JP6640069B2 - レベチラセタムを含む急速に分散する剤形 - Google Patents

Description

本発明は、急速に分散する（口内分散性の（ｏｒｏｄｉｓｐｅｒｓｉｂｌｅ））レベチラセタムの剤形に関する。特に、剤形は、対象の口中に配置した場合、約１５秒未満の期間以内に分散する。本発明は、レベチラセタムに治療的に応答性である疾患、障害、または状態を処置するための剤形の使用方法にも関する。剤形を調製するためのプロセスも提供する。

レベチラセタム（ＬＥＶ；（Ｓ）−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）ブタンアミド；（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミド；特許文献１に記載されている）を含む固体の経口剤形は知られている（ＦＤＡ電子オレンジブック（Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ））。固体の錠剤は現在、ＫＥＰＰＲＡ（登録商標）（ＮＤＡ Ｎ０２１０３５、ＵＣＢ，Ｉｎｃ．、１９９９年１１月３０日認可；添付文書は非特許文献１で入手できる）の商標の下に入手できる。これらの錠剤は、レベチラセタムを２５０、５００、７５０、または１０００ｍｇ、および以下の賦形剤（不活性成分）：コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール３３５０、ポリエチレングリコール６０００、ポリビニルアルコール、タルク、二酸化チタン、および以下に列挙するさらなる薬剤を含むことが知られている：２５０ｍｇ錠剤はＦＤ＆Ｃ青色＃２／インジゴカルミンアルミニウムレーキを含み；５００ｍｇ錠剤は酸化鉄イエローを含み；７５０ｍｇ錠剤はＦＤ＆Ｃ黄色＃６／サンセットイエローＦＣＦアルミニウムレーキ、酸化鉄レッド（ｉｒｏｎ ｏｘｉｄｅ ｒｅｄ）を含む。ＫＥＰＰＲＡ（登録商標）経口液体剤形も入手できる。

レベチラセタムは水に極めて溶けやすい（１０４．０ｇ／１００ｍＬ）。レベチラセタムはクロロホルム（６５．３ｇ／１００ｍＬ）およびメタノール（５３．６ｇ／１００ｍＬ）に溶けやすく、エタノールに溶け（１６．５ｇ／１００ｍＬ）、アセトニトリルにやや溶けにくく（５．７ｇ／１００ｍＬ）、ｎ−ヘキサンにほとんど溶けない。

ＬＥＶは、広範囲の製剤処方において化学的に安定であることが見出されている。市販のＬＥＶの錠剤に含まれる成分には、数ある中で、コーンスターチ、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、二酸化チタン、酸化鉄、およびポリビニルアルコールが含まれる。しかし、加速（６０℃）条件のストレス（酸、アルカリ、水性、酸化的、熱、または光）下では、ＬＥＶは実質的な分解を受けることが実証されている（非特許文献２）。Ｓｈａｈは、酸化的分解の速度定数は、酸加水分解、塩基加水分解、水の加水分解、およびＵＶ光分解に対する速度定数よりも小さいと報告している。Ｐｒｏｈｏｔｓｋｙら（非特許文献３）は、レベチラセタムの経口溶液の安定性に対する試験の結果を開示している。彼らは、溶液は最高６か月間安定であると結論付けている。

Ｅｎｓｏｍら（非特許文献４）は、ＯＲＡ−ＳＷＥＥＴおよびＯＲＡ−ＰＬＵＳにおける、レベチラセタムを即時調合した溶液の安定性に対する試験の結果を開示している。彼らは、少なくとも９１日の期間にわたって全ての試料が変化しなかったことを報告している。

ＬＥＶは、てんかんを有する成人および４歳以上の小児における発作の部分的な発症の補助的処置として、若年性ミオクローヌスてんかんを有する成人および１２歳以上の青年におけるミオクローヌス発作の処置における補助的療法として、ならびに特発性全般てん
かんを有する成人および６歳以上の小児における原発性全般強直−間代発作の処置における補助的療法として、てんかんの処置に適応がある。ＬＥＶはまた、軽度認知障害（ＭＣＩ）、加齢に関連する認知低下（Ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ Ｄｅｃｌｉｎｅ）（ＡＲＣＤ）、または加齢による記憶障害（Ａｇｅ−Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｍｅｍｏｒｙ Ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ）（ＡＡＭＩ）を有する対象、または危険性のある対象を含めた、加齢に関連する認知障害を表す対象、または危険性のある対象における認知機能の改善にも示唆されている。

ＬＥＶは、てんかんおよび発作の処置に、１錠あたり２５０〜１０００ｍｇなどの高レベルを投薬する。１０００ｍｇ／日の１日量で処置を開始し、１日２回の投薬（５００ｍｇＢＩＤ）を与える。推奨される最大１日量３０００ｍｇまで、さらなる投薬の増大を与えてもよい（さらなる２週ごとに１０００ｍｇ／日）。６か月以上の期間の非盲検試験では、３０００ｍｇ／日を超える投与量が用いられている。しかし、特に、既知の剤形には大量の賦形剤が含まれているため、若年および老齢の患者は、このような高投与量を含む固体の経口剤形を嚥下するのに困難を経験するのが典型的である。嚥下における困難は、患者のコンプライアンスの低下をまねく。この問題を解決しようと、経口液体製剤および注射用製剤が開発されている。しかし、このような剤形には、安定性、汚染、および不正確な投薬の問題が未だ付きまとっている。

１錠あたりに高投与量のＬＥＶが必要とされることを考慮すると、貯蔵および取扱いに適する十分な硬さおよび摩損性を有する、急速分散性の固体の経口剤形を調合するのは難しい。このような問題を解決する試みが開示されている。Ｋａｒａｖａｓらへの特許文献２は、リン酸二カルシウムを含み、約３０分で崩壊する錠剤を開示している。ＵＣＢ Ｐｈａｒｍａ，Ｓ．Ａ．への特許文献３は、約１５〜４５分で崩壊する錠剤を開示している。Ｇｅｎｐｈａｒｍ Ｉｎｃ．への特許文献４は、顆粒化および流動床乾燥によって作製され、約３分から８分で崩壊する錠剤を開示している。このような錠剤は、口内分散性の剤形のＵ．Ｓ．Ｆ．Ｄ．Ａ．（米国食品医薬品局）の要件を満たしていない。

口内分散性の剤形は、口中で、最小量の唾液または水で分散または崩壊する。このような剤形により、嚥下の容易さ、投薬の正確さ、および急速な治療作用がもたらされる。Ｆｕらへの特許文献５は、薬物、多孔性プラスチック物質、水浸透増強剤、結合剤、および薬物を含む顆粒を含む剤形を開示している。剤形を作製するためには、顆粒を圧縮しなければならない。Ｇｒｅｇｏｒｙらへの特許文献６および特許文献７は、凍結乾燥の剤形を開示している。Ｗｅｈｌｉｎｇらへの特許文献８は、柔軟圧縮した（ｓｏｆｔ−ｃｏｍｐｒｅｓｓ）口内分散性の剤形を開示している。発砲性の剤形、および不溶性微粒子の急速放出コーティングが、特許文献９および特許文献１０に記載されている。凍結乾燥した泡沫および液体は、特許文献１１および特許文献１２に記載されている。メルトスパン（ｍｅｌｔ−ｓｐｕｎ）剤形は、特許文献１３、特許文献１４、および特許文献１５に記載されている。特許文献１６は、水中に分散させるとサイズ７１０μｍ未満の粒子の形態を有する即時放出の分散性および口内分散性の固体医薬組成物を開示しており、製剤は湿式造粒法によって作製されるが；崩壊時間は５３秒から６０秒の範囲である。

特許文献１７、特許文献１８、および特許文献１９は、３次元印刷された急速に分散する剤形を開示している。それでも、ＬＥＶを含む、口内分散性の３次元印刷された剤形は示唆されていない。実質的な量のＬＥＶを含む３次元印刷された剤形を、１５秒以下、１０秒以下、または５秒以下に最小量の水性液体中に分散し、同時に取扱いおよび貯蔵に耐える十分な硬さを有するように作製することができるか否かを事前に予想することはできない。

上記の開示のいずれも、レベチラセタムを含む、急速に分散する固体の経口剤形を開示
するものではない。Ｍａｈｍｕｔへの特許文献２０は、ＬＥＶを含む顆粒から作製した、圧縮した発泡錠を開示しているが；錠剤は約５分以下で溶解する。Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｙｉｌｉｎｇ Ｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｃｏ．Ｌｔｄ．への特許文献２１は、ＬＥＶ、ＰＥＧ６００、マルトデキストリン、および加水分解したゼラチンを含む、経口で崩壊する凍結乾燥した剤形を開示している。しかし、凍結乾燥した剤形は硬くないため、物理的に非常に不安定であり、極めて高い摩損性を表す。

３次元印刷された物品の製造におけるグリセリンの使用は、特許文献２２、特許文献２３、特許文献２４、特許文献２５、特許文献２６、特許文献２７、特許文献２８、特許文献２９、特許文献３０、特許文献３１、および特許文献３２に開示されている。３次元印刷された急速分散性の剤形の製造におけるグリセリンの使用を以前に開示したものはない。

Ｕ．Ｓ．４，９４３，６３９ Ｕ．Ｓ．８，１８７，６３５ ＷＯ２００７／０１２４３９ ＷＯ２００６／１０２７５０ Ｕ．Ｓ．７，７４９，５３３ Ｕ．Ｓ．４，３７１，５１６ Ｕ．Ｓ．５，７３８，８７５ Ｕ．Ｓ．５，１７８，８７８ Ｕ．Ｓ．５，５７８，３２２ Ｕ．Ｓ．５，６０７，６９７ Ｕ．Ｓ．４，６４２，９０３ Ｕ．Ｓ．５，６３１，０２３ Ｕ．Ｓ．４，８５５，３２６ Ｕ．Ｓ．５，３８０，４７３ Ｕ．Ｓ．５，５１８，７３０ Ｕ．Ｓ．２００７０２１８１２９ Ｕ．Ｓ．６，４７１，９９２ Ｕ．Ｓ．２０１２−０２０７９２９ Ｕ．Ｓ．２００３−０１３３９７５ ＷＯ２０１１／１３６７５１ ＣＮ１０２０８５１９４Ａ Ｕ．Ｓ．２００８０２８１０１９ Ｕ．Ｓ．２００８０１８７７１１ Ｕ．Ｓ．２００７０１６８８１５ Ｕ．Ｓ．２００４０１８７７１４ Ｕ．Ｓ．２００３０２０７９５９ Ｕ．Ｓ．２００７０１４６７３４ Ｕ．Ｓ．２００５０１９７４３１ Ｕ．Ｓ．２００４００５６３７８ Ｕ．Ｓ．５，９０２，４４１ Ｕ．Ｓ．６，４１６，８５０ Ｕ．Ｓ．６，８３８，０３５

ｈｔｔｐ：／／ｄａｉｌｙｍｅｄ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｄａｉｌｙｍｅｄ／ｄｒｕｇＩｎｆｏ．ｃｆｍ？ｉｄ＝９８７０ Ｓｈａｈ、Ｄｅｒ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｓｉｎｉｃａ（２０１２年）、３巻（５）、５７６〜５８９頁 Ｐｒｏｈｏｔｓｋｙら、Ａｍ．Ｊ．Ｈｅａｌｔｈ Ｓｙｓｔ．Ｐｈａｒｍ．（２０１４年）、７１巻（３）、２１９〜２２頁 Ｅｎｓｏｍら、Ｃａｎ．Ｊ．Ｈｏｓｐ．Ｐｈａｒｍ．（２０１１年）、６４巻（３）、２０７〜２１１頁

貯蔵および取扱いに耐える低い摩損性および十分な硬さを表し、同時に極めて急速な崩壊速度を表す、レベチラセタムを含む急速に分散する口内分散性の固体の経口剤形を提供するのは有益であるが；ＬＥＶを含むこのような適切な剤形は当技術分野において開示されていない。

本発明は、当技術分野に固有な不都合のいくつかまたは全てを克服しようと努めるものである。本発明は、本明細書に記載される主要な、または唯一の有効成分としてレベチラセタムを含む口内分散性の固体剤形を提供するものであり、剤形は、約１０ｍｌ以下の体積の水または唾液中に約１５秒以下で分散する結合型マトリクスを含む。マトリクスは、マトリクスを投与した対象の口中で分散し、よって嚥下および投与を促進する。剤形が５ｍｌ以下の体積の水または唾液中に２０秒以下で分散する結合型マトリクスを含む、本明細書に記載する、主要な、または唯一の有効成分としてレベチラセタムを含む口内分散性の固体剤形を提供するのは、当技術分野における実質的な改善である。マトリクスは、投与した対象の口内で非常に急速に分散し、よって嚥下および投与を促進する。

剤形は自己保存性であり、保存剤の添加を必要としないが、それでも所望により保存剤が含まれ得る。したがって、本発明のいくつかの実施形態は、保存剤フリーの急速口内分散性のＬＥＶの投与量を提供する。

本発明者らは、３次元印刷による調合の間にレベチラセタムが酸化的分解を受けることを発見したが；酸触媒もしくは塩基触媒される加水分解、または光分解、または熱分解に対応する分解生成物は観察されなかった。（Ｓｈａｈ、上述）は、ＬＥＶの酸化的分解は、加速条件下の加水分解または光分解よりずっと遅い速度で生じることを教示しているため、これらの結果は驚くべきものである。本発明者らは、抗酸化剤を、本発明の口内分散性の剤形中に含めると、３ＤＰの口内分散性の剤形の製造および貯蔵の間、ＬＥＶの酸化的分解に対する保護がもたらされることを発見した。本発明者らは、ＬＥＶを含む３ＤＰの口内分散性の剤形を調製するのに成功し、剤形中のあらゆる個々の酸化的分解物の含量は、剤形中のＬＥＶの重量ベースで０．１重量％未満であり、剤形は、ＬＥＶ、抗酸化剤、および不純物として過酸化物を含む水溶性の結合剤を含む。あらゆる個々の酸化的分解物の含量は、２１℃、ＲＨ７５％で６か月間貯蔵した後でも０．１重量％または０．１重量％未満のままである。

