｍｍ、５.０μｍ粒子；ＣＯ２％：６０％、共溶媒％：３０％（０.３％ＤＥＡ／メタノール）；総流量：４.０ｇ／分；背圧：１０１バール；温度：２３.６℃；ＵＶ：２７２ｎｍ
方法ＩＶ：キラルパック ＡＳ−Ｈ、２５０ｘ４.６ｍｍ、５.０μｍ粒子；ＣＯ２％：６０％、共溶媒％：４０％（０.３％ＤＥＡ／メタノール）；総流量：４.０ｇ／分；背圧：１０２バール；温度：２５.４℃；ＵＶ：２７２ｎｍ
方法Ｖ：キラルセル（Chiralcel）ＯＪ−Ｈ、２５０ｘ４.６ｍｍ、５.０μｍ粒子；ＣＯ２％：６０％、共溶媒％：４０％（０.２％ＤＥＡ／メタノール）；総流量：４.０ｇ／分；背圧：１０２バール；温度：２４.６℃；ＵＶ：２７２ｎｍ
方法ＶＩ：ルクスセルロース（Luxcellulose）−２、２５０ｘ４.６ｍｍ、５.０μｍ粒子；ＣＯ２％：６０％、共溶媒％：３５％（０.２％ＤＥＡ／メタノール）；総流量：３.０ｇ／分；背圧：１０１バール；温度：２３.６℃；ＵＶ：２６０ｎｍ
方法ＶＩＩ：キラルセル ＡＳ−Ｈ、２５０ｘ４.６ｍｍ、５.０μｍ粒子；ＣＯ２％：６０％、共溶媒％：４０％（０.２％ＤＥＡ／メタノール）；総流量：４.０ｇ／分、背圧：１０１バール、温度：２４.４℃；ＵＶ：２７０ｎｍ
方法ＶＩＩＩ：キラルパック ＩＣ、２５０ｘ４.６ｍｍ、５.０μｍ粒子；ＣＯ２％：６０％、共溶媒％：４０％（０.２％ＤＥＡ／メタノール）；総流量：４.０ｇ／分；背圧：１０１バール；温度：２４.４℃；ＵＶ：２７０ｎｍ
方法ＩＸ：カラム：キラルパック ＩＦ（２５０ｘ４.６ｍｍ）、５ミクロン；移動相：−０.２％ＤＥＡ／エタノール；流速：１.０ｍｌ／分
方法Ｘ：カラム：ルクスアミロース（LUX AMYLOSE）２（２５０ｘ４.６ｍｍ）、５ミクロン；移動相：０.２％ＤＥＡ／ｎ−ヘキサン：エタノール：５：９５；流速：１.０ｍｌ／分
方法ＸＩ：カラム：キラルセル ＯＤ−Ｈ（２５０ｘ４.６ｍｍ）、５ミクロン；移動相：−０.２％ＤＥＡ／ｎ−ヘキサン：エタノール：７０：３０；流速：１.０ｍｌ／分
方法ＸＩＩ：カラム：キラルパック ＩＤ（２５０ｘ４.６ｍｍ）、５ミクロン；移動相：−０.１％ＤＥＡ／メタノール；流速：１.０ｍｌ／分
ＮＭＲ：実施例の特徴付けに利用される方法
１Ｈ ＮＭＲスペクトル等が、次のような周波数で動作する、ブルカー（Bruker）または日本電子（JEOL）（登録商標）フーリエ変換分光計を用いて得られた：１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ（ブルカーまたはＪＥＯＬ（登録商標））または５００ＭＨｚ（ブルカーまたはＪＥＯＬ（登録商標））；１３Ｃ ＮＭＲ：１００ＭＨｚ（ブルカーまたはＪＥＯＬ（登録商標））。スペクトルデータは、化学シフト（多重度、カップリング定数、水素数）のフォーマットで報告される。化学シフトは内部標準であるテトラメチルシラン（δ単位、テトラメチルシラン＝０ｐｐｍ）から低磁場にシフトしたｐｐｍで特定され、および／または溶媒ピークとも称される。それは１Ｈ ＮＭＲスペクトルにおいて、ＣＤ２ＨＳＯＣＤ３では２.４９ｐｐｍで、ＣＤ２ＨＯＤでは３.３０ｐｐｍで、ＣＤ３ＣＮでは１.９４ｐｐｍで、およびＣＤＣｌ３では７.２４ｐｐｍで現れ、１３Ｃ ＮＭＲスペクトルにおいて、ＣＤ３ＳＯＣＤ３では３９.７ｐｐｍで、ＣＤ３ＯＤでは４９.０ｐｐｍで、およびＣＤＣｌ３では７７.０ｐｐｍで現れる。１３Ｃ ＮＭＲスペクトルはすべてデカップリングしたプロトンである。
中間体１：（Ｒ）−１−（１−（４−ブロモフェニル）−２−オキソピペリジン−３−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
中間体１ａ：（Ｒ）−（１−（４−ブロモフェニル）−２−オキソピペリジン−３−イル）カルバミン酸tert−ブチル
１Ｌの密封した管において、（Ｒ）−（２−オキソピペリジン−３−イル）カルバミン酸tert−ブチル（２３ｇ、１１０ミリモル）の１,４−ジオキサン（３００ｍＬ）中溶液に、１,４−ジブロモベンゼン（２８ｇ、１２０ミリモル）、三塩基性リン酸カリウム（３４ｇ、１６０ミリモル）、ヨウ化銅（８.２ｇ、４３ミリモル）、Ｎ,Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（４.７ｍｌ、４３ミリモル）を添加した。該反応混合物にアルゴンを１０−１５分間パージし、次に６０℃一夜加熱した。反応混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、ブライン溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。該粗化合物を３３０ｇｍのシリカゲルカラムを通して精製し、酢酸エチル：石油エーテル（４０：６０）で溶出し、（１−（４−ブロモフェニル）−２−オキソピペリジン−３−イル）カルバミン酸tert−ブチル（２０ｇｍ）のオフホワイトの固体を得た。その精製した生成物のキラルＳＦＣ分析は約１０％のエピマー化を示した。次に該化合物をＳＦＣを通して精製し、中間体１ａ（１５ｇｍ、４０ミリモル、収率３８％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３６９.０／３７１.０（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ ７.４８（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.１１（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，２Ｈ）、５.４８（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.２５−４.１８（ｍ，１Ｈ）、３.７０−３.６２（ｍ，２Ｈ）、２.６０−２.５２（ｍ，１Ｈ）、２.０８−１.９５（ｍ，２Ｈ）、１.７４−１.６４（ｍ，１Ｈ）、１.４３（ｓ，９Ｈ）；［α］Ｄ ２５（ｃ＝０.１、ＭｅＯＨ）：＋３０.０；キラル純度（ＳＦＣ）：９９.９％、保持時間＝４.１５分（ピーク−０１（０.１０５％）の時間＝３.０３分およびピーク−０２の保持時間（９９.９％）＝４.１５分；共溶媒：０.２％ＤＥＡ／メタノール；カラム：ウェルク（Whelk）−０１（Ｒ,Ｒ）（２５０ｘ４.６）ｍｍ ５μ；カラム温度：２４.５；総流量：３；ＣＯ２の流速：１.８；共溶媒の流速：１.２；共溶媒の％４０；背圧：１００）
分取性ＳＦＣ条件：カラム／規模：ウェルク（Ｒ,Ｒ）（２５０ｘ３０）ｍｍ、５μ；ＣＯ２％：７０％；共溶媒％：（０.２％ＤＥＡ／メタノール）の３０％；総流量：１２０ｇ／分；背圧：１００バール；温度：３０℃；ＵＶ：２４０ｎｍ；ピーク−０１の保持時間＝３.２０分、およびピーク−０２の保持時間＝４.６０分
中間体１ｂ：（Ｒ）−３−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）ピペリジン−２−オン・塩酸塩
中間体１ａ（４００ｍｇ、１.１ミリモル）の１,４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の冷却した溶液に、４Ｎ ＨＣｌ／１,４−ジオキサン（５.２ｍＬ）を添加し、室温で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を減圧下で乾燥させてガム状の固体を得た。該固体をさらにジエチルエーテル（２ｘ２０ｍＬ）でのトリチュレーションに供し、乾燥させて中間体１ｂ（３００ｍｇ、０.９８ミリモル、収率９１％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２７１.０（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８.３６（ｂｒｓ，３Ｈ）、７.６５−７.６０（ｍ，２Ｈ）、７.３２−７.２６（ｍ，２Ｈ）、４.０６−３.９９（ｍ，１Ｈ）、３.７７−３.６８（ｍ，１Ｈ）、３.６４−３.５８（ｍ，１Ｈ）、２.２８−２.２４（ｍ，１Ｈ）、２.０６−１.９６（ｍ，２Ｈ）、１.９６−１.８５（ｍ，１Ｈ）
中間体１
中間体１ｂの（Ｒ）−３−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）ピペリジン−２−オン（３００ｍｇ、１.１ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の冷却した溶液に、ＴＥＡ（０.４７ｍＬ、３.３ミリモル）および１−イソシアナト−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２１０ｍｇ、１.１ミリモル）を添加し、その反応混合物を室温で１５時間攪拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、粗化合物を得、それをジエチルエーテルでトリチュレートし、中間体１（４５０ｍｇ、０.９９ミリモル、収率８８％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４５８.０（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９.２８（ｓ，１Ｈ）、７.６２−７.５５（ｍ，６Ｈ）、７.３１−７.２６（ｍ，２Ｈ）、６.７１（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.３７−４.２３（ｍ，１Ｈ）、３.７５−３.５９（ｍ，２Ｈ）、２.２９−２.２５（ｍ，１Ｈ）、２.０３−１.９３（ｍ，２Ｈ）、１.８７−１.７５（ｍ，１Ｈ）
中間体２：（Ｓ）−１−（１−（４−ブロモフェニル）−２−オキソピペリジン−３−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
（Ｓ）−３−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）ピペリジン−２−オンを中間体１ｂと同様の方法にて合成した。（Ｓ）−３−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）ピペリジン−２−オン・塩酸塩（３００ｍｇ、１.１ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の冷却した溶液に、ＴＥＡ（０.３９ｍＬ、２.８ミリモル）および１−イソシアナト−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２１０ｍｇ、１.１ミリモル）を添加し、その反応混合物を室温で１５時間攪拌した。該混合物を減圧下で濃縮し、粗化合物を得、それをジエチルエーテルでトリチュレートし、中間体２（３００ｍｇ、０.６６ミリモル、収率５９％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４５９.０（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９.２１（ｓ，１Ｈ）、７.６４−７.５４（ｍ，６Ｈ）、７.２９（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ）、６.６７（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.３８−４.２８（ｍ，１Ｈ）、３.７５−３.６０（ｍ，２Ｈ）、２.３６−２.２２（ｍ，１Ｈ）、２.０５−１.９１（ｍ，２Ｈ）、１.８７−１.７３（ｍ，１Ｈ）
中間体３：（Ｒ）−１−（１−（４−ブロモフェニル）−２−オキソピペリジン−３−イル）−３−（４−クロロフェニル）尿素
（Ｒ）−３−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）ピペリジン−２−オン（３５０ｍｇ、１.３ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の冷却した溶液に、ＴＥＡ（０.４５ｍＬ、２.６ミリモル）および１−クロロ−４−イソシアナトベンゼン（２００ｍｇ、１.３ミリモル）を添加し、その反応混合物を室温で１５時間攪拌した。該混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を得、それをジエチルエーテルでトリチュレートし、中間体３（４００ｍｇ、０.９５ミリモル、収率７２％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４２３.０（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.９０（ｓ，１Ｈ）、７.５８（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.４２（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.２７（ｄｄ，Ｊ＝８.５、６.０Ｈｚ，４Ｈ）、６.５４（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.３７−４.２４（ｍ，１Ｈ）、３.７５−３.５８（ｍ，２Ｈ）、２.３１−２.２２（ｍ，１Ｈ）、２.０４−１.９３（ｍ，２Ｈ）、１.８５−１.７２（ｍ，１Ｈ）
中間体４：（（Ｒ）−１−（２−オキソ−１−（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペリジン−３−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
中間体１（１.０ｇ、２.２ミリモル）の１,４−ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、ＢＩＳＰＩＮ（０.８４ｇ、３.３ミリモル）および酢酸カリウム（０.４３ｇ、４.４ミリモル）を添加した。その反応混合物に窒素を５分間パージし、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭアダクツ（０.１８ｇ、０.２２ミリモル）を充填した。その反応混合物に窒素を再び３分間パージし、６０℃で１６時間加熱した。該反応混合物を冷却し、セライトパッドを通して濾過し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、該粗化合物をカラムクロマトグラフィーに付して精製し、中間体４（０.７０ｇ、１.４ミリモル、収率６４％）を淡褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５０４（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９.２（ｓ，１Ｈ）、７.７３−７.６５（ｍ，２Ｈ）、７.６３−７.５３（ｍ，４Ｈ）、７.３６−７.２８（ｍ，２Ｈ）、６.７１−６.６３（ｍ，１Ｈ）、４.４０−４.３０（ｍ，１Ｈ）、３.７８−３.６１（ｍ，２Ｈ）、２.３６−２.２４（ｍ，１Ｈ）、２.０４−１.９３（ｍ，２Ｈ）、１.８６−１.７３（ｍ，１Ｈ）、１.２９（ｓ，１２Ｈ）
中間体５：（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（２−オキソ−１−（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペリジン−３−イル）尿素
