JP6660861B2 - 自動分析装置 - Google Patents

Description

本発明は、血液や尿等の生体由来試料を分析する自動分析装置に関する。

自動分析装置は、試薬を用いて試料中に含まれる被測定物質の定性・定量分析を行うものである。試料に血液、尿などの生体試料を用いる自動分析装置として、生化学分析装置、免疫分析装置などが知られている。

例えば特許文献１には、「従来技術のデバイスの諸問題を軽減すること」を課題とし、「所定の分析を実施するように構成される分析手段を含み、精製水の少なくとも１つのユースポイントを画定する、精製水を使用する種類の分析デバイスであって、前記分析手段のために所定純度を有する精製水を生成するように構成された水精製手段Ａ〜Ｄをさらに含み、精製水が、精製された直後に分析手段によって取り出されることを特徴とする」分析デバイスが開示されている。当該分析デバイスでは精製手段に紫外線放射酸化処理手段を含み、精製水中のバクテリアのレベルを低く維持することが開示されている。

特開２００５−９５８６３号公報

特許文献１の分析システムは所定純度を有する精製水の生成を目的として、循環流路中に紫外線放射酸化処理手段を設けたものである。しかし、特許文献１の分析システムは、試薬中化学物質の、殺菌手段による分解等に由来する試薬特性の変化を、一定範囲に留めることができない。

他方で、自動分析装置では分析用試薬に対する殺菌が必要とされる場合がある。分析用試薬に、殺菌手段により分解する成分が含まれる場合がある。試薬成分の分解は、試薬特性の変化を通じて、分析装置における分析性能の不安定化をもたらす。従って、試薬に対する殺菌を行う一方で、試薬中化学物質の殺菌手段による分解等に由来する試薬特性の変化を一定範囲で留めることによる分析性能の安定化が課題となる。

そこで、本発明は、殺菌と試薬特性変化の抑制との両立により、分析性能の安定化を可能とする自動分析装置を提供する。

上記課題を解決するために、本発明に係る自動分析装置は、試薬に対して殺菌処理を施す殺菌部と、試薬容器内に貯留された試薬を前記殺菌部に移送する流路と、前記流路を介して試薬を移送するポンプと、試薬を利用した分析を行う検出部と、前記殺菌部での殺菌強度が第一の閾値以上第二の閾値以下となる予め定めた範囲内となるように、前記ポンプまたは前記殺菌部の駆動を制御する制御部と、を備えた自動分析装置であって、前記流路は、前記試薬容器から試薬を当該流路内に吸引する吸引口を一端に有し、前記殺菌部で殺菌した後の試薬を前記検出部に移送する他端部を有し、前記殺菌処理は、紫外線の照射またはオゾン処理であり、前記自動分析装置は、前記試薬容器内の試薬液量に相当する値を評価する試薬液量評価システムを有し、前記制御部は、前記試薬液量評価システムにより判断された試薬液量の変動に基づき、前記ポンプまたは前記殺菌部を制御することを特徴とする。

本発明によれば、殺菌と試薬特性変化の抑制との両立により、分析性能の安定化を可能とする自動分析装置を提供することができる。

上記した以外の課題、構成及び効果は、以下の実施形態の説明により明らかにされる。

電気化学発光法を用いる免疫分析装置を模式的に示した上面図である。 図１の免疫分析装置における測定バッファ、洗浄液などの共通試薬の設置位置を模式的に示した側面図である。 参考例における殺菌に関わる構成を示す図である。 実施例における殺菌に関わる構成を示す図である。 試薬液量、未照射日数、総照射量にもとづく紫外光照射量の制御方法を示すフローチャートである。 本発明の実施例に係る、自動分析装置における殺菌終了後の制御用コンピュータの表示画面の例である。 本発明の実施例に係る、自動分析装置における殺菌終了後の制御用コンピュータの表示画面の例である。

以下、本発明の実施形態を説明する。特に、自動分析装置として免疫分析装置に適用した場合を例に挙げて説明する。
尚、本発明における「殺菌」は、「微生物を殺す」という意味以外にも「微生物を無害化する」という意味も含む。また、菌や微生物を全滅させるという意味以外にも菌や微生物を減少させるという意味も含む。

＜電気化学発光法を用いる免疫分析＞
まず、電気化学発光法を用いた免疫分析について、一般的な免疫分析プロトコルであるサンドイッチ法をもとに説明する。なお、本発明は自動分析装置全般に適用可能なものであり、発明の適用範囲を電気化学発光法を用いた免疫分析を行う免疫分析装置に限定するものではない。

電気化学発光法を用いた免疫分析では、抗原抗体反応および磁性粒子を利用して、次に示すような工程で分析が行われることが一般的である。

１）分析対象物質の抗原を含む試料に対して、この抗原と選択的に反応する抗体を修飾した磁性粒子が分散した試薬を混合し、抗原と磁性粒子を抗原抗体反応により結合させる。

２）さらに、分析対象物質の抗原と選択的に反応する抗体を結合した発光標識試薬を混合し、先に磁性粒子と結合させたときとは別の抗原の反応サイトに発光標識分子を結合させる。本工程において、一つの抗原を磁性粒子と発光標識分子の２つの抗体が挟み込む形の免疫複合体が生成する。本方法ではこの免疫複合体を検出物質として用いることから、この方法がサンドイッチ法と呼ばれている。発光標識分子としては、波長６２０ｎｍに発光ピークを有するトリス（２、２’−ビピリジル）ルテニウム（ＩＩ）錯体が用いられることが多い。