したがって、本発明のいくつかの実施形態は、安定な、急速口内分散性の、３次元印刷された、ＬＥＶ、抗酸化剤、崩壊剤、および結合剤を含む固体の多孔性マトリクスを提供し、マトリクスは、２１℃、ＲＨ７５％で６か月間貯蔵した場合、ＬＥＶの酸化的分解に対して安定である。本発明はまた、安定な、急速口内分散性の、３次元印刷された、ＬＥＶ、抗酸化剤、崩壊剤、および結合剤を含む固体の多孔性マトリクスを提供し、マトリクスは、２１℃、ＲＨ７５％で６か月間貯蔵した後、ＬＥＶの酸化的分解物を０．１％以下含む。いくつかの実施形態において、抗酸化剤は、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ
）、ブチルヒドロキシトルエン、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メチオニン、ビタミンＥ、またはこれらの組合せからなる群から選択される。

いくつかの態様において、本発明は、急速分散性の、すなわち口内分散性の剤形、および、レベチラセタムに治療的に応答性である疾患、状態、または障害を処置するための剤形の投与を提供する。急速分散性の固体剤形は、ＬＥＶ、抗酸化剤、およびバルク材料を含む３次元印刷されたマトリクスを含む。マトリクスは、印刷液を粉末に沈着させることによって形成され、それにより粉末の粒子は、ＬＥＶおよび／または結合剤によって結合されるようになる。マトリクスは多孔性であり、規定された、全体のかさ密度、水性液体中の崩壊（分散）時間、水性液体中の溶解時間、および含水量を有する。マトリクスは、改善された化学的安定性、十分な硬さ、低摩損性、および小体積の水性液体中の極めて急速な分散時間の釣合いを提供する。

３ＤＰの口内分散性の剤形中の、多くの異なるタイプの水溶性の賦形剤の含量を増大することで、一般的に、硬さの増大および分散時間の延長がもたらされる。例えば、水溶性の結合剤およびＬＥＶの含量を増大することで、硬さの増大および分散時間の延長がもたらされる。本発明者らは、３ＤＰ剤形中のグリセリンの含量を増大すると、硬さは増大するが、分散時間が予想外に短縮することを発見した。

したがって、本発明の別の一態様は、グリセリン、および急速分散性の剤形を製造するための少なくとも１つの薬学的に許容される溶媒を含む印刷液の使用を提供する。本発明はまた、グリセリン含有の印刷液を含む３次元印刷系を提供し、口内分散性の剤形を３次元印刷する方法を提供し、方法は：ａ）薬物含有粉末の増加性の層を表面上に沈着させる工程と；ｂ）十分量の印刷液を増加性の層上に沈着させて、粉末における粒子を結合させる工程と（印刷液はグリセリンおよび少なくとも１つの薬学的に許容される溶媒を含む）；ｃ）ａ）およびｂ）を繰り返し、それにより急速な口内分散性を形成する工程とを含む。

本発明のいくつかの実施形態は、以下のものを含む：ａ）薬物は水溶性薬物である；ｂ）粉末および／もしくは印刷液は水溶性の結合剤を含む；ｃ）印刷液中のグリセリンの含量は＞０重量％から２０重量％、もしくは約０．０５重量％から約１０重量％、もしくは約０．０５重量％から約５重量％の範囲である；ならびに／またはｄ）剤形中のグリセリンの含量は、剤形の最終の重量ベースで約０．０５〜３重量％、もしくは約０．１重量％〜２重量％、もしくは０．５重量％〜１．０重量％の範囲である。

本発明のいくつかの態様は、ＬＥＶおよびバルク材料の結合型粒子を含む３次元印刷された多孔性マトリクスを含む、口内分散性の固体剤形を提供し、粒子は、ＬＥＶおよび／または結合剤により結合されている。本発明はまた、ＬＥＶ、崩壊剤、結合剤、および抗酸化剤の結合型粒子を含む３次元印刷されたマトリクスを含む、口内分散性の固体剤形を提供し、粒子は、ＬＥＶおよび／または結合剤により結合されている。

いくつかの実施形態において、ＬＥＶは結晶形態で存在する。ＬＥＶの全ての多形が企図される。ＬＥＶまたはあらゆる他の材料の結晶化度は、非晶質性の材料の存在を決定するための示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって決定することができる。いくつかの実施形態において、ＬＥＶは、バルク粉末中、またはマトリクス中に非晶質形態で存在する。

本発明の実施形態は、以下のものを含む：ａ）剤形は圧縮されていない；ｂ）マトリクスは圧縮されておらず；ｃ）剤形の外部表面の硬さは、剤形の内部ポーション（１つもしくはそれ以上の内部の増加性の印刷された層）の硬さを超え、すなわち、剤形の外部は内部よりも硬く；ｄ）水性液体中に配置した場合、ＬＥＶの溶解時間はマトリクスの分散時
間よりも遅く；ｅ）マトリクスは、小体積の水性液体中に配置した場合、約１０秒以下で分散し；ｆ）水性液体中に配置した場合、ＬＥＶの少なくとも７５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％は約２分以下で溶解し；ｇ）ＬＥＶは、水和物、半水化物、結晶、非結晶、無水物、もしくはこれらの組合せからなる群から選択される形態で存在し；ｈ）剤形は、１２０℃での乾燥時の減少によって決定して１０重量％以下および０．１重量％以上の水分を含み；ｉ）マトリクスの硬さは実質的に均一であり；ｊ）剤形は１つもしくはそれ以上の他の医薬を含み；および／またはｋ）これらの組合せ。

本発明はまた、結合型粒子の３次元印刷された口内分散性のマトリクスを含む、３次元印刷された口内分散性の剤形を提供し、マトリクスは、ＬＥＶ、崩壊剤、１つまたはそれ以上の結合剤、１つまたはそれ以上の界面活性剤、１つまたはそれ以上の抗酸化剤、グリセリン、および場合により１つまたはそれ以上の以下：１つまたはそれ以上の流動促進剤（フリーフロー添加剤）、１つまたはそれ以上の香味剤、１つまたはそれ以上の保存剤を含み、マトリクスは、結合剤およびＬＥＶにより結合されている粒子を含み；マトリクスは多孔性であり、非圧縮であり；マトリクスは１０ｍｌの体積の水性液体中に１５秒未満で分散し；マトリクス中のＬＥＶの含量は、マトリクスの合計重量ベースで５０〜８０重量％の範囲である。マトリクスは、固定された、水性液体中に配置しない場合は強固な３次元構造を維持するが、小体積の水性液体中に配置した場合は短時間で分散する（本明細書に規定する通り）。

本発明のいくつかの実施形態は、以下のものを含む：ａ）少なくとも１つの界面活性剤は、剤形の最終的な重量ベースで、約０．０５から約１重量％、約０．１から約０．８重量％、および約０．２から約０．５重量％の範囲の量で存在し；ｂ）少なくとも１つの抗酸化剤は、剤形の最終的な重量ベースで、約０．００５から約５．０％、約０．０１から約１．０％、および約０．０８から約０．８％の範囲の量で存在し；ｃ）少なくとも１つの結合剤は、剤形の最終的な重量ベースで、約０．５から約２０％、約５から約１５％、および約７から約１３％の範囲の量で存在し；ｄ）少なくとも１つの崩壊剤は、剤形の最終的な重量ベースで、約３から約３５％、約１０から約３０％、および約２０から約２６％の範囲の量で存在し；ならびに／またはｅ）少なくとも１つの流動促進剤は、剤形の最終的な重量ベースで、約０．１から約２．０重量％、約０．２５から約１．５重量％、および約０．５から約１．０重量％の範囲の量で存在する。

ＬＥＶ粒子は、約５０から約４００ミクロン、約５０から約３００ミクロン、約５０から約２５０ミクロン、約６０から約２５０ミクロン、約６０から約１００ミクロン、または約７５から約２５０ミクロンの範囲の、粒子径の平均（ａｖｅｒａｇｅ）、平均値（ｍｅａｎ）、または中央値を有する。粒子サイズはＶＭＤとして表現することができる。いくつかの実施形態において、粒子サイズの範囲は：ａ）Ｄｖ１０は約２０〜６０ミクロンであり、Ｄｖ５０は約５０から２００ミクロンであり、Ｄｖ９０は約１００〜５００ミクロンである；ｂ）Ｄｖ１０は約５０〜６０ミクロンであり、Ｄｖ５０は約１５０から２００ミクロンであり、Ｄｖ９０は約３５０〜５１０ミクロンである；ｃ）Ｄｖ１０は約２０〜３０ミクロンであり、Ｄｖ５０は約５０から６０ミクロンであり、Ｄｖ９０は約１００〜１２０ミクロンである；ｄ）Ｄｖ１０は約３０〜４０ミクロンであり、Ｄｖ５０は約７０〜８０ミクロンであり、Ｄｖ９０は約１６０〜１９０ミクロンである；またはｅ）Ｄｖ１０は約４０〜５０ミクロンであり、Ｄｖ５０は約１２５から１５０ミクロンであり、Ｄｖ９０は約３００〜３５０ミクロンであると規定される。いくつかの実施形態において、ＶＭＤは、約６０から約２４０ミクロン、５０〜７０ミクロン、８０〜１００ミクロン、１５０から１７５ミクロン、２００から２５０ミクロンの範囲である。

本発明のいくつかの実施形態は、マトリクスが、ＬＥＶを約２５０から約１０００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約１０００ｍｇ含むものを含む。

マトリクスは、少量の水性液体中で速やかに分散する（崩壊する）。本発明のいくつかの実施形態は、少量の水性液体中に配置した場合、マトリクスが約３０秒以下、約２０秒以下、約１５秒以下、約１０秒以下、または約５秒以下で分散するものを含む。

本発明のいくつかの実施形態は、以下のものを含む：ａ）マトリクスの硬さは約１から約１０ｋｐ、約２から約６ｋｐ、もしくは約３から約９ｋｐの範囲であり；ｂ）マトリクスは、水または唾液１５ｍｌ中に配置した場合１０秒以下で分散し；ｃ）結合剤は、マトリクスを形成するのに用いられる印刷液によってマトリクス中に導入され；ｄ）結合剤は、マトリクスを形成するのに用いられるバルク粉末によってマトリクス中に導入され；ｅ）マトリクスは、ＬＥＶ約２５０ｍｇから約１０００ｍｇを含み；ｆ）マトリクスは、印刷された増加性の層を１５から５０もしくは２５から５０含み；ｇ）増加性の層の厚さ（高さ）は０．００８から０．０１２インチの範囲であり；ならびに／またはｈ）マトリクスは多孔性であり、非圧縮である。

本発明は、ＬＥＶを含む、３次元印刷された口内分散性の剤形を調製する方法も提供する。方法は、ａ）ＬＥＶ、崩壊剤、結合剤、抗酸化剤、任意選択による香味剤、任意選択による甘味剤、および任意選択による流動促進剤を含むバルク粉末の増加性の層を提供する工程と；ｂ）印刷液が、水、アルコール、結合剤、抗酸化剤、グリセリン、界面活性剤（乳化剤）、任意選択による甘味剤、任意選択による保存剤を含む、予め決定された飽和レベルに従って、印刷液をバルク粉末の層に適用して増加性の印刷された層を形成させる工程と；ｃ）ａ）およびｂ）を少なくとも２回繰り返し、それによって少なくとも３層の積み重なった増加性の印刷された層を含む、３次元印刷された口内分散性の剤形を形成させる工程とを含む。抗酸化剤は、結合性の液体（ｂｉｎｄｉｎｇ ｆｌｕｉｄ）、粉末、または両方に含まれ得る。

本発明のいくつかの実施形態は、以下のものを含む：ａ）プロセスは、３ＤＰのプロセス間に浮き彫り（隆起）もしくは沈み彫り（くぼみ）形態の剤形の表面上に証印（複数もしくは単数）を形成することをさらに含み；ｂ）プロセスは、水およびアルコールを剤形から除去して、含水量を本明細書に記載する範囲内に低減することをさらに含み；ｃ）プロセスは、その上に印刷されていないバルク粉末から剤形を分離することをさらに含み；ｄ）印刷液のより高い飽和レベルを、剤形の残部に対するよりも、剤形の上部および下部の増加性の層に用いて、完成した剤形における、上部および下部の増加性の表面に硬さの増大、ならびに間の増加性の層に硬さの低減を提供し；ｅ）印刷液のより高い飽和レベルを、剤形の残部に対するよりも、剤形の上部および下部の増加性の層に、ならびに中間の増加性の層の周囲に用いて、完成した剤形における上部および上部の増加性の表面に、および中間の増加性の層の周囲に硬さの増大を提供し、かつ、間の増加性の層に硬さの低減を提供し；ｆ）プロセスは、剤形を加熱して、その中の印刷液を除去し、印刷液の量を低減することをさらに含み、ならびに／またはｇ）プロセスは、その成分を混合することによりバルク粉末を調製して混合物を形成させ、次いでそれを篩にかけることをさらに含む。

本発明のいくつかの実施形態は、増加性の印刷された層を調製するのに用いる印刷液の飽和レベルが４０％から１２０％の範囲であるものを含む。

ＬＥＶに治療的に応答性である疾患または障害を処置する方法を提供する。方法は、本発明の剤形１、２、または３錠を、それを必要とする対象に、数日、数週、または数か月続く処置期間にわたって毎日投与し、それにより疾患または障害の１つまたはそれ以上の症状を低減または除去することを含む。いくつかの実施形態において、約２５０ｍｇから約１０００ｍｇの投与量を含む本明細書に記載する３ＤＰ剤形を、処置期間の間１日２回
投与する。本発明はまた、本明細書に記載するＬＥＶ含有の３次元印刷された口内分散性の剤形を、それを必要とする対象に経口投与することを含む、てんかん、またはＬＥＶに治療的に応答性である他の疾患、障害、または状態を処置する方法を提供する。

