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JP6529085B2 - 複素環化合物 - Google Patents

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Description

本発明は、サイクリン依存キナーゼ８（ｃｙｃｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｋｉｎａｓｅ（以下、ＣＤＫと略す場合がある）８）および／またはＣＤＫ１９に対する阻害作用を有する新規な化合物またはその塩に関する。さらに本発明は、該化合物またはその塩を含有してなる、癌等を含むＣＤＫ８および／またはＣＤＫ１９関連疾患の予防または治療のための医薬に関する。
［発明の背景］
サイクリン依存キナーゼ（ＣＤＫ）は、サイクリンタンパク質と複合体を形成して活性化されるリン酸化酵素であり、細胞周期を調節する因子として発見された。ＣＤＫは、ヒトにおいては少なくとも２１種類（ＣＤＫ１〜１０、１１Ａ、１１Ｂ、１２〜２０）が知られている。
ヒトＣＤＫ８（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．：ＮＭ＿００１２６０）は、サイクリンＣと複合体を形成してＲＮＡポリメラーゼＣ末端ドメインなどをリン酸化する酵素として見出され、転写調節に関与する因子であると考えられている。ヒトＣＤＫ１９（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．：ＮＭ＿０１５０７６）は、ヒトＣＤＫ８と約８０％の同一性を有するアミノ酸配列を有するタンパク質である。
特許文献１には、ＣＤＫ８および／またはＣＤＫ１９阻害化合物が癌の治療または予防のために有用となる可能性が示唆されている。
特許文献２〜４には、ピリジン化合物が開示されている。
米国特許公開ＵＳ２０１２／００７１４７７号明細書 国際公開ＷＯ２０１２／００８５４９号パンフレット 国際公開ＷＯ２０１３／０４００５９号パンフレット 国際公開ＷＯ２００５／０４２４８８号パンフレット
本発明の目的は、優れたＣＤＫ８および／またはＣＤＫ１９阻害作用を有し、医薬品として十分満足できる化合物を提供することにある。
本発明者らが上記背景に鑑み鋭意研究を行ったところ、下記の式で表される化合物がＣＤＫ８および／またはＣＤＫ１９を阻害する活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は以下のとおりである。
［１］ 式：

［式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素原子または置換基を示し；
Ｒ４は、置換されていてもよい芳香族複素環基を示し；
Ｒ５ａおよびＲ６ａは、独立して、水素原子または置換基を示し；
Ｒ５ｂおよびＲ６ｂは、一緒になって（ｉ）二重結合を形成するか、若しくは（ｉｉ）それらが結合する炭素原子とともに置換されていてもよいＣ３−４シクロアルキルを形成するか、または、独立して、水素原子若しくは置換基を示し；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素原子若しくは置換基を示すか、または一緒になってそれらが結合する窒素原子とともに置換されていてもよい含窒素複素環を形成する。］
で表される化合物またはその塩（本明細書中、「化合物（Ｉ）」と略記する場合がある）。
［２］ Ｒ１が、水素原子である、上記［１］記載の化合物またはその塩。
［３］ Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基またはヒドロキシ基である、上記［１］または［２］記載の化合物またはその塩。
［４］ Ｒ３が、水素原子またはハロゲン原子である、上記［１］ないし［３］のいずれかに記載の化合物またはその塩。
［５］ Ｒ４が、下記（１）〜（３）の置換基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピラゾリルである、上記［１］ないし［４］のいずれかに記載の化合物またはその塩；
(１)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
(２)１ないし３個のハロゲン化されたＣ３−１０シクロアルキル基で置換されたＣ１−６アルキル基、および
(３)Ｃ３−１０シクロアルキル基。
［６］ Ｒ５ａおよびＲ６ａが、ともに水素原子であり、
Ｒ５ｂおよびＲ６ｂが、一緒になって二重結合を形成する、上記［１］ないし［５］のいずれかに記載の化合物またはその塩。
［７］ Ｒ７およびＲ８は、一方が、水素原子であり、他方が、
（Ｉ）下記（ｉ）〜（ｉｉ）から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基：
（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）下記（１）〜（４）から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基
（１）ハロゲン原子、
（２）ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基から選択される１ないし３個の置換基を有していてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基、
（３）５ないし１４員芳香族複素環基、および
（４）７ないし１０員複素架橋環基
（ＩＩ）下記（ｉ）の置換基を１ないし３個有していてもよい５ないし１４員芳香族複素環基：
（ｉ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基
；または
（ＩＩＩ）下記（ｉ）の置換基を１ないし３個有していてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基：
（ｉ）ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル基
である、上記［１］ないし［６］のいずれかに記載の化合物またはその塩。
［８］ Ｒ１が、水素原子であり；
Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基またはヒドロキシ基であり；
Ｒ３が、水素原子またはハロゲン原子であり；
Ｒ４が、下記（１）〜（１１）の置換基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、５ないし６員単環式芳香族複素環基または８ないし１４員縮合多環式芳香族複素環基：
（１）１ないし７個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
（２）（ｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉ）アミノ基、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｉｖ）ハロゲン化されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、
（ｖ）５ないし１４員芳香族複素環基、
（ｖｉ）３ないし１４員非芳香族複素環基、
（ｖｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
（ｖｉｉｉ）カルバモイル基
から選ばれる１ないし７個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基、
（３）Ｃ３−１０シクロアルキル基、
（４）下記（ｉ）〜（ｉｉｉ）：
（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
（ｉｉｉ）シアノ基
から選ばれる１ないし７個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基、
（５）３ないし１４員非芳香族複素環基、
（６）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、
（７）Ｃ１−６アルコキシ基、
（８）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（９）カルバモイル基、
（１０）シアノ基、および
（１１）ハロゲン原子
であり；
Ｒ５ａおよびＲ６ａが、独立して水素原子またはＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ５ｂおよびＲ６ｂが、ともに水素原子であるか、または一緒になって（ｉ）二重結合を形成するか、もしくは（ｉｉ）それらが結合する炭素原子とともにＣ３−４シクロアルキルを形成し；
Ｒ７およびＲ８の一方が、水素原子であり、他方が、置換基であり、当該置換基が、
（Ｉ）下記（ｉ）〜（ｘｖｉｉ）から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基、
（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）シアノ基、
（ｉｉｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｖ）ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基、Ｃ３−１０シクロアルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（ｖ）５ないし１４員芳香族複素環オキシ基、
（ｖｉ）１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基、
（ｖｉｉ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基を１ないし３個有していてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、
（ｖｉｉｉ）３ないし１４員非芳香族複素環−カルボニル基、
（ｉｘ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｘ）カルバモイル基、
（ｘｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
（ｘｉｉ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、
（ｘｉｉｉ）（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基、
（ｘｉｖ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、
（ｘｖ）スルファモイル基、
（ｘｖｉ）Ｃ３−１０シクロアルキル基、
（ｘｖｉｉ）下記（１）〜（１０）から選ばれる１ないし７個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
（１）ハロゲン原子、
（２）シアノ基、
（３）ヒドロキシ基、
（４）ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルコキシ基、オキソ基から選ばれる１ないし５個の置換基を有していてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基、
（５）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（６）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
（７）２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノニルまたは２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、
（８）アミノ基、Ｃ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、
（９）１ないし３個のＣ１−６アルキル基を有していてもよい７ないし１０員複素架橋環基、
（１０）下記（ａ）〜（ｆ）から選ばれる置換基でモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ基、
（ａ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｃ）ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、カルボキシ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基、３ないし１４員非芳香族複素環基から選ばれる１ないし５個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｄ）ハロゲン化されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、
（ｅ）５ないし１４員芳香族複素環基、
（ｆ）Ｃ１−６アルキル基、オキソ基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基；
（ＩＩ）下記（ｉ）〜（ｉｖ）から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、
（ｉ）カルバモイル基、
（ｉｉ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｉｉｉ）Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基、
（ｉｖ）３ないし１４員非芳香族複素環−Ｃ１−６アルキル基；
（ＩＩＩ）下記（ｉ）〜（ｖｉｉｉ）から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基、
（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）オキソ基、
（ｉｉｉ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし５個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｉｖ）１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基、
（ｖ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
（ｖｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｖｉｉ）Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基、
（ｖｉｉｉ）１ないし３個のＣ１−６アルキル基を有していてもよい３ないし１４員非芳香族複素環−カルボニル基；
（ＩＶ）Ｃ６−１４アリール−Ｃ３−１０シクロアルキル基；
（Ｖ）下記（ｉ）〜（ｉｉｉ）から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい
Ｃ７−１６アラルキル基、
（ｉ）シアノ基、
（ｉｉ）ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｉｉｉ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
（ＶＩ）５ないし１４員芳香族複素環−Ｃ１−６アルキル基；
（ＶＩＩ）１ないし３個のＣ１−６アルキル基を有していてもよい３ないし１４員非芳香族複素環−Ｃ１−６アルキル基；または
（ＶＩＩＩ）Ｃ１−６アルキル基およびオキソ基から選ばれる置換基をそれぞれ有していてもよい、ジヒドロインデニルまたはテトラヒドロナフタレニル
である、上記［１］記載の化合物またはその塩。
［９］ (2E)-3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-N-(2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)アクリルアミド、またはその塩。
［１０］ (2E)-3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-N-(4-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル)フェニル)アクリルアミド、またはその塩。
［１１］ (2E)-3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-フルオロピリジン-3-イル)-N-(2-フルオロ-4-((3-メトキシアゼチジン-1-イル)メチル)フェニル)アクリルアミド、またはその塩。
［１２］ (2E)-3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-フルオロピリジン-3-イル)-N-(4-((3-メトキシアゼチジン-1-イル)メチル)フェニル)アクリルアミド、またはその塩。
［１３］ (2E)-N-(4-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル)フェニル)-3-(5-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリルアミド、またはその塩。
［１４］ 上記［１］ないし［１３］のいずれかに記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
［１５］ ＣＤＫ８および／またはＣＤＫ１９の阻害薬である、上記［１４］記載の医薬。
［１６］ 癌の予防または治療剤である、上記［１４］または［１５］記載の医薬。
［１７］ 哺乳動物に対し、上記［１］ないし［１３］のいずれかに記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるＣＤＫ８および／またはＣＤＫ１９の阻害方法。
［１８］ 哺乳動物に対し、上記［１］ないし［１３］のいずれかに記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における癌の予防または治療方法。
［１９］ 癌の予防・治療に使用するための、上記［１］ないし［１３］のいずれかに記載の化合物またはその塩。
［２０］ 癌の予防・治療剤を製造するための、上記［１］ないし［１３］のいずれかに記載の化合物またはその塩の使用。
本発明化合物または医薬は、ＣＤＫ８および／またはＣＤＫ１９酵素活性に対する優れた阻害活性を有する。したがって、本発明化合物または医薬は、ＣＤＫ８および／またはＣＤＫ１９阻害剤として使用することができ、ＣＤＫ８および／またはＣＤＫ１９により影響される可能性のある疾患、例えば、癌の予防剤または治療剤として有用である。
（発明の詳細な説明）
以下、本発明化合物、これらの製造方法および用途について詳細に説明する。
以下、本明細書中で用いられる各置換基の定義について詳述する。特記しない限り各置換基は以下の定義を有する。
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、２，２―ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２−６アルケニル基」としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２−６アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、４−メチル−２−ペンチニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、アダマンチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、２，３−ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリール基」としては、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ７−１６アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、３−メチルブタノイル、２−メチルブタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリール−カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルが挙げられる。
本明細書中、「５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイルが挙げられる。
本明細書中、「３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基」としては、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、４，４，４−トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、アシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチオカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル（ＳＨ）基、置換されていてもよいシリル基が挙げられる。
本明細書中、「炭化水素基」（「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」を含む）としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい炭化水素基」としては、例えば、下記の置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい炭化水素基が挙げられる。
［置換基群Ａ］
（１）ハロゲン原子、
（２）ニトロ基、
（３）シアノ基、
（４）オキソ基、
（５）ヒドロキシ基、
（６）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（７）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフトキシ）、
（８）Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
（９）５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、
（１０）３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基（例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ）、
（１１）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセトキシ、プロパノイルオキシ）、
（１２）Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ、１−ナフトイルオキシ、２−ナフトイルオキシ）、
（１３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ）、
（１４）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ）、
（１５）Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ基（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ）、
（１６）５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、
（１７）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ）、
（１８）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）、
（１９）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ）、
（２０）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、
（２１）５ないし１４員芳香族複素環基 、
（２２）３ないし１４員非芳香族複素環基 、
（２３）ホルミル基、
（２４）カルボキシ基、
（２５）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
（２６）Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、
（２７）５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、
（２８）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、
（２９）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（３０）Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、１−ナフチルオキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニル）、
（３１）Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、
（３２）カルバモイル基、
（３３）チオカルバモイル基、
（３４）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
（３５）Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、
（３６）５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル）、
（３７）３ないし１４員非芳香族複素環カルバモイル基（例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル）、
（３８）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、
（３９）Ｃ６−１４アリールスルホニル基、
（４０）５ないし１４員芳香族複素環スルホニル基（例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル）、
（４１）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基、
（４２）Ｃ６−１４アリールスルフィニル基（例、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニル）、
（４３）５ないし１４員芳香族複素環スルフィニル基（例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル）、
（４４）アミノ基、
（４５）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（４６）モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、
（４７）５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、
（４８）Ｃ７−１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ）、
（４９）ホルミルアミノ基、
（５０）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ）、
（５１）（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（５２）Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ）、
（５３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、
（５４）Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
（５５）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、
（５６）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ）、
（５７）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（５８）Ｃ２−６アルケニル基、
（５９）Ｃ２−６アルキニル基、
（６０）Ｃ３−１０シクロアルキル基、
（６１）Ｃ３−１０シクロアルケニル基、及び
（６２）Ｃ６−１４アリール基。
「置換されていてもよい炭化水素基」における上記置換基の数は、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
本明細書中、「複素環基」（「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、(i)芳香族複素環基、(ii)非芳香族複素環基および(iii)７ないし１０員複素架橋環基が挙げられる。
本明細書中、「芳香族複素環基」（「５ないし１４員芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環基が挙げられる。
該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの５ないし６員単環式芳香族複素環基；
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基が挙げられる。
本明細書中、「非芳香族複素環基」（「３ないし１４員非芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環基が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト［２，３−ｂ］チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、４Ｈ−キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ−β−カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基が挙げられる。
本明細書中、「７ないし１０員複素架橋環基」の好適な例としては、キヌクリジニル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルが挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。
「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
本明細書中、「アシル基」としては、例えば、「ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、５ないし１４員芳香族複素環基および３ないし１４員非芳香族複素環基から選ばれる１または２個の置換基」をそれぞれ有していてもよい、ホルミル基、カルボキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、スルフィノ基、スルホ基、スルファモイル基、ホスホノ基が挙げられる。
また、「アシル基」としては、炭化水素−スルホニル基、複素環−スルホニル基、炭化水素−スルフィニル基、複素環−スルフィニル基も挙げられる。
ここで、炭化水素−スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環−スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素−スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環−スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。
「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ２−６アルケニル−カルボニル基（例、クロトノイル）、Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル）、Ｃ３−１０シクロアルケニル−カルボニル基（例、２−シクロヘキセンカルボニル）、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）、スルフィノ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル）、スルホ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ６−１４アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルホスホノ基（例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ）が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびＣ６−１４アリールスルホニル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいアミノ基が挙げられる。
置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ−またはジ−（ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル）アミノ基（例、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニルアミノ基（例、ジアリルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基（例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ）、モノ−またはジ−（ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル）−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルボニルアミノ基（例、ベンジルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−５ないし１４員芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ）、モノ−またはジ−３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ピペリジニルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、カルバモイルアミノ基、（モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル）アミノ基（例、メチルカルバモイルアミノ）、（モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル）アミノ基（例、ベンジルカルバモイルアミノ）、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ）、（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）、（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ６−１４アリール−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチルアミノ）が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−カルバモイル基（例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−カルバモイル基（例、ベンゾイルカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいチオカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいチオカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいチオカルバモイル基の好適な例としては、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−チオカルバモイル基（例、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−チオカルバモイル基（例、ベンゾイルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいスルファモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいスルファモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基（例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−スルファモイル基（例、ジアリルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−スルファモイル基（例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基（例、フェニルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−スルファモイル基（例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−スルファモイル基（例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−スルファモイル基（例、ベンゾイルスルファモイル）、５ないし１４員芳香族複素環スルファモイル基（例、ピリジルスルファモイル）が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびＣ６−１４アリールスルホニル基から選ばれる置換基」を有していてもよいヒドロキシ基が挙げられる。
置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基（例、アリルオキシ、２−ブテニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ヘキセニルオキシ）、Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）、Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフチルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニルオキシ基（例、ベンジルカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ピペリジニルカルボニルオキシ）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、カルバモイルオキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイルオキシ基（例、ベンジルカルバモイルオキシ）、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ）、Ｃ６−１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ）が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいスルファニル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基および５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる置換基」を有していてもよいスルファニル基、ハロゲン化されたスルファニル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル（−ＳＨ）基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−６アルケニルチオ基（例、アリルチオ、２−ブテニルチオ、２−ペンテニルチオ、３−ヘキセニルチオ）、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ基（例、シクロヘキシルチオ）、Ｃ６−１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）、Ｃ７−１６アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルチオ基（例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルチオ基（例、ベンゾイルチオ）、５ないし１４員芳香族複素環チオ基（例、ピリジルチオ）、ハロゲン化チオ基（例、ペンタフルオロチオ）が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいシリル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基およびＣ７−１６アラルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基」を有していてもよいシリル基が挙げられる。
置換されていてもよいシリル基の好適な例としては、トリ−Ｃ１−６アルキルシリル基（例、トリメチルシリル、tert-ブチル（ジメチル）シリル）が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキレン基」としては、例えば、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）６−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−、−ＣＨ（Ｃ３Ｈ７）−、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−、−（ＣＨ（ＣＨ３））２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２−６アルケニレン基」としては、例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２−６アルキニレン基」としては、例えば、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−が挙げられる。
本明細書中、「炭化水素環」としては、例えば、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環、Ｃ３−１０シクロアルカン、Ｃ３−１０シクロアルケンが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４芳香族炭化水素環」としては、例えば、ベンゼン、ナフタレンが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルカン」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルケン」としては、例えば、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテンが挙げられる。
本明細書中、「複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、芳香族複素環および非芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、「芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環が挙げられる。該「芳香族複素環」の好適な例としては、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、トリアジンなどの５ないし６員単環式芳香族複素環；
ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、チエノピリジン、フロピリジン、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、イミダゾピラジン、イミダゾピリミジン、チエノピリミジン、フロピリミジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、オキサゾロピリミジン、チアゾロピリミジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロトリアジン、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、フェノキサチイン、インド−ル、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、プリン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジンなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、「非芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環が挙げられる。該「非芳香族複素環」の好適な例としては、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、チアゾリン、チアゾリジン、テトラヒドロイソチアゾール、テトラヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパニン、ジアゼパン、アゼピン、アゾカン、ジアゾカン、オキセパンなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環；
ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒドロナフト［２，３−ｂ］チオフェン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、４Ｈ−キノリジン、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン、テトラヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロフェナントリジン、ヘキサヒドロフェノチアジン、ヘキサヒドロフェノキサジン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロナフチリジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロカルバゾール、テトラヒドロ−β−カルボリン、テトラヒドロアクリジン、テトラヒドロフェナジン、テトラヒドロチオキサンテン、オクタヒドロイソキノリンなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環」としては、「複素環」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中、「９ないし１４員縮合多環式非芳香族複素環基」にはジヒドロイソインドリルも含まれる。
本明細書中、「７ないし１０員複素架橋環基」には８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、３-オキサ-６-アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニルも含まれる。
本明細書中、「含窒素芳香族複素環基」の例としては、さらに、Ｎ−オキシド−ピリジンが含まれる。
式（Ｉ）におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７およびＲ８の好ましい例を以下に示す。
Ｒ１は、好ましくは、水素原子である。
Ｒ２は、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子（特に、塩素原子）、アミノ基またはヒドロキシ基であり、より好ましくは、水素原子である。
Ｒ３は、好ましくは、水素原子またはハロゲン原子（特に、フッ素原子）である。
Ｒ４で表される「置換されていてもよい芳香族複素環基」の「芳香族複素環基」としては、５ないし６員単環式芳香族複素環基（特に、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル）または８ないし１４員縮合多環式（特に、２環式）芳香族複素環基（ベンゾイミダゾリル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、インドリル、ピロロピリジニル、インダゾリル）が好ましく、なかでもピラゾリル（特に、４−ピラゾリル）がより好ましい。
Ｒ４は、好ましくは、
下記（１）〜（１１）の置換基から選ばれる１ないし３個（特に、１または２個）の置換基で置換されていてもよい、５ないし６員単環式芳香族複素環基（特に、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル）または８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２環式）芳香族複素環基（特に、ベンゾイミダゾリル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、インドリル、ピロロピリジニル、インダゾリル）：
（１）１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子（特に、フッ素原子）を有していてもよいＣ１−６アルキル基（特に、いずれもハロゲン化されていてもよい、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル）、
（２）（ｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉ）アミノ基、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（特に、メトキシ）、
（ｉｖ）ハロゲン化されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（特に、シクロプロピル）、
（ｖ）５ないし１４員芳香族複素環基（特に、５ないし６員単環式芳香族複素環基、好ましくは、ピリジル）、
（ｖｉ）３ないし１４員非芳香族複素環基（特に、３ないし８員単環式非芳香族複素環基、好ましくは、モルホリニル、オキセタニル）
（ｖｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（特に、エトキシカルボニル）、および
（ｖｉｉｉ）カルバモイル基
から選ばれる１ないし７個、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基(特に、メチル、エチル)、
（３）Ｃ３−１０シクロアルキル基（特に、シクロプロピル、シクロブチル）、
（４）下記（ｉ）〜（ｉｉｉ）：
（ｉ）ハロゲン原子（特に、フッ素原子）、
（ｉｉ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（特に、メチル）、および
（ｉｉｉ）シアノ基
から選ばれる１ないし７個、好ましくは1ないし5個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基(特に、ベンジル、フェネチル)、
（５）３ないし１４員非芳香族複素環基（特に、３ないし８員単環式非芳香族複素環基、好ましくは、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル）、
（６）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（特に、アセチル）、
（７）Ｃ１−６アルコキシ基（特に、メトキシ）、
（８）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（特に、エトキシカルボニル）、
（９）カルバモイル基、
（１０）シアノ基、および
（１１）ハロゲン原子（特に、フッ素原子）
である。
Ｒ４は、より好ましくは、下記（１）〜（４）の置換基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環基（特に、ピラゾリル、チアゾリル）または８ないし１４員縮合２環式芳香族複素環基（特に、ベンゾイミダゾリル）:
（１）１ないし３個のハロゲン原子（特に、フッ素原子）を有していてもよいＣ１−６アルキル基（特に、メチル）、
（２）１ないし３個のハロゲン化されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（特に、シクロプロピル、フルオロシクロプロピル）で置換されたＣ１−６アルキル基（特に、メチル）、
（３）Ｃ３−１０シクロアルキル基（特に、シクロプロピル）、または
（４）Ｃ１−６アルコキシ基（特に、メトキシ）
である。
Ｒ４は、さらに好ましくは、下記（１）〜（３）の置換基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル（好ましくは、４−ピラゾリル）:
（１）１ないし３個のハロゲン原子（特に、フッ素原子）を有していてもよいＣ１−６アルキル基（特に、メチル）、
（２）１ないし３個のハロゲン化されたＣ３−１０シクロアルキル基（特に、シクロプロピル）で置換されたＣ１−６アルキル基（特に、メチル）、および
（３）Ｃ３−１０シクロアルキル基（特に、シクロプロピル）；
である。
Ｒ４は、さらにより好ましくは、下記（１）および（２）の置換基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル（好ましくは、４−ピラゾリル）:
（１）Ｃ１−６アルキル基（特に、メチル）、
（２）Ｃ３−１０シクロアルキル基（特に、シクロプロピル）
である。
Ｒ５ａおよびＲ６ａは、好ましくは、独立して水素原子またはＣ１−６アルキル基（特に、メチル）である。
Ｒ５ａおよびＲ６ａは、ともに水素原子であることがより好ましい。
Ｒ５ｂおよびＲ６ｂは、好ましくは、ともに水素原子であるか、または一緒になって（ｉ）二重結合を形成するか、もしくは（ｉｉ）それらが結合する炭素原子とともにＣ３−４シクロアルキル（特に、シクロプロピル）を形成する。
Ｒ５ｂおよびＲ６ｂは、一緒になって二重結合を形成することがより好ましい。
Ｒ７およびＲ８としては、好ましくは、
Ｒ７およびＲ８の一方が、水素原子であり、他方が、置換基であり、当該置換基が、
（Ｉ）下記（ｉ）〜（ｘｖｉｉ）から選ばれる１ないし３個の置換基を有し
ていてもよいＣ６−１４アリール基（特に、フェニル）、
（ｉ）ハロゲン原子（特に、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
（ｉｉ）シアノ基、
（ｉｉｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｖ）ハロゲン原子（特に、フッ素原子）、Ｃ１−６アルコキシ基（特
に、メトキシ）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基（特
に、ジメチルアミノ）、Ｃ３−１０シクロアルキル基（特に、シクロ
プロピル）から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい
Ｃ１−６アルコキシ基（特に、メトキシ、エトキシ）、
（ｖ）５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（特に、ピリジルオキシ）、
（ｖｉ）１ないし５個のハロゲン原子（特に、フッ素原子）を有していて
もよい３ないし１４員非芳香族複素環基（特に、オキセタニル、ア
ゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル）、
（ｖｉｉ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（特に、メチ
ル）を１ないし３個有していてもよい５ないし１４員芳香族複素環
基（特に、ピラゾリル、ピリジル、オキサジアゾリル、イソオキサ
ゾリル）、
（ｖｉｉｉ）３ないし１４員非芳香族複素環−カルボニル基（特に、モル
ホリニルカルボニル）、
（ｉｘ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（特に、メトキシカルボニル）、
（ｘ）カルバモイル基、
（ｘｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（特に、メチルスルホニル）、
