JP6848047B2 - スピロインドロンポリエチレングリコールカーボネート系化合物及びその組成物、調製方法及びその使用 - Google Patents

Description

本発明は、医薬分野に属し、スピロインドロンポリエチレングリコールカーボネート系化合物及びその組成物、製造方法、及びその抗腫瘍活性のために抗癌剤としての使用に関する。

癌は、ヒトの健康及び生命を脅す。近年、抗癌剤の研究は、特異的な分子標的治療薬の研究開発に転向している。
腫瘍抑制タンパク質ｐ５３は、腫瘍の発展の防止において重要な役割を果たす。約５０％のヒトの癌では、ｐ５３タンパク質をコードする遺伝子が変異又は欠失を生じることによって、転写活性及び腫瘍抑制タンパク質の機能が不活性化される。残りの５０％の場合、ｐ５３とヒト・マウス二重微小染色体２（ＭＤＭ２）タンパク質との間での直接作用は、野生型ｐ５３の機能の阻害において重要な役割を果たす。小分子を用いてＭＤＭ２−ｐ５３間の相互作用を干渉することは、新たな癌治療の策略として考えられる。

２００５年以来、王少萌らにより、ＭＤＭ２−ｐ５３間の相互作用の阻害剤として、一連のスピロ−インドロン類似体が報告され、これら一連の化合物のうちの１つの化合物（ＳＡＲ４０５８３８／ＭＩ−７７３０１）が、現在、臨床開発段階に入った（ＵＳ７７５９３８３Ｂ２、ＵＳ８２２２２８８Ｂ２、ＵＳ８６８０１３２Ｂ２、ＵＳ２０１３００３０１７３Ａ１、ＷＯ２０１２０６５０２２Ａ２及びＷＯ２０１２１５５０６６Ａ２参照）。スイスのエフ・ホフマン・ラ・ロシュ社によりも、一連のスピロ−インドロン類似体（ＷＯ２０１１０６７１８５、ＷＯ２０１１１３４９２５及びＷＯ２０１２０２２７０７参照）及び一連のピロリジン類似体（ＷＯ２０１３１７８５７０、ＷＯ２０１４２０６８６６及びＷＯ２０１５０００９４５）が報告され、そのうち、ピロリジン類似体のうちのＲＧ７３８８が臨床開発段階に入った。これらの化合物は、溶解性に制限があることが確認されたので、体内及び臨床研究において、安定的な製剤の開発が大きな挑戦に直面する。

従来の化合物は、水溶性に劣るので、現在、経口製剤のみに用いられるが、深刻な胃腸影響があるので、バイオアベイラビリティが高くなく、臨床的腫瘍の治療効果に影響を及ぼす。このため、水溶性が良く、毒性が低く、静脈内注射用製剤に適用可能且つ活性がより高いスピロ−インドロンアナローグを、ＭＤＭ２−ｐ５３相互作用の阻害剤として開発することが求められる。

そこで、本発明の目的は、水溶性が良く、毒性が低く、静脈内注射用製剤に適用可能且つ活性が高いスピロインドロンポリエチレングリコールカーボネート系化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩を提供することである。

本発明の他の目的は、上記のスピロインドロンポリエチレングリコールカーボネート系化合物の調製方法を提供することである。
本発明の別の目的は、抗腫瘍医薬組成物を提供することである。
本発明のまた別の目的は、癌治療薬の調製における上記のスピロインドロンポリエチレングリコールカーボネート系化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩の使用を提供することである。
本発明のさらに別の目的は、癌の治療方法を提供することである。

本発明の一態様によれば、本発明は、下記の一般式Ｉで表されるスピロインドロンポリエチレングリコールカーボネート系化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩を提供する。

（Ｉ）
一般式Ｉにおいて、
Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３及びＹ_４はそれぞれ独立してＨ及びハロゲンから選ばれ、
Ｒ_１はＨ及びＣ１−Ｃ５アルキル基から選ばれ、
Ｒ_２はＨ、Ｃ１−Ｃ５アルキル基及びＣ１−Ｃ５アルコキシ基から選ばれ、
Ｒ_３はＣ１−Ｃ１０アルキル基及びＣ２−Ｃ１０アルケニル基から選ばれ、
ｎは１〜８０の整数である。

本発明の他の態様によれば、本発明により提供される上記のスピロインドロンポリエチレングリコールカーボネート系化合物の製造方法は、下記の一般式ＩＩＩで表されるスピロインドロン系化合物と、下記の一般式ＩＶで表される化合物とを、塩基の存在下で、求核置換反応させて、前記スピロインドロンポリエチレングリコールカーボネート系化合物を得るステップを含む。

（ＩＩＩ）

（ＩＶ）
ここで、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_４、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びｎは上記と同義である。

本発明の別の態様によれば、本発明により提供される抗腫瘍医薬組成物は、治療有効量の上記の一般式Ｉで表されるスピロインドロンポリエチレングリコールカーボネート系化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩及び１種又は複数の種類の薬学的に許容されるアジュバントを含む。

本発明のまた別の態様によれば、本発明は、癌治療薬の調製における一般式Ｉで表されるスピロインドロンポリエチレングリコールカーボネート系化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

本発明のさらに別の態様によれば、本発明は、治療有効量の一般式Ｉで表されるスピロインドロンポリエチレングリコールカーボネート系化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩を癌患者に投与する癌の治療方法を提供する。

本発明のスピロインドロンポリエチレングリコールカーボネート系化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩は、優れた腫瘍阻害活性を有し、水溶性が良好であり、毒性が低く、静脈内注射用製剤に調製可能である。

実施例６で調製された化合物の^１Ｈ ＮＭＲスペクトル図である。 実施例８で調製された本発明の化合物の^１Ｈ ＮＭＲスペクトル図である。 実施例１０で調製された化合物の^１Ｈ ＮＭＲスペクトル図である。 実施例１１で調製された本発明の化合物の^１Ｈ ＮＭＲスペクトル図である。 実施例１３で調製された本発明の化合物のマトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間型質量分析（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ）によるスペクトル図である。 実施例１４で調製された本発明の化合物のマトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間型質量分析（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ）によるスペクトル図である。 アドリアマイシン、ラセミ−ＳＩＰ、ラセミ−ＳＩＰ−ＰＥＧ−２（即ち、実施例８の化合物）、ラセミ−ＳＩＰ−ＰＥＧ−３（即ち、実施例９の化合物）、キラル−Ｒ−ＳＩＰ−ＰＥＧ−３（即ち、実施例１１の化合物）、ラセミ−ＳＩＰ−ＰＥＧ−７（即ち、実施例１２の化合物）及びラセミ−ＳＩＰ−ＭＰＥＧ−２０００（即ち、実施例１４の化合物）のＳＪＳＡ−１ヌードマウス移植腫瘍の成長への阻害作用を示す相対腫瘍体積のグラフである。 アドリアマイシン、ラセミ−ＳＩＰ、ラセミ−ＳＩＰ−ＰＥＧ−２（即ち、実施例８の化合物）、ラセミ−ＳＩＰ−ＰＥＧ−３（即ち、実施例９の化合物）、キラル−Ｒ−ＳＩＰ−ＰＥＧ−３（即ち、実施例１１の化合物）、ラセミ−ＳＩＰ−ＰＥＧ−７（即ち、実施例１２の化合物）及びラセミ−ＳＩＰ−ＭＰＥＧ−２０００（即ち、実施例１４の化合物）のＳＪＳＡ−１ヌードマウス移植腫瘍の成長への阻害作用を示す図である。 アドリアマイシン、ラセミ−ＳＩＰ、ラセミ−ＳＩＰ−ＰＥＧ−２（即ち、実施例８の化合物）、ラセミ−ＳＩＰ−ＰＥＧ−３（即ち、実施例９の化合物）、キラル−Ｒ−ＳＩＰ−ＰＥＧ−３（即ち、実施例１１の化合物）、ラセミ−ＳＩＰ−ＰＥＧ−７（即ち、実施例１２の化合物）及びラセミ−ＳＩＰ−ＭＰＥＧ−２０００（即ち、実施例１４の化合物）のＳＪＳＡ−１ヌードマウスの体重への影響を示すグラフである。