中間体３（０.５０ｇ、１.２ミリモル）の１,４−ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、ＢＩＳＰＩＮ（０.４５ｇ、１.８ミリモル）および酢酸カリウム（０.２３ｇ、２.４ミリモル）を添加した。その反応混合物に窒素を５分間パージし、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭアダクツ（０.０９７ｇ、０.１２ミリモル）を充填した。その反応混合物に再び窒素を３分間パージし、６０℃で１６時間加熱した。該反応混合物を冷却し、セライトパッドを通して濾過し、酢酸エチル（５０ｍＬｘ２）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、粗化合物をカラムクロマトグラフィーに付して精製し、中間体５（０.５０ｇ、１.１ミリモル、収率９０％）を淡褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４７０.２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８.９０（ｓ，１Ｈ）、７.９１（ｓ，２Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.３３（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.２６（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ）、６.５７−６.５１（ｍ，１Ｈ）、４.３６−４.２７（ｍ，１Ｈ）、３.７７−３.６２（ｍ，２Ｈ）、２.３５−２.２４（ｍ，１Ｈ）、２.０４−１.９３（ｍ，２Ｈ）、１.８３−１.７１（ｍ，１Ｈ）、１.２９（ｓ，１２Ｈ）
中間体６：（Ｒ）−（１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）カルバミン酸tert−ブチル
中間体７：（Ｓ）−（１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）カルバミン酸tert−ブチル
中間体８：（Ｒ）−（１−（６−ヨードピリジン−３−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）カルバミン酸tert−ブチル
中間体９：（Ｓ）−（１−（６−ヨードピリジン−３−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）カルバミン酸tert−ブチル
（２−オキソピペリジン−３−イル）カルバミン酸tert−ブチル（４.０ｇ、１９ミリモル）を乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に含有する溶液に、５−ブロモ−２−ヨードピリジン（５.３ｇ、１９ミリモル）および三塩基性リン酸カリウム（７.９ｇ、３７ミリモル）を添加した。その反応混合物に窒素を３０分間パージし、ヨウ化銅（Ｉ）（０.３６ｇ、１.９ミリモル）およびＮ,Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０.３３ｇ、３.７ミリモル）を充填した。その反応混合物に再び窒素を１０分間パージし、６０℃で１５時間加熱した。該反応混合物を冷却し、セライトパッドを通して濾過し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、その濾液を減圧下で濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィーに付して精製して２.３ｇのラセミ混合物を得、それをさらに超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）（方法Ｉ）を用いるエナンチオマー分離に供し、中間体７−１０を単一のエナンチオマーとして得た。
中間体７（１.５ｇ、４.１ミリモル、収率２２％）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３７２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ８.４４（ｄｄ，Ｊ＝２.３、０.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５−７.８１（ｍ，１Ｈ）、７.８１−７.７６（ｍ，１Ｈ）、５.４８（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.４７−４.３３（ｍ，２Ｈ）、３.７５−３.６６（ｍ，１Ｈ）、２.６１−２.５６（ｍ，１Ｈ）、２.０７−１.９８（ｍ，２Ｈ）、１.７０−１.６２（ｍ，１Ｈ）、１.４８（ｓ，９Ｈ）；中間体７の絶対立体化学が単一分子結晶構造により確認された。
中間体８（０.９０ｇ、２.４ミリモル、収率１３％）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３７２（Ｍ＋Ｈ）；δ ８.４４（ｄｄ，Ｊ＝２.３、０.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５−７.８１（ｍ，１Ｈ）、７.８１−７.７６（ｍ，１Ｈ）、５.４８（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.４７−４.３３（ｍ，２Ｈ）、３.７５−３.６６（ｍ，１Ｈ）、２.６１−２.５６（ｍ，１Ｈ）、２.０７−１.９８（ｍ，２Ｈ）、１.７０−１.６２（ｍ，１Ｈ）、１.４８（ｓ，９Ｈ）
中間体９（１.９ｇ、４.６ミリモル、収率２４％）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４１８（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ８.５９（ｄｄ，Ｊ＝２.３、０.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｄｄ，Ｊ＝８.８、０.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.４９（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.４７−４.３３（ｍ，２Ｈ）、３.７３−３.６６（ｍ，１Ｈ）、２.６３−２.５３（ｍ，１Ｈ）、２.０７−１.９８（ｍ，２Ｈ）、１.７０−１.６０（ｍ，１Ｈ）、１.４８（ｓ，９Ｈ）
中間体１０（２.２ｇ、５.３ミリモル、収率２８％）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４１８（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ８.５９（ｄｄ，Ｊ＝２.３、０.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｄｄ，Ｊ＝８.８、０.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.４９（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.４７−４.３３（ｍ，２Ｈ）、３.７３−３.６６（ｍ，１Ｈ）、２.６３−２.５３（ｍ，１Ｈ）、２.０７−１.９８（ｍ，２Ｈ）、１.７０−１.６０（ｍ，１Ｈ）、１.４８（ｓ，９Ｈ）
実施例１：１−（４−クロロフェニル）−３−（１−（３−フルオロ−２’−（メチルスルホニル）−［１,１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）尿素
実施例１Ａ：（１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−オキソピペリジン−３−イル）カルバミン酸tert−ブチル
４−クロロ−２−フルオロ−１−ヨードベンゼン（５.３ｇ、２１ミリモル）、（２−オキソピペリジン−３−イル）カルバミン酸tert−ブチル（２.０ｇ、９.３ミリモル）、Ｎ,Ｎ’−ジメチル−１,２−エタンジアミン（０.２５ｇ、２.８ミリモル）、ＣｕＩ（０.８９ｇ、４.７ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（６.５ｇ、４７ミリモル）のｎ−ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）中混合物を窒素での脱気処理に付し、１００℃で一夜加熱した。反応混合物を冷却し、セライトパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。該反応溶液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で、つづいてブラインで洗浄した。該有機液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。その粗生成物をカラムクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物（１.２ｇ、収率３７％）を得た。立体中心の部分的ラセミ化が観察された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３４３.１（Ｍ＋Ｈ）
実施例１Ｂ：（１−（３−フルオロ−２’−（メチルスルホニル）−［１,１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）カルバミン酸tert−ブチル
実施例１Ａ（１５０ｍｇ、０.４４ミリモル）、（２−（メチルスルホニル）フェニル）ボロン酸（２６０ｍｇ、１.３ミリモル）、Ｎａ２ＣＯ３（２３０ｍｇ、２.２ミリモル）およびクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’,６’−ジメトキシ−１,１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１,１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（４７ｍｇ、０.０６６ミリモル）のトルエン（２.０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（２.０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０.２０ｍＬ）中混合物にアルゴンをパージし、密封したバイアル中、マイクロ波照射により１５０℃で１時間加熱した。その反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーに付して精製し、実施例１Ｂ（１６０ｍｇ、収率７９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４６３.２（Ｍ＋Ｈ）
実施例１Ｃ：３−アミノ−１−（３−フルオロ−２’−（メチルスルホニル）−［１,１’−ビフェニル］−４−イル）ピペリジン−２−オン
実施例１Ｂ（１６０ｍｇ、０.３５ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５.０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（０.８７ｍＬ、３.５ミリモル）を添加した。室温で６時間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、粗生成物（１２５ｍｇ、９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３６３.１（Ｍ＋Ｈ）
実施例１：実施例１Ｃ（３０ｍｇ、０.０７５ミリモル））のＤＭＦ（１.０ｍＬ）中溶液に、１−クロロ−４−イソシアナトベンゼン（１２ｍｇ、０.０７５ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（０.１１ｍＬ、０.７５ミリモル）を加えた。室温で１時間攪拌した後、その反応混合物を濾過し、該生成物を逆相分取性ＨＰＬＣに付して精製し、標記化合物（５５ｍｇ、収率６０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５１６.１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２.５０（ｓ，１Ｈ）、８.２５（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.０５−７.６３（ｍ，９Ｈ）、７.１６−６.９７（ｍ，３Ｈ）、６.７２（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.３３−４.１０（ｍ，１Ｈ）、４.０４−３.８４（ｍ，２Ｈ）、２.３５（ｔ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.１８（ｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０４−１.８６（ｍ，１Ｈ）；分析性ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１.７４分（方法Ｂ）
実施例２：１−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−（１−（３−フルオロ−２’−（メチルスルホニル）−［１,１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）尿素
５−クロロピリジン−２−アミン（１０ｍｇ、０.０７８ミリモル）のＤＣＭ（０.５０ｍＬ）中溶液に、ピリジン（０.０２５ｍｌ、０.３１ミリモル）を添加した。５分間攪拌した後、クロロギ酸４−ニトロフェニル（１７ｍｇ、０.０８６ミリモル）を加え、該混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物に１Ｃ（２８ｍｇ、０.０７８ミリモル）を、つづいてＴＥＡ（０.０５０ｍＬ）を添加し、該反応混合物を一夜攪拌した。その反応混合物を濃縮し、粗生成物を得、それを逆相分取性ＨＰＬＣに付して精製し、標記化合物（１９ｍｇ、収率４６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５１７.０（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９.４７（ｓ，１Ｈ）、８.２２（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.１０（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.０１（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８４−７.７５（ｍ，２Ｈ）、７.７５−７.６６（ｍ，１Ｈ）、７.５８（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１−７.４２（ｍ，２Ｈ）、７.３６（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.５１−４.３５（ｍ，１Ｈ）、３.８０−３.５６（ｍ，２Ｈ）、２.９０（ｓ，３Ｈ）、２.３３（ｄｄ，Ｊ＝１１.６、５.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.０３（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.８９−１.８３（ｍ，１Ｈ）；分析性ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１.６０分（方法Ａ）
実施例３：４’−（２−オキソ−３−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ピペリジン−１−イル）−［１,１’−ビフェニル］−２−カルボキシアミド
実施例３Ａ：１−（１−（４−クロロフェニル）−２−オキソピペリジン−３−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
