JP6538321B2

JP6538321B2 - 経口組成物

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Publication number: JP6538321B2
Application number: JP2014191626A
Authority: JP
Inventors: 瑞穂大澤; 海野　真; 真海野
Original assignee: SSP Co Ltd
Current assignee: SSP Co Ltd
Priority date: 2014-09-19
Filing date: 2014-09-19
Publication date: 2019-07-03
Anticipated expiration: 2034-09-19
Also published as: JP2016060731A

Description

本発明は、薬物の不快な味を隠蔽した経口組成物に関し、更に詳細には、薬物の有する苦味や収斂味等の不快味を有効に隠蔽した経口組成物に関する。

従来より、医薬品に使用される有効成分の中には、服用時に口腔内で苦味や収斂味などの不快味を生じるものがあることが知られており、このような不快味の存在は、患者の服用感を低下させるという問題があった。そのため、こうした不快な味をマスキングする方法として、これまで、以下のような手法が取られてきた。

例えば、イブプロフェンは、舌を麻痺させるような刺激的な苦味や収斂味が強く、不快な味を有する薬物の一つであるが、この苦味や収斂味を隠蔽して服用感を改善する方法として、イブプロフェンに甘味料であるスクラロース、香料及び糖アルコールを添加して造粒する手法が知られている（特許文献１）。また、イブプロフェンを含有する核粒子を製造し、この核粒子にヒドロキシプロピルメチルセルロース等の水溶性高分子を何層もコーティングする手法や（特許文献２）、ゼラチンとアルギン酸塩の混合物をゲル化して得た膜物質に、イブプロフェンを被覆させて、カプセル状にする手法など、イブプロフェンを直接口腔内に触れさせないような物理的な手段も知られている（特許文献３）。

しかし、これら従来の隠蔽方法のうち、甘味料を添加する方法では、糖尿病のような糖分の摂取を制限されている患者には適用しにくいという問題があった。また、イブプロフェンの核粒子を製造し、その後、コーティングやカプセル状にするという技術は、製造するうえで手間のかかる手法であり、更には、イブプロフェンの溶出性の問題もあった。

特開２０１１−２６３１０号公報特開２０１０−３７３２６号公報特開２００５−１８７４１６号公報

従って、本発明の課題は、上記技術とは異なる手法を用いて、不快な味を有する薬物の刺激的な苦味や収斂味を低減させ、服用時に不快感を与えないような経口組成物を提供することである。

本発明者らは、不快な味を有する薬物の苦味や収斂味を防ぐ方法を開発すべく、種々の材料のマスキング作用を検索していたところ、不快な味を有する薬物を特定の高分子化合物と共に造粒することにより、薬物を高濃度に含有しても不快な苦味や収斂味が抑制され、服用感に優れた経口組成物が得られることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、不快な味を有する薬物と、ポリビニルアセタール系高分子、水不溶性アクリル系高分子及び水不溶性セルロース系高分子から選ばれる高分子化合物とを含有することを特徴とする経口組成物である。

また、本発明は不快な味を有する薬物に、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ及びアミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳよりなる群から選ばれる高分子化合物を加えて、高速撹拌造粒法又は流動層造粒法により造粒することを特徴とする経口組成物の製造方法である。

本発明の経口組成物は、配合される高分子化合物の作用により、不快な味を有する薬物に起因する舌を麻痺させるような強烈な苦味や収斂味を防止することができる。従って本発明によれば、服用性に優れた薬剤を患者に提供することができる。

本発明の経口組成物（以下、「本発明組成物」という）における不快な味を有する薬物とは、服用時に服用者が不快感や違和感等を感じる薬物である。本発明ではこのような薬物を特に制限無く対象とすることができるが、好ましくは、イブプロフェン、カフェイン、無水カフェイン、アセトアミノフェン、ロキソプロフェンナトリウム、アルミノプロフェン、ナプロキセン、デキストロメトルファン臭化水素酸塩、ジフェンヒドラミン塩酸塩、プソイドエフェドリン塩酸塩、クロルフェニラミンマレイン酸塩であり、特に好ましくは、イブプロフェンである。また、これら薬物を１種又は２種以上混合したものであってもよい。

