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JP6553629B2 - 線維芽細胞増殖因子受容体阻害剤としてのキノロン誘導体 - Google Patents

線維芽細胞増殖因子受容体阻害剤としてのキノロン誘導体 Download PDF

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JP6553629B2
JP6553629B2 JP2016550703A JP2016550703A JP6553629B2 JP 6553629 B2 JP6553629 B2 JP 6553629B2 JP 2016550703 A JP2016550703 A JP 2016550703A JP 2016550703 A JP2016550703 A JP 2016550703A JP 6553629 B2 JP6553629 B2 JP 6553629B2
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アルバート ブラメルド，ケネス
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Description

本開示は、線維芽細胞増殖因子受容体阻害剤（ＦＧＦＲ）であり、そのためにＦＧＦＲの阻害により治療可能な病気の治療に有用である、ある種の化合物を提供する。かかる化合物を含有する医薬組成物、及びかかる化合物の調製プロセスもまた提供する。
線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）及びこれらの受容体（ＦＧＦＲ）は、組織修復、造血、骨成長、脈管形成、及び胚発生の他の側面に関する生理学的プロセスにおいて重要な役割を果たす。ＦＧＦシグナル伝達経路の変更もまた、ヒト疾患における重要な原動力として台頭してきた。ＦＧＦシグナル伝達は、遺伝子増幅、変異及び転座の活性化、過剰発現、変調したＦＧＦＲ遺伝子のスプライシング、並びに、ＦＧＦＲのリガンドの自己分泌または傍分泌過剰産生を含む複数の機構を通して制御解除をすることができる。制御解除したＦＧＦシグナル伝達は、乳癌（Ｒａｙ，Ｍ．Ｅ．，ｅｔ．ａｌ．，２００４．Ｇｅｎｏｍｉｃ ａｎｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ８ｐ１１−１２ ａｍｐｌｉｃｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅｓ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ６４：４０−４７を参照）、多発性骨髄腫（Ｋｅａｔｓ，Ｊ．Ｊ．，ｅｔ．ａｌ．，２００６．Ｔｅｎ ｙｅａｒｓ ａｎｄ ｃｏｕｎｔｉｎｇ：ｓｏ ｗｈａｔ ｄｏ ｗｅ ｋｎｏｗ ａｂｏｕｔ ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ．Ｌｅｕｋ Ｌｙｍｐｈｏｍａ ４７：２２８９−２３００を参照）、非浸潤性膀胱癌（Ｂｉｌｌｅｒｅｙ，Ｃ．，ｅｔ ａｌ．２００１．Ｆｒｅｑｕｅｎｔ ＦＧＦＲ３ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｐａｐｉｌｌａｒｙ ｎｏｎ−ｉｎｖａｓｉｖｅ ｂｌａｄｄｅｒ（ｐＴａ）ｔｕｍｏｒｓ．Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ １５８：１９５５−１９５９を参照）、子宮体癌（Ｐｏｌｌｏｃｋ，Ｐ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．２００７．Ｆｒｅｑｕｅｎｔ ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ＦＧＦＲ２ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ ｐａｒａｌｌｅｌ ｇｅｒｍｌｉｎｅ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｃｒａｎｉｏｓｙｎｏｓｔｏｓｉｓ ａｎｄ ｓｋｅｌｅｔａｌ ｄｙｓｐｌａｓｉａ ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２６：７１５８−７１６２を参照）、胃癌（Ｊａｎｇ，Ｊ．Ｈ．， ｅｔ．ａｌ．，２００１．Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ２ ａｎｄ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ３ ｇｅｎｅｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｈｕｍａｎ ｇａｓｔｒｉｃ ａｎｄ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒｓ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ６１：３５４１−３５４３を参照）、前立腺癌（Ｓａｈａｄｅｖａｎ，Ｋ．，Ｄ ｅｔ．ａｌ．， ２００７．Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｏｖｅｒ−ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ １ ａｎｄ ４ ｉｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ．Ｊ Ｐａｔｈｏｌ ２１３：８２−９０を参照）、肺癌（Ｈａｍｍｅｒｍａｎ Ｐ，ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｏｍｉｃ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ｉｎ ｓｑｕａｍｏｕｓ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ［ａｂｓｔｒａｃｔ］；Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ １４ｔｈ Ｗｏｒｌｄ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ；２０１１ ３−７ Ｊｕｌｙ；Ａｕｒｏｒａ（ＣＯ）；及びＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ；２０１１を参照）、食道癌（Ｈａｎａｄａ Ｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ−５ ａｓ ａｎ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ａｎｔｉ−ｇｅｎ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｈｕｍａｎ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａｓ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００１；６１：５５１１−６を参照）、胆管癌（Ａｒａｉ，Ｙ．，ｅｔ ａｌ．２０１４．Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ２ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｆｕｓｉｏｎｓ ｄｅｆｉｎｅ ａ ｕｎｉｑｕｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｓｕｂｔｙｐｅ ｏｆ ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ５９，１４２７−１４３４及びＢｏｒａｄ，Ｍ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．２０１４）．Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ｇｅｎｏｍｉｃ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｒｅｖｅａｌｓ ｎｏｖｅｌ，ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ ｒｅｌｅｖａｎｔ ｄｒｕｇ ｔａｒｇｅｔｓ ｉｎ ＦＧＦＲ ａｎｄ ＥＧＦＲ ｐａｔｈｗａｙｓ ｉｎ ｓｐｏｒａｄｉｃ ｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃ ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ．ＰＬｏＳ ｇｅｎｅｔｉｃｓ １０，ｅ１００４１３５を参照）、グリア芽腫（Ｒａｎｄ Ｖ．，ｅｔ．ａｌ．Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｓｕｒｖｅｙ ｏｆ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅｓ ｒｅｖｅａｌｓ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａｓ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ ２００５；１０２：１４３４４−９及びＰａｒｋｅｒ，ｅｔ．ａｌ．２０１４．Ｅｍｅｒｇｅｎｃｅ ｏｆ ＦＧＦＲ ｆａｍｉｌｙ ｇｅｎｅ ｆｕｓｉｏｎｓ ａｓ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔｓ ｉｎ ａ ｗｉｄｅ ｓｐｅｃｔｒｕｍ ｏｆ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｕｒｓ．Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ２３２，４−１５を参照）を含むヒトの腫瘍において詳細に記録されてきた。ＦＧＦＲ１の転座及びＦＧＦＲ１の融合は、８ｐ１１骨髄増殖性症候群で頻繁に観察されている（Ｊａｃｋｓｏｎ，Ｃ．Ｃ．，Ｍｅｄｅｉｒｏｓ，Ｌ．Ｊ．，ａｎｄ Ｍｉｒａｎｄａ，Ｒ．Ｎ．（２０１０）．８ｐ１１ ｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ａ ｒｅｖｉｅｗ．Ｈｕｍａｎ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ４１，４６１−４７６）。ＦＧＦＲ３で変異を活性化することは、軟骨無形成症（Ｂｅｌｌｕｓ，Ｇ．Ａ．，ｅｔ．ａｌ．，１９９５．Ａｃｈｏｎｄｒｏｐｌａｓｉａ ｉｓ ｄｅｆｉｎｅｄ ｂｙ ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ Ｇ３８０Ｒ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｏｆ ＦＧＦＲ３．Ａｍ Ｊ Ｈｕｍ Ｇｅｎｅｔ ５６：３６８−３７３；Ｂｅｌｌｕｓ，Ｇ．Ａ．，ｅｔ．ａｌ．，１９９５．Ａ ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｄｏｍａｉｎ ｏｆ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ３ ｃａｕｓｅｓ ｈｙｐｏｃｈｏｎｄｒｏｐｌａｓｉａ．Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ １０：３５７−３５９；及びＲｏｕｓｓｅａｕ，Ｆ．，ｅｔ．ａｌ．，１９９４．Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｇｅｎｅ ｅｎｃｏｄｉｎｇ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ−３ ｉｎ ａｃｈｏｎｄｒｏｐｌａｓｉａ．Ｎａｔｕｒｅ ３７１：２５２−２５４を参照）、クルーゾン外骨格症候群（ｄｅｒｍｏｓｋｅｌｅｔａｌｓｙｎｄｒｏｍｅｓ）（Ｒｏｂｉｎ，Ｎ．Ｈ．，ｅｔ．ａｌ．，１９９３．ＦＧＦＲ−Ｒｅｌａｔｅｄ Ｃｒａｎｉｏｓｙｎｏｓｔｏｓｉｓ Ｓｙｎｄｒｏｍｅｓを参照）、低軟骨形成症（ｈｙｏｐｏｃｈｏｎｄｒｏｐｌａｓｉａ）（Ｐｒｉｎｏｓ，Ｐ．，ｅｔ．ａｌ．，１９９５．Ａ ｃｏｍｍｏｎ ＦＧＦＲ３ ｇｅｎｅ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｉｎ ｈｙｐｏｃｈｏｎｄｒｏｐｌａｓｉａ．Ｈｕｍ Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ ４：２０９７−２１０１を参照）、ムエンケ症候群（Ｍｕｅｎｋｅ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．１９９７．Ａ ｕｎｉｑｕｅ ｐｏｉｎｔ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ３ ｇｅｎｅ（ＦＧＦＲ３）ｄｅｆｉｎｅｓ ａ ｎｅｗ ｃｒａｎｉｏｓｙｎｏｓｔｏｓｉｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ａｍ Ｊ Ｈｕｍ Ｇｅｎｅｔ ６０：５５５−５６４を参照）、ＳＡＤＤＡＮ（発育遅延及び黒色表皮症を伴う重度の軟骨無形成症）（Ｂｅｌｌｕｓ，Ｇ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．１９９９．Ｓｅｖｅｒｅ ａｃｈｏｎｄｒｏｐｌａｓｉａ ｗｉｔｈ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ ｄｅｌａｙ ａｎｄ ａｃａｎｔｈｏｓｉｓ ｎｉｇｒｉｃａｎｓ（ＳＡＤＤＡＮ）：ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ａ ｎｅｗ ｓｋｅｌｅｔａｌ ｄｙｓｐｌａｓｉａ ｃａｕｓｅｄ ｂｙ ａ Ｌｙｓ６５０Ｍｅｔ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｉｎ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ３．Ａｍ Ｊ Ｍｅｄ Ｇｅｎｅｔ ８５：５３−６５； Ｔａｖｏｒｍｉｎａ，Ｐ．Ｌ．，ｅｔ ａｌ．１９９９．Ａ ｎｏｖｅｌ ｓｋｅｌｅｔａｌ ｄｙｓｐｌａｓｉａ ｗｉｔｈ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ ｄｅｌａｙ ａｎｄ ａｃａｎｔｈｏｓｉｓ ｎｉｇｒｉｃａｎｓ ｉｓ ｃａｕｓｅｄ ｂｙ ａ Ｌｙｓ６５０Ｍｅｔ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ３ ｇｅｎｅ．Ａｍ Ｊ Ｈｕｍ Ｇｅｎｅｔ ６４：７２２−７３１を参照）、致死性骨異形成症（ｄ’Ａｖｉｓ，Ｐ．Ｙ．，ｅｔ．ａｌ．，１９９８．Ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ３ ｂｙ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｒｅｓｐｏｎｓｉｂｌｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｌｅｔｈａｌ ｓｋｅｌｅｔａｌ ｄｙｓｐｌａｓｉａ ｔｈａｎａｔｏｐｈｏｒｉｃ ｄｙｓｐｌａｓｉａ ｔｙｐｅ Ｉ．Ｃｅｌｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｄｉｆｆｅｒ ９：７１−７８； Ｋｉｔｏｈ，Ｈ．，ｅｔ．ａｌ．，１９９８．Ｌｙｓ６５０Ｍｅｔ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｄｏｍａｉｎ ｏｆ ｔｈｅ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｇｅｎｅ ｃａｕｓｅｓ ｔｈａｎａｔｏｐｈｏｒｉｃ ｄｙｓｐｌａｓｉａ Ｔｙｐｅ Ｉ．Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｂｒｉｅｆ ｎｏ．１９９．Ｏｎｌｉｎｅ．Ｈｕｍ Ｍｕｔａｔ １２：３６２−３６３；及びＴａｖｏｒｍｉｎａ，Ｐ．Ｌ．，ｅｔ．ａｌ．，１９９５．Ｔｈａｎａｔｏｐｈｏｒｉｃ ｄｙｓｐｌａｓｉａ（ｔｙｐｅｓ Ｉ ａｎｄ ＩＩ）ｃａｕｓｅｄ ｂｙ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ３．Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ ９：３２１−３２８を参照）、扁平椎致死性骨格形成異常（Ｂｒｏｄｉｅ，Ｓ．Ｇ．，ｅｔ．ａｌ．，１９９９．Ｐｌａｔｙｓｐｏｎｄｙｌｉｃ ｌｅｔｈａｌ ｓｋｅｌｅｔａｌ ｄｙｓｐｌａｓｉａ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ ｔｙｐｅ，ｉｓ ｃａｕｓｅｄ ｂｙ ＦＧＦＲ３ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ．Ａｍ Ｊ Ｍｅｄ Ｇｅｎｅｔ ８４：４７６−４８０を参照）、並びに子宮頚癌（Ｃａｐｐｅｌｌｅｎ，Ｄ．，ｅｔ．ａｌ．，１９９９．Ｆｒｅｑｕｅｎｔ ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｏｆ ＦＧＦＲ３ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｂｌａｄｄｅｒ ａｎｄ ｃｅｒｖｉｘ ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ．Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ ２３：１８−２０を参照）を含む、多数の小人症候群の原因となることが示されている（Ｈａｒａｄａ，Ｄ．，ｅｔ．ａｌ．，２００９．ＦＧＦＲ３−ｒｅｌａｔｅｄ ｄｗａｒｆｉｓｍ ａｎｄ ｃｅｌｌ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ．Ｊ Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ Ｍｅｔａｂ ２７：９−１５を参照）。
ＦＧＦＲ４において変異を活性化することは、横紋筋肉腫で確認されている（Ｓｈｕｋｌａ，Ｎ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ｏｆ ｐｅｄｉａｔｒｉｃ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒｓ ｒｅｖｅａｌｓ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ ｓｕｂｓｅｔｓ ｏｆ ｅｍｂｒｙｏｎａｌ ｒｈａｂｄｏｍｙｏｓａｒｃｏｍａ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ ｗｉｔｈ ｍｕｔａｔｅｄ ｇｅｎｅｓ ｉｎ ｇｒｏｗｔｈ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙｓ．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １８：７４８−７５７及びＭａｒｓｈａｌｌ，Ａ．Ｄ．，ｅｔ．ａｌ．，ＰＡＸ３−ＦＯＸＯ１ ａｎｄ ＦＧＦＲ４ ｉｎ ａｌｖｅｏｌａｒ ｒｈａｂｄｏｍｙｏｓａｒｃｏｍａ．Ｍｏｌ Ｃａｒｃｉｎｏｇ ５１：８０７−８１５を参照）。これらの理由により、ＦＧＦＲは病気の治療に対する魅力的な治療標的である。
式（ＩＩＩ）の化合物：
Figure 0006553629
であって、式中：
ＪはＮまたはＣＨであり；
Ｊ’はＮまたはＣＲ１であり、式中Ｒ１は水素、ハロ、アルキル、またはシクロアルキルであり；
Ａｒはフェニルまたはヘテロアリールであり、各環はアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アルキルスルホニル、ハロアルコキシ、及びシアノから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基により任意に置換され；
Ｒ２は水素；アルキル；アルキニル；アシル；アルコキシカルボニル；ハロアルキル；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、もしくはヒドロキシにて任意に置換されたシクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アルコキシアルキルオキシアルキル；アミノアルキル；ヘテロシクリル（ヘテロシクリルは、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基にて任意に置換されている）；ヘテロシクリルアルキル（ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル環は、アルキル、ハロ、アシル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基にて任意に置換されている）；アラルキル；ヘテロアラルキル；フェニル；またはヘテロアリール（フェニル、アラルキルのフェニル環、ヘテロアラルキルのヘテロアリール環及びヘテロアリールは、１、２、もしくは３つの置換基にて任意に置換されており、任意の置換基の２つは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びシアノから独立して選択され、かつ任意の置換基の１つはアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、もしくは任意に置換されたヘテロシクリルである）であり、かつ
（ｉ）Ｑはアルキレンもしくは置換アルキレンであり、かつ
Ｘは式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、もしくは（ｈ）の基であり、
Figure 0006553629
式中：
環Ｂはアザ架橋ヘテロシクロアミノもしくはアザスピロヘテロシクロアミノであり；
環Ｃはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、架橋ヘテロシクロアミノ、もしくはスピロヘテロシクロアミノであり、式中、上述（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）環の窒素原子はＱ基に結合しており；
環Ｋ及びＬは独立してアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、もしくはホモピペリジニルであり；
各Ｒ３は水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであり；かつ
各Ｒ４は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであるか；または
（ｉｉ）Ｑはヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、もしくはアミノヘテロアルキレンであり、かつ
Ｘは式（ｄ）もしくは（ｅ）の基であり：
Figure 0006553629
式中：
Ａｒ１は５もしくは６員のシクロアルキレン、フェニレン、もしくは５もしくは６員のヘテロアリーレンであり；
環Ｄはヘテロシクロアミノ、架橋ヘテロシクロアミノ、もしくはスピロヘテロシクロアミノであり；
Ｒ５は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり；
Ｒ６は水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり；かつ
Ｒ７及びＲ８は独立して水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであるか；もしくは
（ｉｉｉ）Ｑは−アルキレン−シクロアルキレン−アルキレン−であり、かつ
Ｘは式（ｆ）もしくは（ｇ）の基であり：
Figure 0006553629
式中：
Ａｒ２は５もしくは６員のシクロアルキレン、フェニレン、５もしくは６員のヘテロアリーレン、アゼチジニル、ピロリジニル、もしくはピペリジニルであり、アゼチジニル、ピロリジニル、もしくはピペリジニルの環窒素原子はＱ基に結合しており；
環Ｅはヘテロシクロアミノ、架橋ヘテロシクロアミノ、もしくはスピロヘテロシクロアミノであり；
Ｒ９は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり；
Ｒ１０は水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり；かつ
Ｒ１１及びＲ１２は独立して水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであり；
各Ｙは−ＣＯ−もしくは−ＳＯ２−であり；
各Ｒｂは水素もしくはアルキルであり；
各Ｒｃは水素、アルキル、もしくは置換アルキルであり；かつ
各Ｒｄは水素もしくはアルキルであるか；もしくは
各Ｒｄ、及び基Ｙに結合した炭素上の水素原子は結合を形成して三重結合
Figure 0006553629
を与えることができる；化合物、
及び薬剤として許容されるその塩の両方またはいずれか；を提供し、