実施例３Ａは、実施例１Ａおよび１Ｃに記載の操作を用い、１−クロロ−４−ヨードベンゼンより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４１２.３（Ｍ＋Ｈ）
実施例３：実施例３Ａ（２５ｍｇ、０.０６１ミリモル）、（２−カルバモイルフェニル）ボロン酸（３０ｍｇ、０.１８ミリモル）およびＣｓＦ（４６ｍｇ、０.３０ミリモル）のＣＨ３ＣＮ（１.３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０.２０ｍＬ）中溶液に、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（９.０ｍｇ、０.０１２ミリモル）を添加した。反応混合物に窒素をパージし、密封したバイアル中にてマイクロ波照射により１５０℃で０.５時間加熱した。その反応混合物を濾過し、生成物を分取性逆相ＨＰＬＣに付して精製し、標記化合物（２.１ｍｇ、収率６.７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４９７.３（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９.２６（ｓ，１Ｈ）、７.７１（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.６１−７.５３（ｍ，３Ｈ）、７.４９−７.２３（ｍ，９Ｈ）、６.７４（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.４２−４.３０（ｍ，１Ｈ）、３.７２（ｄ，Ｊ＝１４.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.５２（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.２８（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.００（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.８２（ｂｒｓ，１Ｈ）；分析性ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１.６４９分（方法Ｂ）
次の記載は、本発明の式（Ｉ）の化合物の、上記の方法、または当業者に公知のその変法を用いて調製されるさらなる実施例である。
次の実施例４−３０は実施例１について記載される一般的操作を用いて同様に調製された。
実施例４：４’−（３−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−２−オキソピペリジン−１−イル）−［１,１’−ビフェニル］−２−カルボキシアミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４６２.９（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.９４（ｓ，１Ｈ）、７.７１（ｓ，１Ｈ）、７.５４−７.２３（ｍ，１３Ｈ）、６.５８（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.４２−４.２５（ｍ，１Ｈ）、３.８３−３.６０（ｍ，２Ｈ）、２.３４−２.２０（ｍ，１Ｈ）、２.０５−１.９２（ｍ，２Ｈ）、１.９０−１.６９（ｍ，１Ｈ）；分析性ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１.４８分（方法Ｂ）
実施例５：１−（１−（３−フルオロ−２’−（メチルスルホニル）−［１,１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）−３−（ｐ−トリル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４９５.９（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.６０（ｓ，１Ｈ）、８.０８（ｍ，１Ｈ）、７.７７（ｍ，１Ｈ）、７.６９（ｍ，１Ｈ）、７.５０−７.３９（ｍ，２Ｈ）、７.３３（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９−７.２０（ｍ，３Ｈ）、７.０３（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、６.４６（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.３９−４.２７（ｍ，１Ｈ）、３.６６（ｍ，２Ｈ）、２.８８（ｓ，３Ｈ）、２.２５（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.２０（ｓ，３Ｈ）、２.０５−１.９５（ｍ，２Ｈ）、１.８３（ｍ，１Ｈ）；分析性ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１.６１分（方法Ｂ）
実施例６：４’−（３−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−２−オキソピペリジン−１−イル）−３’−フルオロ−［１,１’−ビフェニル］−２−カルボキシアミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４８１.１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.９１（ｓ，１Ｈ）、７.８３（ｓ，１Ｈ）、７.５６−７.３８（ｍ，８Ｈ）、７.３４−７.１９（ｍ，４Ｈ）、６.５９（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.４０−４.２８（ｍ，１Ｈ）、３.６９−３.４９（ｍ，２Ｈ）、２.２７（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.０６−１.９６（ｍ，２Ｈ）、１.８３（ｍ，１Ｈ）；分析性ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１.５９分（方法Ｂ）
実施例７：４’−（２−オキソ−３−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）ピペリジン−１−イル）−［１,１’−ビフェニル］−２−カルボキシアミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４４３（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.６７（ｓ，１Ｈ）、７.７４（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.５４−７.２３（ｍ，１１Ｈ）、７.０４（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、６.４８（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.３６−４.２２（ｍ，１Ｈ）、３.７８−３.６３（ｍ，１Ｈ）、２.２７（ｍ，５Ｈ）、１.９８（ｍ，２Ｈ）、１.８５−１.６６（ｍ，１Ｈ）；分析性ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１.３９分（方法Ｂ）
実施例８：１−（１−（３−フルオロ−２’−（メチルスルホニル）−［１,１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）−３−（４−（メチルチオ）フェニル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５２８.１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.７４（ｓ，１Ｈ）、８.０９（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０−７.３９（ｍ，２Ｈ）、７.３５（ｍ，３Ｈ）、７.２６（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.１７（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、６.５２（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.３９−４.２７（ｍ，１Ｈ）、３.６５−３.５５（ｍ，２Ｈ）、２.８８（ｓ，３Ｈ）、２.３９（ｓ，３Ｈ）、２.２６（ｍ，１Ｈ）、２.０８−１.９６（ｍ，２Ｈ）、１.８４（ｍ，１Ｈ）；分析性ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１.６５分（方法Ｂ）
実施例９：１−（１−（３−フルオロ−［１,１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）−３−（ｐ−トリル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４１８.２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.６３（ｓ，１Ｈ）、７.８４−７.３５（ｍ，８Ｈ）、７.２７（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.０４（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、６.４９（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.４２−４.２７（ｍ，１Ｈ）、３.７４−３.６０（ｍ，１Ｈ）、３.５７−３.４５（ｍ，１Ｈ）、２.２９（ｍ，１Ｈ）、２.２１（ｓ，３Ｈ）、２.０１（ｍ，２Ｈ）、１.８２（ｍ，１Ｈ）；分析性ＨＰＬＣ：ＲＴ＝２.０６分（方法Ｂ）
実施例１０：３−｛１−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−１−イル）フェニル］−２−オキソピペリジン−３−イル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４８８.８（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９.１８（ｓ，１Ｈ）、７.７６−７.４４（ｍ，８Ｈ）、７.３０（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.７２（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.５１（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.３７（ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.４５−４.２８（ｍ，１Ｈ）、３.８０−３.６４（ｍ，２Ｈ）、２.２６（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.０２（ｍ，２Ｈ）、１.８７（ｍ，１Ｈ）；分析性ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１.５５分（方法Ｂ）
実施例１１：１−（１−（３−フルオロ−２’−（メチルスルホニル）−［１,１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５５０.１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９.１９（ｓ，１Ｈ）、８.１１（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４−７.５５（ｍ，４Ｈ）、７.５１−７.４４（ｍ，２Ｈ）、７.３７（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.７３（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.４４−４.３２（ｍ，１Ｈ）、３.７８−３.６２（ｍ，２Ｈ）、２.９０（ｓ，３Ｈ）、２.３１（ｍ，１Ｈ）、２.０４（ｍ，２Ｈ）、１.９３−１.７９（ｍ，１Ｈ）；分析性ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１.８６分（方法Ａ）
実施例１２：１−（４−クロロフェニル）−３−｛１−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−１−イル）フェニル］−２−オキソピペリジン−３−イル｝尿素
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４５５.２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.８７（ｓ，１Ｈ）、７.６５（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７−７.３７（ｍ，５Ｈ）、７.３２−７.１７（ｍ，３Ｈ）、６.５９（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.５０（ｓ，１Ｈ）、６.３７（ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.５６−４.２９（ｍ，１Ｈ）、３.８５−３.６２（ｍ，２Ｈ）、２.２６（ｍ，５.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.０２（ｍ，２Ｈ）、１.８５（ｍ，１Ｈ）；分析性ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１.４７分（方法Ａ）
実施例１３：１−（４−クロロフェニル）−３−（１−（３−フルオロ−［１,１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４３８.２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.９０（ｓ，１Ｈ）、７.８１−７.３８（ｍ，１０Ｈ）、７.３２−７.２１（ｍ，２Ｈ）、６.５９（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.４０−４.２７（ｍ，１Ｈ）、３.６７−３.４１（ｍ，２Ｈ）、２.２８（ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.０７−１.９６（ｍ，２Ｈ）、１.８４（ｍ，１Ｈ）；分析性ＨＰＬＣ：ＲＴ＝２.０２分（方法Ａ）
実施例１４：１−（４−エチルフェニル）−３−（１−（３−フルオロ−２’−（メチルスルホニル）−［１,１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５１０.３（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.６３（ｓ，１Ｈ）、８.１０（ｍ，１Ｈ）、７.７８（ｍ，１Ｈ）、７.７０（ｍ，１Ｈ）、７.５１−７.４１（ｍ，２Ｈ）、７.３７（ｄ，Ｊ＝１０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，３Ｈ）、７.０６（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、６.４８（ｍ，１Ｈ）、４.４２−４.２８（ｍ，１Ｈ）、３.７６−３.６０（ｍ，２Ｈ）、２.９０（ｓ，３Ｈ）、２.６０（ｍ，２Ｈ）、２.２９（ｍ，１Ｈ）、２.０２（ｍ，２Ｈ）、１.８２（ｍ，１Ｈ）、１.１４（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ）；分析性ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１.７９分（方法Ｂ）