（ｘｉｉ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（特に、アセチルアミ
ノ）、
（ｘｉｉｉ）（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）ア
ミノ基（特に、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（ｘｉｖ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（特に、メチルスルホニ
ルアミノ）、
（ｘｖ）スルファモイル基、
（ｘｖｉ）Ｃ３−１０シクロアルキル基（特に、シクロプロピル）、
（ｘｖｉｉ）下記（１）〜（１０）から選ばれる１ないし７個（好ましく
は１ないし３個）の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基
(特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル)、
（１）ハロゲン原子（特に、フッ素原子）、
（２）シアノ基、
（３）ヒドロキシ基、
（４）ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（特に
、メチル、エチル）、ハロゲン原子（特に、フッ素原子）、ヒド
ロキシ基、カルボキシ基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルコキシ
基（特に、メトキシ）、オキソ基から選ばれる１ないし５個の置
換基を有していてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（特に
、アゼチジニル、ピロリジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジ
ニル、モルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル、ピ
ペラジニル、ピペリジニル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］
ピラジニル）、
（５）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（特に、メト
キシ、エトキシ）、
（６）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（特に、メチルスルホニル）、
（７）２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノニルまたは２−オキ
サ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、
（８）アミノ基、Ｃ１−６アルキル基（特に、メチル）から選ばれる１
ないし３個の置換基を有していてもよい５ないし１４員芳香族複
素環基(特に、オキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル)、
（９）１ないし３個のＣ１−６アルキル基（特に、メチル）を有してい
てもよい７ないし１０員複素架橋環基（特に、８−オキサ−３−
アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２−オキサ−５−アザ
ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、３−オキサ−６−アザビシ
クロ［３．１．１］ヘプタニル、３−オキサ−８−アザビシクロ
［３．２．１］オクタニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２
．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］
ヘプタニル、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプ
タニル）、
（１０）下記（ａ）〜（ｆ）から選ばれる置換基でモノ−またはジ−置
換されていてもよいアミノ基、
（ａ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（特に、アセチル）、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（特に、ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル）、
（ｃ）ハロゲン原子（特に、フッ素原子）、シアノ基、ヒドロキシ基
、Ｃ１−６アルコキシ基（特に、メトキシ）、カルボキシ基、
Ｃ１−６アルキルスルホニル基（特に、メチルスルホニル）、
Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基(特に、アセチルアミノ)
、Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基（特に、メチルスルファ
モイル）、３ないし１４員非芳香族複素環基（特に、オキセタ
ニル）から選ばれる１ないし５個の置換基を有していてもよい
Ｃ１−６アルキル基（特に、メチル、エチル、プロピル）、
（ｄ）ハロゲン化されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（特
に、シクロプロピル、シクロブチル）、
（ｅ）５ないし１４員芳香族複素環基（特に、ピラゾリル）、
（ｆ）Ｃ１−６アルキル基（特に、メチル）、オキソ基から選ばれる
置換基を１ないし３個有していてもよい３ないし１４員非芳香
族複素環基（特に、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピ
ペリジニル、1,1-ジオキシドテトラヒドロチオピラニル）；
（ＩＩ）下記（ｉ）〜（ｉｖ）から選ばれる１ないし３個の置換基を有して
いてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（特に、チエニル、ピラ
ゾリル、ピリジル、ベンゾチエニル、１，１−ジオキシド−１−ベ
ンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ
チアゾリル、インドリル、１Ｈ−インダゾリル、２Ｈ−インダゾリ
ル、イソキノリル）、
（ｉ）カルバモイル基、
（ｉｉ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（特に、メチル
、エチル）、
（ｉｉｉ）Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基（特に、シク
ロプロピルメチル）、
（ｉｖ）３ないし１４員非芳香族複素環−Ｃ１−６アルキル基（特に、モ
ルホリニルメチル）；
（ＩＩＩ）下記（ｉ）〜（ｖｉｉｉ）から選ばれる１ないし３個の置換基を
有していてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（特に、ジヒド
ロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、テトラヒドロキ
ノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾ
ジオキシニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロインドリル
、ジヒドロイソインドリル）、
（ｉ）ハロゲン原子（特に、フッ素原子）、
（ｉｉ）オキソ基、
（ｉｉｉ）ハロゲン原子（特に、フッ素原子）、ヒドロキシ基、Ｃ１−６
アルコキシ基（特に、メトキシ）から選ばれる１ないし５個の置換
基を有していてもよいＣ１−６アルキル基（特に、メチル、エチル
、プロピル）、
（ｉｖ）１ないし５個のハロゲン原子（特に、フッ素原子）を有していて
もよいＣ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基（特に、シ
クロプロピルメチル）、
（ｖ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（特
に、アセチル）
（ｖｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（特に、ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル）、
（ｖｉｉ）Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（特に、シクロプロ
ピルカルボニル）、
（ｖｉｉｉ）１ないし３個のＣ１−６アルキル基（特に、メチル）を有し
ていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環−カルボニル基（特に
、オキセタニルカルボニル）；
（ＩＶ）Ｃ６−１４アリール−Ｃ３−１０シクロアルキル基（特に、フェニ
ルシクロプロピル）；
（Ｖ）下記（ｉ）〜（ｉｉｉ）から選ばれる１ないし３個の置換基を有して
いてもよいＣ７−１６アラルキル基（特に、ベンジル）、
（ｉ）シアノ基、
（ｉｉ）ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
（特に、メチル）、
（ｉｉｉ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（特に
、メトキシ）；
（ＶＩ）５ないし１４員芳香族複素環−Ｃ１−６アルキル基（特に、ベンゾ
フランメチル）；
（ＶＩＩ）１ないし３個のＣ１−６アルキル基（特に、メチル）を有してい
てもよい３ないし１４員非芳香族複素環−Ｃ１−６アルキル基（特
に、ピロリジンメチル、ベンゾジオキソリルメチル）；または
（ＶＩＩＩ）Ｃ１−６アルキル基（特に、メチル）およびオキソ基から選ば
れる置換基をそれぞれ有していてもよい、ジヒドロインデニルまた
はテトラヒドロナフタレニル
である。
Ｒ７およびＲ８は、より好ましくは、一方が、水素原子であり、他方が、
（Ｉ）下記（ｉ）〜（ｉｉ）から選ばれる１ないし３個の置換基を有してい
てもよいＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）：
（ｉ）ハロゲン原子（特に、フッ素原子）、
（ｉｉ）下記（１）〜（４）から選ばれる１ないし３個の置換基を有し
ていてもよいＣ１−６アルキル基（特に、メチル、エチル、２
−メチルプロピル）
（１）ハロゲン原子（特に、フッ素原子）、
（２）ハロゲン原子（特に、フッ素原子）、Ｃ１−６アルコキシ
基（特に、メトキシ）から選択される１ないし３個の置
換基を有していてもよい３ないし１４員非芳香族複素環
基（特に、アゼチジニル、モルホリニル）、
（３）５ないし１４員芳香族複素環基（特に、イミダゾリル）
、および
（４）７ないし１０員複素架橋環基（特に、６−オキサ−３−
アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル）
（ＩＩ）下記（ｉ）の置換基を１ないし３個有していてもよい５ないし１４
員芳香族複素環基（好ましくは、インドリル）：
（ｉ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（特に、メチ
ル、エチル）
；または
（ＩＩＩ）下記（ｉ）の置換基を１ないし３個有していてもよい３ないし
１４員非芳香族複素環基（特に、テトラヒドロイソキノリニル、
ジヒドロイソインドリル）：
（ｉ）ハロゲン原子（特に、フッ素原子）を１ないし３個有していて
もよいＣ１−６アルキル基（特に、エチル）
である。
Ｒ７およびＲ８はより好ましくは、一方が、水素原子であり、他方が、
（Ｉ）下記（ｉ）〜（ｉｉ）から選ばれる置換基を１ないし３個有していて
もよいＣ６−１４アリール基（特に、フェニル）:
（ｉ）ハロゲン原子（特に、フッ素原子）
（ｉｉ）下記（１）の置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６
アルキル基（特に、メチル）、
（１）（Ａ）ハロゲン原子（特に、フッ素原子）、および
（Ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基（特に、メトキシ）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されて
いてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（特に
、アゼチジニル、モルホリニル）；または
（ＩＩ）下記（ｉ）の置換基を１ないし３個有していてもよい９員ないし
１４員縮合多環式（特に、２または３環式）非芳香族複素環基（特
に、ジヒドロイソインドリル）：
（ｉ）１ないし３個のハロゲン原子（特に、フッ素原子）を有して
いてもよいＣ１−６アルキル基（特に、エチル）
である。
化合物（Ｉ）の好適な具体例としては、以下が挙げられる：
化合物（Ａ）：
Ｒ１が、水素原子であり；
Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子（特に、塩素原子）、アミノ基またはヒドロキシ基であり；
Ｒ３が、水素原子またはハロゲン原子（特に、フッ素原子）であり；
Ｒ４が、下記（１）〜（１１）の置換基から選ばれる１ないし３個（特に、１または２個）の置換基で置換されていてもよい、５ないし６員単環式芳香族複素環基（特に、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル）または８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２環式）芳香族複素環基（特に、ベンゾイミダゾリル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、インドリル、ピロロピリジニル、インダゾリル）：
（１）１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子（特に、フッ素原子）を有していてもよいＣ１−６アルキル基（特に、いずれもハロゲン化されていてもよい、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル）、
（２）（ｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉ）アミノ基、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（特に、メトキシ）、
（ｉｖ）ハロゲン化されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（特に、シクロプロピル）、
（ｖ）５ないし１４員芳香族複素環基（特に、５ないし６員単環式芳香族複素環基、好ましくは、ピリジル）、
（ｖｉ）３ないし１４員非芳香族複素環基（特に、３ないし８員単環式非芳香族複素環基、好ましくは、モルホリニル、オキセタニル）
（ｖｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（特に、エトキシカルボニル）、および
（ｖｉｉｉ）カルバモイル基
から選ばれる１ないし７個、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基(特に、メチル、エチル)、
（３）Ｃ３−１０シクロアルキル基（特に、シクロプロピル、シクロブチル）、
（４）下記（ｉ）〜（ｉｉｉ）：
（ｉ）ハロゲン原子（特に、フッ素原子）、
（ｉｉ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（特に、メチル）、および
（ｉｉｉ）シアノ基
から選ばれる１ないし７個、好ましくは１ないし５個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基(特に、ベンジル、フェネチル)、
（５）３ないし１４員非芳香族複素環基（特に、３ないし８員単環式非芳香族複素環基、好ましくは、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル）、
（６）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（特に、アセチル）、
（７）Ｃ１−６アルコキシ基（特に、メトキシ）、
（８）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（特に、エトキシカルボニル）、
（９）カルバモイル基、
（１０）シアノ基、および
（１１）ハロゲン原子（特に、フッ素原子）
であり；
Ｒ５ａおよびＲ６ａが、独立して水素原子またはＣ１−６アルキル基（特に、メチル）であり；
Ｒ５ｂおよびＲ６ｂが、ともに水素原子であるか、または一緒になって（ｉ）二重結合を形成するか、もしくは（ｉｉ）それらが結合する炭素原子とともにＣ３−４シクロアルキル（特に、シクロプロピル）を形成し；
Ｒ７およびＲ８の一方が、水素原子であり、他方が、置換基であり、当該置換基が、
（Ｉ）下記（ｉ）〜（ｘｖｉｉ）から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基（特に、フェニル）、
（ｉ）ハロゲン原子（特に、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
（ｉｉ）シアノ基、
（ｉｉｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｖ）ハロゲン原子（特に、フッ素原子）、Ｃ１−６アルコキシ基（特に、メトキシ）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基（特に、ジメチルアミノ）、Ｃ３−１０シクロアルキル基（特に、シクロプロピル）から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい
Ｃ１−６アルコキシ基（特に、メトキシ、エトキシ）、
（ｖ）５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（特に、ピリジルオキシ）、
（ｖｉ）１ないし５個のハロゲン原子（特に、フッ素原子）を有していてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（特に、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル）、
（ｖｉｉ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（特に、メチル）を１ないし３個有していてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（特に、ピラゾリル、ピリジル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル）、
（ｖｉｉｉ）３ないし１４員非芳香族複素環−カルボニル基（特に、モルホリニルカルボニル）、
（ｉｘ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（特に、メトキシカルボニル）、
（ｘ）カルバモイル基、
（ｘｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（特に、メチルスルホニル）、
（ｘｉｉ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（特に、アセチルアミノ）、
（ｘｉｉｉ）（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（特に、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（ｘｉｖ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（特に、メチルスルホニルアミノ）、
（ｘｖ）スルファモイル基、
（ｘｖｉ）Ｃ３−１０シクロアルキル基（特に、シクロプロピル）、
（ｘｖｉｉ）下記（１）〜（１０）から選ばれる１ないし７個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基(特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル)、
（１）ハロゲン原子（特に、フッ素原子）、
（２）シアノ基、
（３）ヒドロキシ基、
（４）ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（特に、メチル、エチル）、ハロゲン原子（特に、フッ素原子）、ヒドロキシ基、カルボキシ基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルコキシ基（特に、メトキシ）、オキソ基から選ばれる１ないし５個の置換基を有していてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（特に、アゼチジニル、ピロリジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、モルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル）、
（５）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（特に、メトキシ、エトキシ）、
（６）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（特に、メチルスルホニル）、
（７）２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノニルまたは２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、
（８）アミノ基、Ｃ１−６アルキル基（特に、メチル）から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい５ないし１４員芳香族複素環基(特に、オキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル)、
（９）１ないし３個のＣ１−６アルキル基（特に、メチル）を有していてもよい７ないし１０員複素架橋環基（特に、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、３−オキサ−６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル）、
（１０）下記（ａ）〜（ｆ）から選ばれる置換基でモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ基、
（ａ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（特に、アセチル）、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（特に、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、
（ｃ）ハロゲン原子（特に、フッ素原子）、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基（特に、メトキシ）、カルボキシ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基（特に、メチルスルホニル）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基(特に、アセチルアミノ)、Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基（特に、メチルスルファモイル）、３ないし１４員非芳香族複素環基（特に、オキセタニル）から選ばれる１ないし５個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基（特に、メチル、エチル、プロピル）、
（ｄ）ハロゲン化されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（特に、シクロプロピル、シクロブチル）、
（ｅ）５ないし１４員芳香族複素環基（特に、ピラゾリル）、
（ｆ）Ｃ１−６アルキル基（特に、メチル）、オキソ基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（特に、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、1,1-ジオキシドテトラヒドロチオピラニル）；
（ＩＩ）下記（ｉ）〜（ｉｖ）から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（特に、チエニル、ピラゾリル、ピリジル、ベンゾチエニル、１，１−ジオキシド−１−ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、１Ｈ−インダゾリル、２Ｈ−インダゾリル、イソキノリル）、
（ｉ）カルバモイル基、
（ｉｉ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（特に、メチル、エチル）、
（ｉｉｉ）Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基（特に、シクロプロピルメチル）、
（ｉｖ）３ないし１４員非芳香族複素環−Ｃ１−６アルキル基（特に、モルホリニルメチル）；
（ＩＩＩ）下記（ｉ）〜（ｖｉｉｉ）から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（特に、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル）、
（ｉ）ハロゲン原子（特に、フッ素原子）、
（ｉｉ）オキソ基、
（ｉｉｉ）ハロゲン原子（特に、フッ素原子）、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基（特に、メトキシ）から選ばれる１ないし５個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基（特に、メチル、エチル、プロピル）、
（ｉｖ）１ないし５個のハロゲン原子（特に、フッ素原子）を有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基（特に、シクロプロピルメチル）、
（ｖ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（特に、アセチル）
（ｖｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（特に、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、
（ｖｉｉ）Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（特に、シクロプロピルカルボニル）、
（ｖｉｉｉ）１ないし３個のＣ１−６アルキル基（特に、メチル）を有していてもよい３ないし１４員非芳香族複素環−カルボニル基（特に、オキセタニルカルボニル）；
（ＩＶ）Ｃ６−１４アリール−Ｃ３−１０シクロアルキル基（特に、フェニルシクロプロピル）；
（Ｖ）下記（ｉ）〜（ｉｉｉ）から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ７−１６アラルキル基（特に、ベンジル）、
（ｉ）シアノ基、
（ｉｉ）ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（特に、メチル）、
（ｉｉｉ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（特に、メトキシ）；
（ＶＩ）５ないし１４員芳香族複素環−Ｃ１−６アルキル基（特に、ベンゾフランメチル）；
（ＶＩＩ）１ないし３個のＣ１−６アルキル基（特に、メチル）を有していてもよい３ないし１４員非芳香族複素環−Ｃ１−６アルキル基（特に、ピロリジンメチル、ベンゾジオキソリルメチル）；または
（ＶＩＩＩ）Ｃ１−６アルキル基（特に、メチル）およびオキソ基から選ばれる置換基をそれぞれ有していてもよい、ジヒドロインデニルまたはテトラヒドロナフタレニル
である、化合物（Ｉ）。
化合物（Ｂ−ｐ）：
Ｒ２が、水素原子であり；
Ｒ４が、下記（１）〜（４）の置換基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環基（特に、ピラゾリル、チアゾリル）または８ないし１４員縮合２環式芳香族複素環基（特に、ベンゾイミダゾリル）、:
（１）１ないし３個のハロゲン原子（特に、フッ素原子）を有していて
もよいＣ１−６アルキル基（特に、メチル）、
（２）１ないし３個のハロゲン化されていてもよいＣ３−１０シクロアル
キル基（特に、シクロプロピル、フルオロシクロプロピル）で置
換されたＣ１−６アルキル基（特に、メチル）、
（３）Ｃ３−１０シクロアルキル基（特に、シクロプロピル）、または
（４）Ｃ１−６アルコキシ基（特に、メトキシ）；
Ｒ５ａおよびＲ６ａが、水素原子であり；
Ｒ５ｂおよびＲ６ｂが、一緒になって二重結合を形成し；
Ｒ７およびＲ８の一方が、水素原子であり、他方が、
（Ｉ）下記（ｉ）〜（ｉｉ）から選ばれる１ないし３個の置換基を有してい
てもよいＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）：
（ｉ）ハロゲン原子（特に、フッ素原子）
（ｉｉ）下記（１）〜（４）から選ばれる１ないし３個の置換基を有し
ていてもよいＣ１−６アルキル基（特に、メチル、エチル、２−
メチルプロピル）
（１）ハロゲン原子（特に、フッ素原子）、
（２）ハロゲン原子（特に、フッ素原子）、Ｃ１−６アルコキシ
基（特に、メトキシ）から選択される１ないし３個の置
換基を有していてもよい３ないし１４員非芳香族複素環
基（特に、アゼチジニル、モルホリニル）、
（３）５ないし１４員芳香族複素環基（特に、イミダゾリル）
、および
（４）７ないし１０員複素架橋環基（特に、６−オキサ−３−
アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル）
（ＩＩ）下記（ｉ）の置換基を１ないし３個有していてもよい５ないし１４
員芳香族複素環基（好ましくは、インドリル）：
（ｉ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（特に、メチ
ル、エチル）；または
（ＩＩＩ）下記（ｉ）の置換基を１ないし３個有していてもよい３ないし
１４員非芳香族複素環基（特に、テトラヒドロイソキノリニル、
ジヒドロイソインドリル）：
（ｉ）ハロゲン原子（特に、フッ素原子）を１ないし３個有してい
てもよいＣ１−６アルキル基（特に、エチル）
である、化合物（Ａ）。
化合物（Ｂ）：
Ｒ２が、水素原子であり；
Ｒ４が、下記（１）〜（３）の置換基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル（好ましくは、４−ピラゾリル）:
（１）１ないし３個のハロゲン原子（特に、フッ素原子）を有していて
もよいＣ１−６アルキル基（特に、メチル）、
（２）１ないし３個のハロゲン化されたＣ３−１０シクロアルキル基（特
に、シクロプロピル）で置換されたＣ１−６アルキル基（特に、メ
チル）、および
（３）Ｃ３−１０シクロアルキル基（特に、シクロプロピル）；
Ｒ５ａおよびＲ６ａが、水素原子であり；
Ｒ５ｂおよびＲ６ｂが、一緒になって二重結合を形成し；
Ｒ７およびＲ８の一方が、水素原子であり、他方が、
（Ｉ）下記（ｉ）〜（ｉｉ）から選ばれる１ないし３個の置換基を有してい
てもよいＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）：
（ｉ）ハロゲン原子（特に、フッ素原子）
（ｉｉ）下記（１）〜（４）から選ばれる１ないし３個の置換基を有し
ていてもよいＣ１−６アルキル基（特に、メチル、エチル、２−
メチルプロピル）
（１）ハロゲン原子（特に、フッ素原子）、
（２）ハロゲン原子（特に、フッ素原子）、Ｃ１−６アルコキシ
基（特に、メトキシ）から選択される１ないし３個の置
換基を有していてもよい３ないし１４員非芳香族複素環
基（特に、アゼチジニル、モルホリニル）、
（３）５ないし１４員芳香族複素環基（特に、イミダゾリル）
、および
（４）７ないし１０員複素架橋環基（特に、６−オキサ−３−
アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル）
（ＩＩ）下記（ｉ）の置換基を１ないし３個有していてもよい５ないし１４
員芳香族複素環基（好ましくは、インドリル）：
（ｉ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（特に、メチ
ル、エチル）；または
（ＩＩＩ）下記（ｉ）の置換基を１ないし３個有していてもよい３ないし
１４員非芳香族複素環基（特に、テトラヒドロイソキノリニル、
ジヒドロイソインドリル）：
（ｉ）ハロゲン原子（特に、フッ素原子）を１ないし３個有してい
てもよいＣ１−６アルキル基（特に、エチル）
である、化合物（Ａ）。
化合物（Ｃ）：
Ｒ４が、下記（１）および（２）の置換基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル（好ましくは、４−ピラゾリル）:
（１）Ｃ１−６アルキル基（特に、メチル）、
（２）Ｃ３−１０シクロアルキル基（特に、シクロプロピル）;
Ｒ７およびＲ８のうち一方が、水素原子であり、他方が、
（Ｉ）下記（ｉ）〜（ｉｉ）から選ばれる置換基を１ないし３個有してい
てもよいＣ６−１４アリール基（特に、フェニル）:
（ｉ）ハロゲン原子（特に、フッ素原子）
（ｉｉ）下記（１）の置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６
アルキル基（特に、メチル）、
（１）（Ａ）ハロゲン原子（特に、フッ素原子）、および
（Ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基（特に、メトキシ）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されて
いてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（特に
、アゼチジニル、モルホリニル）；または
（ＩＩ）下記（ｉ）の置換基を１ないし３個有していてもよい９員ないし
１４員縮合多環式（特に、２または３環式）非芳香族複素環基（特
に、ジヒドロイソインドリル）：
（ｉ）１ないし３個のハロゲン原子（特に、フッ素原子）を有してい
てもよいＣ１−６アルキル基（特に、エチル）
である、化合物（Ｂ）。
以下に示す化合物も、本発明化合物と同様にＣＤＫ８および／またはＣＤＫ１９に対する阻害活性を有し、癌等を含むＣＤＫ８および／またはＣＤＫ１９関連疾患の予防または治療のための医薬として有用である。
式中、各記号は前記と同意義を示す。
化合物（Ｉ）における塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩が挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩、アンモニウム塩が挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸との塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸との塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンとの塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸との塩が挙げられる。
本発明化合物の製造法について以下に説明する。
以下の製造方法における各工程で用いられた原料や試薬、ならびに得られた化合物は、それぞれ塩を形成していてもよい。このような塩としては、例えば、前述の本発明化合物の塩と同様のもの等が挙げられる。
各工程で得られた化合物が遊離化合物である場合には、自体公知の方法により、目的とする塩に変換することができる。逆に各工程で得られた化合物が塩である場合には、自体公知の方法により、遊離体または目的とする他の種類の塩に変換することができる。
各工程で得られた化合物は反応液のままか、または粗生成物として得た後に、次反応に用いることもできる、あるいは、各工程で得られた化合物を、常法に従って、反応混合物から濃縮、晶出、再結晶、蒸留、溶媒抽出、分溜、クロマトグラフィーなどの分離手段により単離および／または精製することができる。
各工程の原料や試薬の化合物が市販されている場合には、市販品をそのまま用いることができる。
各工程の反応において、反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分〜４８時間、好ましくは１０分〜８時間である。
各工程の反応において、反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常−７８℃〜３００℃、好ましくは−７８℃〜１５０℃である。
各工程の反応において、圧力は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常１気圧〜２０気圧、好ましくは１気圧〜３気圧である。
各工程の反応において、例えば、Ｂｉｏｔａｇｅ社製ＩｎｉｔｉａｔｏｒなどのＭｉｃｒｏｗａｖｅ合成装置を用いることがある。反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載がない場合、通常室温〜３００℃、好ましくは５０℃〜２５０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分〜４８時間、好ましくは１分〜８時間である。
各工程の反応において、試薬は、特に記載が無い場合、基質に対して０．５当量〜２０当量、好ましくは０．８当量〜５当量が用いられる。試薬を触媒として使用する場合、試薬は基質に対して０．００１当量〜１当量、好ましくは０．０１当量〜０．２当量が用いられる。試薬が反応溶媒を兼ねる場合、試薬は溶媒量が用いられる。
各工程の反応において、特に記載が無い場合、これらの反応は、無溶媒、あるいは適当な溶媒に溶解または懸濁して行われる。溶媒の具体例としては、実施例に記載されている溶媒、あるいは以下が挙げられる。
アルコール類：メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、２−メトキシエタノールなど；
エーテル類：ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンなど；
芳香族炭化水素類：クロロベンゼン、トルエン、キシレンなど；
飽和炭化水素類：シクロヘキサン、ヘキサンなど ；
アミド類：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなど；
ハロゲン化炭化水素類：ジクロロメタン、四塩化炭素など；
ニトリル類：アセトニトリルなど；
スルホキシド類：ジメチルスルホキシドなど；
芳香族有機塩基類：ピリジンなど；
酸無水物類：無水酢酸など；
有機酸類：ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など；
無機酸類：塩酸、硫酸など；
エステル類：酢酸エチルなど；
ケトン類：アセトン、メチルエチルケトンなど；
水。
上記溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
各工程の反応において塩基を用いる場合、例えば、以下に示す塩基、あるいは実施例に記載されている塩基が用いられる。
無機塩基類：水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウムなど；
塩基性塩類：炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなど；
有機塩基類：トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセン、イミダゾール、ピペリジンなど；
金属アルコキシド類：ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど；
アルカリ金属水素化物類：水素化ナトリウムなど；
金属アミド類：ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど；
有機リチウム類：ｎ−ブチルリチウムなど。
各工程の反応において酸または酸性触媒を用いる場合、例えば、以下に示す酸や酸性触媒、あるいは実施例に記載されている酸や酸性触媒が用いられる。
無機酸類：塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸など；
有機酸類：酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸など；
ルイス酸：三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄など。
各工程の反応は、特に記載の無い限り、自体公知の方法、例えば、第５版実験化学講座、１３巻〜１９巻（日本化学会編）；新実験化学講座、１４巻〜１５巻（日本化学会編）；精密有機化学 改定第２版（Ｌ． Ｆ． Ｔｉｅｔｚｅ，Ｔｈ． Ｅｉｃｈｅｒ、南江堂）；改訂 有機人名反応 そのしくみとポイント（東郷秀雄著、講談社）；Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ Ｖｏｌｕｍｅ Ｉ〜ＶＩＩ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ.）；Ｍｏｄｅｒｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ: Ａ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（Ｊｉｅ Ｊａｃｋ Ｌｉ著、Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ出版）；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＩＩＩ、Ｖｏｌ．１〜Ｖｏｌ．１４（エルゼビア・ジャパン株式会社）；人名反応に学ぶ有機合成戦略（富岡清監訳、化学同人発行）；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、Ｉｎｃ．）１９８９年刊などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。
各工程において、官能基の保護または脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社２００７年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ４ｔｈ Ｅｄ．」（Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ， Ｐｅｔｅｒ Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ著）；Ｔｈｉｅｍｅ社２００４年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ、 ３ｒｄ Ｅｄ．」（Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ著）などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。
アルコールなどの水酸基やフェノール性水酸基の保護基としては、例えば、メトキシメチルエーテル、ベンジルエーテル、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテルなどのエーテル型保護基；酢酸エステルなどのカルボン酸エステル型保護基；メタンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル型保護基；ｔ−ブチルカルボネートなどの炭酸エステル型保護基などが挙げられる。
アルデヒドのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルアセタールなどのアセタール型保護基；環状１，３−ジオキサンなどの環状アセタール型保護基などが挙げられる。
ケトンのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルケタールなどのケタール型保護基；環状１，３−ジオキサンなどの環状ケタール型保護基；Ｏ−メチルオキシムなどのオキシム型保護基；Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾンなどのヒドラゾン型保護基などが挙げられる。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチルエステルなどのエステル型保護基；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミドなどのアミド型保護基などが挙げられる。
チオールの保護基としては、例えば、ベンジルチオエーテルなどのエーテル型保護基；チオ酢酸エステル、チオカルボネート、チオカルバメートなどのエステル型保護基などが挙げられる。
アミノ基や、イミダゾール、ピロール、インドールなどの芳香族ヘテロ環の保護基としては、例えば、ベンジルカルバメートなどのカルバメート型保護基；アセトアミドなどのアミド型保護基；Ｎ−トリフェニルメチルアミンなどのアルキルアミン型保護基、メタンスルホンアミドなどのスルホンアミド型保護基などが挙げられる。
保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド）を使用する方法や還元法などを用いて行うことができる。
各工程において、還元反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素テトラメチルアンモニウムなどの金属水素化物類；ボランテトラヒドロフラン錯体などのボラン類；ラネーニッケル；ラネーコバルト；水素；ギ酸などが挙げられる。炭素−炭素二重結合あるいは三重結合を還元する場合は、パラジウム−カーボンやＬｉｎｄｌａｒ触媒などの触媒を用いる方法がある。
各工程において、酸化反応を行う場合、使用される酸化剤としては、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、過酸化水素、ｔ−ブチルヒドロペルオキシドなどの過酸類；過塩素酸テトラブチルアンモニウムなどの過塩素酸塩類；塩素酸ナトリウムなどの塩素酸塩類；亜塩素酸ナトリウムなどの亜塩素酸塩類；過ヨウ素酸ナトリウムなどの過ヨウ素酸類；ヨードシルベンゼンなどの高原子価ヨウ素試薬；二酸化マンガン、過マンガン酸カリウムなどのマンガンを有する試薬；四酢酸鉛などの鉛類；クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、ジョーンズ試薬などのクロムを有する試薬；Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）などのハロゲン化合物類；酸素；オゾン；三酸化硫黄・ピリジン錯体；四酸化オスミウム；二酸化ゼレン；２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）などが挙げられる。
各工程において、ラジカル環化反応を行う場合、使用されるラジカル開始剤としては、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）などのアゾ化合物；４−４’−アゾビス−４−シアノペンタン酸（ＡＣＰＡ）などの水溶性ラジカル開始剤；空気あるいは酸素存在下でのトリエチルホウ素；過酸化ベンゾイルなどが挙げられる。また、使用されるラジカル反応試剤としては、トリブチルスタナン、トリストリメチルシリルシラン、１，１，２，２−テトラフェニルジシラン、ジフェニルシラン、ヨウ化サマリウムなどが挙げられる。
各工程において、Ｗｉｔｔｉｇ反応を行う場合、使用されるＷｉｔｔｉｇ試薬としては、アルキリデンホスホラン類などが挙げられる。アルキリデンホスホラン類は、自体公知の方法、例えば、ホスホニウム塩と強塩基を反応させることで調製することができる。
各工程において、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ジメチルホスホノ酢酸メチル、ジエチルホスホノ酢酸エチルなどのホスホノ酢酸エステル類；アルカリ金属水素化物類、有機リチウム類などの塩基が挙げられる。
各工程において、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ルイス酸と、酸クロリドあるいはアルキル化剤（例、ハロゲン化アルキル類、アルコール、オレフィン類など）が挙げられる。あるいは、ルイス酸の代わりに、有機酸や無機酸を用いることもでき、酸クロリドの代わりに、無水酢酸などの酸無水物を用いることもできる。
各工程において、芳香族求核置換反応を行う場合、試薬としては、求核剤（例、アミン類、イミダゾールなど）と塩基（例、塩基性塩類、有機塩基類など）が用いられる。
各工程において、カルボアニオンによる求核付加反応、カルボアニオンによる求核１，４−付加反応（Ｍｉｃｈａｅｌ付加反応）、あるいはカルボアニオンによる求核置換反応を行う場合、カルボアニオンを発生するために用いる塩基としては、有機リチウム類、金属アルコキシド類、無機塩基類、有機塩基類などが挙げられる。
各工程において、Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応を行う場合、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬としては、フェニルマグネシウムブロミドなどのアリールマグネシウムハライド類；メチルマグネシウムブロミドなどのアルキルマグネシウムハライド類が挙げられる。Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬は、自体公知の方法、例えばエーテルあるいはテトラヒドロフランを溶媒として、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリールと、金属マグネシウムとを反応させることにより調製することができる。
各工程において、Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合反応を行う場合、試薬としては、二つの電子求引基に挟まれた活性メチレン化合物（例、マロン酸、マロン酸ジエチル、マロノニトリルなど）および塩基（例、有機塩基類、金属アルコキシド類、無機塩基類）が用いられる。
各工程において、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋ反応を行う場合、試薬としては、塩化ホスホリルとアミド誘導体（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）が用いられる。
各工程において、アルコール類、アルキルハライド類、スルホン酸エステル類のアジド化反応を行う場合、使用されるアジド化剤としては、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、トリメチルシリルアジド、アジ化ナトリウムなどが挙げられる。例えば、アルコール類をアジド化する場合、ジフェニルホスホリルアジドと１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）を用いる方法やトリメチルシリルアジドとルイス酸を用いる方法などがある。
各工程において、還元的アミノ化反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素、ギ酸などが挙げられる。基質がアミン化合物の場合は、使用されるカルボニル化合物としては、パラホルムアルデヒドの他、アセトアルデヒドなどのアルデヒド類、シクロヘキサノンなどのケトン類が挙げられる。基質がカルボニル化合物の場合は、使用されるアミン類としては、アンモニア、メチルアミンなどの１級アミン；ジメチルアミンなどの２級アミンなどが挙げられる。
各工程において、光延反応を行う場合、試薬としては、アゾジカルボン酸エステル類（例、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）など）およびトリフェニルホスフィンが用いられる。
各工程において、エステル化反応、アミド化反応、あるいはウレア化反応を行う場合、使用される試薬としては、酸クロリド、酸ブロミドなどのハロゲン化アシル体；酸無水物、活性エステル体、硫酸エステル体など活性化されたカルボン酸類が挙げられる。カルボン酸の活性化剤としては、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣＤ）などのカルボジイミド系縮合剤；４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロライド−ｎ−ハイドレート（ＤＭＴ−ＭＭ）などのトリアジン系縮合剤；１，１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの炭酸エステル系縮合剤；ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）；ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ-トリスジメチルアミノホスホニウム塩（ＢＯＰ試薬）；ヨウ化２−クロロ−１−メチル−ピリジニウム（向山試薬）；塩化チオニル；クロロギ酸エチルなどのハロギ酸低級アルキル；Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）；硫酸；あるいはこれらの組み合わせなどが挙げられる。カルボジイミド系縮合剤を用いる場合、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯＳｕ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの添加剤をさらに反応に加えてもよい。
各工程において、カップリング反応を行う場合、使用される金属触媒としては、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム化合物；テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）などのニッケル化合物；塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（ＩＩＩ）などのロジウム化合物；コバルト化合物；酸化銅、ヨウ化銅（Ｉ）などの銅化合物；白金化合物などが挙げられる。さらに反応に塩基を加えてもよく、このような塩基としては、無機塩基類、塩基性塩類などが挙げられる。
各工程において、チオカルボニル化反応を行う場合、チオカルボニル化剤としては、代表的には五硫化二リンが用いられるが、五硫化二リンの他に、２，４−ビス（４−メトキシフェニル−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬）などの１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド構造を持つ試薬を用いてもよい。
各工程において、Ｗｏｈｌ−Ｚｉｅｇｌｅｒ反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、Ｎ−ヨードコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）、臭素、塩化スルフリルなどが挙げられる。さらに、熱、光、過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリルなどのラジカル開始剤を反応に加えることで、反応を加速させることができる。
各工程において、ヒドロキシ基のハロゲン化反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、ハロゲン化水素酸と無機酸の酸ハロゲン化物、具体的には、塩素化では、塩酸、塩化チオニル、オキシ塩化リンなど、臭素化では、４８％臭化水素酸などが挙げられる。また、トリフェニルホスフィンと四塩化炭素または四臭化炭素などとの作用により、アルコールからハロゲン化アルキル体を得る方法を用いてもよい。あるいは、アルコールをスルホン酸エステルに変換の後、臭化リチウム、塩化リチウムまたはヨウ化ナトリウムと反応させるような２段階の反応を経てハロゲン化アルキル体を合成する方法を用いてもよい。
各工程において、Ａｒｂｕｚｏｖ反応を行う場合、使用される試薬としては、ブロモ酢酸エチルなどのハロゲン化アルキル類；トリエチルフォスファイトやトリ（イソプロピル）ホスファイトなどのホスファイト類が挙げられる。
各工程において、スルホンエステル化反応を行う場合、使用されるスルホン化剤としては、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、ｐ−トルエンスルホン酸無水物などが挙げられる。