ただし、（１）（ｉ）Ａｒ１がフェニレンもしくは６員のヘテロアリーレン、または（ｉｉ）Ａｒ２がフェニレン、６員のヘテロアリーレンもしくはピペリジニル、または（ｉｉｉ）環Ｃがピペリジニルである場合、Ｑ及び−ＮＲｂ−Ｙ−ＣＨ＝ＣＲｃＲｄは互いにメタまたはパラであり；（２）環ＤまたはＥがピペリジニルである場合、Ｑ及び−Ｙ−ＣＨ＝ＣＲｃＲｄは互いにメタまたはパラであり；（３）環ＤまたはＥがピペラジニルである場合、Ｑ及び−Ｙ−ＣＨ＝ＣＲｃＲｄは互いにパラであり；並びに（４）環Ｃ、Ｄ、またはＥがピロリジニルまたはアゼチジニルである場合、Ｑ及び−ＮＲｂ−Ｙ−ＣＨ＝ＣＲｃＲｄ、またはＱ及び−Ｙ−ＣＨ＝ＣＲｃＲｄは互いに（１，３）であることを条件とする。
また、式（Ｉ’）の化合物：
Figure 0006553629
であって、式中：
ＪはＮまたはＣＨであり；
Ａｒはフェニルまたはヘテロアリールであり、各環はアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アルキルスルホニル、ハロアルコキシ、及びシアノから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基により任意に置換され；
Ｒ１は水素、ハロ、アルキル、またはシクロアルキルであり；
Ｒ２は水素；アルキル；アルキニル；アシル；アルコキシカルボニル；ハロアルキル；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、もしくはヒドロキシにて任意に置換されたシクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アルコキシアルキルオキシアルキル；アミノアルキル；ヘテロシクリル（ヘテロシクリルはアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、−ＮＲｇ（アルキレン）ｎ−Ｚ−ＣＨ＝ＣＲｅＲｆ、及び−Ｚ−ＣＨ＝ＣＲｅＲｆから独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基にて任意に置換されており、ただし、−Ｚ−ＣＨ＝ＣＲｅＲｆはヘテロシクリル環の環窒素に結合していることを条件とする）；ヘテロシクリルアルキル（ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル環は、アルキル、ハロ、アシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基にて任意に置換されている）；アラルキル；ヘテロアラルキル；フェニル；ヘテロアリール（フェニル、アラルキルのフェニル環、ヘテロアラルキルのヘテロアリール環、及びヘテロアリールは１、２、もしくは３つの置換基にて任意に置換されており、任意の置換基の２つは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びシアノから独立して選択され、かつ任意の置換基の１つは、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、もしくは−ＮＲｇ（アルキレン）ｎ−Ｚ−ＣＨ＝ＣＲｅＲｆである）；または−Ｚ−ＣＨ＝ＣＲｅＲｆであり；
式中：
ｎは０〜３であり；
各Ｚは−ＣＯ−もしくは−ＳＯ２−であり；
各Ｒｅは水素、アルキル、もしくは置換アルキルであり；
各Ｒｆは水素もしくはアルキルであるか；または
各Ｒｆ及び基Ｚに結合した炭素上の水素原子は結合を形成して三重結合
Figure 0006553629
を与えることができ；かつ
各Ｒｇは水素もしくはアルキルであり；かつ
（ｉ）−Ｑ−Ｘはシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、アミノアルキル、フェニル、５もしくは６員のヘテロアリール、フェニルアルキル、５もしくは６員のヘテロアラルキル（フェニル、フェニルアルキルのフェニル環、５もしくは６員のヘテロアリール、及び５もしくは６員のヘテロアラルキルのヘテロアリール環は、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びシアノから独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基にて任意に置換されている）、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、もしくはヘテロシクリルヘテロアルキル（ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、及びヘテロシクリルヘテロアルキルのヘテロシクリル環は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アシル、アシルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基にて任意に置換されている）であるか；または
（ｉｉ）Ｑはアルキレンであり；かつ
Ｘは式（ａ）、（ｂ）、もしくは（ｃ）の基であり：
Figure 0006553629
式中：
環Ｂはアザ架橋ヘテロシクロアミノもしくはアザスピロヘテロシクロアミノであり；
環Ｃはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、架橋ヘテロシクロアミノ、もしくはスピロヘテロシクロアミノであり：
各Ｒ３は水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであり；かつ
各Ｒ４は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであるか；または
（ｉｉｉ）Ｑはヘテロアルキレンであり、かつ
Ｘは式（ｄ）もしくは（ｅ）の基であり：
Figure 0006553629
式中：
Ａｒ１は５もしくは６員のシクロアルキレン、フェニレン、もしくは５もしくは６員のヘテロアリーレンであり；
環Ｄはヘテロシクロアミノ、架橋ヘテロシクロアミノ、もしくはスピロヘテロシクロアミノであり；
Ｒ５は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり；
Ｒ６は水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり；かつ
Ｒ７及びＲ８は独立して水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであるか；もしくは
（ｉｖ）Ｑは−アルキレン−シクロアルキレン−アルキレン−であり、かつ
Ｘは式（ｆ）もしくは（ｇ）の基であり：
Figure 0006553629
式中：
Ａｒ２は５もしくは６員のシクロアルキレン、フェニレン、５もしくは６員のヘテロアリーレン、アゼチジニル、ピロリジニル、もしくはピペリジニルであり、アゼチジニル、ピロリジニル、もしくはピペリジニルの環窒素原子はＱ基に結合しており；
環Ｅはヘテロシクロアミノ、架橋ヘテロシクロアミノ、もしくはスピロヘテロシクロアミノであり；
Ｒ９は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり；
Ｒ１０は水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり；かつ
Ｒ１１及びＲ１２は独立して水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであり；
各Ｙは−ＣＯ−もしくは−ＳＯ２−であり；
各Ｒｂは水素もしくはアルキルであり；
各Ｒｃは水素、アルキル、もしくは置換アルキルであり；かつ
各Ｒｄは水素もしくはアルキルであるか；もしくは
各Ｒｄ、及び基Ｙに結合した炭素上の水素原子は結合を形成して三重結合
Figure 0006553629
を与えることができる；化合物、
及び薬剤として許容されるその塩の両方またはいずれか；も提供し、
ただし、（１）（ｉ）Ａｒ１がフェニレンもしくは６員のヘテロアリーレン、または（ｉｉ）Ａｒ２がフェニレン、６員のヘテロアリーレンもしくはピペリジニル、または（ｉｉｉ）環Ｃがピペリジニルである場合、Ｑ及び−ＮＲｂ−Ｙ−ＣＨ＝ＣＲｃＲｄは互いにメタまたはパラであり；（２）環ＤまたはＥがピペリジニルである場合、Ｑ及び−Ｙ−ＣＨ＝ＣＲｃＲｄは互いにメタまたはパラであり；（３）環ＤまたはＥがピペラジニルである場合、Ｑ及び−Ｙ−ＣＨ＝ＣＲｃＲｄは互いにパラであり；（４）環Ｃ、
Ｄ、またはＥがピロリジニルまたはアゼチジニルである場合、Ｑ及び−ＮＲｂ−Ｙ−ＣＨ＝ＣＲｃＲｄまたはＱ及び−Ｙ−ＣＨ＝ＣＲｃＲｄは互いに（１，３）であり；並びに、（５）Ｑが式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、または（ｇ）の基でない場合、Ｒ２は（ｉ）−Ｚ−ＣＨ＝ＣＲｅＲｆ、または（ｉｉ）少なくとも−Ｚ−ＣＨ＝ＣＲｅＲｆもしくは−ＮＲｇ（アルキレン）ｎ−Ｚ−ＣＨ＝ＣＲｅＲｆにて置換されたヘテロシクリル、または（ｉｉｉ）アラルキル、ヘテロアラルキル、フェニル、もしくはヘテロアリール（フェニル、アラルキルのフェニル環、ヘテロアリール、及びヘテロアラルキルのヘテロアリール環は少なくとも−ＮＲｇ（アルキレン）ｎ−Ｚ−ＣＨ＝ＣＲｅＲｆにて置換されている）であることを条件とする。
第１の態様では、式（Ｉ）の化合物：
Figure 0006553629
であって、式中：
Ａｒはフェニルまたはヘテロアリールであり、各環はアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アルキルスルホニル、ハロアルコキシ、及びシアノから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基により任意に置換され；
Ｒ１は水素、ハロ、アルキル、またはシクロアルキルであり；
Ｒ２は水素；アルキル；アルキニル；アシル；アルコキシカルボニル；ハロアルキル；アミノ、アルキルアミノ、もしくはジアルキルアミノにて置換されたシクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アルコキシアルキルオキシアルキル；アミノアルキル；ヘテロシクリル（ヘテロシクリルはアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、−ＮＲｇ（アルキレン）ｎ−Ｚ−ＣＨ＝ＣＲｅＲｆ、及び−Ｚ−ＣＨ＝ＣＲｅＲｆから独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基にて任意に置換されており、ただし、−Ｚ−ＣＨ＝ＣＲｅＲｆはヘテロシクリル環の環窒素に結合していることを条件とする）；ヘテロシクリルアルキル（ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル環は、アルキル、ハロ、アシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基にて任意に置換されている）；アラルキル；ヘテロアラルキル；フェニル；ヘテロアリール（アラルキルのフェニル環、ヘテロアラルキルのヘテロアリール環、フェニル、及びヘテロアリールは１、２、もしくは３つの置換基にて任意に置換されており、任意の置換基の２つは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びシアノから独立して選択され、かつ任意の置換基の１つはアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、もしくは−ＮＲｇ（アルキレン）ｎ−Ｚ−ＣＨ＝ＣＲｅＲｆである）；または−Ｚ−ＣＨ＝ＣＲｅＲｆであり；
式中：
ｎは０〜３であり；
各Ｚは−ＣＯ−もしくは−ＳＯ２−であり；
各Ｒｅは水素、アルキル、もしくは置換アルキルであり；
各Ｒｆは水素もしくはアルキルであるか；または
各Ｒｆ及び基Ｚに結合した炭素上の水素原子は結合を形成して三重結合
Figure 0006553629
を与えることができ；かつ
各Ｒｇは水素もしくはアルキルであり；かつ
（ｉ）−Ｑ−Ｘはシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、アミノアルキル、フェニル、５もしくは６員のヘテロアリール、フェニルアルキル、５もしくは６員のヘテロアラルキル（フェニル、フェニルアルキルのフェニル環、５もしくは６員のヘテロアリール、及び５もしくは６員のヘテロアラルキルのヘテロアリール環は、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びシアノから独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基にて任意に置換されている）、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、もしくはヘテロシクリルヘテロアルキル（ヘテロシクリルのヘテロシクリル環、ヘテロシクリルアルキル、及びヘテロシクリルヘテロアルキルは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アシル、アシルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基にて任意に置換されている）であるか；または
（ｉｉ）Ｑはアルキレンであり；かつ
Ｘは式（ａ）、（ｂ）、もしくは（ｃ）の基であり：
Figure 0006553629
式中：
環Ｂはアザ架橋ヘテロシクロアミノもしくはアザスピロヘテロシクロアミノであり；
環Ｃはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、架橋ヘテロシクロアミノ、もしくはスピロヘテロシクロアミノであり、式中、上述（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）環の窒素原子はＱ基に結合しており；
各Ｒ３は水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであり；かつ
各Ｒ４は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであるか；または
（ｉｉｉ）Ｑはヘテロアルキレンであり、かつ
Ｘは式（ｄ）もしくは（ｅ）の基であり：
Figure 0006553629
式中：
Ａｒ１は５もしくは６員のシクロアルキレン、フェニレン、もしくは５もしくは６員のヘテロアリーレンであり；
環Ｄはヘテロシクロアミノ、架橋ヘテロシクロアミノ、もしくはスピロヘテロシクロアミノであり；
Ｒ５は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり；
Ｒ６は水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり；かつ
Ｒ７及びＲ８は独立して水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであるか；もしくは
（ｉｖ）Ｑは−アルキレン−シクロアルキレン−アルキレン−であり、かつ
Ｘは式（ｆ）もしくは（ｇ）の基であり：
Figure 0006553629
式中：
Ａｒ２は５もしくは６員のシクロアルキレン、フェニレン、５もしくは６員のヘテロアリーレン、アゼチジニル、ピロリジニル、もしくはピペリジニルであり、アゼチジニル、ピロリジニル、もしくはピペリジニルの環窒素原子はＱ基に結合しており；
環Ｅはヘテロシクロアミノ、架橋ヘテロシクロアミノ、もしくはスピロヘテロシクロアミノであり；
Ｒ９は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり；
Ｒ１０は水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり；かつ
Ｒ１１及びＲ１２は独立して水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであり；
各Ｙは−ＣＯ−もしくは−ＳＯ２−であり；
各Ｒｂは水素もしくはアルキルであり；
各Ｒｃは水素、アルキル、もしくは置換アルキルであり；かつ
各Ｒｄは水素もしくはアルキルであるか；もしくは
各Ｒｄ、及び基Ｙに結合した炭素上の水素原子は結合を形成して三重結合
Figure 0006553629
を与えることができる；化合物、
及び薬剤として許容されるその塩の両方またはいずれか；を提供し、
ただし、（１）（ｉ）Ａｒ１がフェニレンもしくは６員のヘテロアリーレンであるか、または（ｉｉ）Ａｒ２がフェニレン、６員のヘテロアリーレンもしくはピペリジニルであるか、または（ｉｉｉ）環Ｃがピペリジニルである場合、Ｑ及び−ＮＲｂ−Ｙ−ＣＨ＝ＣＲｃＲｄは互いにメタまたはパラであり；（２）環ＤまたはＥがピペリジニルである場合、Ｑ及び−Ｙ−ＣＨ＝ＣＲｃＲｄは互いにメタまたはパラであり；（３）環ＤまたはＥがピペラジニルである場合、Ｑ及び−Ｙ−ＣＨ＝ＣＲｃＲｄは互いにパラであり；（４）環Ｃ、Ｄ、またはＥがピロリジニルまたはアゼチジニルである場合、Ｑ及び−ＮＲｂ−Ｙ−ＣＨ＝ＣＲｃＲｄ、またはＱ及び−Ｙ−ＣＨ＝ＣＲｃＲｄは互いに（１，３）であり；かつ（５）
Ｑが式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、または（ｇ）の基でない場合、Ｒ２は（ｉ）−Ｚ−ＣＨ＝ＣＲｅＲｆ、または（ｉｉ）少なくとも−Ｚ−ＣＨ＝ＣＲｅＲｆもしくは−ＮＲｇ（アルキレン）ｎ−Ｚ−ＣＨ＝ＣＲｅＲｆにて置換されたヘテロシクリル、または（ｉｉｉ）アラルキル、ヘテロアラルキル、フェニル、もしくはヘテロアリール（フェニル、アラルキルのフェニル環、ヘテロアリール、及びヘテロアラルキルのヘテロアリール環は少なくとも−ＮＲｇ（アルキレン）ｎ−Ｚ−ＣＨ＝ＣＲｅＲｆにて置換されている）であることを条件とする。
第１の態様の一実施形態において、式（ＩＡ）の化合物：
Figure 0006553629
であって、式中：
Ａｒはフェニルまたはヘテロアリールであり、各環は、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アルキルスルホニル、ハロアルコキシ、またはシアノから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基にて任意に置換されており；
Ｒ１は水素、ハロ、またはアルキルであり；
Ｒ２は水素；アルキル；アルキニル；アシル；アルコキシカルボニル；ハロアルキル；アミノ、アルキルアミノ、もしくはジアルキルアミノにて置換されたシクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アルコキシアルキルオキシアルキル；アミノアルキル；ヘテロシクリル（ヘテロシクリルはアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基にて任意に置換されている）；ヘテロシクリルアルキル（ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル環はアルキル、ハロ、アシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基にて任意に置換されている）；アラルキル；ヘテロアラルキル；フェニル；またはヘテロアリール（アラルキルのフェニル環、ヘテロアラルキルのヘテロアリール環、フェニル及びヘテロアリールは１、２、もしくは３つの置換基にて任意に置換されており、任意の置換基の２つは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びシアノから独立して選択され、かつ任意の置換基の１つはアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、もしくは任意に置換されたヘテロシクリルである）であり；かつ
（ｉ）Ｑはアルキレンであり；かつ
Ｘは式（ａ）、（ｂ）、もしくは（ｃ）の基であり：
Figure 0006553629
式中：
環Ｂはアザ架橋ヘテロシクロアミノもしくはアザスピロヘテロシクロアミノであり；
環Ｃはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、架橋ヘテロシクロアミノ、もしくはスピロヘテロシクロアミノであり、式中、上述（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）環の窒素原子はＱ基に結合しており；
各Ｒ３は水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであり；かつ
各Ｒ４は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであるか；または
（ｉｉ）Ｑはヘテロアルキレンであり、かつ
Ｘは式（ｄ）もしくは（ｅ）の基であり：
Figure 0006553629
式中：
Ａｒ１は５もしくは６員のシクロアルキレン、フェニレン、もしくは５もしくは６員のヘテロアリーレンであり；
環Ｄはヘテロシクロアミノ、架橋ヘテロシクロアミノ、もしくはスピロヘテロシクロアミノであり；
Ｒ５は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり；
Ｒ６は水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり；かつ
Ｒ７及びＲ８は独立して水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであるか；もしくは
（ｉｉｉ）Ｑは−アルキレン−シクロアルキレン−アルキレン−であり、かつ
Ｘは式（ｆ）もしくは（ｇ）の基であり：
Figure 0006553629
式中：
Ａｒ２は５もしくは６員のシクロアルキレン、フェニレン、５もしくは６員のヘテロアリーレン、アゼチジニル、ピロリジニル、もしくはピペリジニルであり、アゼチジニル、ピロリジニル、もしくはピペリジニルの環窒素原子はＱ基に結合しており；
環Ｅはヘテロシクロアミノ、架橋ヘテロシクロアミノ、もしくはスピロヘテロシクロアミノであり；
Ｒ９は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり；
Ｒ１０は水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり；かつ
Ｒ１１及びＲ１２は独立して水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであり；
各Ｙは−ＣＯ−もしくは−ＳＯ２−であり；
各Ｒｂは水素もしくはアルキルであり；
各Ｒｃは水素、アルキル、もしくは置換アルキルであり；かつ
各Ｒｄは水素もしくはアルキルであるか；もしくは
各Ｒｄ、及び基Ｙに結合した炭素上の水素原子は結合を形成して三重結合
Figure 0006553629
を与えることができる；化合物、
及び薬剤として許容されるその塩の両方またはいずれか；を提供し、
ただし、（１）（ｉ）Ａｒ１がフェニレンもしくは６員のヘテロアリーレン、または（ｉｉ）Ａｒ２がフェニレン、６員のヘテロアリーレンもしくはピペリジニル、または（ｉｉｉ）環Ｃがピペリジニルである場合、Ｑ及び−ＮＲｂ−Ｙ−ＣＨ＝ＣＲｃＲｄは互いにメタまたはパラであり；（２）環ＤまたはＥがピペリジニルである場合、Ｑ及び−Ｙ−ＣＨ＝ＣＲｃＲｄは互いにメタまたはパラであり；（３）環ＤまたはＥがピペラジニルである場合、Ｑ及び−Ｙ−ＣＨ＝ＣＲｃＲｄは互いにパラであり；並びに（４）環Ｃ、Ｄ、またはＥがピロリジニルまたはアゼチジニルである場合、Ｑ及び−ＮＲｂ−Ｙ−ＣＨ＝ＣＲｃＲｄ、またはＱ及び−Ｙ−ＣＨ＝ＣＲｃＲｄは互いに（１，３）であることを条件とする。
第１の態様の別の実施形態において、式（ＩＢ）の化合物：
Figure 0006553629
であって、式中：
Ａｒはフェニルまたはヘテロアリールであり、各環はアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アルキルスルホニル、ハロアルコキシ、及びシアノから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基により任意に置換され；
Ｒ１は水素、ハロ、アルキル、またはシクロアルキルであり；
Ｒ２はヘテロシクリル（ヘテロシクリルはアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、−ＮＲｇ（アルキレン）ｎ−Ｚ−ＣＨ＝ＣＲｅＲｆ、もしくは−Ｚ−ＣＨ＝ＣＲｅＲｆから独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基にて任意に置換されており、ただし、−Ｚ−ＣＨ＝ＣＲｅＲｆはヘテロシクリル環の環窒素に結合していることを条件とする）、フェニル、ヘテロアリール（フェニル及びヘテロアリールは１、２、もしくは３つの置換基にて任意に置換されており、任意の置換基の２つは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びシアノから独立して選択され、かつ任意の置換基の１つはアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、もしくは−ＮＨ（アルキレン）ｎ−Ｚ−ＣＨ＝ＣＲｅＲｆである）、または−Ｚ−ＣＨ＝ＣＲｅＲｆであり；ただし、Ｒ２がヘテロシクリルであるならば、ヘテロシクリル環は少なくとも−ＮＲｇ（アルキレン）ｎ−Ｚ−ＣＨ＝ＣＲｅＲｆもしくは−Ｚ−ＣＨ＝ＣＲｅＲｆにて置換されており、Ｒ２がフェニルもしくはヘテロアリールであるならば、フェニルもしくはヘテロアリール環は少なくとも−ＮＲｇ（アルキレン）ｎ−Ｚ−ＣＨ＝ＣＲｅＲｆにて置換されていることを条件とし、
式中：
各Ｚは−ＣＯ−もしくは−ＳＯ２−であり；
各Ｒｅは水素、アルキル、もしくは置換アルキルであり；
各Ｒｆは水素もしくはアルキルであるか；または
各Ｒｆ及び基Ｚに結合した炭素上の水素原子は結合を形成して三重結合
Figure 0006553629
を与えることができ；かつ
各Ｒｇは水素またはアルキルであり；かつ