実施例１５：１−（４−エチルフェニル）−３−（１−（３−フルオロ−２’−（メチルスルホニル）−［１,１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４００.９（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.９２（ｓ，１Ｈ）、８.６８（ｓ，１Ｈ）、８.５８（ｄ，Ｊ＝４.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.１１（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.６０−７.４１（ｍ，３Ｈ）、７.２９（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.０４（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、６.４９（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.５６−４.１７（ｍ，１Ｈ）、３.８９−３.６４（ｍ，２Ｈ）、２.３０（ｄｄ，Ｊ＝１１.９、５.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.２２（ｓ，３Ｈ）、２.０６−１.９６（ｍ，２Ｈ）、１.８６−１.６８（ｍ，１Ｈ）；分析性ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１.４７分（方法Ｂ）
実施例１６：１−（４−クロロフェニル）−３−（２−オキソ−１−（４−（ピリジン−３−イル）フェニル）ピペリジン−３−イル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４２１.１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.９３（ｓ，２Ｈ）、８.５９（ｓ，１Ｈ）、８.１１（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.５５−７.３９（ｍ，５Ｈ）、７.２７（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ）、６.５８（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.３９−４.２０（ｍ，１Ｈ）、３.８２−３.６２（ｍ，２Ｈ）、２.２９（ｍ，５.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.０４−１.９６（ｍ，２Ｈ）、１.８５−１.６７（ｍ，１Ｈ）；分析性ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１.５６分（方法Ｂ）
実施例１７：１−（１−（３−フルオロ−２’−（メチルスルホニル）−［１,１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）−３−（４−メトキシフェニル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５１１.８（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.５３（ｓ，１Ｈ）、８.１０（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０−７.４１（ｍ，２Ｈ）、７.３６（ｄ，Ｊ＝１０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，３Ｈ）、６.８２（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、６.４２（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.４２−４.２８（ｍ，１Ｈ）、３.７５−３.６０（ｍ，４Ｈ）、３.４８−３.３４（ｍ，２Ｈ）、２.９０（ｓ，３Ｈ）、２.２８（ｍ，１Ｈ）、２.０２（ｍ，２Ｈ）、１.８３（ｍ，１Ｈ）；分析性ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１.４６分（方法Ｂ）
実施例１８：３’−フルオロ−４’−（２−オキソ−３−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ピペリジン−１−イル）−［１,１’−ビフェニル］−２−カルボキシアミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５１５.２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９.２０（ｓ，１Ｈ）、７.８３（ｓ，１Ｈ）、７.５９（ｓ，４Ｈ）、７.５１−７.３８（ｍ，６Ｈ）、７.３４−７.２１（ｍ，２Ｈ）、６.７１（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.４２−４.２４（ｍ，１Ｈ）、３.７６−３.４８（ｍ，２Ｈ）、２.３０（ｍ，１Ｈ）、２.０２（ｍ，２Ｈ）、１.８５（ｍ，１Ｈ）；分析性ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１.７３分（方法Ｂ）
実施例１９：１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（１−（３−フルオロ−２’−（メチルスルホニル）−［１,１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５３４.２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９.１２（ｓ，１Ｈ）、８.０９（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５−７.５９（ｍ，３Ｈ）、７.５１−７.２４（ｍ，５Ｈ）、７.０８（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.６８（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.４２−４.２８（ｍ，１Ｈ）、３.６３（m.、２Ｈ）、２.８９（ｓ，３Ｈ）、２.２６（ｍ，１Ｈ）、２.０２（ｍ，２Ｈ）、１.９１−１.５４（ｍ，１Ｈ）；分析性ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１.９３分（方法Ｂ）
実施例２０：４’−（２−オキソ−３−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ピペリジン−１−イル）−［１,１’−ビフェニル］−３−カルボキシアミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４９７.３（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９.２４（ｓ，１Ｈ）、８.２１−８.１１（ｍ，２Ｈ）、７.８３（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.６５−７.５２（ｍ，５Ｈ）、７.４１（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，３Ｈ）、６.７５（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.４０−４.２１（ｍ，１Ｈ）、３.７１（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.２６（ｍ，１Ｈ）、２.００（ｍ，２Ｈ）、１.８４（ｍ，１Ｈ）；分析性ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１.６８分（方法Ｂ）
実施例２１：１−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−（１−（３−フルオロ−２’−（メチルスルホニル）−［１,１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５１７.２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９.１２（ｓ，１Ｈ）、８.４１（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.１１（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５（ｄｄ，Ｊ＝８.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３−７.６７（ｍ，２Ｈ）、７.５１−７.２４（ｍ，５Ｈ）、６.７７（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.４５−４.２３（ｍ，１Ｈ）、３.７５−３.５６（ｍ，２Ｈ）、２.９１（ｓ，３Ｈ）、２.４０−２.２６（ｍ，１Ｈ）、２.０３（ｍ，２Ｈ）、１.９１−１.７９（ｍ，１Ｈ）；分析性ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１.６４分（方法Ａ）
実施例２２：１−（１−（３−フルオロ−［１,１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４７２.２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９.２２（ｓ，１Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.６５−７.５４（ｍ，６Ｈ）、７.５１−７.２８（ｍ，３Ｈ）、６.７４（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.４４−４.３０（ｍ，１Ｈ）、３.７３−３.５８（ｍ，２Ｈ）、２.３１（ｍ，１Ｈ）、２.０３（ｍ，２Ｈ）、１.８６（ｍ，１Ｈ）；分析性ＨＰＬＣ：ＲＴ＝２.１８分（方法Ｂ）
実施例２３：１−（１−（３−フルオロ−２’−（メチルスルホニル）−［１,１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５６０.２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９.３４（ｓ，１Ｈ）、８.１０（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５−７.５８（ｍ，６Ｈ）、７.５２−７.４２（ｍ，２Ｈ）、７.３８−７.２２（ｍ，２Ｈ）、６.７９（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.４６−４.２９（ｍ，１Ｈ）、３.８２−３.４６（ｍ，２Ｈ）、３.１２（ｓ，３Ｈ）、２.９５−２.８５（ｍ，３Ｈ）、２.２９（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.０４（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.８９（ｓ，１Ｈ）；分析性ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１.４６分（方法Ｂ）
実施例２４：１−（４−シアノフェニル）−３−（１−（３−フルオロ−２’−（メチルスルホニル）−［１,１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５０７.２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.５３（ｓ，１Ｈ）、８.１０（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０−７.４１（ｍ，２Ｈ）、７.３６（ｄ，Ｊ＝１０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，３Ｈ）、６.８２（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、６.４２（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.４２−４.２８（ｍ，１Ｈ）、３.７５−３.６０（ｍ，２Ｈ）、２.９０（ｓ，３Ｈ）、２.２８（ｍ，１Ｈ）、２.０２（ｍ，２Ｈ）、１.８３（ｍ，１Ｈ）；分析性ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１.５７分（方法Ｂ）
実施例２５：１−（１−（３−フルオロ−２’−（メチルスルホニル）−［１,１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５６６.３（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.９６（ｓ，１Ｈ）、８.１０（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４−７.４２（ｍ，４Ｈ）、７.３７（ｄ，Ｊ＝１０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.２３（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ）、６.６０（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.４２−４.３１（ｍ，１Ｈ）、３.７６−３.５９（ｍ，２Ｈ）、２.９０（ｓ，３Ｈ）、２.３０（ｍ，１Ｈ）、２.０２（ｍ，２Ｈ）、１.９２−１.７６（ｍ，１Ｈ）；分析性ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１.８８分（方法Ａ）
実施例２６：１−（１−（３−フルオロ−２’−（メチルスルホニル）−［１,１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）−３−（５−メチルチアゾール−２−イル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５０２.８（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.１１（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３−７.６９（ｍ，２Ｈ）、７.５１−７.４２（ｍ，２Ｈ）、７.３９−７.２５（ｍ，２Ｈ）、７.０８−６.９３（ｍ，２Ｈ）、４.４７−４.２３（ｍ，１Ｈ）、３.６９（ｍ，２Ｈ）、２.９０（ｓ，３Ｈ）、２.２９（ｓ，４Ｈ）、２.０４（ｍ，２Ｈ）、１.８９−１.７８（ｍ，２Ｈ）；分析性ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１.３２分（方法Ａ）