３）この免疫複合体を分析用セルに導入し、永久磁石を利用して、分析用セル内の作用電極上に磁性粒子を磁気捕捉する。

４）次いで、電気化学発光反応に必要な共反応物質（Ｃｏ−ｒｅａｃｔａｎｔ）を含む測定バッファを分析用セル内に導入し、作用電極上に共反応物質を供給するとともに、試料や免疫反応試薬に由来する分析用セル内の共存物質を系外に排出する。共反応物質としては、トリプロピルアミン（ＴＰＡ）が用いられることが多い。

５）作用電極に既定の電圧を印加し、免疫複合体に結合している発光標識分子と共反応物質の反応を介して、電気化学発光を生じさせる。

６）光検出部において発光検出を行い、発光検出量から分析対象物質の濃度を決定する。光検出部としては、光電子増倍管（フォトマルチプライヤ、ＰＭＴ）が用いられることが多い。

＜電気化学発光法を用いる免疫分析装置の構成＞
図１は、電気化学発光法を用いる免疫分析装置を模式的に示した上面図である。

本装置は、分析動作を行うための分析部１０１と、装置を制御するための制御部１０２と、ユーザが装置に情報を入力するための入力部１０３と、ユーザに情報を表示するための表示部１０４から構成される。なお、入力部１０３と表示部１０４は同一のものであっても良く、その一例としてタッチパネル式のモニタが挙げられる。

本分析装置における分析部１０１は、試料が含まれる試料容器１１１を試料分取位置まで搬送するための搬送機構１１２と、試料を分注するための試料プローブ１１３と、試料プローブ用のディスポーザブルチップを前記試料プローブ１１３に装脱着するためのチップ装脱着部１１４と、前記ディスポーザブルチップを供給するためのチップマガジン１１５と、反応容器を供給するための反応容器マガジン１１６と、前記ディスポーザブルチップと前記反応容器を搬送するためのチップ・反応容器搬送機構１１７と、前記反応容器内の反応液を一定温度で保持可能な開口部１１８を複数個備えた反応容器保持部１１９と、測定試薬を含む試薬容器１２０を保持するための試薬ディスク１２１と、前記測定試薬を前記反応容器保持部１１９に分注するための試薬分注プローブ１２２と、前記試薬分注プローブ１２２を水や洗浄液で洗浄するための試薬プローブ洗浄部１２３と、磁性粒子を含む測定試薬を分注前に撹拌するための磁性粒子撹拌機構１２４と、前記磁性粒子撹拌機構を水や洗浄液で洗浄するための磁性粒子撹拌機構洗浄部１２５と、電気化学発光検出を行うための分析用セルを備えた検出部１３１と、前記検出部１３１に反応容器を搬送するための検出部用反応容器搬送機構１３２を備える。

図２は、図１の免疫分析装置における測定バッファ、洗浄液などの共通試薬の設置位置を模式的に示した側面図である。

測定バッファ試薬ボトル１４１、洗浄液ボトル１４２などの共通試薬を供給するためのボトルは、装置内の下部に保管されている。各試薬は、各ボトル内に挿入される試薬チューブ１４３、洗浄液チューブ１４４を通じて、検出部１３１あるいは各機構に供給される。測定バッファ試薬ボトル１４１およびその周辺部の殺菌に関わる構成については、参考例及び実施例以降において説明する。

＜分析工程の概要＞
次に、分析工程の概要について記載する。

まず、反応容器マガジン１１６より反応容器が反応容器保持部１１９に設置される。また、磁性粒子撹拌機構１２４により磁性粒子を含む測定試薬が撹拌され、磁性粒子を当該試薬容器１２０中で懸濁させる。次に、磁性粒子を含む測定試薬を、試薬分注プローブ１２２により前記反応容器内に分注して混合し、一定時間反応を行う。この後、試料が含まれる試料容器１１１が搬送機構１１２により試料分取位置まで搬送され、チップ装脱着部１１４にてディスポーザブルチップを装着した試料プローブ１１３により、試料が反応容器保持部１１９上の前記反応容器に分注される。その後、反応容器中の液体は検出部用反応容器搬送機構１３２によって検出部１３１に搬送され、検出部１３１内の分析用セルにて電気化学発光反応が行われる。そして、発光データより算出された分析結果が表示部１０４に表示される。

次に本発明の実施例を説明する前に本発明の参考例を説明する。本参考例では、殺菌と試薬特性変化の抑制との両立により、分析性能の安定化を可能とする免疫分析装置について説明する。

＜殺菌に関わる構成＞
図３は、参考例における殺菌に関わる構成を示す図である。
免疫分析装置１は図１および図２の免疫分析装置の一部であり、試薬２、試薬貯留部３、流路４１、主殺菌部５、ポンプ６、検出部７、および殺菌制御部８を有する。

＜試薬＞
試薬２は、本参考例では免疫分析装置に用いられる測定バッファ試薬であり、電気化学発光反応に必要な共反応物質（Ｃｏ−ｒｅａｃｔａｎｔ）を含む。試薬２の他の例としては、洗浄液、希釈液、洗剤、緩衝液、試料と反応させる反応試薬（例えば、サンドイッチ法を用いた免疫分析において一般的に用いられる、磁性粒子の結合した抗体を含む溶液、又は発光標識物質の結合した抗体を含む溶液）などが挙げられる。