口内分散性の剤形を調製する方法も提供する。方法は、粉末の増加性の層を形成し、印刷液を各増加性の層上に沈着させて、崩壊剤、結合剤、界面活性剤、抗酸化剤、流動促進剤、およびＬＥＶを、急速口内分散性の非圧縮の多孔性マトリクスに結合させることにより、本明細書に記載する、非圧縮の多孔性マトリクスを形成することを含む。

本発明は、本明細書に開示する本発明の態様、実施形態、および下位の実施形態（ｓｕｂ−ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）の全ての組合せを含む。

以下の図面は、本明細書の一部を形成し、本発明の例示的な実施形態を記載するものである。当業者であれば、これらの図面および本明細書の記載に鑑みて、過度の実験なしで本発明を実践することができる。

結合型バルク材料の経時的に形成した増加性の層を含む、３次元印刷されたマトリクスから作製した、口内分散性の剤形の断面正面図を示す図である。 ３次元印刷されたマトリクスから作製した、口内分散性の剤形の代替的な実施形態の断面正面図を示す図である。 Ａ〜Ｅは、印刷液を粉末の増加性の層に適用するのに用いることができる様々な異なる印刷パターンを示す図である。

本明細書で用いられる通り、別段の特定がなければ、レベチラセタム（ＬＥＶ）の語は、非誘導体型（ｕｎｄｅｒｉｖａｔｉｚｅｄ ｆｏｒｍ）の（（Ｓ）−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）ブタンアミド；（−）−（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミド；Ｕ．Ｓ．４，９４３，６３９に記載されている）、または誘導体型の薬物を意味する。レベチラセタムは、ＴＥＶＡ（Ｊｅｒｕｓａｌｅｍ、イスラエル）、およびＨｅｔｅｒｏ Ｌａｂｓ（Ｈｙｄｅｒａｂａｄ、インド）、Ｅｓｔｅｖｅ（Ｔａｒｒａｇｏｎａ、スペイン）、Ａｕｒｏｂｉｎｄｏ（Ｈｙｄｅｒａｂａｄ、インド）、Ｍａｔｒｉｘ Ｌａｂｓ（Ｋａｒａｃｈｉ、パキスタン）、Ｓｒｉｎｉ（Ｈｙｄｅｒａｂａｄ、インド）から入手できる。ＬＥＶは、結晶または非晶質型で存在し得る。結晶ＬＥＶの全ての多形およびその混合物を用いることができる。

本発明の剤形は、その固体マトリクスの即時の、および非常に急速な崩壊／分散を受け、ＬＥＶ、およびマトリクス中の賦形剤は、小体積の水性液体（例えば、水、唾液、ジュース、ミルク、飲料、体液、炭酸飲料、またはこれらの組合せ）中に配置した場合でも急速な分散を受ける。分散（崩壊と交換可能に用いる）は、必ずではないが典型的に、溶解と重なる。マトリクスは、組成物を少なくとも小体積の水性液体と接触させると所望の期間内に分散される３次元形状を含む。

本発明は、対象に投与するのに適する医薬組成物を提供し、組成物は、急速に分散する非圧縮の固体マトリクス中に含まれるＬＥＶを含み、マトリクスは、固定された３次元の形状を有し、バルク材料および結合剤を含み、バルク材料は、粒子形態の薬学的に許容される化合物を含み、結合剤は、バルク材料の粒子に接着し、粒子と一緒に結合する能力、水性液体中に配置しない場合はマトリクスの３次元の形状を維持する能力、および組成物が貯蔵および取扱いに十分な硬さおよび摩損性の特徴を表すようにする能力を有する、薬学的に許容される、実質的に水溶性の物質を含む。いくつかの実施形態において、マトリ
クスは、ＬＥＶ、結合剤、崩壊剤、グリセリン、および界面活性剤を含む。

マトリクスを含む、３次元印刷された（３ＤＰ）剤形を、実施例１に従って調製した。得られた３ＤＰ剤形を評価して、硬さ、分散時間、および摩損性に対して評価して（実施例３）、薬物含有粒子のどれが、非常に急速な分散時間、十分な硬さ、および最小の摩損性を有する適切な３ＤＰの口内分散性の剤形を提供するかを決定した。

印刷液、バルク粉末、薬物含有粒子中に界面活性剤を含めることにより、３ＤＰ剤形を最小量の水中に配置した場合に急速な分散を確実にする上で助けとなることが突き止められている。界面活性剤は、粒子の湿潤を増強するように働く。界面活性剤は、界面活性剤を除いた別の３ＤＰ剤形に比べて、分散を増強するのに十分な量だけが存在する必要がある。しかし、非常に大量の界面活性剤が存在すると、剤形の食感、性能、および／または物理的性質に負の影響を及ぼす。界面活性剤は、バルク粉末および／または印刷液中に含まれ得る。いくつかの実施形態において、印刷液中に存在する界面活性剤の量は、印刷液の重量ベースで、約０．１から約４重量％、約１から約３重量％、または約１．５から約２．５重量％の範囲である。

急速分散性の剤形は、小体積の水性液体、例えば、唾液、胃液、および／または一口の水中に配置した場合、約２０秒以下、約１５秒以下、約１０秒以下、約５秒以下、約４秒以下、または約３．５秒以下で分散（崩壊）し得る。いくつかの実施形態において、分散（崩壊）時間は、水性液体２０ｍｌ以下、１５ｍｌ以下、１０ｍｌ以下、５ｍｌ以下、３ｍｌ以下、および少なくとも１ｍｌの小体積中で測定する。いくつかの実施形態において、崩壊時間はＵＳＰ＜７０１＞に従って測定する。

小体積の水性液体は、体積５０ｍｌ未満、４０ｍｌ未満、３０ｍｌ未満、２０ｍｌ未満、１０ｍｌ未満、５ｍｌ未満、２．５ｍｌ未満、または１ｍｌ未満などの一口であってよい。小体積は、少なくとも０．１ｍｌ、少なくとも０．２５ｍｌ、少なくとも０．５ｍｌ、少なくとも０．７５ｍｌ、少なくとも１ｍｌ、少なくとも１．５ｍｌ、または少なくとも２ｍｌであってよい。これらの体積の可能な組合せ全てが企図される。小体積に適する範囲には、０．１から５０ｍｌ、０．１から４０ｍｌ、０．１から３０ｍｌ、０．１から２０ｍｌ、０．１から１０ｍｌ、０．２から１０ｍｌ、０．３から１０ｍｌ、０．５から１０ｍｌ、１から１０ｍｌ、１から７．５ｍｌ、１から５ｍｌ、０．５から３ｍｌ、または他のこのような範囲が含まれる。一口は、水（液体）約２から約３０ｍｌ、約１０から約１５ｍｌ（大さじ１杯）、または約１３ｍｌであるのが好ましい。

いくつかの実施形態において、剤形は、１２０℃の乾燥減量（ＬＯＤ）によって決定して、１０重量％以下、７．５重量％以下、５重量％以下、４重量％以下、３重量％以下、２．５重量％以下、２重量％以下、または１．５重量％以下の水分を含む。いくつかの実施形態において、剤形は、１２０℃の乾燥減量によって決定して、少なくとも０．１重量％、少なくとも０．２重量％、少なくとも０．５重量％、少なくとも０．７５重量％、少なくとも１重量％、少なくとも１．５重量％、少なくとも２重量％、少なくとも２．５重量％、少なくとも３重量％、少なくとも４重量％、または少なくとも５重量％の水分を含む。いくつかの実施形態において、剤形は、０．１から１０重量％、０．２から７．５重量％、０．５から５重量％、０．５から４重量％、または１から３重量％の水分を含む。これら様々な限界の組合せが全て本明細書の範囲内である。

剤形は、優れた全体の硬さおよび摩損性の特徴を有する、急速に分散する剤形である。マトリクスの硬さは、マトリクスにわたって同じ（均一）であってもよく、または変化してもよい。いくつかの実施形態において、剤形（またはマトリクス）の外部表面の硬さは、剤形（またはマトリクス）の内部ポーションの硬さを超え、すなわち、剤形の外部は内
部よりも硬い。外部の硬さは、内部の硬さより、少なくとも１．０５倍、少なくとも１．１倍、少なくとも１．２倍、少なくとも１．３倍、少なくとも１．４倍、少なくとも１．５倍、少なくとも１．７５倍、少なくとも２倍、少なくとも２．５倍、少なくとも３倍、少なくとも５倍、少なくとも７倍、または少なくとも１０倍高くてよい。いくつかの実施形態において、外部表面の上部および下部は、剤形の内部ポーション（１つまたはそれ以上の内部層）よりも硬い。マトリクスの均一な硬さおよび変動性の硬さを実現する方法を、本明細書において論じる。いくつかの実施形態において、剤形は、少なくとも６か月または少なくとも１年の有効期間を有する。

いくつかの実施形態において、マトリクスの全体の硬さ（ＵＳＰ＜１２７＞による錠剤破壊力アッセイ（ｔａｂｌｅｔ ｂｒｅａｋｉｎｇ ｆｏｒｃｅ ａｓｓａｙ）によって決定して）は、１ｋｐから約２０ｋｐ、約１ｋｐから約１０ｋｐ、約１ｋｐから約７ｋｐ、約３ｋｐから約９ｋｐ、約１から約３ｋｐ、約４．５から約６ｋｐ、約２．５から約６．５ｋｐ、約３から約６ｋｐ、または約１ｋｐから約５ｋｐの範囲である。いくつかの実施形態において、全体の硬さは、少なくとも１ｋｐ、少なくとも２ｋｐ、または少なくとも３ｋｐである。いくつかの実施形態において、全体の硬さは、わずか１０ｋｐ、わずか８ｋｐ、またはわずか６ｋｐである。

摩損性の語は、機械的侵襲時に、マトリクスが外縁および表面から材料を失う傾向を意味する。硬さが増大すると摩損性は低下する。いくつかの実施形態において、剤形は、ＵＳＰ＜１２１６＞に従って、および以下にさらに記載する通りに決定して、約２５％未満、好ましくは約１０％未満の摩損性を有する。

いくつかの実施形態において、マトリクスの多孔率は、剤形の体積の、約１０％から約９０％、または約３０％から約７０％の範囲である。

いくつかの実施形態において、マトリクスのかさ密度は（測定および／または計算によって決定して）、１５０（ｍｇ／ｍＬ）から約１３００（ｍｇ／ｍＬ）、または約４００（ｍｇ／ｍＬ）から約１０００（ｍｇ／ｍＬ）の範囲である。

ＬＥＶの溶解時間は、水性液体中に配置した場合、剤形のマトリクスの分散時間より遅い。本発明のいくつかの実施形態は、水性の環境中に配置した場合、剤形中に存在するＬＥＶの７５重量％以上（または少なくとも７５重量％）が２０分以下、１０分以下、５分以下、４分以下、３分以下、２分以下、または１分以下に溶解するものを含む。本発明の他の実施形態は、水性の環境中または水中に配置した場合、剤形中に存在するＬＥＶの９５重量％以上（または少なくとも９５重量％）が２０分以下、１０分以下、５分以下、４分以下、３分以下、２分以下、または１分以下に溶解するものを含む。いくつかの実施形態において、上記の溶解時間は、ｐＨ１．２または４．５または６．８により特徴付けられる水性環境中、５０ＲＰＭまたは７５ＲＰＭまたは１００ＲＰＭおよび体積９００ｍＬまたは９５０ｍＬまたは１０００ｍＬのＵＳＰパドル装置内で試験して実現することができる。