本発明組成物において、不快な味を有する薬物（以下、「薬物」という）の含有量は、特に制限されるものではなく各薬物の経口投与での許容投与量等に応じて適宜決定することができる。例えば、薬剤がイブプロフェンである場合、製剤中における薬物は、１０〜９８質量％（以下、単に「％」という）含有させることが好ましく、さらに１５〜９０％含有させることがより好ましい。

一方、本発明組成物において薬物の苦味や収斂味等の不快味のマスキング剤として使用される高分子化合物は、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ及びアミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳから選ばれる高分子化合物（以下、「高分子化合物」という）である。これらは１種または２種以上を組み合わせて使用してもよい。

例えば、２種の高分子化合物を組み合わせて使用する場合は、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート（Ａ）と、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ又はアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー（Ｂ）の組み合わせが好ましく、これらの質量比は、１：２０〜２０：１であることが好ましく、さらに１：１０〜２０:１であることが好ましく、特に１：１０〜１０：１であることが好ましい。

本発明組成物における高分子化合物の含有量は、高分子化合物の種類によっても異なるが、通常、薬物１００質量部に対し、０.５〜２０００質量部配合することが好ましく、さらに、０.５〜１０００質量部配合することが好ましく、特に１〜２０質量部配合することが好ましい。

本発明組成物は、常法に従い、上記必須成分である薬物と高分子化合物とを製剤化することにより調製されるが、上記必須成分のほかに通常の経口医薬品に使用される成分を適宜その目的に応じて配合してもよい。

通常の経口医薬品に使用される成分としては、賦形剤、可塑剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味剤、流動改善剤、甘味剤、コーティング剤等の添加剤が挙げられる。これら添加剤は、薬食審査発１２０４第１号（薬事行政法令）、医薬品添加物辞典２００７（日本医薬品添加剤協会編集、薬事日報社）及び第８版食品添加物公定書（日本食品添加物協会）に記載されている。

賦形剤としては、結晶セルロース、乳糖水和物、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、アルファー化でんぷん、部分アルファー化でんぷん、エリスリトール、マンニトール、キシリトールなどが好ましい。

可塑剤としては、トリアセチン、クエン酸トリエチル、ポリソルベート、ＰＥＧ４０００などが好ましい。

結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム末、プルラン、デキストリンなどが好ましい。

また、崩壊剤としては、例えば、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、バレイショデンプン、アルファー化デンプンなどが好ましい。

更に、滑沢剤としては、例えば、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステルなどが好ましい。

また、更に、矯味剤としては、例えば、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸などが好ましい。

本発明組成物の具体的な製造方法の例としては、薬物および必要に応じて任意成分を混合し、この混合物に、水又は低級アルコール及び両者の混合水溶液等適切な溶媒で溶解した高分子化合物を添加し、これを高速撹拌造粒法、流動層造粒法等の公知の造粒方法に従って造粒する方法を挙げることができる。なお、低級アルコールとしては、エタノール、イソプロパノール等のＣ_２〜_３の第１級アルコールを使用することができる。複数の高分子を用いる場合は、これらを併せて溶媒に溶解させ造粒してもよく、または、各高分子をそれぞれ単独で溶媒に溶解させ、複数回に分けて造粒を行ってもよい。

このようにして得られた造粒物は、必要に応じて解砕し、篩分けにより整粒して顆粒とすることができる。この顆粒の粒子径は、平均粒子径が２０〜１０００μｍ程度であり、好ましくは５０〜７００μｍである。なお、顆粒の平均粒子径は、質量・体積分布により測定した値である。

また、本発明組成物は、必要に応じて、上記造粒方法によって得られた顆粒を、常法に従って打錠することにより錠剤として調製することができる。錠剤を調製する際には充填粉末成分を加えることもでき、この例としては、前記の賦形剤、可塑剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味剤、流動化剤、甘味剤等の添加剤が挙げられる。

錠剤は、上記で造粒された顆粒および必要により加えた充填粉末成分を、単発式打錠機、ロータリー式打錠機等を用いて圧縮成型することにより製造される。このときの圧縮成型時の圧力は、１〜１１０ＫＮが好ましく、より好ましくは２〜９０ＫＮである。また、打錠後の錠剤は、その直径が、約７〜１５ｍｍ程度の丸型錠剤の服用しやすいものとすることが好ましい。

このようにして製造された本発明組成物を含有する顆粒や錠剤は、製造コストも低く、加工し易いものであり、さらには、不快な味を有する薬物を含有するものの、これと組み合わせて配合される高分子化合物のために、苦味や収斂味が抑制され、服用感に優れたものである。