以下、本発明について具体的に説明する。
本発明のスピロインドロンポリエチレングリコールカーボネート系化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩によれば、好ましい実施形態において、前記スピロインドロンポリエチレングリコールカーボネート系化合物は、下記の一般式ＩＩで表されるスピロインドロンポリエチレングリコールカーボネート系化合物であることが好ましい。

（ＩＩ）
ここで、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_４、Ｒ_１、Ｒ_２及びｎは上記と同義である。

さらに好ましい実施形態において、
Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３及びＹ_４は、それぞれ独立してＨ、Ｆ及びＣｌから選ばれることが好ましい。
Ｒ_１は、好ましくはＨ及びＣ１−Ｃ３アルキル基から選ばれ、また、より好ましくはメチル基又はエチル基、最も好ましくはメチル基である。
Ｒ_２は、好ましくはＣ１−Ｃ５アルコキシ基から選ばれ、また、より好ましくはメトキシ基又はエトキシ基であり、最も好ましくはメトキシ基である。
Ｒ_３は、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル基から選ばれ、また、より好ましくはペンチル基であり、最も好ましくはネオペンチル基である。
ｎは、好ましくは１〜６０の整数、より好ましくは２〜５０の整数、最も好ましくは３〜５０の整数である。

本発明に係る一般式Ｉで表されるスピロインドロンポリエチレングリコールカーボネート系化合物は、互変異性又は構造異性現象を示すことができる。これは、本発明がこれらの化合物のいずれかの互変異性型又は構造異性型、又はそれらの混合物を含み、且つ、上記の構造式で表されるいずれかの互変異性型又は構造異性型に限定されないことを示している。

本発明に係るスピロインドロンポリエチレングリコールカーボネート系化合物の薬学的に許容される塩とは、当該化合物と、適切な無毒性有機酸若しくは無毒性無機酸とからなる一般的な酸付加塩、又は当該化合物と、適切な無毒性有機塩基若しくは無毒性無機塩基とからなる一般的な塩基付加塩を意味する。前記無機酸として、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸などが挙げられ、前記有機酸として、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、シュウ酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸等などが挙げられ、塩基付加塩の例として、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩及び第４級アンモニウム水酸化物が含まれる。

本発明により提供されるスピロインドロンポリエチレングリコールカーボネート系化合物の製造方法は、下記の一般式ＩＩＩで表されるスピロインドロン系化合物と、下記の一般式ＩＶで表される化合物とを、塩基の存在下で、求核置換反応させて、前記スピロインドロンポリエチレングリコールカーボネート系化合物を得るステップを含む。

（ＩＩＩ）

（ＩＶ）
ここで、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_４、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びｎは上記と同義である。
ここで、一般式ＩＩＩで表されるスピロインドロン系化合物は、ＷＯ２０１１／０６７１８５Ａ１及びＷＯ２０１１／１３４９２５Ａ１に記載の方法を参照して調製することができる。
一般式ＩＶで表される化合物は、例えば以下の反応により調製することができる。

本発明により提供される抗腫瘍医薬組成物は、治療有効量の上記の一般式Ｉで表されるスピロインドロンポリエチレングリコールカーボネート系化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容されるアジュバントを含む。

本発明の抗腫瘍医薬組成物は、必要に応じて、注射液、錠剤、カプセル剤及びその他の剤形とすることができる。前記薬学的に許容されるアジュバントは、抗腫瘍医薬組成物から調製される剤形に応じて、一般的なアジュバントから適切に選ぶことができる。例えば、注射用凍結乾燥品とする場合、前記薬学的に許容されるアジュバントは、賦形剤、希釈剤などを含むことができる。

本発明によれば、癌治療薬の調製における一般式Ｉで表されるスピロインドロンポリエチレングリコールカーボネート系化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

本発明によれば、治療有効量の一般式Ｉで表されるスピロインドロンポリエチレングリコールカーボネート系化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩を癌患者に投与する癌の治療方法を提供する。

前記癌は、膀胱癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、腎癌、肝癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓腺癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌、皮膚癌、急性リンパ性白血病、慢性骨髓性白血病、急性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫（Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ ｌｙｍｐｈｏｍａ）、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫（Ｂｕｒｋｅｔｔ’ｓ ｌｙｍｐｈｏｍａ）、急性骨髓性白血病、黒色腫、子宮内膜癌、頭頚部癌、膠芽腫又は骨肉腫を含むが、これらに限定されない。

本発明の化合物は、いずれの適切な常法で投与されてもよく、前記常法は、経口投与と、静脈内注射と、局所注射と、を含む。本発明の化合物の治療有効量とは、疾患の症状を予防、軽減又は改善するか、又は患者の生存期間を延長するために有効な量を意味する。

本発明の化合物の治療有効量又は用量は、広い範囲で変化可能であり、且つ、当分野における既知の方法で決定される。上記の用量は、投与される具体的な化合物、投与経路、治療される疾患及び治療される患者を含む、各々の特定な状況の個体に応じて調整される。通常、体重約７０ｋｇの成人に経口又は非経口投与する場合、約１０ｍｇ〜約１００００ｍｇ、好ましくは約２００ｍｇ〜約１０００ｍｇの１日用量が適切であるが、特に言及している場合、前記上限を超えてもよいと理解すべきである。１日用量は、単回投与又は分割投与として投与されるか、又は、非経口投与の場合には持続注入として投与される。