本発明の急速分散性の剤形は、３次元印刷（３ＤＰ）のプロセスによって作製される。物品の３次元印刷に適する装置のアセンブリは市販されており、またはすでに用いられている：Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ
Ｔｈｒｅｅ−Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ Ｐｒｉｎｔｉｎｇ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）、Ｚ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ’ｓ ３ＤＰおよびＨＤ３ＤＰ（商標）システム（Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ）、Ｔｈｅ Ｅｘ Ｏｎｅ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｌ．Ｌ．Ｃ．（Ｉｒｗｉｎ、ＰＡ）、Ｓｏｌｉｇｅｎ（Ｎｏｒｔｈｒｉｄｇｅ、ＣＡ）、Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｓｕｒｆａｃｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｆｒａｎｋｌｉｎ
、ＭＡ）、ＴＤＫ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（千葉県、日本）、Ｔｈｅｒｉｃｓ Ｌ．Ｌ．Ｃ．（Ａｋｒｏｎ、ＯＨ、現在Ｉｎｔｅｇｒａ Ｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅｓの一部）、Ｐｈｏｅｎｉｘ Ａｎａｌｙｓｉｓ＆Ｄｅｓｉｇｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｔｅｍｐｅ、ＡＺ）、Ｓｔｒａｔａｓｙｓ、Ｉｎｃ．’ｓ Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ（商標）システム（Ｅｄｅｎ Ｐｒａｉｒｉｅ、ＭＮ）、Ｏｂｊｅｔ Ｇｅｏｍｅｔｒｉｅｓ（Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、ＭＡまたはＲｅｈｏｖｏｔ、Ｉｓｒａｅｌ）、Ｘｐｒｅｓｓ３Ｄ（Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ）、および３Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ’ Ｉｎｖｉｓｉｏｎ（商標）システム（Ｖａｌｅｎｃｉａ、ＣＡ）。他の適切な３ＤＰシステムは、Ｕ．Ｓ．第２００８０２８１０１９号、第２００８０２７７８２３号、第２００８０２７５１８１号、第２００８０２６９９４０号、第２００８０２６９９３９号、第２００８０２５９４３４号、第２００８０２４１４０４号、第２００８０２３１６４５号、第２００８０２２９９６１号、第２００８０２１１１３２号、第２００８０１９２０７４号、第２００８０１８０５０９号、第２００８０１３８５１５号、第２００８０１２４４６４号、第２００８０１２１１７２号、第２００８０１２１１３０号、第２００８０１１８６５５号、第２００８０１１０３９５号、第２００８０１０５１４４号、第２００８００６８４１６号、第２００８００６２２１４号、第２００８００４２３２１号、第２００７０２８９７０５号、第２００７０２５９０１０号、第２００７０２５２８７１号、第２００７０１９５１５０号、第２００７０１８８５４９号、第２００７０１８７５０８号、第２００７０１８２７９９号、第２００７０１８２７８２号、第２００６０２６８０５７号、第２００６０２６８０４４号、第２００６０２３０９７０号、第２００６０１４１１４５号、第２００６０１２７１５３号、第２００６０１１１８０７号、第２００６０１１０４４３号、第２００６００９９２８７号、第２００６００７７２４１号、第２００６００３５０３４号、第２００６００３０９６４号、第２００５０２４７２１６号、第２００５０２０４９３９号、第２００５０１７９７２１号、第２００５０１０４２４１号、第２００５００６９７８４号、第２００５００６１２４１号、第２００５００５９７５７号、第２００４０２６５４１３号、第２００４０２６２７９７号、第２００４０２５２１７４号、第２００４０２４３１３３号、第２００４０２２５３９８号、第２００４０１８３７９６号、第２００４０１４５７８１号、第２００４０１４５６２８号、第２００４０１４３３５９号、第２００４０１４１０４３号、第２００４０１４１０３０号、第２００４０１４１０２５号、第２００４０１４１０２４号、第２００４０１１８３０９号、第２００４０１１２５２３号、第２００４００１２１１２号、第２００４０００５３６０号、第２００４０００５１８２号、第２００４０００４６５３号、第２００４０００４３０３号、第２００４０００３７４１号、第２００４０００３７３８号、第２００３０１９８６７７号、第２００３０１４３２６８号、第２００２０１２５５９２号、第２００２０１１４６５２号、第２００２００７９６０１号、第２００２００６４７４５号、第２００２００３３５４８号、第２００２００１５７２８号、第２００１００２８４７１号、および第２００１００１７０８５号；米国特許第５，４９０，９６２号、第５，２０４，０５５号、第５，１２１，３２９号、第５，１２７，０３７号、第５，２５２，２６４号、第５，３４０，６５６号、第５，３８７，３８０号、第５，４９０，８８２号、第５，５１８，６８０号、第５，７１７，５９９号、第５，８５１，４６５号、第５，８６９，１７０号、第５，８７９，４８９号、第５，９３４，３４３号、第５，９４０，６７４号、第６，００７，３１８号、第６，１４６，５６７号、第６，１６５，４０６号、第６，１９３，９２３号、第６，２００，５０８号、第６，２１３，１６８号、第６，３３６，４８０号、第６，３６３，６０６号、第６，３７５，８７４号、第６，５０８，９７１号、第６，５３０，９５８号、第６，５４７，９９４号、第６，５９６，２２４号、第６，７７２，０２６号、第６，８５０，３３４号、第６，９０５，６４５号、第６，９４５，６３８号、第６，９８９，１１５号、第７，２２０，３８０号、第７，２９１，００２号、第７，３６５，１２９号、第７，４３５，３６８号、第７，４５５，８０４号、第７，８２８，０２２号、第８，０１７，０５５号；ＰＣＴ国際公開第ＷＯ００／２６０２６号、第ＷＯ９８／０４３７６２号、第ＷＯ９５／０３４４６８号、第ＷＯ９５／０１１００７号；および、その構築のため円柱状の（
放射状または対極の）座標に基づく（ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅ−ｂａｓｅｄ）システムを使用する欧州特許第１，６３１，４４０号に開示されている。これら参考の各々の開示全体が本明細書に組み入れられる。

本明細書に記載する３ＤＰプロセスは、粉末の層を形成する粉末成層系、および印刷液を粉末の層に予め決定したパターンに従って適用し、それにより増加性に印刷された層を形成する印刷系を必要とする。印刷液は、粉末の結合型粒子、すなわち１つもしくはそれ以上の製薬上の賦形剤および／または１つもしくはそれ以上の有効成分によって相互に接着している粒子を形成するように働く。増加性に印刷された層は、本発明の剤形を垂直に構築するように別のものの頂部上に形成されたものであり、それにより複数の増加性に印刷された層を含む剤形を形成する。粉末を拡散し、液滴を堆積させるプロセスを、剤形に所望の数の層が完了するまで繰り返す。ある層から隣接する他の層に印刷液がにじみ出て、その結果１つもしくはそれ以上の賦形剤および／または１つもしくはそれ以上の有効成分が両方の隣接する層に接着するため、層は相互に接着する。最初の３次元構造が完了した後、残りの印刷液を、乾燥により剤形から除去し、または剤形において減少させる。乾燥プロセスの間に溶媒を蒸発させると、凝固した結合剤により結合されているバルク材料の粒子および／または１つもしくはそれ以上の有効成分および／またはあらゆる任意選択の薬学的に許容される賦形剤を含めた他の成分を含む３次元構造を有するマトリクスが残る。

３次元印刷のプロセスは通常、周囲温度で行う。プロセスは、生物学的に適合性の有機の水性溶媒を含めた、様々な印刷液を利用することができる。プロセスは相加的であり、それにより顕微鏡的な特徴が層ごとに組み入れられ、広範囲の可能な構造をミリメートル以下のスケールで正確に構築できるようになる。顕微鏡的な特徴および巨視的な形状の両方を同時に制御するための３次元印刷を用いて、本発明の独特な薬物送達系を得る。

本発明の剤形の３次元印刷に特に適する印刷アセンブリは、その全文が参照によって本明細書に組み入れられる、２０１２年９月５日出願の米国出願第６１／６９６，８３９号に記載されている。アセンブリには、構築モジュールの孔内に配列される、増加性の高さ調節可能なプラットホームを各々が有する構築モジュール、粉末成層系、印刷系、印刷液除去系、および剤形取扱い系が含まれる。

一般に、急速に分散する剤形のマトリクスを調製するのに用いる３次元印刷プロセスでは、少なくとも２つの構成成分が用いられる。第１の構成成分は、増加性の粉末層に含まれるべきバルク粉末材料である。第２の構成成分は、印刷ヘッドにより粉末層上に分散される印刷液（場合により、印刷液は結合剤も含むことができる）である。いくつかの実施形態において、バルク粉末材料は、薬学的に許容される賦形剤、ＬＥＶ、崩壊剤、結合剤、および界面活性剤の１つまたはそれ以上からなる。

マトリクスの少なくとも１つの構成成分は、完成した３次元マトリクス中でバルク粉末の粒子を一緒に結合させる「接着剤」として働かなければならない。接着剤は、バルク粉末の粒子間に接着を生成する。剤形が、固定された形状（形状寸法）を維持し、取扱および貯蔵を可能にするのに十分な硬さおよび摩損性の特徴を維持するのを可能にするのは、この接着である。粒子の結合の強度および程度は、粉末層中、または溶媒中に溶解しているいずれかの接着剤の比率に依存し、堆積した液体の量の関数である。接着の語は、バルク材料の粒子の、結合剤または有効成分の粒子など、相互のまたは存在する別の材料の粒子に対する、接続（ｂｏｎｄｉｎｇ）または結合を意味する。接着剤がマトリクスに含まれ得る様々な方法が存在する。本発明は、これらの様々な方法の１つまたは２つ以上の組合せを企図するものである。

マトリクスを調製する方法のいくつかの実施形態において、接着剤は、バルク粉末中、印刷液中、または両方に存在する。印刷液中の接着剤は、バルク粉末中の接着剤と同じでも、または異なっていてもよい。

接着剤は、結合剤、ＬＥＶ、別の製薬上の賦形剤、またはこれらの組合せであってよい。いくつかの実施形態において、接着剤は、ａ）少なくともＬＥＶ；ｂ）少なくとも結合剤；またはｃ）結合剤およびＬＥＶである。いくつかの実施形態において、２つ以上の接着剤がマトリクス中に存在する。印刷液中に接着剤として「結合剤」を含めることにより、結合溶液（ｂｉｎｄｉｎｇ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）における結合剤を除いてそれ以外は同じウエハーの内部の微細構造と異なる、ウエハーの内部的な微細構造、特に孔サイズがもたらされる。印刷時に溶媒が蒸発すると、結合剤は固体残留物として残り、これが粉末粒子（例えば、崩壊剤または薬物の粒子）間のボイドスペースを占める。得られる構造は、印刷液中に結合剤なしで製作された錠剤に比べて密度が高くなる。

本発明は、バルク粉末、結合剤、およびＬＥＶを含む、３次元印刷された固体の多孔性マトリクスを含む、急速に分散する固体剤形を調製するためのプロセスを提供し、プロセスは、（ａ）１つまたはそれ以上の崩壊剤、１つまたはそれ以上の結合剤、１つまたはそれ以上の流動促進剤、およびＬＥＶの粉末化した混合物を、あらゆる任意選択の薬学的に許容される賦形剤と一緒に提供する工程と；（ｂ）粉末化した混合物の増加性の層を形成させる工程と；（ｃ）印刷液の増加性の層の液滴を、予め決定されたパターンに従って適用して、印刷された増加性の層を形成させる工程と；（ｄ）（ｂ）および（ｃ）を予め決定された回数繰り返し、それにより３次元印刷された湿性のマトリクスを提供する工程と；（ｅ）湿性のマトリクスから印刷液を除去し、それにより本明細書に特定する範囲内の、組成、含水量、多孔率、全体のかさ密度、硬さ、マトリクス分散時間、ｉｎ ｖｉｔｒｏの薬物溶解時間、ｉｎ ｖｉｔｒｏの分散挙動、ｉｎ ｖｉｖｏの薬物動態学的挙動、構造、増加性の層の厚さ、薬物粒子サイズ、崩壊剤粒子サイズ、薬物含量、および／または摩損性を有する、３次元印刷された固体の多孔性マトリクスを提供する工程とを含む。

本発明の剤形は、対象の頬側口腔中の剤形の配置を促進するように、望みどおりにさらに成形してもよい。このような一実施形態は、ウエハー様の形状であり得る。

図１は、連続的に形成された増加性の層の結合型バルク材料（２〜３）を含む、３次元印刷されたマトリクスから作製した、口内分散性の剤形（１）の断面正面図を示す。外部表面（３）が中央ポーション（２）を被覆する。外部表面は内部ポーションよりも硬い。この剤形は、３次元印刷された複数の増加性の層によって作製される。底部の増加性の層は下部表面を規定し、上部の増加性の層は上部表面を規定し、外周の表面（中央ポーションの左および右）は内部ポーションよりも硬い。より高い飽和レベル、より高含量の結合剤を用いて、または別の方法で本明細書に記載する通りに、硬さの増大を実現する。中央ポーションの増加性の層の周囲の硬さの増大は、周囲の飽和レベルおよび／または結合剤の含量を増大することにより実現されるが、それぞれの増加性の層の中央（周囲ではないポーション）では実現されない。

図２は、３次元印刷されたマトリクスから作製した口内分散性の剤形（５）の代替的な実施形態の断面正面図を示す。底部の増加性の層は下部表面（８）を規定し、上部の増加性の層は上部表面（７）を規定し、複数の増加性の層を含む内部ポーション（６）よりも硬い。剤形（１）および（５）は、中央の増加性の層を印刷するのに用いたプロセスが主に異なり、（６）の層には硬さの増大した周囲がない。

図３Ａ〜３Ｅは、本発明の３ＤＰの口内分散性のマトリクスの印刷された増加性の層を調製するのに用いることができる３つの異なる印刷パターンの平面図を示す。各印刷パタ
ーンを円形であるとして示すが、実質的にあらゆる形状寸法、例えば、円、楕円、四角、三角、長円などを用いることができる。図３Ａは、第１のソリッド印刷パターンを示し、印刷エリア全体にわたって、実質的に同じ、充満した、重い、または高い飽和レベルが用いられる。図３Ｂは、第２のソリッド印刷パターンを示し、印刷エリア全体にわたって、実質的に同じ、中度の、低い、軽い、またはより低い飽和レベルが用いられる。第２のソリッドパターンは、飽和レベルが低いため、グレースケールパターンと呼ばれる。ソリッド印刷を、９０から１２０％までの範囲の飽和と最初に規定する場合、グレースケール印刷は、９０％未満の飽和、または約２０から＜９０％の飽和、または約２０から約８５％、または約２０から約８０％、約２０％、約３５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、またはこれら範囲におけるあらゆる分数もしくは整数の増加と規定される。

図３Ｃは、印刷液を印刷エリアの周囲に適用するが、印刷エリアの中央に向かって適用しない、環状の（中空の）印刷パターンを示す。図３Ｄは、印刷液をより高い飽和レベルで印刷エリアの周囲に適用し、印刷エリアの中央に向かってグレースケール（減少した）飽和レベルで適用する、環状およびグレースケールの印刷パターンの組合せを示す。図３Ｄおよび３Ｄの印刷パターンにおける周囲の環の放射状の厚さ（円の中央から測定して）は、適宜変動することができる。環の厚さは、剤形の直径に応じて約０．０５から１０ｍｍの範囲であってよい。これは約０．１から約７ｍｍ、約０．５から約７ｍｍ、約１から約５ｍｍ、または約１．５から約３．５ｍｍの範囲であってよい。

図３Ｅは、証印印刷パターンを示し、証印の領域以外の印刷エリア全体にわたって実質的に同じ飽和レベルを用い、印刷液は適用せず、それにより最終的な剤形の表面に沈み彫りされた証印が形成される。