以上説明した本発明組成物の特に好ましい態様としては、下記に示す組成物を挙げることができる。
イブプロフェン１５〜９０質量％
ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート０．５〜５０質量％
アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー０．０１〜２５質量％

次に、実施例および比較例を示し、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに何ら制約されるものではない。

実施例１
１回の造粒による顆粒の製造（一回造粒）：
以下の方法に従い、発明品１〜５及び比較品１〜３を得た。なお、発明品１〜５及び比較品１〜３における各成分の質量比をそれぞれ表１及び表２に示す。

発明品１：
イブプロフェン１５０ｇ（ＢＡＳＦ社製）と結晶セルロース３０ｇ（セオラスＫＧ‐８０２,旭化成ケミカルズ社製）を高速攪拌式混合造粒機（ハイフレックスグラルＨＦ−ＧＳ−２,深江パウテック社製）を用いて混合した。この混合物にポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート４．８ｇ（ＡＥＡ,三菱化学フーズ社製）を６０％エタノール２５ｇに溶解させた混合水溶液を添加し、造粒した。続いて、造粒物を棚型乾燥機（パーフェクトオーブンＰＨ−２００,タバイエスペック社製）を用いて乾燥し、整粒機（クワドロコーミルＵ−１０、パウレック社製）を用いて整粒し、顆粒を得た。

発明品２：
イブプロフェン１５０ｇ（ＢＡＳＦ社製）と結晶セルロース３０ｇ（セオラスＫＧ‐８０２,旭化成ケミカルズ社製）を高速攪拌式混合造粒機（ハイフレックスグラルＨＦ−ＧＳ−２,深江パウテック社製）を用いて混合した。この混合物に、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液４５ｇ（オイドラギットＮＥ３０Ｄ,デグサジャパン社製）を添加し、造粒した。続いて、造粒物を棚型乾燥機（パーフェクトオーブンＰＨ−２００,タバイエスペック社製）を用いて乾燥し、整粒機（クワドロコーミルＵ−１０、パウレック社製）を用いて整粒し、顆粒を得た。

発明品３：
イブプロフェン１５０ｇ（ＢＡＳＦ社製）と結晶セルロース３０ｇ（セオラスＫＧ‐８０２,旭化成ケミカルズ社製）を高速攪拌式混合造粒機（ハイフレックスグラルＨＦ−ＧＳ−２,深江パウテック社製）を用いて混合した。この混合物に、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート２．４ｇ（ＡＥＡ,三菱化学フーズ社製）を６０％エタノール３８ｇ及びアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液０．９ｇ（オイドラギットＮＥ３０Ｄ,デグサジャパン社製）に溶解した混合水溶液を添加し、造粒した。続いて、造粒物を棚型乾燥機（パーフェクトオーブンＰＨ−２００,タバイエスペック社製）を用いて乾燥し、整粒機（クワドロコーミルＵ−１０、パウレック社製）を用いて整粒し、顆粒を得た。

発明品４：
イブプロフェン１５０ｇ（ＢＡＳＦ社製）と結晶セルロース３０ｇ（セオラスＫＧ‐８０２,旭化成ケミカルズ社製）を高速攪拌式混合造粒機（ハイフレックスグラルＨＦ−ＧＳ−２,深江パウテック社製）を用いて混合した。この混合物に、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート５．７６ｇ（ＡＥＡ,三菱化学フーズ社製）を６０％エタノール３２ｇ及びアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液２．１６ｇ（オイドラギットＮＥ３０Ｄ,デグサジャパン社製）に溶解した混合水溶液を添加し、造粒した。続いて、造粒物を棚型乾燥機（パーフェクトオーブンＰＨ−２００,タバイエスペック社製）を用いて乾燥し、整粒機（クワドロコーミルＵ−１０、パウレック社製）を用いて整粒し、顆粒を得た。

発明品５：
イブプロフェン１５０ｇ（ＢＡＳＦ社製）と結晶セルロース３０ｇ（セオラスＫＧ‐８０２,旭化成ケミカルズ社製）を高速攪拌式混合造粒機（ハイフレックスグラルＨＦ−ＧＳ−２,深江パウテック社製）を用いて混合した。この混合物に、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート５．７６ｇ（ＡＥＡ,三菱化学フーズ社製）を６０％エタノール２８ｇ及びアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液６．４８ｇ（オイドラギットＮＥ３０Ｄ,デグサジャパン社製）に溶解した混合水溶液を添加し、造粒した。続いて、造粒物を棚型乾燥機（パーフェクトオーブンＰＨ−２００,タバイエスペック社製）を用いて乾燥し、整粒機（クワドロコーミルＵ−１０、パウレック社製）を用いて整粒し、顆粒を得た。