以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されるものではない。

実施例１：中間体４−アミノ−３−メトキシ安息香酸メチルの合成

０℃で３−メトキシ安息香酸メチル（８３．０ｇ、５００ｍｍｏｌ）のＨ_２ＳＯ_４（７０ｗｔ％、２００ｍｌ）溶液にＨＮＯ_３（６５ｗｔ％、４０ｍｌ）を滴下し、得られた混合物を終夜撹拌し、その後、氷水に注入した。このようにして得られた混合物を濾過し、得られた固形ケーキを水で洗浄し（３×３００ｍｌ）、黄色の固体として４−ニトロ−３−メトキシ安息香酸メチル（８４．４ｇ、収率８０％）を得た。
４−ニトロ−３−メトキシ安息香酸メチル（８４．４ｇ、４００ｍｍｏｌ）のエタノール（１５００ｍｌ）溶液を、Ｐｄ／炭素（１０％Ｐｄ、５．３５ｇ）触媒の存在下で、Ｈ_２雰囲気中で５時間撹拌し、その後、この反応液をセライト^(R)珪藻土により濾過して触媒を除去し、溶剤を真空下で蒸発させ、灰白色の固体を得て、この灰白色の固体をメタノールで再結晶し、４−アミノ−３−メトキシ安息香酸メチル（７０．９５ｇ、３９２ｍｍｏｌ、収率９８％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ， １．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）；
ＭＳ：Ｃ_９Ｈ_１２ＮＯ_３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）計算値：１８２；実測値：１８２。

実施例２：中間体４−（２−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセチルアミノ）−３−メトキシ安息香酸メチルの合成

Ｎ_２雰囲気中で、２−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸（８．７５ｇ，５０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（６０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（ＤＣＭ）（１５０ｍｌ）と塩化アセチル（６０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間攪拌し、その後、４−アミノ−３−メトキシ安息香酸メチル（９．０５ｇ、５０ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍｌ）溶液を添加し、得られた混合物を終夜攪拌した。次いで、反応液に２００ｍｌの水を添加し、この反応混合物をＤＣＭで抽出し（２×１５０ｍｌ）、有機層を合わせ、そして、水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４により乾燥した後、溶剤を真空下で除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色の固体として目的化合物（１２．０ｇ、収率７０％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．５９（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１ Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ， ３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）；
ＭＳ：Ｃ_１６Ｈ_２３Ｎ_２Ｏ_６（［Ｍ＋Ｈ］^＋）計算値：３３９；実測値：３３９．２。

実施例３：中間体４−（２−アミノアセチルアミノ）−３−メトキシ安息香酸メチル塩酸塩の合成

４−（２−（（ｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）アセチルアミノ）−３−メトキシ安息香酸メチル（１１．８３ｇ、３５ ｍｍｏｌ）と濃塩酸（７．０ｍｌ）の酢酸エチル（１００ｍｌ）溶液を室温で終夜攪拌し、その後、この反応液を濾過し、得られた濾過ケーキを酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で洗浄してから、乾燥し、白色の固体として４−（２−アミノアセチルアミノ）−３−メトキシ安息香酸メチル塩酸塩（６．５６２ｇ、収率６９％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１０．０３（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ， ３Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，５Ｈ），３．８３（ｓ， ３Ｈ）；
ＭＳ：Ｃ_１１Ｈ_１５Ｎ_２Ｏ_４（［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］^＋）計算値：２３９；実測値：２３９。

実施例４：中間体（Ｅ）−４−（２−（（３，３−ジメチルブチリデン）アミノ）アセチルアミノ）−３−メトキシ安息香酸メチルの合成

室温で４−（２−アミノアセチルアミノ）−３−メトキシ安息香酸メチル塩酸塩（６．５６ｇ、２４ｍｍｏｌ）のＭＴＢＥ（メチル−ｔ−ブチルエーテル）（１００ｍｌ）懸濁液にトリエチルアミン（５ｍｌ）を添加し、１時間攪拌した後、３，３−ジメチル−ｎ−ブチルアルデヒド（２．６４ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を室温で１０時間攪拌した。その後、トリエチルアミン塩酸塩を除去するようにこの反応混合液を濾過し、そしてこの固形濾過ケーキをＭＴＢＥで洗浄し（３×３０ｍｌ）、有機相を合わせ、有機溶剤を真空下で蒸発させ、粘調な油状物を得て、精製せずにそのまま次のステップに使用した。

実施例５：中間体（Ｅ）−６−クロロ−３−（３−クロロ−２−フルオロベンジリデン）ジヒドロインドール−２−オンの合成

ピペリジン（１ｍｌ）の存在下で、６−クロロジヒドロインドール−２−オン（８．３５ｇ、５０ｍｍｏｌ）及び３−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド（８．２９５ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）を還流下で６時間撹拌し、その後、反応懸濁液を濾過し、得られた固体を収集してメタノールで洗浄し、そして乾燥し、生成物として黄色の固体の（Ｅ）−６−クロロ−３−（３−クロロ−２−フルオロベンジリデン）インドール−２−オン（１４．６３ｇ、４７．５ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１０．８５（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｑ， Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−６．８６（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ：Ｃ_１５Ｈ_９Ｃ_ｌ２ＦＮＯ（［Ｍ＋Ｈ］^＋）計算値：３０８；実測値：３０８．０。

実施例６：中間体ラセミ−４−（（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−２’−ネオペンチル−２−オキソスピロ［ジヒドロインドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボキサミド）−３−メトキシ安息香酸メチルの合成

１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（７ｍｌ）の存在下で、（Ｅ）−４−（２−（（３，３−ジメチルブチリデン）アミノ）アセチルアミノ）−３−メトキシ安息香酸メチル（２４ｍｍｏｌ）と（Ｅ）−６−クロロ−３−（３−クロロ−２−フルオロベンジリデン）ジヒドロインドール−２−オン（２４ｍｍｏｌ）のトルエン（ｔｏｌｕｅｎｅ）（６０ｍｌ）溶液を終夜攪拌し、その後、１００ｍｌの水を添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出し（２×１５０ｍｌ）、有機層を合わせ、そして、この有機層水で洗浄し、さらにＮａ_２ＳＯ４により乾燥し、溶剤を真空下で除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色の固体として目的化合物（１３．９ｇ、収率９２％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１０．６５（ｓ，１Ｈ），８．４９ （ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ， Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ ＝８．２Ｈｚ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４４ （ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３８−１．２８（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ），０．９２（ｓ，１Ｈ）（図１を参照）；
ＭＳ：Ｃ_３２Ｈ_３３Ｃｌ_２ＦＮ_３Ｏ_５（［Ｍ＋Ｈ］^＋）計算値：６２８；実測値：６２８．２。

実施例７：中間体１−クロロエチル（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）カーボネートの合成

２−（２−メトキシエトキシ）エタノール（６．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）と１−クロロエチルカルボノクロリダート（１−ｃｈｌｏｒｏｅｔｈｙｌ ｃａｒｂｏｎｏｃｈｌｏｒｉｄａｔｅ）（７．４５５ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｅｔ_３Ｎ（４．０４ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）の存在下で、室温で６時間攪拌し、その後、そこに２００ｍｌの水を添加し、この反応混合物をＤＣＭで抽出し（２×１５０ｍｌ）、有機層を合わせ、そして、水で洗浄し、さらにＮａ_２ＳＯ_４により乾燥し、溶剤を真空下で除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の目的化合物（８．４７５ｇ、収率７５％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ６．４１（ｑ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１ Ｈ），４．３７−４．３２（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６６−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ）， １．８１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例８：ラセミ−９−オキソ−２，５，８，１０−テトラオキサドデカン−１１−イル−４−（（２’Ｓ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−２’−ネオペンチル−２−オキソスピロ［ジヒドロインドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボキサミド）−３−メトキシ安息香酸エステル（ラセミ−ＳＩＰ−ＰＥＧ−２）の合成