いくつかの実施形態において、剤形は、以下のタイプの印刷された増加性の層を含む（実質的に増加性の層からなり、または増加性の層からなる）：ａ）複数の層の第１のソリッド印刷パターン、および環状とグレースケールの印刷パターンの組合せの複数の層；ｂ）複数の層の第１のソリッド印刷パターン、複数の層の環状の印刷パターン、および環状とグレースケールの印刷パターンの組合せの複数の層；ｃ）複数の層の第１のソリッド印刷パターン、複数の層の環状の印刷パターン、環状とグレースケールの印刷パターンの組合せの複数の層、および複数の層の証印印刷パターン；ｄ）複数の層の第１のソリッド印刷パターン、複数の層の環状の印刷パターン、環状とグレースケールの印刷パターンの組合せの複数の層、複数の層の第１のソリッド印刷パターン、および複数の層の証印印刷パターン；ｅ）複数の層の第１のソリッド印刷パターン、複数の層のグレースケールの印刷パターン、および複数の層の第１のソリッド印刷パターン；ｆ）複数の層のグレースケールの印刷パターン；ｇ）環状とグレースケールの印刷パターンの組合せの複数の層；ｈ）複数の層の第１のソリッド印刷パターン；ｉ）複数の層の第１のソリッド印刷パターンおよび複数の層の環状の印刷パターン；またはｊ）複数の層の第１のソリッド印刷パターン、環状およびグレースケールの印刷パターンの組合せの複数の層、および複数の層の証印印刷パターン。

いくつかの実施形態において、剤形は、剤形のそれぞれのセクションにグループ分けされる以下のタイプの増加性の層を含む（実質的に増加性の層からなり、または増加性の層からなる）：ａ）複数の層の第１のソリッド印刷パターンを含む第１の終端；複数の層の環状の印刷パターンおよび環状とグレースケールの印刷パターンの組合せの複数の層を含む中央ポーション；ならびに複数の層の証印印刷パターンを含む第２の終端；ｂ）複数の層の第１のソリッド印刷パターンを含む第１の終端；環状とグレースケールの印刷パターンの組合せの複数の層を含む中央ポーション；ならびに複数の層の第１のソリッド印刷パターンおよび／もしくは複数の層の証印印刷パターンを含む第２の終端；ｃ）複数の層の
第１のソリッド印刷パターンを含む第１の終端；複数の層の環状の印刷パターン、環状とグレースケールの印刷パターンの組合せの複数の層を含む中央ポーション；ならびに複数の層の第１のソリッド印刷パターンおよび／もしくは複数の層の証印印刷パターンを含む第２の終端；またはｄ）複数の層の第１のソリッド印刷パターンを含む第１の終端；交互のグループの層を含む中央ポーション（１グループは複数の層の環状の印刷パターンを含み、別のグループは環状とグレースケールの印刷パターンの組合せの複数の層を含む）；および複数の層の第１のソリッド印刷パターンおよび／もしくは複数の層の証印印刷パターンを含む第２の終端。

剤形の物理学的性質は、増加性の粉末層の厚さ、粉末の組成、印刷液の組成、層上の印刷液の飽和レベル（印刷密度）、ならびに剤形内に含まれる賦形剤の素性および量、例えば、崩壊剤、結合剤、甘味剤、界面活性剤の素性および量を変化させることにより制御することができる。これらの変数は、剤形の硬さ、かさ密度、崩壊時間、溶解時間、バイオアベイラビリティ、含水量、食感、および摩損性に対して様々なレベルの効果を表す。結果の効果的な変数には、少なくとも、薬物の量、崩壊剤の量、結合剤の量、いくつかの成分の素性、および薬物含有粒子の組成が含まれることが決定された。

３次元印刷は、典型的に直交性の、異なる３つの各方向における空間の記述子を有し得る。３次元印刷では、液体が、液滴において、または液滴に類似する液体の単位において堆積し得る。液滴は、立て続けに堆積し得、これが印刷ヘッドの動きに対応する線を形成する。これらの液滴間の間隔は液滴から液滴（ｄｒｏｐ−ｔｏ−ｄｒｏｐ）の間隔である。１本の線が完了した後、先に堆積した線に隣接して別の線が堆積し得、線から線（ｌｉｎｅ−ｔｏ−ｌｉｎｅ）の間隔である距離によって、先に堆積した線と分離され得る。粉末の層上の印刷が完了した後、別の粉末層が堆積し得、各粉末層は層の厚さを有する。粉末層の厚さは第３の記述子である。

場合によって、液滴の間隔は、印刷系の解像度に関して記載することができ、しばしばインチあたりのドット数（ｄｐｉ）として表され、これは液滴の間隔の逆数である。例えば、３００ｄｐｉおよび６００ｄｐｉの解像度は、それぞれ液滴の間隔約８４．７ミクロンおよび約４２．３ミクロンに相当する。液滴から液滴の間隔（線内）、または線の間隔（１本の線から次の線までの液滴の間隔）、またはあらゆる他の液滴の間隔が、ｄｐｉで表現される解像度に関して記載され得る。場合によっては、剤形を作製するための層ごとの指示は、直交性の直線的な２方向の各々におけるインチあたりのドット数における解像度によって特徴付けられる、一連の画素化された画像からなっていてよい。場合によっては、これら画素化された画像は１ビットの単色の画像であり、画面上黒または白のいずれかで表すことができる、各画素が１ビットの情報（０または１）を含む、二進法または二層（ｂｉ−ｌｅｖｅｌ）の画像と代替的に呼ばれる。

場合によっては、剤形の局在化領域における結合の相対的な量は、剤形デザインにおける「グレースケーリング」（すなわち、グレースケールの印刷パターンの使用）によって実現される。機械の指示に用いられる１ビットの単色画像の場合、グレースケーリングは、剤形の選択された領域における、または剤形の選択された層における、または剤形にわたる、「白色」画素に対する「黒色」画素の数を変えることにより実現される。あらゆる他の領域は、全ての黒色画素を用いることにより、「ソリッド」であり得る。いくつかの実施形態において、剤形デザインは、「ソリッド」の外部および「グレースケーリングされた」内部を含む。いくつかの実施形態において、グレースケーリングは、グレースケーリングされた領域における黒色対白色の画素の全体的な比率に到達するための、白色画素間の等しい間隙の黒色画素で実現され得る。他の実施形態において、グレースケーリングは、グレースケーリングされた領域における黒色対白色の画素の全体的な比率に到達するための、白色画素間にランダムに配置された黒色画素で実現され得る。さらに他の実施形
態において、グレースケーリングは、グレースケーリングされた領域における黒色対白色の画素の全体的な比率に到達するための、白色画素間の選択されたパターン（例えば、平行線、ハッシュ化（ｈａｓｈｅｄ）パターン、ドットパターン）の黒色画素で実現され得る。

３次元印刷では、ボクセルまたは単位体積は、速軸方向の動きにおける１つの液滴から液滴の間隔によって、遅軸方向の動きにおける１つの線から線の間隔によって、および垂直方向の１つの層の厚さによって規定され得る。この単位体積のいくらかが粉末粒子によって占められ、残りの単位体積は、ボイド体積である体積を集合的に有する空きスペースである。

飽和レベル（印刷密度）は、この特定のボクセルにささげられる液滴または液体単位中に分散される液体によって、この単位体積におけるどのくらいのボイドスペースが占有されるかを記述するものである。飽和レベルは、分散された液体体積の、空きスペースの体積に対するボクセルにおける比率である。一般的に、３次元印刷では、飽和レベルは、１００％とも表される１．０よりわずかに低く、または１．０にほぼ等しいどこかに選択され得る。飽和レベルが過剰に低いと、構造上の一体性の低下をもたらす傾向がある。飽和レベルが過剰に高いと、そこを超えて液体が堆積する液体が過剰ににじみ出す結果となる傾向がある。本発明の剤形では、印刷液を粉末層に適用する工程の間の飽和レベルは、剤形にわたる凝集物において、または別の点では剤形の選択された領域における、約１０％から約１１０％、約１５％から約８０％、約２０％から約５０％、または約１５％から約３５％の範囲である。

適切な印刷装置には、連続的なジェット印刷ヘッドを有するもの、またはドロップオンデマンドの印刷ヘッドを有するものが含まれる。連続的なジェット印刷ヘッドは、液滴の連続的なジェット（噴霧）を提供しながら印刷液を粉末層上に堆積させる。ドロップオンデマンドの印刷ヘッドは、そうするようにという指示（デマンド、操作コマンド）を受けた場合に、印刷液の液滴を粉末層上に堆積させるだけである。印刷ヘッドは、粉末層の表面を、スキャン速度などの予め決定された速度で左から右へスキャンし（液体を適用し）て、液滴の線を形成させる。高スキャン速度であれば低い飽和レベルがもたらされ、低スキャン速度であれば、単位時間あたり一定の体積で印刷液が堆積するのに比べた場合、高い飽和レベルをもたらす。結合剤が結合溶液（ｂｉｎｄｉｎｇ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）中に存在する状況を考えると、印刷速度が１．０ｍ／ｓから２．０ｍ／ｓに増大すると、錠剤中に堆積する結合剤溶液の合計体積は半分に低減する。印刷速度が増大すると、かさ密度（理論上の、錠剤の重量および形状寸法から計算したもの）は低減する。錠剤の形状寸法および重量の同時の低減も見られる。この低減は、粉末上に堆積する結合剤の液滴の合計体積が低減すると、粉末中に広がる結合剤溶液の程度の低減がもたらされるという事実に帰する。印刷速度が増大すると、フラッシュ時間および硬さも低減し、錠剤の摩損性は増大する。この結果が得られるのは、印刷速度が増大すると錠剤における結合剤の比率が低減するためである。印刷速度の増大も、３０ｐｓｉの水銀が浸透する錠剤のパーセント体積の増大（％侵入）によって説明される通り、錠剤内部のボイド体積を増大する。

連続的なジェット印刷ヘッドを使用する場合、印刷ヘッドは、約０．５から３．０ｍ／秒、最も好ましくは約１．７５ｍ／秒の速度でスキャンする。ドロップオンデマンド型ジェット印刷ヘッドを使用する場合、印刷ヘッドは、約０．１から１ｍ／秒、最も好ましくは約０．１５から約０．５ｍ／秒の速度でスキャンする。

個々の液滴の体積は所望により、例えば、異なる３次元印刷機、または同じ機械上の異なる印刷ヘッド構成成分、または同じ印刷ヘッドおよび同じ機械上の異なるパラメータを選択することにより変動し得る。一定のスキャン速度での印刷液の堆積に比べた場合、液
滴の体積を増大すると飽和レベルは増大し、液滴の体積を低減すると飽和レベルは低減する。連続的なジェット印刷ヘッドを使用する場合、印刷ヘッドにより送達される液体の液滴のサイズは、直径約１５μｍから約１５０μｍの範囲であるのが好ましい。ドロップオンデマンドの印刷ヘッドを使用する場合、印刷ヘッドにより送達される液体の液滴のサイズは、直径約５０μｍから約５００μｍの範囲であるのが好ましい。

印刷ヘッドにより送達される液体の流速は、所望により変動し得る。一定のスキャン速度での印刷液の堆積に比べた場合、流速を増大すると飽和レベルは増大し、流速を低減すると飽和レベルは低減する。本明細書で論じる通り、印刷ヘッドは印刷液の液滴を堆積させて、粉末層に液滴の平行線を形成させる。連続的なジェット印刷ヘッドを使用する場合、線の間隔は、約２０μｍから約１０００μｍ、約５０から約５００μｍ、または好ましくは約１００から２００μｍの範囲である。ドロップオンデマンドのジェット印刷ヘッドを使用する場合、線の間隔は、約２０から約３００μｍ、約４０から約１００μｍ、または約５５から７５μｍの範囲である。

粉末成層系および高さ調節プラットホームは協調して、構築モジュールに粉末の増加性の薄層を形成させる。剤形の厚さ（高さ）の合計は、増加性の層の数および厚さの関数である。印刷された増加性の層の数は、５から５０の範囲であるのが典型的である。いくつかの実施形態において、印刷された増加性の層の数は、１０から５０、１５から４５、または２０から４０の範囲である。マトリクスは、２０から５０、２０から４０、２５から４０、３０から４０、または３０から３５の印刷された増加性の層を典型的に含む（増加性の層から実質的になり、または増加性の層からなる）。剤形の「終端」のセクションは、１から１０、１から７、２から７、２から５、または４から６の印刷された増加性の層を典型的に含む。証印を有する終端セクションは、２から１０、２から７、２から５、または４から７の印刷された増加性の層を典型的に含む。印刷された増加性の層の釣合いは、剤形の垂直高さに関して、中央ポーションを含む。中央ポーションは、５から４０、１０から３０、１０から２０、または２０から３０の印刷された増加性の層を含むのが典型的である。

本明細書に記載する３ＤＰプロセスによって生成されるウエハー（マトリクス、剤形）は、ＬＥＶ、および所望の性質を表す剤形を提供するのに必要とされる賦形剤の含量に従って、サイズが変動する。マトリクスが高投与量のＬＥＶを含む場合、同じパーセント値を有するがＬＥＶの投与量の低い別の３ＤＰ剤形に比べて、大型のウエハーが必要とされる。高パーセント値のＬＥＶを用いる場合、剤形の重量は対応して低減し得、逆もまた同じである。ウエハー形状の本発明の剤形は、直径が約１３〜１４ｍｍ（最低投与量）から約２０〜２５ｍｍ（最高投与量）の範囲であり、高さ約５〜６ｍｍ（最低投与量）から約８〜１０ｍｍ（最高投与量）の範囲であった。

増加性の層は、予め決定された高さ（垂直の厚さ）のものであり、これは０．００５インチから０．０１５インチ、０．００８インチから０．０１２インチ、０．００９インチから０．０１１インチ、約０．０１インチ、１００〜３００μｍ、１００〜５００μｍ、約２００μｍ、または約２５０μｍで変動するのが典型的である。より厚い増加性の層を用いると、層の平面内および層から層の両方が確実に十分に結合するように、増大量の印刷液をその層の上に堆積させなければならない。反対に、より薄い増加性の層では、同程度の結合を得るのにより少量の印刷液を堆積させなければならない。１層あたりに堆積する印刷液の所与の量では、より厚い層の厚さを用いることで、剤形の取扱性は低下し（悪化し）、分散時間を短縮（改善）する。所与の量の液体に対して非常に厚い層を用いる場合、層欠陥が形成し得、そのため剤形は層の平面に沿って容易に破損するようになり（層間剥離）、または剤形自体が取扱いに十分な強度を全く有し得ない。いくつかの実施形態において、増加性の層の厚さは１００〜４００ミクロン、１５０〜３００ミクロン、また
は２００〜２５０ミクロンの範囲である。好ましい一実施形態において、層の厚さは２００ミクロンである。別の好ましい一実施形態において、層の厚さは２５０ミクロンである。