Ｑ−Ｘはシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、アミノアルキル、フェニル、５もしくは６員のヘテロアリール、フェニルアルキル、５もしくは６員のヘテロアラルキル（フェニル、フェニルアルキルのフェニル環、５もしくは６員のヘテロアリール、及び５もしくは６員のヘテロアラルキルのヘテロアリール環は、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びシアノから独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基にて任意に置換されている）、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、並びにヘテロシクリルヘテロアルキル（ヘテロシクリルヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル環、及びヘテロシクリルヘテロアルキルは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アシル、アシルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基にて任意に置換されている）である、化合物を提供する。
第１の態様の第３の実施形態において、式（ＩＣ）の化合物：
Figure 0006553629
であって、式中：
Ａｒはフェニルまたはヘテロアリールであり、各環は、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アルキルスルホニル、ハロアルコキシ、またはシアノから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基にて任意に置換されており；
Ｒ１は水素、ハロ、アルキル、またはシクロアルキルであり；
Ｒ２はヘテロシクリル（ヘテロシクリルはアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、−ＮＲｇ（アルキレン）ｎ−Ｚ−ＣＨ＝ＣＲｅＲｆ、及び−Ｚ−ＣＨ＝ＣＲｅＲｆから独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基にて任意に置換されており、ただし、−Ｚ−ＣＨ＝ＣＲｅＲｆはヘテロシクリル環の環窒素に結合していることを条件とする）、フェニル、ヘテロアリール（フェニル及びヘテロアリールは１、２、もしくは３つの置換基にて任意に置換されており、任意の置換基の２つは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びシアノから独立して選択され、任意の置換基の１つは、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、もしくは−ＮＲｇ（アルキレン）ｎ−Ｚ−ＣＨ＝ＣＲｅＲｆである）、または−Ｚ−ＣＨ＝ＣＲｅＲｆであり、ただし、Ｒ２がヘテロシクリルであるならば、ヘテロシクリル環は少なくとも−ＮＲｇ（アルキレン）ｎ−Ｚ−ＣＨ＝ＣＲｅＲｆまたは−Ｚ−ＣＨ＝ＣＲｅＲｆで置換されており、Ｒ２がフェニル、またはヘテロアリールであるならば、フェニルまたはヘテロアリール環は少なくとも−ＮＲｇ（アルキレン）ｎ−Ｚ−ＣＨ＝ＣＲｅＲｆにて置換されていることを条件とし；
式中：
ｎは０〜３であり；
各Ｚは−ＣＯ−もしくは−ＳＯ２−であり；
各Ｒｅは水素、アルキル、もしくは置換アルキルであり；
各Ｒｆは水素もしくはアルキルであるか；または
各Ｒｆ及び基Ｚに結合した炭素上の水素原子は結合を形成して三重結合
Figure 0006553629
を与えることができ；かつ
各Ｒｇは水素またはアルキルであり；かつ
（ｉ）Ｑはアルキレンであり；かつ
Ｘは式（ａ）、（ｂ）、もしくは（ｃ）の基であり：
Figure 0006553629
式中：
環Ｂはアザ架橋ヘテロシクロアミノもしくはアザスピロヘテロシクロアミノであり；
環Ｃはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、架橋ヘテロシクロアミノ、もしくはスピロヘテロシクロアミノであり；
各Ｒ３は水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであり；かつ
各Ｒ４は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであるか；または
（ｉｉ）Ｑはヘテロアルキレンであり、かつ
Ｘは式（ｄ）もしくは（ｅ）の基であり：
Figure 0006553629
式中：
Ａｒ１は５もしくは６員のシクロアルキレン、フェニレン、もしくは５もしくは６員のヘテロアリーレンであり；
環Ｄはヘテロシクロアミノ、架橋ヘテロシクロアミノ、もしくはスピロヘテロシクロアミノであり；
Ｒ５は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり；
Ｒ６は水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり；かつ
Ｒ７及びＲ８は独立して水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであるか；もしくは
（ｉｉｉ）Ｑは−アルキレン−シクロアルキレン−アルキレン−であり、かつ
Ｘは式（ｆ）もしくは（ｇ）の基であり：
Figure 0006553629
式中：
Ａｒ２は５もしくは６員のシクロアルキレン、フェニレン、５もしくは６員のヘテロアリーレン、アゼチジニル、ピロリジニル、もしくはピペリジニルであり、アゼチジニル、ピロリジニル、もしくはピペリジニルの環窒素原子はＱ基に結合しており；
環Ｅはヘテロシクロアミノ、架橋ヘテロシクロアミノ、もしくはスピロヘテロシクロアミノであり；
Ｒ９は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり；
Ｒ１０は水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり；かつ
Ｒ１１及びＲ１２は独立して水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであり；
各Ｙは−ＣＯ−もしくは−ＳＯ２−であり；
各Ｒｂは水素もしくはアルキルであり；
各Ｒｃは水素、アルキル、もしくは置換アルキルであり；かつ
各Ｒｄは水素もしくはアルキルであるか；もしくは
各Ｒｄ、及び基Ｙに結合した炭素上の水素原子は結合を形成して三重結合
Figure 0006553629
を与えることができる；化合物、
及び薬剤として許容されるその塩の両方またはいずれか；を提供し、
ただし、（１）（ｉ）Ａｒ１がフェニレンもしくは６員のヘテロアリーレン、または（ｉｉ）Ａｒ２がフェニレン、６員のヘテロアリーレンもしくはピペリジニル、または（ｉｉｉ）環Ｃがピペリジニルである場合、Ｑ及び−ＮＲｂ−Ｙ−ＣＨ＝ＣＲｃＲｄは互いにメタまたはパラであり；（２）環ＤまたはＥがピペリジニルである場合、Ｑ及び−Ｙ−ＣＨ＝ＣＲｃＲｄは互いにメタまたはパラであり；（３）環ＤまたはＥがピペラジニルである場合、Ｑ及び−Ｙ−ＣＨ＝ＣＲｃＲｄは互いにパラであり；（４）環Ｃ、Ｄ、またはＥがピロリジニルまたはアゼチジニルである場合、Ｑ及び−ＮＲｂ−Ｙ−ＣＨ＝ＣＲｃＲｄまたはＱ及び−Ｙ−ＣＨ＝ＣＲｃＲｄは互いに（１，３）であることを条件とする。
式（ＩＡ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物の一部である。
一実施形態では、式（ＩＩＩ）、（Ｉ’）、（Ｉ）の化合物または薬剤として許容されるそれらの塩の少なくともいずれか１つ（及び、本明細書にて開示したこれらの任意の実施形態）は、−ＮＲｂ−Ｙ−ＣＨ＝ＣＲｃＲｄまたは−Ｙ−ＣＨ＝ＣＲｃＲｄ基にて置換された場合、ＦＧＦＲ１のＣｙｓ４８８、ＦＧＦＲ２のＣｙｓ４９１、ＦＧＦＲ３のＣｙｓ４８２、またはＦＧＦＲ４のＣｙｓ４７７の少なくともいずれか１つと不可逆的共有結合を形成することができる。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）、（Ｉ’）、（ＩＢ）の化合物（及びこれらの任意の実施形態）が−ＮＲｇ（アルキレン）ｎ−Ｚ−ＣＨ＝ＣＲｅＲｆまたは−Ｚ−ＣＨ＝ＣＲｅＲｆ基にて置換された場合、ＦＧＦＲ４のＣｙｓ５５２と不可逆的共有結合を形成することができる。
別の実施形態において、化合物式（ＩＩＩ）、（Ｉ’）、（Ｉ）及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれか（及び本明細書にて開示したこれらの任意の実施形態）と、ＦＧＦＲ１、２、３、または４の少なくともいずれか１つにより形成された共有結合の不可逆性は、以下の生物学的実施例６または７に記載される質量分析法により測定される。別の実施形態において、化合物式（ＩＩＩ）、（Ｉ’）、（Ｉ）または薬剤として許容されるそれらの塩の少なくともいずれか１つ（及び本明細書にて開示したこれらの任意の実施形態）と、ＦＧＦＲ１のＣｙｓ４８８、ＦＧＦＲ２のＣｙｓ４９１、ＦＧＦＲ３のＣｙｓ４８２、またはＦＧＦＲ４のＣｙｓ４７７もしくはＣｙｓ５５２の少なくともいずれか１つにより形成された共有結合の不可逆性は、以下の生物学的実施例７、方法Ｂに記載した質量分析法により測定される。
第２の態様では、本開示は、本開示の化合物、例えば式（ＩＩＩ）、（Ｉ’）、もしくは（Ｉ）（もしくは本明細書で記載されるこれらの任意の実施形態）、または薬剤として許容されるそれらの塩の少なくともいずれか１つ；並びに製薬上許容できる賦形剤を含む医薬組成物に関する。
第３の態様では、本開示は、１種以上のＦＧＦＲ、特にＦＧＦＲ１、２、３、及び４の１種以上を阻害することにより治療可能な病気を、かかる治療の必要性が認められる患者において治療する方法に関し、この方法は、その必要性が認められる患者に、本開示の化合物、例えば式（ＩＩＩ）、（Ｉ’）、もしくは（Ｉ）（もしくは本明細書で記載されるそれらの任意の実施形態）、または治療的有効量の、薬剤として許容されるそれらの塩の少なくともいずれか１つ、並びに製薬上許容できる賦形剤を含む医薬組成物を投与することを含む。一実施形態では、病気は乳癌、多発性骨髄腫、膀胱癌、子宮体癌、胃癌、子宮頚癌、横紋筋肉腫、扁平細胞肺癌を含む肺癌、肺腺癌、腎細胞癌、卵巣癌、食道癌、黒色腫、大腸癌、肝細胞癌、頭頸部扁平上皮細胞癌、胆管肉腫、膠腫、胆管癌、８，１１骨髄増殖性症候群、ＦＧＦＲの転座／融合を伴う骨髄増殖性疾患、胞巣状横紋筋肉腫、悪性ラブドイド腫瘍、及び前立腺癌等の癌である。別の実施形態において、病気は、軟骨無形成症、クルーゾン外骨格症候群、低軟骨形成症、ムエンケ症候群、ＳＡＤＤＡＮ（発育遅延及び黒色表皮症を伴う重度の軟骨無形成症）、致死性骨異形成症、並びに扁平椎致死性骨格形成異常を含む小人症候群を含む。別の実施形態において、癌はグリア芽腫、筋層浸潤性膀胱癌または腎癌である。
別の実施形態において、本開示の化合物、例えば式（ＩＩＩ）、（Ｉ’）、もしくは（Ｉ）（及び本明細書で記載されるこれらの任意の実施形態）、または薬剤として許容されるそれらの塩の少なくともいずれか１つは、常染色体優性低リン血症性くる病（ＡＤＨＲ）、常染色体劣性低リン血症性くる病（ＡＲＨＲ）、Ｘ染色体連鎖性低リン血症性くる病（ＸＬＨ）、腫瘍性骨軟化症（ＴＩＯ）、腎移植、表皮母斑症候群、骨空洞性骨異形成症、及びマッキューン・オルブライト症候群の結果としての過剰ＦＧＦ２３及び低リン血症の治療に対して有用である。
第４の態様では、本開示は、薬剤として使用するための、本開示の化合物、例えば式（ＩＩＩ）、（Ｉ’）、もしくは（Ｉ）（もしくは本明細書で記載されるこれらの任意の実施形態）、または薬剤として許容されるそれらの塩の少なくともいずれか１つに関する。一実施形態では、本開示の化合物、例えば式（ＩＩＩ）、（Ｉ’）、もしくは（Ｉ）（及び本明細書で記載されるこれらの任意の実施形態）、または薬剤として許容されるそれらの塩の少なくともいずれか１つは、乳癌、多発性骨髄腫、膀胱癌、子宮体癌、胃癌、子宮頚癌、横紋筋肉腫、扁平細胞肺癌を含む肺癌、肺腺癌、腎細胞癌、卵巣癌、食道癌、黒色腫、大腸癌、肝細胞癌、頭頸部扁平上皮細胞癌、胆管肉腫（ｃｈｏｌｉｏａｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）、膠腫、胆管細胞癌（ｃｈｏｌｉｏａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、８，１１骨髄増殖性症候群、ＦＧＦＲの転座／融合を伴う骨髄増殖性疾患、胞巣状横紋筋肉腫、悪性ラブドイド腫瘍、及び前立腺癌等の癌治療に有用である。別の実施形態において、本開示の化合物、例えば式（ＩＩＩ）、（Ｉ’）、もしくは（Ｉ）（及び本明細書で記載されるこれらの任意の実施形態）、または薬剤として許容されるそれらの塩の少なくともいずれか１つは、軟骨無形成症、クルーゾン外骨格症候群、低軟骨形成症、ムエンケ症候群、ＳＡＤＤＡＮ（発育遅延及び黒色表皮症を伴う重度の軟骨無形成症）、致死性骨異形成症、及び扁平椎致死性骨格形成異常を含む小人症候群の治療に有用である。別の実施形態において、本開示の化合物、例えば式（ＩＩＩ）、（Ｉ’）、もしくは（Ｉ）（及び本明細書で記載されるこれらの任意の実施形態）、または薬剤として許容されるそれらの塩の少なくともいずれか１つは、常染色体優性低リン血症性くる病（ＡＤＨＲ）、常染色体劣性低リン血症性くる病（ＡＲＨＲ）、Ｘ染色体連鎖性低リン血症性くる病（ＸＬＨ）、腫瘍性骨軟化症（ＴＩＯ）、腎移植、表皮母斑症候群、骨空洞性骨異形成症、及びマッキューン・オルブライト症候群の結果としての過剰ＦＧＦ２３及び低リン血症の治療に対して有用である。
第５の態様では、ＦＧＦＲの活性が病状及び病気の症状の両方またはいずれかに寄与する、患者の病気の治療のための薬剤製造における、本開示の化合物、例えば式（ＩＩＩ）、（Ｉ’）、もしくは（Ｉ）または薬剤として許容されるそれらの塩の少なくともいずれか１つ（及び本明細書にて開示したこれらの任意の実施形態）の使用が提供される。一実施形態では、病気は乳癌、多発性骨髄腫、膀胱癌、子宮体癌、胃癌、子宮頚癌、横紋筋肉腫、扁平細胞肺癌を含む肺癌、肺腺癌、腎細胞癌、卵巣癌、食道癌、黒色腫、大腸癌、肝細胞癌、頭頸部扁平上皮細胞癌、胆管肉腫、膠腫、胆管細胞癌、８，１１骨髄増殖性症候群、ＦＧＦＲの転座／融合を伴う骨髄増殖性疾患、胞巣状横紋筋肉腫、悪性ラブドイド腫瘍、及び前立腺癌等の癌である。別の実施形態において、病気は軟骨無形成症、クルーゾン外骨格症候群、低軟骨形成症、ムエンケ症候群、ＳＡＤＤＡＮ（発育遅延及び黒色表皮症を伴う重度の軟骨無形成症）、致死性骨異形成症、及び扁平椎致死性骨格形成異常を含む小人症候群を含む。別の実施形態において、病気は、常染色体優性低リン血症性くる病（ＡＤＨＲ）、常染色体劣性低リン血症性くる病（ＡＲＨＲ）、Ｘ染色体連鎖性低リン血症性くる病（ＸＬＨ）、腫瘍性骨軟化症（ＴＩＯ）、腎移植、表皮母斑症候群、骨空洞性骨異形成症、及びマッキューン・オルブライト症候群の結果としての低リン血症である。
癌の治療を伴う、上記の任意の態様には、本開示の化合物、例えば式（ＩＩＩ）、（Ｉ’）、もしくは（Ｉ）または薬剤として許容されるそれらの塩の少なくともいずれか１つ（もしくは本明細書にて開示したこれらの任意の実施形態）を、ＥＧＦＲ阻害剤であるゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、イコチニブ、ネラチニブ、ロシレチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブ、またはマツズマブ等の、少なくとも１つの追加の抗癌剤と組み合わせて投与することを含む実施形態が更に存在する。別の実施形態において、本開示の化合物、例えば式（ＩＩＩ）、（Ｉ’）、もしくは（Ｉ）（及び本明細書で記載されるこれらの任意の実施形態）、または薬剤として許容されるそれらの塩の少なくともいずれか１つは、ラパチニブ、トラスツズマブ、及びペルツズマブを含むＨＥＲ２／ｎｅｕ阻害剤と組み合わせて投与される。別の実施形態において、本開示の化合物、例えば式（ＩＩＩ）、（Ｉ’）、もしくは（Ｉ）（及び本明細書で記載されるこれらの任意の実施形態）、または薬剤として許容されるそれらの塩の少なくともいずれか１つは、イデラリシブ、ブパルリシブ、ＢＹＬ７１９、及びＬＹ３０２３４１４を含むＰＩ３ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤と組み合わせて投与される。併用療法が用いられる場合、作用物質は同時にまたは連続的に投与することができる。
第６の態様では、式（ＩＩ）の中間体：
Figure 0006553629
であって、式中：
Ａｒはフェニルまたはヘテロアリールであり、各環は、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アルキルスルホニル、ハロアルコキシ、またはシアノから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基にて任意に置換されており；
Ｒ１は水素、ハロ、アルキル、またはシクロアルキルであり；
Ｒ２は水素；アルキル；アルキニル；アシル；アルコキシカルボニル；ハロアルキル；アミノ、アルキルアミノ、もしくはジアルキルアミノにて置換されたシクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アルコキシアルキルオキシアルキル；アミノアルキル；ヘテロシクリル（ヘテロシクリルはアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基にて任意に置換されている）；ヘテロシクリルアルキル（ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル環は、アルキル、ハロ、アシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される２もしくは３つの置換基にて任意に置換されている）；アラルキル；ヘテロアラルキル；フェニル；またはヘテロアリール（フェニル、アラルキルのフェニル環、ヘテロアラルキルのヘテロアリール環、及びヘテロアリールは１、２、もしくは３つの置換基にて任意に置換されており、任意の置換基の２つは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びシアノから独立して選択され、かつ任意の置換基の１つはアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、もしくは任意に置換されたヘテロシクリルである）であり；かつ
（ｉ）Ｑはアルキレンであり；かつ
Ｘ’は式（ａ’）、（ｂ’）、もしくは（ｃ’）の基であり：
Figure 0006553629
式中：
環Ｂはアザ架橋ヘテロシクロアミノもしくはアザスピロヘテロシクロアミノであり；
環Ｃはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、架橋ヘテロシクロアミノ、もしくはスピロヘテロシクロアミノであり、上述（ａ’）、（ｂ’）、及び（ｃ’）の環の窒素原子はＱ基に結合しており；
各Ｒ３は水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであり；かつ
各Ｒ４は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであるか；または
（ｉｉ）Ｑはヘテロアルキレンであり、かつ
Ｘ’は式（ｄ’）もしくは（ｅ’）の基であり：
Figure 0006553629
式中：
Ａｒ１は５もしくは６員のシクロアルキレン、フェニレン、もしくは５もしくは６員のヘテロアリーレンであり；
環Ｄはヘテロシクロアミノ、架橋ヘテロシクロアミノ、もしくはスピロヘテロシクロアミノであり；
Ｒ５は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり；
Ｒ６は水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり；かつ
Ｒ７及びＲ８は独立して水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであるか；もしくは
（ｉｉｉ）Ｑは−アルキレン−シクロアルキレン−アルキレン−であり、かつ
Ｘ’は式（ｆ’）もしくは（ｇ’）の基であり：
Figure 0006553629
式中：
Ａｒ２は５もしくは６員のシクロアルキレン、フェニレン、５もしくは６員のヘテロアリーレン、アゼチジニル、ピロリジニル、もしくはピペリジニルであり、アゼチジニル、ピロリジニル、もしくはピペリジニルの窒素原子はＱ基に結合しており；
環Ｅはヘテロシクロアミノ、架橋ヘテロシクロアミノ、もしくはスピロヘテロシクロアミノであり；
Ｒ９は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり；
Ｒ１０は水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり；かつ
Ｒ１１及びＲ１２は独立して水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであり；かつ
Ｒｂは水素もしくはアルキルである；中間体、及びその塩の両方またはいずれかであり；
ただし、（１）（ｉ）Ａｒ１がフェニレンもしくは６員のヘテロアリーレンであるか、または（ｉｉ）Ａｒ２がフェニレン、６員のヘテロアリーレンもしくはピペリジン−１−イルであるか、または（ｉｉｉ）環Ｃがピペリジニルである場合、Ｑ及びピペリジニル環の−ＮＨＲｂは互いにメタまたはパラであり；（２）環ＤまたはＥがピペリジニルである場合、Ｑ及びピペリジニル環のＮＨ基は互いにメタまたはパラであり；（３）環ＤまたはＥがピペラジニルであれば、Ｑ及びピペラジニル環のＮＨ基は互いにパラであり；並びに（４）環Ｃ、Ｄ、またはＥがピロリジニルまたはアゼチジニルである場合、Ｑ並びにピロリジニル及びアゼチジニル環のＮＨ基は互いに（１，３）であることを条件とする。
第６の態様の一実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ、Ｑ、及びＸ’は以下の実施形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、及びＨで規定される通りであり、かつこれらに含有される基は、Ｘ中のＹ−ＣＨ＝ＣＲｃＲｄを除いて、水素により置換される。第６の態様の別の実施形態において、−Ｑ−Ｘ’は３−ピペラジン−１−イルプロピルである。第６の態様の更に別の実施形態において、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は水素、アルキル、アシル、アルコキシアルキルオキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり（好ましくは、Ｒ２は水素、メチル、メチルカルボニル、メトキシエチルオキシエチル、または−＊ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−ＯＣＨ３であり、式中、＊Ｃにおける立体化学は（Ｒ）または（Ｓ）である）、Ａｒは２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニルまたは２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニルであり、かつ−Ｑ−Ｘ’は
Figure 0006553629
である。好ましくは、Ｑ−Ｘ’は
Figure 0006553629
である。
第７の態様では、式（ＩＡ）の化合物：
Figure 0006553629
であって、式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ、及びＸは、上の式（ＩＡ）の化合物で規定した通りである、化合物の製造プロセスであって、
式（ＩＩ）の化合物
Figure 0006553629
であって、式中、Ｒ１は水素、アルキル、またはハロであり、Ａｒ、Ｒ２、Ｑ、及びＸ’は上の式（ＩＩ）の化合物で規定した通りである、化合物を、
（ｉ）式ＲｃＲｄＣ＝ＣＨＹＬＧもしくはＲｃＣ＝ＣＹＬＧの化合物（式中、Ｙは−ＣＯ−もしくは−ＳＯ２−であり、Ｒｃ及びＲｄは上の式（ＩＡ）で規定した通りであり、かつＬＧはアシル化反応条件下での脱離基である）と；または
（ｉｉ）アミノ酸反応条件下にて式ＲｃＲｄＣ＝ＣＨＣＯＯＨの化合物と
反応させること；
（ｉｉｉ）任意に、工程（ｉ）もしくは（ｉｉ）で得た式（ＩＡ）の化合物を酸添加塩に転換すること；または
（ｉｖ）任意に、工程（ｉ）もしくは（ｉｉ）で得た式（ＩＡ）の化合物を遊離塩基に転換すること、を含む、製造プロセスを提供する。
第７の態様の一実施形態において、このプロセスは式（ＩＡ）の化合物の製造に関し、式中、Ｒ２は水素、アルキル、アシル、アルコキシアルキルオキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり（好ましくは、Ｒ２は水素、メチル、メチルカルボニル、メトキシエチルオキシエチル、または−＊ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−ＯＣＨ３であり、式中、＊Ｃにおける立体化学は（Ｒ）または（Ｓ）である）、Ａｒは２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニルまたは２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニルであり、Ｑ−Ｘ’は
Figure 0006553629
である。好ましくは、−Ｑ−Ｘ’は
Figure 0006553629
であり、ＹはＯであり、かつＲｃ及びＲｄは水素であり；