ラセミ−４−（（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−２’−ネオペンチル−２−オキサスピロ［ジヒドロインドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボキサミド）−３−メトキシ安息香酸メチル（１３．８１６ｇ、２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液にＬｉＯＨ（５．８ｍｌ、Ｈ_２Ｏ中５０％濃度）を添加し、終夜攪拌し、その後、反応液を塩酸でｐＨ＝１に酸性化し、そして得られた反応混合物を酢酸エチルで抽出し（３×５０ｍｌ）、有機層を合わせ、水で洗浄し、さらに無水Ｎａ_２ＳＯ_４により乾燥し、溶剤を真空下で除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色の固体として対応する酸化合物（ラセミ−４−（（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−２’−ネオペンチル−２−オキソスピロ［ジヒドロインドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボキサミド）−３−メトキシ安息香酸）（１２．４３ｇ、収率９２％）を得た。
ラセミ−４−（（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−２’−ネオペンチル−２−オキソスピロ［ジヒドロインドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボキサミド）−３−メトキシ安息香酸（３０６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と１−クロロエチル（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）カーボネート（５１０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液にＮａＯＨ（３ｍｍｏｌ、９７５ｍｇ、６ｅｑ）を添加し、窒素ガス雰囲気中で終夜攪拌し、その後、１０ｍｌの水を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出し （２×１５ｍｌ）、有機層を合わせ、水で洗浄し、さらに無水Ｎａ_２ＳＯ_４により乾燥し、溶剤を真空下で除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色の固体として目的化合物（１０２ｍｇ、収率２６％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１０．６２（ｓ，１Ｈ），８．４８ （ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ， Ｊ＝８．６Ｈｚ，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｔ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−６．９８（ｍ，２Ｈ），４．７５−４．６８（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．４２（ｍ，２Ｈ），４．３７−４．２５（ｍ，２Ｈ）， ３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｔ，２Ｈ），３．７６−３．５０（ｍ，９Ｈ），２．１８（ｂｓ，１Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３６−１．２２（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ）（図２を参照）。
ＭＳ：Ｃ_３９Ｈ_４５Ｃｌ_２ＦＮ_３Ｏ_１０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）計算値：８０４；実測値：８０４．２ 。

実施例９：ラセミ−１２−オキソ−２，５，８，１１，１３−ペンタオキサペンタデカン−１４−イル−４−（（２’Ｓ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−２’−ネオペンチル−２−オキソスピロ［ジヒドロインドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボキサミド）−３−メトキシ安息香酸エステル（ラセミ−ＳＩＰ−ＰＥＧ−３）の合成

ラセミ−４−（（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−２’−ネオペンチル−２−オキソスピロ［ジヒドロインドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボキサミド）−３−メトキシ安息香酸（３０６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、実施例８の合成におけるステップ１を参照）と１−クロロエチル（２−（２−メトキシエトキシエトキシ）エチル）カーボネート（６０９ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液にＮａＯＨ（３ｍｍｏｌ、９７５ｍｇ、６ｅｑ）を添加し、窒素ガス雰囲気中で終夜攪拌し、その後、１０ｍｌの水を添加し、この混合物を酢酸エチル（ＥＡ）で抽出し（２×１５ｍｌ）、有機層を合わせ、水で洗浄し、さらに無水Ｎａ_２ＳＯ_４により乾燥し、溶剤を真空下で除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色の固体として目的化合物（１００ｍｇ、収率２４％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）：δ１０．６２（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１ Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．５０（ｍ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．７８−３．８０（ｍ，２Ｈ）， ３．７２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，４Ｈ），３．６４（ｓ，９Ｈ），３．５０−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），１．２３−１．３５（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｓ， ９Ｈ），０．９０（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ：Ｃ_４１Ｈ_４９Ｃｌ_２ＦＮ_３Ｏ_１１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）計算値：８４８；実測値：８４８．３。

実施例１０：下記の構造式で表される化合物（４−（（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−２’−ネオペンチル−２−オキソスピロ［ジヒドロインドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボキサミド）−３−メトキシ安息香酸−（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−１−エチルアミン塩、Ｒ−アミン塩）の合成

ラセミ−４−（（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−２’−ネオペンチル−２−オキソスピロ［ジヒドロインドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボキサミド）−３−メトキシ安息香酸（４．０ｇ、６．５ｍｍｏｌ、実施例８の合成にかけるステップ１を参照）と（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−１−エチルアミン（１．１２ｇ、７．４９ｍｍｏｌ、（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１−ｐｈｅｎｙｌｅｔｈａｎ−１−ａｍｉｎｅ）との混合物を酢酸エチルに分散させ、６０℃に加熱してこの温度で２時間撹拌し、その後、常温まで冷却して終夜攪拌した。析出した固体を濾過して低温酢酸エチルで洗浄し、乾燥後、白色の固体としてＲ−アミン塩４−（（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−２’−ネオペンチル−２−オキソスピロ［ジヒドロインドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボキサミド）−３−メトキシ安息香酸−（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−１−エチルアミン塩（２．０ｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ１０．７５（ｓ，１Ｈ），１０．４７（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．６５−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｓ，６Ｈ），１．２９−１．３２（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９１ （ｓ，９Ｈ），０．７６（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ）（図３を参照）。

実施例１１：キラル−１２−オキソ−２，５，８，１１，１３−ペンタオキサペンタデカン−１４−イル−４−（（２’Ｓ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−２’−ネオペンチル−２−オキソスピロ［ジヒドロインドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボキサミド）−３−メトキシ安息香酸エステル（キラル−Ｒ−ＳＩＰ−ＰＥＧ−３）の合成

４−（（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−２’−ネオペンチル−２−オキソスピロ［ジヒドロインドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボキサミド）−３−メトキシ安息香酸−（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−１−エチルアミン塩（３８２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と１−クロロエチル（２−（２−メトキシエトキシエトキシ）エチル）カーボネート（６０９ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、ＮａＯＨ（３ｍｍｏｌ、９７５ｍｇ、６ｅｑ）を添加し、窒素ガス雰囲気中で終夜攪拌し、その後、１０ｍｌの水を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出し（２×１５ｍｌ）、有機層を合わせ、水で洗浄し、さらに無水Ｎａ_２ＳＯ_４により乾燥し、溶剤を真空下で除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色の固体として目的化合物（９８ｍｇ、収率２３％）を得た。［α］^２０ _Ｄ＝−１３８^ｏ（０．１ｇ／１００ｍｌ、ＣＨ_３ＯＨ）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）：δ１０．６２（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６８−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．５０（ｍ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．８０（ｍ，４Ｈ），３．６０−３．７０（ｍ，９Ｈ），３．５０−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），１．２３−１．３５（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ），０．８５−０．９０（ｍ，１Ｈ）（図４を参照）；
ＭＳ：Ｃ_４１Ｈ_４９Ｃｌ_２ＦＮ_３Ｏ_１１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）計算値：８４８；実測値：８４８．３。