各工程において、加水分解反応を行う場合、試薬としては、酸または塩基が用いられる。また、ｔ−ブチルエステルの酸加水分解反応を行う場合、副生するｔ−ブチルカチオンを還元的にトラップするためにギ酸やトリエチルシランなどを加えることがある。
各工程において、脱水反応を行う場合、使用される脱水剤としては、硫酸、五酸化二リン、オキシ塩化リン、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、アルミナ、ポリリン酸などが挙げられる。
各工程において、アルコール類またはアミン類または環内にNH基を有する芳香族複素環 (例：イミダゾール、ピラゾール) 等のアルキル化反応を行う場合、アルキル化剤としては、置換されてもよいハロゲン化アルキル（例：ヨードメタン）または置換されても良いＣ１-６アルキルスルホニルオキシ基を脱離基として有する置換されてもよいアルキルまたは、Ｃ１-６アルキル基で置換されていてもよいＣ６-１４アリールスルホニルオキシ基を有する置換されてもよいアルキル、またはナトリウム 2-クロロ-2,2-ジフルオロアセタート、2,2-ジフルオロ-2-(フルオロスルホニル)酢酸等が挙げられる。また、用いる塩基としては、有機リチウム類、金属アルコキシド類、無機塩基類、有機塩基類などが挙げられる。
各工程において、フッ素化反応を行う場合、使用されるフッ素化剤としては、ＤＡＳＴ（ジエチルアミノサルファートリフルオリド）、ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド等が挙げられる。
各工程において、カップリング反応を行う場合、カップリング反応としては、鈴木カップリング、スティルカップリング、ブッフバルトカップリング、根岸カップリング、ヘック反応、シアン化銅またはシアン化亜鉛を用いたシアノ化反応等が挙げらる。カップリング反応で使用される金属触媒、ホスフィン配位子、および塩基などの試薬は、上述した試薬に加え、自体公知の方法 [例えば、J. F. Hartwig, S. Shekhar, Q. Shen, F. Barrios-Landeros, in The Chemistry of Anilines, Z. Rappoport, Ed., Wiley-Intersicence, New York (2007); L. Jiang, S. L. Buchwald, in Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, 2nd Ed., A. de Meijere, F. Diederich, Eds., Wiley-VCH, Weinheim, Germany (2004); J. F. Hartwig, in Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis, A. de Meijere, F. Diederich, Eds., Wiley, New York (2002); J. F. Hartwig, in Modern Amination Methods, A. Ricci, Ed., Wiley-VCH, Weinheim, (2000) に記載の方法]、またはこれらに準ずる方法で使用することができる。
各工程において、用いられる脱離基としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、C１-６ アルコキシ基（例、メトキシ等）、C６-１４ アリールオキシ基（例、フェノキシ等）、置換されていてもよいアシル−オキシ基（例、アセチルオキシ、ベンゾイルオキシ等）、置換されていてもよい C１−６ アルコキシスルホニルオキシ基（例、メトキシスルホニルオキシ等）、ハロゲン化されていてもよい C１-６アルキルスルホニルオキシ基［例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ（トリフラート）等］、置換されていてもよい C６-１４アリールスルホニルオキシ基［例、C１-６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、C１-６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）およびニトロ基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい C６-１４ アリールスルホニルオキシ基等が挙げられ、具体例としては、例えば、ベンゼンスルホニルオキシ、m-ニトロベンゼンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ等］等が挙げられる。
以下に、化合物（Ｉ）の製造法を説明する。
以下の反応式中の各記号は、特に記載のない限り、前記と同意義を示す。原料化合物（具体的には、後述の化合物（２ａ）、（４ａ）、（３）、（６）、（７ａ）、（８ａ）、（９）、（１０）、（１１）、（１３）、（１４）および（１５））は、具体的製法を述べない場合、市販されているものを容易に入手できるか、あるいは、自体公知の方法またはそれに準ずる方法により製造することができる。
［製造法 1］
化合物（Ｉ）は、例えば、化合物 (2a) または(4a) より、以下の反応式1に示す方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。
反応式1
式中、X１ は、前述した脱離基を示す。
式中、化合物 (6)は、ボロン酸誘導体、スタニル誘導体またはイミダゾールなどの求核剤を示す。
その他の記号は前記と同意義を示す。
化合物 (6) がボロン酸誘導体またはスタニル誘導体である場合のX２としては、ボリル基 (例、

等)、
または置換されていてもよいＣ１-６アルキルスタニル基 (例、トリメチルスタンニル基、n-トリブチルスタニル基)、置換されていてもよいＣ２-６アルケニルスタニル基等が挙げられる。
この場合、化合物（６）を化合物 (５) とのカップリング反応に付すことにより、化合物（Ｉ）を製造することができる。
化合物 (6) が、イミダゾールなどの求核剤である場合、化合物（６）を化合物 (５) との芳香族求核置換反応に付すことにより、化合物（Ｉ）を製造することができる。
上式における化合物 (2a) および (4a) は、例えば、化合物 (7a) または (8a) より、以下の反応式2に示す方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。
反応式2
式中、R９は置換されていてもよいC１-６アルキル基を示す。
その他の記号は前記と同意義である。
化合物 (7a) または (8a) において、Ｒ5ｂとＲ6ｂが一緒になって二重結合を形成する化合物(7b) または (8b) 、あるいはＲ5ｂとＲ6ｂが水素原子である化合物 (7c) または (8c)、あるいはＲ5ｂとＲ6ｂが一緒になってそれらが結合する炭素原子とともにシクロプロピルを形成する化合物 (7d) または (8d) は、化合物(9) より以下の反応式3に示す方法またはこれに準ずる方法によっても製造することができる。
反応式3
上式における還元反応に用いる試薬としては、前述の試薬に加え、ベンゼンスルホノヒドラジド等が挙げられる。
化合物 (7d) または (8d) は、化合物 (7b) または (8b) をイリド存在下にCorey-Chaykovsky の条件に付すことで製造することができる。
上記イリドとしては、例えば、ジメチルスルホニウムメチリドあるいはジメチルスルホキソニウムメチリドが挙げられる。
上記イリドは、自体公知の方法［例えば、 Journal of the American Chemical Society, 87, 1353, (1965) に記載の方法］またはこれらに準ずる方法で製造することができる。
化合物 (7b) は、例えば、化合物 (8b)、(10) または (14) より以下の反応式4に示す方法またはこれに準ずる方法によっても製造することができる。
反応式4
式中、X３ はボリル基 (例、

等)、
または置換されていてもよいＣ１-６アルキルスタニル基 (例、トリメチルスタンニル基、n-トリブチルスタニル基等)、置換されていてもよいＣ２-６アルケニルスタニル基等を示す。
式中、X４、およびX５は、前述した脱離基を示す。
その他の記号は前記と同意義である。
化合物 (12) は、化合物 (10) を用いたカップリング反応によって製造することができる。
また、化合物(12) は、X１が脱離基（例、塩素原子）である化合物 (8b) と有機金属試薬 (例、ヘキサブチルジスタンナン) または有機ボロン酸/有機ボロン酸エステル試薬 (例、ビス(ピナコラト)二ホウ素) を反応させて製造することができる。
上記反応は、塩基またはリチウム塩などの無機塩類存在下で行うことができる。
また、上記反応は、金属錯体（例えば、[1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、酢酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)）存在下に行なうことができる。
化合物 (12) は、他の自体公知の方法によっても製造することもできる。
［製造法 2］
化合物（Ｉ）のうち、Ｒ８が置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基または置換基を有していてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基である化合物 (Ib) は、以下の反応式5に示す方法またはこれに準ずる方法によっても製造することができる。
反応式5
式中、環Aは、置換基を有していてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環または置換基を有していてもよい５ないし１４員の芳香族複素環を示す。
式中、X６ は、前述した脱離基を示す。
その他の記号は前記と同意義である。
上記反応式５における化合物 (Ia) は、前述の反応式１に示す方法により製造することができる。
化合物（Ｉ）のうち、Ｒ７が置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基または置換基を有していてもよい５ないし１４員の芳香族複素環基である化合物も、上記反応式５により製造することができる。
化合物（Ｉ）（例えば、上記の方法により得られた化合物（Ｉ）、(Ia)、(Ib)）に、自体公知の手段を適用してさらに置換基の導入や官能基変換を行い、本発明の範囲に含まれる化合物を製造することもできる。
また、原料化合物の置換基の種類によっては、上記製造法によって製造された化合物を原料として、自体公知の手段を適用して置換基が異なる原料化合物を製造することができる。
本反応における生成物である化合物（Ｉ）は単一の化合物として、または混合物として製造されてもよい。
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も化合物（Ｉ）に包含される。
例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（例、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶）によりそれぞれを単品として得ることができる。
また、化合物（Ｉ）に立体異性体が存在する場合、この異性体が単独の場合も、それらの混合物の場合も本発明に含まれる。
化合物（Ｉ）の立体異性体 (Ｅ、Ｚ体) については異性化が生じた時点で、例えば、抽出、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の通常の分離手段により単離、精製することができ、純粋な化合物を製造することができる。また、新実験化学講座１４ (日本化学会編）、第２５１ないし２５３頁、第４版実験化学講座１９ (日本化学会編）、第２７３ないし２７４頁記載の方法およびそれに準じる方法に従って、加熱、酸触媒、遷移金属錯体、金属触媒、ラジカル種触媒、光照射あるいは強塩基触媒等により二重結合の異性化を進行させ、対応する純粋な異性体を得ることもできる。
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ）に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
また、化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的性質（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性および安定性）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な物質から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
化合物（Ｉ）における共結晶または共結晶塩のカウンター分子としては、酸（例えば、カルボン酸、リン酸、糖酸、スルホン酸）、アミド、尿素、塩基、マルトール、アミノ酸などが挙げられる。
上記カルボン酸の好適な例としては、フマル酸、クエン酸、グルタル酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、乳酸、グルコン酸、酢酸、安息香酸、ゲンチシン酸、サリチル酸、馬尿酸が挙げられる。
上記糖酸の好適な例としては、アスコルビン酸が挙げられる。
上記スルホン酸の好適な例としては、2-ナフタレンスルホン酸、10-カンファースルホン酸、メタンスルホン酸が挙げられる。
上記アミドの好適な例としては、ニコチンアミド、ベンズアミド、ラクトアミド、 グリコールアミド、サッカリンが挙げられる。
上記塩基の好適な例としては、トロメタミン、メグルミンが挙げられる。
上記マルトールの好適な例としては、エチルマルトールが挙げられる。
上記アミノ酸の好適な例としては、チロシン、アラニン、セリン、トレオニン、イソロイシン、ロイシン、アルギニン、リジン、プロリン、トリプトファン、バリン、グルタミン酸、アスパラギン酸、グリシン、アスパラギン、メチオニン、システイン、フェニルアラニン、グルタミン、ヒスチジンが挙げられる。
化合物（Ｉ）は、水和物であっても、非水和物であっても、溶媒和物であっても、無溶媒和物であってもよい。
化合物（Ｉ）は、同位元素 (例、２Ｈ、３Ｈ，１1Ｃ、１４Ｃ，３５Ｓ，１２５Ｉ) などで標識されていてもよく、同位元素で標識または置換された化合物（Ｉ）は、例えば、陽電子断層法（Positron Emission Tomography：PET）において使用するトレーサー（PETトレーサー）として用いることができ、医療診断などの分野において有用である。
化合物（Ｉ）はプロドラッグであってもよい。
化合物（Ｉ）のプロドラッグとは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、即ち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグの例としては、化合物（Ｉ）のアミノがアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノがエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジニルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert-ブチル化された化合物)； 化合物（Ｉ）のヒドロキシがアシル化、アルキル化、リン酸化、ほう酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のヒドロキシがアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物）； 化合物（Ｉ）のカルボキシがエステル化、アミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシがエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物) が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻分子設計163頁から198頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグ (本明細書中、「本発明化合物」と略記することがある) は、CDK8および/またはCDK19阻害活性を有し、癌の臨床上有用な予防または治療剤、癌の増殖阻害剤、癌の転移抑制剤、アポトーシス促進剤などとして有用である。
また、本発明化合物は、哺乳動物（例、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト）におけるCDK8および/またはCDK19関連疾患の予防または治療に用いることができる。
本発明化合物は、膜透過性に優れており、低用量で薬効を得ることが可能となるため、副作用が低下した優れた癌等の予防・治療剤となる。本発明化合物は、薬効発現、薬物動態（例、吸収性、分布、代謝、排泄）、溶解性（例、水溶性）、他の医薬品との相互作用（例、薬物代謝酵素阻害作用）、安全性（例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心臓毒性、癌原性、中枢毒性）、安定性（例、化学的安定性、酵素に対する安定性）の点でも優れているので、医薬として有用である。
本発明化合物が適用される癌としては、例えば、大腸癌（例、結腸癌、直腸癌、肛門癌、家族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍）、肺癌（例、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫）、中皮腫、膵臓癌（例、膵管癌、膵内分泌腫瘍）、咽頭癌、喉頭癌、食道癌、胃癌（例、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌）、十二指腸癌、小腸癌、乳癌（例、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌）、卵巣癌（例、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍）、精巣腫瘍、前立腺癌（例、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌、去勢療法抵抗性前立腺癌）、肝臓癌（例、肝細胞癌、原発性肝癌、肝外胆管癌）、甲状腺癌（例、甲状腺髄様癌）、腎臓癌（例、腎細胞癌、腎盂と尿管の移行上皮癌）、子宮癌（例、子宮内膜癌、子宮頚部癌、子宮体部癌、子宮肉腫）、妊娠性絨毛癌、脳腫瘍（例、髄芽細胞腫、神経膠腫、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫、下垂体腺腫）、網膜芽細胞腫、皮膚癌（例、基底細胞腫、悪性黒色腫）、肉腫（例、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、軟部肉腫、紡錘細胞肉腫）、悪性骨腫瘍、膀胱癌、血液癌（例、多発性骨髄腫、白血病（例、急性骨髄性白血病）、悪性リンパ腫、ホジキン病、慢性骨髄増殖性疾患）、原発不明癌が挙げられる。
なかでも、本発明化合物は、大腸癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、および血液癌（例、多発性骨髄腫、白血病（例、急性骨髄性白血病））に対して有効である。
本発明化合物は、そのままあるいは薬理学的に許容される担体を配合し、医薬として、哺乳動物（好ましくは、ヒト）に経口的または非経口的に投与することができる。
以下、本発明化合物を含有してなる医薬（「本発明の医薬」と略記する場合がある）について詳述する。本発明の医薬の剤形としては、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、バッカル錠、口腔内速崩錠を含む）、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）等の経口剤が挙げられる。また、本発明の医薬の剤形としては、例えば、注射剤、点滴剤、経皮剤（例、イオントフォレシス経皮剤）、坐剤、軟膏剤、経鼻剤、経肺剤、点眼剤等の非経口剤も挙げられる。また、本発明の医薬は、速放性製剤、徐放性製剤（徐放性マイクロカプセルを含む）などの放出制御製剤であってもよい。
本発明の医薬は、製剤技術分野で一般的に用いられている公知の製造方法（例、日本薬局方に記載の方法）により製造することができる。また、本発明の医薬には、必要に応じて、製剤分野において通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤、着色剤、保存剤、芳香剤、矯味剤、安定剤、粘稠剤等の添加剤を適宜、適量含有させることができる。
前記した薬理学的に許容される担体としては、これらの添加剤が挙げられる。
例えば、錠剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を用いて製造することができ、丸剤及び顆粒剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤を用いて製造することができる。また、散剤及びカプセル剤は賦形剤等を、シロップ剤は甘味剤等を、乳剤または懸濁剤は懸濁化剤、界面活性剤、乳化剤等を用いて製造することができる。
賦形剤の例としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、でんぷん、蔗糖、微結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウムが挙げられる。
結合剤の例としては、５ないし１０重量％デンプンのり液、１０ないし２０重量％アラビアゴム液またはゼラチン液、１ないし５重量％トラガント液、カルボキシメチルセルロース液、アルギン酸ナトリウム液、グリセリンが挙げられる。
崩壊剤の例としては、でんぷん、炭酸カルシウムが挙げられる。
滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、精製タルクが挙げられる。
甘味剤の例としては、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン、単シロップが挙げられる。
界面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル４０が挙げられる。
懸濁化剤の例としては、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ベントナイトが挙げられる。
乳化剤の例としては、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ポリソルベート８０が挙げられる。
例えば、本発明の医薬が錠剤である場合、該錠剤は、自体公知の方法に従い、本発明化合物に、例えば、賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプン）、崩壊剤（例、デンプン、炭酸カルシウム）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース）または滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール６０００）を添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより製造することができる。コーティングに用いられるコーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン８０、プルロニックＦ６８、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギット（ローム社製、ドイツ、メタアクリル酸・アクリル酸共重合体）および色素（例、ベンガラ、二酸化チタン）が用いられる。
前記注射剤としては、静脈注射剤のほか、皮下注射剤、皮内注射剤、筋肉注射剤、腹腔内注射剤、点滴注射剤等が含まれる。
かかる注射剤は、自体公知の方法、すなわち、本発明化合物を無菌の水性液もしくは油性液に溶解、懸濁または乳化することによって調製される。水性液としては、生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液（例、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、塩化ナトリウム）等が挙げられる。該水性液は適当な溶解補助剤、例えば、アルコール（例、エタノール）、ポリアルコール（例、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤（例、ポリソルベート８０、ＨＣＯ−５０）を含んでいてもよい。油性液としては、ゴマ油、大豆油等が挙げられる。該油性液は適当な溶解補助剤を含んでいてもよい。該溶解補助剤としては、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール等が挙げられる。また、該注射剤には緩衝剤（例、リン酸緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液）、無痛化剤（例、塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカイン）、安定剤（例、ヒト血清アルブミン、ポリエチレングリコール）、保存剤（例、ベンジルアルコール、フェノール）等を配合してもよい。調製された注射液は、通常、アンプルに充填される。
本発明の医薬中の本発明化合物の含有量は、製剤の形態に応じて相違するが、通常、製剤全体に対して約０．０１ないし約１００重量％、好ましくは約２ないし約８５重量％、さらに好ましくは約５ないし約７０重量％である。
本発明の医薬中の添加剤の含有量は、製剤の形態に応じて相違するが、通常、製剤全体に対して約１ないし約９９．９重量％、好ましくは約１０ないし約９０重量％である。
本発明化合物は、安定かつ低毒性で安全に使用することができる。本発明化合物の１日の投与量は患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路等によって異なるが、例えば、癌の治療目的で患者に経口投与する場合には、成人（体重約６０ｋｇ）１日当りの投与量は、本発明化合物として約１ないし約１０００ｍｇ、好ましくは約３ないし約３００ｍｇ、さらに好ましくは約１０ないし約２００ｍｇであり、これらを１回または２ないし３回に分けて投与することができる。
本発明化合物を非経口的に投与する場合は、通常、液剤（例、注射剤）の形で投与する。本発明化合物の１回投与量は、投与対象、対象臓器、症状、投与方法等によっても異なるが、例えば、通常体重１ｋｇあたり約０．０１ないし約１００ｍｇ、好ましくは約０．０１ないし約５０ｍｇ、より好ましくは約０．０１ないし約２０ｍｇの本発明化合物を静脈注射により投与することが好ましい。
本発明化合物は、他の薬物と併用して用いることができる。具体的には、本発明化合物は、ホルモン療法剤、化学療法剤、免疫療法剤または細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤等の薬物と併用して用いることができる。以下、本発明化合物と併用し得る薬物を併用薬物と略記する。
「ホルモン療法剤」としては、例えば、ホスフェストロール、ジエチルスチルベストロール、クロロトリアニセン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、アリルエストレノール、ゲストリノン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オルメロキシフェン、レボルメロキシフェン、抗エストロゲン（例、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン）、ピル製剤、メピチオスタン、テストロラクトン、アミノグルテチイミド、ＬＨ−ＲＨアゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、酢酸リュープロレリン）、ドロロキシフェン、エピチオスタノール、スルホン酸エチニルエストラジオール、アロマターゼ阻害薬（例、塩酸ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタン）、抗アンドロゲン（例、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド）、５α−レダクターゼ阻害薬（例、フィナステリド、エプリステリド）、副腎皮質ホルモン系薬剤（例、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン）、アンドロゲン合成阻害薬（例、アビラテロン）、レチノイドおよびレチノイドの代謝を遅らせる薬剤（例、リアロゾール）、甲状腺ホルモン、およびそれらのＤＤＳ（Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ）製剤が用いられる。
「化学療法剤」としては、例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物由来抗癌剤が用いられる。
「アルキル化剤」としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード−Ｎ−オキシド、クロラムブチル、シクロフォスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシド、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、トロフォスファミド、ジノスタチンスチマラマー、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシンおよびそれらのＤＤＳ製剤が用いられる。
「代謝拮抗剤」としては、例えば、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、ペメトレキセド、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、塩酸アンシタビン、５−ＦＵ系薬剤（例、フルオロウラシル、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフール、カペシタビン）、アミノプテリン、ネルザラビン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、フォリネイトカルシウム、レボフォリネイトカルシウム、クラドリビン、エミテフール、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドキシウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリン、アンバムスチン、ベンダムスチンおよびそれらのＤＤＳ製剤が用いられる。
「抗癌性抗生物質」としては、例えば、アクチノマイシンＤ、アクチノマイシンＣ、マイトマイシンＣ、クロモマイシンＡ３、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、ネオカルチノスタチン、ミスラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシンおよびそれらのＤＤＳ製剤が用いられる。
「植物由来抗癌剤」としては、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル、ドセタクセル、ビノレルビンおよびそれらのＤＤＳ製剤が用いられる。
「免疫療法剤」としては、例えば、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、リンホトキシン、ＢＣＧワクチン、コリネバクテリウムパルブム、レバミゾール、ポリサッカライドＫ、プロコダゾール、抗ＣＴＬＡ４抗体が用いられる。
「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」における「細胞増殖因子」としては、細胞の増殖を促進する物質であればどのようなものでもよく、通常、分子量が２０，０００以下のペプチドで、受容体との結合により低濃度で作用が発揮される因子が挙げられ、具体的には、（１）ＥＧＦ（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、ＴＧＦα〕、（２）インシュリンまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、インシュリン、ＩＧＦ（ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）−１、ＩＧＦ−２〕、（３）ＦＧＦ（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、酸性ＦＧＦ、塩基性ＦＧＦ、ＫＧＦ（ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＦＧＦ−１０〕、（４）その他の細胞増殖因子〔例、ＣＳＦ（ｃｏｌｏｎｙ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ）、ＥＰＯ（ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ）、ＩＬ−２（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−２）、ＮＧＦ（ｎｅｒｖｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＰＤＧＦ（ｐｌａｔｅｌｅｔ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＴＧＦβ（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ β）、ＨＧＦ（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＶＥＧＦ（ｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ヘレグリン、アンジオポエチン〕が用いられる。
「細胞増殖因子の受容体」としては、上記の細胞増殖因子と結合能を有する受容体であればいかなるものであってもよく、具体的には、ＥＧＦ受容体、ヘレグリン受容体（例、ＨＥＲ３）、インシュリン受容体、ＩＧＦ受容体−１、ＩＧＦ受容体−２、ＦＧＦ受容体−１またはＦＧＦ受容体−２、ＶＥＧＦ受容体、アンジオポエチン受容体（例、Ｔｉｅ２）、ＰＤＧＦ受容体等が用いられる。
「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」としては、ＥＧＦ阻害剤、ＴＧＦα阻害剤、ハーレギュリン阻害剤、インシュリン阻害剤、ＩＧＦ阻害剤、ＦＧＦ阻害剤、ＫＧＦ阻害剤、ＣＳＦ阻害剤、ＥＰＯ阻害剤、ＩＬ−２阻害剤、ＮＧＦ阻害剤、ＰＤＧＦ阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、ＨＧＦ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、アンジオポエチン阻害剤、ＥＧＦ受容体阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、ＨＥＲ４阻害剤、インシュリン受容体阻害剤、ＩＧＦ−１受容体阻害剤、ＩＧＦ−２受容体阻害剤、ＦＧＦ受容体−１阻害剤、ＦＧＦ受容体−２阻害剤、ＦＧＦ受容体−３阻害剤、ＦＧＦ受容体−４阻害剤、ＶＥＧＦ受容体阻害剤、Ｔｉｅ−２阻害剤、ＰＤＧＦ受容体阻害剤、Ａｂｌ阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｃ−Ｋｉｔ阻害剤、Ｓｒｃ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、Ｔｒｋ阻害剤、Ｒｅｔ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、Ａｕｒｏｒａ阻害剤、ＰＬＫ阻害剤、ＭＥＫ（ＭＥＫ１／２）阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、Ａｋｔ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤等が用いられる。より具体的には、抗ＶＥＧＦ抗体（例、Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）、抗ＨＥＲ２抗体（例、Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ、Ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ）、抗ＥＧＦＲ抗体（例、Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ、Ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ、Ｍａｔｕｚｕｍａｂ、Ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ）、抗ＶＥＧＦＲ抗体、抗ＨＧＦ抗体、Ｉｍａｔｉｎｉｂ ｍｅｓｙｌａｔｅ、Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ、Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ、Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ、Ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ、Ｄａｓａｔｉｎｉｂ、Ｌａｐａｔｉｎｉｂ、Ｖａｔａｌａｎｉｂ、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］キナゾリン（ＡＺＤ−２１７１）、Ｌｅｓｔａｕｒｔｉｎｉｂ、Ｐａｚｏｐａｎｉｂ、Ｃａｎｅｒｔｉｎｉｂ、Ｔａｎｄｕｔｉｎｉｂ、３−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンジルオキシ）−５−［３−［４−（１−ピロリジニル）ブチル］ウレイド］イソチアゾール−４−カルボキサミド（ＣＰ−５４７６３２）、Ａｘｉｔｉｎｉｂ、Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（ピリジン−４−イルメチルアミノ）ピリジン−３−カルボキサミド（ＡＭＧ−７０６）、Ｎｉｌｏｔｉｎｉｂ、６−［４−（４−エチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−Ｎ−［１（Ｒ）−フェニルエチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＡＥＥ−７８８）、Ｖａｎｄｅｔａｎｉｂ、Ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓ、Ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ、Ｅｎｚａｓｔａｕｒｉｎ、Ｎ−［４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イルスルファニル］フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（ＶＸ−６８０）、リン酸 ２−［Ｎ−［３−［４−［５−［Ｎ−（３−フルオロフェニル）カルバモイルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］キナゾリン−７−イルオキシ］プロピル］−Ｎ−エチルアミノ］エチル エステル（ＡＺＤ−１１５２）、４−［９−クロロ−７−（２，６−ジフルオロフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンズアゼピン−２−イルアミノ］安息香酸、Ｎ−［２−メトキシ−５−［（Ｅ）−２−（２，４，６−トリメトキシフェニル）ビニルスルホニルメチル］フェニル］グリシン ナトリウム塩（ＯＮ−１９１０Ｎａ）、４−［８−シクロペンチル−７（Ｒ）−エチル−５−メチル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロプテリジン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド（ＢＩ−２５３６）、５−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボヒドロキサム酸 ２−ヒドロキシエチルエステル（ＡＺＤ−６２４４）、Ｎ−［２（Ｒ），３−ジヒドロキシプロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）ベンズアミド（ＰＤ−０３２５９０１）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）等が用いられる。
上記の薬物の他に、Ｌ−アスパラギナーゼ、アセグラトン、塩酸プロカルバジン、プロトポルフィリン・コバルト錯塩、水銀ヘマトポルフィリン・ナトリウム、トポイソメラーゼＩ阻害薬（例、イリノテカン、トポテカン）、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬（例、ソブゾキサン）、分化誘導剤（例、レチノイド、ビタミンＤ類）、他の血管新生阻害薬（例、フマギリン、さめ抽出物、ＣＯＸ−２阻害薬）、α−ブロッカー（例、塩酸タムスロシン）、ビスホスホン酸（例、パミドロネート、ゾレドロネート）、サリドマイド、５アザシチジン、デシタビン、プロテアソーム阻害薬（例、ボルテゾミブ）、抗ＣＤ２０抗体等の抗腫瘍性抗体、毒素標識抗体等も併用薬物として用いることができる。
本発明化合物と併用薬物とを組み合わせることにより、（１）本発明化合物または併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、（２）患者の症状（軽症、重症等）に応じて、本発明化合物と併用する薬物を選択することができる、（３）治療期間を長く設定することができる、（４）治療効果の持続を図ることができる、（５）本発明化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得ることができる。
以下、本発明化合物と併用薬物を併用する場合を「本発明の併用剤」と称する。
本発明の併用剤の使用に際しては、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分ないし３日以内、好ましくは１０分ないし１日以内、より好ましくは１５分ないし１時間以内に本発明化合物を投与すればよい。本発明化合物を先に投与する場合、本発明化合物を投与した後、１分ないし１日以内、好ましくは１０分ないし６時間以内、より好ましくは１５分から１時間以内に併用薬物を投与すればよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
本発明化合物と併用薬物を併用する場合の投与形態としては、例えば、（１）本発明化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物→併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）が挙げられる。
併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬物を０．０１ないし１００重量部用いればよい。
さらに、本発明化合物または本発明の併用剤は、非薬剤療法と併用することができる。具体的には、本発明化合物または本発明の併用剤は、例えば、（１）手術、（２）アンジオテンシンＩＩ等を用いる昇圧化学療法、（３）遺伝子療法、（４）温熱療法、（５）凍結療法、（６）レーザー焼灼法、（７）放射線療法の非薬剤療法と組み合わせることもできる。
例えば、本発明化合物または本発明の併用剤を前記手術等の前または後に、あるいはこれら２、３種を組み合わせた治療前または後に使用することによって、耐性発現の阻止、無病期（Ｄｉｓｅａｓｅ−Ｆｒｅｅ Ｓｕｒｖｉｖａｌ）の延長、癌転移あるいは再発の抑制、延命等の効果が得られる。
また、本発明化合物または本発明の併用剤による治療と、支持療法〔（ｉ）各種感染病の併発に対する抗生物質（例えば、パンスポリン等のβ−ラクタム系、クラリスロマイシン等のマクロライド系）の投与、（ｉｉ）栄養障害改善のための高カロリー輸液、アミノ酸製剤、総合ビタミン剤の投与、（ｉｉｉ）疼痛緩和のためのモルヒネ投与、（ｉｖ）悪心、嘔吐、食欲不振、下痢、白血球減少、血小板減少、ヘモグロビン濃度低下、脱毛、肝障害、腎障害、ＤＩＣ、発熱等のような副作用を改善する薬剤の投与および（ｖ）癌の多剤耐性を抑制するための薬剤の投与等〕を組み合わせることもできる。
本発明は、更に以下の実施例、製剤例および試験例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の実施例中の「室温」は通常約 10 ℃ないし約 35 ℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。％は、特に断らない限り重量％を示す。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、NHと記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲルを用いた。HPLC (高速液体クロマトグラフィー) において、C18 と記載した場合は、オクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。
以下の実施例、製剤例および試験例においては下記の略号を使用する。
mp: 融点
MS: マススペクトル
M: モル濃度
CDCl3: 重クロロホルム
DMSO-d6: 重ジメチルスルホキシド
1H NMR: プロトン核磁気共鳴
LC/MS: 液体クロマトグラフ質量分析計
ESI: エレクトロスプレーイオン化
APCI: 大気圧化学イオン化
DME: 1,2-ジメトキシエタン
DMA: N,N-ジメチルアセトアミド
THF: テトラヒドロフラン
HATU: 2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HOBt: 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
Pd2(dba)3: トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
Pd(OAc)2: 酢酸パラジウム (II)
Pd(PPh3)4: テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
PdCl2(dppf) CH2Cl2adduct: [1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II) ジクロリド ジクロロメタン付加物
MTBE: メチルtert-ブチルエーテル
EDCI: 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
NaBH4: 水素化ホウ素ナトリウム
LAH: 水素化リチウムアルミニウム
NaBH(OAc)3: トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
Sphos: 2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル
Ruphos: ジシクロヘキシル(2',6'-ジイソプロポキシビフェニル-2-イル)ホスフィン
Xphos: 2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル
BINAP: 2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル
Xantphos: 4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン
IPE: イソプロピルエーテル
CPME: シクロペンチルメチルエーテル
DAST: 三フッ化N,N-ジエチルアミノ硫黄
Boc2O: 二炭酸ジ-tert-ブチル
DMAP: N,N-ジメチル-4-アミノピリジン
DIAD: アゾジカルボン酸ジイソプロピル
PPh3: トリフェニルホスフィン
TFA: トリフルオロ酢酸
DIEA: ジイソプロピルエチルアミン
ADDP: 1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン
DEAD: アゾジカルボン酸ジエチル
1H NMRはフーリエ変換型NMRで測定した。解析にはACD/SpecManager (商品名) などを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していない。
MSは、LC/MSにより測定した。イオン化法としては、ESI法、または、APCI法を用いた。データは実測値(found) を記載した。通常、分子イオンピーク ([M+H]+、[M-H]- など) が観測されるが、例えば、tert-ブトキシカルボニル基を有する化合物の場合は、フラグメントイオンとして、tert-ブトキシカルボニル基あるいはtert-ブチル基が脱離したピークが観測され、水酸基を有する化合物の場合は、フラグメントイオンとして、H2Oが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
旋光度 ([α]D) における試料濃度 (c) の単位はg/100 mLである。
元素分析値 (Anal.) は、計算値(Calcd) と実測値 (Found) を記載した。
実施例 1
(2E)-N-(4-(2-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル)フェニル)-3-(4-(2-チエニル)ピリジン-3-イル)アクリルアミド
(A) (2E)-N-(4-(2-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル)フェニル)-3-(4-クロロピリジン-3-イル)アクリルアミド
(2E)-3-(4-クロロピリジン-3-イル)アクリル酸 (700 mg) の DMF (15 mL) 溶液に、4-(2-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル)アニリン (794 mg)、HATU (1740 mg) および DIEA (1.971 mL) を室温で加え、同温で 24 時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル (50 mL) および水 (50 mL) で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン、次いでメタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物(586 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 354.9.
(B) (2E)-N-(4-(2-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル)フェニル)-3-(4-(2-チエニル)ピリジン-3-イル)アクリルアミド
(2E)-N-(4-(2-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル)フェニル)-3-(4-クロロピリジン-3-イル)アクリルアミド(21.29 mg) のDME (900 uL) 溶液に、チオフェン-2-イルボロン酸 (15.35 mg)、ビス(ジ- tert -ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II) (4.25 mg) および1.2 M炭酸セシウム水溶液(100 uL) を加え、マイクロ波照射下、混合物を 130 ℃ で2時間加熱した。反応混合物に水 (1 mL) と酢酸エチル (3 mL) を加え撹拌した後、有機層をフェーズ分離フィルターに通し、分離液を空気噴き付け装置により溶媒を蒸発させた。残渣をHPLC (C18, 移動相：アセトニトリル/10 mM 重炭酸アンモニウム水溶液) で精製し、空気噴き付け装置により溶媒を蒸発させ、標題化合物 (11.4 mg) を得た。
実施例 3
(2E)-N-(4-(2-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル)フェニル)-3-(4-(1H-ピロール-2-イル)ピリジン-3-イル)アクリルアミド
(2E)-N-(4-(2-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル)フェニル)-3-(4-クロロピリジン-3-イル)アクリルアミド (21.29 mg) の DME (900 uL) 溶液に、(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1H-ピロール-2-イル)ボロン酸 (25.3 mg)、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II) (4.25 mg) および1.2 M炭酸セシウム水溶液(100 uL) を加え、マイクロ波照射下、混合物を 130 ℃ で 2 時間加熱した後、(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1H-ピロール-2-イル)ボロン酸 (25.3 mg) およびビス(ジ- tert -ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II) (4.25 mg) を加え、マイクロ波照射下、混合物を 130 ℃ で 2 時間加熱した。反応混合物に水 (1 mL) と酢酸エチル (3 mL) を加え撹拌した後、有機層をフェーズ分離フィルターに通し、分離液を空気噴き付け装置により溶媒を蒸発させた。残渣をHPLC (C18, 移動相：アセトニトリル/10 mM 重炭酸アンモニウム水溶液) で精製し、空気噴き付け装置により溶媒を蒸発させ、標題化合物 (16.5 mg) を得た。
実施例5
(2E)-3-(4-(5-シアノ-2-チエニル)ピリジン-3-イル)-N-(4-(2-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル)フェニル)アクリルアミド
(2E)-N-(4-(2-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル)フェニル)-3-(4-クロロピリジン-3-イル)アクリルアミド(21.29 mg) の2-メチル-2-ブタノール (900 uL) 溶液に、(5-シアノチオフェン-2-イル)ボロン酸 (18.36 mg)、SPhos (2.4 mg)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシ-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチルフェニル)]パラジウム(II)メチル-tert-ブチルエーテル付加物 (4.5 mg) および1.2 M 炭酸セシウム水溶液 (100 uL) を加え、マイクロ波照射下、混合物を 130 ℃ で 30 分間加熱した。反応混合物に水 (1 mL) と酢酸エチル (3 mL) を加え撹拌した後、有機層をフェーズ分離フィルターに通し、分離液を空気噴き付け装置により溶媒を蒸発させた。残渣をHPLC (C18, 移動相：アセトニトリル/10 mM 重炭酸アンモニウム水溶液) で精製し、空気噴き付け装置により溶媒を蒸発させ、標題化合物 (21.9 mg) を得た。
実施例 31
(2E)-3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-N-(4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル)アクリルアミド
(A) 4-(4-ニトロベンジル)モルホリン
1-(ブロモメチル)-4-ニトロベンゼン (10 g) の無水THF (200 mL) 溶液に、モルホリン (8 mL) およびトリエチルアミン (9.7 mL) を室温で加え、60 ℃ で 2 時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に酢酸エチル (100 mL) および飽和重曹水溶液 (100 mL) を室温で加え、水層を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、標題化合物の粗生成物 (10.12 g) を得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.40-2.49 (4H, m), 3.59 (2H, s), 3.69-3.76 (4H, m), 7.53 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.15-8.22 (2H, m).