ＬＥＶが本発明の３ＤＰ剤形中に含まれる場合、酸化的分解に対するＬＥＶの安定性を、完成した剤形を熱に曝すことにより決定した。分解生成物の形成を、以下に詳述する通り、ＨＰＬＣ／ＭＳによって観察およびモニタリングした。抗酸化剤が非存在であり、製剤が、過酸化物の不純物を含むポビドン、または過酸化物の不純物を含むシリカなどの酸化的賦形剤を含むときはいつでも、ＬＥＶは、酸化的分解を受けてオキソ−レベチラセタムを形成することを突き止めた。しかし、ポビドンおよびシリカは、重要な機能的成分である。したがって、本発明は、ＬＥＶ、酸化的賦形剤、抗酸化剤、結合剤、および崩壊剤を含む、安定な急速分散性の剤形を提供し、マトリクスは、２１℃およびＲＨ７５％で６か月貯蔵した後、ＬＥＶの酸化的分解生成物を０．１重量％以下含む。

本発明者らは、３ＤＰ剤形で通常用いられる賦形剤のいくつかは、賦形剤の製造のプロセスまたは固有の不安定性に起因し得る、酸化性化合物（酸化剤）を含み得ることを突き止めた。酸化剤のいくつかは過酸化物と考えられている。ポビドン中の酸化体のレベルは、賦形剤を酸素含有の雰囲気に曝露した後に貯蔵する間に増大することを突き止めた。先に列挙した当技術分野において留意される通り、酸化体の源に関係なく、レベチラセタムは、３ＤＰ剤形中に含まれる場合は酸化に非常に感受性であるが、他の剤形に含まれる場合には感受性ではないのは驚くべきことである。

安定性試験を実施例６に従って行った。本発明者らは、高温で貯蔵した時、および／または本発明の剤形を調製するのに用いる３ＤＰプロセスの乾燥工程の間に高温に曝露した時、生じる酸化に対してレベチラセタムを安定化する、好ましい抗酸化剤の群を同定し、選ぶのに成功した。適切な抗酸化剤には、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ビタミンＥ、メチオニン、ＢＨＡ、およびＢＨＴが含まれる。好ましい抗酸化剤には、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ＢＨＡ、およびＢＨＴが含まれる。

１つまたはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤が、バルク粉末材料および／または印刷液中に含まれ得る。各賦形剤は、印刷されたマトリクス中に必要とされる粒子対粒子の結合を提供するのに所望に応じて、水溶性、水性液体可溶性、部分的に水溶性、部分的に水性液体可溶性、水不溶性、および水性液体不溶性の賦形剤から各発生時に独立に選択することができる。

唾液などの適切な水性液体の存在下で急速な分散にさらされる、多孔性の構造（結合性粒子のマトリクス）に製薬上活性な成分がゆるく収容されるようにする、小分子およびポリマーの両方の、ほとんどの薬学的に許容される賦形剤を用いることができる。本発明の３次元印刷プロセスにおける使用に適するこのような賦形剤のいくつかは、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（Ａ．ＷａｄｅおよびＰ．Ｊ．Ｗｅｌｌｅｒ編集、第２版、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ、ロンドン、１９９４年）に列挙されている。

適切なタイプの賦形剤には、結合剤、崩壊剤、分散剤、甘味剤、流動促進剤、香味剤、界面活性剤、湿潤剤、保存剤、抗酸化剤、および希釈剤が含まれる。従来の製薬上の賦形剤を用いることができるが、これらは、伝統的な製薬の処理加工と正確に同じ様式で機能するとは限らない可能性がある。

１つまたはそれ以上の結合剤が、印刷されたマトリクス中に含まれ得る。結合剤は、粉
末材料中または印刷ヘッドによって分散される印刷液中のいずれかに含まれ得る。結合剤は、各発生時に独立に選択される。結合剤に対するおよび／または結合剤による粒子の接着は、結合剤が印刷ヘッドから印刷液によって接触される場合、または印刷液中に結合剤が存在する（すなわち、可溶性である）場合のいずれかに生じる。結合剤は、水溶性、水性液体可溶性、部分的に水溶性、または部分的に水性液体可溶性であるのが好ましい。いくつかの実施形態において、印刷液は、結合剤を１〜２０重量％、５〜１５重量％、または８〜１２重量％含む。いくつかの実施形態において、バルク粉末は結合剤を、＞０から１０重量％、５から１５重量％、０から１５重量％、８〜１４重量％、または９〜１１重量％含む。いくつかの実施形態において、印刷されたマトリクスは結合剤を、１〜２０重量％、５〜１４重量％、または８〜１２重量％含む。いくつかの実施形態において、結合剤は印刷液に非存在であり、またはバルク材料に非存在である。

適切な結合剤には、水溶性の合成ポリマー、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、ラクチトール、エリスリトール、アルファ化デンプン、加工デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどが含まれる。好ましい結合剤はポリビニルピロリドン、例えば、ＰＶＰ Ｋ３０、加工デンプン（例えば、オクテニルコハク酸デンプンナトリウム）、マンニトール、またはこれらの組合せである。制限なくＰＶＰ Ｋ２５およびＰＶＰ Ｋ９０を含めた、Ｋ値が３０と異なるＰＶＰを用いることができる。

以下の材料は、低強度の結合を表したとしても結合剤とみなされる：噴霧乾燥したラクトース、フルクトース、ショ糖、デキストロース、ソルビトール、マンニトール、またはキシリトール。

１つまたはそれ以上の崩壊剤が、印刷されたマトリクス中に含まれ得る。崩壊剤は、バルク粉末中に存在することができる。崩壊剤は、各発生時に独立に選択される。いくつかの実施形態において、バルク粉末は崩壊剤を、５から３０重量％、１０から２５重量％、１５から２５重量％、１８〜２４重量％、１８から２３．７重量％、１〜３０重量％、１０〜２５重量％、２０〜２５重量％含む。

適切な崩壊剤には、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、クロスポビドン（架橋連結したポリビニルピロリドン）、クロスカルメロース、デンプングリコール酸ナトリウム、またはこれらの組合せが含まれる。好ましい崩壊剤は微結晶性セルロースである。適切なグレードのＡＶＩＣＥＬ（登録商標）を以下の表に概要する。剤形は、１つまたは組合せの特定したグレードを含むことができる。単一のグレードまたは組合せのグレードを含むこのような実施形態が全て企図される。

結合剤および崩壊剤は、マトリクスの硬さ、摩損性、および分散時間を制御するための主要な成分である。結合剤の量が多いほど、硬さは増大し、摩損性は低くなり、分散時間は遅くなる。一方、崩壊剤の量を増大すると硬さは低減し、摩損性は高くなり、分散時間は速くなる。したがって、本発明のマトリクスは、釣合いのとれた量の結合剤および崩壊剤を含む。

１つまたはそれ以上の甘味剤が、印刷されたマトリクス中に含まれ得る。甘味剤は、バルク粉末中、および／またはバルク粉末を適用する印刷液中に存在し得る。少なくとも１つの甘味剤が少なくとも印刷液中に存在する場合、より良好な味覚マスキングが観察される。甘味剤は、各発生時に独立に選択される。印刷液およびバルク粉末は、少なくとも１つの甘味剤を共通して有し得、例えば、印刷液およびバルク粉末は各々同じ甘味剤を含み、バルク粉末はさらなる甘味剤を含む。いくつかの実施形態において、バルク粉末は甘味剤を、＞０から５重量％、または＞０から２重量％、または＞０から１．５重量％含む。いくつかの実施形態において、印刷液は、甘味剤を＞０から５重量％、または＞０．５から４重量％、または１から３重量％含む。

適切な甘味剤は、グリチルリジン酸誘導体、例えば、Ｍａｇｎａｓｗｅｅｔ（グリチルリジン酸一アンモニウム）、スクラロース、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、ネオテーム、およびこれらの組合せからなる群から選択される。印刷液中の好ましい甘味剤はスクラロースである。甘味剤は少なくとも印刷液中に存在し、バルク粉末中にも存在することができる。

１つまたはそれ以上の香味剤が、マトリクス中に含まれ得る。香味剤は、バルク粉末および／または印刷液中に存在し得る。香味剤は、各発生時に独立に選択される。香味剤は、水溶性、水性液体可溶性、部分的に水溶性、または部分的に水性液体可溶性であるのが好ましい。いくつかの実施形態において、印刷液は香味剤を、０．０１〜５重量％、０．１〜１重量％、または０．２〜０．５重量％含む。いくつかの実施形態において、香味剤は、粉末化した担体上に提供され得る。適切な担体は、その上に香味剤が吸収され、吸着され、カプセル化され、または別の方法でローディングされ得る、デンプン、セルロース、および他の賦形剤から選択することができる。いくつかの実施形態において、バルク粉末は香味剤をローディングした担体を、０．１から１０重量％、または１から９重量％、２から８重量％含む。いくつかの実施形態において、印刷されたマトリクスは香味剤をローディングした担体を、０．１〜１０重量％、または１〜９重量％、または２から８重量％含む。いくつかの実施形態において、香味剤は印刷液に非存在であり、またはバルク材料に非存在である。

適切な香味剤には、スペアミント、ペパーミント、ミント、バニラ、オレンジ、レモン、柑橘類、ライム、ブドウ、サクランボ、イチゴ、チョコレート、コーヒー、またはこれらの組合せが含まれる。

１つまたはそれ以上の界面活性剤が、印刷液および／またはバルク粉末中に含まれ得る。界面活性剤は、各発生時に独立に選択される。いくつかの実施形態において、印刷液は界面活性剤を、０．１から４重量％、１から３重量％、または１．５から２．５重量％含む。

適切な界面活性剤には、ポリソルベート（脂肪酸とエステル化したＰＥＧ化ソルビタン（ソルビトールの誘導体））、ポロキサマー、またはこれらの組合せが含まれる。適切なポリソルベートには、ポリソルベート２０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート）、ポリソルベート４０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート）、ポリソルベート６０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート）、ポリソルベート８０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート）、ラウリル硫酸ナトリウム、ポロキサマー（（ポリ）エチレンオキシドの２本の鎖が隣接する中央の（ポリ（プロピレンオキシド）を含む、例えば、ＬＵＴＲＯＬ）、低分子量ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００）が含まれる。適切なポロキサマーには、ポロキサマー１２４、１８８、２３７、３３８、または４０７が含まれ得る。

剤形が保存剤フリーであり得るとしても、１つまたはそれ以上の保存剤が場合により、印刷液または粉末のブレンド中に含まれていてよい。適切な保存剤には、抗真菌性または抗微生物性の保存剤、例えば、メチルパラベンおよびプロピルパラベンが含まれる。いくつかの実施形態において、印刷液は保存剤を０．００１から０．２％含む。

１つまたはそれ以上の流動促進剤がバルク粉末中に含まれ得る。いくつかの実施形態において、バルク粉末は流動促進剤を、０．１〜２．０重量％、０．２５〜１．５重量％、または０．５〜１．０重量％含む。適切な流動促進剤にはヒュームドシリカ（コロイド状二酸化ケイ素）が含まれる。

マトリクスは、バルク粉末または印刷液のいずれかによってその中に導入されるグリセリン（グリセロール）も含むことができる。グリセリンは、湿潤剤、甘味剤、保存剤、滑沢剤、鹸化剤、または溶媒の特徴を表すことができる。本発明者らは、グリセリンは、３次元印刷された剤形中に含まれる場合、意外にも他の賦形剤と反対の挙動をすることを発見した。上記で注目した通り、開示する他の賦形剤の量を増大すると、一般的に硬さの増大をもたらし、同時に崩壊時間の延長をもたらすが；グリセリンの量を増大すると硬さの増大をもたらすが、意外にも崩壊時間を短縮する。グリセリンがこのような様式で挙動をする能力は特に有利であり、３次元印刷された口内分散性の剤形に組み入れられるあらゆる他の材料では観察されていない。したがって、小体積の水に１０秒以下、または５秒以下で分散する口内分散性のマトリクスの調製を実現することができることは予想されていない。

いくつかの実施形態において、グリセリンが印刷液中に含まれる。したがって、本発明は、３次元印刷において用いるための印刷液を提供し、印刷液は、グリセリン、水、および少なくとも１つの有機溶媒を含む。本発明は、ａ）グリセリン、水、および少なくとも１つの有機溶媒を含む印刷液を、少なくとも１つの粉末の層上に堆積させる工程と、ｂ）少なくとも１つの層中の水および溶媒の含量を低減し、それによって３次元印刷された多孔性マトリクスを形成させる工程とを含む３次元印刷の方法も提供する。本発明はまた、ａ）粉末の層を形成する層形成系；およびｂ）粉末の層の上に印刷液を堆積させる印刷液堆積系を含む、３次元印刷系を提供するものであり、印刷液は、グリセリン、水、および少なくとも１つの有機溶媒を含む。

いくつかの実施形態において、印刷液はグリセリンを、１〜１０重量％、または２〜８重量％、または３〜５重量％含む。いくつかの実施形態において、マトリクスはグリセリンを、０．０５〜５重量％、０．２５〜２．０重量％、０．５〜１．５重量％、または０．５〜１．０重量％含む。

いくつかの実施形態において、本発明のプロセスは、バルク粉末中および／または印刷液自体中の少なくとも１つの材料のための、薬学的に許容される溶媒の少なくとも１つまたは組合せを含む印刷液を使用する。印刷液は：ａ）バルク粉末中の材料のための溶媒；ｂ）印刷液中の材料のための溶媒；またはｃ）これらの組合せを含むことができる。