実施例１２：ラセミ−２４−オキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２５−ノナオキサヘプタコサン−２６−イル−４−（（２’Ｓ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−２’−ネオペンチル−２−オキソスピロ［ジヒドロインドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボキサミド）−３−メトキシ安息香酸エステル（ラセミ−ＳＩＰ−ＰＥＧ−７）の合成

ラセミ−４−（（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−２’−ネオペンチル−２−オキソスピロ［ジヒドロインドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボキサミド）−３−メトキシ安息香酸（３０６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と１−クロロエチル（２，５，８，１１，１４，１７，２０−ヘプタオキサドコサン−２２−イル）カーボネート（１−ｃｈｌｏｒｏｅｔｈｙｌ（２，５，８，１１，１４，１７，２０−ｈｅｐｔａｏｘａｄｏｃｏｓａｎ−２２−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎａｔｅ）（１．００ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、ＮａＯＨ（３ｍｍｏｌ、９７５ｍｇ、６ｅｑ）を添加し、窒素ガス雰囲気中で終夜攪拌し、その後、１０ｍｌの水を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出し（２×１５ｍｌ）、有機層を合わせ、水で洗浄し、さらに無水Ｎａ_２ＳＯ_４により乾燥し、溶剤を真空下で除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的化合物（７７ ｍｇ、収率１５％）を得た。
計算分子式（Ｍ＋Ｈ）：Ｃ_４９Ｈ_６５Ｃｌ_２ＦＮ_３Ｏ_１５；計算分子量：１０２４．３７７７；測定値ＨＲＭＳ（Ｃ_４９Ｈ_６５Ｃｌ_２ＦＮ_３Ｏ_１５）：１０２４．３７７２。

実施例１３：ラセミ−４−（（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−２’−ネオペンチル−２−オキソスピロ［ジヒドロインドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボキサミド）−３−メトキシ安息香酸メトキシポリエチレングリコール１０００カーボネート（ラセミ−ＳＩＰ−ＭＰＥＧ−１０００）の合成

メトキシポリエチレングリコール１０００［ＭＰＥＧ−１０００（ＣＡＳ：９００４−７４−４、平均分子量Ｍｎ＝１０００、ＴＣＩ）、１．０ｇ、１．０ｍｍｏｌ］及びトリエチルアミン（５０５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶解し、氷浴条件でこの溶液に１−クロロエチルカルボノクロリダート（７１５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を滴下し、生成した混合物を２４時間攪拌反応させ、水洗、抽出、乾燥後、１−クロロエチルメトキシポリエチレングリコール１０００カーボネートを得て、そのまま次の反応に使用した。
ラセミ−４−（（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−２’−ネオペンチル−２−オキソスピロ［ジヒドロインドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボキサミド）−３−メトキシ安息香酸（３０６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と１−クロロエチルメトキシポリエチレングリコール１０００カーボネート（２．５３ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、ＮａＯＨ（３ｍｍｏｌ、９７５ｍｇ、６ｅｑ）を添加し、窒素ガス雰囲気中で終夜攪拌し、その後、１０ｍｌの水を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出し（２×１５ｍｌ）、有機層を合わせ、水で洗浄し、さらに無水Ｎａ_２ＳＯ_４により乾燥し、溶剤を真空下で除去し、得られた残留物を分取液体クロマトグラフィーにより精製し、目的化合物（１２８ｍｇ、収率１５％）を得た。ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：約１７００（図５を参照）。

実施例１４：ラセミ−４−（（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−２’−ネオペンチル−２−オキソスピロ［ジヒドロインドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボキサミド）−３−メトキシ安息香酸メトキシポリエチレングリコール２０００カーボネート（ラセミ−ＳＩＰ−ＭＰＥＧ−２０００）の合成

１−クロロエチルメトキシポリエチレングリコール２０００カーボネートは、実施例１３にかける１−クロロエチルメトキシポリエチレングリコール１０００カーボネートの合成方法を参照して原料であるメトキシポリエチレングリコール２０００（ＣＡＳ：９００４−７４−４、平均分子量Ｍｎ＝２０００、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）から調製することができる。
ラセミ−４−（（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−２’−ネオペンチル−２−オキサスピロ［ジヒドロインドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボキサミド）−３−メトキシ安息香酸（３０６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と１−クロロエチルメトキシポリエチレングリコール２０００カーボネート（４．８０ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、ＮａＯＨ（３ｍｍｏｌ、９７５ｍｇ、６ｅｑ）を添加し、窒素ガス雰囲気中で終夜攪拌し、その後、１０ｍｌの水を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出し（２×１５ｍｌ）、有機層を合わせ、水で洗浄し、さらに無水Ｎａ_２ＳＯ_４により乾燥し、溶剤を真空下で除去し、得られた残留物を分取液体クロマトグラフィーにより精製し、目的化合物（２２０ｍｇ、収率１７％）を得た。ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：約２６００（図６を参照）。

実施例１５−１７：以下の構造式で表されるラセミ化合物の合成
（合成経路について実施例８を参照する）
実施例１５：

質量分析計による計算値（Ｍ＋Ｈ）^＋：７９０
質量分析計による測定値（Ｍ＋Ｈ）^＋：７９０．２
実施例１６：

質量分析計による計算値（Ｍ＋Ｈ）^＋：８１８
質量分析計による測定値（Ｍ＋Ｈ）^＋：８１８．３
実施例１７：

質量分析計による計算値（Ｍ＋Ｈ）^＋：８６０
質量分析計による測定値（Ｍ＋Ｈ）^＋：８６０．４

実施例１８〜２０：如下の構造式で表されるラセミ化合物の合成
（合成経路について実施例９、１２を参照する）
実施例１８：

質量分析計による計算値（Ｍ＋Ｈ）^＋：７９０
質量分析計による測定値（Ｍ＋Ｈ）^＋：７９０．３
実施例１９：

質量分析計による計算値（Ｍ＋Ｈ）^＋：８０４
質量分析計による測定値（Ｍ＋Ｈ）^＋：８０４．３
実施例２０：

質量分析計による計算値（Ｍ＋Ｈ）^＋：１００６
質量分析計による測定値（Ｍ＋Ｈ）^＋：１００６．４

試験実施例
本発明の化合物の水溶性に対する改善作用
１、実験目的
本発明の化合物のポリエチレングリコールカーボネート構造によるスピロインドロン系化合物の水溶性に対する改善作用を調べる。
２、実験方法
３０．００ｍｇの標準品であるラセミ−ＳＩＰ（ラセミ−ｓｐｉｒｏｉｎｄｏｌｉｎｏｎｅ ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ；Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．２０１３；１７（２）：２４７−２５６）を正確に秤量し、１０ｍｌのメスフラスコに入れ、アセトニトリルを加えて溶解させ、そして液面を目盛りに合わせ、３．００ｍｇ／ｍｌのラセミ−ＳＩＰ母液になるように調製し、低温、遮光で保存して準備した。