実施例２７：１−（６−クロロピリダジン−３−イル）−３−（１−（３−フルオロ−２’−（メチルスルホニル）−［１,１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５１８.２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９.９６（ｓ，１Ｈ）、８.２２−７.９８（ｍ，２Ｈ）、７.８８−７.６３（ｍ，４Ｈ）、７.５１−７.３９（ｍ，２Ｈ）、７.３２−７.１８（ｍ，２Ｈ）、４.６７−４.３２（ｍ，１Ｈ）、３.６９（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.８９（ｓ，３Ｈ）、２.３１（ｍ，１Ｈ）、２.０４（ｍ，２Ｈ）、１.８９（ｍ，１Ｈ）；分析性ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１.４６分（方法Ａ）
実施例２８：１−（１−（３−フルオロ−２’−（メチルスルホニル）−［１,１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）−３−（４−フルオロフェニル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５００（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.７６（ｓ，１Ｈ）、８.０９（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｍ，１Ｈ）、７.６９（ｍ，１Ｈ）、７.５０−７.４１（ｍ，２Ｈ）、７.４１−７.３０（ｍ，３Ｈ）、７.２６（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.０６（ｍ，２Ｈ）、６.５１（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.４０−４.２８（ｍ，１Ｈ）、３.６７−３.５２（ｍ，２Ｈ）、２.８９（ｓ，３Ｈ）、２.３１−２.２０（ｍ，１Ｈ）、２.０７−１.９６（ｍ，２Ｈ）、１.８４（ｍ，１Ｈ）；分析性ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１.５４分（方法Ｂ）
実施例２９：２’−フルオロ−４’−（２−オキソ−３−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ピペリジン−１−イル）−［１,１’−ビフェニル］−２−カルボキシアミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５１５（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９.３０（ｓ，１Ｈ）、７.７０（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.６３−７.１１（ｍ，１２Ｈ）、６.７７（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.５０−４.３０（ｍ，１Ｈ）、３.７５（ｄ，Ｊ＝１９.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.３８−２.２０（ｍ，１Ｈ）、２.０６−１.９４（ｍ，２Ｈ）、１.８８−１.７３（ｍ，１Ｈ）；分析性ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１.６４分（方法Ａ）
実施例３０：４’−（３−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−２−オキソピペリジン−１−イル）−２’−フルオロ−［１,１’−ビフェニル］−２−カルボキシアミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４８１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.９７（ｓ，１Ｈ）、７.７２（ｓ，１Ｈ）、７.５９−７.１０（ｍ，１２Ｈ）、６.５９（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.４４−４.３１（ｍ，１Ｈ）、３.８５−３.６７（ｍ，２Ｈ）、２.２７（ｍ，１Ｈ）、１.９９（ｍ，２Ｈ）、１.８０（ｍ，１Ｈ）；分析性ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１.６３分（方法Ａ）
実施例３１−５３は、実施例２または３について上記される操作を用いて、同様にして調製された。
実施例３１：１−（１−（２’−フルオロ−［１,１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４７２.３（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９.１９（ｓ，１Ｈ）、７.７３−７.４９（ｍ，７Ｈ）、７.４０（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，３Ｈ）、７.３２−７.１９（ｍ，２Ｈ）、６.７０（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.４２−４.２３（ｍ，１Ｈ）、３.８６−３.７２（ｍ，２Ｈ）、２.３３−２.１９（ｍ，１Ｈ）、２.００（ｍ，２Ｈ）、１.８４（ｍ，１Ｈ）；分析性ＨＰＬＣ：ＲＴ＝２.１４分（方法Ｂ）
実施例３２：１−（１−（４−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）−２−オキソピペリジン−３−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４７３（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９.２２（ｓ，１Ｈ）、８.３２−８.０４（ｍ，２Ｈ）、７.７５−７.５５（ｍ，６Ｈ）、７.４９−７.３２（ｍ，３Ｈ）、６.７１（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.４８−４.２９（ｍ，１Ｈ）、３.８２−３.６２（ｍ，１Ｈ）、３.６１−３.４８（ｍ，１Ｈ）、２.２９（ｍ，１Ｈ）、２.０７−１.９２（ｍ，２Ｈ）、１.８８−１.６４（ｍ，１Ｈ）；分析性ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１.９１分（方法Ｂ）
実施例３３：１−（１−（２’−シアノ−［１,１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４７９.２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９.２３（ｓ，１Ｈ）、７.９４（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３−７.７４（ｍ，１Ｈ）、７.６８−７.５４（ｍ，８Ｈ）、７.４８（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、６.７２（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.４５−４.２５（ｍ，１Ｈ）、３.９２−３.６８（ｍ，２Ｈ）、２.２８（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.１０−１.９７（ｍ，２Ｈ）、１.６５（ｓ，１Ｈ）；分析性ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１.８９分（方法Ａ）
実施例３４：４’−（２−オキソ−３−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ピペリジン−１−イル）−［１,１’−ビフェニル］−２−カルボン酸メチル
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５１２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９.２１（ｓ，１Ｈ）、７.７３（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３−７.５５（ｍ，５Ｈ）、７.５０−７.２５（ｍ，６Ｈ）、６.６９（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.４２−４.２４（ｍ，１Ｈ）、３.７５（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.６０（ｓ，３Ｈ）、２.２９（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.７９（ｍ，２Ｈ）、１.４４−１.０７（ｍ，１Ｈ）；分析性ＨＰＬＣ：ＲＴ＝２.０９分（方法Ａ）
実施例３５：１−（２−オキソ−１−（４−（ピリジン−３−イル）フェニル）ピペリジン−３−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４５５.１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９.２３（ｓ，１Ｈ）、８.８９（ｓ，１Ｈ）、８.５７（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.０９（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.６３−７.３２（ｍ，７Ｈ）、６.７１（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.４４−４.３１（ｍ，１Ｈ）、３.８１−３.６８（ｍ，１Ｈ）、３.６０−３.４２（ｍ，１Ｈ）、２.３０（ｍ，１Ｈ）、２.００（ｍ，２Ｈ）、１.９０−１.７６（ｍ，１Ｈ）；分析性ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１.３７分（方法Ａ）
実施例３６：１−（１−（［１,１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４５４.３（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９.２１（ｓ，１Ｈ）、７.７４−７.５５（ｍ，８Ｈ）、７.５０−７.３２（ｍ，５Ｈ）、６.７０（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.４４−４.２８（ｍ，１Ｈ）、３.８１−３.５４（ｍ，２Ｈ）、２.２８（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.０９−１.９５（ｍ，２Ｈ）、１.８８−１.７２（ｍ，１Ｈ）；分析性ＨＰＬＣ：ＲＴ＝２.１２分（方法Ａ）
実施例３７：１−（１−（３’−フルオロ−［１,１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４７２.２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９.２０（ｓ，１Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.６２−７.３６（ｍ，９Ｈ）、７.１８（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.７０（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.４０−４.２０（ｍ，１Ｈ）、３.７８−３.５６（ｍ，２Ｈ）、２.２８−２.２２（ｍ，１Ｈ）、２.０４−１.９４（ｍ，２Ｈ）、１.８４（ｍ，１Ｈ）；分析性ＨＰＬＣ：ＲＴ＝２.１分（方法）
実施例３８：１−（２−オキソ−１−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）ピペリジン−３−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４５４.９（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９.１９（ｓ，１Ｈ）、８.６１（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.８２（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.５８（ｓ，４Ｈ）、７.４５（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、６.７０（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.４４−４.３０（ｍ，１Ｈ）、３.８３−３.６６（ｍ，２Ｈ）、２.２６（ｍ，１Ｈ）、２.０５−１.９５（ｍ，２Ｈ）、１.８５（ｍ，１Ｈ）；分析性ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１.６７分（方法Ｂ）
実施例３９：１−（１−（４’−フルオロ−［１,１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４７２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９.２２（ｓ，１Ｈ）、７.８１−７.５２（ｍ，８Ｈ）、７.３９（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.２９（ｔ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ）、６.７０（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.４７−４.２８（ｍ，１Ｈ）、３.８２−３.５９（ｍ，２Ｈ）、２.３８−２.２１（ｍ，１Ｈ）、２.００（ｍ，２Ｈ）、１.８４（ｍ，１Ｈ）；分析性ＨＰＬＣ：ＲＴ＝２.０４分（方法Ａ）
実施例４０：３−フルオロ−４’−（２−オキソ−３−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ピペリジン−１−イル）−［１,１’−ビフェニル］−２−カルボン酸メチル
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５３０.４（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９.３８（ｓ，１Ｈ）、７.７０−７.５３（ｍ，５Ｈ）、７.４２−７.２９（ｍ，６Ｈ）、６.９０（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.４５−４.２９（ｍ，１Ｈ）、３.８６−３.７１（ｍ，１Ｈ）、３.６７−３.３７（ｍ，４Ｈ）、２.１１−１.６２（ｍ，３Ｈ）、１.４１−１.０５（ｍ，１Ｈ）；分析性ＨＰＬＣ：ＲＴ＝２.１５分（方法Ｂ）
実施例４１：１−（１−（４−（２−エトキシ−５−フルオロピリジン−４−イル）フェニル）−２−オキソピペリジン−３−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５１７.３（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９.２４（ｓ，１Ｈ）、８.２１（ｓ，１Ｈ）、７.７５−７.５５（ｍ，６Ｈ）、７.４６（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、６.９８（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.７３（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.４５−４.２５（ｍ，３Ｈ）、３.９１−３.６８（ｍ，２Ｈ）、３.５４−３.４１（ｍ，３Ｈ）、２.３８−２.２５（ｍ，１Ｈ）、２.００（ｍ，２Ｈ）、１.８５（ｍ，１Ｈ）；分析性ＨＰＬＣ：ＲＴ＝２.１７分（方法Ｂ）