式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ２は水素、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキルオキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり（好ましくは、Ｒ２は水素、メチル、アセチル、メトキシカルボニル、メトキシエチルオキシエチル、または−＊ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−ＯＣＨ３であり、＊Ｃにおける立体化学は（Ｒ）または（Ｓ）である）、Ａｒは２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニルまたは２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニルであり、かつ−Ｑ−Ｘ’は
Figure 0006553629
であり；好ましくは
Figure 0006553629
（ｉ）式ＣＨ２＝ＣＨＣＯＬＧの化合物（式中、ＬＧはアシル化反応条件下での脱離基である）と；または
（ｉｉ）アミノ酸反応条件下にて式ＣＨ２＝ＣＨＣＯＯＨの化合物と
反応させること；
（ｉｉｉ）任意に、工程（ｉ）もしくは（ｉｉ）で得た化合物を酸添加塩に転換すること；または
（ｉｖ）任意に、工程（ｉ）もしくは（ｉｉ）で得た化合物を遊離塩基に転換すること、を含む。
第７の態様の更に別の実施形態、及びその中の実施形態において、ＬＧはハロ、好ましくはクロロである。
第８の態様において、式（ＩＩＡ）の中間体：
Figure 0006553629
であって、式中：
Ａｒはフェニルまたはヘテロアリールであり、各環は、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アルキルスルホニル、ハロアルコキシ、またはシアノから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基にて任意に置換されており；
Ｒ１は水素、ハロ、アルキル、またはシクロアルキルであり；
Ｒ２は水素；アルキル；アルキニル；アシル；アルコキシカルボニル；ハロアルキル；アミノ、アルキルアミノ、もしくはジアルキルアミノにて置換されたシクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アルコキシアルキルオキシアルキル；アミノアルキル；ヘテロシクリル（ヘテロシクリルはアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基にて任意に置換されている）；ヘテロシクリルアルキル（ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル環は、アルキル、ハロ、アシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される２もしくは３つの置換基にて任意に置換されている）；アラルキル；ヘテロアラルキル；フェニル；またはヘテロアリール（フェニル、アラルキルのフェニル環、ヘテロアラルキルのヘテロアリール環、及びヘテロアリールは１、２、もしくは３つの置換基にて任意に置換されており、任意の置換基の２つは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びシアノから独立して選択され、かつ任意の置換基の１つはアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、もしくは任意に置換されたヘテロシクリルである）であり；かつ
（ｉ）Ｑはアルキレンであり；かつ
Ｘ’は式（ｈ’）の基であり：
Figure 0006553629
式中：
環Ｋ及びＬは独立してアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、もしくはホモピペリジニルであり；
各Ｒ３は水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであり；かつ
各Ｒ４は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであるか；または
（ｉｉ）Ｑはアミノヘテロアルキレンであり、かつ
Ｘ’は式（ｄ’）もしくは（ｅ’）の基であり：
Figure 0006553629
式中：
Ａｒ１はフェニレンもしくは５もしくは６員のヘテロアリーレンであり；
環Ｄはヘテロシクロアミノであり；
Ｒ５は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり；
Ｒ６は水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり；かつ
Ｒ７及びＲ８は独立して水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロである；中間体、もしくは
またはこれらの塩の少なくともいずれか１つ；を提供し、かつ
Ｒｂは、水素もしくはアルキルであり；
ただし、（１）（ｉ）Ａｒ１がフェニレンまたは６員のヘテロアリーレンである場合、Ｑ及び−ＮＨＲｂは互いにメタまたはパラであり；（２）環Ｄがピペリジニルである場合、Ｑ及びピペリジニル環のＮＨ基は互いにメタまたはパラであり；（３）環Ｄがピペラジニルである場合、Ｑ及びピペラジニル環のＮＨ基は互いにパラであり；並びに（４）環Ｄがピロリジニルまたはアゼチジニルである場合、Ｑ並びにピロリジニル及びアゼチジニル環のＮＨ基は互いに（１，３）であることを条件とする。
第７の態様の一実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ、Ｑ、及びＸ’は以下の実施形態（Ｍｂ）〜（Ｍｉ）に規定する通りである。
合成実施例番号６１及び８０の化合物に対する、以下の生物学的実施例４で記載した通りに行った、ＳＮＵ−１６ヒト胃癌異種移植モデルにおける腫瘍増殖阻害をそれぞれ、図１及び２に示す。 合成実施例番号６１及び８０の化合物に対する、以下の生物学的実施例４で記載した通りに行った、ＳＮＵ−１６ヒト胃癌異種移植モデルにおける腫瘍増殖阻害をそれぞれ、図１及び２に示す。 合成実施例１４及び３８の化合物に対する、以下の生物学的実施例４で記載した通りに行ったＳＮＵ−１６異種移植モデルにおけるｐＦＧＦＲ阻害を、図３に示す。
定義：
特に指示しない限り、本明細書及び本特許請求の範囲で使用される以下の用語は、本出願の目的のために規定され、以下の意味を有する。
「アルキル」とは、１〜６個の炭素原子の直鎖飽和一価炭化水素ラジカル、または３〜６個の炭素原子の分枝鎖飽和一価炭化水素ラジカル、例えばメチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル、ペンチル等を意味する。
「アルキレン」とは特に指示しない限り、１〜６個の炭素原子の直鎖飽和二価炭化水素ラジカル、または３〜６個の炭素原子の分枝鎖飽和二価炭化水素ラジカル、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、１−メチルプロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレン等を意味する。
「アルキニル」とは、三重結合を含有する２〜６個の炭素原子の直鎖一価炭化水素ラジカル、または３〜６個の分枝鎖一価炭化水素ラジカル、例えばプロピニル、ブチニル等を意味する。
「アルキルチオ」とは、式中、Ｒが上で規定したアルキルである−ＳＲラジカル、例えばメチルチオ、エチルチオ等を意味する。
「アルキルスルホニル」とは、式中、Ｒが上で規定したアルキルである−ＳＯ２Ｒラジカル、例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル等を意味する。
「アミノ」とは、−ＮＨ２を意味する。
「アルキルアミノ」とは、式中、Ｒが上で規定したアルキルである−ＮＨＲラジカル、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、または２−プロピルアミノ等を意味する。
「アミノアルキル」とは、式中、Ｒ’及びＲ’’は独立して、上で規定した水素またはアルキルである−ＮＲ’Ｒ”で置換された、１〜６個の炭素原子の直鎖一価炭化水素ラジカル、または３〜６個の炭素の分枝鎖一価炭化水素ラジカル、例えばアミノメチル、アミノエチル、メチルアミノメチル等を意味する。
「アルコキシ」とは、式中、Ｒが上で規定したアルキルである−ＯＲラジカル、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、もしくは２−プロポキシまたはｎ−、イソ−もしくはｔｅｒｔ−ブトキシ等を意味する。
「アルコキシアルキル」とは、上で規定した１つまたは２つのアルコキシ基等、少なくとも１つのアルコキシ基で置換された１〜６個の炭素原子の直鎖一価炭化水素ラジカル、または３〜６個の炭素の分枝鎖一価炭化水素ラジカル、例えば２−メトキシエチル、１−、２−、または３−メトキシプロピル、２−エトキシエチル等を意味する。
「アルコキシアルキルオキシアルキル」とは、式中、Ｒが上で規定したアルコキシアルキルである−アルキレン−（Ｏ）Ｒラジカル、例えばメトキシエトキシメチル、エトキシエトキシエチル等を意味する。
「アルコキシアルキルオキシ」とは、式中、Ｒが上で規定したアルコキシアルキルである−（Ｏ）Ｒラジカル、例えばメトキシエトキシ、エトキシエトキシ等を意味する。
「アルコキシカルボニル」とは、式中、Ｒが上で規定したアルキルである−Ｃ（Ｏ）ＯＲラジカル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル等を意味する。
「アシル」とは、式中、Ｒが上で規定したアルキルである−Ｃ（Ｏ）Ｒラジカル、例えばメチルカルボニル、エチルカルボニル等を意味する。
「アシルアミノ」とは、式中、Ｒが上で規定したアルキルである−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒラジカル、例えばメチルカルボニル、エチルカルボニル等を意味する。
「アラルキル」とは、式中、Ｒが上で規定したアリールである−（アルキレン）−Ｒラジカル、例えばベンジル、フェネチル等を意味する。
「アリール」とは、６〜１０個の環原子の一価単環式または二環式芳香族炭化水素ラジカル、例えばフェニルまたはナフチルを意味する。
「アザ架橋ヘテロシクロアミノ」とは、２つ以上の原子が共通であり、かつ１、２、または３つの環原子がＮ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｎ（式中、ｎは０〜２の整数である）から選択されるへテロ原子であり、残りの環原子は、少なくとも２つの環原子がＮである場合Ｃである、７〜１０個の環原子を有する飽和二環式環、例えばオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン、またはデカヒドロ−２，６−ナフチリジン等を意味する。
「アミノヘテロアルキレン」とは、アルキレン鎖の１つの炭素原子が−ＮＲｙ−により置換されている、上で規定したアルキレンを意味し、式中、Ｒｙはヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、または−（アルキレン）−ＮＲＲ’である（式中、Ｒは水素；アルキル；ヒドロキシアルキル：アルコキシアルキル；並びにアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、及びハロから独立して選択される１つもしくは２つの基にて任意に置換されており、かつＲ’は水素、アルキル、もしくはシクロアルキルであるか、またはＲ及びＲ’は、これらが結合する窒素原子と共に、本明細書で定義されるアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、及びハロから独立して選択される１、２、もしくは３つの基にて任意に置換されたヘテロシクロアミノを形成する）。
「架橋ヘテロシクロアミノ」とは、２つ以上の原子が共通であり、かつ１、２、または３つの環原子がＮ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｎ（式中、ｎは０〜２の整数である）から選択されるへテロ原子であり、少なくとも１つの環原子がＮである場合、残りの環原子はＣである７〜１０個の環原子を有する飽和二環式環、例えば、オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、２ーアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、７−アザビシクロ［４．２．０］オクタン、オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン、またはデカヒドロ−２，６−ナフチリジン等を意味する。
「シクロアルキル」とは、３〜１０個の炭素原子の環式飽和一価炭化水素ラジカル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル等を意味する。
「シクロアルキルアルキル」とは、式中、Ｒが上で規定したシクロアルキルである−（アルキレン）−Ｒラジカル、例えばシクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル等を意味する。
「シクロアルキレン」とは、別途明記されない限り、上で規定した二価シクロアルキルを意味する。
「カルボキシ」とは、−ＣＯＯＨを意味する。
「ジアルキルアミノ」とは、式中、Ｒ及びＲ’が上で規定したアルキルである−ＮＲＲ’ラジカル、例えばジメチルアミノ、メチルエチルアミノ等を意味する。
「ハロ」とはフルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード、好ましくはフルオロまたはクロロを意味する。
「ハロアルキル」とは、フッ素または塩素等の１〜５個のハロゲン原子といった、１つ以上のハロゲン原子にて置換されている、上で規定したアルキルラジカルを意味し、異なるハロゲンにて置換されたもの、例えば−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ（ＣＨ３）２等を含む。アルキルがフルオロのみにて置換されている場合、本出願においてはフルオロアルキルと称することができる。
「ハロアルコキシ」とは、式中、Ｒが上で規定したハロアルキルである−ＯＲラジカル、例えば−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２等を意味する。Ｒが、アルキルがフルオロのみにて置換されているハロアルキルである場合、本出願においてはフルオロアルコキシと呼ばれる。
「ヒドロキシアルキル」とは、１つまたは２つのヒドロキシ基にて置換された１〜６個の炭素原子の直鎖一価炭化水素ラジカル、または３〜６個の炭素の分枝鎖一価炭化水素ラジカルを意味し、２つのヒドロキシ基が存在するならば、これらは共に同一炭素原子上に存在しない。代表例としては、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシ−エチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル及び２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピル、好ましくは２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル及び１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロシクリル」とは、１つまたは２つの環原子がＮ、ＯもしくはＳ（Ｏ）ｎ（式中、ｎは０〜２の整数である）から選択されるへテロ原子であり、残りの環原子はＣである、４〜８個の環原子の飽和または不飽和一価単環式基を意味する。更に、ヘテロシクリル環の１つまたは２つの環炭素原子は任意に、−ＣＯ−基により置換することができる。より具体的には、用語「ヘテロシクリル」は、ピロリジノ、ピペリジノ、ホモピペリジノ、２−オキソピロリジニル、２−オキソピペリジニル、モルホリノ、ピペラジノ、テトラヒドロ−ピラニル、チオモルホリノ等を含むがこれらに限定されない。ヘテロシクリル環が不飽和である場合、環が芳香族でなければ、１つまたは２つの環二重結合を含有することができる。ヘテロシクリル基が少なくとも１つの窒素原子を含有する場合、本明細書においてはヘテロシクロアミノとも呼ばれ、これはヘテロシクリル基の部分集合である。
「ヘテロシクリルアルキル」または「ヘテロシクロアルキル」とは、式中、Ｒが上で規定したヘテロシクリル環である−（アルキレン）−Ｒラジカル、例えばテトラヒドロフラニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルエチル等を意味する。
「ヘテロシクリルヘテロアルキル」とは、式中、Ｒが本明細書で定義されるヘテロシクリル環及びヘテロシクリル並びにヘテロアルキレンである、−（ヘテロアルキレン）−Ｒラジカル、例えばピペリジン−４−イルオキシエチル、アゼチジン−３−イルオキシエチル等を意味する。
「ヘテロシクロアミノ」とは、１つまたは２つの環原子がＮ、ＯもしくはＳ（Ｏ）ｎ（式中、ｎは０〜２の整数である）から選択されるへテロ原子であり、環原子の少なくとも１つがＮであるならば、残りの環原子はＣである、４〜８個の環原子の飽和または不飽和一価単環式基を意味する。更に、ヘテロシクロアミノ環の１つまたは２つの環炭素原子は任意に、−ＣＯ−基により置換することができる。特に指示しない限り、ヘテロシクロアミノ環は任意に、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノから独立して選択される１、２、または３個の置換基にて置換することができる。
「ヘテロアリール」とは、特に指示しない限り、５〜１０個の環原子の一価単環式または二環式芳香族ラジカルを意味し、１つ以上の（一実施形態では、１、２、または３個の）環原子が、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である。代表例としては、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、フラニル、インドリル、イソインドリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリル等が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で定義する場合、用語「ヘテロアリール」及び「アリール」は相互排他的である。ヘテロアリール環が５または６環原子を含有する場合、本明細書において、５または６員のヘテロアリールとも称される。
「ヘテロアリーレン」とは、二価のヘテロアリールラジカルを意味する。
「ヘテロアラルキル」とは、式中、Ｒが上で規定したヘテロアリールである−（アルキレン）−Ｒラジカル、例えばピリジニルメチル等を意味する。ヘテロアラルキルのヘテロアリール環が５または６環原子を含有する場合、本明細書においては５または６員のヘテロアラルキルとも称される。
「ヘテロアルキレン」とは、アルキレン鎖の１、２、または３つの炭素原子が独立して、−ＮＲ−、Ｏ、Ｓ、及びＳＯ２から選択されるへテロ原子により置換されている、上で規定したアルキレン（式中、Ｒは水素または上で規定したアルキルである）、例えば−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−等を意味する。
本開示は、本開示の化合物（Ｉ）の保護誘導体を更に含む。例えば、本開示の化合物がヒドロキシ、カルボキシ、チオール、または窒素原子（単数または複数）を含有する任意の基等の基を含有する場合、これらの基は好適な保護基により保護することができる。好適な保護基の全体目録はＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９９）に見出すことができ、その開示は全体が本発明において参照により組み込まれる。本開示の化合物の保護誘導体は、当該技術分野において既知の方法により調製することができる。
本開示は、本開示の化合物の多形形態及び重水素化形態、及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかを更に含む。
化合物の「薬剤として許容される塩」とは、製薬上許容され、かつ親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。かかる塩としては、
塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸と共に形成された、もしくは、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、琥珀酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等の有機酸と形成された酸付加塩が挙げられるか；または
酸性プロトンが親化合物に存在する場合に、形成された塩は、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンにより置換されているか、もしくはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン等の有機塩基と配位結合しているかのいずれかである。薬剤として許容される塩は無毒性であると理解されている。好適な薬剤として許容される塩についての追加情報は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９８５に見出すことができ、その全体が本明細書に参照により組み込まれる。
本開示の化合物は不斉中心を有してよい。非対称に置換された原子を含有する、本開示の化合物は、光学的活性体またはラセミ体に単離されてよい。例えば物質の分解による、光学的活性体の調製方法は、当該技術分野において周知である。特定の立体化学または異性体が明確に示されない限り、全てのキラル、全てのジアステレオマー、キラルまたはジアステレオマーの全ての混合物、及びラセミ体が、本開示の範囲内である。また、化合物が（Ｒ）立体異性体として表される場合、これは不純物として、対応する（Ｓ）立体異性体を含有してよい、すなわち、（Ｓ）立体異性体を約５重量％未満、好ましくは２重量％未満で含有してよく、次いで、これはＲ及びＳ異性体の混合物として表され、混合物中のＲまたはＳ異性体の量は５％、より好ましくは２ｗ／ｗ％より多いことも、当業者により理解されるであろう。
本開示のある種の化合物は、互変異性体及び幾何異性体の両方またはいずれかとして存在することができる。個々の形態及びこれらの混合物としての、可能なあらゆる互変異性体、並びにシス及びトランス異性体は、本開示の範囲内である。更に、本明細書で使用する場合、用語「アルキル」は、わずかな例のみが説明されるにも関わらず、前記アルキル基のあらゆる可能な異性体を含む。更に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル等の環状基が置換される場合、これらは、わずかな例のみが説明されるにも関わらず、全ての位置異性体を含む。更に、本開示の化合物の全ての水和物は、本開示の範囲内である。
「オキソ」または「カルボニル」とは＝（Ｏ）基を意味する。
「任意に置換されたアリール」とは、アルキル、ヒドロキシル、シクロアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ及びシアノから独立して選択される１、２、または３つの置換基にて任意に置換されている、上で規定したアリールを意味する。
「任意に置換されたヘテロアリール」とは、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ヒドロキシル、シクロアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ及びシアノから独立して選択される１、２、または３つの置換基にて任意に置換されている、上で規定したヘテロアリールを意味する。
「任意に置換されたヘテロシクリル」とは、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ヒドロキシル、シクロアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ及びシアノから独立して選択される１、２、または３つの置換基にて任意に置換されている、上で規定したヘテロシクリルを意味する。
「任意の」または「任意に」とは、後述の事象または状況が生じてもよいが、必ずしも生ずる必要はなく、この記述は、事象または状況が生じる場合、及びそれが生じない場合を含むことを意味する。例えば、「アルキル基にて任意に置換されたヘテロシクリル基」とは、アルキルが存在してもよいが、必ずしも存在する必要はなく、この記述は、ヘテロシクリル基がアルキル基にて置換されている状況、及びヘテロシクリル基がアルキルにて置換されていない状況を含むことを意味する。
「薬剤として許容できる担体または賦形剤」とは、通常安全で無毒性であり、かつ生物学的にも別様にも、望ましくないわけではない医薬組成物の調製において有用な担体または賦形剤を意味し、動物への使用、加えてヒトの薬学用途に対して許容される担体または賦形剤を含む。「製薬上許容できる担体／賦形剤」は、本明細書及び本特許請求の範囲で使用される場合、１つ、及び２つ以上のかかる賦形剤の両方を含む。
「フェニレン」とは、二価のフェニル基を意味する。