クロマトグラフィー条件：Ｉｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３ カラム（４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、５μｍ）；移動相：アセトニトリル−２０％リン酸溶液（４０：６０、Ｖ／Ｖ）；流速：１ｍｌ／ｍｉｎ；検出波長：２８６ｎｍ；注入量：２０μｌ；温度：室温。このクロマトグラフィー条件下で、濃度が適切なラセミ−ＳＩＰ標準品溶液を注入して測定したところ、ラセミ−ＳＩＰピークの保持時間が４．５ｍｉｎであり、その不純物が主ピークの測定に干渉しなかった。
ラセミ−ＳＩＰ標準品の母液を正確に秤量し、１０ｍｌのメスフラスコに入れ、液面を目盛りに合わせるようにアセトニトリルを加えて希釈し、良く振って濃度がそれぞれ０．１、０．５、１．０、２．０及び３．０μｇ／ｍｌの一連の標準溶液を得た。前記クロマトグラフィー条件で検出し、ピーク面積を記録し、ピーク面積（Ｙ）を濃度（Ｘ）に対してプロットし、回帰分析し、回帰方程式（Ｙ＝８８．８５Ｘ＋０．２２２１、ｒ^２＝０．９９９８）を得て、この式に基づいてサンプルの濃度を計算した。
過剰なラセミ−ＳＩＰ、ラセミ−４−（（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−２’−ネオペンチル−２−オキソスピロ［ジヒドロインドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボキサミド）−３−メトキシ安息香酸（ラセミ−ＳＩＰ−酸）（実施例８における反応を参照すると、ラセミ−ＳＩＰ−ＰＥＧ−２の前駆体である）、ラセミ−ＳＩＰ−ＰＥＧ−２（即ち、実施例８の化合物）、ラセミ−ＳＩＰ−ＰＥＧ−３（即ち、実施例９の化合物）、キラル−Ｒ−ＳＩＰ−ＰＥＧ−３（即ち、実施例１１の化合物）、ラセミ−ＳＩＰ−ＰＥＧ−７（即ち、実施例１２の化合物）、ラセミ−ＳＩＰ−ＭＰＥＧ−１０００（即ち、実施例１３的化合物）、ラセミ−ＳＩＰ−ＭＰＥＧ−２０００（即ち、実施例１４の化合物）をそれぞれ栓付試験管に入れ、適量の水を加え、溶解が進行しなくなるまで超音波処理し、振盪器に入れ（１００ ｒ／ｍｉｎ）、（２５±１）℃で２４ｈ振盪し、溶液が平衡に到達した後、各化合物の飽和溶液を取り出し、遠心機に置いて、１００００ ｒ／ｍｉｎで１０ｍｉｎ遠心し、上澄み液を正確に吸い取り、アセトニトリルで定量的に希釈してから、サンプルを注入して測定し、ＳＩＰ検量線から異なる誘導体の水への溶解度を近似的に計算した。
３、実験結果
溶解度試験の結果から、ラセミ−ＳＩＰ及びラセミ−ＳＩＰ−酸は、水への溶解度が極めて低く（＜０．１ｍｇ／ｍｌ）、ほとんど溶解しないが、ラセミ−ＳＩＰ−ＰＥＧ−２（即ち、実施例８の化合物）の溶解度＞０．４ｍｇ／ｍｌで、ラセミ−ＳＩＰ−ＰＥＧ−３（即ち、実施例９の化合物）の溶解度＞３ｍｇ／ｍｌで、キラル−Ｒ−ＳＩＰ−ＰＥＧ−３（即ち、実施例１１の化合物）の溶解度＞８ｍｇ／ｍｌで、ラセミ−ＳＩＰ−ＰＥＧ−７（即ち、実施例１２の化合物）の溶解度が３０ｍｇ／ｍｌで、ラセミ−ＳＩＰ−ＭＰＥＧ−１０００（即ち、実施例１３的化合物）の溶解度＞１００ｍｇ／ｍｌで、ラセミ−ＳＩＰ−ＭＰＥＧ−２０００（即ち、実施例１４の化合物）の溶解度＞１００ｍｇ／ｍｌであることが示された。ＰＥＧ（即ち、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−）鎖長が増加するにつれて、溶解性がより良くなるとの結論が得られた。