実施例４２：４’−（２−オキソ−３−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ピペリジン−１−イル）−［１,１’−ビフェニル］−２−カルボン酸
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４９８.１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９.５１（ｓ，１Ｈ）、７.７８−７.５３（ｍ，５Ｈ）、７.４７−７.１７（ｍ，７Ｈ）、６.９９（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.４３−４.２４（ｍ，１Ｈ）、３.７５−３.５７（ｍ，２Ｈ）、２.２９（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.９８（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ）、１.８６−１.６３（ｍ，１Ｈ）；分析性ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１.９２分（方法Ａ）
実施例４３：１−（１−（３’−（メチルスルホニル）−［１,１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５３２.１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９.２３（ｓ，１Ｈ）、８.１３（ｓ，１Ｈ）、８.０３（ｓ，１Ｈ）、７.９０（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７−７.６９（ｍ，３Ｈ）、７.５８（ｓ，４Ｈ）、７.４５（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、６.７４（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.３３（ｄ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.８８−３.６６（ｍ，２Ｈ）、３.２６（ｓ，３Ｈ）、２.２６（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.０９−１.９４（ｍ，２Ｈ）、１.８２（ｓ，１Ｈ）；分析性ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１.７８分（方法Ｂ）
実施例４４：１−（１−（４−（２−メチルピリジン−３−イル）フェニル）−２−オキソピペリジン−３−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４６８.９（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９.２４（ｓ，１Ｈ）、８.６６（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.１１（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１−７.３４（ｍ，８Ｈ）、６.７３（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.４８−４.３３（ｍ，１Ｈ）、３.８５−３.７０（ｍ，２Ｈ）、２.６６−２.５４（ｓ，３Ｈ）、２.２９（ｍ，１Ｈ）、２.０１（ｍ，２Ｈ）、１.８７（ｍ，１Ｈ）；分析性ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１.９分（方法Ｂ）
実施例４５：１−（１−（４−（３−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−２−オキソピペリジン−３−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４６９.１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９.２８（ｓ，１Ｈ）、８.６２−８.３７（ｍ，２Ｈ）、７.７１−７.５２（ｍ，４Ｈ）、７.４５（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，４Ｈ）、７.２６（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.７６（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.４２−４.２９（ｍ，１Ｈ）、３.８６−３.６６（ｍ，２Ｈ）、２.２８（ｍ，４Ｈ）、２.０１（ｍ，２Ｈ）、１.９０−１.７７（ｍ，１Ｈ）；分析性ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１.７６分（方法Ｂ）
実施例４６：１−（１−（４’−シアノ−［１,１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４７９.２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９.２４（ｓ，１Ｈ）、８.０３−７.８６（ｍ，４Ｈ）、７.７８（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.６５−７.５３（ｍ，４Ｈ）、７.４６（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、６.７３（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.４７−４.２８（ｍ，１Ｈ）、３.８１−３.６２（ｍ，１Ｈ）、３.５５−３.３２（ｍ，１Ｈ）、２.３２−２.２１（ｍ，１Ｈ）、２.０９−１.９７（ｍ，２Ｈ）、１.９２−１.６４（ｍ，１Ｈ）；分析性ＨＰＬＣ：ＲＴ＝２分（方法Ａ）
実施例４７：１−（１−（４−（４−メチルピリジン−３−イル）フェニル）−２−オキソピペリジン−３−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４６８.９（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９.２６（ｓ，１Ｈ）、８.５５−８.３７（ｍ，２Ｈ）、７.５９（ｓ，４Ｈ）、７.４９−７.４０（ｍ，４Ｈ）、７.２６（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.７４（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.４４−４.２５（ｍ，１Ｈ）、３.８２−３.７１（ｍ，１Ｈ）、３.７１−３.５０（ｍ，１Ｈ）、２.２８（ｓ，３Ｈ）、２.０１（ｍ，２Ｈ）、１.８９−１.５６（ｍ，２Ｈ）；分析性ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１.８３分（方法Ｂ）
実施例４８：４’−（２−オキソ−３−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ピペリジン−１−イル）−［１,１’−ビフェニル］−４−カルボキシアミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４９７.１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９.２４（ｓ，１Ｈ）、８.０５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.９６（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.８３−７.７２（ｍ，４Ｈ）、７.６８−７.５４（ｍ，４Ｈ）、７.４７−７.３５（ｍ，３Ｈ）、６.７２（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.４６−４.３３（ｍ，１Ｈ）、３.８８−３.６５（ｍ，２Ｈ）、２.３０（ｍ，１Ｈ）、２.０１（ｍ，２Ｈ）、１.８４（ｍ，１Ｈ）；分析性ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１.６１分（方法Ｂ）
実施例４９：１−（１−（４’−（メチルスルホニル）−［１,１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５３２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９.５９（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.０９−７.９４（ｍ，４Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.７０−７.４３（ｍ，６Ｈ）、７.１０（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.４１−４.２８（ｍ，１Ｈ）、３.９４−３.６３（ｍ，２Ｈ）、２.６３−２.４９（ｓ，３Ｈ）、２.３２−２.２２（ｍ，１Ｈ）、２.０２（ｍ，２Ｈ）、１.９０−１.７７（ｍ，１Ｈ）；分析性ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１.７１分（方法Ａ）
実施例５０：２’−シアノ−５−フルオロ−Ｎ−メチル−４’−（２−オキソ−３−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ピペリジン−１−イル）−［１,１’−ビフェニル］−２−カルボキシアミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５５４（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.１５（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.５５（ｄｄ，Ｊ＝８.４、６.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５−７.２３（ｍ，１Ｈ）、７.２０（ｄｄ，Ｊ＝９.８、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.１０（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.９９−６.７９（ｍ，２Ｈ）、６.３２（ｓ，２Ｈ）、４.３２（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.１４（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.５８（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，３Ｈ）、２.０３−１.５９（ｍ，４Ｈ）；分析性ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１.７４分（方法Ａ）
実施例５１：５−フルオロ−Ｎ−メチル−４’−（２−オキソ−３−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ピペリジン−１−イル）−［１,１’−ビフェニル］−２−カルボキシアミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５２８.８（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９.２２（ｓ，１Ｈ）、８.１５（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９（ｓ，４Ｈ）、７.４９−７.０９（ｍ，７Ｈ）、６.６９（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.４４−４.２４（ｍ，１Ｈ）、３.８６−３.５３（ｍ，２Ｈ）、２.８８（ｓ，３Ｈ）、２.２８（ｄｄ，Ｊ＝１２.１、５.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.０７−１.９４（ｍ，２Ｈ）、１.８６−１.６９（ｍ，１Ｈ）；分析性ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１.６９分（方法Ｂ）
実施例５２：１−（１−（２’−（モルホリン−４−カルボニル）−［１,１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５６７.２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９.２２（ｓ，１Ｈ）、７.６８−７.２６（ｍ，１２Ｈ）、６.８１−６.５９（ｍ，１Ｈ）、４.３４（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.７４−３.４９（ｍ，２Ｈ）、３.３１−３.０５（ｍ，２Ｈ）、３.００−２.８７（ｍ，２Ｈ）、２.８０−２.６３（ｍ，２Ｈ）、２.４２（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.２８（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.０８−１.９５（ｍ，２Ｈ）、１.８９−１.７２（ｍ，２Ｈ）；分析性ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１.８８分（方法Ｂ）
実施例５３：１−（１−（４−（２−メトキシピリジン−３−イル）フェニル）−２−オキソピペリジン−３−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４８４.９（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９.２１（ｓ，１Ｈ）、８.２６−８.１０（ｍ，１Ｈ）、７.８５−７.７２（ｍ，１Ｈ）、７.６６−７.５２（ｍ，６Ｈ）、７.３５（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.１５−６.９４（ｍ，１Ｈ）、６.７７−６.６３（ｍ，１Ｈ）、４.４０−４.２５（ｍ，１Ｈ）、３.８７（ｓ，３Ｈ）、３.７３−３.５８（ｍ，２Ｈ）、２.３１−２.２１（ｍ，１Ｈ）、２.１０−１.９６（ｍ，２Ｈ）、１.８７−１.６８（ｍ，１Ｈ）；分析性ＨＰＬＣ：ＲＴ＝２.０１分（方法Ｂ）
実施例５４：Ｎ−メチル−４’−（２−オキソ−３−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ピペリジン−１−イル）−［１,１’−ビフェニル］−２−カルボキシアミド
実施例５４Ａ：４’−（２−オキソ−３−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ピペリジン−１−イル）−［１,１’−ビフェニル］−２−カルボン酸メチル
実施例５４Ａは、実施例３に記載の経路と同様の経路にて、実施例３Ａおよび２−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸より合成された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５１２.５（Ｍ＋Ｈ）