比較品１：
イブプロフェン１５０ｇ（ＢＡＳＦ社製）と結晶セルロース３０ｇ（セオラスＫＧ‐８０２,旭化成ケミカルズ社製）を高速攪拌式混合造粒機（ハイフレックスグラルＨＦ−ＧＳ−２,深江パウテック社製）を用いて混合した。この混合物に、ヒドロキシプロピルセルロース４．８ｇ（ＨＰＣ−Ｌ,日本曹達社製）を６０％エタノール３５ｇに溶解した混合水溶液を添加し、造粒した。続いて、造粒物を棚型乾燥機（パーフェクトオーブンＰＨ−２００,タバイエスペック社製）を用いて乾燥し、整粒機（クワドロコーミルＵ−１０、パウレック社製）を用いて整粒し、顆粒を得た。

比較品２：
イブプロフェン１５０ｇ（ＢＡＳＦ社製）と結晶セルロース３０ｇ（セオラスＫＧ‐８０２,旭化成ケミカルズ社製）を高速攪拌式混合造粒機（ハイフレックスグラルＨＦ−ＧＳ−２,深江パウテック社製）を用いて混合した。この混合物に、ポリビニルピロリドン４．８ｇ（コリドンＫ９０,ＢＡＳＦ社製）を６０％エタノール３５ｇに溶解した混合水溶液を添加し、造粒した。続いて、造粒物を棚型乾燥機（パーフェクトオーブンＰＨ−２００,タバイエスペック社製）を用いて乾燥し、整粒機（クワドロコーミルＵ−１０、パウレック社製）を用いて整粒し、顆粒を得た。

比較品３：
イブプロフェン１５０ｇ（ＢＡＳＦ社製）と結晶セルロース３０ｇ（セオラスＫＧ‐８０２,旭化成ケミカルズ社製）を高速攪拌式混合造粒機（ハイフレックスグラルＨＦ−ＧＳ−２,深江パウテック社製）を用いて混合した。この混合物に、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体４．８ｇ（ＰＯＶＡＣＯＡＴ,大同化成工業社製）を精製水３５ｇに溶解した水溶液を添加し、造粒した。続いて、造粒物を棚型乾燥機（パーフェクトオーブンＰＨ−２００,タバイエスペック社製）を用いて乾燥し、整粒機（クワドロコーミルＵ−１０、パウレック社製）を用いて整粒し、顆粒を得た。

得られた各顆粒について、被験者５名を用い、苦味及び収斂味の官能試験をそれぞれ下記マスキング評価基準に従って行った。それぞれの平均結果を併せて表１及び表２に示す。

＜マスキング評価基準＞
（評点）（内容）
４点：マスキング効果が非常にある
３点：マスキング効果がある
２点：マスキング効果が少しある
１点：マスキング効果が僅かにある
０点：マスキング効果が全く無い

表１の発明品１〜５及び表２の比較品１〜３の結果より、高分子化合物としてポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートとアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーをそれぞれ単独または混合して配合することにより、苦味だけでなく、収斂味も改善することが分かった。

実施例２
顆粒の製造（複数回造粒）：
以下の方法に従い、発明品６を得た。なお、発明品６における成分の質量比を表３に示す。

発明品６：
イブプロフェン１５０ｇ（ＢＡＳＦ社製）と結晶セルロース３０ｇ（セオラスＫＧ‐８０２,旭化成ケミカルズ社製）を高速攪拌式混合造粒機（ハイフレックスグラルＨＦ−ＧＳ−２,深江パウテック社製）を用いて混合した。この混合物にポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート２．４ｇ（ＡＥＡ，三菱化学フーズ社製）を６０％エタノール３８ｇに溶解した混合水溶液を添加し、造粒した。この造粒物を棚型乾燥機（パーフェクトオーブンＰＨ−２００,タバイエスペック社製）を用いて乾燥し、整粒機（クワドロコーミルＵ−１０、パウレック社製）を用いて整粒した。さらに、得られた整粒末にアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ２．４ｇ（オイドラギットＥＰＯ,デグサジャパン社製）を６０％エタノール３８ｇに溶解した混合水溶液を添加し、高速攪拌式混合造粒機にて造粒した。造粒物は棚型乾燥機を用いて乾燥し、整粒機を用いて整粒した後、顆粒を得た。