(B) 4-(モルホリノメチル)アニリン
4-(4-ニトロベンジル)モルホリン (510.8 mg) の THF (4 mL) およびメタノール (4 mL) 溶液に、活性炭素 (50 mg)、三塩化鉄六水和物 (31.1 mg) およびヒドラジン水和物 (0.669 mL) を室温で加え、70 ℃ で 13 時間加熱還流した。不溶物をセライトを用いてろ過し、ろ液を減圧下濃縮した後、残渣に酢酸エチル (30 mL) および飽和重曹水溶液 (30 mL) を室温で加え、水層を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、標題化合物の粗生成物 (428 mg) を得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.37-2.45 (4H, m), 3.38 (2H, s), 3.62 (2H, brs), 3.66-3.73 (4H, m), 6.61-6.67 (2H, m), 7.06-7.12 (2H, m).
(C) (2E)-エチル 3-(4-クロロピリジン-3-イル)アクリラート
60 ％ 水素化ナトリウム (1.836 g) および THF (40 mL) の混合物に、エチル 2-(ジエトキシホスホリル)アセタート (10 mL) の THF (10 mL) 溶液を窒素雰囲気下、氷冷下で加え、同温で 1 時間撹拌した。反応混合物に 4-クロロニコチンアルデヒド (5.056 g) および DMF (35 mL) の混合物を氷冷下で滴下し、室温で 4 時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣に水 (50 mL) および酢酸エチル (50 mL) を室温で加え、水層を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (6.47 g) を得た。
MS: [M+H]+ 211.9.
(C') (2E)-エチル 3-(4-クロロピリジン-3-イル)アクリラート
4-クロロニコチンアルデヒド塩酸塩 (25 g)、エチル 2-(ジエトキシホスホリル)アセタート(32.2 mL)、塩化リチウム (7.14 g) およびアセトニトリル (500 mL) の混合物に、2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロピリミド[1,2-a]アゼピン (46.6 mL) を 0 ℃ で加え、反応混合物を室温で 2 時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を 0 ℃ で加え、水層を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (23.78 g) を得た。
MS: [M+H]+ 212.1.
(D) (2E)-3-(4-クロロピリジン-3-イル)アクリル酸
(2E)-エチル 3-(4-クロロピリジン-3-イル)アクリラート (7.91 g) の THF (50 mL) およびエタノール (50 mL) 溶液に、2 N 水酸化ナトリウム水溶液 (56.1 mL) を室温で加え、同温で6 時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に 2 N 塩酸を氷冷下で加え、pHを 3 に調整した。析出物をろ別し水で洗浄して標題化合物 (6.62 g) を得た。
MS: [M+H]+ 184.1.
(E) (2E)-3-(4-クロロピリジン-3-イル)-N-(4-(モルホリノメチル)フェニル)アクリルアミド
(2E)-3-(4-クロロピリジン-3-イル)アクリル酸(51 mg) と無水THF (3 mL) の懸濁液に、DMF (1 滴) およびオキサリルジクロリド(0.072 mL) を室温で加え、同温で 40 分間撹拌した。反応混合物にオキサリルジクロリド(0.072 ml) を室温で加え、同温でさらに 20 分間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、固体を得た。4-(モルホリノメチル)アニリン(58.7 mg) の DMA (2 mL) 溶液に、先に得られた固体 (全量) の DMA (1 mL) 溶液を室温で加え、同温で 2 時間撹拌し標題化合物を含む反応混合物を得た。同様にして、(2E)-3-(4-クロロピリジン-3-イル)アクリル酸(601 mg) と無水THF (40 mL) の懸濁液に、DMF (5 滴) および オキサリルジクロリド (1.4 mL) を室温で加え、同温で 1 時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、固体を得た。4-(モルホリノメチル)アニリン (692 mg) の DMA (10 mL)溶液に、先に得られた固体(全量) の DMA (10 mL) 溶液を室温で加え、同温で 2.5 時間撹拌し標題化合物を含む反応混合物を得た。標題化合物を含む反応混合物を合わせて、飽和重曹水溶液/水 (1/5、300 mL) に加えた後、析出物をろ別し水で洗浄後、減圧下、80 ℃ で乾燥させ標題化合物 (1132 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 358.0.
(F) (2E)-3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-N-(4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル)アクリルアミド
(2E)-3-(4-クロロピリジン-3-イル)-N-(4-(モルホリノメチル)フェニル)アクリルアミド(500 mg)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール (581 mg)、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル (61.2 mg)、Pd2(dba)3(64 mg)、 2 M 炭酸セシウム水溶液 (1.75 mL) および DME (8 mL) の混合物を、窒素雰囲気下、80 ℃ で 終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (418 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.30-2.38 (4H, m), 3.42 (2H, s), 3.52-3.59 (4H, m), 3.93 (3H, s), 6.85 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.49 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.61-7.77 (4H, m), 8.08 (1H, s), 8.53 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.77 (1H, s), 10.28 (1H, s).
実施例 32
(2E)-N-(4-((2,4-ジオキソ-1,3-チアゾリジン-5-イル)メチル)フェニル)-3-(4-(1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリルアミド
(A) (2E)-エチル 3-(4-(1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリラート
(2E)-エチル 3-(4-クロロピリジン-3-イル)アクリラート (995 mg)、tert-ブチル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート (2655 mg)、Sphos (185 mg)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシ-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチルフェニル)]パラジウム(II) メチル-tert-ブチルエーテル錯体 (343 mg)、炭酸セシウム (4411 mg)、DME (15 mL) および水 (3 mL) の混合物を、130 ℃ で 1.5 時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (750 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 243.9.
(B) (2E)-tert-ブチル 4-(3-(3-エトキシ-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート
Boc2O (0.79 mL) を (2E)-エチル 3-(4-(1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリラート (750 mg)、DMAP (38 mg) および THF (20 mL) の混合物に室温で加え、同温で 2 時間撹拌した。Boc2O (0.36 mL) および DMAP (19 mg) を室温で加え、同温でさらに 16 時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (1055 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 344.0.
(C) (2E)-3-(4-(1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリル酸
(2E)-tert-ブチル 4-(3-(3-エトキシ-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(1.06 g) のエタノール(10 mL) および THF (10 mL) 溶液に、2 N 水酸化ナトリウム水溶液 (6.2 mL) を室温で加え、同温で 2 時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に氷冷下、1 N 塩酸を加えて中和し、1 時間氷冷下撹拌した。析出固体を回収し水で洗浄して標題化合物 (172 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 215.9.
(D) (2E)-N-(4-((2,4-ジオキソ-1,3-チアゾリジン-5-イル)メチル)フェニル)-3-(4-(1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリルアミド
EDCI (107 mg) を(2E)-3-(4-(1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリル酸 (80 mg)、5-(4-アミノベンジル)チアゾリジン-2,4-ジオン (99 mg)、HOBt (75 mg) および DMF (2 mL) の混合物に室温で加え、同温で 16 時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、酢酸エチルから再結晶して標題化合物 (48 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.09 (1H, dd, J = 14.2, 9.1 Hz), 3.35-3.40 (1H, m), 4.90 (1H, dd, J = 9.1, 4.4 Hz), 6.84 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.54 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.75 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.82 (1H, s), 8.12 (1H, s), 8.53 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.78 (1H, s), 10.31 (1H, s), 12.04 (1H, brs), 13.35 (1H, brs).
実施例37
(2E)-N-(4-((2,2-ジメチルモルホリン-4-イル)メチル)フェニル)-3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリルアミド
(A) (2E)-N-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリルアミド
EDCI (836 mg) を(2E)-3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリル酸 (500 mg)、(4-アミノフェニル)メタノール (322 mg)、HOBt (442 mg) および DMF (10 mL) の混合物に室温で加え、同温で 16 時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン、次いでメタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物(638 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 335.2.
(B) (2E)-N-(4-ホルミルフェニル)-3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリルアミド
二酸化マンガン (6.2 g) を(2E)-N-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリルアミド (2.4 g) および酢酸エチル (400 mL) の混合物に室温で加え、65 ℃ で 5 時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過した後、回収固体にTHF (500 mL) を加え、70 ℃ で 1 時間撹拌した後、セライトを用いてろ過した。ろ液を合わせ、減圧下濃縮して標題化合物(2.2 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.94 (3H, s), 6.89 (1H, d, J = 15.1 Hz), 7.51 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.72-7.97 (6H, m), 8.10 (1H, s), 8.55 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.80 (1H, s), 9.90 (1H, s), 10.73 (1H, s).
(C) (2E)-N-(4-((2,2-ジメチルモルホリン-4-イル)メチル)フェニル)-3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリルアミド
2,2-ジメチルモルホリン (42 mg)、(2E)-N-(4-ホルミルフェニル)-3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリルアミド (60 mg)、メタノール (2 mL) および酢酸 (0.2 mL) の混合物に 2-ピコリンホウ素錯体 (29 mg) を室温で加え、同温で 16 時間撹拌した。反応混合物に水を加え、減圧下濃縮した後、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (57 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.09-1.17 (6H, m), 2.11 (2H, s), 2.29 (2H, d, J = 4.7 Hz), 3.38 (2H, s), 3.61 (2H, t, J = 4.6 Hz), 3.93 (3H, s), 6.85 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.49 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.62-7.77 (4H, m), 8.09 (1H, s), 8.53 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.78 (1H, s), 10.28 (1H, s).
実施例40
(2E)-3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-N-(5-(モルホリン-4-イルメチル)ピリジン-2-イル)アクリルアミド
(A) 5-(モルホリノメチル)ピリジン-2-アミン
6-アミノニコチンアルデヒド (710 mg)、メタノール (5 mL) および THF (5 mL) の混合物に、NaBH(OAc)3 (3080 mg) を室温で加え、同温で 16 時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、セライトを用いてろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル) で精製した後、酢酸エチルから再結晶して標題化合物 (440 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 194.0.
(B) (2E)-3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-N-(5-(モルホリン-4-イルメチル)ピリジン-2-イル)アクリルアミド
EDCI (100 mg) を(2E)-3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリル酸 (60 mg)、5-(モルホリノメチル)ピリジン-2-アミン (76 mg)、HOBt (71 mg) および DMF (2 mL) の混合物に室温で加え、同温で 2 時間撹拌した後、50 ℃ で 2 時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチル/THF 混合液で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、酢酸エチルから再結晶して標題化合物 (7 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.31-2.39 (4H, m), 3.45-3.54 (2H, m), 3.54-3.62 (4H, m), 3.89-4.03 (3H, m), 6.93-7.15 (1H, m), 7.39-7.60 (1H, m), 7.75 (3H, s), 8.04-8.16 (1H, m), 8.17-8.34 (2H, m), 8.42-8.61 (1H, m), 8.69-8.80 (1H, m), 10.71-10.88 (1H, m).
実施例 41
(2E)-N-(2-フルオロ-4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル)-3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリルアミド
(A) 4-(3-フルオロ-4-ニトロベンジル)モルホリン
3-フルオロ-4-ニトロ安息香酸 (7.61 g)を NaBH4 (3.11 g) および THF (150 mL) の混合物に氷冷下滴下した。反応混合物を 30 分間撹拌後、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体 (13.7 mL) を氷冷下滴下し、反応混合物を室温で 16 時間撹拌した。反応混合物に、氷冷下 1 N 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣 (5.96 g) および THF (100 mL) の反応混合物に、氷冷下メタンスルホニル クロリド (5.4 mL) およびトリエチルアミン (9.8 mL) を加え、室温で 2 時間撹拌した。反応混合物に、氷冷下、メタンスルホニル クロリド (10.9 mL) およびトリエチルアミン (19.5 mL) を加え、室温で 4 時間撹拌した後、氷冷下メタンスルホニル クロリド (5.4 mL) およびトリエチルアミン (9.8 mL) を加え、室温で 2 時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にトルエン (30 mL) を加え、溶媒を減圧下留去した。残渣にアセトニトリル （100 mL） およびモルホリン (6.0 mL) を加え、反応混合物を室温で 5 時間撹拌した後、モルホリン (6.0 mL) を加え、反応混合物を室温で 16 時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物の粗生成物 (7.17 g) を得た。本化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
MS: [M+H]+ 241.1.
(B) 2-フルオロ-4-(モルホリノメチル)アニリン
4-(3-フルオロ-4-ニトロベンジル)モルホリンの粗生成物 (7.17 g)、塩化カルシウム (3.57 g)、エタノール (100 mL) および水 (20 mL) の混合物に、還元鉄 (6.56 g) を 90 ℃ で加え、同温で 1.5 時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (2.80 g) を得た。
MS: [M+H]+ 211.3.
(C) (2E)-N-(2-フルオロ-4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル)-3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリルアミド
EDCI (246 mg) を(2E)-3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリル酸 (147 mg) 、2-フルオロ-4-(モルホリノメチル)アニリン (270 mg) 、HOBt (174 mg) および DMF (3 mL) の混合物に室温で加え、同温で 16 時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチル/THF 混合液で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、酢酸エチルから結晶化して標題化合物 (107 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.28-2.39 (4H, m), 3.45 (2H, s), 3.54-3.62 (4H, m), 3.93 (3H, s), 7.12 (2H, s), 7.17-7.29 (1H, m), 7.49 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.69-7.79 (2H, m), 8.09 (2H, s), 8.53 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.78 (1H, s), 10.03 (1H, s).
実施例42
(2E)-N-(3-クロロ-4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル)-3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリルアミド
(A) 4-(2-クロロ-4-ニトロベンジル)モルホリン
2-クロロ-4-ニトロベンズアルデヒド (1.0 g)、モルホリン (0.94 g)、メタノール (20 mL) および酢酸 (2 mL) の混合物に室温で 2-ピコリンホウ素錯体 (0.87 g) を加え、室温で 3 時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (0.56 g) を得た。
MS: [M+H]+ 257.2.
(B) 3-クロロ-4-(モルホリノメチル)アニリン
4-(2-クロロ-4-ニトロベンジル)モルホリン (560 mg)、塩化カルシウム (117 mg)、エタノール (10 mL) および水 (10 mL) の反応混合物に、還元鉄 (487 mg) を室温で加え、90 ℃ で 2 時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (270 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.36-2.59 (4H, m), 3.50 (2H, s), 3.60-3.79 (6H, m), 6.55 (1H, dd, J = 8.2, 2.4 Hz), 6.69 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.1 Hz).
(C) (2E)-N-(3-クロロ-4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル)-3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリルアミド
EDCI (139 mg) を(2E)-3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリル酸 (83 mg)、3-クロロ-4-(モルホリノメチル)アニリン (107 mg)、HOBt (98 mg) および DMF (2 mL) の混合物に室温で加え、同温で 6 時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチル/THF 混合液で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、酢酸エチルから固体化して標題化合物 (42 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.41 (4H, brs), 3.52 (2H, s), 3.57 (4H, d, J = 4.5 Hz), 3.94 (3H, s), 6.75-6.90 (1H, m), 7.51 (3H, s), 7.75 (2H, d, J = 0.66 Hz), 7.95-7.99 (1H, m), 8.08 (1H, s), 8.53 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.78 (1H, s), 10.42-10.51 (1H, m).
実施例44
(2E)-N-(4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル)-3-(4-(1-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリルアミド
(2E)-N-(4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル)-3-(4-(1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリルアミド (47 mg)、トリエチルアミン (0.082 mL) および THF (5 mL) の混合物に室温で 2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル トリフルオロメタンスルホナート (102 mg) を加え、70 ℃ で 3 時間撹拌した。炭酸セシウム (587 mg) を反応混合物に加え、80 ℃ で 1.5 時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を HPLC （C18、移動相 : 水/アセトニトリル (0.1 % TFA 含有系)) にて分取し、得られた画分に飽和重曹水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮して標題化合物 (12 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.34 (4H, brs), 3.42 (2H, s), 3.50-3.64 (4H, m), 5.32 (2H, t, J = 15.3 Hz), 6.88 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.53 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.59-7.77 (3H, m), 7.96 (1H, s), 8.24 (1H, s), 8.56 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.81 (1H, s), 10.28 (1H, s).
実施例 45
(2E)-3-(4-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-N-(4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル)アクリルアミド
(A) (2E)-エチル 3-(4-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリラート
(2E)-エチル 3-(4-クロロピリジン-3-イル)アクリラート (300 mg)、1-(シクロプロピルメチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール (703 mg)、Sphos (58 mg)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシ-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II) (102 mg)、炭酸セシウム (1155 mg)、DME (4 mL) および水 (0.8 mL) の混合物を、マイクロ波照射下、130 ℃ で 2 時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (235 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 298.0.
(B) (2E)-3-(4-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリル酸
(2E)-エチル 3-(4-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリラート (235 mg)、エタノール (3 mL) および THF (3 mL) の混合物に、2 N 水酸化ナトリウム水溶液 (1.6 mL) を室温で加え、同温で 2 時間および 50 ℃ で 30 分間撹拌した。反応混合物を氷冷下、1 N 塩酸で中和し、0 ℃ で 30 分間撹拌した。析出物をろ別し、水で洗浄して標題化合物 (148 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 270.2.
(C) (2E)-3-(4-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-N-(4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル)アクリルアミド
EDCI (211 mg) を(2E)-3-(4-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリル酸 (148 mg)、4-(モルホリノメチル)アニリン (137 mg) 、HOBt (111 mg) および DMF (2 mL) の混合物に室温で加え、同温で 5 時間撹拌した。反応混合物に水および飽和炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチル/THF 混合液で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、酢酸エチルから結晶化して標題化合物 (216 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.41 (2H, q, J = 4.9 Hz), 0.49-0.59 (2H, m), 1.22-1.37 (1H, m), 2.34 (4H, d, J = 4.3 Hz), 3.42 (2H, s), 3.50-3.61 (4H, m), 4.00-4.08 (2H, m), 6.85 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.52 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.70-7.80 (2H, m), 8.16 (1H, s), 8.53 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.78 (1H, s), 10.27 (1H, s).
実施例49
(2E)-N-(4-((シクロプロピルアミノ)メチル)フェニル)-3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリルアミド
シクロプロピルアミン (7 mg)、(2E)-N-(4-ホルミルフェニル)-3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリルアミド (20 mg)、メタノール (0.5 mL)、THF (0.2 mL) および酢酸 (0.1 mL) の混合物を室温で 30 分間撹拌した後、2-ピコリンホウ素錯体 (13 mg) およびメタノール (0.3 mL) の混合物を室温で加え、同温で終夜撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、5 分間撹拌した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、溶媒を空気噴き付け装置により 60 ℃ で留去した。残渣を HPLC （C18、移動相 水/アセトニトリル （10 mM 炭酸水素アンモニウム含有系）にて分取して標題化合物 (6 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.22-0.31 (2H, m), 0.31-0.41 (2H, m), 2.03-2.11 (1H, m), 3.71 (2H, s), 3.94 (3H, s), 6.86 (1H, d, J = 15.7 Hz),7.29 (2H, m, J = 8.6 Hz), 7.47-7.53 (1H, m), 7.65 (2H, m, J = 8.6 Hz), 7.69-7.78 (2H, m), 8.09 (1H, s), 8.53 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.77 (1H, s), 10.28 (1H,s).
実施例59
(2E)-3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-N-(4-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル)アクリルアミド
1-Boc-ピペラジン (22 mg)、(2E)-N-(4-ホルミルフェニル)-3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリルアミド (20 mg)、メタノール (0.5 mL)、THF (0.2 mL) および酢酸 (0.1 mL) の混合物を室温で 30 分間撹拌した後、2-ピコリンホウ素錯体 (13 mg) およびメタノール (0.3 mL) の混合物を室温で加え、同温で終夜撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、5 分間撹拌した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、溶媒を空気噴き付け装置により 60 ℃ で留去した。残渣をHPLC （C18、移動相 : 水 /アセトニトリル（10 mM 炭酸水素アンモニウム含有系）にて分取した。得られた化合物を TFA (0.5 ml) に溶解し、反応混合物を室温で 1 時間撹拌した。溶媒を60 ℃ で留去し残渣を HPLC （C18、移動相 : 水/アセトニトリル （10 mM 炭酸水素アンモニウム含有系） にて分取して標題化合物 (9 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.27 (4H, brs), 2.68 (4H, t, J = 4.6 Hz), 3.37 (2H, s), 3.94 (3H, s), 6.85 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.25 (2H, m, J = 8.6Hz), 7.49 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.65 (2H, m, J = 8.6 Hz), 7.69-7.77 (2H, m), 8.08 (1H, s), 8.53 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.78 (1H, s), 10.28 (1H, s).
実施例 91
(2E)-3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-N-(4-(2-(モルホリン-4-イル)エチル)フェニル)アクリルアミド
(A) 2-(4-ニトロフェニル)アセトアルデヒド
2-(4-ニトロフェニル)エタノール (990 mg) のアセトニトリル (15 mL) 溶液に、1,1,1-トリアセトキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンゾヨードキソール-3(1H)-オン (3000 mg)を室温で加え、同温で1 時間撹拌した。不溶物をろ過した後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (752 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.87 (2H, d, J = 1.6 Hz), 7.37-7.43 (2H, m), 8.21-8.26 (2H, m), 9.82 (1H, t, J = 1.7 Hz).
(B) 4-(4-ニトロフェネチル)モルホリン
モルホリン (0.490 mL) を2-(4-ニトロフェニル)アセトアルデヒド (464 mg)、メタノール (6.36 mL) および酢酸 (0.64 mL) の混合物に加え、次いで反応混合物に2-ピコリンホウ素錯体 (451 mg) を室温で加え、同温で 23 時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水 (20 mL) および酢酸エチル (20 mL) を室温で加え、水層を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和重曹水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (495 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 236.9.
(C) 4-(2-モルホリノエチル)アニリン
4-(4-ニトロフェネチル)モルホリン (495 mg)、10 % パラジウム炭素 (50 mg) およびメタノール (4 mL) の混合物を水素雰囲気下 (1 atm)、室温で 2.5 時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液の溶媒を減圧下留去して標題化合物 (387 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.45-2.57 (6H, m), 2.65-2.74 (2H, m), 3.57 (2H, brs), 3.70-3.77 (4H, m), 6.59-6.65 (2H, m), 6.99 (2H, d, J = 8.3 Hz).
(D) (2E)-エチル 3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリラート
(2E)-エチル 3-(4-クロロピリジン-3-イル)アクリラート (5.79 g)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール (6.278 g)、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル (0.294 g)、Pd2(dba)3(0.377 g)、 炭酸カリウム (9.405 g)、DME (100 mL) および水 (33 mL) の混合物を、窒素雰囲気下、75 ℃ で 16 時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル (100 mL) および水 (50 mL) で希釈した後、不溶物をセライトを用いてろ過し、ろ液の水層を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和重曹水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、不溶物をろ別した。ろ液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた固体を MTBE で洗浄後、ろ別し標題化合物 (4.479 g) を得た。ろ液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた固体を MTBE で洗浄後、ろ別し標題化合物 (0.921 g) を得た。
MS: [M+H]+ 257.9.
(E) (2E)-3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリル酸
(2E)-エチル 3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリラート (5.40 g) のエタノール (50 mL) および THF (50 mL) 溶液に、2 N 水酸化ナトリウム水溶液 (21 mL) を室温で加え、同温で15 時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に酢酸 (3 mL) および水 (40 mL) を室温で加えた。析出物をろ別し水で洗浄後、減圧下 50 ℃ で 乾燥させた。得られた固体を MTBE で洗浄後、ろ別し標題化合物 (3.43 g) を得た。
MS: [M+H]+ 229.9.
(F) (2E)-3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-N-(4-(2-(モルホリン-4-イル)エチル)フェニル)アクリルアミド
(2E)-3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリル酸 (61.7 mg) の DMF (4 mL) 溶液に、4-(2-モルホリノエチル)アニリン (61.1 mg)、HATU (123 mg) および DIEA (0.139 mL) を室温で加え、同温で6 時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサン (1/1) で洗浄後、ろ別し標題化合物 (77 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.36-2.49 (6H, m), 2.66-2.75 (2H, m), 3.53-3.61 (4H, m), 3.93 (3H, s), 6.84 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.49 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.69-7.76 (2H, m), 8.08 (1H, s), 8.52 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.77 (1H, s), 10.22 (1H, s).
実施例 92
(2E)-3-(4-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-N-(4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル)アクリルアミド
(A) (2E)-3-(4-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリル酸
(2E)-エチル 3-(4-クロロピリジン-3-イル)アクリラート (305.2 mg)、1-エチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール (641 mg)、SPhos (59.2 mg)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシ-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II) (104 mg)、2 M 炭酸セシウム水溶液(1.80 mL) および DME (9 mL) の混合物を、マイクロ波照射下、130 ℃ で 2 時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル (20 mL) および飽和食塩水 (15 mL) で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、油状物 (481 mg) を得た。得られた油状物 (481 mg) の THF (2 mL) およびエタノール (2 mL) 溶液に、2 N 水酸化ナトリウム水溶液 (2 mL) を室温で加え、同温で 3 時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に2 N 塩酸(2.5 mL) を加え、析出物をろ別し水で洗浄後、減圧下乾燥させ標題化合物 (85 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 243.9.
(B) (2E)-3-(4-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-N-(4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル)アクリルアミド
(2E)-3-(4-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリル酸 (84 mg) の DMF (3 mL) 溶液に、4-(モルホリノメチル)アニリン (76 mg)、HATU (158 mg) および DIEA (0.179 mL) を室温で加え、同温で20 時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサン (1/1) で洗浄後、ろ別し標題化合物 (118 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.43 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.25-2.40 (4H, m), 3.42 (2H, s), 3.53-3.61 (4H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.85 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.50 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.71-7.79 (2H, m), 8.14 (1H, s), 8.53 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.78 (1H, s), 10.28 (1H, s).
実施例 97
(2E)-3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-N-(4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル)アクリルアミド
(A) (2E)-エチル 3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリラート
(2E)-エチル 3-(4-クロロピリジン-3-イル)アクリラート (2.22 g)、1-シクロプロピル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール (2.89 g)、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル (0.19 g)、Pd2(dba)3(0.24 g)、炭酸カリウム (3.64 g)、DME (50 mL) および水 (13 mL) の混合物を、窒素雰囲気下、75 ℃ で 9 時間撹拌した。反応混合物に水 (50 mL) および酢酸エチル (100 mL) を加え、水層を酢酸エチル (50 mL) で抽出した。有機層を合わせ、飽和重曹水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (2.73 g) を得た。
MS: [M+H]+ 284.0.
(A') (2E)-エチル 3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリラート 塩酸塩
(2E)-エチル 3-(4-クロロピリジン-3-イル)アクリラート (16.63 g)、1-シクロプロピル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール (22.99 g)、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル (1.377 g)、Pd2(dba)3(1.799 g)、2 M 炭酸カリウム水溶液 (98 mL) および DME (400 mL)の混合物を、窒素雰囲気下、75 ℃ で終夜撹拌した。反応混合物に水 (200 mL) および酢酸エチル (400 mL) を加え、室温で 5 分間撹拌した。不溶物をろ別し、ろ液の有機層を水 (200 mL)、3 % アンモニア水溶液 (100 mL) および飽和食塩水 (200 mL) で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣に酢酸エチル (800 mL)および NH シリカゲル (350 g) を室温で加え、同温で終夜撹拌した。NH シリカゲルをろ別し、酢酸エチル (1500 mL) で洗浄し、合わせたろ液を減圧下留去した。残渣に酢酸エチル (800 mL)および NH シリカゲル (350 g) を室温で加え、同温で終夜撹拌した。NH シリカゲルをろ別し、酢酸エチル (1500 mL) で洗浄し、合わせたろ液を減圧下留去した。残渣に酢酸エチル (800 mL)および NH シリカゲル (350 g) を室温で加え、同温で終夜撹拌した。NH シリカゲルをろ別し、酢酸エチル (1500 mL) で洗浄し、合わせたろ液を減圧下留去した。残渣に酢酸エチル (750 mL)および 4 N 塩酸酢酸エチル溶液 (58.9 mL) を 0 ℃ で加え、溶媒を減圧下留去した。残渣に酢酸エチル (150 mL) を加え、0 ℃ で 1 時間撹拌した。析出物をろ別し酢酸エチルで洗浄し標題化合物 (19.76 g) を得た。
MS: [M+H]+ 284.2.
(B) (2E)-3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリル酸
(2E)-エチル 3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリラート (2.67 g) のエタノール (20 mL) および THF (20 mL) 溶液に、2 N 水酸化ナトリウム水溶液 (10.0 mL) を室温で加え、同温で 16 時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に酢酸および水を室温で加えた。析出物をろ別し減圧下乾燥して標題化合物 (2.00 g) を得た。
MS: [M+H]+ 256.0.
(B') (2E)-3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリル酸
(2E)-エチル 3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリラート 塩酸塩 (100 g) のエタノール (470 mL) および THF (470 mL) 溶液に、2 N 水酸化ナトリウム水溶液 (469 mL) を 0 ℃ で加え、室温で 1.5 時間撹拌した。有機溶媒を減圧下留去し、残渣に水 (750 mL) を室温で加え、混合物を酢酸イソプロピル (1000 mL) で洗浄した。水層を水（350 mL）を用いてセライトろ過し、ろ液に水 (100 mL)および2 N 塩酸 (255 mL) を 0 ℃ で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を氷冷した後、析出物をろ別し水 (50 mL) で洗浄後、減圧下、50 ℃ で乾燥させ標題化合物 (74.1 g) を得た。
MS: [M+H]+ 256.2.
(C) (2E)-3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-N-(4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル)アクリルアミド
EDCI (1.65 g) を(2E)-3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリル酸 (1.1 g) 、4-(モルホリノメチル)アニリン(0.99 g) 、HOBt (0.87 g) および DMF (20 mL) の混合物に室温で加え、同温で 3 時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、飽和炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチル/THF 混合液で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物の粗結晶 (1.5 g) を得た。同様にして、EDCI (3.11 g) を(2E)-3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリル酸 (2.07 g) 、4-(モルホリノメチル)アニリン (1.56 g) 、HOBt (1.64 g) および DMF (20 mL) の混合物に室温で加え、同温で 16 時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、飽和炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチル/THF 混合液で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物の粗結晶 (1.7 g) を得た。上記で得られた標題化合物を合わせ、エタノール/ヘキサンから再結晶して標題化合物 (2.23 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.94-1.19 (4H, m), 2.30-2.40 (4H, m), 3.42 (2H, s), 3.51-3.61 (4H, m), 3.85 (1H, dt, J = 7.5, 3.5 Hz), 6.85 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.51 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.69-7.80 (2H, m), 8.18 (1H, s), 8.52 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.77 (1H, s), 10.28 (1H, s).
実施例 98
(2E)-3-(4-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-N-(4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル)アクリルアミド
(A) 1-(ジフルオロメチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール
ナトリウム 2-クロロ-2,2-ジフルオロアセタート (471 mg) を、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール (500 mg)、18-クラウン-6 (136 mg) およびアセトニトリル (10 mL) の混合物に加え、反応混合物を 16 時間加熱還流した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物の粗生成物 (466 mg) を得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.33 (12H, s), 7.01-7.43 (1H, m), 7.88 (1H, s), 8.12 (1H, s).
(B) (2E)-3-(4-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-N-(4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル)アクリルアミド
(2E)-3-(4-クロロピリジン-3-イル)-N-(4-(モルホリノメチル)フェニル)アクリルアミド (154 mg) 、1-(ジフルオロメチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールの粗生成物(210 mg)、Sphos (18 mg)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシ-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II) (31 mg)、炭酸セシウム (350 mg)、DME (4 mL) および水 (1 mL) の混合物を、マイクロ波照射下、130 ℃ で 2 時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して標題化合物 (119 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.29-2.39 (4H, m), 3.42 (2H, s), 3.51-3.61 (4H, m), 6.89 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.58 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.61-7.72 (3H, m), 7.72-8.17 (2H, m), 8.58-8.66 (2H, m), 8.85 (1H, s), 10.30 (1H, s).
実施例 99
3-(4-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-N-(4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル)プロパンアミド
(2E)-3-(4-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-N-(4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル)アクリルアミド (50.6 mg) およびトルエン (2 mL) の混合物に、ベンゼンスルホノヒドラジド (104 mg) を室温で加え、100 ℃ まで昇温し、同温で16 時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル (15 mL) および水 (15 mL) で希釈した後、水層を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン、次いでメタノール/酢酸エチル) で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサン (1/10) で洗浄後、ろ別し標題化合物 (4 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.42 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.24-2.37 (4H, m), 2.61 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.09 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.38 (2H, s), 3.52-3.59 (4H, m), 4.20 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.41 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.88 (1H, s), 8.24 (1H, s), 8.35 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.45 (1H, s), 9.91 (1H, s).
実施例 102
(2E)-3-(4-(1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-N-(4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル)アクリルアミド
(A) 1-(4-フルオロベンジル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール
4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール (520 mg) のアセトニトリル (15 mL) 溶液に、1-(ブロモメチル)-4-フルオロベンゼン (667 mg) および炭酸カリウム (741 mg) を室温で加え、75 ℃ まで昇温し、窒素雰囲気下、同温で14 時間撹拌した。不溶物をろ過した後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (660 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 302.9.
(B) (2E)-3-(4-(1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-N-(4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル)アクリルアミド
(2E)-3-(4-クロロピリジン-3-イル)-N-(4-(モルホリノメチル)フェニル)アクリルアミド (66 mg)、1-(4-フルオロベンジル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール (111 mg)、SPhos (7.57 mg)、クロロ(2-じしくろヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシ-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II) (13.29 mg)、2 M 炭酸セシウム水溶液(0.231 mL) および DME (2 mL) の混合物を、マイクロ波照射下、130 ℃ で 2 時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル (20 mL) および飽和食塩水 (15 mL) で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサン (1/2) で洗浄後、ろ別し標題化合物 (52 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.34 (4H, brs), 3.42 (2H, s), 3.51-3.61 (4H, m), 5.42 (2H, s), 6.85 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.14-7.23 (2H, m), 7.27 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.35-7.42 (2H, m), 7.51 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.73 (1H, d, J = 15.8 Hz), 7.80 (1H, s), 8.26 (1H, s), 8.53 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.78 (1H, s), 10.27 (1H, s).