本発明のプロセスの実施形態は、印刷液が：ａ）ＬＥＶ；ｂ）バルク粉末中の結合剤；ｃ）印刷液中の結合剤；ｄ）ＬＥＶおよび結合剤；またはｅ）これらの組合せのための溶媒を含むものを含む。

印刷液は、水または水性バッファーを、５５〜９５重量％、６０〜８５重量％、または６５〜７５重量％含むことができる。

印刷液は、少なくとも１つの有機溶媒を、１〜２５重量％、５〜２０重量％、または１０〜１５重量％含むことができる。適切な有機溶媒はアルコールである。適切なアルコールには、エタノール、メタノール、プロパノール、イソプロパノール、またはこれらの組合せが含まれる。いくつかの実施形態において、アルコールはエタノールである。いくつかの実施形態において、溶媒はイソプロパノールである。

製薬の技術分野で用いられる化合物は、一般的に様々な機能または目的に役立つことを理解されたい。よって、本明細書で名指しする化合物が１回だけ言及され、または本明細書で１つを超える語を規定するのに用いられる場合、その目的または機能は、名指しする目的または機能のみに限定されないことを理解されたい。

「薬学的に許容される」の句は、本明細書で用いられて、健全な医薬上の判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触させて用いるのに適し、理にかなった損益比と釣り合って、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、またはあらゆる他の問題もしくは合併症のない、化合物、材料、組成物、および／または剤形を意味する。

本明細書で用いる「誘導体」は：ａ）第１の化学物質に構造的に関連し、理論的にそれに由来する化学物質；ｂ）第１の化合物の１つの原子が別の原子もしくは原子のグループで置き換えられている場合、同様の第１の化合物から形成される化合物、もしくは別の第１の化合物から生じたことが想像され得る化合物；ｃ）親化合物に由来し、もしくは親化合物から得られ、親化合物の本質的なエレメントを含む化合物；またはｄ）同様の構造の第１の化合物から１つまたはそれ以上の工程で生成され得る化学物質である。

本発明は、ＬＥＶを、それを必要とする対象に投与する方法も提供する。方法は：（ａ）本明細書に記載する、急速に分散する非圧縮のマトリクスの剤形を提供する工程と、（ｂ）剤形を、それを必要とする対象の、口などの水分を含む体腔中に挿入する工程とを含み、水分は、約１秒から約９０秒までの範囲の時間内に結合剤を溶解し、剤形を分散し、それにより剤形を体腔に分散することができる。いくつかの実施形態において、方法は、剤形を口中に配置した後、剤形を対象に、一口（小体積）の液体と一緒に投与する工程をさらに含む。

本発明の３ＤＰ剤形を経口投与した後、一口の体積がＬＥＶの薬物動態学的パラメータに影響を及ぼすか否かを決定するために試験を行った。対象に、３ＤＰ剤形を投与するときに３０ｍｌ以下の水性液体を啜る選択肢を与えた。一口の体積と観察された薬物動態学的パラメータとの間に相関は観察されなかった。一口の体積は２〜３０ｍｌの範囲であり、平均は約１３ｍｌであった。

本発明は、ＬＥＶに治療的に応答性である疾患、障害、または状態を処置する方法も提供し、方法は：ａ）本明細書に記載し、または本明細書に記載するプロセスによって作製した、３次元印刷された口内分散性のマトリクスを、それを必要とする対象に投与する工程を含む。マトリクスは、ＬＥＶ、バルク粉末、崩壊剤、および結合剤を含み、マトリクスは小体積の液体中に分散性である。ＫＥＰＰＲＡ（登録商標）などのＬＥＶを含むＦＤＡ認可された生成物に対する添付文書に詳述される、または本明細書に記載する、投与量および投与レジメンは、本発明の剤形を投与するのに従うことができる。

実施例７に従って試験を行って、レベチラセタムを、本発明の口内分散性の３ＤＰ剤形において経口投与した場合の生体吸収（ｂｉｏａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ）を決定した。本発明の３ＤＰ生成物は、ＫＥＰＰＲＡ（登録商標）の基準生成物に、空腹条件下のＬＥＶのバイオアベイラビリティに関して等価である。さらに、３ＤＰ生成物のみが、ＣｍａｘおよびＴｍａｘに対して食事の効果を表すが、全身曝露全体に対して、すなわちＡＵＣ_０〜ｔまたはＡＵＣ_ｉｎｆに対して表さない。ＫＥＰＰＲＡ（登録商標）のラベルに基づくと、これらの結果は、摂食状態で投与したＫＥＰＰＲＡ（登録商標）錠の薬物動態学と一致し、吸収の程度は影響を受けないが、Ｃｍａｘは約２０％低下し、Ｔｍａｘは１．５時間延長する。

投薬効率（ｄｏｓｅ ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ）（ＡＵＣ／投与量）は、投与された薬物の投与量に対して、薬物がどのくらい十分に吸収されたかの尺度である。本発明の３ＤＰ剤形は、摂食状態に投与しても、または空腹状態に投与しても、ＬＥＶの効率的な生体吸収をもたらす。３ＤＰ剤形は、対象に経口投与した場合、以下の薬物動態学的パラメータを提供する。

本発明の剤形は、Ｃｍａｘに対して０．５５から０．７４（または約０．６〜０．７）の範囲の、Ｔｍａｘに対して５から２１（または約５〜１３もしくは５〜１０）の範囲の、ＡＵＣ_０〜ｔに対して０．８９から０．９８の範囲の、およびＡＵＣ_ｉｎｆに対して０．８９から０．９９の範囲の摂食／空腹比を提供する。

本発明の剤形は、ＫＥＰＰＲＡ（登録商標）錠に対する吸収の速度および程度において実質的に等価であり、吸収の程度は、特に空腹条件下で投与した場合、Ｎｅｗ Ｄｒｕｇ
Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ第Ｎ０２１０３５号（上記を参照されたい）によって規定される。剤形は、ＣｍａｘおよびＡＵＣに対して実質的に直線状の投与量の比例関係を提供し、ＣｍａｘまたはＡＵＣ対投与した投与量の線形近似を、０．９５から１．０の相関係数Ｒ^２を有すると特徴付けることができる。口内分散性の剤形に対するＣｍａｘおよびＡＵＣは、等価の投与量ベースで、ＫＥＰＰＲＡ（登録商標）即時放出錠製品によって実現される値の８０〜１２５％以内である。

上記の記載および以下の実施例に鑑みて、当業者であれば、過度の実験なしで主張どおり本発明を実践することができる。前述の事項は、本発明の実施形態を調製するためのある種の手順を詳述する、以下の実施例を参考にすればより理解されよう。これらの実施例に対して行う参照は全て、説明の目的である。以下の実施例を網羅的なものと考えてはならず、本発明が企図する多くの実施形態のうちほんの少数を単に説明するにすぎない。

３次元印刷された口内分散性の剤形の調製
以下のプロセスを用いて、ＬＥＶを含むマトリクスを含む、３次元印刷された口内分散性の剤形を調製した。印刷液およびバルク粉末のための成分は、以下に示す量が用いられた。

予め決定された厚さのバルク粉末の増加性の層を、先の粉末の層の上に広げ、印刷液を、予め決定された飽和レベル、線の間隔、および印刷液の流速に従って液滴として増加性の層に適用して、その中の粒子に結合させた。マトリクスが、目的量の印刷された増加性の層を含むまで、この２工程プロセスを完了させた。

本明細書において知られているか、本明細書に言及する、あらゆる３次元プリンタ装置のアセンブリを用いることができたが；これら例示的な処方はＣｏｒｉｏｌｉｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（Ｄｉｍａｔｉｘ／Ｓｐｅｃｔｒａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ、モデル：Ｃｏｒｉｏｌｉｓ ＲＰ１）で作製することができた。プリンタを、液滴サイズ７０〜９０ピコリットル、解像度２００〜４００ｄｐｉまたは約３００ｄｐｉ×９００〜１５００ｄｐｉで操作した。様々な異なる印刷パターンを剤形において用いた。印刷液の処方とバルク粉末の処方との特定の組合せを用いた。層の厚さ０．００８インチから０．０１１インチまたは約０．２５ｎｍから約０．２６５ｎｍを用いた。解像度３００×１２００ｄｐｉ、３００×１０００ｄｐｉ、３００×９００ｄｐｉ、４００×９００ｄｐｉ、４００×７５０ｄｐｉ、４００×６７５ｄｐｉを用いた。Ｉ−ＡからＩ−Ｄまでの印刷液を用いた。印刷液およびバルク粉末処方の多くの様々な組合せを用いた。結果として得られるマトリクスのいくつかは以下の成分を含んだ。

印刷されたマトリクスを、ゆるい非印刷の粉末から分離し、印刷されたマトリクスをあらゆる適切な手段によって乾燥させて、溶媒および水分の量を所望のレベルに減少させ、それにより最終的な３ＤＰ口内分散性の剤形を生成した。

剤形の分散時間、表面の手触り（滑らかさ）、および硬さを、次いで決定した。

異なる増加性の層における多様な構造の急速に分散するウエハー
増加性の層の間で多様な構造の、味覚をマスキングした３次元印刷された口内分散性の剤形の調製
上記に記載した３ＤＰプロセスに従うが；増加性の層の硬さおよび組成が多様である、異なる構造の剤形を調製するために、これをいくつかの異なる方法において行うことができた。以下のプロセスは、ウエハーの内部ポーションの硬さに比べて、上部および下部表面の硬さが硬いウエハーを提供するものであった。この戦術は、機械的性質の異なるウエハー内にセクションを作製する手助けとなった。この取組みを用いて、頂部および底部の層の組成が中間の層と異なるウエハーをデザインした。このデザインにより、ウエハーはより強力な頂部および底部の層を有することができ、それにより硬さは増大し、摩損性は低下し、硬さの低い大型の中央ポーションによりウエハーが急速に分散できるようになった。

方法Ａ
このプロセスでは、異なる増加性の層、または同じ増加性の層内の異なる予め規定された領域内に堆積する結合剤の量が変化した。実施例３のプロセスに従いこれらのウエハーを調製したが、結合剤の濃度が異なる印刷液を用いることにより、印刷液によって粉末上に堆積する結合剤の量は、増加性の粉末層間で異なった。

方法Ｂ
実施例３のプロセスに従いこれらのウエハーを調製したが、粉末上に堆積する印刷液の量は増加性の粉末層間で異なった。上部および下部の増加性の層は、より大量の印刷液を受け取り、中央ポーションの増加性の層は、より少量の印刷液を受け取った。

方法Ｃ
このプロセスでは、剤形の上部および下部の増加性の層に用いる印刷パターンはソリッ
ドパターンである（図３Ａ）。増加性の層の中央ポーションに対する印刷パターンはグレースケールである（図３Ｂ）。グレースケール印刷は約２０％から約９０％、または約２０％から約８０％の範囲であり得た。

方法Ｄ
このプロセスでは、剤形の増加性の層の上部および下部の増加性の層に用いる印刷パターンはソリッドパターンである（図３Ａ）。増加性の層の中央ポーションに対する印刷パターンは、環によって取り囲まれるエリアに印刷のない、環状／中空の高飽和印刷である（図３Ｃ）。

方法Ｅ
このプロセスでは、剤形の増加性の層の上部および下部の増加性の層に用いる印刷パターンはソリッドパターンである（図３Ａ）。増加性の層の中央ポーションに対する印刷パターンは、外部の高飽和印刷によって取り囲まれる内部のグレースケール印刷の組合せである（図３Ｄ）。

剤形のキャラクタリゼーション
以下の手順を用いて、３次元印刷された固体の多孔性口内分散性のマトリクスをキャラクタリゼーションした。

摩損性
錠剤摩損度試験（ｔａｂｌｅｔ ｆｒｉａｂｉｌｉｔｙ ｔｅｓｔ）（ＵＳＰプロトコール＜１２１６＞）を用いて、破壊に対するマトリクスの抵抗性を分析した。試験では、２５ｒｐｍで１００回回転する、直径２８５ｍｍ、深さ３９ｍｍの寸法を有するドラムを装着したＶａｎＫｅｌ摩損性測定装置（ｆｒｉａｂｉｌａｔｏｒ）（モデル４５−２０００、Ｖａｒｉａｎ、ＵＳＡ）を用いた。最小数１０個のウエハーを、ドラムの中央から外部壁に延びる歪曲した突出によって、各回転時に転倒した。よって、各回転時に、錠剤は回転または滑走を引き起こされ、ドラム上または相互に約１３０ｍｍ落下させられた。ゆるい粉末を全て錠剤から取り除き、１００回転の前および後にこれらをまとめて重量を測った。

表面の質感
マトリクスを、顕微鏡の助けで、またはそれなしで目視点検した。表面の質感を分析して、ラフであるか、またはスムーズであるか、ならびに上部表面上の証印の縁、およびウエハーの周囲の縁が清浄で鋭利であるか、または粗く尖っているかを決定した。

マトリクスは、清浄で鋭利な縁を有する滑らかな表面を表していた。

硬さ
マトリクスを、ＶＫ２００錠剤硬度試験機（Ｖａｒｉａｎ、ＵＳ）を用いて、ＵＳＰ＜１２７＞（第３１改定）に従って錠剤破壊力アッセイによって決定される全体の硬さについて分析した。ウエハーの強度または硬さは破砕試験によって測定した。ウエハーを試験機のジョーの間の中央に置き、ウエハーが破砕するまで力を適用した。破砕時の負荷をキロポンド（ｋｐ）で返した。キロポンドは、力の測定の測量単位で、１ｋｐは９．８０７ニュートンに等しい。最小数６個のウエハーを試験した。

剤形の硬さは、約０．７から約５．３ｋｐ、約１．７から約５．１ｋｐ、約２．１から約５．２ｋｐ、約３から約６ｋｐ、約１から約９ｋｐ、または約２．５から約５．３ｋｐの範囲であった。