「置換アルキル」とは、ヒドロキシ、アルコキシ、または−ＮＲＲ’（式中、Ｒは水素；アルキル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；並びにアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ及びハロから独立して選択される１つもしくは２つの基にて任意に置換されたヘテロシクリルであり、かつＲ’は水素、アルキル、もしくはシクロアルキルであるか、またはＲ及びＲ’は、それらが結合している窒素原子と共に、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、及びハロから独立して選択される１、２、もしくは３つの基にて任意に置換されているヘテロシクロアミノを形成する）から独立して選択される１、２、または３つの置換基にて置換された、本明細書で定義されるアルキル基を意味する。
「置換アルキレン」とは、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、または−ＮＲＲ’（式中、Ｒは水素；アルキル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；並びにアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ及びハロから独立して選択される１つまたは２つの基にて任意に置換されたヘテロシクリルであり、かつＲ’は水素、アルキル、もしくはシクロアルキルであるか、またはＲ及びＲ’は、それらが結合している窒素原子と共に、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、及びハロから独立して選択される１、２、もしくは３つの基にて任意に置換されているヘテロシクロアミノを形成する）にて置換された、本明細書で定義されるアルキレン基を意味する。
「置換ヘテロアルキレン」とは、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、または−ＮＲＲ’（式中、Ｒは水素；アルキル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；並びにアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ及びハロから独立して選択される１つもしくは２つの基にて任意に置換されたヘテロシクリルであり、かつＲ’は水素、アルキル、もしくはシクロアルキルであるか、またはＲ及びＲ’は、それらが結合している窒素原子と共に、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、及びハロから独立して選択される１、２、もしくは３つの基にて任意に置換されているヘテロシクロアミノを形成する）にて置換された、本明細書で定義されるヘテロアルキレン基を意味する。
「スピロヘテロシクロアミノ」とは、１、２、または３つの環原子はＮ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｎ（式中、ｎは０〜２の整数である）から選択されるへテロ原子であり、少なくとも１つの環原子がＮであれば、残りの環原子はＣであり、かつ環は１個のみの原子を介して結合している、６〜１０個の環原子を有する飽和二環式環を意味し、結合している原子はまた、スピロ原子とも呼ばれ、多くの場合四級炭素（「スピロ炭素」）である。代表例としては、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン、２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン、２−アザスピロ［３．４］オクタン、２−アザスピロ［３．５］ノナン、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン等が挙げられるが、これらに限定されない。
「アザスピロヘテロシクロアミノ」とは、１、２、または３つの環原子はＮ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｎ（式中、ｎは０〜２の整数である）から選択されるへテロ原子であり、少なくとも２つの環原子がＮであれば、残りの環原子はＣであり、かつ環は１個のみの原子を介して結合している、６〜１０個の環原子を有する飽和二環式環を意味し、結合している原子はまた、スピロ原子とも呼ばれ、多くの場合四級炭素（「スピロ炭素」）である。
病気を「治療する」または病気の「治療」とは、
（１）病気を予防すること、即ち、病気にさらされ得るかもしくはかかりやすくされ得るが、その病気の症状をまだ経験していないか、もしくは示していない哺乳類において、病気の臨床的症状が進行しないようにすること；
（２）病気を阻害すること、即ち、病気もしくはその臨床的症状の進行を止めるかもしくは低減すること；または
（３）病気を緩和すること、即ち、病気もしくはその臨床的症状の後退を引き起こすこと、を含む。
「治療上有効な量」とは、病気の治療をする患者に投与した場合に、病気のかかる治療を達成するのに十分に有効である、本開示の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの量を意味する。「治療上有効な量」は、化合物、病気及びその重症度、並びに、治療される哺乳類の年齢、重量等に応じて変化するであろう。
実施形態：
実施形態ＡＡ
実施形態ＡＡにおいて、上の概要に規定されている式（Ｉ’）の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかは、ＪがＣＨである化合物である。
実施形態Ａ
実施形態Ａにおいて、化合物の１つの群では、実施形態ＡＡで規定した式（Ｉ’）の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれか、及び、第１の態様（即ち、上の概要内）で規定した式（Ｉ）の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかは、Ｒ１が水素である化合物である。実施形態Ａにおいて、化合物の別の群では、実施形態ＡＡで規定した式（Ｉ’）の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれか、及び上の第１の態様で規定した式（Ｉ）の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかは、Ｒ１がシクロプロピルである化合物である。実施形態Ａにおいて、化合物の更に別の群では、実施形態ＡＡで規定した式（Ｉ’）の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれか、及び上の第１の態様で規定した式（Ｉ）の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかは、Ｒ１がメチルである化合物である。実施形態Ａにおいて、化合物の更に別の群では、実施形態ＡＡで規定した式（Ｉ’）の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれか、及び上の第１の態様で規定した式（Ｉ）の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかは、Ｒ１がクロロまたはフルオロである化合物である。
実施形態Ｂ
実施形態Ｂにおいて、実施形態ＡＡで規定した式（Ｉ’）の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれか、概要の第１の態様で規定した式（Ｉ）の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれか、または、上の実施形態Ａで規定した化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群、の少なくともいずれか１つは、Ａｒが、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びシアノから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基にて任意に置換されているフェニルである化合物である。明確性のため、実施形態Ｂは、１０個の群の化合物（化合物の各群は、その群の中に含有される化合物の薬剤として許容される塩を含む）を含有し、第１の群は、実施形態ＡＡで開示した式（Ｉ’）の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかからなり、第２の群は、概要の第１の態様で開示した式（Ｉ）の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかからなり、並びに、残りの８つの群の化合物は、実施形態Ａで開示した化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかである（実施形態Ａにおいて、異なるＲ１基、即ち水素のみ、またはメチルのみ、またはクロロもしくはフルオロのみ、またはシクロアルキルのみを有する化合物の各群は、異なる群である）。以下の各実施形態における化合物の群の数を決定する場合にも、同一の分析を適用する。
（Ｂｉ）実施形態Ｂの化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群の中で、ある群の化合物及びその塩の両方またはいずれかにおいては、Ａｒは、メチル、アルコキシ、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、及びシアノから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基にて任意に置換されているフェニル環である。
（Ｂｉｉ）実施形態Ｂの化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群の中で、化合物及びその塩の両方またはいずれかの別の群においては、Ａｒは３−メトキシフェニル、２−ハロ−３−メトキシフェニル、２−ハロ−５−メトキシフェニル、２−ハロ−３，５−ジメトキシフェニル、２，６−ジハロ−３，５−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、２−ハロフェニルまたは２，６−ジハロフェニルである。これら群の化合物において、ある群の化合物またはその塩の少なくとも１つにおいては、Ａｒは２−ハロ−３，５−ジメトキシフェニル、２，６−ジハロ−３，５−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、または２−ハロフェニルである。
（Ｂｉｉｉ）実施形態Ｂの化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群の中で、化合物及びその塩の両方またはいずれかの更に別の群においては、Ａｒは２−ハロ−３，５−ジメトキシフェニルまたは２，６−ジハロ−３，５−ジメトキシフェニルである。実施形態Ｂの群の中で、化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの更に別の群においては、Ａｒは２−ハロ−３，５−ジメトキシフェニルである。
（Ｂｉｖ）実施形態Ｂの化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群の中で、化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの更に別の群においては、Ａｒは２，６−ジハロ−３，５−ジメトキシフェニルである。
実施形態Ｂに含有される化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群、及びこれらに含有されている、即ち、Ａｒがハロ基にて置換されているフェニル（例えば２−ハロ−３，５−ジメトキシフェニルまたは２，６−ジハロ−３，５−ジメトキシフェニル）である、上の（Ｂｉ）〜（Ｂｉｖ）に含有されている群の中で、化合物の１つの群においては、ハロはフルオロである。
実施形態Ｂに含有される化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群、及びこれらに含有されている、即ち、Ａｒがハロ基にて置換されているフェニル（例えば２−ハロ−３，５−ジメトキシフェニルまたは２，６−ジハロ−３，５−ジメトキシフェニル）である、上の（Ｂｉ）〜（Ｂｉｖ）に含有されている群の中で、化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの別の群においては、ハロはクロロである。
実施形態Ｃ
実施形態Ｃにおいて、実施形態ＡＡで規定した式（Ｉ’）の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれか、第１の態様で規定した式（Ｉ）の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれか、または、実施形態Ａの化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群の、少なくともいずれか１つは、Ａｒがアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びシアノから独立して選択される１、２、または３つの置換基にて任意に置換されている、（ピリジニルまたはチエニル等の）ヘテロアリール環である、化合物である。
（Ｃｉ）実施形態Ｃの化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群の中で、ある群の化合物及びその塩の少なくとも１つにおいては、Ａｒは、メチル、アルコキシ、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、及びシアノから独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基にて任意に置換されている、（ピリジニルまたはチエニル等の）ヘテロアリール環である。
実施形態Ｄ
実施形態Ｄにおいて、実施形態ＡＡで規定した式（Ｉ’）の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれか、上の第１の態様で規定した式（Ｉ）の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれか、実施形態Ａ、Ｂ、またはＣの少なくともいずれか１つにおける化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群、並びに、実施形態Ａ、Ｂ、及びＣの各群に含有される化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群は、
（ｉ）Ｑはアルキレンであり；かつ
Ｘは式（ａ）、（ｂ）、もしくは（ｃ）の基であり：
Figure 0006553629
式中：
環Ｂはアザ架橋ヘテロシクロアミノもしくはアザスピロヘテロシクロアミノであり；
環Ｃはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、架橋ヘテロシクロアミノ、もしくはスピロヘテロシクロアミノであり：
各Ｒ３は水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであり；かつ
各Ｒ４は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであるか；または
（ｉｉ）Ｑはヘテロアルキレンであり、かつ
Ｘは式（ｄ）もしくは（ｅ）の基であり：
Figure 0006553629
式中：
Ａｒ１は５もしくは６員のシクロアルキレン、フェニレン、もしくは５もしくは６員のヘテロアリーレンであり；
環Ｄはヘテロシクロアミノ、架橋ヘテロシクロアミノ、もしくはスピロヘテロシクロアミノであり；
Ｒ５は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり；
Ｒ６は水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり；かつ
Ｒ７及びＲ８は独立して水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであるか；もしくは
（ｉｉｉ）Ｑは−アルキレン−シクロアルキレン−アルキレン−であり、かつ
Ｘは式（ｆ）もしくは（ｇ）の基であり：
Figure 0006553629
式中：
Ａｒ２は５もしくは６員のシクロアルキレン、フェニレン、５もしくは６員のヘテロアリーレン、アゼチジニル、ピロリジニル、もしくはピペリジニルであり、アゼチジニル、ピロリジニル、もしくはピペリジニルの窒素原子はＱ基に結合しており；
環Ｅはヘテロシクロアミノ、架橋ヘテロシクロアミノ、もしくはスピロヘテロシクロアミノであり；
Ｒ９は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり；
Ｒ１０は水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり；かつ
Ｒ１１及びＲ１２は独立して水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであり；
各Ｙは−ＣＯ−もしくは−ＳＯ２−であり；
各Ｒｂは水素もしくはアルキルであり；
各Ｒｃは水素、アルキル、もしくは置換アルキルであり；かつ
各Ｒｄは水素もしくはアルキルであるか；もしくは
各Ｒｄ、及び基Ｙに結合した炭素上の水素原子は結合を形成して三重結合
Figure 0006553629
を与えることができる、化合物である。
実施形態Ｅ
実施形態Ｅにおいて、実施形態ＡＡで規定した式（Ｉ’）の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれか、第１の態様で規定した式（Ｉ）の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれか、実施形態Ａ、Ｂ、Ｃ、またはＤの少なくともいずれか１つにおける化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群、及び実施形態Ａ、Ｂ、Ｃ、またはＤの少なくともいずれか１つにおける群のそれぞれに含有される化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群は、Ｑがアルキレンである化合物である。これらの群においては、化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかのある群の中で、Ｑはエチレンまたはプロピレンである。これらの群の中で、化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの別の群において、Ｑはエチレンである。これらの群の中で、化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの更に別の群において、Ｑはｎ−プロピレンである。
（Ｅｉ）（Ｅ）の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群、及びそれらに含有される化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群の中で、ある群の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかにおいて、Ｘは式（ａ）の基である。（Ｅｉ）の群の中で、ある群の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかにおいて、式
Figure 0006553629
は、
Figure 0006553629
である。
（Ｅｉ）の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群の中で、化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの更に別の群において、式
Figure 0006553629
は、
Figure 0006553629
である。
（Ｅｉｉ）（Ｅ）の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群、及び、化合物及びそれらの塩の両方またはいずれかの群においては、化合物の別の群では、Ｘは式（ｂ）の基である。（Ｅｉｉ）の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群の中で、化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかのある群において、環Ｂは架橋ヘテロシクロアミノである。（Ｅｉｉ）の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群の中で、化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの別の群において、環Ｂはスピロヘテロシクロアミノである。（Ｅｉｉ）の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群の中で、化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの更に別の群において、式
Figure 0006553629
は、
（ｂ）
Figure 0006553629
である。
（Ｅｉｉｉ）（Ｅ）の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群、及びそれらに含有される化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群の中で、化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかのある群において、Ｘは式（ｃ）の基である。（Ｅｉｉｉ）の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群の中で、化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかのある群において、環Ｃは、−ＮＲｂ−Ｙ−ＣＨ＝ＣＲｃＲｄが、ピペリジニル環窒素に対してメタまたはパラである炭素に結合したピペリジン−１−イルである。（Ｅｉｉｉ）の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの中で、化合物及びその塩の両方またはいずれかの別の群において、式
Figure 0006553629
は、
Figure 0006553629
である。
−ＱＸにおける
Figure 0006553629
は、
Figure 0006553629
であることが好ましい。
（Ｅｉｉｉ）の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群の中で、化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかのある群において、Ｒｂは水素である。
（Ｅｉｖ）（Ｅ）の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群、及びそれらに含有される化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群の中で、化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの更に別のある群において、Ｘは、環Ｃが架橋ヘテロシクロアミノである式（ｃ）の環である。
（Ｅｖ）（Ｅ）の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群、及びそれらに含有される化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群の中で、化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかのある群において、Ｘは、環Ｃがスピロヘテロシクロアミノである式（ｃ）の環である。
実施形態Ｆ
実施形態Ｆにおいて、実施形態ＡＡで規定した式（Ｉ’）の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれか、上の第１の態様で規定した式（Ｉ）の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれか、上の実施形態Ａ、Ｂ、Ｃ、または（Ｄ）の少なくともいずれか１つの化合物、及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群、及び実施形態Ａ、Ｂ、Ｃ、または（Ｄ）の少なくともいずれか１つにおける群のそれぞれに含有される化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群は、Ｑがヘテロアルキレンである化合物である。化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかのこれらの群の中で、化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかのある群において、Ｑは−（ＣＨ２）２−Ｏ−、−（ＣＨ２）２−Ｓ−、または−（ＣＨ２）２−ＮＨ−である。化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかのこれらの群の中で、化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの別の群において、Ｑは−（ＣＨ２）２−ＮＨ−である。化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかのこれらの群の中で、化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの更に別の群において、Ｑは−（ＣＨ２）２−Ｏ−である。化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかのこれらの群の中で、化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの更に別の群において、Ｑは−（ＣＨ２）２−Ｎ（アルキル）−である。