実施例 109
(2E)-N-(3-メチル-4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル)-3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリルアミド
(A) (2-メチル-4-ニトロフェニル)メタノール
1.0 M ボラン THF 錯体 THF 溶液 (110 mL) を、2-メチル-4-ニトロ安息香酸 (10 g) および THF (200 mL) の混合物に室温で滴下し、80 ℃ で 5.5 時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、メタノール (50 mL) を加え、室温で 10 分間撹拌した後、80 ℃ で 1 時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に酢酸エチルを加えた。0.5 N 塩酸、飽和重曹水溶液および飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (9.0 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.81 (1H, t, J = 5.6 Hz), 2.40 (3H, s), 4.80 (2H, d, J = 5.6 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.00-8.11 (2H, m).
(B) 4-(2-メチル-4-ニトロベンジル)モルホリン
(2-メチル-4-ニトロフェニル)メタノール (9.0 g)、トリエチルアミン (14.8 mL) および THF (100 mL) の反応混合物に、氷冷下、メタンスルホニル クロリド (6.3 mL) を加え、同温で 1 時間撹拌した。反応混合物に氷冷下、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にアセトニトリル （100 mL） およびモルホリン (23.6 mL) を加え、反応混合物を室温で 21 時間撹拌した。反応混合物を減圧下半分量まで濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (11.8 g) を得た。
MS: [M+H]+ 236.9.
(C) 3-メチル-4-(モルホリノメチル)アニリン
4-(2-メチル-4-ニトロベンジル)モルホリン (10.8 g) のTHF (150 mL) およびメタノール (150 mL) 溶液に、活性炭素 (1.1 g)、三塩化鉄六水和物 (0.6 g) およびヒドラジン水和物 (11.1 mL) を 70 ℃ で加え、同温で 3 時間撹拌した。不溶物をセライトを用いてろ別し、ろ液を減圧下濃縮した後、残渣に飽和重曹水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (9.8 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.29 (3H, s), 2.33-2.47 (4H, m), 3.34 (2H, s), 3.49-3.72 (6H, m), 6.37-6.58 (2H, m), 6.99 (1H, d, J = 7.9 Hz).
(D) (2E)-3-(4-クロロピリジン-3-イル)-N-(3-メチル-4-(モルホリノメチル)フェニル)アクリルアミド
(2E)-3-(4-クロロピリジン-3-イル)アクリル酸 (4.2 g) と THF (80 mL) の懸濁液に、DMF (0.4 mL) およびオキサリルジクロリド (9.7 mL) を室温で加え、同温で 1 時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣にトルエンを加え、溶媒を減圧下留去した後、残渣に DMA (20 mL) を加えた。得られた混合物を、3-メチル-4-(モルホリノメチル)アニリンおよびDMA (20 mL) の混合物に室温で加え、同温で 2 時間撹拌した。反応混合物を氷冷下、飽和重曹水溶液 (50 mL) および水 (300 mL) の混合液に注ぎ、酢酸エチル/THF 混合液で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (8.3 g) を得た。
MS: [M+H]+ 372.0.
(E) (2E)-N-(3-メチル-4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル)-3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリルアミド
(2E)-3-(4-クロロピリジン-3-イル)-N-(3-メチル-4-(モルホリノメチル)フェニル)アクリルアミド (4.0 g)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール (4.5 g)、Ruphos (0.5 g)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジ-I-プロポキシ-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチルフェニル)]パラジウム(II) メチル-tert-ブチルエーテル錯体 (0.9 g)、炭酸セシウム (10.5 g)、DME (120 mL) および水 (24 mL) の混合物を、窒素雰囲気下、90 ℃ で 18 時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、ろ液に水を加え、有機層を分離し、5 % アンモニア水溶液で洗浄した。水層を合わせ、酢酸エチル/THF 混合液で抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、エタノール/ヘプタンから再結晶して標題化合物 (2.1 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.25-2.39 (7H, m), 3.38 (2H, s), 3.50-3.61 (4H, m), 3.94 (3H, s), 6.85 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.41-7.57 (3H, m), 7.68-7.79 (2H, m), 8.08 (1H, s), 8.52 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.77 (1H, s), 10.20 (1H, s).
実施例 145
(2E)-N-(4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル)-3-(4-(1,2-チアゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリルアミド
(A) (2E)-エチル 3-(4-(トリブチルスタンニル)ピリジン-3-イル)アクリラート
(2E)-エチル 3-(4-クロロピリジン-3-イル)アクリラート (1500 mg) のトルエン (100 mL) 溶液に、1,1,1,2,2,2-ヘキサブチルジスタンナン (9.85 mL)、リチウム クロリド (1502 mg) および Pd(Ph3P)4 (819 mg) を室温で加え、窒素雰囲気下、120 ℃ で 30 時間加熱還流した。不溶物をろ過した後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (631 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 468.0.
(B) (2E)-エチル 3-(4-(イソチアゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリラート
(2E)-エチル 3-(4-(トリブチルスタンニル)ピリジン-3-イル)アクリラート (33 mg)、4-ブロモイソチアゾール (17.41 mg)、Pd(Ph3P)4(8.18 mg)、ヨウ化銅(I) (2.70 mg)、セシウム フルオリド(21.50 mg) および DMF (1.5 mL) の混合物を、窒素雰囲気下、100 ℃ で 13 時間撹拌した。同様にして、(2E)-エチル 3-(4-(トリブチルスタンニル)ピリジン-3-イル)アクリラート (497 mg)、4-ブロモイソチアゾール (262 mg)、Pd(Ph3P)4(123 mg)、ヨウ化銅(I) (40.6 mg)、 セシウム フルオリド(324 mg) および DMF (10 mL) の混合物を、窒素雰囲気下、100 ℃ で 13 時間撹拌した。反応混合物を合わせた後、不溶物をろ過し、ろ液を酢酸エチル (20 mL)、水 (10 mL) および飽和重曹水溶液 (10 mL) で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (222 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 260.9.
(C) (2E)-3-(4-(イソチアゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリル酸
(2E)-エチル 3-(4-(イソチアゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリラート (213 mg)、THF (0.3 mL) およびエタノール (0.3 mL) の混合物に、2 N 水酸化ナトリウム水溶液 (2 mL) を室温で加え、同温度で 3 時間撹拌した。反応混合物に 2 N 塩酸 (2.2 mL) を室温で加えた後、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル (15 mL) および水 (15 mL) で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。析出物を酢酸エチル/ヘキサン (1/1) で洗浄後、ろ別し標題化合物 (156 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 233.1.
(D) (2E)-N-(4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル)-3-(4-(1,2-チアゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリルアミド
(2E)-3-(4-(イソチアゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリル酸 (69.6 mg)の DMF (4 mL) 溶液に、4-(モルホリノメチル)アニリン (63.4 mg)、HATU (137 mg) および DIEA (0.155 mL) を室温で加え、同温で 22 時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル (20 mL) および水 (20 mL) で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサン (1/5) で洗浄後、ろ別し標題化合物 (101 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.29-2.37 (4H, m), 3.41 (2H, s), 3.52-3.61 (4H, m), 6.90 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.50-7.67 (4H, m), 8.65 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.79 (1H, s), 8.92 (1H, s), 9.28 (1H, s), 10.29 (1H, s).
実施例148
(2E)-N-(3-ヒドロキシ-4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル)-3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリルアミド
(A) N-(3-ヒドロキシ-4-(モルホリノメチル)フェニル)アセトアミド
37 % ホルムアルデヒド水溶液 (2.68 g) を N-(3-ヒドロキシフェニル)アセトアミド (5.00 g)、モルホリン (2.88 mL) およびエタノール (25 mL) の混合物に室温で加え、90 ℃ で 24 時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (7.50 g) を得た。
MS: [M+H]+ 251.2.
(B) 5-アミノ-2-(モルホリノメチル)フェノール
6 N 塩酸 (49.9 mL) を N-(3-ヒドロキシ-4-(モルホリノメチル)フェニル)アセトアミド (7.50 g) およびエタノール (50 mL) の混合物に室温で加え、90 ℃ で 2.5 時間撹拌した。反応混合物を 6 N 水酸化ナトリウム水溶液で中和し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (600 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 209.2.
(C) (2E)-N-(3-ヒドロキシ-4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル)-3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリルアミド
EDCI (1105 mg) を(2E)-3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリル酸 (660 mg)、HOBt (684 mg)、5-アミノ-2-(モルホリノメチル)フェノール (600 mg) および DMF (10 mL) の混合物に室温で加え、同温で 2 時間撹拌した。反応混合物に水および飽和炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチル/THF 混合液で抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (159 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.42 (4H, brs), 3.54 (2H, s), 3.55-3.63 (4H, m), 3.93 (3H, s), 6.86 (1H, s), 7.06 (2H, d, J = 0.94 Hz), 7.29 (1H, s), 7.50 (1H, s), 7.74 (2H, d, J = 0.66 Hz), 8.08 (1H, s), 8.52 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.76 (1H, s), 10.15 (2H, s).
実施例149
(2E)-N-(3-(2-メトキシエトキシ)-4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル)-3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリルアミド
40 % DIAD トルエン溶液 (0.16 mL) を (2E)-N-(3-ヒドロキシ-4-(モルホリノメチル)フェニル)-3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリルアミド (67 mg)、PPh3(84 mg)、2-メトキシエタノール (0.03 mL) および THF (5 mL) の混合物に室温で加え、同温で 2 時間撹拌した。反応混合物に 40 % DIAD トルエン溶液(194 mg)、PPh3 (251 mg) および 2-メトキシエタノール (24 mg) を加え、60 ℃ で16 時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (11 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.38 (4H, d, J = 4.5 Hz), 3.34 (3H, s), 3.44 (2H, s), 3.55 (4H, brs), 3.65-3.73 (2H, m), 3.94 (3H, s), 4.02-4.10 (2H, m), 6.85 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.22 (2H, q, J = 8.3 Hz), 7.44-7.56 (2H, m), 7.66-7.80 (2H, m), 8.09 (1H, s), 8.53 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.77 (1H, s), 10.29 (1H, s).
実施例150
(2E)-N-(3-シアノ-4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル)-3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリルアミド
(A) 5-(((2E)-3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)プロパ-2-エノイル)アミノ)-2-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル トリフルオロメタンスルホナート
1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホンアミド (240 mg) を (2E)-N-(3-ヒドロキシ-4-(モルホリノメチル)フェニル)-3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリルアミド (94 mg)、DIEA (0.13 mL) および THF (5 mL) の混合物に室温で加え、70 ℃ で 3 時間撹拌した。反応混合物に 1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホンアミド(240 mg) および DIEA (0.13 mL) を加え、70 ℃ で 16 時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物(56 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 552.1.
(B) (2E)-N-(3-シアノ-4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル)-3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリルアミド
5-(((2E)-3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)プロパ-2-エノイル)アミノ)-2-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル トリフルオロメタンスルホナート (54 mg)、Pd(PPh3)4(23 mg)、ジシアノ亜鉛 (17 mg) および DMF (2 mL) の混合物を、マイクロ波照射下、130 ℃ で 1 時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (18 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.40 (4H, brs), 3.49-3.61 (6H, m), 3.94 (3H, s), 6.83 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.46-7.64 (2H, m), 7.67-7.89 (3H, m), 8.09 (1H, s), 8.22 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.54 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.79 (1H, s), 10.62 (1H, s).
実施例 175
(2E)-N-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)-3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリルアミド
HATU (474 mg) を(2E)-3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリル酸 (200 mg)、1-メチル-1H-インドール-5-アミン (121 mg)、DIEA (0.435 mL) および DMF (4 mL) の混合物に室温で加え、窒素雰囲気下、同温で 2 時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、エタノール/ヘキサンから再結晶して、標題化合物 (209 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.78 (3H, s), 3.94 (3H, s), 6.39 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.88 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.31 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.39 (2H, s), 7.49 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.66-7.79 (2H, m), 8.07 (2H, d, J = 13.2 Hz), 8.52 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.78 (1H, s), 10.15 (1H, s).
実施例 194
(2E)-3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-N-(2-フルオロ-4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル)アクリルアミド
HATU (1811 mg) を(2E)-3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリル酸 (806 mg)、2-フルオロ-4-(モルホリノメチル)アニリン (738 mg)、DIEA (1.7 mL) および DMF (15 mL) の混合物に室温で加え、同温で 2 時間撹拌した。反応混合物に水および飽和炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチル/THF 混合液で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、エタノール/ヘプタンから再結晶して標題化合物 (603 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.97-1.20 (4H, m), 2.37 (4H, d, J = 4.5 Hz), 3.45 (2H, s), 3.54-3.63 (4H, m), 3.76-3.90 (1H, m), 7.12 (3H, s), 7.48-7.55 (1H, m), 7.71 (2H, d, J = 0.8 Hz), 8.01-8.09 (1H, m), 8.18 (1H, s), 8.53 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.78 (1H, s), 9.99-10.06 (1H, m).
実施例203
(2E)-N-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)-3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリルアミド
実施例204
(2E)-3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-N-フェニルアクリルアミド
(A) (2E)-3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリルアミド
28 % アンモニア水溶液 (318 mg) を (2E)-3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリル酸 (300 mg)、HOBt (265 mg)、EDCI (502 mg) および DMF (5 mL) の混合物に室温で加え、同温で 16 時間撹拌した。反応混合物に水を加え、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル) で精製した後、ヘプタンで固体化して標題化合物 (266 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 229.1.
(B) (2E)-N-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)-3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリルアミド
(2E)-3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-N-フェニルアクリルアミド
(2E)-3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリルアミド (266 mg) 、2-(4-ブロモフェニル)プロパン-2-オール (276 mg)、Xantphos (67 mg)、Pd2(dba)3(53 mg)、 ナトリウム tert-ブトキシド (157 mg) およびトルエン (5 mL) の混合物を、マイクロ波照射下、120 ℃ で 45 分間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して(2E)-N-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)-3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリルアミド (101 mg) および (2E)-3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-N-フェニルアクリルアミド (6 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.41 (6H, s), 3.94 (3H, s), 4.94 (1H, s), 6.85 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.49 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.64-7.80 (2H, m), 8.08 (1H, s), 8.53 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.77 (1H, s), 10.23 (1H, s).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.94 (3H, s), 6.86 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.02-7.15 (1H, m), 7.35 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.49 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.66-7.80 (4H, m), 8.09 (1H, s), 8.53 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.78 (1H, s), 10.29 (1H, s).
実施例205
(2E)-3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-N-(4-((2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)フェニル)アクリルアミド
(2E)-N-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリルアミド (205 mg)、トリエチルアミン (0.17 mL)、THF (3 mL)、アセトニトリル (3 mL) および DMF (2 mL) の反応混合物に、 氷冷下メタンスルホニル クロリド (0.10 mL) を加え、室温で 16 時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチル/ THF 混合液で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣に THF （3 mL） を加えた後、60 % 水素化ナトリウム (23 mg)、ピリジン-2-オール (58 mg) および THF (3 mL) の混合物を加え、反応混合物を室温で 2 時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン、次いでメタノール/酢酸エチル) で精製した後、エタノール/ヘプタンで再結晶して標題化合物 (12 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.93 (3H, s), 5.05 (2H, s), 6.24 (1H, td, J = 6.7, 1.3 Hz), 6.41 (1H, d, J = 9.3 Hz), 6.84 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.42 (1H, ddd, J = 9.0, 6.7, 2.0 Hz), 7.49 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.60-7.85 (5H, m), 8.08 (1H, s), 8.52 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.77 (1H, s), 10.32 (1H, s).
実施例209
(2E)-N-(2-(シクロプロピルカルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリルアミド
HATU (141 mg) を(2E)-3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-N-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)アクリルアミド 2 塩酸塩 (80 mg)、シクロプロパンカルボン酸 (21 mg)、DIEA (0.13 mL) および DMF (2 mL) の混合物に室温で加え、同温で 1.5 時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、エタノール/ヘプタンから再結晶して標題化合物 (8 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.67-0.79 (4H, m), 2.09 (1H, brs), 2.73 (1H, brs), 2.86 (1H, brs), 3.68 (1H, brs), 3.87-3.98 (4H, m), 4.59 (1H, brs), 4.88 (1H, brs), 6.85 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.15 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.43-7.81 (5H, m), 8.08 (1H, s), 8.53 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.77 (1H, s), 10.26 (1H, brs).
実施例 214
tert-ブチル 7-(((2E)-3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)プロパ-2-エノイル)アミノ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート
HATU (1483 mg) を(2E)-3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリル酸 (656 mg)、tert-ブチル7-アミノ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート (646 mg)、DIEA (1.363 mL) および DMF (13 mL) の混合物に室温で加え、窒素雰囲気下、同温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (1.13 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.43 (9H, s), 2.65-2.82 (2H, m), 3.55 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.94 (3H, s), 4.48 (2H, s), 6.84 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.28-7.66 (3H, m), 7.67-7.82 (2H, m), 8.08 (1H, s), 8.53 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.77 (1H, s), 10.25 (1H, s).
実施例 215
(2E)-3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-N-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)アクリルアミド 2 塩酸塩
tert-ブチル7-(((2E)-3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)プロパ-2-エノイル)アミノ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート (50 mg)、酢酸エチル (0.5 mL)、およびメタノール (0.5 mL) の混合物に 4 M 塩化水素 CPME 溶液 (1 mL) を室温で加え、窒素雰囲気下、同温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣を酢酸エチルに懸濁させた。窒素気流下、析出物をろ別し酢酸エチルで洗浄し、標題化合物 (44 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.97 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.35 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.98 (3H, s), 4.26 (2H, brs), 4.39-5.80 (1H, m), 7.05 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.66-7.78 (2H, m), 8.01 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 6.2 Hz), 8.39 (1H, s), 8.78 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.93 (1H, s), 9.49 (2H, brs), 10.77 (1H, s).
実施例 216
(2E)-3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-N-(2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)アクリルアミド
(2E)-3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-N-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)アクリルアミド 2 塩酸塩 (61 mg) とアセトニトリル (1 mL) の混合物に、トリエチルアミン (0.197 mL) および2,2,2-トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート (0.101 mL) を室温で加え、窒素雰囲気下、同温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (46.4 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.72-2.84 (2H, m), 2.86-2.97 (2H, m), 3.23-3.45 (2H, m), 3.80 (2H, s), 3.94 (3H, s), 6.84 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.36-7.53 (3H, m), 7.61-7.78 (2H, m), 8.08 (1H, s), 8.52 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.77 (1H, s), 10.21 (1H, s).
実施例217
(2E)-N-(4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル)-3-(4-(1-(オキセタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリルアミド
オキセタン-3-オール (92 mg)、DIEA (0.59 mL) および THF (3 mL) の混合物に、氷冷下メタンスルホニル クロリド (0.24 mL) を加え、同温で 2 時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣に DMF (3 mL） を加えた後、(2E)-N-(4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル)-3-(4-(1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリルアミド (227 mg) および炭酸セシウム (607 mg) を加え、反応混合物を 100 ℃ で 1.5 時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (25 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.35 (4H, brs), 3.42 (2H, s), 3.52-3.61 (4H, m), 4.96 (4H, d, J = 7.0 Hz), 5.64-5.76 (1H, m), 6.86 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.53 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.61-7.76 (3H, m), 7.91 (1H, s), 8.29 (1H, s), 8.55 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.79 (1H, s), 10.28 (1H, s).
実施例218
(2E)-3-(4-(1-アセチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-N-(4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル)アクリルアミド
(2E)-N-(4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル)-3-(4-(1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリルアミド (80 mg)、トリエチルアミン (0.09 mL)、DMAP (1片) およびTHF (5 mL) の反応混合物に、無水酢酸 (42 mg) を加え、同温で 1.5 時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣を酢酸エチルで結晶化して標題化合物 (46 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.29-2.36 (4H, m), 2.71 (3H, s), 3.42 (2H, s), 3.53-3.62 (4H, m), 6.88 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.61-7.76 (4H, m), 8.20 (1H, d, J = 0.66 Hz), 8.61 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.70 (1H, d, J = 0.7 Hz), 8.86 (1H, s), 10.30 (1H, s).
実施例219
(2E)-3-(6-アミノ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-N-(4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル)アクリルアミド
(A) (2E)-エチル 3-(4,6-ジクロロピリジン-3-イル)アクリラート
60 % 水素化ナトリウム (0.46 g) と THF (40 mL) の混合物に、ジエチルホスホノ酢酸エチル (2.3 mL) の THF (10 mL) 溶液を氷冷下で滴下し、同温で 2 時間撹拌した。反応混合物に 4,6-ジクロロニコチンアルデヒド (1.54 g) と DMF (10 mL) の混合物を氷冷下で加え、室温まで昇温しながら 2 時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を氷冷下で加えた後、減圧下半分量まで濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (2.12 g) を得た。
MS: [M+H]+ 245.8.
(B) (2E)-エチル 3-(6-クロロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリラート
(2E)-エチル 3-(4,6-ジクロロピリジン-3-イル)アクリラート (1.45 g)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール (1.26 g)、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル (258 mg)、Pd2(dba)3(270 mg)、炭酸セシウム (4.80 g)、DME (35 mL) および水 (5 mL) の混合物を、窒素雰囲気下、80 ℃ で 18 時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、ろ液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.08 g) を得た。
MS: [M+H]+ 291.9.
(C) (2E)-エチル 3-(6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリラート
(2E)-エチル 3-(6-クロロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリラート (500 mg)、tert-ブチル カルバマート (241 mg)、Xphos (16 mg)、Pd2(dba)3 (16 mg)、炭酸セシウム (2234 mg) および THF (20 mL) の混合物を、窒素雰囲気下、70 ℃ で 7 時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物の粗生成物 (558 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 373.0.
(D) (2E)-3-(6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリル酸
(2E)-エチル 3-(6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリラートの粗生成物 (588 mg) のエタノール (5 mL) および THF (5 mL) 溶液に、2 N 水酸化ナトリウム水溶液 (3.2 mL) を室温で加え、同温で 3 時間撹拌した。反応混合物に氷冷下、2 N 塩酸を加えて pH 3 に調整した。析出固体を回収し水で洗浄して標題化合物の粗生成物 (289 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 344.9.
(E) (2E)-tert-ブチル (4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(3-((4-(モルホリノメチル)フェニル)アミノ)-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)ピリジン-2-イル)カルバマート
HATU (439 mg) を (2E)-3-(6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリル酸の粗生成物 (265 mg)、4-(モルホリノメチル)アニリン(152 mg)、DIEA (0.55 mL) および DMF (5 mL) の混合物に室温で加え、同温で 6 時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物の粗生成物 (382 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 519.3.
(F) (2E)-3-(6-アミノ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-N-(4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル)アクリルアミド
2 N 塩化水素メタノール溶液 (6 mL) を (2E)-tert-ブチル (4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(3-((4-(モルホリノメチル)フェニル)アミノ)-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)ピリジン-2-イル)カルバマートの粗生成物(278 mg)に室温で加え、45 ℃ で 16 時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にトルエンを加え、混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン、次いでメタノール/酢酸エチル) で精製した後、酢酸エチル/ヘプタンから再結晶して標題化合物 (56 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.33 (4H, brs), 3.40 (2H, s), 3.51-3.61 (4H, m), 3.92 (3H, s), 6.34 (2H, s), 6.42 (1H, s), 6.61 (1H, d, J = 15.5 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.51-7.67 (4H, m), 7.91 (1H, s), 8.30 (1H, s), 10.03 (1H, s).
実施例 221
(2E)-3-(4-(2-メトキシ-1,3-チアゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)-N-(4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル)アクリルアミド
(A) (2E)-tert-ブチル3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)アクリラート
3-ブロモ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン (4718 mg)、tert-ブチル アクリラート (3.64 mL)、トリエチルアミン (6.95 mL)、トリ-o-トリルホスフィン(1011 mg)、Pd(OAc)2 (373 mg)、DMF (50 mL) の混合物を、窒素雰囲気下、130 ℃ で 3 時間撹拌した。反応混合物を 0 ℃ に冷却した後、不溶物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、析出物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル/ヘキサン (1/5) を加え、析出物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を 0 ℃ に冷却し、析出物をヘキサンで洗浄後、ろ別し標題化合物 (1657 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 332.3.
(B) (2E)-3-(4-(2-メトキシチアゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)アクリル酸 トリフルオロ酢酸塩
(2E)-tert-ブチル3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)アクリラート (512 mg)、5-ブロモ-2-メトキシチアゾール (200 mg)、SPhos (21.16 mg)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシ-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II) (37.1 mg)、2 M 炭酸セシウム水溶液 (1.29 mL) および DME (8 mL) の混合物を、マイクロ波照射下、130 ℃ で 2 時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル (10 mL) で希釈し、無水硫酸マグネシウムを加え、不溶物をろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、固体 (196 mg) を得た。得られた固体 (196 mg) とTFA (10 mL) の混合物を室温で 45 分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチル (10 mL) で希釈し、析出物をろ別し標題化合物 (132 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.11 (3H, s), 6.62 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.45 (1H, s), 7.51 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.75 (1H, d, J = 16.1 Hz), 8.59 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.93 (1H, s), 12.67 (1H, brs).
(C) (2E)-3-(4-(2-メトキシ-1,3-チアゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)-N-(4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル)アクリルアミド
(2E)-3-(4-(2-メトキシチアゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)アクリル酸 トリフルオロ酢酸塩 (79.4 mg) の DMF (4 mL) 溶液に、4-(モルホリノメチル)アニリン (52.7 mg)、HATU (104 mg) およびDIEA (0.127 mL) を室温で加え、同温で 1.5 時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサン (1/5) で洗浄後、ろ別し標題化合物 (92 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.30-2.38 (4H, m), 3.42 (2H, s), 3.53-3.60 (4H, m), 4.11 (3H, s), 6.86 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.49 (1H, s), 7.53 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.76 (1H, d, J = 15.7 Hz), 8.59 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.83 (1H, s), 10.31 (1H, s).
実施例 223
(2E)-N-(4-ブロモ-3-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリルアミド
(A) メチル 5-アミノ-2-ブロモベンゾアート
メチル 2-ブロモ-5-ニトロベンゾアート (5.0 g) と酢酸 (100 mL) の混合物に、亜鉛粉末 (12.57 g) を室温で加え、同温で 10 分間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣に飽和重曹水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、標題化合物 (4.92 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.80 (3H, s), 5.54 (2H, s), 6.63 (1H, dd, J = 8.7, 2.8 Hz), 6.94 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.7 Hz).
(B) (5-アミノ-2-ブロモフェニル)メタノール
塩化カルシウム (1.259 g) およびTHF (10 mL) の混合物にテトラヒドロホウ酸ナトリウム (0.858 g) を 0 ℃ で加え、窒素雰囲気下、同温で 5 分間撹拌した。反応混合物にメチル 5-アミノ-2-ブロモベンゾアート(1.5 g) を 0 ℃ で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に 1 N 塩酸を室温で加え、炭酸カリウム水溶液で中和した後、水層を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し標題化合物 (775 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.36 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.18-5.27 (3H, m), 6.37 (1H, dd, J = 8.5, 2.8 Hz), 6.79 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.5 Hz).
(C) (2E)-N-(4-ブロモ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)-3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリルアミド
窒素雰囲気下、HATU (1283 mg) を(2E)-3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリル酸 (516 mg)、(5-アミノ-2-ブロモフェニル)メタノール (500 mg)、DIEA (1.179 mL) および DMF (10 mL) の混合物に室温で加え、同温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (221 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.94 (3H, s), 4.49 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.51 (1H, t, J = 5.4 Hz), 6.85 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.45-7.56 (2H, m), 7.64-7.81 (3H, m), 7.87 (1H, s), 8.09 (1H, s), 8.53 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.77 (1H, s), 10.45 (1H, s).
(D) (2E)-N-(4-ブロモ-3-((メチルチオ)メチル)フェニル)-3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリルアミド
(2E)-N-(4-ブロモ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)-3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリルアミド (137 mg)、トリエチルアミン (0.231 mL) および THF (5 mL) の混合物に、メタンスルホニルクロリド (0.103 mL) を 0 ℃ で加え、窒素雰囲気下、室温で 1 時間撹拌した。反応混合物に水を室温で加え、水層を酢酸エチルおよび THF で抽出した。抽出液を水 / 飽和食塩水 (1/1) および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を DMF (2 mL) に溶かし、ナトリウム メタンチオラート (116 mg) を室温で加え、窒素雰囲気下、同温で 5 分間撹拌した。反応混合物に水を室温で加え、水層を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (60.1 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.05 (3H, s), 3.77 (2H, s), 3.94 (3H, s), 6.84 (1H, d, J = 15.4 Hz), 7.50 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.57 (2H, s), 7.70-7.86 (3H, m), 8.09 (1H, s), 8.53 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.78 (1H, s), 10.45 (1H, s).
(E) (2E)-N-(4-ブロモ-3-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリルアミド
(2E)-N-(4-ブロモ-3-((メチルチオ)メチル)フェニル)-3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリルアミド (60.1 mg) およびメタノール (10 mL) の混合物にオキソン(500 mg) の水 (2 mL) 溶液を室温で加え、同温で10 分間撹拌した。反応混合物に水を加え、析出物をろ別し、水および IPE で洗浄して標題化合物 (58.1 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.05 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.67 (2H, s), 6.87 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.63-7.95 (6H, m), 8.18 (1H, s), 8.61 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.83 (1H, s), 10.60 (1H, s).
実施例 224
(2E)-3-(4-(1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-N-(4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル)アクリルアミド
(2E)-3-(4-クロロピリジン-3-イル)-N-(4-(モルホリノメチル)フェニル)アクリルアミド (100 mg)、イミダゾール (38 mg)、DMF (2 mL) および炭酸セシウム (182 mg) の混合物を、窒素雰囲気下、100 ℃ で終夜撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液の溶媒を減圧下留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、NH シリカゲルを用いてろ過した。ろ液の溶媒を減圧下留去し、残渣を酢酸エチルおよびTHF に溶かし、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物(7.6 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMF) δ 2.69-2.78 (4H, m), 3.82 (2H, s), 3.94-4.00 (4H, m), 7.33 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.58-7.71 (3H, m), 7.78 (1H, d, J = 15.8 Hz), 7.94-8.08 (4H, m), 8.42 (1H, s), 9.13 (1H, d, J = 5.3 Hz), 9.41 (1H, s), 10.73 (1H, s).
実施例228
(2E)-N-(4-(1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)フェニル)-3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリルアミド
(A) 1-(4-ブロモフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-メチルプロパン-2-オール
1.13 M メチルリチウムのジエチルエーテル溶液 (2.2 mL) をエチル 2-(4-ブロモフェニル)-2,2-ジフルオロアセタート (140 mg) およびジエチルエーテル (5 mL) の混合物に氷冷下で滴下し、室温で 19 時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物の粗生成物 (133 mg) を得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.29 (6H, t, J = 1.3 Hz), 1.87 (1H, brs), 7.39 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.7 Hz).
(B) (2E)-N-(4-(1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)フェニル)-3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリルアミド
(2E)-3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリルアミド (96 mg)、1-(4-ブロモフェニル)-1,1-ジフルオロ-2-メチルプロパン-2-オール (133 mg)、Xantphos (26 mg)、Pd2(dba)3 (21 mg)、ナトリウム tert-ブトキシド (61 mg) およびトルエン (2 mL) の混合物を、マイクロ波照射下、120 ℃ で 45 分間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (29 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 (6H, s), 3.94 (3H, s), 5.24 (1H, s), 6.87 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.41-7.53 (3H, m), 7.70-7.83 (4H, m), 8.09 (1H, s), 8.53 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.79 (1H, s), 10.46 (1H, s).
実施例 229
(2E)-N-(4-シクロプロピル-3-((2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル)フェニル)-3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリルアミド
(A) tert-ブチル (4-ブロモ-3-(((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)メチル)フェニル)カルバマートおよびtert-ブチル (4-ブロモ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)カルバマート
(5-アミノ-2-ブロモフェニル)メタノール (2.65 g)、2 炭酸ジ-tert-ブチル (13.25 mL)、1 N 水酸化ナトリウム水溶液 (95 mL) および THF (65 mL) の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、tert-ブチル (4-ブロモ-3-(((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)メチル)フェニル)カルバマートの粗生成物 (1.39 g) および tert-ブチル (4-ブロモ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)カルバマート (2.56 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.44 (9H, s), 1.47 (9H, s), 5.05 (2H, s), 7.34 (1H, dd, J = 8.8, 2.5 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.63 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.57 (1H, s).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.47 (9H, s), 4.43 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.39 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.47 (1H, s).
(B) tert-ブチル (3-(((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)メチル)-4-シクロプロピルフェニル)カルバマート
窒素雰囲気下、tert-ブチル (4-ブロモ-3-(((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)メチル)フェニル)カルバマートの粗生成物 (1.39 g)、シクロプロピルボロン酸 (261 mg)、酢酸パラジウム (34 mg)、トリシクロヘキシルホスフィン (128 mg)、りん酸カリウム (968 mg)、トルエン (9 mL) および水 (3 mL) の混合物を 100 ℃ で終夜撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (767.2 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.48-0.66 (2H, m), 0.79-0.94 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.46 (9H, s), 1.77-1.94 (1H, m), 5.20 (2H, s), 6.92 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.45 (1H, d, J = 2.3 Hz), 9.29 (1H, s).
(C) tert-ブチル (4-シクロプロピル-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)カルバマート
tert-ブチル (3-(((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)メチル)-4-シクロプロピルフェニル)カルバマート (762 mg)、THF (8 mL) およびエタノール (4 mL) の混合物に 1 N 水酸化ナトリウム水溶液 (8 mL) を室温で加え、80 ℃ で終夜撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、標題化合物 (518 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.46-0.60 (2H, m), 0.74-0.89 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.73-1.90 (1H, m), 4.61 (2H, d, J = 5.3 Hz), 5.06 (1H, t, J = 5.4 Hz), 6.81 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.52 (1H, s), 9.18 (1H, s).