試薬２は、殺菌対象の流体、例えば溶媒となる純水、緩衝液に加えて、後述する殺菌手段による分解の結果、試薬特性が変化する可能性がある化学物質を含むものとする。分解する化学物質としては、大半の有機物が挙げられる。有機物は炭素（Ｃ）、水素（Ｈ）、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、塩素（Ｃｌ）等の原子を含む。これら原子間の化学結合の結合エネルギーに対応する波長は殺菌に用いられる波長（１８０ｎｍから３４０ｎｍ）と同程度である。従って、殺菌手段として紫外線を用いた場合、これら化学物質は分解する可能性がある。典型的な、原子間の化学結合の結合エネルギーに対応する波長と結合エネルギーは、以下のとおりである。例えば、炭素の２重結合（Ｃ＝Ｃ）、酸素の２重結合（Ｏ＝Ｏ）、酸素水素の１重結合（Ｏ−Ｈ）、炭素及び水素の１重結合（Ｃ−Ｈ）、炭素の１重結合（Ｃ−Ｃ）、の波長（結合エネルギー）は、それぞれ、２０４ｎｍ（５８９ｋＪ／ｍｏｌ）、２４３ｎｍ（４９２ｋＪ／ｍｏｌ）、２６２ｎｍ（４５８ｋＪ／ｍｏｌ）、２９３ｎｍ（４０９ｋＪ／ｍｏｌ）、３３９ｎｍ（３５３ｋＪ／ｍｏｌ）である。

試薬特性の変化は、ＦＴＩＲ（Ｆｏｕｒｉｅｒ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍ Ｉｎｆｒａｒｅｄ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）やＬＣ−ＭＳ（Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ−Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ）等の材料分析により評価される化学結合や分子量の変化により定義することが可能である。また自動分析装置における吸光度、発光量等のシグナル値の変化によっても定義することが可能である。

＜試薬貯留部＞
試薬貯留部３は、試薬２を貯留する容器（ボトル）である。本参考例では、複数回の分析動作の結果、試薬２が枯渇した場合には、空の試薬貯留部３と、新しい試薬２で満たされた試薬貯留部３を交換することにより、免疫分析装置に新たな試薬２を供給する。なお、空の試薬貯留部３に対して、外部から新しい試薬２を供給することで、自動分析装置に新たな試薬２を供給する構成としてもよい。

＜流路＞
流路４１は、試薬貯留部３と外部との間に試薬等の流体を流通させる為の配管である。本参考例では、流路４１は、試薬貯留部３と、後述する主殺菌部５とポンプ６との間に試薬を流通させるための配管である。また流路４１は吸引口１０を有し、試薬２は吸引口１０より吸引される。

＜主殺菌部＞
主殺菌部５は、流路４１の途中に存在し、流路４１を流通する試薬の殺菌を主に行う部材である。主殺菌部５における殺菌手法としては、紫外ＬＥＤ（Ｌｉｇｈｔ Ｅｍｉｔｔｉｎｇ Ｄｉｏｄｅ）または水銀ランプによる紫外光照射、オゾン殺菌などが挙げられる。なお、“主“殺菌部と称したのは、殺菌を行う際に、殺菌作用を補助する構成部材（図示せず）が他にある場合であっても、実際に殺菌作用が主に発揮されるのは、主殺菌部５であるためである。

本参考例では、主殺菌部５における殺菌手法として紫外ＬＥＤによる紫外光照射を用いる場合を考える。紫外光光源として水銀ランプを用いた場合に比べ、紫外ＬＥＤを用いることにより主殺菌部５の小型化が可能となる。紫外ＬＥＤからの放射光の中心波長は、殺菌に有用であることが知られている１８０ｎｍから３４０ｎｍが望ましい。特に殺菌効率の高い波長である２６０ｎｍ付近、すなわち２３０ｎｍから２９０ｎｍであることが望ましい。

また、他の殺菌手法としてオゾン殺菌を用いることが考えられる。この場合、別のオゾン発生器（図示せず）において発生させたオゾンガスを、通気管を通じて、主殺菌部の流路内の試薬に導入することが考えられる。オゾン発生器は、公知の無声放電法によるものが考えられる。オゾン発生器では、オゾンガスの発生量を、オゾン発生器に対する動作時間、あるいは投入電力により制御可能である。

＜ポンプ＞
ポンプ６は、流路４１の吸引口１０より試薬貯留部３内の試薬２を吸引し、後述する検出部７へ届ける為の流体搬送用機械である。この流体搬送過程において、殺菌対象である試薬２は主殺菌部５を通過する際に、主殺菌部５において殺菌される。ポンプ６としては、ベローズポンプ、マグネットポンプ、ペリスタティックポンプ、シリンジポンプ等公知の部品を用いることが出来る。また、試薬２は、ポンプ６により、検出部７に届けられる前に一時的な中間貯留部（図示せず）に吐出され、貯留される構成であってもよい。

＜検出部＞
検出部７は電気化学発光検出を行うための分析用セルを備えており、試薬２を用いて試料の中に含まれる被測定物質の定性・定量分析を行う。

＜殺菌制御部＞
殺菌制御部８は、主殺菌部５における殺菌強度、すなわち紫外光照射量が、あらかじめ決められた値になるようにポンプ６および紫外ＬＥＤの動作を制御する。ここで、紫外光照射量とは主殺菌部５における平均的な単位面積当たりの照射エネルギー（Ｊｏｕｌｅ／ｃｍ^２）により定義される。