（Ｆｉ）（Ｆ）の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群、及びそれらに含有される化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群の中で、化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかのある群において、Ｘは式（ｄ）の基である。（Ｆｉ）の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群の中で、化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかのある群において、Ａｒ１はフェニレンまたは５もしくは６員のヘテロアリーレン環である。（Ｆｉ）の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群の中で、化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの別の群において、Ａｒ１はフェニレンである。（Ｆｉ）の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群の中で、化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの更に別の群において、Ａｒ１は５または６員のヘテロアリーレン環である。（Ｆｉ）の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群の中で、化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの更に別の群において、Ａｒ１はピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、チエニル、オキサゾリル、またはイミダゾリルである。（Ｆｉ）の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群の中で、化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの更に別の群において、式
Figure 0006553629
は、
Figure 0006553629
であり、
Figure 0006553629
が好ましい。
（Ｆｉ）の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群、及びそれらに含有される化合物または薬剤として許容されるそれらの塩の群の中で、化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかのある群において、Ｒｂは水素である。
（Ｆｉｉ）（Ｆ）の化合物の群、及びそれらに含有される化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群の中で、化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの別の群において、Ｘは式（ｅ）の群であり、（ｅ）は環Ｄがアゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニルであることが好ましい。（Ｆｉｉ）の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群、及びそれらに含有される群の中で、化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかのある群において、式
Figure 0006553629
は、
Figure 0006553629
である。
（Ｆｉｉ）の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群、及びそれらに含有される群においては、化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかのある群において、式
Figure 0006553629
は、
Figure 0006553629
である。
（Ｆｉｉ）の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群、及びそれらに含有される群の中で、化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの別の群において、式
Figure 0006553629
は、
Figure 0006553629
である。
（Ｆｉｉ）の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群、及びそれらに含有される群の中で、化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの別の群において、式
Figure 0006553629
は
Figure 0006553629
好ましくは
Figure 0006553629
である。
（Ｆｉｉｉ）（Ｆ）の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群、及びそれらに含有される化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群の中で、化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの別の群において、Ｘは式（ｅ）の基であり、環Ｄは架橋またはスピロヘテロシクロアミノである。
実施形態Ｇ
実施形態Ｇにおいて、実施形態ＡＡで規定した式（Ｉ’）の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれか、上の第１の態様で規定した式（Ｉ）の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれか、上の実施形態Ａ、Ｂ、Ｃ、またはＤの少なくともいずれか１つの化合物、及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群、及び実施形態Ａ、Ｂ、Ｃ、またはＤの群のそれぞれに含有される化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群は、Ｑが−アルキレン−シクロアルキレン−アルキレン−である化合物である。化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかのこれらの群の中で、ある群の化合物及びその塩の少なくとも１つにおいては、Ｑは−（ＣＨ２）−シクロプロピレン−（ＣＨ２）−である。
（Ｇｉ）（Ｇ）の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群、及びそれらに含有される化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群の中で、化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかのある群において、Ｘは式（ｆ）の基である。（Ｇｉ）の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群の中で、化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかのある群において、Ａｒ２はフェニレンまたは５もしくは６員のヘテロアリーレン環である。（Ｇｉ）の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群の中で、化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの別の群において、Ａｒ２はフェニレンである。（Ｇｉ）の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群の中で、化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの更に別の群において、Ａｒ２は５または６員のヘテロアリーレン環である。
（Ｇｉ）の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群の中で、化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの更に別の群において、Ａｒ２はピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、チエニル、オキサゾリル、またはイミダゾリルである。
（Ｇｉ）の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群の中で、化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの更に別の群において、式
Figure 0006553629
は、
Figure 0006553629
であり、式中Ｒｂは水素またはアルキル、好ましくは水素である。
（Ｇｉｉ）（Ｇ）の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群、及びそれらに含有される化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群の中で、ある群の化合物またはその塩の少なくとも１つにおいては、Ｘは式（ｇ）の基であり、式中環Ｅはアゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニルである。（Ｇｉｉ）の群では、化合物のある群において、式
Figure 0006553629
は、
Figure 0006553629
である。
実施形態Ｈ
実施形態Ｈにおいて、実施形態ＡＡで規定した式（Ｉ’）の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれか、上の第１の態様で規定した式（Ｉ）の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれか、上の実施形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、またはＧの少なくともいずれか１つの化合物、及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群、及び実施形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、またはＧの群のそれぞれに含有される化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群は、Ｒ２が水素；アルキル；アルキニル；アシル；アルコキシカルボニル；ハロアルキル；シクロアルキルアルキル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アルコキシアルキルオキシアルキル；アミノアルキル；ヘテロシクリル（ヘテロシクリルはアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基にて任意に置換されている）；ヘテロシクリルアルキル（ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル環はアルキル、ハロ、アシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基にて任意に置換されている）；アラルキル；ヘテロアラルキル；フェニル；またはヘテロアリール（アラルキルのフェニル環、ヘテロアラルキルのヘテロアリール環、フェニル及びヘテロアリールは、１、２、もしくは３つの置換基にて任意に置換されており、任意の置換基の２つがアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びシアノから独立して選択され、かつ任意の置換基の１つはアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、もしくは任意に置換されたヘテロシクリルである）である化合物である。実施形態Ｈの群の中で、化合物及びそれらの塩の両方またはいずれかのある群において、Ｒ２はアルキル；アルキニル；アシル；アルコキシカルボニル；ハロアルキル；シクロアルキルアルキル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アルコキシアルキルオキシアルキル；アミノアルキル；ヘテロシクリル（ヘテロシクリルはアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基にて任意に置換されている）；ヘテロシクリルアルキル（ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル環はアルキル、ハロ、アシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基にて任意に置換されている）；アラルキル；ヘテロアラルキル；フェニル；またはヘテロアリール（アラルキルのフェニル環、ヘテロアラルキルのヘテロアリール環、フェニル及びヘテロアリールは１、２、もしくは３つの置換基にて任意に置換されており、２つの置換基はアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びシアノから独立して選択され、かつ第３の置換基はアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、もしくは任意に置換されたヘテロシクリルである）である。
（Ｈｉ）Ｈの化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群、及びそれらに含有される化合物及び塩の両方またはいずれかの群の中で、化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかのある群において、Ｒ２はアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、またはヘテロシクリルアルキル（ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル環は、アルキル、ハロ、アシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基にて任意に置換されている）である。
（Ｈｉ）の化合物及びこれらの塩の両方またはいずれかの群の中で、化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかのある群において、Ｒ２はアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、またはヘテロシクリルアルキル（ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル環は、アルキル、ハロ、アシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基にて任意に置換されている）である。
（Ｈｉｉ）Ｈの化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群、及びそれらに含有される化合物及びそれらの塩の両方またはいずれかの群の中で、化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの更に別の群において、Ｒ２はアルキル、好ましくはメチル、エチル、またはイソプロピルである。
（Ｈｉｉｉ）Ｈの化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群、及びそれらに含有される化合物及びそれらの塩の両方またはいずれかの群の中で、化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの更に別の群において、Ｒ２はシクロアルキルアルキル、好ましくはシクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、またはシクロペンチルメチルである。
（Ｈｉｖ）Ｈの化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群、及びそれらに含有される化合物及びそれらの塩の両方またはいずれかの群の中で、化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの更に別の群において、Ｒ２はヒドロキシアルキルであり、好ましくはＲ２はヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、またはヒドロキシブチル、より好ましくは、Ｒ２は２−ヒドロキシエチルまたは２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルである。
（Ｈｖ）Ｈの化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群、及びそれらに含有される化合物及びそれらの塩の両方またはいずれかの群の中で、化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの更に別の群において、Ｒ２はヘテロシクリルアルキル（ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル環は、アルキル、ハロ、アシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基にて任意に置換されている）であり、好ましくは、Ｒ２はテトラヒドロピラン−３−イルメチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、ピペラジン−４−エチル、またはモルホリン−４−イルエチルであり（上の基におけるモルホリン−４−イル、ピペラジニル及びピペリジニル環は、アルキル、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される１、２、または３つの置換基にて任意に置換されている）、より好ましくは、Ｒ２は１−メチルピペリジン−４−イルメチル、２−モルホリン−４−イルエチル、テトラヒドロピラン−３−イルメチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、または２−（１−メチルピペラジン−４−イル）エチルである。
（Ｈｖｉ）Ｈの化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群、及びそれらに含有される化合物及びそれらの塩の両方またはいずれかの群の中で、化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの更に別の群において、Ｒ２はヘテロシクリル（ヘテロシクリルはアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基にて任意に置換されている）、ヘテロアラルキル、フェニル、またはヘテロアリール（フェニル及びヘテロアリールは１、２、もしくは３つの置換基にて任意に置換されており、任意の置換基の２つは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びシアノから独立して選択され、かつ、第３の任意の置換基はアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、もしくは任意に置換されたヘテロシクリルである）であり、好ましくは、Ｒ２はテトラヒドロフラン−３−イルまたはテトラヒドロピラン−４−イルである。
（Ｈｖｉｉ）Ｈの化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群、及びそれらに含有される化合物及びそれらの塩の両方またはいずれかの群の中で、化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの更に別の群において、Ｒ２は
Figure 0006553629
である。
（Ｈｖｉｉｉ）Ｈの化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群、及びそれらに含有される化合物及びそれらの塩の両方またはいずれかの群の中で、化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの更に別の群において、Ｒ２は
Figure 0006553629
であり、ＸがＡｒ１もしくはＡｒ２であり、Ａｒ１及びＡｒ２が独立してフェニレンもしくは５もしくは６員のヘテロアリーレンであるか、またはＸが式（ｅ）の環である場合、環Ｄはヘテロシクロアミノであることが好ましく、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルであることがより好ましい。
（Ｈｉｘ）Ｈの群、及びそれらに含有される化合物及びそれらの塩の両方またはいずれかの群の中で、化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの更に別の群において、Ｒ２は
Figure 0006553629
であり、Ｘが式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、または（ｅ）の基である場合、Ｘはアゼチジニル、ピペラジニルまたはピペリジニルであることが好ましい。
（Ｈｘ）Ｈの化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群、及びそれらに含有される化合物及びそれらの塩の両方またはいずれかの群の中で、化合物及びその塩の両方またはいずれかの更に別の群において、Ｒ２は水素である。
（Ｈｘｉ）Ｈの化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群、及びそれらに含有される化合物及びそれらの塩の両方またはいずれかの群の中で、化合物及びその塩の両方またはいずれかの更に別の群において、Ｒ２はアセチル、メトキシカルボニル、またはメトキシエチルオキシエチルである。
（Ｈｘｉｉ）Ｈの化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群、及びそれらに含有される化合物及びそれらの塩の両方またはいずれかの群の中で、化合物及びその塩の両方またはいずれかの更に別の群において、Ｒ２は水素、アルキル、アシル、アルコキシアルキルオキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、好ましくはＲ２は水素、メチル、メチルカルボニル、メトキシエチルオキシエチル、または−＊ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−ＯＣＨ３であり、式中、＊Ｃにおける立体化学は（Ｒ）または（Ｓ）であり、好ましくは（Ｓ）である。
実施形態Ｉ
実施形態Ｉにおいて、実施形態ＡＡで規定した式（Ｉ’）の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれか、上の第１の態様で規定した式（Ｉ）の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれか、上の実施形態Ａ、Ｂ、またはＣの少なくともいずれか１つの化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群、及び実施形態Ａ、Ｂ、またはＣの群のそれぞれに含有される化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかは、−Ｑ−Ｘがハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、アミノアルキル、フェニル、５または６員のヘテロアリール、フェニルアルキル、５または６員のヘテロアラルキル（フェニル、フェニルアルキルのフェニル、５または６員のヘテロアリール、及び５または６員のヘテロアラルキルのヘテロアリール環は、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びシアノから独立して選択される１、２、または３つの置換基にて任意に置換されている）、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、並びにヘテロシクリルヘテロアルキル（ヘテロシクリルヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル環及びヘテロシクリルヘテロアルキルは、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される１、２、または３つの置換基にて任意に置換されている）である化合物である。化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかのこれらの群の中で、化合物のある群において、−Ｑ−Ｘは
Figure 0006553629
である。
実施形態Ｊ
実施形態Ｊにおいて、実施形態ＡＡで規定した式（Ｉ’）の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれか、上の第１の態様で規定した式（Ｉ）の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれか、上の実施形態Ａ、Ｂ、Ｃ、またはＩの少なくともいずれか１つの化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群、及び実施形態Ａ、Ｂ、Ｃ、またはＩの群のそれぞれに含有される化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群は、Ｒ２が式