(D) tert-ブチル (4-シクロプロピル-3-((2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル)フェニル)カルバマート
tert-ブチル (4-シクロプロピル-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)カルバマート (145 mg)、2,2,2-トリフルオロエタノール (0.395 mL) およびトルエン (8 mL) の混合物に、ADDP (222 mg) およびトリブチルホスフィン (0.217 mL) を室温で加え、窒素雰囲気下、同温で 20 分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル/ヘキサン (1/1) を加え、不溶物をろ別した。ろ液の溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (165.8 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.48-0.60 (2H, m), 0.80-0.91 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.81-1.96 (1H, m), 4.13 (2H, q, J = 9.5 Hz), 4.76 (2H, s), 6.89 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.45 (1H, s), 9.26 (1H, s).
(E) (2E)-N-(4-シクロプロピル-3-((2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル)フェニル)-3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリルアミド
4 M 塩化水素 CPME 溶液 (2 mL) をtert-ブチル(4-シクロプロピル-3-((2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル)フェニル)カルバマート (85.8 mg) に室温で加え、同温で 20 分間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣、HATU (142 mg)、(2E)-3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリル酸 (57 mg)、DIEA (0.130 mL) および DMF (2 mL) の混合物を、窒素雰囲気下、室温で 30 分間撹拌した。反応混合物に水を加え、析出物をろ別し、水で洗浄した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (66.1 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.53-0.68 (2H, m), 0.82-0.96 (2H, m), 1.92 (1H, s), 3.93 (3H, s), 4.18 (2H, q, J = 9.3 Hz), 4.83 (2H, s), 6.85 (1H, d, J = 15.4 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.49 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.57-7.79 (4H, m), 8.08 (1H, s), 8.53 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.77 (1H, s), 10.28 (1H, s).
実施例 230
(2E)-N-(3-((アセチル(メチル)アミノ)メチル)-4-ブロモフェニル)-3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリルアミド
(A) tert-ブチル (4-ブロモ-3-((N-メチルアセトアミド)メチル)フェニル)カルバマート
tert-ブチル (4-ブロモ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)カルバマート (150 mg)、トリエチルアミン (0.208 mL)、および THF (3 mL) の混合物に、メタンスルホニルクロリド (0.077 mL) を 0 ℃ で加え、窒素雰囲気下、室温で 20 分間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣、N-メチルアセトアミド (181 mg) および DMF (2 mL) の混合物に、60 % 水素化ナトリウム (59.6 mg) を 0 ℃ で加え、窒素雰囲気下、室温で 10 分間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して、標題化合物の粗生成物 (179 mg) を得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.46 (9H, s), 1.92-2.16 (3H, m), 2.69-3.05 (3H, m), 4.36-4.54 (2H, m), 7.04-7.27 (1H, m), 7.37-7.59 (2H, m), 9.33-9.57 (1H, m).
(B) (2E)-N-(3-((アセチル(メチル)アミノ)メチル)-4-ブロモフェニル)-3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリルアミド
4 M 塩化水素 CPME 溶液 (3 mL) をtert-ブチル(4-ブロモ-3-((N-メチルアセトアミド)メチル)フェニル)カルバマートの粗生成物(179 mg) に室温で加え、同温で 1 時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣、HATU (285 mg)、(2E)-3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリル酸 (115 mg)、DIEA (0.262 mL) および DMF (3 mL) の混合物を、窒素雰囲気下、室温で 1 時間撹拌した。反応混合物に水を加え、析出物をろ別し、水で洗浄した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (115 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.96-2.18 (3H, m), 2.85-3.06 (3H, m), 3.93 (3H, s), 4.47-4.62 (2H, m), 6.70-6.87 (1H, m), 7.41 (1H, s), 7.49 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.53-7.84 (4H, m), 8.09 (1H, s), 8.53 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.77 (1H, s), 10.25-10.64 (1H, m).
実施例 233
(2E)-N-(4-シクロプロピル-3-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリルアミド
窒素雰囲気下、(2E)-N-(4-ブロモ-3-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)-3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリルアミド (55.1 mg)、シクロプロピルボロン酸 (19.91 mg)、酢酸パラジウム (2.6 mg)、トリシクロヘキシルホスフィン (9.75 mg)、りん酸カリウム (73.8 mg)、トルエン (1.5 mL)、DME (0.5 mL) および水 (0.5 mL) の混合物を 100 ℃ で終夜撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、残渣をエタノールに懸濁させた後、IPE で洗浄して標題化合物 (10.3 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.63 (2H, d, J = 5.1 Hz), 0.93 (2H, d, J = 8.5 Hz), 2.05-2.21 (1H, m), 3.05 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.69 (2H, s), 6.86 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.49 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.59-7.79 (4H, m), 8.08 (1H, s), 8.53 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.77 (1H, s), 10.34 (1H, s).
実施例 244
(2E)-3-(6-ヒドロキシ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-N-(4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル)アクリルアミド
(2E)-3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-N-(4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル)アクリルアミド (100 mg) および酢酸エチル (2 mL) の混合物に 70 % m-クロロ過安息香酸 (122 mg) を室温で加え、同温で10分間撹拌した。析出物をろ別し、酢酸エチルおよび IPE で洗浄した。得られた固体および無水酢酸 (2 mL) の混合物を終夜加熱還流し、溶媒を減圧下留去した。残渣に酢酸エチルおよび THF を加え、不溶物をろ過し、ろ液の溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル) で精製した。得られた固体とメタノール (0.5 mL) の混合物に、1 N 水酸化ナトリウム水溶液 (0.248 mL) を室温で加え、同温で 5 分間撹拌した。反応混合物に 1 N 塩酸 (2.248 mL) を加え、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (3.7 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.15-2.30 (3H, m), 3.24-4.06 (8H, m), 4.53-4.67 (2H, m), 6.64 (1H, d, J = 15.4 Hz), 7.15-7.25 (2H, m), 7.37 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.51-7.72 (2H, m), 7.60 (1H, s), 7.75 (1H, s), 7.93-8.15 (2H, m), 8.55 (1H, brs), 8.80 (1H, brs).
実施例 247
(2E)-3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-N-(2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)アクリルアミド
実施例 248
(2E)-3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-N-(2-(トリフルオロアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)アクリルアミド
(A) (2E)-tert-ブチル7-(3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリルアミド)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート
HATU (670 mg) を(2E)-3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリル酸 (300 mg)、tert-ブチル7-アミノ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート (292 mg)、DIEA (0.616 mL) および DMF (5 mL) の混合物に室温で加え、窒素雰囲気下、同温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた固体を IPE で洗浄して標題化合物 (436.5 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.96-1.19 (4H, m), 1.43 (9H, s), 2.65-2.81 (2H, m), 3.55 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.76-3.91 (1H, m), 4.48 (2H, s), 6.84 (1H, d, J = 15.8 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.29-7.79 (5H, m), 8.19 (1H, s), 8.53 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.77 (1H, s), 10.26 (1H, s).
(B) (2E)-3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-N-(2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)アクリルアミド
(2E)-3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-N-(2-(トリフルオロアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)アクリルアミド
トリフルオロ酢酸 (3 mL) を(2E)-tert-ブチル 7-(3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリルアミド)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート (86.3 mg) に室温で加え、同温で 10 分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣とアセトニトリル (2 mL) の混合物に、トリエチルアミン (0.248 mL) および2,2,2-トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート (0.128 mL) を室温で加え、窒素雰囲気下、50 ℃ で 1 時間撹拌した。反応混合物に水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、(2E)-3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-N-(2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)アクリルアミド (48.9 mg) および (2E)-3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-N-(2-(トリフルオロアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)アクリルアミド (1.2 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.94-1.07 (2H, m), 1.07-1.18 (2H, m), 2.73-2.83 (2H, m), 2.87-2.98 (2H, m), 3.28-3.44 (2H, m), 3.73-3.91 (3H, m), 6.83 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.34-7.55 (3H, m), 7.72 (2H, t, J = 7.7 Hz), 8.18 (1H, s), 8.52 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.77 (1H, s), 10.21 (1H, s).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.93-1.08 (2H, m), 1.11 (2H, brs), 2.82-2.94 (2H, m), 3.73-3.92 (3H, m), 4.74 (2H, s), 6.85 (1H, d, J = 15.3 Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.45-7.56 (2H, m), 7.59-7.78 (3H, m), 8.19 (1H, s), 8.53 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.78 (1H, s), 10.31 (1H, s).
実施例 250
(2E)-N-(2-フルオロ-4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル)-3-(4-(2-メトキシ-1,3-チアゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)アクリルアミド
HATU (133 mg) を(2E)-3-(4-(2-メトキシチアゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)アクリル酸 (52 mg)、2-フルオロ-4-(モルホリノメチル)アニリン (53 mg)、DIEA (0.106 mL) および DMF (2 mL) の混合物に室温で加え、同温で 2 時間撹拌した。反応混合物に水および飽和炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、酢酸エチル/ヘプタンから固体化して標題化合物 (33 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.32-2.40 (4H, m), 3.45 (2H, s), 3.54-3.62 (4H, m), 4.11 (3H, s), 7.04-7.17 (2H, m), 7.22 (1H, d, J = 11.9 Hz), 7.48 (1H, s), 7.53 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.77 (1H, d, J = 15.4 Hz), 8.04 (1H, t, J = 8.4 Hz), 8.59 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.83 (1H, s), 10.06 (1H, s).
実施例 251
(2E)-3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-N-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)アクリルアミド
HATU (213 mg) を(2E)-3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリル酸 (100 mg)、1-メチル-1H-インドール-5-アミン (54.5 mg)、DIEA (0.195 mL) および DMF (4 mL) の混合物に室温で加え、窒素雰囲気下、同温で 1 時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、エタノール/ヘキサンから再結晶して、標題化合物 (102 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.97-1.18 (4H, m), 3.78 (3H, s), 3.80-3.92 (1H, m), 6.39 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.88 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.31 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.39 (2H, s), 7.51 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.66-7.78 (2H, m), 8.05 (1H, s), 8.19 (1H, s), 8.52 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.78 (1H, s), 10.15 (1H, s).
実施例 260
(2E)-3-(5-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-N-(2-フルオロ-4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル)アクリルアミド
(A) (2E)-エチル 3-(4-クロロ-5-フルオロピリジン-3-イル)アクリラート
60 ％ 水素化ナトリウム (0.29 g) と THF (4 mL) の混合物に、エチル 2-(ジエトキシホスホリル)アセタート (1.4 mL) およびTHF (4 mL) の混合物を氷冷下で加え、同温で 25 分間撹拌した。反応混合物に 4-クロロ-5-フルオロニコチンアルデヒド (1.0 g) と DMF (4 mL) の混合物を氷冷下で加え、室温まで昇温しながら 16 時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を氷冷下で加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.3 g) を得た。
MS: [M+H]+ 230.2.
(B) (2E)-エチル 3-(5-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリラート
(2E)-エチル 3-(4-クロロ-5-フルオロピリジン-3-イル)アクリラート (500 mg)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール (498 mg)、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル (95 mg)、Pd2(dba)3(100 mg)、炭酸セシウム (1774 mg)、DME (14 mL) および 水 (2 mL) の混合物を、窒素雰囲気下、85 ℃ で 16 時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (450 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 276.2.
(C) (2E)-3-(5-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリル酸
(2E)-エチル 3-(5-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリラート (450 mg)、エタノール (4 mL) および THF (4 mL) の混合物に、2 N 水酸化ナトリウム水溶液 (3.3 mL) を氷冷下で加え、室温で 2 時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に氷冷下、1 N 塩酸を加えて pH 3 に調整した。析出固体をろ取し水で洗浄して標題化合物 (243 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 248.2.
(D) (2E)-3-(5-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-N-(2-フルオロ-4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル)アクリルアミド
HATU (189 mg) を(2E)-3-(5-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリル酸 (82 mg)、2-フルオロ-4-(モルホリノメチル)アニリン(77 mg)、DIEA (0.12 mL) および DMF (2 mL) の混合物に室温で加え、同温で 3 時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、酢酸エチル/ヘプタンから固体化して標題化合物 (75 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.30-2.40 (4H, m), 3.45 (2H, s), 3.51-3.62 (4H, m), 3.96 (3H, s), 7.07-7.28 (3H, m), 7.52-7.71 (2H, m), 8.04 (1H, s), 8.11 (1H, s), 8.62 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.69 (1H, s), 10.06 (1H, s).
実施例 265
(2E)-3-(6-メトキシ-3,4'-ビピリジン-3'-イル)-N-(4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル)アクリルアミド
(2E)-3-(4-クロロピリジン-3-イル)-N-(4-(モルホリノメチル)フェニル)アクリルアミド (200 mg)、2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン (263 mg)、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル (24.49 mg)、Pd2(dba)3(25.6 mg)、2 M 炭酸セシウム水溶液 (0.699 mL) およびDME (3.5 mL) の混合物を、窒素雰囲気下、80 ℃ で 8 時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた固体を IPE で洗浄して標題化合物 (115 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.34 (4H, d, J = 4.3 Hz), 3.41 (2H, s), 3.51-3.62 (4H, m), 3.94 (3H, s), 6.90 (1H, d, J = 15.8 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.47 (2H, dd, J = 10.4, 5.3 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 8.24 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.64 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.92 (1H, s), 10.28 (1H, s).
実施例 266
(2E)-3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-N-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)アクリルアミド
(A) 5-ニトロ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール
5-ニトロ-1H-インドール (500 mg)、2,2,2-トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート (0.798 mL) およびDMF (5 mL) の混合物に、60 % 水素化ナトリウム (148 mg) を 0 ℃ で加え、窒素雰囲気下、室温で 1 時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、析出物をろ取し、水で洗浄した。得られた固体を酢酸エチルに溶解し、溶媒を減圧下留去して標題化合物の粗生成物 (752 mg) を得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ5.36 (2H, q, J = 9.2 Hz), 6.87 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.67 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.85 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.11 (1H, dd, J = 9.1, 2.4 Hz), 8.61 (1H, d, J = 2.3 Hz).
(B) 1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-アミン
5-ニトロ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール (752 mg) と酢酸 (15 mL) の混合物に、亜鉛粉末 (2.014 g) を氷冷下加え、室温で 20 分間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣に炭酸カリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (184 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.33 (2H, brs), 5.02 (2H, q, J = 9.4 Hz), 6.24 (1H, dd, J = 3.2, 0.8 Hz), 6.56 (1H, dd, J = 8.7, 2.1 Hz), 6.68 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.17 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.5 Hz).
(C) (2E)-3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-N-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-イル)アクリルアミド
HATU (112 mg) を(2E)-3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリル酸 (50 mg)、1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インドール-5-アミン (42 mg)、DIEA (0.103 mL) および DMF (1 mL) の混合物に室温で加え、窒素雰囲気下、同温で 2 時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、エタノール/ヘキサンから再結晶して標題化合物 (46.9 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.94-1.09 (2H, m), 1.09-1.17 (2H, m), 3.73-3.95 (1H, m), 5.01-5.31 (2H, m), 6.54 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.88 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.34-7.46 (2H, m), 7.51 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.74 (2H, t, J = 7.8 Hz), 8.08 (1H, s), 8.19 (1H, s), 8.52 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.79 (1H, s), 10.21 (1H, s).
実施例 269
(2E)-N-(4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル)-3-(6-オキソ-1,6-ジヒドロ-3,4'-ビピリジン-3'-イル)アクリルアミド
(2E)-3-(6-メトキシ-3,4'-ビピリジン-3'-イル)-N-(4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル)アクリルアミド (100 mg) および DMF (0.3 mL) の混合物に、塩化ピリジニウム (268 mg) を室温で加え、窒素雰囲気下、130 ℃ で 2 時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、ろ過した。ろ液の溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (32.5 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.95-3.30 (4H, m), 3.67-3.97 (4H, m), 4.29 (2H, d, J = 4.1 Hz), 6.49 (1H, d, J = 10.2 Hz), 6.95 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.46-7.64 (6H, m), 7.79 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.66 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.90 (1H, s), 10.63 (2H, s).
実施例 273
(2E)-3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-フルオロピリジン-3-イル)-N-(2-フルオロ-4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル)アクリルアミド
HATU (943 mg) を(2E)-3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-フルオロピリジン-3-イル)アクリル酸 (450 mg)、2-フルオロ-4-(モルホリノメチル)アニリン (380 mg)、DIEA (0.90 mL) および DMF (7 mL) の混合物に室温で加え、同温で 16 時間撹拌した。反応混合物に氷冷下、水を加え、酢酸エチル/THF 混合液で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、酢酸エチル/IPEから再結晶して標題化合物 (362 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.96-1.05 (2H, m), 1.09-1.17 (2H, m), 2.30-2.39 (4H, m), 3.45 (2H, s), 3.52-3.62 (4H, m), 3.89 (1H, tt, J = 7.4, 3.8 Hz), 7.08-7.28 (3H, m), 7.55-7.72 (2H, m), 8.03 (1H, t, J = 8.3 Hz), 8.18 (1H, d, J = 1.1 Hz), 8.63 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.70 (1H, s), 10.06 (1H, s).
実施例 275
(2E)-N-(4-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)フェニル)-3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリルアミド
HATU (118 mg) を(2E)-3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリル酸 (50 mg)、4-((1H-イミダゾール-1-イル)メチル)アニリン (36 mg)、DIEA (0.109 mL) および DMF (1 mL) の混合物に室温で加え、窒素雰囲気下、同温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた固体を IPE で洗浄して標題化合物 (38.9 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.93 (3H, s), 5.29 (2H, s), 6.27 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.84 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.43-7.52 (2H, m), 7.62-7.82 (5H, m), 8.08 (1H, s), 8.52 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.77 (1H, s), 10.32 (1H, s).
実施例 283
(2E)-3-(4-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-3-イル)-N-(4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル)アクリルアミド
(A) 2-(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン
4-ブロモ-2-フルオロ-1-ニトロベンゼン (5011 mg)、ビス(ピナコラト)二ホウ素 (8676 mg)、酢酸カリウム (6706 mg)、PdCl2(dppf) CH2Cl2 adduct (930 mg) および DME (50 mL) の混合物を、窒素雰囲気下、100 ℃ で 14 時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル (50 mL) で希釈し、不溶物をろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (4224 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.36 (12H, s), 7.64-7.73 (2H, m), 7.97-8.04 (1H, m).
(B) (2E)-3-(4-(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)ピリジン-3-イル)-N-(4-(モルホリノメチル)フェニル)アクリルアミド
(2E)-3-(4-クロロピリジン-3-イル)-N-(4-(モルホリノメチル)フェニル)アクリルアミド(609 mg)、2-(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン (685 mg)、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル (74.6 mg)、Pd2(dba)3(104 mg)、 2 M 炭酸セシウム水溶液 (2.55 mL) および DME (15 mL) の混合物を、窒素雰囲気下、80 ℃ で 14 時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル (30 mL) で希釈した後、無水硫酸マグネシウムを加え、不溶物をろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (432 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 463.1.
(C) (2E)-3-(4-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-3-イル)-N-(4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル)アクリルアミド
(2E)-3-(4-(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)ピリジン-3-イル)-N-(4-(モルホリノメチル)フェニル)アクリルアミド (48.7 mg) およびエタノール (2 mL) の混合物に、シクロプロピルメタンアミン (0.091 mL) を室温で加え、70 ℃ まで昇温し、同温で15 時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にギ酸 (2 mL) および還元鉄 (77 mg) を室温で加え、100 ℃ まで昇温し、同温で 4 時間撹拌した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル (20 mL) および飽和重曹水溶液 (20 mL) で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサン (1/1) で洗浄後、ろ別し標題化合物 (19 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.33-0.53 (4H, m), 1.28-1.41 (1H, m), 2.27-2.38 (4H, m), 3.39 (2H, s), 3.51-3.61 (4H, m), 4.14 (2H, d, J = 7.2 Hz), 6.92 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.19-7.30 (3H, m), 7.49-7.63 (4H, m), 7.73 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.39 (1H, s), 8.64 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.93 (1H, s), 10.27 (1H, s).
実施例 288
(2E)-3-(4-(1-((1-フルオロシクロプロピル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-N-(4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル)アクリルアミド
(A) 1-((1-フルオロシクロプロピル)メチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール
4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール (400 mg)、65 % (1-フルオロシクロプロピル)メタノール (170.5 mg)、PPh3 (811 mg) および THF (4 mL) の混合物に 2.2 M DEAD トルエン溶液 (1.406 mL) を室温で加え、窒素雰囲気下、同温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (222.9 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.78-0.91 (2H, m), 1.07-1.22 (2H, m), 1.32 (12H, s), 4.47 (2H, d, J = 20.8 Hz), 7.81 (1H, s), 7.86 (1H, s).
(B) (2E)-3-(4-(1-((1-フルオロシクロプロピル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-N-(4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル)アクリルアミド
(2E)-3-(4-クロロピリジン-3-イル)-N-(4-(モルホリノメチル)フェニル)アクリルアミド (100 mg)、1-((1-フルオロシクロプロピル)メチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール (89 mg)、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル (12.24 mg)、Pd2(dba)3(17.06 mg)、2 M 炭酸セシウム水溶液 (0.349 mL) およびDME (2 mL) の混合物を、窒素雰囲気下、80 ℃ で 8 時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた固体を IPE で洗浄して標題化合物 (48.3 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.92-1.21 (4H, m), 2.29-2.38 (4H, m), 3.42 (2H, s), 3.56 (4H, d, J = 4.3 Hz), 4.63 (2H, d, J = 22.6 Hz), 6.86 (1H, d, J = 15.8 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.54 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.76 (1H, d, J = 15.4 Hz), 7.83 (1H, s), 8.18 (1H, s), 8.54 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.79 (1H, s), 10.29 (1H, s).
実施例 289
(2E)-3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-N-(2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)アクリルアミド
HATU (644.1 mg) を(2E)-3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリル酸 (252.9 mg)、2-(2,2,2-トリフルオロエチル)イソインドリン-5-アミン(236.1 mg)、DIEA (0.867 mL) およびDMF (3 mL) の混合物に室温で加え、窒素雰囲気下、同温で3 時間撹拌した。反応混合物に水を加え、水層を酢酸エチル/THF 混合液で抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物の粗生成物 (364.6 mg) を得た。得られた粗生成物 (全量) を酢酸エチル (56 mL) に85 ℃ で溶かし、ヘキサン (28 mL) を同温で滴下した。混合物を同温で 30 分間、室温で 1 時間撹拌した後、析出物をろ別し、酢酸エチル/ヘキサン (2/1) で洗浄して標題化合物 (268.7 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.54 (2H, q, J = 10.2 Hz), 3.94 (3H, s), 4.06 (2H, s), 4.09 (2H, s), 6.85 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.50 (2H, d, J = 5.3 Hz), 7.68-7.82 (3H, m), 8.09 (1H, s), 8.53 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.77 (1H, s), 10.31 (1H, s).
実施例291
(2E)-3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-N-(4-(1,1-ジフルオロ-2-メトキシエチル)フェニル)アクリルアミド
(A) 2,2-ジフルオロ-2-(4-ニトロフェニル)エタノール
NaBH4 (1.5 g) をエチル 2,2-ジフルオロ-2-(4-ニトロフェニル)アセタート (5 g) およびエタノール (50 mL) の混合物に室温で加えた。反応混合物を同温で 20 分撹拌後、反応混合物に 1 N 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を 1 N 塩酸、飽和重曹水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をヘキサンで洗浄して標題化合物 (3.9 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3.91 (2H, td, J = 13.7, 6.3 Hz), 5.74 (1H, t, J = 6.3 Hz), 7.82 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.34 (2H, d, J = 9.1 Hz).
(B) 1-(1,1-ジフルオロ-2-メトキシエチル)-4-ニトロベンゼン
2,2-ジフルオロ-2-(4-ニトロフェニル)エタノール (1.00 g) とTHF (20 mL) の混合物に、60 ％ 水素化ナトリウム(0.45 g)を 50 ℃ で加え、同温で 15 分間撹拌した。反応混合物にヨードメタン (0.74 mL) を加え、室温で 2 日間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (943 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.42 (3H, s), 3.84 (2H, t, J = 12.3 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.30 (2H, d, J = 8.9 Hz).
(C) 1-(4-アミノフェニル)-2-メトキシエタノン
1-(1,1-ジフルオロ-2-メトキシエチル)-4-ニトロベンゼン (943 mg)、塩化カルシウム (482 mg)、エタノール (25 mL) および水 (8 mL) の反応混合物に、還元鉄 (970 mg) を 80 ℃ で加え、同温で 16 時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (440 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 166.1.
(D) 4-(1,1-ジフルオロ-2-メトキシエチル)アニリン
DAST (0.7 mL) を 1-(4-アミノフェニル)-2-メトキシエタノン (362 mg) およびトルエン (10 mL) の混合物に室温で加え、窒素雰囲気下、同温で 16 時間撹拌した。反応混合物に氷冷下、飽和重曹水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物の粗生成物 (78 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.51 (3H, s), 3.78-3.82 (2H, m), 4.67 (2H, s), 7.34 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.89 (2H, d, J = 7.9 Hz).
(E) (2E)-3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-N-(4-(1,1-ジフルオロ-2-メトキシエチル)フェニル)アクリルアミド
HATU (158 mg) を(2E)-3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリル酸 (64 mg)、4-(1,1-ジフルオロ-2-メトキシエチル)アニリンの粗生成物(78 mg)、DIEA (0.07 mL) および DMF (2 mL) の混合物に室温で加え、同温で 16 時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、酢酸エチル/ヘキサンから固体化して標題化合物 (26 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.09 (2H, dt, J = 7.4, 1.8 Hz), 1.18-1.24 (2H, m), 3.45 (3H, s), 3.69 (1H, dt, J = 7.3, 3.5 Hz), 3.82 (2H, t, J = 12.9 Hz), 6.64 (1H, d, J = 15.4 Hz), 7.37 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.66-7.79 (4H, m), 7.86 (1H, s), 8.00 (1H, d, J = 15.6 Hz), 8.55 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.83 (1H, s).
実施例292
(2E)-3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-N-(4-((ジフルオロメトキシ)メチル)フェニル)アクリルアミド
(A) 1-ブロモ-4-((ジフルオロメトキシ)メチル)ベンゼン
2,2-ジフルオロ-2-(フルオロスルホニル)酢酸 (476 mg) を (4-ブロモフェニル)メタノール (1.00 g)、硫酸ナトリウム (76 mg) および アセトニトリル (20 mL) の混合物に 45 ℃ で加え、同温で 3 時間撹拌し、次いで室温で 2 日間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物の粗生成物 (195 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.85 (2H, s), 6.01-6.57 (1H, m), 7.22-7.25 (2H, m), 7.50-7.53 (2H, m).
(B) (2E)-3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-N-(4-((ジフルオロメトキシ)メチル)フェニル)アクリルアミド
(2E)-3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリルアミド (211 mg)、1-ブロモ-4-((ジフルオロメトキシ)メチル)ベンゼン (195 mg)、Xantphos (116 mg)、Pd2(dba)3 (106 mg)、ナトリウム tert-ブトキシド (106 mg) およびトルエン (2 mL) の混合物を、マイクロ波照射下、140 ℃ で 1 時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、HPLC （C18、移動相 : 水/アセトニトリル（0.1 % TFA 含有系））にて分取し、得られた画分に飽和炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮して標題化合物 (6 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.11-1.19 (2H, m), 1.26-1.31 (2H, m), 3.69-3.80 (1H, m), 4.87 (2H, s), 5.97-6.60 (1H, m), 6.93-7.07 (1H, m), 7.31-7.39 (2H, m), 7.64-7.80 (3H, m), 7.87-8.06 (3H, m), 8.42-8.54 (1H, m), 8.54-8.63 (1H, m), 9.17-9.33 (1H, m).
実施例 302
(2E)-N-(2-(シクロプロピルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリルアミド
(A) (2E)-3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-N-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)アクリルアミド 3 塩酸塩
窒素雰囲気下、(2E)-tert-ブチル7-(3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリルアミド)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート (350 mg) およびメタノール (3.5 mL) の混合物に 2 N 塩化水素メタノール溶液 (5 mL) を室温で加え、終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に酢酸エチルを加え、析出物をろ別して酢酸エチルで洗浄し、標題化合物 (360.4 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.97-1.17 (4H, m), 2.90-3.02 (2H, m), 3.29-3.44 (2H, m), 3.55-3.64 (1H, m), 3.69-4.10 (2H, m), 4.22-4.34 (2H, m), 6.94 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.67-7.92 (4H, m), 8.39 (1H, s), 8.69 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.88 (1H, s), 9.21 (2H, brs), 10.55 (1H, s).
(B) (2E)-N-(2-(シクロプロピルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリルアミド
(2E)-3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-N-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)アクリルアミド 3 塩酸塩 （60 mg)、シクロプロパンカルバルデヒド (0.036 mL) および DMA (1 mL) の混合物に、NaBH(OAc)3 (128 mg) を室温で加え、同温で 20 分間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (26.8 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.09-0.21 (2H, m), 0.45-0.57 (2H, m), 0.87-0.98 (1H, m), 0.98-1.22 (4H, m), 2.35 (2H, d, J = 6.4 Hz), 2.65-2.83 (4H, m), 3.60 (2H, s), 3.77-3.92 (1H, m), 6.83 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.38 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.51 (2H, d, J = 4.5 Hz), 7.66-7.77 (2H, m), 8.19 (1H, s), 8.52 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.77 (1H, s), 10.19 (1H, s).
実施例306
(2E)-3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-N-(2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェニル)アクリルアミド
(A) (2E)-3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-N-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アクリルアミド
HATU (1.41 g) を(2E)-3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリル酸 (600 mg)、2-フルオロ-4-ヨードアニリン (650 mg)、DIEA (1.75 mL) および DMF (10 mL) の混合物に室温で加え、同温で 16 時間撹拌した。反応混合物に水を加え、析出した固体をろ取して標題化合物の粗生成物 (1.11 g) を得た。
MS: [M+H]+ 475.1.
(B) (2E)-3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-N-(2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェニル)アクリルアミド
(2E)-3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-N-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アクリルアミドの粗生成物 (150 mg)、1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール (82 mg)、PdCl2(dppf) CH2Cl2adduct (40 mg)、炭酸カリウム (100 mg)、DME (4 mL) および水 (0.8 mL) の混合物を、マイクロ波照射下、130 ℃ で 45 分間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、酢酸エチルで固体化して標題化合物 (50 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.98-1.07 (2H, m), 1.08-1.17 (2H, m), 3.77-3.94 (4H, m), 6.47 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.13 (1H, s), 7.39 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.45-7.59 (3H, m), 7.69-7.86 (2H, m), 8.20 (1H, s), 8.30 (1H, t, J = 8.5 Hz), 8.54 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.80 (1H, s), 10.22 (1H, s).
実施例 309
(2E)-3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-N-(4-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル)フェニル)アクリルアミド
(A) 3,3-ジフルオロ-1-(4-ニトロベンジル)アゼチジン
1-(ブロモメチル)-4-ニトロベンゼン (16.7 g)、3,3-ジフルオロアゼチジン塩酸塩 (10.0 g) およびアセトニトリル (100 mL) の混合物に、DIEA (48 mL) を室温で加え、同温で 2 日間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (16.65 g) を得た。
MS: [M+H]+ 229.1.
(A') 3,3-ジフルオロ-1-(4-ニトロベンジル)アゼチジン
1-(ブロモメチル)-4-ニトロベンゼン (41.7 g)、3,3-ジフルオロアゼチジン 塩酸塩 (25 g) およびアセトニトリル (250 mL) の混合物に、DIEA (118 mL) を室温で加え、同温で 2 日間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、標題化合物 (44 g) を得た。
MS: [M+H]+ 229.1.
(B) 4-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル)アニリン
3,3-ジフルオロ-1-(4-ニトロベンジル)アゼチジン (15.1 g)、活性炭(1.96 g)、三塩化鉄六水和物 (4.47 g)、THF (100 mL) およびメタノール (100 mL) の混合物に、ヒドラジン水和物 (25.0 mL) を室温で加え、75 ℃ で 7 時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣に水および飽和食塩水を加え、酢酸エチル/THF 混合液で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (13.7 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.48-3.70 (8H, m), 6.64 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.04-7.11 (2H, m).
(B'-1) 4-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル)アニリン
3,3-ジフルオロ-1-(4-ニトロベンジル)アゼチジン (44 g)、活性炭(4.4 g)、三塩化鉄六水和物 (14 g)、THF (250 mL) およびメタノール (250 mL) の混合物に、ヒドラジン水和物 (70 mL) を室温でゆっくり加え、反応混合物を 75 ℃ で 4 時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣に水および飽和食塩水を加え、酢酸エチル/THF 混合液で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (36.9 g) を得た。
(B'-2) 4-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル)アニリン 2 塩酸塩
4-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル)アニリン (39 g) の酢酸エチル (200 mL) 溶液に4 N 塩酸酢酸エチル溶液 (197 mL) を 0 ℃ で加え、同温で 1 時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣にトルエンを室温で加え、溶媒を減圧下留去した。残渣にメタノール (250 mL) およびIPE (200 mL) を加え、析出物をろ別し IPE で洗浄して標題化合物 (51.5 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.43 (2H, s), 4.63 (4H, s), 7.17 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.4 Hz).