得られた顆粒を上記同様の評価基準に従い、苦味及び収斂味の官能試験を行った。平均結果を併せて表３に示す。

表３の発明品６より、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートとアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを２回に分けて造粒することにより、苦味及び収斂味は改善されることが分かった。

実施例３
錠剤の製造：
以下の方法に従い、発明品７〜９を得た。

発明品７：
上記発明品３の顆粒１２１．７８ｇに、エリスリトール、結晶セルロール、トウモロコシデンプン、クロスポピドン、リンゴ酸、甘味料、滑沢剤からなる添加剤１７８．２２ｇを添加し、常法により打錠末を製し、圧縮成型により１錠あたりの質量を３００ｍｇになるように打錠（単発打錠機：ＴＫ−ＴＢ２０ＫＮ特殊計測社製）し、直径９．５ｍｍ、厚さ３．８ｍｍの錠剤を得た。

発明品８：
上記発明品４の顆粒１２４．２７２ｇに、エリスリトール、結晶セルロール、トウモロコシデンプン、クロスポピドン、リンゴ酸、甘味料、滑沢剤からなる添加剤１７５．７２８ｇを添加し、常法により打錠末を製し、圧縮成型により１錠あたりの質量を３００ｍｇになるように打錠（単発打錠機：ＴＫ−ＴＢ２０ＫＮ特殊計測社製）し、直径９．５ｍｍ、厚さ３．８ｍｍの錠剤を得た。

発明品９：
上記発明品５の顆粒１２５．１３６ｇに、エリスリトール、結晶セルロール、トウモロコシデンプン、クロスポピドン、リンゴ酸、甘味料、滑沢剤からなる添加剤１７４．８６４ｇを添加し、常法により打錠末を製し、圧縮成型により１錠あたりの質量を３００ｍｇになるように打錠（単発打錠機：ＴＫ−ＴＢ２０ＫＮ特殊計測社製）し、直径９．５ｍｍ、厚さ３．８ｍｍの錠剤を得た。

得られた錠剤について、上記同様の評価基準により、苦味及び収斂味の官能試験を行った。それぞれの平均結果を併せて表４に示す。

錠剤においても、顆粒と同様に、イブプロフェンの苦味や収斂味のマスキングを維持できることが分かった。

本発明の経口組成物は、不快な味を有する薬物の苦味や収斂味が防止され、服用感に優れているので不快な味を有する薬物を有効成分とする各種薬剤等に好適に利用することができる。

Claims

イブプロフェンと、ポリビニルアセタール系高分子及び水不溶性アクリル系高分子を含有し、イブプロフェン１００質量部に対して、前記ポリビニルアセタール系高分子と水溶性アクリル系高分子をそれらの合計量で１〜２０質量部含有する経口組成物であって、
前記ポリビニルアセタール系高分子がポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートであり、
前記水不溶性アクリル系高分子がアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ又はアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーであり、
ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートと、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ又はアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーとの質量比が、１：１０〜１０：１である
ことを特徴とする経口組成物。
前記ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートと、前記アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ又はアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーとが混合状態にある請求項１記載の経口組成物。
イブプロフェンに、ポリビニルアセタール系高分子及び水不溶性アクリル系高分子を、イブプロフェン１００質量部に対して、前記ポリビニルアセタール系高分子と水溶性アクリル系高分子をそれらの合計量で１〜２０質量部となる量で加え、高速撹拌造粒法又は流動層造粒法により造粒する経口組成物の製造方法であって、
前記ポリビニルアセタール系高分子がポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートであり、
前記水不溶性アクリル系高分子がアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ又はアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーであり、
ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートと、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ又はアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーとの質量比が、１：１０〜１０：１である
ことを特徴とする経口組成物の製造方法。
前記ポリビニルアセタール系高分子と水溶性アクリル系高分子を混合状態で加える請求項３記載の経口組成物の製造方法。
イブプロフェンが予め賦形剤と混合されたものである請求項３ないし４記載の経口組成物の製造方法。