Figure 0006553629
の基である化合物であり、
式中、Ｘ１〜Ｘ４の２つ以下がＮであり、かつ環がアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはシアノから独立して選択される１つまたは２つの置換基にて任意に置換されているならば、Ｘ１〜Ｘ４は独立してＣＨまたはＮである。置換基はメチル、エチル、メトキシ、クロロ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノ、またはトリフルオロメトキシであることが好ましい。置換基の１つが、Ｒ２基をアミノ基に結合させている炭素に隣接する炭素上に位置することがより好ましい。化合物及びそれらの塩の両方またはいずれかのこれらの群の中で、化合物のある群において、Ｒｇは水素である。
実施形態Ｋ
実施形態Ｋにおいて、実施形態ＡＡで規定した式（Ｉ’）の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれか、上の第１の態様で規定した式（Ｉ）の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれか、実施形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、またはＪの少なくともいずれか１つの化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群、及び実施形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、またはＪの少なくともいずれか１つの群のそれぞれに含有される化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群は、Ｙ及びＺが−ＣＯ−である化合物である。
実施形態Ｌ
（Ｌｉ）（Ｌｉ）において、実施形態ＡＡで規定した式（Ｉ’）の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれか、上の第１の態様で規定した式（Ｉ）の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれか、実施形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、またはＫの少なくともいずれか１つの化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群、及び実施形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、またはＫの少なくともいずれか１つの群のそれぞれに含有される化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群は、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆが水素である化合物である。
（Ｌｉｉ）（Ｌｉｉ）において、実施形態ＡＡで規定した式（Ｉ’）の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれか、上の第１の態様で規定した式（Ｉ）の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれか、実施形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、またはＫの少なくともいずれか１つの化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群、及び実施形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、またはＫの少なくともいずれか１つの群のそれぞれに含有される化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群は、Ｒｃ及びＲｅがアルキルであり、かつＲｄ及びＲｆが水素である化合物である。化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかのそれらの群の中で、化合物及びそれらの塩の両方またはいずれかのある群において、Ｒｃ及びＲｅはメチルである。
（Ｌｉｉｉ）（Ｌｉｉｉ）において、実施形態ＡＡで規定した式（Ｉ’）の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれか、上の第１の態様で規定した式（Ｉ）の化合物及びこれらの塩の両方またはいずれか、実施形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、及びＫの化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群、及び実施形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、またはＫの少なくともいずれか１つの群のそれぞれに含有される化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群は、Ｒｃ及びＲｅが−ＣＨ２ＮＲＲ’であり、式中、Ｒは水素；アルキル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；もしくはアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、及びハロから独立して選択される１つもしくは２つの基にて任意に置換されたヘテロシクリルであり、かつ、Ｒ’は水素、アルキル、もしくはシクロアルキルであるか、または、Ｒ及びＲ’は、それらが結合している窒素原子と共にヘテロシクロアミノを形成し、かつ、Ｒｄ及びＲｆが水素である化合物である。
（Ｌｉｖ）（Ｌｉｖ）において、実施形態ＡＡで規定した式（Ｉ’）の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれか、上の第１の態様で規定した式（Ｉ）の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれか、実施形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、及びＫの化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群、及び実施形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、またはＫの少なくともいずれか１つの群のそれぞれに含有される化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群は、Ｒｄ及びＲｆ、並びに基Ｙ及びＡＡに結合した炭素上の水素原子がそれぞれ、三重結合を与える結合を形成する化合物である。化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかのそれらの群の中で、化合物及びそれらの塩の両方またはいずれかのある群において、Ｒｃ及びＲｅはメチルである。
実施形態（Ｍ）
実施形態（Ｍ）において、式（ＩＩＩ）の化合物は、
（ｉ）Ｑはアルキレンもしくは置換アルキレンであり、かつ
Ｘは式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、もしくは（ｈ）の基であるか、
Figure 0006553629
または
（ｉｉ）Ｑは置換ヘテロアルキレン、もしくはアミノヘテロアルキレンであり；かつ
Ｘは式（ｄ）もしくは（ｅ）の基である：
Figure 0006553629
化合物である。
（Ｍａ）（Ｍａ）において、実施形態（Ｍ）の化合物は、Ｘが式（ａ）、（ｃ）、（ｈ）、または（ｅ）の基である化合物である。
（Ｍｂ）（Ｍａ）において、実施形態（Ｍ）の化合物は、Ｑがアルキレンであり、かつＸが式（ｈ）の基である化合物である。（Ｍｂ）の化合物においては、化合物のある群において、−Ｑ−Ｘ−は
Figure 0006553629
であり、式中＊Ｃは（Ｒ）もしくは（Ｓ）、またはこれらの混合物である。
（Ｍｃ）（Ｍｃ）において、実施形態（Ｍ）の化合物は、Ｑがアミノヘテロアルキレンであり、かつＸが式（ｅ）の基である化合物である。（Ｍｃ）の化合物の中で、化合物のある群において、−Ｑ−Ｘ−は
Figure 0006553629
であり、式中、Ｒｙはヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、または−（アルキレン）−ＮＲＲ’（式中、Ｒは水素；アルキル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；並びにアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ及びハロから独立して選択される１つもしくは２つの基にて所望により置換されたヘテロシクリルであり、かつＲ’は水素、アルキル、もしくはシクロアルキルであるか、またはＲ及びＲ’は、それらが結合している窒素原子と共に、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、及びハロから独立して選択される１、２、もしくは３つの基にて所望により置換されているヘテロシクロアミノを形成する）である。Ｒｙはヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはアミノアルキルであることが好ましく、Ｒｙは（２−ヒドロキシエチル）または２−アルコキシエチルであることが好ましい。
（Ｍｄ）（Ｍｄ）において、実施形態（Ｍ）、（Ｍａ）、（Ｍｂ）、（Ｍｃ）、及びこれらに含有される群の化合物は、ＪがＮである化合物である。
（Ｍｅ）（Ｍｅ）において、実施形態（Ｍ）、（Ｍａ）、（Ｍｂ）、（Ｍｃ）、及び（Ｍｄ）、並びにこれらに含有される群の化合物は、ＪがＣＨである化合物である。
（Ｍｆ）（Ｍｆ）において、実施形態（Ｍ）、（Ｍａ）、（Ｍｂ）、（Ｍｃ）、（Ｍｄ）、及び（Ｍｅ）、並びにこれらに含有される群の化合物は、Ｒ１が上の実施形態Ａ及びそれらに含有される群で規定されている化合物である。
（Ｍｇ）（Ｍｇ）において、実施形態（Ｍ）、（Ｍａ）、（Ｍｂ）、（Ｍｃ）、（Ｍｄ）、（Ｍｅ）、及び（Ｍｆ）並びにこれらに含有される群の化合物は、Ａｒが実施形態Ｂまたは実施形態Ｃ、及びこれらに含有される群で規定されている化合物である。
（Ｍｈ）（Ｍｈ）において、実施形態（Ｍ）、（Ｍａ）、（Ｍｂ）、（Ｍｃ）、（Ｍｄ）、（Ｍｅ）、（Ｍｆ）及び（Ｍｇ）並びにこれらに含有される群の化合物は、Ｒ２が実施形態Ｈ及びこれらに含有される群で規定されている化合物である。
（Ｍｉ）（Ｍｉ）において、実施形態（Ｍ）、（Ｍａ）、（Ｍｂ）、（Ｍｃ）、（Ｍｄ）、（Ｍｅ）、（Ｍｆ）、（Ｍｇ）及び（Ｍｈ）並びにこれらに含有される群の化合物は、Ｙが−ＣＯ−である化合物である。
（Ｍｊ）（Ｍｊ）において、実施形態（Ｍ）、（Ｍａ）、（Ｍｂ）、（Ｍｃ）、（Ｍｄ）、（Ｍｅ）、（Ｍｆ）、（Ｍｇ）、及び（Ｍｉ）並びにこれらに含有される群の化合物は、Ｒｃ及びＲｄが実施形態Ｌ及びこれらに含有される群で規定されている化合物である。
実施形態（Ｎ）
以下の更なる実施形態１〜４０において、本開示は以下を含む。
１．式Ｉの化合物：
Figure 0006553629
であって、式中：
Ａｒはフェニルまたはヘテロアリールであり、各環はアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アルキルスルホニル、ハロアルコキシ、及びシアノから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基により任意に置換され；
Ｒ１は水素、ハロ、アルキル、またはシクロアルキルであり；
Ｒ２は水素；アルキル；アルキニル；アシル；アルコキシカルボニル；ハロアルキル；アミノ、アルキルアミノ、もしくはジアルキルアミノにて置換されたシクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アルコキシアルキルオキシアルキル；アミノアルキル；ヘテロシクリル（ヘテロシクリルは、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、−ＮＲｇ（アルキレン）ｎ−Ｚ−ＣＨ＝ＣＲｅＲｆ、及び、−Ｚ−ＣＨ＝ＣＲｅＲｆから独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基にて任意に置換されており、ただし、−Ｚ−ＣＨ＝ＣＲｅＲｆはヘテロシクリル環の環窒素に結合していることを条件とする）；ヘテロシクリルアルキル（ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル環は、アルキル、ハロ、アシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基にて任意に置換されている）；アラルキル；ヘテロアラルキル；フェニル；ヘテロアリール（フェニル、アラルキルのフェニル、ヘテロアラルキルのヘテロアリール環、及びヘテロアリールは、１、２、もしくは３つの置換基にて任意に置換されており、任意の置換基の２つは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びシアノから独立して選択され、かつ、任意の置換基の１つはアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、もしくは−ＮＲｇ（アルキレン）ｎ−Ｚ−ＣＨ＝ＣＲｅＲｆである）；または−Ｚ−ＣＨ＝ＣＲｅＲｆであり、
式中：
ｎは０〜３であり；
各Ｚは−ＣＯ−もしくは−ＳＯ２−であり；
各Ｒｅは水素、アルキル、もしくは置換アルキルであり；Ｒｆは水素もしくはアルキルであるか；または
各Ｒｆ及び基Ｚに結合した炭素上の水素原子は結合を形成して三重結合
Figure 0006553629
を与えることができ；かつ
各Ｒｇは水素もしくはアルキルであり；かつ
（ｉ）−Ｑ−Ｘはシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、アミノアルキル、フェニル、５もしくは６員のヘテロアリール、フェニルアルキル、５もしくは６員のヘテロアラルキル（フェニルアルキルのフェニル環、５もしくは６員のヘテロアリール、及び５もしくは６員のヘテロアラルキルのヘテロアリール環は、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びシアノから独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基にて任意に置換されている）、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、もしくはヘテロシクリルヘテロアルキル（ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル環もしくはヘテロシクリルヘテロアルキルは、アルキル、ハロ、アシル、アシルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基にて任意に置換されている）であるか、または
（ｉｉ）Ｑはアルキレンであり；かつ
Ｘは式（ａ）、（ｂ）、もしくは（ｃ）の基であり：
Figure 0006553629
式中：
環Ｂはアザ架橋ヘテロシクロアミノもしくはアザスピロヘテロシクロアミノであり；
環Ｃはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、架橋ヘテロシクロアミノ、もしくはスピロヘテロシクロアミノであり：
各Ｒ３は水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであり；かつ
各Ｒ４は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであるか；または
（ｉｉｉ）Ｑはヘテロアルキレンであり、かつ
Ｘは式（ｄ）もしくは（ｅ）の基であり：
Figure 0006553629
式中：
Ａｒ１は５もしくは６員のシクロアルキレン、フェニレン、もしくは５もしくは６員のヘテロアリーレンであり；
環Ｄはヘテロシクロアミノ、架橋ヘテロシクロアミノ、もしくはスピロヘテロシクロアミノであり；
Ｒ５は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり；
Ｒ６は水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり；かつ
Ｒ７及びＲ８は独立して水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであるか；もしくは
（ｉｖ）Ｑは−アルキレン−シクロアルキレン−アルキレン−であり、かつ
Ｘは式（ｆ）もしくは（ｇ）の基であり：
Figure 0006553629
式中：
Ａｒ２は５もしくは６員のシクロアルキレン、フェニレン、５もしくは６員のヘテロアリーレン、アゼチジニル、ピロリジニル、もしくはピペリジニルであり、アゼチジニル、ピロリジニル、もしくはピペリジニルの窒素原子はＱ基に結合しており；
環Ｅはヘテロシクロアミノ、架橋ヘテロシクロアミノ、もしくはスピロヘテロシクロアミノであり；
Ｒ９は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり；
Ｒ１０は水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり；かつ
Ｒ１１及びＲ１２は独立して水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであり；
各Ｙは−ＣＯ−もしくは−ＳＯ２−であり；
各Ｒｂは水素もしくはアルキルであり；
各Ｒｃは水素、アルキル、もしくは置換アルキルであり；かつ
各Ｒｄは水素もしくはアルキルであるか；もしくは
Ｒｄ及び基Ｙに結合した炭素上の水素原子は結合を形成して、三重結合
Figure 0006553629
を与えることができ；
ただし、（１）（ｉ）Ａｒ１がフェニレンもしくは６員のヘテロアリーレン、または（ｉｉ）Ａｒ２がフェニレン、６員のヘテロアリーレン、もしくはピペリジン−１−イル、または（ｉｉｉ）環Ｃがピペリジニルである場合、Ｑ及び−ＮＲｂ−Ｙ−ＣＨ＝ＣＲｃＲｄは互いにメタまたはパラであり；（２）環Ｄ、またはＥがピペリジニルである場合、Ｑ及び−Ｙ−ＣＨ＝ＣＲｃＲｄは互いにメタまたはパラであり；（３）環ＤまたはＥがピペラジニルである場合、Ｑ及び−Ｙ−ＣＨ＝ＣＲｃＲｄは互いにパラであり；（４）環Ｃ、Ｄ、またはＥがピロリジニルまたはアゼチジニルである場合、Ｑ及び−Ｙ−ＣＨ＝ＣＲｃＲｄは互いに（１，３）であり；並びに、（５）Ｑが式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、または（ｇ）の基でない場合、Ｒ２は（ｉ）−Ｚ−ＣＨ＝ＣＲｅＲｆ、または（ｉｉ）少なくとも−Ｚ−ＣＨ＝ＣＲｅＲｆもしくは−ＮＲｇ（アルキレン）ｎ−Ｚ−ＣＨ＝ＣＲｅＲｆにて置換されたヘテロシクリル、または（ｉｉｉ）アラルキル、ヘテロアラルキル、フェニル、もしくはヘテロアリール（フェニル、アラルキルのフェニル環、ヘテロアリール、及びヘテロアラルキルのヘテロアリール環は少なくとも−ＮＲｇ（アルキレン）ｎ−Ｚ−ＣＨ＝ＣＲｅＲｆにて置換されている）であることを条件とする、化合物、
及び薬剤として許容されるその塩の両方またはいずれか。
２．式（ＩＡ）の化合物：
Figure 0006553629
であって、式中：
Ａｒはフェニルまたはヘテロアリールであり、各環はアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アルキルスルホニル、ハロアルコキシ、及びシアノから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基により任意に置換され；
Ｒ１は水素、ハロ、またはアルキルであり；
Ｒ２は水素；アルキル；アシル；アルコキシカルボニル；アルキニル；ハロアルキル；アミノ、アルキルアミノ、もしくはジアルキルアミノにて置換されたシクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アルコキシアルキルオキシアルキル；アミノアルキル；ヘテロシクリル（ヘテロシクリルは、アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基にて任意に置換されている）；ヘテロシクリルアルキル（ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル環はアルキル、ハロ、アシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基にて任意に置換されている）；アラルキル；ヘテロアラルキル；フェニル；またはヘテロアリール（アラルキルのフェニル環、ヘテロアラルキルのヘテロアリール環、フェニル及びヘテロアリールは、１、２、もしくは３つの置換基にて任意に置換されており、任意の置換基の２つは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びシアノから独立して選択され、かつ任意の置換基の１つはアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、もしくは任意に置換されたヘテロシクリルである）であり；かつ
（ｉ）Ｑはアルキレンであり；かつ
Ｘは式（ａ）、（ｂ）、もしくは（ｃ）の基であり：
Figure 0006553629
式中：
環Ｂはアザ架橋ヘテロシクロアミノもしくはアザスピロヘテロシクロアミノであり；
環Ｃはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、架橋ヘテロシクロアミノ、もしくはスピロヘテロシクロアミノであり、式中、上述（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）環の窒素原子はＱ基に結合しており；
各Ｒ３は水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであり；かつ
各Ｒ４は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであるか；または
（ｉｉ）Ｑはヘテロアルキレンであり、かつ
Ｘは式（ｄ）もしくは（ｅ）の基であり：
Figure 0006553629
式中：
Ａｒ１は５もしくは６員のシクロアルキレン、フェニレン、もしくは５もしくは６員のヘテロアリーレンであり；
環Ｄはヘテロシクロアミノ、架橋ヘテロシクロアミノ、もしくはスピロヘテロシクロアミノであり；
Ｒ５は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり；
Ｒ６は水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり；かつ
Ｒ７及びＲ８は独立して水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであり；かつ
（ｉｉｉ）Ｑは−アルキレン−シクロアルキレン−アルキレン−であり、かつ
Ｘは式（ｆ）もしくは（ｇ）の基であり：
Figure 0006553629
式中：
Ａｒ２は５もしくは６員のシクロアルキレン、フェニレン、５もしくは６員のヘテロアリーレン、アゼチジニル、ピロリジニル、もしくはピペリジニルであり、アゼチジニル、ピロリジニル、もしくはピペリジニルの窒素原子はＱ基に結合しており；
環Ｅはヘテロシクロアミノ、架橋ヘテロシクロアミノ、もしくはスピロヘテロシクロアミノであり；
Ｒ９は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり；
Ｒ１０は水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり；かつ
Ｒ１１及びＲ１２は独立して水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであり；
各Ｙは−ＣＯ−もしくは−ＳＯ２−であり；
各Ｒｂは水素もしくはアルキルであり；
各Ｒｃは水素、アルキル、もしくは置換アルキルであり；かつ
各Ｒｄは水素もしくはアルキルであるか；もしくは
各Ｒｄ、及び基Ｙに結合した炭素上の水素原子は結合を形成して三重結合
Figure 0006553629
を与えることができ；
ただし、（１）（ｉ）Ａｒ１がフェニレンもしくは６員のヘテロアリーレンであるか、または（ｉｉ）Ａｒ２がフェニレン、６員のヘテロアリーレンもしくはピペリジニルであるか、または（ｉｉｉ）環Ｃがピペリジニルである場合、Ｑ及び−ＮＲｂ−Ｙ−ＣＨ＝ＣＲｃＲｄは互いにメタまたはパラであり；（２）環ＤまたはＥがピペリジニルである場合、Ｑ及び−Ｙ−ＣＨ＝ＣＲｃＲｄは互いにメタまたはパラであり；（３）環ＤまたはＥがピペラジニルである場合、Ｑ及び−Ｙ−ＣＨ＝ＣＲｃＲｄは互いにパラであり；並びに（４）環Ｃ、Ｄ、またはＥがピロリジニルまたはアゼチジニルである場合、Ｑ及び−ＮＲｂ−Ｙ−ＣＨ＝ＣＲｃＲｄ、またはＱ及び−Ｙ−ＣＨ＝ＣＲｃＲｄは互いに（１，３）であることを条件とする、化合物
及び薬剤として許容されるその塩の両方またはいずれか。
３．Ｒ１が水素である、実施形態１もしくは２の化合物または薬剤として許容されるその塩。
４．Ａｒがアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはシアノから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基にて任意に置換されているフェニルである、実施形態１、２、もしくは３の化合物または薬剤として許容されるその塩。