(C) (2E)-3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-N-(4-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル)フェニル)アクリルアミド
DIEA (2.0 mL) を(2E)-3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリル酸 (731 mg)、4-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル)アニリン (604 mg)、HATU (1.75 g) および DMF (5 mL) の混合物に室温で加え、同温で 15 時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、酢酸エチル/エタノール/ヘプタンから再結晶して標題化合物 (606 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.96-1.08 (2H, m), 1.08-1.18 (2H, m), 3.57 (4H, t, J = 12.5 Hz), 3.67 (2H, s), 3.77-3.92 (1H, m), 6.85 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.51 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.58-7.80 (4H, m), 8.16 (1H, s), 8.53 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.76 (1H, s), 10.29 (1H, s).
(C') (2E)-3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-N-(4-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル)フェニル)アクリルアミド
DIEA (317 mL) を(2E)-3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリル酸 (151.1 g)、4-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル)アニリン 2 塩酸塩 (177 g)、EDCI(136 g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 1 水和物および DMF (1500 mL) の混合物に0 ℃ でゆっくり加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に酢酸エチル (1500 mL)、飽和重曹水溶液 (1130 mL) および水 (1900 mL) を加え、有機層を分離した後、水層を酢酸エチル (1500 mLついで800 mL) で抽出した。合わせた有機層を 28 % アンモニウム水溶液 (380 mL) および飽和食塩水 (1130 mL) で洗浄した後、有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、10% THF/酢酸エチル) で精製し、目的物を含む区画分を減圧下濃縮した。残渣にトルエン (2000 mL) を加え、溶媒を減圧下留去し、残渣に MTBE (2270 mL) を加え、室温で終夜撹拌した。析出物をろ別しMTBE (810 mL) で洗浄後、減圧下、室温で乾燥させ標題化合物 (227 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.98-1.07 (2H, m), 1.07-1.16 (2H, m), 3.57 (4H, t, J = 12.5 Hz), 3.67 (2H, s), 3.80-3.90 (1H, m), 6.85 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.27 (2H, d, J = 5.2 Hz), 7.51 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.63-7.76 (4H, m), 8.19 (1H, s), 8.53 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.78 (1H, s), 10.30 (1H, s).
実施例 316
(2E)-3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-N-(2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アクリルアミド
(A) 2,2,2-トリクロロエチル(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)カルバマート 塩酸塩
tert-ブチル 6-アミノ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート (500 mg)、トリエチルアミン (0.337 mL) および THF (10 mL) の混合物に、2,2,2-トリクロロエチル カルボノクロリダート (0.333 mL) を室温で加え、窒素雰囲気下、同温で 10 分間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣と酢酸エチル (5 mL) の混合物に、4 M 塩化水素酢酸エチル溶液 (5 mL) を室温で加え、窒素雰囲気下、同温で3 日間撹拌した。析出物をろ取し、酢酸エチルで洗浄して標題化合物 (652 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.97 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.29-3.41 (2H, m), 4.20 (2H, brs), 4.94 (2H, s), 7.16 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.34 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.40 (1H, s), 9.14 (2H, brs), 10.19 (1H, brs).
(B) 2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-アミン
2,2,2-トリクロロエチル (1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)カルバマート塩酸塩 (308 mg) と DMF (10 mL) の混合物に、トリエチルアミン (0.358 mL) および2,2,2-トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート (0.184 mL) を室温で加え、窒素雰囲気下、同温で終夜撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣と酢酸 (5 mL) の混合物に、亜鉛粉末 (559 mg) を室温で加え、同温で 30 分間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣に炭酸カリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (135.6 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 230.9.
(C) (2E)-3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-N-(2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アクリルアミド
HATU (100 mg) を(2E)-3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリル酸 (48.3 mg)、2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-アミン (40.2 mg)、DIEA (0.091 mL) および DMF (1 mL) の混合物に室温で加え、窒素雰囲気下、同温で 24 時間撹拌した。溶媒を減圧下留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製した。得られた固体をろ別し、酢酸エチルおよび IPE で洗浄して標題化合物 (53.3 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.93-1.19 (4H, m), 2.77-2.85 (2H, m), 2.87-2.98 (2H, m), 3.24-3.42 (2H, m), 3.77 (2H, s), 3.80-3.90 (1H, m), 6.84 (1H, d, J = 15.4 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.42 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.48-7.58 (2H, m), 7.72 (2H, t, J = 8.0 Hz), 8.19 (1H, s), 8.52 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.77 (1H, s), 10.21 (1H, s).
実施例 319
(2E)-3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-N-(2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)アクリルアミド
HATU (107.7 mg) を(2E)-3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリル酸 (47.4 mg)、2-(2,2,2-トリフルオロエチル)イソインドリン-5-アミン (40.6 mg)、DIEA (0.098 mL) および DMF (1 mL) の混合物に室温で加え、窒素雰囲気下、同温で 3 日間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサン (1/1) で洗浄して標題化合物 (34 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.99-1.20 (4H, m), 3.45-3.69 (2H, m), 3.77-3.93 (1H, m), 4.06 (2H, s), 4.09 (2H, brs), 6.85 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.43-7.55 (2H, m), 7.66-7.82 (3H, m), 8.19 (1H, s), 8.53 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.77 (1H, s), 10.30 (1H, s).
実施例 324
(2E)-3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-フルオロピリジン-3-イル)-N-(2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)アクリルアミド
(A) (2E)-エチル 3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-フルオロピリジン-3-イル)アクリラート
(2E)-エチル 3-(4-クロロ-5-フルオロピリジン-3-イル)アクリラート (800 mg)、1-シクロプロピル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール (923 mg)、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル (160 mg)、Pd2(dba)3(163 mg)、炭酸セシウム (2.76 g)、DME (21 mL) および水 (3 mL) の混合物を、窒素雰囲気下、85 ℃ で 24 時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、反応混合物に水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (495 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 302.2.
(B) (2E)-3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-フルオロピリジン-3-イル)アクリル酸
(2E)-エチル 3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-フルオロピリジン-3-イル)アクリラート (495 mg) のエタノール (5 mL) および THF (5 mL) 溶液に、2 N 水酸化ナトリウム水溶液 (3.29 mL) を室温で加え、同温で 2.5 時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に酢酸を室温で加え、pH を 4 に調整した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水を加え、析出物をろ別し、水で洗浄して標題化合物 (223 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 273.9.
(C) 5-ニトロ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)イソインドリン-1,3-ジオン
5-ニトロイソベンゾフラン-1,3-ジオン (10.16 g)、2,2,2-トリフルオロエタンアミン (10.42 ｇ) および酢酸(100 mL) の混合物を 100 ℃ で終夜撹拌した。反応混合物に水を 0 ℃ で加え、析出物をろ別しアセトニトリルに溶かし、溶媒を減圧下留去して標題化合物(13.62 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.49 (2H, q, J = 9.4 Hz), 8.22 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.59 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.68 (1H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz).
(D) 2-(2,2,2-トリフルオロエチル)イソインドリン-5-アミン
1.0 M THF ホウ素錯体 THF溶液 (190 mL) を 5-ニトロ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)イソインドリン-1,3-ジオン(5.21 g) の THF (50 mL) 溶液に室温で加え、窒素雰囲気下、終夜加熱還流した。反応混合物に 1 N 塩酸を 0 ℃ で加え、室温で1 時間撹拌し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して油状物を得た。得られた油状物 (全量)、10 % パラジウム炭素 (2.03 g) およびメタノール (100 mL) の混合物を水素雰囲気下 (1 atm)、室温で 30 分間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (2.74 g) を得た。
MS: [M+H]+ 216.9.
(E) (2E)-3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-フルオロピリジン-3-イル)-N-(2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)アクリルアミド
HATU (529.3 mg) を(2E)-3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-フルオロピリジン-3-イル)アクリル酸 (250.5 mg)、2-(2,2,2-トリフルオロエチル)イソインドリン-5-アミン(198.3 mg)、DIEA (0.480 mL) およびDMF (3 mL) の混合物に室温で加え、窒素雰囲気下、同温で 3 時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、IPE で洗浄後、ろ別し標題化合物の粗生成物 (350.2 mg) を得た。得られた粗生成物 (全量) を酢酸イソプロピル (22 mL) に80 ℃ で溶解し、ヘキサン (22 mL) を同温で滴下した。混合物を室温で 2 時間撹拌した後、析出物をろ別し酢酸イソプロピル/ヘキサン (1/2) で洗浄して標題化合物 (317.8 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.97-1.08 (2H, m), 1.09-1.20 (2H, m), 3.54 (2H, q, J = 10.2 Hz), 3.89 (1H, tt, J = 7.4, 3.8 Hz), 4.06 (2H, s), 4.09 (2H, s), 6.90 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8.2, 1.6 Hz), 7.59 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.65-7.73 (2H, m), 8.18 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.63 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.70 (1H, s), 10.33 (1H, s).
実施例 327
(2E)-3-(5-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-N-(2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)アクリルアミド
DIEA (0.6 mL) を(2E)-3-(5-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリル酸 2 塩酸塩 (230 mg)、2-(2,2,2-トリフルオロエチル)イソインドリン-5-アミン (186 mg)、HATU (293 mg) および DMF (3 mL) の混合物に室温で加え、同温で16時間撹拌した。反応混合物に水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチル/ヘキサンついでエタノールで再結晶して標題化合物 (205 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.47-3.61 (2 H, m), 3.96 (3 H, s), 3.99-4.17 (4 H, m), 6.84-6.96 (1 H, m), 7.16-7.27 (1 H, m), 7.42-7.52 (1 H, m), 7.52-7.65 (1 H, m), 7.65-7.72 (2 H, m), 8.04-8.14 (1 H, m), 8.57-8.66 (1 H, m), 8.66-8.74 (1 H, m), 10.24-10.39 (1 H, m).
実施例 328
(2E)-3-(4-(7-フルオロ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-3-イル)-N-(2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)アクリルアミド
(A) 6-ブロモ-7-フルオロ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
1-ブロモ-2,3-ジフルオロ-4-ニトロベンゼン (760.5 mg) およびメタノール (11 mL) の混合物に 40 % メチルアミンメタノール溶液 (3.216 mL) を室温で加え、60 ℃ で 2 時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をエタノール (30 mL) に溶かし、90 % 還元鉄 (926 mg) および 88 % ぎ酸 (0.640 mL) を室温で加え、100 ℃ で 2 時間撹拌した。反応混合物をろ過し、飽和重曹水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣と THF (20 mL) の混合物に、オルトぎ酸トリエチル (1.24 mL) および p-トルエンスルホン酸水和物 (55 mg) を室温で加え、1.5 時間加熱還流した。反応混合物に飽和重曹水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた固体をヘキサンに懸濁させ、ろ別し、ヘキサンで洗浄して標題化合物 (573.1 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 228.8.
(B) (2E)-tert-ブチル3-(4-(7-フルオロ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ピリジン-3-イル)アクリラート
(2E)-tert-ブチル3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)アクリラート (434 mg)、6-ブロモ-7-フルオロ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール (200 mg)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシ-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II) (62.9 mg)、SPhos (35.8 mg)、2 M 炭酸セシウム (0.873 ｍL) および DME (5 mL) の混合物をマイクロ波照射下、130 ℃ で 2 時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (303.7 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 354.0.
(C) (2E)-3-(4-(7-フルオロ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ピリジン-3-イル)アクリル酸 2 トリフルオロ酢酸塩
(2E)-tert-ブチル 3-(4-(7-フルオロ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ピリジン-3-イル)アクリラート (303.7 mg) にトリフルオロ酢酸 (10 mL) を室温で加え、同温で 1 時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた固体を IPE で洗浄して標題化合物 (410.2 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 297.9.
(D) (2E)-3-(4-(7-フルオロ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-3-イル)-N-(2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)アクリルアミド
HATU (146.1 mg) を(2E)-3-(4-(7-フルオロ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ピリジン-3-イル)アクリル酸 2 トリフルオロ酢酸塩 (119.4 mg)、2-(2,2,2-トリフルオロエチル)イソインドリン-5-アミン (51.1 mg)、DIEA (0.165 mL) および DMF (1 mL) の混合物に室温で加え、窒素雰囲気下、同温で 3 日間撹拌した。反応混合物に 0 ℃ で水を加え、析出物をろ別して水で洗浄し、メタノールに溶かした。溶媒を減圧下留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (67.1 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.52 (2H, q, J = 10.2 Hz), 3.94-4.11 (7H, m), 6.93 (1H, d, J = 15.8 Hz), 7.05-7.22 (2H, m), 7.30-7.45 (2H, m), 7.48 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.54-7.68 (2H, m), 8.32 (1H, s), 8.66 (1H, d, J = 4.7 Hz), 9.02 (1H, s), 10.27 (1H, s).
実施例330
(2E)-3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-N-(2-フルオロ-4-((2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル)フェニル)アクリルアミド
(A) 1-ブロモ-2-フルオロ-4-((2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル)ベンゼン
60 % 水素化ナトリウム (0.16 g) および DMF (5 mL) の混合物に 2,2,2-トリフルオロエタノール (0.42 g) および DMF (5 mL)の混合物を氷冷下加え、反応混合物を室温で 20 分間撹拌した。1-ブロモ-4-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゼン (1.04 g) および DMF (5 mL) の混合物を加え、室温で 16 時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.00 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.86 (2H, q, J = 8.6 Hz), 4.63 (2H, s), 6.94-7.07 (1H, m), 7.14 (1H, dd, J = 9.1, 1.9 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 8.2, 7.0 Hz).
(B) (2E)-3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-N-(2-フルオロ-4-((2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル)フェニル)アクリルアミド
(2E)-3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリルアミド (302 mg)、1-ブロモ-2-フルオロ-4-((2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル)ベンゼン (336 mg)、Xantphos (172 mg)、Pd2(dba)3(136 mg)、ナトリウム tert-ブトキシド (160 mg) およびトルエン (5 mL) の混合物を、マイクロ波照射下、130 ℃ で 30 分間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (184 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.95-1.08 (2H, m), 1.09-1.16 (2H, m), 3.77-3.91 (1H, m), 4.12 (2H, d, J = 9.4 Hz), 4.65 (2H, s), 7.03-7.14 (1H, m), 7.15-7.21 (1H, m), 7.24-7.32 (1H, m), 7.48-7.56 (1H, m), 7.72 (2H, d, J = 0.76 Hz), 8.19 (2H, s), 8.53 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.78 (1H, s), 10.03-10.14 (1H, m).
実施例332
(2E)-3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-フルオロピリジン-3-イル)-N-(2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)フェニル)アクリルアミド
(A) 1-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-2-メチルプロパン-2-オール
3 M メチルマグネシウムブロミドジエチルエーテル溶液 (23 mL) をエチル 2-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)アセタート(4.5 g) および THF (100 mL) の混合物に氷冷下で加え、室温で 3.5 時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水溶液を加え、不溶物をセライトを用いてろ別し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (3.7 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.23 (6H, s), 2.73 (2H, s), 6.86-6.92 (1H, m), 6.99-7.05 (1H, m), 7.47 (1H, d, J = 0.66 Hz).
(B) 1-(4-((ジフェニルメチレン)アミノ)-3-フルオロフェニル)-2-メチルプロパン-2-オール
1-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-2-メチルプロパン-2-オール(288 mg)、ジフェニルメタンイミン (283 mg)、BINAP (212 mg)、Pd2(dba)3 (120 mg)、ナトリウム tert-ブトキシド (160 mg) およびトルエン (10 mL) の混合物を、窒素雰囲気下、110 ℃ で 16 時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物の粗生成物 (515 mg) を得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
MS: [M+H]+ 348.2.
(C) 1-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)-2-メチルプロパン-2-オール
1-(4-((ジフェニルメチレン)アミノ)-3-フルオロフェニル)-2-メチルプロパン-2-オールの粗生成物 (515 mg) および THF (10 mL) の混合物に、2 N 塩酸 (2.2 mL) を室温で加え、同温で 1 時間撹拌した。反応混合物に氷冷下、飽和重曹水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (220 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 184.2.
(D) (2E)-3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-フルオロピリジン-3-イル)-N-(2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)フェニル)アクリルアミド
HATU (110 mg) を(2E)-3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-フルオロピリジン-3-イル)アクリル酸 (53 mg)、1-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)-2-メチルプロパン-2-オール(37 mg)、DIEA (0.1 mL) および DMF (2 mL) の混合物に室温で加え、同温で 2 日間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (29 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.96-1.08 (8H, m), 1.11-1.19 (2H, m), 2.64 (2H, s), 3.89 (1H, dt, J = 7.5, 3.5 Hz), 4.37 (1H, s), 7.01 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.07-7.19 (2H, m), 7.54-7.69 (2H, m), 7.94 (1H, t, J = 8.4 Hz), 8.18 (1H, s), 8.63 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.70 (1H, s), 10.01 (1H, s).
実施例 333
(2E)-N-(2-((1-フルオロシクロプロピル)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)-3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリルアミド
(A) 1-((ジベンジルアミノ)メチル)シクロプロパノール
エチル 2-(ジベンジルアミノ)アセタート (11.2 g)、チタンテトライソプロポキシド (2.398 mL) および THF (130 mL) の混合物に、3 M エチルマグネシウムブロミドジエチルエーテル溶液 (26.4 mL) を 0 ℃ で滴下し、窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (6.59 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.19-0.39 (2H, m), 0.46-0.63 (2H, m), 2.53 (2H, s), 3.66 (4H, s), 5.04 (1H, s), 7.16-7.26 (2H, m), 7.27-7.35 (4H, m), 7.36-7.43 (4H, m).
(B) N,N-ジベンジル-1-(1-フルオロシクロプロピル)メタンアミン
1-((ジベンジルアミノ)メチル)シクロプロパノール (6.59 g) およびトルエン (130 mL) の混合物に、DAST (7.16 mL) を室温で加え、窒素雰囲気下、同温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和水酸化ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (5.38 g) を得た。
MS: [M+H]+ 270.0.
(C) (1-フルオロシクロプロピル)メタンアミン塩酸塩
N,N-ジベンジル-1-(1-フルオロシクロプロピル)メタンアミン (5.38 g)、20 % 水酸化パラジウム (2.39 g) およびメタノール(150 mL) の混合物を水素雰囲気下 (1 atm)、室温で 2 時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液に 4 N 塩化水素酢酸エチル溶液 (14.98 mL) を加え、溶媒を減圧下留去し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、減圧下 80 ℃ で乾燥して、標題化合物 (1.51 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.83-0.98 (2H, m), 1.02-1.23 (2H, m), 4.52 (2H, d, J = 48.8 Hz), 8.78 (3H, brs).
(D) 2-((1-フルオロシクロプロピル)メチル)-5-ニトロイソインドリン-1,3-ジオン
4-ニトロフタル酸 無水物 (515.2 mg)、(1-フルオロシクロプロピル)メタンアミン塩酸塩 (332.5 mｇ)、トリエチルアミン(0.930 mL) およびトルエン (10 mL) の混合物を 1 時間加熱還流した。反応混合物に １ N 塩酸を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (263 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.11-1.23 (4H, m), 4.46 (2H, d, J = 48.2 Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.48 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.63 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz).
(E) 5-アミノ-2-((1-フルオロシクロプロピル)メチル)イソインドリン-1,3-ジオン
2-((1-フルオロシクロプロピル)メチル)-5-ニトロイソインドリン-1,3-ジオン (263 mg)、10 % パラジウム炭素 (112.9 mg) およびメタノール (30 mL) の混合物を水素雰囲気下 (1 atm)、室温で 2 時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液の溶媒を減圧下留去し、得られた個体をIPE で洗浄して標題化合物 (229.6 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 234.9.
(F) 2-((1-フルオロシクロプロピル)メチル)イソインドリン-5-アミン
1.0 M THF ホウ素錯体 THF溶液 (5.88 mL) を 5-アミノ-2-((1-フルオロシクロプロピル)メチル)イソインドリン-1,3-ジオン (229.6 mg) の THF (5 mL) 溶液に室温で加え、終夜加熱還流した。反応混合物に飽和重曹水溶液を室温で加え、水層を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (10.9 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 207.0.
(G) (2E)-N-(2-((1-フルオロシクロプロピル)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)-3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリルアミド
HATU (52.3 mg) を(2E)-3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリル酸 (15.4 mg)、2-((1-フルオロシクロプロピル)メチル)イソインドリン-5-アミン (10.9 mg)、DIEA (0.028 mL) および DMF (0.5 mL) の混合物に室温で加え、窒素雰囲気下、同温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた固体を IPE で洗浄して標題化合物 (8.1 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.65-0.75 (2H, m), 0.77-0.87 (2H, m), 3.94 (3H, s), 4.08 (2H, s), 4.11 (2H, s), 4.61 (2H, d, J = 49.5 Hz), 6.85 (1H, d, J = 15.4 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.42-7.53 (2H, m), 7.63-7.79 (3H, m), 8.09 (1H, s), 8.53 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.77 (1H, s), 10.27 (1H, s).
実施例 336
(2E)-3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-フルオロピリジン-3-イル)-N-(4-(6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタ-3-イルメチル)フェニル)アクリルアミド
(A) (2E)-tert-ブチル 3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-フルオロピリジン-3-イル)アクリラート
(2E)-tert-ブチル 3-(4-クロロ-5-フルオロピリジン-3-イル)アクリラート (3.51 g)、1-シクロプロピル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール (3.88 g)、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル (611 mg)、Pd2(dba)3(749 mg)、炭酸セシウム (10.7 g)、DME (70 mL) および水 (10 mL) の混合物を、窒素雰囲気下、85 ℃ で 15 時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、ろ液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (3.22 g) を得た。
MS: [M+H]+ 330.2.
(B) (2E)-3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-フルオロピリジン-3-イル)アクリル酸 2 塩酸塩
(2E)-tert-ブチル 3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-フルオロピリジン-3-イル)アクリラート (3.22 g) にトリフルオロ酢酸 (20 mL) を氷冷下加え、室温で1.5 時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に 15 % 塩化水素 CPME溶液 を加え、減圧下濃縮した。残渣にトルエンを加え、減圧下濃縮した。析出物をろ取し、CPME で洗浄して標題化合物 (3.30 g) を得た。
MS: [M+H]+ 274.1.
(C) (2E)-3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-フルオロピリジン-3-イル)-N-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)アクリルアミド
HATU (696 mg) を(2E)-3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-フルオロピリジン-3-イル)アクリル酸 2 塩酸塩 (600 mg)、(4-アミノフェニル)メタノール (275 mg)、DIEA (1.1 mL) および DMF (6 mL) の混合物に室温で加え、同温で 2 時間撹拌した。反応混合物に水を加え、反応混合物をさらに 30 分間撹拌した。析出固体をろ取し、水で洗浄して標題化合物 (550 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 379.3.
(D) (2E)-3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-フルオロピリジン-3-イル)-N-(4-ホルミルフェニル)アクリルアミド
二酸化マンガン (1.99 g) を(2E)-3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-フルオロピリジン-3-イル)-N-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)アクリルアミド (550 mg) および酢酸エチル (40 mL) の混合物に室温で加え、75 ℃ で 16 時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、ろ液を減圧下濃縮して標題化合物の粗生成物 (347 mg) を得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
MS: [M+H]+ 377.2.
(E) (2E)-3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-フルオロピリジン-3-イル)-N-(4-(6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタ-3-イルメチル)フェニル)アクリルアミド
6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン塩酸塩 (27 mg) を (2E)-3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-フルオロピリジン-3-イル)-N-(4-ホルミルフェニル)アクリルアミドの粗生成物 (60 mg)、メタノール (5 mL) および酢酸 (0.5 mL) の混合物に室温で加え、同温で 15 分間撹拌した。反応混合物に 2-ピコリンホウ素錯体 (29 mg) を加え、室温で 16 時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に 1 N 塩酸を加え、次いで酢酸エチル/ヘキサン混合液を加えた。水層を分離し、飽和炭酸カリウム水溶液を加えて酢酸エチル/THF 混合液で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (32 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.99-1.07 (2H, m), 1.10-1.16 (2H, m), 2.25-2.31 (1H, m), 2.64 (2H, d, J = 11.3 Hz), 2.80-2.89 (1H, m), 2.96 (2H, d, J = 11.1 Hz), 3.68 (2H, s), 3.89 (1H, tt, J = 7.4, 3.7 Hz), 4.41 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.91 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.59 (1H, d, J = 15.8 Hz), 7.63-7.70 (3H, m), 8.18 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.62 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.70 (1H, s), 10.33 (1H, s).
実施例 343
(2E)-3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-フルオロピリジン-3-イル)-N-(2-フルオロ-4-((3-メトキシアゼチジン-1-イル)メチル)フェニル)アクリルアミド
(A) (2E)-3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-フルオロピリジン-3-イル)アクリルアミド
28 % アンモニア水溶液 (288 mg) を (2E)-3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-フルオロピリジン-3-イル)アクリル酸 2 塩酸塩 (410 mg)、HATU (704 mg)、DIEA (0.9 mL) および DMF (6 mL) の混合物に室温で加え、同温で 2 日間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物(297 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 272.9.
(B) 1-(4-ブロモ-3-フルオロベンジル)-3-メトキシアゼチジン
DIEA (3.5 mL) を1-ブロモ-4-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゼン (1.81 g)、3-メトキシアゼチジン塩酸塩 (0.85 g) およびアセトニトリル (20 mL) の混合物に室温で加え、同温で 2 時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に飽和炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチル/THF 混合液で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.15 g) を得た。
MS: [M+H]+ 273.8.
(C) (2E)-3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-フルオロピリジン-3-イル)-N-(2-フルオロ-4-((3-メトキシアゼチジン-1-イル)メチル)フェニル)アクリルアミド
(2E)-3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-フルオロピリジン-3-イル)アクリルアミド (504 mg)、1-(4-ブロモ-3-フルオロベンジル)-3-メトキシアゼチジン (503 mg)、Xantphos (268 mg)、Pd2(dba)3 (212 mg)、ナトリウム tert-ブトキシド (249 mg) およびトルエン (20 mL) の混合物を、マイクロ波照射下、130 ℃ で 30 分間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製した後、エタノール/ヘキサンから再結晶して標題化合物 (316 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.97-1.08 (2H, m), 1.08-1.16 (2H, m), 2.80-2.89 (2H, m), 3.14 (3H, s), 3.43-3.52 (2H, m), 3.52-3.60 (2H, m), 3.83-3.92 (1H, m), 3.92-4.02 (1H, m), 7.04-7.22 (3H, m), 7.66 (2H, d, J = 0.76 Hz), 7.95-8.05 (1H, m), 8.18 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.63 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.70 (1H, s), 10.04 (1H, s).
実施例 345
(2E)-3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-フルオロピリジン-3-イル)-N-(4-((3-メトキシアゼチジン-1-イル)メチル)フェニル)アクリルアミド
(A) 1-(4-ブロモベンジル)-3-メトキシアゼチジン
DIEA (2.5 mL) を 1-ブロモ-4-(ブロモメチル)ベンゼン(1.01 g)、3-メトキシアゼチジン塩酸塩 (0.52 g) およびアセトニトリル (10 mL) の混合物に室温で加え、65 ℃ で 1.5 時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチル/THF 混合液で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (0.59 g) を得た。
MS: [M+H]+ 256.9.
(B) (2E)-3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-フルオロピリジン-3-イル)-N-(4-((3-メトキシアゼチジン-1-イル)メチル)フェニル)アクリルアミド
(2E)-3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-フルオロピリジン-3-イル)アクリルアミド (377 mg) 、1-(4-ブロモベンジル)-3-メトキシアゼチジン (394 mg)、Xantphos (202 mg)、Pd2(dba)3(157 mg)、ナトリウム tert-ブトキシド (176 mg)およびトルエン (20 mL) の混合物を、マイクロ波照射下、130 ℃ で 30 分間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し標題化合物の粗生成物 (244 mg) を得た。得られた粗生成物を HPLC （C18、移動相 : 水/アセトニトリル （0.1 % TFA 含有系）） にて分取し、得られた画分に飽和炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した後、残渣を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して標題化合物 (141 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.00-1.07 (2H, m), 1.09-1.17 (2H, m), 2.77-2.85 (2H, m), 3.14 (3H, s), 3.43-3.48 (2H, m), 3.49-3.54 (2H, m), 3.84-3.92 (1H, m), 3.92-4.00 (1H, m), 6.84-6.95 (1H, m), 7.14-7.27 (2H, m), 7.52-7.70 (4H, m), 8.09-8.25 (1H, m), 8.57-8.64 (1H, m), 8.67-8.72 (1H, m), 10.27-10.36 (1H, m).
実施例 348
(2E)-3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-フルオロピリジン-3-イル)-N-(4-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)フェニル)アクリルアミド
(A) 1-(4-ブロモフェニル)-2-メチルプロパン-2-オール
3.0 M メチルマグネシウムブロミドジエチルエーテル溶液 (49 mL) をエチル 2-(4-ブロモフェニル)アセタート (7.1 g) およびTHF (100 mL) の混合物に氷冷下で滴下し、室温で 1.5 時間撹拌した。反応混合物に氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物の粗生成物 (7.7 g) を得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.22 (6H, s), 1.55-1.64 (1H, m), 2.72 (2H, s), 7.10 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.4 Hz).
(B) 1-ブロモ-4-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ベンゼン
DAST (1.2 mL) を 1-(4-ブロモフェニル)-2-メチルプロパン-2-オールの粗生成物 (866 mg) およびトルエン (20 mL) の混合物に氷冷下で滴下し、室温で 16 時間撹拌した。反応混合物に氷冷下、飽和重曹水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (590 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.20-1.39 (6H, m), 2.74-2.98 (2H, m), 7.09 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.4 Hz).
(C) (2E)-3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-フルオロピリジン-3-イル)-N-(4-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)フェニル)アクリルアミド
(2E)-3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-フルオロピリジン-3-イル)アクリルアミド (199 mg)、1-ブロモ-4-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ベンゼン (172 mg)、Xantphos (111 mg)、Pd2(dba)3 (89 mg)、ナトリウム tert-ブトキシド (92 mg) およびトルエン (5 mL) の混合物を、マイクロ波照射下、130 ℃ で 30 分間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) および HPLC （C18、移動相 : 水/アセトニトリル （0.1 % TFA 含有系 ））にて分取し、得られた画分に飽和重曹水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮して標題化合物 (69 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.94-1.08 (2H, m), 1.09-1.20 (2H, m), 1.21-1.28 (3H, m), 1.28-1.33 (3H, m), 2.77-2.93 (2H, m), 3.81-3.97 (1H, m), 6.80-7.02 (1H, m), 7.12-7.27 (2H, m), 7.52-7.76 (4H, m), 8.12-8.24 (1H, m), 8.56-8.65 (1H, m), 8.65-8.75 (1H, m), 10.28-10.38 (1H, m).
実施例 352
(2E)-N-(2-(2,2-ジフルオロ-3-メトキシプロピル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)-3-(5-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリルアミド
(A) N-((1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル)メチル)-N-ベンジル-1-フェニルメタンアミン
1H-ベンゾトリアゾール-1-メタノール (10.06 g) とエタノール (250 mL) の混合物に、ジベンジルアミン (12.97 mL) を室温で加え、室温で 1 時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、析出物を IPE で洗浄して標題化合物 (19.99 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.70 (4H, s), 5.58 (2H, s), 7.18-7.46 (11H, m), 7.54 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.3 Hz).
(B) エチル 3-(ジベンジルアミノ)-2,2-ジフルオロプロパノアート
亜鉛粉末 (3.25 g) と THF (50 mL) の混合物に、クロロトリメチルシラン (3.02 mL) を室温で加え、同温で 2 分間撹拌した。反応混合物に、ブロモジフルオロ酢酸エチル (3.68 mL) を室温で滴下し、窒素雰囲気下、同温で 5 分間撹拌した。反応混合物に N-((1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル)メチル)-N-ベンジル-1-フェニルメタンアミン (7.85 g) の THF (60 mL) 溶液を室温で滴下し、同温で 1 時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水溶液を室温で加え、5 分間撹拌した後、反応混合物をろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (5.6 g) を得た。
MS: [M+H]+ 334.0.
(C) 3-(ジベンジルアミノ)-2,2-ジフルオロプロパン-1-オール
LAH (1.86 g) とジエチルエーテル(90 mL) の混合物に、エチル 3-(ジベンジルアミノ)-2,2-ジフルオロプロパノアート (5.6 g) のジエチエルエーテル (30 mL) 溶液を 0 ℃ で加え、窒素雰囲気下、同温で 10 分間撹拌した。反応混合物に水 (1.86 mL)、4 N 水酸化ナトリウム水溶液 (1.86 mL) および水 (5.58 mL) を 0 ℃ で加え、不溶物をろ過した。ろ液の溶媒を減圧下留去し、標題化合物 (4.57 g) を得た。
MS: [M+H]+ 292.0.
(D) N,N-ジベンジル-2,2-ジフルオロ-3-メトキシプロパン-1-アミン
3-(ジベンジルアミノ)-2,2-ジフルオロプロパン-1-オール (4.57 g) とDMF (50 mL) の混合物に、60 ％ 水素化ナトリウム(0.78 g) を 0 ℃ で加え、窒素雰囲気下、室温で 5 分間撹拌した。反応混合物にヨードメタン (1.471 mL) を 0 ℃ で加え、室温で 1 時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標題化合物の粗生成物 (4.79 g) を得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
MS: [M+H]+ 306.0.
(E) 2,2-ジフルオロ-3-メトキシプロパン-1-アミン塩酸塩
N,N-ジベンジル-2,2-ジフルオロ-3-メトキシプロパン-1-アミンの粗生成物 (4.79 g)、20 % 水酸化パラジウム (1.94 g)、4 M 塩化水素酢酸エチル溶液 (4.71 mL) およびメタノール (100 mL) の混合物を水素雰囲気下 (1 atm)、 室温で終夜撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液の溶媒を減圧下留去し、標題化合物の粗生成物 (3.04 g) を得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
MS: [M+H]+ 126.0.