本発明の化合物のＳＪＳＡ−１ヌードマウス移植腫瘍の成長への阻害作用
１、実験目的
既知のキラル化合物としてのラセミ−ＳＩＰ、本発明のキラル化合物であるラセミ−ＳＩＰ−ＰＥＧ−２（即ち、実施例８の化合物）、ラセミ−ＳＩＰ−ＰＥＧ−３（即ち、実施例９の化合物）、キラル−Ｒ−ＳＩＰ−ＰＥＧ−３（即ち、実施例１１の化合物）、ラセミ−ＳＩＰ−ＰＥＧ−７（即ち、実施例１２の化合物）、ラセミ−ＳＩＰ−ＭＰＥＧ−２０００（即ち、実施例１４の化合物）のＳＪＳＡ−１ヌードマウス移植腫瘍の成長への阻害作用を調べる。
２、実験動物
Ｂａｌｂ／ｃ／ｎｕヌードマウス（体重１５〜１９ｇ、雌）７２匹は、北京華阜康バイオテクノロジー株式会社により提供された。証明書番号：ＳＣＸＫ（京）２０１４−０００４。
３、実験用医薬品及び試薬
（１）医薬品
アドリアマイシン：陽性対照薬
ラセミ−ＳＩＰ：（Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．２０１３；１７（２）：２４７-２５６）乳白色の粉末；
ラセミ−ＳＩＰ−ＰＥＧ−２（即ち、実施例８の化合物）：白色の粉末
ラセミ−ＳＩＰ−ＰＥＧ−３（即ち、実施例９の化合物）：白色の粉末
キラル−Ｒ−ＳＩＰ−ＰＥＧ−３（即ち、実施例１１の化合物）：白色の粉末
ラセミ−ＳＩＰ−ＰＥＧ−７（即ち、実施例１２の化合物）：白色の粉末
ラセミ−ＳＩＰ−ＭＰＥＧ−２０００（即ち、実施例１４の化合物）：白色の粉末
（２）医薬品の調製方法
アドリアマイシン：滅菌生理食塩水で０．３ｍｇ／ｍｌに調製し、投与用量を３．０ｍｇ／ｋｇ、投与体積を１０ｍｌ／ｋｇとした。
ラセミ−ＳＩＰ：４％ＤＭＡ、３０％ＰＥＧ４００、６６％（体積比）滅菌蒸留水を溶剤として濃度１．５ｍｇ／ｍｌの溶液に調製し、投与用量を３０．０ｍｇ／ｋｇ、投与体積を２０ｍｌ／ｋｇとした。
ラセミ−ＳＩＰ−ＰＥＧ−２：ポリオキシエチレンヒマシ油：９５％エタノール：滅菌生理食塩水（体積比１．５：１．５：７）を溶剤として濃度が１．５ｍｇ／ｍｌ、３．０ｍｇ／ｍｌの薬液に調製した。投与用量を１５．０ｍｇ／ｋｇ、３０．０ｍｇ／ｋｇ、投与体積を１０ｍｌ／ｋｇとした。
ラセミ−ＳＩＰ−ＰＥＧ−３：滅菌生理食塩水で濃度３．０ｍｇ／ｍｌの薬液に調製した。投与用量を３０．０ｍｇ／ｋｇとした。投与体積を１０ｍｌ／ｋｇとした。
キラル−Ｒ−ＳＩＰ−ＰＥＧ−３：滅菌生理食塩水で濃度３．０ｍｇ／ｍｌの薬液に調製した。投与用量を３０．０ｍｇ／ｋｇとした。投与体積を１０ｍｌ／ｋｇとした。
ラセミ−ＳＩＰ−ＰＥＧ−７：滅菌生理食塩水で濃度３．０ｍｇ／ｍｌの薬液に調製した。投与用量を３０．０ｍｇ／ｋｇとした。投与体積を１０ｍｌ／ｋｇとした
ラセミ−ＳＩＰ−ＭＰＥＧ−２０００：滅菌生理食塩水で濃度５．０ｍｇ／ｍｌの薬液に調製した。投与用量を５０．０ｍｇ／ｋｇとした。投与体積を１０ｍｌ／ｋｇとした。
（３）投与用量及び経路：
アドリアマイシンの用量を３．０ ｍｇ／ｋｇとし、腹腔内注射により１日おきに１回、合計６回投与した。
ラセミ−ＳＩＰの用量を３０．０ ｍｇ／ｋｇとし、１日１回、週６回、合計９回胃内投与した。
ラセミ−ＳＩＰ−ＰＥＧ−２の用量を３０．０ｍｇ／ｋｇとし、腹腔内注射により１日１回、週６回、合計９回投与した。
ラセミ−ＳＩＰ−ＰＥＧ−３の用量を３０．０ｍｇ／ｋｇとし、腹腔内注射により１日１回、週６回、合計９回投与した。
キラル−Ｒ−ＳＩＰ−ＰＥＧ−３の用量を３０．０ｍｇ／ｋｇとし、腹腔内注射により１日１回、週６回、合計９回投与した。
ラセミ−ＳＩＰ−ＰＥＧ−７：用量を３０．０ｍｇ／ｋｇとし、腹腔内注射により１日１回、週６回、合計９回投与した。
ラセミ−ＳＩＰ−ｍＰＥＧ−２０００：用量を５０．０ｍｇ／ｋｇとし、腹腔内注射により１日１回、週６回、合計９回投与した。
（４）ＳＪＳＡ−１細胞：上海復祥バイオテクノロジー社から購入
（５）その他の試薬：ポリオキシエチレンヒマシ油（アラジン株式会社；ＣＡＳ：６１７９１−１２−６）。
４、実験の手順
無菌条件で腫瘍細胞（ＳＪＳＡ−１）を収集し、滅菌生理食塩水で細胞密度が１×１０^７個／ｍｌとなるように調整し、ヌードマウスの脇の皮下に０．２ｍｌを接種し、腫瘍が直径１ｃｍの大きさに成長すると、無菌条件で摘出し、２．０ｍｍ×２．０ｍｍの大きさの腫瘍塊に切り分け、ヌードマウスの脇の皮下に均一的に接種した。腫瘍体積が２５０ｍｍ^３程度となると、９匹ずつ群分けて投与し（接種後８日目に）、腫瘍成長が不良な動物は除外された。対照群は、対照として生理食塩水を使用した。アドリアマイシン用量が３．０ｍｇ／ｋｇの群、ラセミ−ＳＩＰ用量が３０．０ｍｇ／ｋｇの群、ラセミ−ＳＩＰ−ＰＥＧ−２、ラセミ−ＳＩＰ−ＰＥＧ−３、キラル−Ｒ−ＳＩＰ−ＰＥＧ−３及びラセミ−ＳＩＰ−ＰＥＧ−７の用量がそれぞれ３０．０ｍｇ／ｋｇの群、ラセミ−ＳＩＰ−ＭＰＥＧ−２０００用量が５０．０ｍｇ／ｋｇの群とした。体重を週に３回秤量し、そして腫瘍の長さａ及び幅ｂをノギスで測定し、式Ｖ＝ａ×ｂ^２／２により腫瘍の体積を計算し、ここで、ａが腫瘍の長さであり、ｂが腫瘍の幅である。接種後２１日目に、ヌードマウスを頸椎脱臼により屠殺して撮影し、その後腫瘍を剥離し、重量を測定して撮影した。腫瘍のＲＴＶ（相対腫瘍体積）及び阻害率を計算した。同時に、ヌードマウスの末梢血を採取し、血球計数を行った。
５、データ処理
ＥＸＣＥＬソフトで処理し、データを平均値±ＳＤで表し、群間分析をｔ検定により統計的に処理した。
６、結果
（１）溶解度の剤形への影響
医薬品の調製方法より分かるように、ラセミ−ＳＩＰ−ＰＥＧ系化合物（実施例８、実施例９、実施例１１、実施例１２及び実施例１４）は、水溶性がＰＥＧを含まない化合物であるラセミ−ＳＩＰとラセミ−ＳＩＰ−酸よりも優れ、また、ＰＥＧ鎖長の増加につれて水溶性が向上し、実施例９、実施例１１、実施例１２及び実施例１４は、水溶性が実施例８よりも優れ、そのまま生理食塩水に溶解することができ、静脈内投与により適し、経口薬による胃腸への副作用を避けることができる。
（２）腫瘍阻害率の評価
本発明の化合物は、ＰＥＧの含有によって、ＰＥＧを含まない化合物ＳＩＰよりも有意に強い腫瘍成長に対する阻害作用を示した。その中でも、ラセミ−ＳＩＰ−ＰＥＧ−２を３０．０ｍｇ／ｋｇの用量で注射により投与する場合は、ＰＥＧを含まないラセミ−ＳＩＰを経口投与する場合と比較して、やや優れた腫瘍成長に対する阻害作用を示した。ラセミ−ＳＩＰ−ＰＥＧ−３、キラル−Ｒ−ＰＥＧ−３、ラセミ−ＳＩＰ−ＰＥＧ−７を３０．０ｍｇ／ｋｇの用量で、ラセミ−ＳＩＰ−ＭＰＥＧ−２０００を５０．０ｍｇ／ｋｇの用量で注射により投与する場合、ＰＥＧを含まないラセミ−ＳＩＰを経口投与する場合と比較して、より強い腫瘍成長に対する阻害作用を示した。相対腫瘍体積で阻害率を計算すると、ラセミ−ＳＩＰ−ＰＥＧ−２は５５．３６％、ラセミ−ＳＩＰ−ＰＥＧ−３は９０．７９％、キラル−Ｒ−ＰＥＧ−３は９７．９％、ラセミ−ＳＩＰ−ＰＥＧ−７は９６．３８％、ラセミ−ＳＩＰ−ＭＰＥＧ−２０００は９６．０２％であったが、経口投与の場合のＳＩＰはわずか５４．８９％であった。腫瘍阻害率について、腫瘍重量で、それぞれ、ラセミ−ＳＩＰ−ＰＥＧ−２は５０．５５％、ラセミ−ＳＩＰ−ＰＥＧ−３は９２．８６％、キラル−Ｒ−ＰＥＧ−３は９７．８４％、ラセミ−ＳＩＰ−ＰＥＧ−７は９７．０６％、ラセミ−ＳＩＰ−ＭＰＥＧ−２０００は９６．７０％であったが、経口投与の場合のＳＩＰはわずか４９．６９％であった（表１、図７、８を参照）。各投与群は、その体重が生理食塩水対照群よりも低かったが、キラル−Ｒ−ＰＥＧ−３投与群は、その体重が生理食塩水対照群よりも高く、且つ統計的に有意であった（表１、図９を参照）。スピロインドロンポリエチレングリコールカーボネート系化合物（ＳＩＰ−ＰＥＧ）は、その抗腫瘍活性が非エステル化スピロインドロン（ＳＩＰ）よりも優れたとの結論が得られた。
（３）副作用の評価
各投与群の体重について、溶剤対照群と比較した結果、ラセミ−ＳＩＰ−ＰＥＧ−２では体重が約９．４％低下し、ラセミ−ＳＩＰ−ＰＥＧ−３では体重が約７．５％低下し、キラル−Ｒ−ＰＥＧ−３では体重が約１１％増加し、ラセミ−ＳＩＰ−ＰＥＧ−７では体重が約６．４％低下し、ラセミ−ＳＩＰ−ＭＰＥＧ−２０００では約５．２％低下したが、経口投与の場合のＳＩＰでは約１８％低下し、且つ統計学的に有意であった（表１、図７を参照）。このため、スピロインドロンポリエチレングリコールカーボネート系化合物（ＳＩＰ−ＰＥＧ）は、その毒性副作用が非エステル化スピロインドロン（ＳＩＰ）よりも小さかったとの結論が得られた。