また、殺菌制御部８により制御される、ポンプ６および紫外ＬＥＤの動作パラメータは、ポンプ６により流体を流す時間（分）、流量（Ｌ／分）、および紫外ＬＥＤの電流（Ａ）、電圧（Ｖ）、通電時間（分）などである。例えば、ポンプ６により流体を流す時間および紫外ＬＥＤへの通電時間を増加させることで、あるいは同時にポンプ６の流量を低減することで、紫外光照射量を増加させることが可能である。また、紫外ＬＥＤの電流、電圧の増大によっても、紫外光照射量を増加させることが可能である。

ポンプ６により流体を流す時間および紫外ＬＥＤへの通電時間を制御する場合、ポンプ６の流量変更に伴う、ポンプ性能（使用可能流量）の裕度確保が不要となり、低コストでのポンプの選定が可能となる。また紫外ＬＥＤの照射強度の変更に伴う制御基板の複雑化を避けられる為、制御基板コストの低減が可能となる。
ポンプ６の流量（Ｌ／分）を制御する場合、試薬液量に依らず同じ時間での殺菌強度を変更することが可能である。このため、装置における他の動作プロセスとの時間的な整合性の検討を簡略化できる。
紫外ＬＥＤに給電する電流（Ａ）や電圧（Ｖ）、通電時間（分）の変更により行ってもよい。これにより、試薬液量に依らず同じ時間で殺菌を実行可能である。

＜紫外光照射量の決定＞
紫外光照射量は、試薬の殺菌に必要な紫外光照射量以上、かつ試薬特性の変化が許容範囲内となる紫外光照射量以下の範囲となるように決定される。ここで前者、すなわち試薬の殺菌に必要な紫外光照射量を、第１の閾値と称す。また後者、すなわち試薬特性の変化が許容範囲内となる紫外光照射量を、第２の閾値と称す。また、以下では、第１の閾値以上、かつ第２の閾値以下の範囲の殺菌強度（紫外光照射量）での殺菌を単に「適切な強度における殺菌」とも称す。

＜第１の閾値＞
第１の閾値は、殺菌対象の菌種、主殺菌部５の構成（例えば使用する紫外光の波長、部材の反射率、形状など）、試薬の種類、目標とする生菌生存率などにより異なる。従って、あらかじめ実測、計算、又は文献値により求めておく。例えば、本参考例の構成では典型的な細菌として芽胞形成菌の一種である枯草菌の場合、１００ｍＪ／ｃｍ^２程度の照射量により９９．９％を不活化する（生菌数を１／１０００とする）ことが可能であった。従って例えば、第１の閾値は１００ｍＪ／ｃｍ^２である。

＜第２の閾値＞
第２の閾値は、試薬成分、特に試薬の化学結合種、主殺菌部５の構成（例えば使用する紫外光の波長、部材の反射率等）により異なる為、予め実測又は計算により求めておく。例えば、ある種の界面活性剤は４０００ｍＪ／ｃｍ^２の紫外光照射量により、吸光度の変化が５％認められた。ここで、分析性能への影響が許容できる吸光度変化の範囲を５％とする。従って例えば、第２の閾値は４０００ｍＪ／ｃｍ^２である。

＜動作パラメータの設計＞
ここで、紫外光照射量に対応するポンプ６および紫外ＬＥＤの動作パラメータの設計方法の例は以下のとおりである。

紫外光光源が紫外ＬＥＤ (動作時電流＝５０ｍＡ)であり、主殺菌部５を流れる流体(流量＝０．２Ｌ／分、総液量２Ｌ)に対する、一定時間（１０分)の紫外光照射量が２０ｍＪ／ｃｍ^２であることが分かっている場合を考える。

紫外光照射量の値は、紫外光用光検出器(ホトダイオード、光電子増倍管など)を用いた実験、紫外光照射量に対する生存率が既知の細菌を用いた実験、あるいは光学シミュレーションを用いた計算などにより算出可能である。

このとき、目標の紫外光照射量を第１の閾値以上、かつ第２の閾値以下の値として、例えば２００ｍＪ／ｃｍ^２（＞第１の閾値）とする。これは上記した元々分かっている紫外光照射量の値の１０倍に相当する。このとき、以下の設計方法（またはその組み合わせ）が考えられる。

＜第１の設計方法＞
まず第１に流体の移動速度の低減が考えられる。そのためには、ポンプ６の流量を１／１０倍、すなわち、０．０２Ｌ／分とすればよい。それに伴い、通液時間が１０倍になるため、ポンプ６の動作時間およびＬＥＤの通電時間を１０倍、すなわち１００分とする必要がある。

＜第２の設計方法＞
第２に紫外ＬＥＤからの単位時間当たりの紫外光量を増加させることが考えられる。そのためには、紫外ＬＥＤの動作電流を１０倍の５００ｍＡとすることが考えられる。紫外ＬＥＤには定格電流値があるため、この値を超えないように注意が必要である。

このように、殺菌強度（紫外光照射量）を、第１の閾値以上、かつ第２の閾値以下の範囲となるように設計することにより、試薬に対する細菌の混入及び増殖に由来する、試薬特性の変化及び分析性能（精度、再現性）の低下を抑制することが出来ると同時に、殺菌手段による試薬中の化学物質の分解等による試薬特性の変化及び分析性能（精度、再現性）の低下を一定範囲に留めることが可能となる。

このような構成及び効果は従来技術として知られる水、養液等に対する殺菌技術では得られない。これは、自動分析装置に特有の、分析に関わる試薬を殺菌の対象としている為である。