(F) 2-(2,2-ジフルオロ-3-メトキシプロピル)-5-ニトロイソインドリン-1,3-ジオン
5-ニトロイソベンゾフラン-1,3-ジオン (1.916 mg)、2,2-ジフルオロ-3-メトキシプロパン-1-アミン 塩酸塩の粗生成物 (2.92 g) および酢酸 (20 mL) の混合物を 100 ℃ で 16 時間撹拌した。0 ℃ で水を加え、析出物をろ別してアセトニトリルに溶解し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (1.10 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.37 (3H, s), 3.76 (2H, t, J = 13.4 Hz), 4.13 (2H, t, J = 15.1 Hz), 8.19 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.56 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.66 (1H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz).
(G) 5-アミノ-2-(2,2-ジフルオロ-3-メトキシプロピル)イソインドリン-1,3-ジオン
2-(2,2-ジフルオロ-3-メトキシプロピル)-5-ニトロイソインドリン-1,3-ジオン (1.01 g)、10 % パラジウム炭素 (240.1 mg)、THF (15 mL) およびメタノール (15 mL) の混合物を水素雰囲気下 (1 atm)、室温で 40 分間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液の溶媒を減圧下留去し、標題化合物の粗生成物(908 mg) を得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.36 (3H, s), 3.68 (2H, t, J = 13.3 Hz), 3.98 (2H, t, J = 15.3 Hz), 6.54 (2H, s), 6.82 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 6.95 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.1 Hz).
(H) 2-(2,2-ジフルオロ-3-メトキシプロピル)イソインドリン-5-アミン
窒素雰囲気下、LAH (642.7 mg) とTHF (30 mL) の混合物に、5-アミノ-2-(2,2-ジフルオロ-3-メトキシプロピル)イソインドリン-1,3-ジオンの粗生成物 (908 mg) を室温で加え、50 ℃ で 1 時間撹拌した。反応混合物に LAH (292.5 mg) を室温で加え、1 時間加熱還流した。反応混合物に水 (0.936 mL)、4 N 水酸化ナトリウム水溶液 (0.936 mL) および水 (2.81 mL) を0 ℃ で加え、反応混合物をろ過した。ろ液の溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (420 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 242.9.
(I) (2E)-N-(2-(2,2-ジフルオロ-3-メトキシプロピル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)-3-(5-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリルアミド
HATU (118 mg) を(2E)-3-(5-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリル酸 2 塩酸塩 (53.8 mg)、2-(2,2-ジフルオロ-3-メトキシプロピル)イソインドリン-5-アミン (40.5 mg)、DIEA (0.117 mL) および DMF (1 mL) の混合物に室温で加え、窒素雰囲気下、同温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (28.7 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.17 (2H, t, J = 14.7 Hz), 3.38 (3H, s), 3.70 (2H, t, J = 13.6 Hz), 3.96 (3H, s), 3.98 (2H, brs), 4.01 (2H, s), 6.90 (1H, d, J = 15.8 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.55-7.73 (3H, m), 8.11 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.62 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.69 (1H, s), 10.32 (1H, s).
実施例 358
(2E)-N-(4-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル)フェニル)-3-(5-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-3-イル)アクリルアミド
(A) (2E)-3-(5-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ピリジン-3-イル)アクリル酸 2 塩酸塩
(2E)-tert-ブチル 3-(4-クロロ-5-フルオロピリジン-3-イル)アクリラート (519.9 mg)、1-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール (779.5 mg)、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル (88 mg)、Pd2(dba)3(122 mg)、2 M 炭酸セシウム水溶液 (2.5 mL) および DME (15 mL) の混合物を、窒素雰囲気下、80 ℃ で 16 時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル (50 mL) および水 (50 mL) で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、固体 (765 mg) を得た。得られた固体 (全量) と TFA (10 mL) の混合物を室温で 1 時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に4 M 塩化水素酢酸エチル溶液 (15 mL) を加えた。析出物をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、標題化合物 (740 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 298.2.
(B) (2E)-N-(4-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル)フェニル)-3-(5-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-3-イル)アクリルアミド
(2E)-3-(5-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ピリジン-3-イル)アクリル酸 2 塩酸塩 (111 mg) の DMF (4 mL) 溶液に、4-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル)アニリン (72 mg)、HATU (137 mg) およびDIEA (0.233 mL) を室温で加え、同温で 16 時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄後、ろ別し標題化合物 (85 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.55 (4H, t, J = 12.5 Hz), 3.64 (2H, s), 3.87 (3H, s), 6.94 (1H, d, J = 15.8 Hz), 7.15-7.30 (4H, m), 7.58 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.67 (1H, s), 7.82 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.34 (1H, s), 8.71 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.87 (1H, s), 10.30 (1H, s).
実施例 359
(2E)-N-(4-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル)フェニル)-3-(5-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリルアミド
(A) 4-クロロ-5-フルオロニコチンアルデヒド
窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン (9.23 g) の THF (125 mL) 溶液に、1.6 M n-ブチルリチウムヘキサン溶液 (57 mL) を −30 ℃ で 35 分間かけて滴下し、同温で 15 分間撹拌した。反応混合物を −78 ℃ に冷却し、4-クロロ-3-フルオロピリジン(10.025 g) の THF (25 mL) 溶液を窒素雰囲気下、40 分間かけて滴下し、同温で 5.5 時間撹拌した。反応混合物に DMF (7.2 mL) を −78 ℃ で滴下し、30 分間かけて室温に昇温し、同温で窒素雰囲気下、30 分間撹拌した。反応混合物に水 (100 mL) および酢酸 (10 mL) を室温で加え、同温で 15 分間撹拌し、水層を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、標題化合物の粗生成物 (13.6 g) を得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.70 (1H, s), 8.88 (1H, s), 10.47 (1H, s).
(B) (2E)-tert-ブチル 3-(4-クロロ-5-フルオロピリジン-3-イル)アクリラート
60 % 水素化ナトリウム (3.55 g) と THF (100 mL) の混合物に、tert-ブチル 2-(ジエトキシホスホリル)アセタート(20.7 g) の THF (20 mL) 溶液を氷冷下で加え、同温で 50 分間撹拌した。反応混合物に4-クロロ-5-フルオロニコチンアルデヒドの粗生成物 (全量) と THF (50 mL) の混合物を氷冷下で加え、室温で 1.5 時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を 0 ℃ で加え、水層を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (13.42 g) を得た。
MS: [M+H]+ 258.1.
(C) (2E)-tert-ブチル 3-(5-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリラート
(2E)-tert-ブチル 3-(4-クロロ-5-フルオロピリジン-3-イル)アクリラート (1.995 g)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール (2.094 g)、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル (327 mg)、Pd2(dba)3(561 mg)、2 M 炭酸セシウム水溶液 (9.7 mL) および DME (40 mL) の混合物を、窒素雰囲気下、85 ℃ で終夜撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (2.18 g) を得た。
MS: [M+H]+ 304.0.
(D) (2E)-3-(5-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリル酸 2 塩酸塩
(2E)-tert-ブチル 3-(5-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリラート (2.18 g) にトリフルオロ酢酸 (20 mL) を室温で加え、同温で 30 分間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に酢酸エチル (5 mL) および 4 N 塩化水素酢酸エチル溶液 (20 mL) を室温で加え、同温で 5 分間撹拌した。析出物をろ取し、酢酸エチルで洗浄して標題化合物 (2.12 g) を得た。
MS: [M+H]+ 247.9.
(E) (2E)-N-(4-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル)フェニル)-3-(5-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリルアミド
HATU (1.489 g) を(2E)-3-(5-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリル酸 2 塩酸塩 (1.06 g)、4-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル)アニリン (648 mg)、DIEA (2.57 mL) および DMF (10 mL) の混合物に室温で加え、窒素雰囲気下、同温で 3 時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、IPE で洗浄後、ろ別して標題化合物の粗生成物 (1.108 g) を得た。得られた粗生成物 (全量) を酢酸エチル (25 mL) に 80 ℃ で溶解し、ヘキサン (50 mL) を同温で滴下した。混合物を同温で 15 分撹拌した後、室温で終夜撹拌した。析出物をろ別し酢酸エチル/ヘキサン (1/2) で洗浄後、減圧下 50 ℃ で乾燥させ、標題化合物 (922.4 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.57 (4H, t, J = 12.4 Hz), 3.67 (2H, s), 3.96 (3H, s), 6.90 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.55-7.74 (4H, m), 8.11 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.62 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.70 (1H, s), 10.34 (1H, s).
実施例 362
(2E)-3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-N-(4-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)フェニル)アクリルアミド
(A) 4-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)アニリン
1-フルオロ-4-ニトロベンゼン (310.3 mg)、3,3-ジフルオロアゼチジン塩酸塩 (326 mg)、DIEA (1.149 mL) およびアセトニトリル (1.9 mL) をマイクロ波照射下、130 ℃ で 30 分間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣、10 % パラジウム炭素 (228.9 mg)、THF (1 mL) およびメタノール (3 mL) の混合物を水素雰囲気下 (1 atm)、室温で 30 分間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液の溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (329 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 184.9.
(B) (2E)-3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-N-(4-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)フェニル)アクリルアミド
HATU (89 mg) を(2E)-3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリル酸 (40 mg)、4-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)アニリン (28.9 mg)、DIEA (0.082 mL) および DMF (1 mL) の混合物に室温で加え、窒素雰囲気下、同温で 3 日間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた固体をIPE で洗浄して標題化合物 (46.5 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.96-1.07 (2H, m), 1.09-1.18 (2H, m), 3.76-3.94 (1H, m), 4.24 (4H, t, J = 12.3 Hz), 6.57 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.81 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.50 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.66-7.76 (2H, m), 8.18 (1H, s), 8.52 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.76 (1H, s), 10.13 (1H, s).
実施例 365
(2E)-3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-N-(4-((3-フルオロアゼチジン-1-イル)メチル)フェニル)アクリルアミド
(A) (2E)-3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-N-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)アクリルアミド
DIEA (1.8 mL) を(2E)-3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリル酸 (615 mg)、(4-アミノフェニル)メタノール (315 mg)、HATU (1.44 g) および DMF (8 mL) の混合物に室温で加え、同温で 16 時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチル/THF 混合液で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (350 mg) を得た。上記精製操作において不純物を含む分画を回収し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (215 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 361.3.
(B) (2E)-3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-N-(4-ホルミルフェニル)アクリルアミド
二酸化マンガン (2.01 g) を(2E)-3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-N-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)アクリルアミド (565 mg) および酢酸エチル (40 mL) の混合物に室温で加え、85 ℃ で 24 時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、ろ液を減圧下濃縮後、得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物 (283 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 359.0.
(C) (2E)-3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-N-(4-((3-フルオロアゼチジン-1-イル)メチル)フェニル)アクリルアミド
3-フルオロアゼチジン塩酸塩 (38 mg) を (2E)-3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-N-(4-ホルミルフェニル)アクリルアミド (95 mg)、メタノール (5 mL) および酢酸 (0.5 mL) の混合物に室温で加え、同温で 30 分間撹拌した。反応混合物に 2-ピコリンホウ素錯体 (45 mg) を加え、室温で 16 時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に飽和炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (47 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.97-1.15 (4H, m), 3.03-3.19 (2H, m), 3.45-3.60 (4H, m), 3.79-3.89 (1H, m), 5.01-5.32 (1H, m), 6.79-6.91 (1H, m), 7.18-7.32 (2H, m), 7.46-7.56 (1H, m), 7.60-7.79 (4H, m), 8.19 (1H, s), 8.47-8.60 (1H, m), 8.75 (1H, s), 10.25 (1H, s).
実施例 373
(2E)-3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-N-(4-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル)フェニル)アクリルアミド 硫酸塩
(2E)-3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-N-(4-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル)フェニル)アクリルアミド (642 mg) のジメチルスルホキシド (10 mL) 溶液に 1 M 硫酸水溶液 (1.62 mL) を室温で加え、同温で 15 分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル (5 mL) を加え、同温で 15 分間撹拌した後、反応混合物に酢酸エチル (5 mL) を加え、同温で 18 時間撹拌した。析出物をろ別し酢酸エチルで洗浄して粗生成物を得た。得られた粗生成物と酢酸エチル (20 mL) の混合物を室温で2 時間撹拌し、析出物をろ別し酢酸エチルで洗浄後、減圧下、50 ℃ で乾燥させ標題化合物 (594 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.00-1.17 (4H, m), 3.83-3.91 (1H, m), 4.37 (2H, brs), 4.49-4.85 (4H, m), 6.90 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.48 (2H, d, J = 5.6 Hz), 7.67-7.81 (5H, m), 8.29 (1H, s), 8.61 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.85 (1H, s), 10.49 (1H, s).
実施例 374
(2E)-3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-N-(4-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル)フェニル)アクリルアミド 2 リン酸塩
(2E)-3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-N-(4-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル)フェニル)アクリルアミド (50 mg) の2-ブタノン (2 mL) 溶液に 1 M リン酸水溶液 (0.13 mL) を室温で加え、同温で 5 時間撹拌した。析出物をろ別し標題化合物 (28 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.99-1.15 (4H, m), 3.52-3.62 (4H, m), 3.67-3.69 (2H, m), 3.84-3.88 (1H, m), 6.79-6.90 (1H, m), 7.22-7.31 (2H, m), 7.47-7.55 (1H, m), 7.63-7.78 (4H, m), 8.16-8.21 (1H, m), 8.48-8.56 (1H, m), 8.71-8.79 (1H, m), 10.30 (1H, s).
実施例 375
(2E)-3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-N-(4-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル)フェニル)アクリルアミド メタンスルホン酸塩
(2E)-3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-N-(4-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル)フェニル)アクリルアミド (101 mg) の2-ブタノン (4 mL) 溶液に メタンスルホン酸 (0.017 mL) を室温で加えた。反応混合物にエタノール (2.5 mL) を室温で加え、次いでヘプタン (2 mL) を同温でゆっくり滴下し、同温で 18 時間撹拌した。析出物をろ別し、減圧下、50 ℃ で乾燥させ標題化合物 (104 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.00-1.16 (4H, m), 2.33 (3H, s), 3.79-3.93 (1H, m), 4.35 (2H, brs), 4.57 (4H, brs), 6.91 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.47 (2H, d, J = 5.5 Hz), 7.66-7.80 (5H, m), 8.28 (1H, s), 8.61 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.85 (1H, s), 10.50 (1H, s).
実施例 376
(2E)-3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-N-(4-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル)フェニル)アクリルアミド 0.5 フマル酸塩
フマル酸 (19.99 g) のTHF/メタノール (20/1, 1350 mL) 溶液に (2E)-3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-N-(4-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル)フェニル)アクリルアミド (150 g) およびTHF/メタノール (20/1, 150 mL) を 50 ℃ で加え、同温で 10 分間撹拌した。反応混合物にヘプタン (600 mL) を同温でゆっくり滴下し、同温で 30 分間撹拌した。反応混合物にヘプタン (2400 mL) を同温でゆっくり滴下し、同温で 30 分間撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を氷冷し、析出物をろ別しヘプタン/THF (5/1, 900 mL) で洗浄後、減圧下、室温で乾燥させ標題化合物(164.7 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.98-1.07 (2H, m), 1.07-1.15 (2H, m), 3.57 (4H, t, J = 12.5 Hz), 3.67 (2H, s), 3.80-3.89 (1H, m), 6.62 (1H, s), 6.85 (1H, d, J = 15.5 Hz), 7.27 (2H, d, J = 5.1 Hz), 7.51 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.64-7.76 (4H, m), 8.18 (1H, s), 8.53 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.78 (1H, s), 10.29 (1H, s), 13.13 (1H, brs).
実施例 377
(2E)-3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-N-(4-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル)フェニル)アクリルアミド 0.5 コハク酸塩
(2E)-3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-N-(4-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル)フェニル)アクリルアミド (303 mg) のエタノール (3.5 mL) 溶液にコハク酸 (46 mg) を75 ℃ で加え、同温で 15 分間撹拌した。反応混合物にヘプタン (33 mL) を同温でゆっくり滴下し、同温で 30 分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、室温で 1 時間撹拌した。析出物をろ別し、減圧下、60 ℃ で乾燥させ標題化合物 (309 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.98-1.15 (4H, m), 2.41 (2H, s), 3.51-3.69 (6H, m), 3.85 (1H, tt, J = 7.4, 3.8 Hz), 6.85 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.50 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.63-7.76 (4H, m), 8.18 (1H, s), 8.53 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.78 (1H, s), 10.28 (1H, s), 12.25 (1H, brs).
実施例 380
2-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-N-(4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド
60 % 水素化ナトリウム (238 mg) をトリメチルスルホキソニウム ヨージド (1.2 g) および DMSO (5 mL) の混合物に室温で加え、同温で1 時間撹拌した。反応混合物に (2E)-3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-N-(4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル)アクリルアミド(800 mg) およびDMSO (5 mL) の混合物を室温で加え、反応混合物を同温で 16 時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を氷冷下加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を分取HPLCおよび分取薄層クロマトグラフィーで精製して標題化合物 (25 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.24 (1H, brs), 1.38-1.59 (2H, m), 1.97-2.11 (1H, m), 2.33 (4H, brs), 3.40 (2H, s), 3.52-3.62 (4H, m), 3.77 (3H, s), 7.24 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.47 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.85 (1H, s), 8.11 (1H, s), 8.31-8.49 (2H, m), 10.23 (1H, s).
実施例２、４、６〜３０、３３〜３６、３８、３９、４３、４６〜４８、５０〜５８、６０〜９０、９３〜９６、１００、１０１、１０３〜１０８、１１０〜１４４、１４６、１５１〜１７４、１７６〜１９３、１９５〜２０２、２０６〜２０８、２１０〜２１３、２２０、２２２、２２５〜２２７、２３１、２３２、２３４〜２４３、２４５、２４６、２４９、２５２〜２５９、２６１〜２６４、２６７、２６８、２７０〜２７２、２７４、２７６〜２８２、２８４〜２８７、２９０、２９３〜３０１、３０３〜３０５、３０７、３０８、３１０〜３１５、３１７、３１８、３２０〜３２３、３２５、３２６、３２９、３３１、３３４、３３５、３３７〜３４２、３４４、３４６、３４７、３４９〜３５１、３５３〜３５７、３６０、３６１、３６３、３６４、３６６〜３７２、３７８、３７９および３８１は上記の実施例に示した方法またはそれらに準じた方法に従って製造した。
実施例化合物を以下の表に示す。表中のMSは実測値を示す。











































製剤例１
本発明化合物を有効成分として含有する医薬は、例えば、次のような処方によって製造することができる。

（１）、（２）、（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。

（１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）の１／２を混和した後、顆粒化する。残りの（４）および（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
製剤例２
日局注射用蒸留水５０ｍＬに実施例１で得られた化合物５０ｍｇを溶解した後、日局注射用蒸留水を加えて１００ｍＬとする。この溶液を滅菌条件下でろ過し、次にこの溶液１ｍＬずつを取り、滅菌条件下、注射用バイアルに充填し、凍結乾燥して密閉する。
試験例 1
以下の方法により、本発明化合物の CDK8 阻害活性およびCDK19阻害活性を評価した。
ジメチルスルホキシドに溶解した試験化合物をアッセイバッファー (25 mM HEPES, 10 mM MgCl2, 2 mM DL-Dithiothreitol, 0.01 ％Tween-20) で希釈し、DMSO濃度 3 ％ の一次希釈溶液を得た。上記一次希釈溶液 2 μL を 384 穴プレートに分注した後、アッセイバッファーで 267 倍に希釈した Eu3+ Cryptate conjugated mouse monoclonal antibody anti-glutathione S-transferase (CisBio) と 60 nM の Kinase Tracer-236 (Life technologies) を混合した溶液 2 μL を添加した。上記添加後、さらにキナーゼ溶液（CDK8阻害活性測定用にはアッセイバッファーで希釈した 84 ng/mL CDK8/CycC (Carna Biosciences)が、CDK19阻害活性測定用にはアッセイバッファーで希釈した87 ng/mL CDC2L6/CycC (Carna Biosciences) が各々用いられる）を 2 μL 添加した。上記添加後、室温で1 時間静置してからプレートリーダー EnVision (Perkin Elmer) で蛍光強度 (励起波長 320 nm、蛍光波長615 nm、665 nm、遅延時間 50 μsec) を測定した。
試験化合物の CDK8 またはCDK19に対する阻害率は、化合物非添加条件の反応液の蛍光強度をコントロール、ならびに 10 μM 対照化合物添加条件の反応液の蛍光強度をブランクとして以下の式で算出することができる。
阻害率 (％) = (1−(試験化合物の蛍光強度−ブランク) ÷ (コントロール−ブランク) )×100
なお、対照化合物としては、市販されている4-(4-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ベンゼン-1,3-ジオールを用いることができる。参考のため、CDK8またはCDK19に対して阻害率50% を示すのに必要な対照化合物の濃度 (IC50値) を表２に示す。
また、試験化合物 1 μM における CDK8阻害率（％）およびCDK19阻害率 (％) を表３に示す。
試験例 2
本発明化合物のヒト多発性骨髄腫 RPMI8226 細胞増殖阻害活性を以下の方法により評価した。
ヒト多発性骨髄腫 RPMI8226 (Health Protection Agencyより購入) の細胞懸濁液 40 μL (300細胞/穴) を 384 穴プレートに播き、5 ％ 炭酸ガスインキュベーター中 37 ℃ で 1 日培養した。上記培養後、各試験化合物溶液を試験濃度が1 μM になるようにTECAN D300 を用いて添加し、さらに8 日間培養した。上記培養後、 40 μL の CellTiter−GloTM Luminescent Cell Viability Assay試薬 (Promega 社) を384 穴プレートに添加してルミノメーターにて発光量を計測した。試験化合物のヒト多発性骨髄腫 RPMI8226 細胞増殖阻害活性 (阻害率 (％)) は、残存する ATP 量が細胞数を反映すると仮定して、以下の式から算出した。式中、100 ％ コントロールとは、0.1 ％DMSO のみを添加したウェルの発光量を示す。
阻害率 (％) = (１−(試験化合物の発光量)÷(100％コントロール))×100
試験化合物 1 μM における阻害率 (％) を表３に示す。




表３より、本発明化合物がCDK8およびCDK19を強く阻害すること、及びヒト多発性骨髄腫の増殖を抑制することが示された。
試験例 3
本発明化合物のヒト結腸直腸癌細胞 SW480 担癌マウスに対する抗腫瘍作用を以下の方法により評価した。
ヒト結腸直腸癌細胞 SW480 を、6 ないし 7 週齢 BALB/c 系雌ヌードマウス (日本クレア) に 2.0 × 106 個ずつ皮下に注入移植した。移植 7 日後から 14 日後に生着した腫瘍の腫瘍径を測定し、以下の式で腫瘍体積を算出した。
腫瘍体積 = 長径×短径×短径×(1/2)
腫瘍体積が 100 mm3 前後の大きさに腫瘍が生着した個体を選び 1 群あたり 6 匹を実験に使用した。試験化合物の 0.5 ％ メチルセルロース溶液 (和光純薬) 懸濁液を表４に示す投与量（mg/kg体重、一回あたりの投与量を示す）、投与回数で、14 日間経口投与を行った。投与開始前日と投与終了前日に腫瘍径を測定し腫瘍体積を算出した。
対照投与群と比較した試験化合物投与群の腫瘍増殖率 (T/C (％)) は以下の式で算出した。
T/C (％) = (試験化合物投与群の投与終了後の腫瘍体積−試験化合物投与群の投与開始前日の腫瘍体積)/(対照投与群の投与終了後の腫瘍体積−対照投与群の投与開始前日の腫瘍体積))×100
各試験化合物を投与した場合の T/C (％) を表４に示す。

表４から、本発明化合物が結腸直腸癌細胞増殖を強く抑制することが示された。
本発明化合物は、ＣＤＫ８／１９に対して優れた阻害活性を有する。したがって、本発明化合物は、ＣＤＫ８／１９阻害剤として使用することができ、癌等を含むＣＤＫ８／１９関連疾患の予防または治療剤として有用である。
本出願は、日本で出願された特願２０１４−０８６９２７を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。

Claims (17)

  1. 式：

    ［式中、
    Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素原子または置換基を示し；
    Ｒ４は、下記（１）〜（１１）の置換基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、ピラゾリル：
    （１）１ないし７個のハロゲン原子を有していてもよいＣ １−６ アルキル基、
    （２）（ｉ）ヒドロキシ基、
    （ｉｉ）アミノ基、
    （ｉｉｉ）Ｃ １−６ アルコキシ基、
    （ｉｖ）ハロゲン化されていてもよいＣ ３−１０ シクロアルキル基、
    （ｖ）５ないし１４員芳香族複素環基、
    （ｖｉ）３ないし１４員非芳香族複素環基、
    （ｖｉｉ）Ｃ １−６ アルコキシ−カルボニル基、および
    （ｖｉｉｉ）カルバモイル基
    から選ばれる１ないし７個の置換基で置換されたＣ １−６ アルキル基、
    （３）Ｃ ３−１０ シクロアルキル基、
    （４）下記（ｉ）〜（ｉｉｉ）：
    （ｉ）ハロゲン原子、
    （ｉｉ）ハロゲン化されていてもよいＣ １−６ アルキル基、および
    （ｉｉｉ）シアノ基
    から選ばれる１ないし７個の置換基で置換されていてもよいＣ ７−１６ アラルキル基、
    （５）３ないし１４員非芳香族複素環基、
    （６）Ｃ １−６ アルキル−カルボニル基、
    （７）Ｃ １−６ アルコキシ基、
    （８）Ｃ １−６ アルコキシ−カルボニル基、
    （９）カルバモイル基、
    （１０）シアノ基、および
    （１１）ハロゲン原子
    を示し；
    Ｒ５ａおよびＲ６ａは、独立して、水素原子または置換基を示し；
    Ｒ５ｂおよびＲ６ｂは、一緒になって（ｉ）二重結合を形成するか、若しくは（ｉｉ）それらが結合する炭素原子とともに置換されていてもよいＣ３−４シクロアルキルを形成するか、または、独立して、水素原子若しくは置換基を示し；
    Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素原子若しくは置換基を示すか、または一緒になってそれらが結合する窒素原子とともに置換されていてもよい含窒素複素環を形成し、
    「置換基」は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、アシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチオカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル（ＳＨ）基、又は置換されていてもよいシリル基である。］
    で表される化合物またはその塩。
  2. Ｒ１が、水素原子である、請求項１記載の化合物またはその塩。
  3. Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基またはヒドロキシ基である、請求項１又は２記載の化合物またはその塩。
  4. Ｒ３が、水素原子またはハロゲン原子である、請求項１〜３の何れか１項記載の化合物またはその塩。
  5. Ｒ４が、下記（１）〜（３）の置換基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピラゾリルである、請求項１記載の化合物またはその塩；
    （１）１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
    （２）１ないし３個のハロゲン化されたＣ３−１０シクロアルキル基で置換されたＣ１−６アルキル基、および
    （３）Ｃ３−１０シクロアルキル基。
  6. Ｒ５ａおよびＲ６ａが、ともに水素原子であり、
    Ｒ５ｂおよびＲ６ｂが、一緒になって二重結合を形成する、請求項１〜５の何れか１項記載の化合物またはその塩。
  7. Ｒ７およびＲ８は、一方が、水素原子であり、他方が、
    （Ｉ）下記（ｉ）〜（ｉｉ）から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基：
    （ｉ）ハロゲン原子、
    （ｉｉ）下記（１）〜（４）から選ばれる１ないし３個の置換基
    を有していてもよいＣ１−６アルキル基
    （１）ハロゲン原子、
    （２）ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基から選択され
    る１ないし３個の置換基を有していてもよい３な
    いし１４員非芳香族複素環基、
    （３）５ないし１４員芳香族複素環基、および
    （４）７ないし１０員複素架橋環基
    （ＩＩ）下記（ｉ）の置換基を１ないし３個有していてもよい５ないし１４員芳香族複素環基：
    （ｉ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基
    ；または
    （ＩＩＩ）下記（ｉ）の置換基を１ないし３個有していてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基：
    （ｉ）ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル基
    である、請求項１〜６の何れか１項記載の化合物またはその塩。
  8. Ｒ１が、水素原子であり；
    Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基またはヒドロキシ基であり；
    Ｒ３が、水素原子またはハロゲン原子であり；
    Ｒ４が、下記（１）〜（１１）の置換基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、ピラゾリル：
    （１）１ないし７個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
    （２）（ｉ）ヒドロキシ基、
    （ｉｉ）アミノ基、
    （ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、
    （ｉｖ）ハロゲン化されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、
    （ｖ）５ないし１４員芳香族複素環基、
    （ｖｉ）３ないし１４員非芳香族複素環基、
    （ｖｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
    （ｖｉｉｉ）カルバモイル基
    から選ばれる１ないし７個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基、
    （３）Ｃ３−１０シクロアルキル基、
    （４）下記（ｉ）〜（ｉｉｉ）：
    （ｉ）ハロゲン原子、
    （ｉｉ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
    （ｉｉｉ）シアノ基
    から選ばれる１ないし７個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基、
    （５）３ないし１４員非芳香族複素環基、
    （６）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、
    （７）Ｃ１−６アルコキシ基、
    （８）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
    （９）カルバモイル基、
    （１０）シアノ基、および
    （１１）ハロゲン原子
    であり；
    Ｒ５ａおよびＲ６ａが、独立して水素原子またはＣ１−６アルキル基であり；
    Ｒ５ｂおよびＲ６ｂが、ともに水素原子であるか、または一緒になって（ｉ）二重結合を形成するか、もしくは（ｉｉ）それらが結合する炭素原子とともにＣ３−４シクロアルキルを形成し；
    Ｒ７およびＲ８の一方が、水素原子であり、他方が、置換基であり、当該置換基が、
    （Ｉ）下記（ｉ）〜（ｘｖｉｉ）から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基、
    （ｉ）ハロゲン原子、
    （ｉｉ）シアノ基、
    （ｉｉｉ）ヒドロキシ基、
    （ｉｖ）ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基、Ｃ３−１０シクロアルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、
    （ｖ）５ないし１４員芳香族複素環オキシ基、
    （ｖｉ）１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基、
    （ｖｉｉ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基を１ないし３個有していてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、
    （ｖｉｉｉ）３ないし１４員非芳香族複素環−カルボニル基、
    （ｉｘ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
    （ｘ）カルバモイル基、
    （ｘｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
    （ｘｉｉ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、
    （ｘｉｉｉ）（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基、
    （ｘｉｖ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、
    （ｘｖ）スルファモイル基、
    （ｘｖｉ）Ｃ３−１０シクロアルキル基、
    （ｘｖｉｉ）下記（１）〜（１０）から選ばれる１ないし７個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
    （１）ハロゲン原子、
    （２）シアノ基、
    （３）ヒドロキシ基、
    （４）ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルコキシ基、オキソ基から選ばれる１ないし５個の置換基を有していてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基、
    （５）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
    （６）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
    （７）２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノニルまたは２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、
    （８）アミノ基、Ｃ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、
    （９）１ないし３個のＣ１−６アルキル基を有していてもよい７ないし１０員複素架橋環基、
    （１０）下記（ａ）〜（ｆ）から選ばれる置換基でモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ基、
    （ａ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、
    （ｂ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
    （ｃ）ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、カルボキシ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基、３ないし１４員非芳香族複素環基から選ばれる１ないし５個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
    （ｄ）ハロゲン化されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、
    （ｅ）５ないし１４員芳香族複素環基、
    （ｆ）Ｃ１−６アルキル基、オキソ基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基；
    （ＩＩ）下記（ｉ）〜（ｉｖ）から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、
    （ｉ）カルバモイル基、
    （ｉｉ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、
    （ｉｉｉ）Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基、
    （ｉｖ）３ないし１４員非芳香族複素環−Ｃ１−６アルキル基；
    （ＩＩＩ）下記（ｉ）〜（ｖｉｉｉ）から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基、
    （ｉ）ハロゲン原子、
    （ｉｉ）オキソ基、
    （ｉｉｉ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし５個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
    （ｉｖ）１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基、
    (ｖ)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
    （ｖｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
    （ｖｉｉ）Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基、
    （ｖｉｉｉ）１ないし３個のＣ１−６アルキル基を有していてもよい３ないし１４員非芳香族複素環−カルボニル基；
    （ＩＶ）Ｃ６−１４アリール−Ｃ３−１０シクロアルキル基；
    （Ｖ）下記（ｉ）〜（ｉｉｉ）から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい
    Ｃ７−１６アラルキル基、
    （ｉ）シアノ基、
    （ｉｉ）ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
    （ｉｉｉ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
    （ＶＩ）５ないし１４員芳香族複素環−Ｃ１−６アルキル基；
    （ＶＩＩ）１ないし３個のＣ１−６アルキル基を有していてもよい３ないし１４員非芳香族複素環−Ｃ１−６アルキル基；または
    （ＶＩＩＩ）Ｃ１−６アルキル基およびオキソ基から選ばれる置換基をそれぞれ有していてもよい、ジヒドロインデニルまたはテトラヒドロナフタレニル
    である、請求項１記載の化合物またはその塩。
  9. (2E)-3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-N-(2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)アクリルアミド、またはその塩。
  10. (2E)-3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-N-(4-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル)フェニル)アクリルアミド、またはその塩。
  11. (2E)-3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-フルオロピリジン-3-イル)-N-(2-フルオロ-4-((3-メトキシアゼチジン-1-イル)メチル)フェニル)アクリルアミド、またはその塩。
  12. (2E)-3-(4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-フルオロピリジン-3-イル)-N-(4-((3-メトキシアゼチジン-1-イル)メチル)フェニル)アクリルアミド、またはその塩。
  13. (2E)-N-(4-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル)フェニル)-3-(5-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)アクリルアミド、またはその塩。
  14. 請求項１〜１３の何れか１項記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
  15. ＣＤＫ８および／またはＣＤＫ１９の阻害薬である、請求項１４記載の医薬。
  16. 癌の予防または治療剤である、請求項１４記載の医薬。
  17. 癌の予防剤または治療剤を製造するための、請求項１〜１３の何れか１項記載の化合物またはその塩の使用。
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