Claims (8)

1. スピロインドロンポリエチレングリコールカーボネート系化合物が下記の一般式ＩＩで表される構造を有することを特徴とする、スピロインドロンポリエチレングリコールカーボネート系化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
   

   

   （ＩＩ）
   一般式ＩＩにおいて、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３及びＹ_４はそれぞれ独立してＨ及びハロゲンから選ばれ、Ｒ_１はＨ及びＣ１−Ｃ５アルキル基から選ばれ、Ｒ_２はＨ、Ｃ１−Ｃ５アルキル基及びＣ１−Ｃ５アルコキシ基から選ばれ、
   ｎは３〜５０の整数である。
2. Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３及びＹ_４は、それぞれ独立してＨ、Ｆ及びＣｌから選ばれることを特徴とする、請求項１に記載のスピロインドロンポリエチレングリコールカーボネート系化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
3. Ｒ_１はＨ及びＣ１−Ｃ３アルキル基から選ばれ、Ｒ_２はＣ１−Ｃ５アルコキシ基から選ばれることを特徴とする、請求項１に記載のスピロインドロンポリエチレングリコールカーボネート系化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
4. 前記スピロインドロンポリエチレングリコールカーボネート系化合物は以下の化合物から選ばれることを特徴とする、請求項１に記載のスピロインドロンポリエチレングリコールカーボネート系化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
   ラセミ−１２−オキソ−２，５，８，１１，１３−ペンタオキサペンタデカン−１４−イル−４−（（２’Ｓ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−２’−ネオペンチル−２−オキソスピロ［ジヒドロインドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボキサミド）−３−メトキシ安息香酸エステル、4
   

   

   ラセミ体
   キラル−１２−オキソ−２，５，８，１１，１３−ペンタオキサペンタデカン−１４−イル−４−（（２’Ｓ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−２’−ネオペンチル−２−オキソスピロ［ジヒドロインドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボキサミド）−３−メトキシ安息香酸エステル、
   

   

   キラル
   ラセミ−２４−オキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２５−ノナオキサヘプタコサン−２６−イル−４−（（２’Ｓ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−２’−ネオペンチル−２−オキソスピロ［ジヒドロインドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボキサミド）−３−メトキシ安息香酸エステル、
   

   

   ラセミ体
   ラセミ−４−（（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−２’−ネオペンチル−２−オキソスピロ［ジヒドロインドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボキサミド）−３−メトキシ安息香酸メトキシポリエチレングリコール１０００カーボネート、
   

   

   ラセミ体
   ラセミ−４−（（２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−２’−ネオペンチル−２−オキソスピロ［ジヒドロインドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボキサミド）−３−メトキシ安息香酸メトキシポリエチレングリコール２０００カーボネート、
   

   

   ラセミ体
   
   ラセミ−２４−オキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２５−ノナオキサヘプタコサン−２６−イル−４−（（２’Ｓ，３Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６−クロロ−４’−（３−クロロフェニル）−２’−ネオペンチル−２−オキソスピロ［ジヒドロインドール−３，３’−ピロリジン］−５’−カルボキサミド）−３−メトキシ安息香酸エステル。
   

   

   ラセミ体
5. 治療有効量の請求項１から請求項４のいずれか１項に記載のスピロインドロンポリエチレングリコールカーボネート系化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容されるアジュバントを含む、抗腫瘍医薬組成物。
6. 前記組成物は、注射液、錠剤又はカプセル剤であることを特徴とする請求項５に記載の抗腫瘍医薬組成物。
7. 癌治療薬の調製における請求項１から請求項４のいずれか１項に記載のスピロインドロンポリエチレングリコールカーボネート系化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩の使用。前記癌は、膀胱癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、腎癌、肝癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、食道癌、胆囊癌、卵巣癌、膵臓腺癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌、皮膚癌、急性リンパ性白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、黒色腫、子宮内膜癌、頭頚部癌、膠芽腫及び骨肉腫から選ばれる。
8. 下記の一般式ＩＩＩで表されるスピロインドロン系化合物と、下記の一般式ＩＶで表される化合物とを、塩基の存在下で、求核置換反応させて、前記スピロインドロンポリエチレングリコールカーボネート系化合物を得るステップを含む、請求項１に記載のスピロインドロンポリエチレングリコールカーボネート系化合物の製造方法。
   

   

   （ＩＩＩ）
   

   

   （ＩＶ）
   ここで、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_４、Ｒ_１、Ｒ_２及びｎは請求項１と同義であり、Ｒ_３はネオペンチル基である。
   

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