次に本発明の実施例について説明する。上述の参考例と同様な点については詳細な説明を省略する。本実施例では、循環型流路中の主殺菌部を用いて、殺菌と試薬特性変化の抑制との両立により、分析性能の安定化を可能とする免疫分析装置について説明する。

＜殺菌に関わる構成＞
図４は、実施例における殺菌に関わる構成を示す図である。

免疫分析装置２０は、図１および図２の免疫分析装置の一部であり、試薬２、試薬貯留部３、流路４１、流路４２、主殺菌部５、ポンプ６、検出部７、殺菌制御部８、試薬液量評価システム９を有する。

＜参考例との相違点＞
図４の免疫分析装置２０は、図３の免疫分析装置１の構成に対して、以下の３点の違いを有する。

第１の違いは、流路４１を通じて主殺菌部５にて殺菌された試薬２が、再び試薬貯留部３に戻る構成、即ち後述する循環型流路の構成となっている点である。

第２の違いは、試薬貯留部３から検出部７へ試薬２を流通させるための流路４２を新たに設けている点である。また、試薬２は、検出部７に届けられる前に一時的な中間貯留部（図示せず）に吐出され、貯留される構成であってもよい。

そして第３の違いは、殺菌制御部８の制御内容を決定するために用いる、試薬液量評価システム９を有する点、である。殺菌制御部８における循環型流路特有の制御内容については後述する。

そのほかの構成で、既に説明した図３に示された同一の符号を付された構成と、同一の機能を有する部分の説明は省略する。

＜流路＞
流路４１は吸引口１０及び吐出口１１を有し、試薬２は吸引口１０より吸引され、吐出口１１より吐出される。また流路４２は試薬貯留部３と検出部７との間における試薬の流通を担う配管である。試薬２の検出部７への吸引はポンプ６とは別のポンプ（図示せず）により行われる。試薬２は、検出部７に届けられる前に一時的な中間貯留部に吐出され、貯留される構成であってもよい。

また流路４１は先に述べたように、吸引口１０及び吐出口１１を有する。また、試薬貯留部３内で 試薬２は、吸引口１０より吸引され、吐出口１１より吐出される。このような流路の構成を本明細書では循環型流路と称す。

＜循環型流路の構成の効果＞
次に循環型流路の構成が解決する、参考例のような非循環型流路の構成における課題について説明する。

免疫分析装置においては、試薬貯留部３内に、通常数１００テスト分の分析プロセスに相当する試薬２を導入することが多い。他方で、この試薬２が消費されるまでの時間は、分析内容、検出部構成、使用頻度等にもよるが、短い場合には数時間以内、他方で長い場合には数日以上を要する。特に試薬２が消費されるまでの時間が長い場合には、試薬２が検出部７に導入されるまでの数日程度の間に細菌が繁殖し、試薬２に不可逆な特性変化をもたらし、図３の構成のような検出部７への導入直前のみの殺菌では不十分な場合がある。即ち、このような場合、分析を行うタイミングと独立したタイミングにおける、試薬貯留部３内の試薬２に対する殺菌の実施、という新たな課題が発生する。

そこで、循環型流路の構成とすることにより、実際の分析のタイミング、即ち流路４２を通じて、試薬２が検出部７に導入されるタイミングよりも前に、分析を行うタイミングとは独立したタイミング、たとえば試薬貯留部３および試薬２を新たに導入した直後などのタイミングにおいて、試薬貯留部３内の試薬２に対する適切な殺菌、即ち試薬特性変化の抑制との両立が可能な殺菌を実施することが可能となる。

＜定期的な殺菌＞
また循環型流路の構成では、試薬の定期的な殺菌が可能である。これも分析を行うタイミングとは独立したタイミングでの殺菌動作が可能なためである。定期的な殺菌の頻度の例としては、分析動作の有無によらず、毎日１回１時間ずつ、という場合が考えられる。

定期的な殺菌により、細菌増殖の影響を常に一定レベル以下に抑制することが可能となる。以下詳細を説明する。例えば新たな試薬２を含む試薬貯留部３が免疫分析装置２０に導入された場合、導入時に一度適切な殺菌強度による殺菌を行うことが考えられる。その後、装置内に設置した状態では、装置内に存在する外部要因由来の汚染源、ないしは使用者の保守作業時に導入された汚染源などにより、設置中の試薬貯留部３内の試薬２に細菌が混入し、分析性能に影響を及ぼす可能性がある。また、たとえ生菌数を１／１０００に減らすことが出来たとしても、１個でも残っていれば、環境によってはその１個が元になり、再増殖する可能性がある。これに対して、例えば、免疫分析装置２０上において、定期的に、例えば毎日の朝、必要な強度における殺菌を試薬２に行うことが考えられる。これにより、設置後に混入し得る細菌に対する殺菌が可能となり、細菌の分析性能に対する影響を常に一定程度以下に抑制することが可能となる。ここでいう必要な強度における殺菌とは、例えば１日の増殖倍率がＸのときに、殺菌率を１／Ｘあるいはそれ以下とすることに対応する。この様な殺菌強度を選定することにより、毎日の菌の増殖に対して、常に一定以下の菌濃度を保持することが可能となる。

定期的な殺菌の予定は、例えば図１に示す免疫分析装置の入力部１０３にて、ユーザにより設定される。そして制御部１０２が、殺菌制御部８へ殺菌動作命令を行うことにより実施される。

＜試薬液量評価システム＞
試薬液量評価システム９は、試薬貯留部３における試薬２の液量を算出するシステムであり、例えば図１の制御部１０２の内部にプログラムとして存在する。