実施例５４Ｂ：４’−（２−オキソ−３−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ピペリジン−１−イル）−［１,１’−ビフェニル］−２−カルボン酸
実施例５４Ａ（１００ｍｇ、０.２０ミリモル）のＴＨＦ（１.０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１.０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０.２０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（４１ｍｇ、０.９８ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で一夜攪拌した。反応溶液をＥｔＯＡｃおよび１Ｎ ＨＣｌで希釈し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物（８０ｍｇ、０.１６ミリモル）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４９８.４（Ｍ＋Ｈ）
実施例５４：実施例５４Ｂ（４０ｍｇ、０.０８０ミリモル）、メタナミン（０.０１５ｍＬ、０.４０ミリモル）、ＨＡＴＵ（６１ｍｇ、０.１６ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（０.１１ｍＬ、０.８０ミリモル）のＤＭＦ（１.０ｍＬ）中混合物を室温で５時間攪拌した。反応溶液を濾過し、生成物を逆相分取性ＨＰＬＣを介して精製し、標記化合物（２.０ｍｇ、０.００３８ミリモル）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５１１.０（Ｍ＋Ｈ）. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９.２９（ｓ，１Ｈ）、８.１８−８.０７（ｍ，１Ｈ）、７.６１（ｍ，５Ｈ）、７.３６（ｍ，７Ｈ）、６.８６−６.６５（ｍ，１Ｈ）、４.４６−４.３１（ｍ，１Ｈ）、３.８１−３.６３（ｍ，２Ｈ）、３.１６（ｍ，１Ｈ）、２.５９（ｓ，３Ｈ）、２.３７−２.２４（ｍ，１Ｈ）、２.０１（ｍ，２Ｈ）；分析性ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１.６４９分（方法Ａ）
実施例５５：Ｎ,Ｎ−ジメチル−４’−（２−オキソ−３−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ピペリジン−１−イル）−［１,１’−ビフェニル］−２−カルボキシアミド
実施例５５は実施例５４に記載の操作を用いて合成された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５２５.２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９.５８（ｓ，１Ｈ）、７.７９−７.２９（ｍ，１２Ｈ）、７.１０（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.４６−４.２８（ｍ，１Ｈ）、３.８０−３.５７（ｍ，２Ｈ）、２.７９（ｓ，３Ｈ）、２.４７（ｓ，３Ｈ）、２.２７（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.００（ｍ，２Ｈ）、１.９１−１.７６（ｍ，１Ｈ）；分析性ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１.７６分（方法Ａ）
実施例５６：４’−（３−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−２−オキソピペリジン−１−イル）−Ｎ−メチル−［１,１’−ビフェニル］−２−カルボキシアミド
実施例５６Ａ：４’−（３−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−オキソピペリジン−１−イル）−［１,１’−ビフェニル］−２−カルボン酸
実施例５６Ａは、実施例１Ａおよび実施例１Ｂを調製するのに記載された反応経路と同様の経路にて、１−クロロ−４−ヨードベンゼンおよび２−ボロノ安息香酸より調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４１１.３（Ｍ＋Ｈ）
実施例５６Ｂ：（１−（２’−（メチルカルバモイル）−［１,１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）カルバミン酸tert−ブチル
実施例５６Ｂは、実施例４を調製するのに記載されるアミドカップリング条件を用い、実施例５６Ａから調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４２４.３（Ｍ＋Ｈ）
実施例５６Ｃ：４’−（３−アミノ−２−オキソピペリジン−１−イル）−Ｎ−メチル−［１,１’−ビフェニル］−２−カルボキシアミド
実施例５６Ｃは、実施例１Ｃを調製するのに記載された脱保護条件を用い、実施例５６Ｂより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３２４.１（Ｍ＋Ｈ）
実施例５６は、実施例１を調製するのに記載された条件を用い、実施例５Ｃおよび１−クロロ−４−イソシアナトベンゼンより調製された。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４７７.４（Ｍ＋Ｈ）
実施例５７：（Ｒ）−１−（１−（４−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）−２−オキソピペリジン−３−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
中間体１の１,４−ジオキサン（２ｍＬ）中溶液に、三塩基性リン酸カリウム（２３ｍｇ、０.１３ミリモル）および（２−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸（１１ｍｇ、０.０７９ミリモル）を添加した。該反応混合物に窒素を５分間パージし、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭアダクツ（５.４ｍｇ、６.６マイクロモル）を充填した。該反応混合物に再び窒素を３分間パージし、６０℃で１５時間加熱した。該混合物を冷却し、セライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、それを逆相クロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物（１１ｍｇ、３４％、０.０２３ミリモル）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４７３.１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９.２２（ｓ，１Ｈ）、８.２５（ｄ，Ｊ＝５.１４Ｈｚ，１Ｈ）、８.１８−８.１１（ｍ，１Ｈ）、７.６８−７.５６（ｍ，６Ｈ）、７.５１−７.４４（ｍ，３Ｈ）、６.７０（ｄ，Ｊ＝６.６０Ｈｚ，１Ｈ）、４.４１−４.３４（ｍ，１Ｈ）、３.８２−３.６８（ｍ，２Ｈ）、２.３５−２.２８（ｍ，１Ｈ）、２.０６−１.９８（ｍ，２Ｈ）、１.８９−１.７９（ｍ，１Ｈ）；分析性ＨＰＬＣ：ＲＴ＝２.０８分（方法Ｆ）
表２に列挙される次の実施例は、適切なボロン酸を用い、中間体１−３から、実施例５７に示される操作と同様の操作を使用することで製造された。
表２
実施例１３８：（Ｒ）−Ｎ−（３−（４−（２−オキソ−３−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）ピペリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）メタンスルホンアミド
中間体４（０.０５０ｇ、０.０９９ミリモル）の１,４−ジオキサン（２ｍＬ）中溶液に、Ｎ−（３−ブロモピリジン−２−イル）メタンスルホンアミド（０.０２５ｇ、０.０９９ミリモル）および三塩基性リン酸カリウム（０.０４２ｇ、０.２０ミリモル）を添加した。その反応混合物に窒素を５分間パージし、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭアダクツ（８.１ｍｇ、９.９マイクロモル）を充填した。該反応混合物に再び窒素を３分間パージし、６０℃で１６時間加熱した。該反応混合物を冷却し、セライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣに付して精製し、標記化合物（１９ｍｇ、０.０３５ミリモル、収率３５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５４８（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９.６７（ｓ，１Ｈ）、９.２６−９.１９（ｓ，１Ｈ）、８.４１−８.３５（ｍ，１Ｈ）、７.７８−７.７１（ｍ，１Ｈ）、７.６４−７.５５（ｍ，６Ｈ）、７.５４−７.４（ｍ，２Ｈ）、７.３１−７.２４（ｍ，１Ｈ）、６.７３−６.６６（ｍ，１Ｈ）、４.４５−４.３１（ｍ，１Ｈ）、３.８２−３.７（ｍ，２Ｈ）、３.０−２.８（ｍ，４Ｈ）、２.０４−１.９７（ｍ，２Ｈ）、１.９０−１.８１（ｍ，１Ｈ）；ＲＴ＝１.８５９分（方法Ｆ）
表３に列挙される次の実施例は、実施例１３８に示されるのと同様の操作を用いて、中間体４または５より製造された。
表３
実施例１４６：（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−（５−（２−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）尿素
実施例１４６ａ：（Ｒ）−（１−（５−（２−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−２−オキソピペリジン−３−イル）カルバミン酸tert−ブチル
中間体７（１５０ｍｇ、０.４１ミリモル）の１,４−ジオキサン（５ｍＬ）中溶液に、三塩基性リン酸カリウム（１７０ｍｇ、０.８１ミリモル）および（２−フルオロフェニル）ボロン酸（５７ｍｇ、０.４１ミリモル）を添加した。反応混合物に窒素を５分間パージし、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭアダクツ（３３ｍｇ、０.０４１ミリモル）を充填した。該反応混合物に再び窒素を３分間パージし、６０℃で１５時間加熱した。該反応混合物を冷却し、セライトパッドを通して濾過し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーに付して精製し、実施例１４６ａ（１２０ｍｇ、０.３１ミリモル、収率７７％）を褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３８６（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８.６１（ｓ，１Ｈ）、８.００（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４−７.５９（ｍ，１Ｈ）、７.４３−７.５１（ｍ，１Ｈ）、７.３１− ７.３９（ｍ，２Ｈ）、７.０８（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.２９−４.２１（ｍ，１Ｈ）、４.２５−４.１５（ｍ，１Ｈ）、３.７６−３.８５（ｍ，１Ｈ）、２.０３−２.１３（ｍ，１Ｈ）、１.９０−１.９９（ｍ，２Ｈ）、１.８９−１.７３（ｍ，１Ｈ）、１.４０（ｓ，９Ｈ）
実施例１４６Ｂ：（Ｒ）−３−アミノ−１−（５−（２−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−２−オン・塩酸塩
実施例１４６Ａ（１２０ｍｇ、０.３１ミリモル）の１,４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の冷却した溶液に、１,４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（１.６ｍＬ）を添加し、室温で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、該混合物をジエチルエーテル（１０ｍｌｘ２）でトリチュレートし、実施例１４６Ｂ（８０ｍｇ、０.２５ミリモル、収率８０％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２８６.２（Ｍ＋Ｈ）
実施例１４６：
実施例１４６Ｂ（４０ｍｇ、０.１２ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の冷却した溶液に、ＴＥＡ（０.０５２ｍＬ、０.３７ミリモル）および１−クロロ−４−イソシアナトベンゼン（１９ｍｇ、０.１２ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で１５時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、その粗化合物をＲＰ−ＨＰＬＣに付して精製し、実施例１４６（１０ｍｇ、収率１８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４３９（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８.９４（ｓ，１Ｈ）、８.６２（ｓ，１Ｈ）、８.０３−７.９９（ｍ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２（td、Ｊ＝７.９、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１−７.４１（ｍ，３Ｈ）、７.３９−７.３２（ｍ，２Ｈ）、７.３０−７.２５（ｍ，２Ｈ）、６.６０（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈz、１Ｈ）、４.４８（ｄｔ，Ｊ＝１２.０、６.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.２６（ｄｔ，Ｊ＝１３.０、６.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.８６−３.７８（ｍ，１Ｈ）、２.３６−２.２７（ｍ，１Ｈ）、２.０３−１.９３（ｍ，２Ｈ）、１.８３−１.７１（ｍ，１Ｈ）；ＲＴ＝２.１１６分（方法Ｅ）
表４に列挙される次の化合物は、中間体１ａ、（Ｒ）−（１−（４−ブロモフェニル）−２−オキソピペリジン−３−イル）カルバミン酸tert−ブチル（中間体１の合成の間に得られる）、または中間体７−１０より出発し、実施例１４６に示される操作と同様の操作を用いて、製造された。
表４
当業者にとって、本開示が上記の例示として実施例に限定されないこと、および本開示がその本質的な属性から逸脱することなく他の特定の形態にて実施され得ることは明らかであろう。従って、実施例は、すべての点で例示であって、限定するものではないと考えるのが望ましく、上記の実施例よりもむしろ添付した特許請求の範囲を照会すべきであり、従って特許請求の範囲の意義および均等の範囲の範囲内にある変形はすべてそこに包含されるものとする。

Claims (15)

  1. 式Ｉ：
    ［式中：
    Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、またはベンゾジオキシルであり、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、およびＳＯ２Ｒ６より選択される１−３個の置換基で置換され；
    Ａｒ２は、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシより選択される０−３個の置換基で置換され；
    Ａｒ３は、アリールまたはヘテロアリールであり、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、（ＮＲ１Ｒ２）アルキル、（ＣＯ２Ｒ３）アルキル、（ＣＯＮＲ４Ｒ５）アルキル、（ＳＯ２Ｒ６）アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、ＮＲ１Ｒ２、ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＳＯ２Ｒ６、オキソ、アリール、およびヘテロアリールより選択される０−３個の置換基で置換され；
    Ｒ１は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、またはハロアルキルスルホニルであり、
    Ｒ２は、水素、またはアルキルであるか；
    あるいは、ＮＲ１Ｒ２は、一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニルより選択され、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシより選択される０−３個の置換基で置換され；
    Ｒ３は、アルキル、またはハロアルキルであり；
    Ｒ４は、水素、アルキル、または（Ｒ７Ｒ８Ｎ）アルキルであり、
    Ｒ５は、水素、またはアルキルであるか；
    あるいは、ＮＲ４Ｒ５は、一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニルより選択され、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシより選択される０−３個の置換基で置換され；
    Ｒ６は、アルキル、またはＲ７Ｒ８Ｎであり；
    Ｒ７は、水素、またはアルキルであり、
    Ｒ８は、水素、またはアルキルであるか；
    あるいはＮＲ７Ｒ８は、一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニルより選択され、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシより選択される０−３個の置換基で置換され；および
    Ｘは、水素、ハロ、ヒドロキシ、またはアルコキシである］
    で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  2. Ａｒ１が、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、またはベンゾジオキシルであり、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、およびＳＯ２Ｒ６より選択される１−３個の置換基で置換され；
    Ａｒ２が、フェニルまたはピリジニルであり、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシより選択される０−３個の置換基で置換され；
    Ａｒ３が、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジノニル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、またはベンゾジオキシルであり、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、（ＮＲ１Ｒ２）アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、ＮＲ１Ｒ２、ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＮＲ４Ｒ５、およびＳＯ２Ｒ６より選択される０−３個の置換基で置換され；
    Ｒ１が、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、またはハロアルキルスルホニルであり、
    Ｒ２が、水素、またはアルキルであるか；
    あるいは、ＮＲ１Ｒ２が、一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニルより選択され、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシより選択される０−３個の置換基で置換され；
    Ｒ３が、水素、またはアルキルであり；
    Ｒ４が、水素、アルキル、または（Ｒ７Ｒ８Ｎ）アルキルであり、
    Ｒ５が、水素、またはアルキルであるか；
    あるいはＮＲ４Ｒ５が、一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニルより選択され、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシより選択される０−３個の置換基で置換され；
    Ｒ６が、アルキル、またはＲ７Ｒ８Ｎであり；
    Ｒ７が、水素、またはアルキルであり、
    Ｒ８が、水素、またはアルキルであるか；
    あるいはＮＲ７Ｒ８が、一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニルより選択され、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシより選択される０−３個の置換基で置換され；および
    Ｘが、水素、ハロ、ヒドロキシ、またはアルコキシである
    ところの、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  3. Ａｒ１が、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、チアゾリル、またはベンゾジオキソイルであり、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、およびアルキルチオより選択される１−３個の置換基で置換され；Ａｒ２が、フェニルまたはピリジニルであり、シアノおよびハロより選択される０−３個の置換基で置換され；Ａｒ３が、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリジノニル、チエニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、ベンゾジオキソイルであり、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、（ＮＲ１Ｒ２）アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ＮＲ１Ｒ２、ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＮＲ４Ｒ５、およびＳＯ２Ｒ６より選択される０−３個の置換基で置換されるところの、請求項２に記載の化合物。
  4. Ａｒ１がフェニルまたはピリジニルであり、Ａｒ１と結合する窒素に対して１個のハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、またはアルキルチオ置換基で１,４−置換されており、０−２個のフルオロ置換基で置換もされるところの、請求項１に記載の化合物。
  5. Ａｒ２がフェニルまたはピリジニルであり、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシより選択される０−３個の置換基で置換されるところの、請求項１に記載の化合物。
  6. Ａｒ２が、それが結合する窒素およびＡｒ３に対して１,４−置換されるところの、請求項１に記載の化合物。
  7. Ａｒ２がフェニルまたはピリジニルであり、それが結合する窒素およびＡｒ３に対して１,４−置換され、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシより選択される０−３個の置換基で置換されるところの、請求項１に記載の化合物。
  8. Ａｒ３が、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリジノニル、チエニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、ベンゾジオキソイルであり、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、（ＮＲ１Ｒ２）アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ＮＲ１Ｒ２、ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＮＲ４Ｒ５、およびＳＯ２Ｒ６より選択される０−３個の置換基で置換されるところの、請求項１に記載の化合物。
  9. Ａｒ３がフェニルまたはピリジニルであり、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、（ＮＲ１Ｒ２）アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ＮＲ１Ｒ２、ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＮＲ４Ｒ５、およびＳＯ２Ｒ６より選択される０−３個の置換基で置換されるところの、請求項１に記載の化合物。
  10. Ｘが水素であるところの、請求項１に記載の化合物。
  11. １−（４−クロロフェニル）−３−［（３Ｒ）−１−｛２’−メタンスルホンアミド−［１,１’−ビフェニル］−４−イル｝−２−オキソピペリジン−３−イル］尿素；
    １−［（３Ｒ）−１−｛２’−メタンスルホンアミド−［１,１’−ビフェニル］−４−イル｝−２−オキソピペリジン−３−イル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
    ４’−［（３Ｒ）−３−｛［（４−クロロフェニル）カルバモイル］アミノ｝−２−オキソピペリジン−１−イル］−３’−フルオロ−［１,１’−ビフェニル］−２−カルボキシアミド；
    １−（４−クロロフェニル）−３−［（３Ｒ）−１−｛２’−メタンスルホニル−［１,１’−ビフェニル］−４−イル｝−２−オキソピペリジン−３−イル］尿素；
    １−（４−クロロフェニル）−３−［（３Ｒ）−１−｛３−フルオロ−２’−メタンスルホニル−［１,１’−ビフェニル］−４−イル｝−２−オキソピペリジン−３−イル］尿素；
    ３−［（３Ｒ）−１−［２’−（メタンスルホンアミドメチル）−［１,１’−ビフェニル］−４−イル］−２−オキソピペリジン−３−イル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
    ３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−［（３Ｒ）−１−［３’−（メタンスルホンアミドメチル）−［１,１’−ビフェニル］−４−イル］−２−オキソピペリジン−３−イル］尿素；
    １−（４−クロロフェニル）−３−［（３Ｒ）−１−［４−（２−メタンスルホンアミドピリジン−３−イル）フェニル］−２−オキソピペリジン−３−イル］尿素；
    ３−（６−クロロピリジン−３−イル）−１−［（３Ｒ）−１−｛２’−メタンスルホンアミド−［１,１’−ビフェニル］−４−イル｝−２−オキソピペリジン−３−イル］尿素；
    ３−（６−クロロピリジン−３−イル）−１−［（３Ｒ）−１−［３’−（メタンスルホンアミドメチル）−［１,１’−ビフェニル］−４−イル］−２−オキソピペリジン−３−イル］尿素；
    ３−［（３Ｒ）−１−［４−（２−メタンスルホンアミドピリジン−３−イル）フェニル］−２−オキソピペリジン−３−イル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
    ３−［（３Ｒ）−１−［５−（２−メタンスルホンアミドフェニル）ピリジン−２−イル］−２−オキソピペリジン−３−イル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
    ３−［（３Ｒ）−１−［６−（２−メタンスルホンアミドフェニル）ピリジン−３−イル］−２−オキソピペリジン−３−イル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
    ３−［（３Ｒ）−１−｛２’−メタンスルホンアミド−［１,１’−ビフェニル］−４−イル｝−２−オキソピペリジン−３−イル］−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］尿素；
    １−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−［（３Ｒ）−１−［４−（２−メタンスルホンアミドピリジン−３−イル）フェニル］−２−オキソピペリジン−３−イル］尿素；
    １−［（３Ｒ）−１−｛２’−メタンスルホンアミド−［１,１’−ビフェニル］−４−イル｝−２−オキソピペリジン−３−イル］−３−（５−メチル−１,２−オキサゾール−３−イル）尿素；
    ３−［（３Ｒ）−１−［５−（２−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］−２−オキソピペリジン−３−イル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
    １−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−［（３Ｒ）−１−［２’−（メタンスルホンアミドメチル）−［１,１’−ビフェニル］−４−イル］−２−オキソピペリジン−３−イル］尿素；
    １−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−［（３Ｒ）−１−［２’−（メタンスルホンアミドメチル）−［１,１’−ビフェニル］−４−イル］−２−オキソピペリジン−３−イル］尿素；および
    ３−［（３Ｒ）−１−｛２’−メタンスルホンアミド−［１,１’−ビフェニル］−４−イル｝−２−オキソピペリジン−３−イル］−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］尿素；
    からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  12. 請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含む、組成物。
  13. 請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、心臓疾患の治療剤。
  14. 心臓疾患が、狭心症、不安定狭心症、心筋梗塞、心不全、急性冠状動脈疾患、急性心不全、慢性心不全、および心原性損傷からなる群より選択されるところの、請求項１３に記載の治療剤。
  15. 治療が心筋梗塞後であるところの、請求項１３に記載の治療剤。
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