分散時間
マトリクスを、５ｋｇのロードセルおよび直径１．０インチのアクリル製プローブ（Ｓｔａｂｌｅ Ｍｉｃｒｏ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を装着したＴｅｘｔｕｒｅ Ａｎａｌｙｚｅｒ（ＴＡ ＨＰ、Ｔｅｘｔｕｒｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＵＳ）を用いて、以下の通り、水性液体中の分散時間に対して分析した。ウエハーを、両面接着テープでプローブに接着させた。５０ｇの一定の力の下で（Ｄｏｒら、Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｖ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．（２０００年）、５巻（４）、５７５〜５７７頁；およびＥｌ−Ａｒｉｎｉら、Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｖ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．（２００２年）、７巻（３）、３６１〜３７１頁）、平底アルミニウム製秤量ボート（ｗｅｉｇｈ ｂｏａｔ）中、室温で、ウエハーを水３ｍｌ中に浸漬した。分散時間試験は、以下のパラメータを用いて行った。最小５個のウエハーを試験した。

剤形に対して観察された分散時間は、約１０秒以下または約５秒以下であった。

かさ密度
マトリクスのかさ密度を、ウエハーの重量を測定し、その値をウエハーの計算体積によって除すことにより決定した。ウエハーの体積を、その寸法を測定し、ウエハーの形状に従って適切な数式を用いることにより計算した。例えば、円柱状ウエハーでは、その体積を、π＊ｒ^２＊Ｈの式を用いて計算する（式中、ｒはウエハーの半径であり、Ｈはウエハーの高さである）。重量０．５ｇ、高さ０．６ｃｍ、および直径１．１ｃｍのウエハーの体積は約０．５７ｃｍ^３であり、かさ密度は約０．８７７ｇ／ｃｍ^３であり、これは約８７７ｍｇ／ｍｌに等しい。

ＬＥＶの溶解
溶解試験を、産業向け指針（Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ）（セクション３．３．２；Ｗａｉｖｅｒ ｏｆ Ｉｎ Ｖｉｖｏ Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｆｏｒ Ｉｍｍｅｄｉａｔｅ−Ｒｅｌｅａｓｅ Ｓｏｌｉｄ Ｏｒａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ Ｂａｓｅｄ
ｏｎ ａ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ．、２０００年８月、セクションＩＩＩｃ、７頁）に従って行った。ＵＳＰ＜７１１＞の方法に従った。溶解を、以下の脱気した溶解媒体９００ｍＬ：（１）０．１Ｎ ＨＣｌ；（２）ｐＨ４．５の０．０５Ｍ酢酸ナトリウムバッファー；および（３）３７℃でｐＨ６．８の０．０５Ｍ ＫＨ_２ＰＯ_４バッファー、を用いて、５０ｒｐｍのＵＳＰ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩ（パドル）を用いて行った。

３次元印刷された口内分散性の剤形のｉｎ ｖｉｖｏ評価
この方法を用いて、剤形の効能を確立した。ＬＥＶを含む単一剤形を、１２時間間隔で１日２回対象に投与した。剤形を対象の口中に配置し、場合により一口（５〜２０ｍｌ、または２〜３０ｍｌ）の液体を対象に投与することによって、投与を行った。短時間内に剤形は対象の口中で分散した。あるいは、剤形を最小量の液体中に分散し、次いで対象に経口投与した。ＬＥＶの１日量の合計は、２投与量にわたって分割して約５００ｍｇから約２０００ｍｇの範囲が典型的であった。対象の薬物動態学的プロファイルを、当技術分野では知られている方法を用いて決定した。剤形に対する治療応答の対象のレベルを、当技術分野では知られている方法を用いて決定した。

剤形中のＬＥＶに対するＨＰＬＣ／ＭＳ分析
以下の手順を用いて、薬物安定性試験を支持するように、３次元印刷された固体の多孔性口内分散性のマトリクスを分析した。

以下の溶液を用いた。
バッファー：２０ｍＭ酢酸アンモニウム、ｐＨ５．５
移動相Ａ（ＭＰＡ）： バッファー：アセトニトリル ９５：５
移動相Ｂ（ＭＰＢ）：アセトニトリル
希釈液： 水：アセトニトリル ９５：５

ＨＰＬＣ条件は以下の通りであった：
カラム：Ａｌｌｔｉｍａ Ｃ１８ ４．６×１５０ｍｍ、５μｍ
移動相Ａ（ＭＰＡ）： バッファー：アセトニトリル ９５：５
移動相Ｂ（ＭＰＢ）：アセトニトリル
ＵＶ検出：２０５ｎｍ
カラム温度：２５℃
注入体積：１０μＬ
流速：０．９ｍＬ／分
オートサンプラー温度：５℃

試料およそ３８０ｍｇを、希釈液３０ｍＬを含む５０ｍＬメスフラスコに移すことにより調製した。試料を１０分間超音波処理し、次いで希釈液でメスアップした。１ポーションを、０．２２μｍナイロン製フィルタを通して濾過し、最初の３〜５ｍＬを廃棄した。

ギ酸ナトリウム溶液を質量分析計中に、シリンジポンプを用いて１００μＬ／分のロックスプレー（ｌｏｃｋ ｓｐｒａｙ）によって直接注入することにより、質量分析法を行った。ｍ／ｚ１５８．９６４６１２６のギ酸ナトリウムのピークを、正確な質量分析に用いた。正確な質量を、ＭａｓｓＬｙｎｘソフトウエアを用いた元素組成分析に用いた。

顧客に提供された方法を用いると、不純物／分解物のピークの相対的保持時間（ＲＰＴ）は０．６４であった。ピークの、観察されるプロトン化されたモノアイソトピック質量は１８５．１Ｄａであった。ピークの正確な質量分析および元素組成分析は、オキソ−レベチラセタムと一致した。

３ＤＰ剤形におけるＬＥＶの安定性の評価
以下の手順を用いて、酸化的分解に対してＬＥＶを安定化するのに適する好ましい抗酸化剤を同定した。

指摘する量の以下の成分を含む粉末のブレンドを調製した。

指摘する量の以下の成分を含む印刷液を調製した。

評価した抗酸化剤を以下の表に列挙する。表において指摘するＩＩＧ（非有効成分ガイド（Ｉｎａｃｔｉｖｅ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｇｕｉｄｅ））の１日限界量（ｄａｉｌｙ ｌｉｍｉｔ）（ｍｇ）の量の半分を各抗酸化剤に用いたが、それは、この量が、即時放出型レベチラセタムの投薬に最も一般的な頻度である１日２回投与した場合に、限界に到達するためであった。例えば、抗酸化剤の量は、１日２回投与する１０００ｍｇ錠に対して「（ＩＩＧ １日限界量）／２」であった。ＩＩＧ限界は、監督官庁によって周期的に変更されることを理解されたい。したがって、以下に特定する限界は近似と考えるべきであり、剤形に含めることができる抗酸化剤の量の絶対的な限界と考えてはならない。

抗酸化剤を、印刷液６ｍＬと混合した。次いで、この混合物を粉末ブレンド３０ｇと混合して、原料の錠剤組成物を形成し、その各々を以下の条件に曝した：条件１−しっかりと密封したガラスジャー中組成物を７０℃で貯蔵した；条件２−ゆるく覆いをしたガラスジャー中組成物を５０℃で貯蔵した；および条件３−覆いをしないガラスジャー中組成物を４０℃／ＲＨ７５％で貯蔵した。

試料を引き続きＨＰＬＣ／ＭＳによって分析し、２つの主要な分解物の素性を、標準と比較することによって決定した。主要な分解物は、レベチラセタム酸（ｌｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍ ａｃｉｄ）およびオキソ−レベチラセタムであった。さらに、原料の組成物には着色（黄色）したものもあり、しなかったものもあった。データは、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ビタミンＥ、メチオニン、ＢＨＡ、およびＢＨＴは、酸化的分解に対して、および色素形成に対して改善された安定性を提供することを指摘した。亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ＢＨＡ、およびＢＨＴは、試験条件下で最良の結果を提供した。試験した他の抗酸化剤は、酸化的分解および色素形成に対して、より低い度合いの保護をもたらし、または保護をもたらさなかった。

口内分散性の３ＤＰ剤形中のＬＥＶに対するＰＫパラメータの決定
以下の手順を用いて、本発明の口内分散性の３ＤＰ剤形のＰＫパラメータを決定し、これらを市販製品であるＫＥＰＰＲＡフィルムコーティング錠のＰＫパラメータと比較した。

単一施設無作為化単一投与量試験室盲検（ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ−ｂｌｉｎｄｅｄ）３期間３連続のクロスオーバー試験を行った。年齢１８〜５０歳の健康状態のよい男女対象３２人が含まれた。対象に、単回投与量の、ＬＥＶ１０００ｍｇを含む３ＤＰ剤形、またはＬＥＶ１０００ｍｇを含むＫＥＰＰＲＡ（登録商標）錠を経口投与した。以下の通り、３週間、週１回、単回投与量を投与し、それにより投与量間に７日間のウオッシュアウト期間を提供した：
グループＩ：単回投与量の３ＤＰ剤形を、１０時間の一夜空腹後の朝に投与した
グループＩＩ：単回投与量のＫＥＰＰＲＡ（登録商標）錠を、１０時間の一夜空腹後の朝に投与した
グループＩＩＩ：単回投与量の３ＤＰ剤形を、１０時間の一夜空腹後の朝、高脂肪高カロリーの朝食開始３０分後に投与した

各投与量を投与する前および後にＬＥＶの血漿濃度を決定した。空腹および摂食条件に対して得た、Ｃ_ｍａｘ、Ｔ_ｍａｘ、ＡＵＣ_０〜ｔ、およびＡＵＣ_ｉｎｆを比べることにより、食事の効果を決定した。以下のデータはＰＫデータの概要を提供する。

本発明の３ＤＰ製品は、空腹条件下のＬＥＶのバイオアベイラビリティに関して、ＫＥＰＰＲＡ（登録商標）基準製品に等価であることが見出された。さらに、３ＤＰ製品のみが、ＣｍａｘおよびＴｍａｘに対して食事の効果を表すが、全身の曝露全体に対して、すなわち、ＡＵＣ_０〜ｔまたはＡＵＣ_ｉｎｆに対して表さなかった。これらの結果は、摂食状態で投与したＫＥＰＰＲＡ（登録商標）錠の薬物動態学に一致する（ＫＥＰＰＲＡ（登録商標）ラベル、ＮＤＡ ０２１０３５）。

本明細書で用いる「約」または「およそ」の語は、特定の値の±１０％、±５％、±２．５％、または±１％を意味するものと理解される。本明細書で用いる「実質的に」の語は、「大部分」、または「少なくとも大多数の」、または「の５０％を超えて」を意味するものと理解される。

上記は、本発明の特定の実施形態を詳しく記載したものである。本発明の特定の実施形態を本明細書において説明の目的で記載してきたが、本発明の精神および範囲から逸脱せずに様々な修飾を行うことができることが理解されよう。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲による以外は制限されない。本明細書に開示し、請求する実施形態は全て、本開示に鑑みて、過度の実験なしに行い、実行することができる。

Claims (10)

1. 水溶性薬物、崩壊剤、水溶性の結合剤、及びグリセリンを含む３次元印刷された急速分散性の剤形を製造するための３次元印刷方法におけるグリセリン含有の印刷液の使用方法であって、
   印刷液はグリセリン及び水を含み、
   ３次元印刷方法は：
   ａ）水溶性薬物含有粉末の増加性の層を形成させる工程と；
   ｂ）十分量の印刷液を増加性の層上に沈着させて、粉末における粒子を結合させる工程と；
   ｃ）ａ）およびｂ）を繰り返し、それにより３次元印刷された、０．０５〜５重量％のグリセリンを含む急速分散性の剤形を形成する工程
   とを含む使用方法。
2. 印刷液が、さらにアルコールを含む、請求項１に記載の使用方法。
3. 印刷液が、１〜１０重量％のグリセリン、５５〜９５重量％の水または水性バッファー、１〜２５重量％のアルコールを含む、請求項１または２に記載の使用方法。
4. 印刷液が、０．１〜４重量％の界面活性剤を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用方法。
5. 剤形が、０．００５〜５．０重量％の抗酸化剤を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用方法。
6. ３次元印刷方法が、
   ａ）水溶性薬物、崩壊剤、結合剤、抗酸化剤、任意選択による香味剤、任意選択による甘味剤、および任意選択による流動促進剤を含む水溶性薬物含有粉末の増加性の層を形成させる工程と；
   ｂ）予め決定された飽和レベルにしたがって、十分量の印刷液を増加性の層上に沈着さ
   せて、粉末における粒子を結合させて、増加性の印刷された層を形成させる工程と；
   ｃ）ａ）およびｂ）を少なくとも２回繰り返し、それによって少なくとも３層の積み重なった増加性の印刷された層を含む、３次元印刷された急速分散性の剤形を形成する工程とを含み、
   印刷液は、水、アルコール、少なくとも1つの結合剤、少なくとも1つの抗酸化剤、グリセリン、少なくとも１つの界面活性剤、任意選択による少なくとも1つの甘味剤、及び任意選択的に少なくとも1つの保存剤を含む、請求項１に記載の使用方法。
7. 剤形が、約１５ｍｌ以下の体積の水または唾液中に約１５秒以下で分散し、剤形の硬さが少なくとも１ｋｐである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用方法。
8. ａ）剤形は印刷された増加性の層を１５から５０含む；ｂ）増加性の層の厚さは０．００８から０．０１２インチの範囲である；ｃ）剤形は多孔性であり、非圧縮である；又はｄ）これらの組み合わせである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の使用方法。
9. 剤形の硬さは、２ｋｐ〜６ｋｐの範囲である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の使用方法。
10. 剤形の硬さは、３ｋｐ〜９ｋｐの範囲である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の使用方法。

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