液量の算出は、たとえば、試薬貯留部３において新たな試薬２の設置後に実施した分析のテスト数、液面の高さ、または分析回数に対応する任意の動作パラメータ（例えば装置内の、テスト数に関係する吸引ポンプによる吸引回数、吸引液量等）に基づき行われる。なお、図４に示すように、試薬貯留部３内の試薬２の液面の高さは、試薬液量が最大のときの液面１２及び試薬液量が最低のときの液面１３の範囲内とされる。

試薬液量評価システム９による液量評価を、内部に備える分析テスト数、即ち試薬貯留部３において新たな試薬２の設置後に実施した分析のテスト数、に基づき計算する場合、ソフトウェア上の計算のみで液量の導出が可能である。従って、試薬２の液量評価の為の新たな部品追加は不要である。
また、試薬液量評価システム９による液量評価は、液面検知機構により行ってもよい。適用可能な液面検知機構の種類としては、公知のフロート式、超音波式、静電容量式、圧力式等、が挙げられる。これにより、試薬２の液量が通常の分析プロセス以外で変化する場合、例えば、使用者による何らかの保守作業や、外部からの試薬の追加等により、液量が変化する際など、ソフトウェア上の分析回数に基づく計算値では評価が困難な条件下においても液量の高精度な確認が可能となる。

＜循環型流路の構成における殺菌強度制御の必要性＞
循環型流路の構成の場合、参考例と異なり、常にあらかじめ定められた、ポンプ６、紫外ＬＥＤの動作パラメータを用いることは好適でない場合がある。以下ではその例を説明する。

第１に、同一試薬ボトル中の試薬液体が複数回殺菌される可能性があるため、初期の液量で設定した動作パラメータでの殺菌では、試薬貯留部３の試薬２の液量が減少した場合、試薬２が過剰に殺菌される、という場合である。

第２に、定期的な殺菌を設定した後に、免疫分析装置２０の電源が遮断され、殺菌が行えない場合等に、予定していた殺菌動作が未実施であると、電源遮断時の細菌の増殖を踏まえていないために、電源再投入後の殺菌動作における通常の紫外光照射量では不足する場合がある。

第３に、定期的な殺菌により、同一の試薬貯留部３内の試薬２に対して殺菌を複数回行うことになる。従って、総紫外光照射量が、第２の閾値を超える場合がある。

従って、以上のような場合、適切な殺菌強度（紫外光照射量）の制御が必要となる。このためのポンプ６、紫外ＬＥＤなどの動作パラメータの制御は、次に説明する通り、殺菌制御部８により行われる。

＜紫外光照射量の試薬液量、未殺菌日数、総紫外光照射量にもとづく制御方法＞
次に、試薬液量、未殺菌日数、総紫外光照射量にもとづき１回の殺菌動作における殺菌強度、すなわち紫外光照射量を制御する方法の例について説明する。

＜初期値＞
ポンプ６、紫外ＬＥＤなどの動作パラメータは初期値を有する。この初期値は、試薬の種類、試薬の最大液量、主殺菌部５の構成などにもとづき、あらかじめ設定されており、例えば図１の制御部１０２に記憶されている。

初期値の例として、試薬２が測定バッファ試薬であり、試薬貯留部（ボトル）３の最大（初期）液量が２Ｌの時を考える。参考例で示した第１の設計方法に従い、例えば紫外ＬＥＤの電流の初期値は５０ｍＡ（定電流駆動とするため電圧設定値は不要とする）、ポンプ６の流量の初期値は０．２Ｌ／分、また総液量２Ｌに対する、殺菌時間（すなわちポンプ６の動作時間および紫外ＬＥＤの照射時間）の初期値は１００分であり、この１回の殺菌動作における紫外光照射量は２００ｍＪ／ｃｍ^２である。この値は第１の閾値（１００ｍＪ／ｃｍ^２）以上、第２の閾値（４０００ｍＪ／ｃｍ^２）以下である。

＜第２の閾値時間＞
ここで、後述する制御フローにて用いるために、新たに第２の閾値時間という値を定義する。第２の閾値時間は第２の閾値に相当する紫外光照射量となる殺菌時間で定義される。上記初期値を考慮すると、第２の閾値（４０００ｍＪ／ｃｍ^２）に対応する殺菌時間は４０００／２００×１００分＝２０００分、と算出される。第２の閾値時間も、例えば図１の制御部１０２に記憶されている。

＜制御フロー＞
図５は、試薬液量、未殺菌日数、総紫外光照射量にもとづく１回の殺菌動作における紫外光照射量の制御方法を示すフローチャートである。具体的に制御する動作パラメータは、例として、殺菌時間（分）、すなわちポンプ６の動作時間および紫外ＬＥＤの照射時間とした。

以下では、例として、毎日１回午前９時から午前１０時まで（合計１時間）の間、殺菌動作を行う、という設定をユーザが装置に対して行った場合を考える。
まず定期的な殺菌動作に関するユーザの指示に従い、免疫分析装置の制御部より、殺菌制御部８に対して、同一試薬貯留部（ボトル）３へのｋ回目の殺菌動作命令が行われる（ステップＳ５０１）。

次いで、殺菌制御部８は、試薬液量評価システム９において算出されるボトル内試薬液量Ｖ（ｋ）を取得する（ステップＳ５０２）。ここでは例えば、Ｖ（ｋ）＝１Ｌとする。

次いで、殺菌制御部８は、制御部１０２にて記憶される、未殺菌日数Ｄ（ｋ）を取得する。（ステップＳ５０３）。例えば、Ｄ（ｋ）＝３日とする。未殺菌日数は、前回の（ｋ−１）回目の殺菌を実施したときからの経過日数である。毎日の殺菌を設定する場合、途中での装置電源遮断による殺菌動作の未実施などがなければ、１日経過に対応して、Ｄ（ｋ）＝１日、となる。また装置電源遮断により前回の殺菌動作から、３日が経過している場合、Ｄ（ｋ）＝３日、となる。ただしｋ＝１の場合は、試薬貯留部（ボトル）３の設置時からの経過日数とする。また経過日数は、整数でなくともよい。

次いで、殺菌制御部８は、殺菌時間ｔ（ｋ）を式（１）により演算する。（ステップＳ５０４）。なお、ｔ（０）は殺菌時間の初期値であり、例えば１００分である。また、Ｖ（０）はボトル内試薬液量の最大（初期）液量であり、例えば２Ｌである。ここでは例えばｔ（ｋ）＝１００分×１／２×３＝１５０分となる。

ここで、式（１）において、Ｖ（ｋ）/Ｖ（０）の項は、ボトル内試薬液量がＶ（ｋ）/Ｖ（０）に減少した場合は、殺菌時間もＶ（ｋ）/Ｖ（０）倍に短縮することを意味する。これは試薬液量減少に伴う、試薬の過剰殺菌を避けるためである。また式（１）において、未殺菌日数Ｄ（ｋ）に応じて、殺菌時間をＤ（ｋ）倍することは、未殺菌期間の電源遮断時の細菌の増殖を踏まえて、紫外光照射量を増加させることを意味する。

次いで、殺菌制御部８は、制御部１０２にて記憶される、同一試薬貯留部（ボトル）設置以降の全ての実施された殺菌動作の殺菌時間および今回行う予定の殺菌動作の殺菌時間の総和、すなわち総殺菌時間Ｔ（ｋ）を、式（２）により演算する。（ステップＳ５０５）。

次いで、殺菌制御部８は、ステップＳ５０５にて演算された、総殺菌時間Ｔ（ｋ）を、あらかじめ定めた第２の閾値時間に対して、それ以上か、それ未満かを判定する（ステップＳ５０６）。

このステップＳ５０６において、総殺菌時間Ｔ（ｋ）が第２の閾値時間未満であると判定されたときは、ステップＳ５０７（殺菌動作）に処理を進める。ここでは例えば、総殺菌時間Ｔ（ｋ）＝１５００分とすると、第２の閾値時間２０００分未満となり、ステップＳ５０７の殺菌動作に処理を進める。

これに対し、ステップＳ５０６において、総殺菌時間Ｔ（ｋ）が第２の閾値時間以上であると判定されたときは、例えば図１に示す免疫分析装置の表示部１０４に、使用者に対して、試薬貯留部（ボトル）３の交換を促す注意の信号を表示させ、ステップＳ５０８に処理を進める（ステップＳ５０９）。信号表示の例として、例えば「測定バッファ試薬ボトルを交換して下さい」との文章を表示部１０４に表示させることが挙げられるが、これに限定されない。

ここでは例えば、総殺菌時間Ｔ（ｋ）＝２１００分とすると、第２の閾値時間２０００分以上となり、ステップＳ５０７の殺菌動作には処理を進めず、試薬貯留部（ボトル）３の交換を促す注意の信号を表示させる。

次いで、殺菌制御部８は、ポンプ６および紫外ＬＥＤの時間以外の動作パラメータ、およびステップＳ５０４にて演算された、殺菌時間ｔ（ｋ）を適用し、ｋ回目の殺菌動作を行う（ステップＳ５０７）。以上で紫外光照射量の制御を含む、ｋ回目の殺菌動作に関する工程を終了する（ステップＳ５０８）。

以上のフローにより、試薬液量、未殺菌日数、総殺菌時間（すなわち対応する総紫外光照射量）にもとづき試薬の殺菌強度、すなわち紫外光照射量を制御し、試薬貯留部３内の試薬２に対する適切な殺菌、即ち試薬特性変化の抑制との両立が可能な殺菌を実施することが可能となる。

＜殺菌強度の制御方法＞
なお、殺菌強度の制御は、本実施例では、殺菌時間の変更により行ったが、例えば紫外ＬＥＤの電流値、その他のポンプ、紫外ＬＥＤの動作パラメータで行ってもよい。この場合、殺菌時間ｔ（ｋ）を、総殺菌時間Ｔ（ｋ）、第２の閾値時間を各動作パラメータに置き換えて考え、図５と同様のフローに従い、紫外光照射量を制御することが可能となる。

また、本実施例では、定期的な殺菌動作を例としてあげたが、定期的でなくとも任意の複数回の殺菌動作をユーザが装置に設定した場合にも、同様の考え方が適用可能である。また、複数回に限らず、ユーザが単一の殺菌動作を装置に設定した場合でも同様であることは言うまでもない。

＜ＵＩ表示＞
また、これまで説明してきたような殺菌が行われた際には、図１の免疫分析装置における表示部１０４に、殺菌動作に関する情報を表示することが望ましい。殺菌動作に関する情報とは、例えば適切な強度における試薬の殺菌が完了したこと、又は殺菌処理中に異常を検知したこと、である。また殺菌可能回数の目安として、第２の閾値に対する、現時点までの総紫外光照射量の割合を表示してもよい。

＜アラーム表示＞
なお、殺菌処理中に異常を検知した、とはポンプ６の動作、ないしは主殺菌部５における動作における異常の検知、何らかのインターロックによる動作停止の検知等である。
ポンプ６の異常動作とは、流路中への気泡混入やポンプ６のモータ動作不具合による流量異常等が挙げられる。これらを検知する公知の部品として、気泡検知装置、流量計が挙げられる。

また主殺菌部５における異常動作とは、例えば殺菌手段として紫外ＬＥＤを用いている場合は、紫外ＬＥＤ素子の故障による電流量異常、発熱に伴う電流、発光量の異常が挙げられる。これらを検知する公知の部品として、電流計、温度計が挙げられる。上記した検知部を、例えば装置制御用の回路基板に組み込み、図１の免疫分析装置における表示部１０４へ、殺菌処理に関する情報を表示することが考えられる。

図６は本実施例の免疫分析装置における殺菌終了後の制御用コンピュータの表示画面の例である。この例では、適切な殺菌が終了したことを示す表示（Ａｐｐｒｏｐｒｉａｔｅ Ｓｔｅｒｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｈａｓ ｆｉｎｉｓｈｅｄ．）２１を示した。これにより、装置の使用者は、処理状況を認識した上での、分析作業を行うことが可能となる。

図７は本実施例の免疫分析装置における殺菌終了後の制御用コンピュータの表示画面の例である。この例では、殺菌処理中に異常を検知した、ことを示す表示（Ａｂｎｏｒｍａｌ ｓｔｅｒｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｈａｓ ｄｅｔｅｃｔｅｄ．）２２を示した。これにより、装置の使用者は、処理状況及び、何らかの対策が必要であることを認識できる。

＜その他＞
前述した各実施の形態においては、各実施形態は、任意に組み合わせて所望の効果を得ることができる。

１，２０…免疫分析装置
２…試薬
３…試薬貯留部
４１、４２…流路
５…主殺菌部
６…ポンプ
７…検出部
８…殺菌制御部
９…試薬液量評価システム
１０…吸引口
１１…吐出口
１２…試薬液量が最大のときの液面
１３…試薬液量が最低のときの液面
２１，２２…免疫分析装置における殺菌終了後の制御用コンピュータの表示画面の例

Claims (12)

1. 試薬に対して殺菌処理を施す殺菌部と、
   試薬容器内に貯留された試薬を前記殺菌部に移送する流路と、
   前記流路を介して試薬を移送するポンプと、
   試薬を利用した分析を行う検出部と、
   前記殺菌部での殺菌強度が第一の閾値以上第二の閾値以下となる予め定めた範囲内となるように、前記ポンプまたは前記殺菌部の駆動を制御する制御部と、を備えた自動分析装置であって、
   前記流路は、前記試薬容器から試薬を当該流路内に吸引する吸引口を一端に有し、前記殺菌部で殺菌した後の試薬を前記検出部に移送する他端部を有し、
   前記殺菌処理は、紫外線の照射またはオゾン処理であり、
   前記自動分析装置は、前記試薬容器内の試薬液量に相当する値を評価する試薬液量評価システムを有し、
   前記制御部は、前記試薬液量評価システムにより判断された試薬液量の変動に基づき、前記ポンプまたは前記殺菌部を制御する自動分析装置。
2. 請求項１の自動分析装置において、
   前記制御部は、試薬容器内の試薬の液量の変動に基づき、前記ポンプの流量、殺菌部で照射する紫外光の強度、または殺菌部で供給されるオゾン量の少なくともいずれかを制御することを特徴とする自動分析装置。
3. 請求項１の自動分析装置において、
   前記試薬液量評価システムにおける試薬液量評価は、ソフト上の計数値を用いて行う、ことを特徴とする自動分析装置。
4. 請求項１の自動分析装置において、
   前記試薬液量評価システムにおける試薬液量評価は、液面検知機構により行う、ことを特徴とする自動分析装置。
5. 請求項１の自動分析装置において、
   試薬の殺菌は任意の時間間隔で複数回実施される、ことを特徴とする自動分析装置。
6. 請求項１の自動分析装置において、
   試薬の殺菌は所定の時間間隔で定期的に実施される、ことを特徴とする自動分析装置。
7. 請求項１の自動分析装置において、
   前回殺菌を行った時間を記憶する記憶部を備え、
   前記制御部は、前回殺菌処理を行った時間から一定以上の時間が経過している場合には、次回実行する殺菌処理における前記ポンプ又は前記殺菌部の駆動を調整することを特徴とする自動分析装置。
8. 請求項７記載の自動分析装置において、
   前記制御部は、殺菌が行われなかった期間を考慮して殺菌処理の強度を増大するよう調整する自動分析装置。
9. 請求項１記載の自動分析装置において、
   装置使用者が装置を制御する為の情報を表示する表示画面を有し、
   前記制御部は、適切な試薬の殺菌が行われたこと、又は異常を検知したことを前記表示画面上で表示する、自動分析装置。
10. 請求項６記載の自動分析装置において、
    前記制御部は、定期的に殺菌部で照射する紫外線照射強度またはオゾン量を、殺菌対象となる菌種の増殖倍率に関連して決定する、自動分析装置。
11. 請求項１記載の自動分析装置において、
    前記第一の閾値は、殺菌対象となる菌種または試薬の種類に関連して決定される、自動分析装置。
12. 請求項１記載の自動分析装置において、
    前記第二の閾値は、試薬の成分に関連して決定される、自動分析装置。

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