５．Ａｒが３−メトキシフェニル、２−ハロ−３−メトキシフェニル、２−ハロ−５−メトキシフェニル、２−ハロ−３，５−ジメトキシフェニル、２，６−ジハロ−３，５−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、２−ハロフェニル、または２，６−ジハロフェニルである、実施形態１、２、もしくは３の化合物または薬剤として許容されるその塩。
６．Ａｒが２−クロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル、３，５−ジメトキシフェニル、２−クロロフェニル、または２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニルである、実施形態１、２、もしくは３の化合物または薬剤として許容されるその塩。
７．Ａｒが、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはシアノから独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基にて任意に置換されているヘテロアリール環である、実施形態１、２、もしくは３の化合物または薬剤として許容されるその塩。
８．Ｑがアルキレンであり、かつＸが式（ａ）の基である、実施形態２〜７のいずれか１つの化合物または薬剤として許容されるその塩。
９．Ｑがｎ−プロピレンであり、かつＸが式（ａ）の基である、実施形態２〜７のいずれか１つの化合物または薬剤として許容されるその塩。
１０．式
Figure 0006553629
が
Figure 0006553629
から選択される、実施形態８の化合物または薬剤として許容されるその塩。
１１．式
Figure 0006553629
は
Figure 0006553629
である、実施形態８の化合物または薬剤として許容されるその塩。
１２．Ｑがアルキレンであり、かつＸが式（ｂ）の基である、実施形態２〜７のいずれか１つの化合物または薬剤として許容されるその塩。
１３．Ｑがアルキレンであり、かつＸが式（ｃ）の基である、実施形態２〜７のいずれか１つの化合物または薬剤として許容されるその塩。
１４．式
Figure 0006553629
は、
Figure 0006553629
であり、Ｒｂは水素またはメチル、好ましくは水素である、実施形態１３の化合物。
１５．Ｑがヘテロアルキレンである、実施形態２〜７のいずれか１つの化合物または薬剤として許容されるその塩。
１６．Ｑが−（ＣＨ２）２−Ｏ−であり、かつＸが式（ｄ）の環であり、Ａｒ１はフェニレン、５もしくは６員のヘテロアリーレン、または式（ｅ）の環であり、環Ｄはアゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニルである、実施形態１５の化合物または薬剤として許容されるその塩。
１７．式
Figure 0006553629
が
Figure 0006553629
であり、Ｒｂは水素またはアルキル、好ましくは水素である、実施形態１５の化合物または薬剤として許容されるその塩。
１８．式
Figure 0006553629
は、
Figure 0006553629
である、実施形態１５の化合物または薬剤として許容されるその塩。
１９．Ｑが−アルキレン−シクロアルキレン−アルキレン−である、実施形態２〜７のいずれか１つの化合物または薬剤として許容されるその塩。
２０．Ｑが−（ＣＨ２）−シクロプロピレン−（ＣＨ２）−であり、かつＸが式（ｇ）の基であり、環Ｅはピペラジン−１−イルまたはピペリジン−１−イルであり、上の環の４位の原子はＱに結合しており、−（ＣＨ２）−シクロプロピレン−（ＣＨ２）−に結合した環原子は１位にある、実施形態１９の化合物または薬剤として許容されるその塩。
２１．式
Figure 0006553629
は
Figure 0006553629
である、実施形態２０の化合物または薬剤として許容されるその塩。
２２．式
Figure 0006553629
は、
Figure 0006553629
であり、式中Ｒｂは水素またはアルキル、好ましくは水素である、実施形態１９の化合物または薬剤として許容されるその塩。
２３．Ｒ２はアルキル；アルキニル；アシル；アルコキシカルボニル；ハロアルキル；シクロアルキルアルキル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アルコキシアルキルオキシアルキル；アミノアルキル；ヘテロシクリル（ヘテロシクリルはアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基にて任意に置換されている）；ヘテロシクリルアルキル（ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル環はアルキル、ハロ、アシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基にて任意に置換されている）；アラルキル；ヘテロアラルキル；フェニル；またはヘテロアリール（アラルキルのフェニル環、ヘテロアラルキルのヘテロアリール環、フェニル及びヘテロアリールは１、２、もしくは３つの置換基にて任意に置換されており、任意の置換基の２つはアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノから独立して選択され、かつ任意の置換基の１つはアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、もしくは任意に置換されたヘテロシクリルである）である、実施形態２〜２２のいずれか１つの化合物または薬剤として許容されるその塩。
２４．Ｒ２はアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、またはヘテロシクリルアルキル（ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル環は、アルキル、ハロ、アシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基にて任意に置換されている）である、実施形態２〜２２のいずれか１つの化合物または薬剤として許容されるその塩。
２５．Ｒ２はアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、またはヘテロシクリルアルキル（ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル環はアルキル、ハロ、アシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、もしくは任意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基にて任意に置換されている）である、実施形態２〜２２のいずれか１つの化合物または薬剤として許容されるその塩。
２６．Ｒ２はヘテロシクリル（ヘテロシクリルはアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、もしくは任意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基にて任意に置換されている）、ヘテロアラルキル、フェニル、またはヘテロアリールであり、フェニルまたはヘテロアリールは１、２、または３つの置換基にて任意に置換されており、２つの置換基はアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはシアノから独立して選択され、かつ、第３の置換基はアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、または任意に置換されたヘテロシクリルである、実施形態２〜２２のいずれか１つの化合物または薬剤として許容されるその塩。
２７．Ｒ２が
Figure 0006553629
である、実施形態２〜２２のいずれか１つの化合物または薬剤として許容されるその塩。
２８．ＸがＡｒ１またはＡｒ２であり、Ａｒ１及びＡｒ２は独立してフェニレンまたは５もしくは６員のヘテロアリーレンである場合、Ｒ２は
Figure 0006553629
である、実施形態２〜２２のいずれか１つの化合物または薬剤として許容されるその塩。
２９．Ｘが式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、または（ｅ）の基であり、好ましくは、Ｘはアゼチジニル、ピペラジニル、またはピペリジニルである場合、Ｒ２は
Figure 0006553629
である、実施形態２〜２２のいずれか１つの化合物または薬剤として許容されるその塩。
３０．Ｘがピペラジニルまたはピペリジニルである場合、Ｒ２は
Figure 0006553629
である、実施形態２〜２２のいずれか１つの化合物または薬剤として許容されるその塩。
３１．Ｙは−ＣＯ−であり、かつＲｂは水素である、実施形態１〜３０のいずれか１つの化合物または薬剤として許容されるその塩。
３２．Ｒｃ及びＲｄは水素である、実施形態１〜３０のいずれかの化合物または薬剤として許容されるその塩。
３３．Ｒｃはアルキルであり、かつＲｄは水素である、実施形態１〜３０のいずれかの化合物または薬剤として許容されるその塩。
３４．Ｒｃは−ＣＨ２ＮＲＲ’であり、式中、Ｒは水素；アルキル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；もしくはアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、もしくはハロから独立して選択される１つもしくは２つの基にて任意に置換されているヘテロシクリルであり、かつ、Ｒ’は水素、アルキル、もしくはシクロアルキルであるか、またはＲ及びＲ’は、それらが結合している窒素原子と共にヘテロシクロアミノを形成し、かつＲｄは水素である、実施形態１〜３０のいずれかの化合物または薬剤として許容されるその塩。
３５．Ｒｄ及びＲｆ、並びに基Ｙ及びＺに結合した炭素上の水素原子はそれぞれ結合を形成し、三重結合を与える、実施形態１〜３０のいずれかの化合物または薬剤として許容されるその塩。
３６．実施形態１〜３５のいずれかの化合物を含む医薬組成物、及び薬剤として許容されるその塩の両方またはいずれか；及び薬剤として許容される賦形剤を含む医薬組成物。
３７．ＦＧＦＲの阻害により治療可能な、患者の病気の治療方法であって、この方法は、その必要性が認識されている患者に、実施形態１〜３５のいずれかの化合物及び薬剤として許容されるその塩の両方またはいずれか、及び薬剤として許容される賦形剤を含む医薬組成物を投与することを含む、治療方法。
３８．前記病気は癌であり、かつ実施形態１〜３５の化合物及びこれらの塩の両方またはいずれかを任意に、少なくとも１つの他の抗癌剤と組み合わせて投与する、実施形態３７の方法。
３９．前記癌は乳癌、多発性骨髄腫、膀胱癌、子宮体癌、胃癌、子宮頚癌、横紋筋肉腫、扁平細胞肺癌を含む肺癌、卵巣癌、胆管肉腫、神経膠腫、または前立腺癌である、実施形態３８の方法。
４０．前記少なくとも１つの他の抗癌剤はＥＧＦＲ、ＭＥＴ、ＶＥＧＦＲ、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＭＴＯＲ、ＭＥＫ、プロテアソーム、またはユビキチンリガーゼ阻害剤である、実施形態３８または３９の方法。
実施形態（Ｍ）：
以下の更なる実施形態４１〜ｘｘにおいて、本開示は以下を含む。
４１．式（ＩＩＩ）の化合物：
Figure 0006553629
であって、式中：
ＪはＮまたはＣＨであり；
Ｊ’はＮまたはＣＲ１であり、式中Ｒ１は水素、ハロ、アルキル、またはシクロアルキルであり；
Ａｒはフェニルまたはヘテロアリールであり、各環はアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アルキルスルホニル、ハロアルコキシ、及びシアノから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基により任意に置換され；
Ｒ２は水素；アルキル；アルキニル；アシル；アルコキシカルボニル；ハロアルキル；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、もしくはヒドロキシにて任意に置換されたシクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アルコキシアルキルオキシアルキル；アミノアルキル；ヘテロシクリル（ヘテロシクリルは、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基にて任意に置換されている）；ヘテロシクリルアルキル（ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル環は、アルキル、ハロ、アシル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基にて任意に置換されている）；アラルキル；ヘテロアラルキル；フェニル；またはヘテロアリール（フェニル、アラキルのフェニル環、ヘテロアラルキルのヘテロアリール環及びヘテロアリールは、１、２、もしくは３つの置換基にて任意に置換されており、任意の置換基の２つは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びシアノから独立して選択され、任意の置換基の１つはアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、もしくは任意に置換されたヘテロシクリルである）であり；かつ
（ｉ）Ｑはアルキレンもしくは置換アルキレンであり、かつ
Ｘは式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、もしくは（ｈ）の基であり、
Figure 0006553629
式中：
環Ｂはアザ架橋ヘテロシクロアミノもしくはアザスピロヘテロシクロアミノであり；
環Ｃはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、架橋ヘテロシクロアミノ、もしくはスピロヘテロシクロアミノであり：
環Ｋ及びＬは独立してアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、もしくはホモピペリジニルであり；
各Ｒ３は水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであり；かつ
各Ｒ４は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであるか；または
（ｉｉ）Ｑはヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、もしくはアミノヘテロアルキレンであり、かつ
Ｘは式（ｄ）もしくは（ｅ）の基であり：
Figure 0006553629
式中：
Ａｒ１は５もしくは６員のシクロアルキレン、フェニレン、もしくは５もしくは６員のヘテロアリーレンであり；
環Ｄはヘテロシクロアミノ、架橋ヘテロシクロアミノ、もしくはスピロヘテロシクロアミノであり；
Ｒ５は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり；
Ｒ６は水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり；かつ
Ｒ７及びＲ８は独立して水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであるか；もしくは
（ｉｉｉ）Ｑは−アルキレン−シクロアルキレン−アルキレン−であり、かつ
Ｘは式（ｆ）もしくは（ｇ）の基であり：
Figure 0006553629
式中：
Ａｒ２は５もしくは６員のシクロアルキレン、フェニレン、５もしくは６員のヘテロアリーレン、アゼチジニル、ピロリジニル、もしくはピペリジニルであり、アゼチジニル、ピロリジニル、もしくはピペリジニルの環窒素原子はＱ基に結合しており；
環Ｅはヘテロシクロアミノ、架橋ヘテロシクロアミノ、もしくはスピロヘテロシクロアミノであり；
Ｒ９は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり；
Ｒ１０は水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり；かつ
Ｒ１１及びＲ１２は独立して水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであり；
各Ｙは−ＣＯ−もしくは−ＳＯ２−であり；
各Ｒｂは水素もしくはアルキルであり；
各Ｒｃは水素、アルキル、もしくは置換アルキルであり；かつ
各Ｒｄは水素もしくはアルキルであるか；もしくは
各Ｒｄ、及び基Ｙに結合した炭素上の水素原子は結合を形成して三重結合
Figure 0006553629
を与えることができ；
ただし、（１）（ｉ）Ａｒ１がフェニレンもしくは６員のヘテロアリーレンであるか、または（ｉｉ）Ａｒ２がフェニレン、６員のヘテロアリーレンもしくはピペリジニルであるか、または（ｉｉｉ）環Ｃがピペリジニルである場合、Ｑ及び−ＮＲｂ−Ｙ−ＣＨ＝ＣＲｃＲｄは互いにメタまたはパラであり；（２）環ＤまたはＥがピペリジニルである場合、Ｑ及び−Ｙ−ＣＨ＝ＣＲｃＲｄは互いにメタまたはパラであり；（３）環ＤまたはＥがピペラジニルである場合、Ｑ及び−Ｙ−ＣＨ＝ＣＲｃＲｄは互いにパラであり；並びに（４）環Ｃ、Ｄ、またはＥがピロリジニルまたはアゼチジニルである場合、Ｑ及び−ＮＲｂ−Ｙ−ＣＨ＝ＣＲｃＲｄ、またはＱ及び−Ｙ−ＣＨ＝ＣＲｃＲｄは互いに（１，３）である、化合物
及び薬剤として許容されるその塩の両方またはいずれか。
４２．ＪはＣＨであり、かつＪ’はＣＲ１である、実施形態４１の化合物または薬剤として許容されるその塩。
４３．ＪはＮであり、かつＪ’はＣＲ１である、実施形態４１の化合物または薬剤として許容されるその塩。
４４．Ｒ１は水素、ハロ、またはアルキルであり；
Ｒ２は水素；アルキル；アシル；アルコキシカルボニル；アルキニル；ハロアルキル；アミノ、アルキルアミノ、もしくはジアルキルアミノにて置換されたシクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アルコキシアルキルオキシアルキル；アミノアルキル；ヘテロシクリル（ヘテロシクリルは、アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基にて任意に置換されている）；ヘテロシクリルアルキル（ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル環はアルキル、ハロ、アシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基にて任意に置換されている）；アラルキル；ヘテロアラルキル；フェニル；またはヘテロアリール（アラルキルのフェニル、ヘテロアラルキルのヘテロアリール環、フェニル、及びヘテロアリールは１、２、もしくは３つの置換基にて任意に置換されており、任意の置換基の２つは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びシアノから独立して選択され、かつ任意の置換基の１つはアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、もしくは任意に置換されたヘテロシクリルである）であり；かつ
（ｉ）Ｑはアルキレンであり；かつ
Ｘは式（ａ）、（ｂ）、もしくは（ｃ）の基であり：
Figure 0006553629
式中：
環Ｂはアザ架橋ヘテロシクロアミノもしくはアザスピロヘテロシクロアミノであり；
環Ｃはアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、架橋ヘテロシクロアミノ、もしくはスピロヘテロシクロアミノであり、式中、上述（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）環の窒素原子はＱ基に結合しており；
各Ｒ３は水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであり；かつ
各Ｒ４は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであるか；または
（ｉｉ）Ｑはヘテロアルキレンであり、かつ
Ｘは式（ｄ）もしくは（ｅ）の基であり：
Figure 0006553629
式中：
Ａｒ１は５もしくは６員のシクロアルキレン、フェニレン、もしくは５もしくは６員のヘテロアリーレンであり；
環Ｄはヘテロシクロアミノ、架橋ヘテロシクロアミノ、もしくはスピロヘテロシクロアミノであり；
Ｒ５は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり；
Ｒ６は水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり；かつ
Ｒ７及びＲ８は独立して水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであり；かつ
（ｉｉｉ）Ｑは−アルキレン−シクロアルキレン−アルキレン−であり、かつ
Ｘは式（ｆ）もしくは（ｇ）の基であり：
Figure 0006553629
式中：
Ａｒ２は５もしくは６員のシクロアルキレン、フェニレン、５もしくは６員のヘテロアリーレン、アゼチジニル、ピロリジニル、もしくはピペリジニルであり、アゼチジニル、ピロリジニル、もしくはピペリジニルの窒素原子はＱ基に結合しており；
環Ｅはヘテロシクロアミノ、架橋ヘテロシクロアミノ、もしくはスピロヘテロシクロアミノであり；
Ｒ９は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり；
Ｒ１０は水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり；かつ
Ｒ１１及びＲ１２は独立して水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであり；
各Ｙは−ＣＯ−もしくは−ＳＯ２−であり；
各Ｒｂは水素もしくはアルキルであり；
各Ｒｃは水素、アルキル、もしくは置換アルキルであり；かつ
各Ｒｄは水素もしくはアルキルであるか；もしくは
各Ｒｄ、及び基Ｙに結合した炭素上の水素原子は結合を形成し、三重結合を与えることができる、実施形態４３の化合物または薬剤として許容されるその塩。
４５． Ｒ１が水素である、実施形態４１〜４４のいずれかの化合物または薬剤として許容されるその塩。
４６．Ａｒがアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びシアノから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基にて任意に置換されているフェニルである、実施形態４１〜４４のいずれかの化合物または薬剤として許容されるその塩。
４７．Ａｒは３−メトキシフェニル、２−ハロ−３−メトキシフェニル、２−ハロ−５−メトキシフェニル、２−ハロ−３，５−ジメトキシフェニル、２，６−ジハロ−３，５−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、２−ハロフェニル、または２，６−ジハロフェニルである、実施形態４１〜４４のいずれかの化合物または薬剤として許容されるその塩。
４８．Ａｒは２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、２−クロロフェニル、または２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニルである、実施形態４１〜４４のいずれかの化合物または薬剤として許容されるその塩。
４９．Ａｒが、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはシアノから独立して選択される１、２、または３つの置換基にて任意に置換されているヘテロアリール環である、実施形態４１〜４４のいずれかの化合物または薬剤として許容されるその塩。
５０．Ｑがアルキレンであり、かつＸは式（ａ）の基である、実施形態４２〜４９のいずれか１つの化合物または薬剤として許容されるその塩。
５１．Ｑがｎ−プロピレンであり、かつＸは式（ａ）の基である、実施形態４２〜４９のいずれか１つの化合物または薬剤として許容されるその塩。
５２．式
Figure 0006553629
が
Figure 0006553629
である、実施形態５０の化合物または薬剤として許容されるその塩。
５３．Ｑがアルキレンであり、かつＸは式（ｃ）の基である、実施形態４２〜４９のいずれか１つの化合物または薬剤として許容されるその塩。
５４．Ｑがヘテロアルキレンである、実施形態４２〜４９のいずれか１つの化合物または薬剤として許容されるその塩。
５５．Ｑが−（ＣＨ２）２−Ｏ−であり、かつＸが式（ｄ）の環であり、Ａｒ１はフェニレン、５もしくは６員のヘテロアリーレン、または式（ｅ）の環であり、環Ｄはアゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニルである、実施形態４４の化合物または薬剤として許容されるその塩。
５６．式
Figure 0006553629
は
Figure 0006553629
である、実施形態４５の化合物または薬剤として許容されるその塩。
５７．Ｘが式（ｅ）の環であり、式
Figure 0006553629
が
Figure 0006553629
である、実施形態５４の化合物または薬剤として許容されるその塩。
５８．Ｑがアルキレンであり、かつＸが式（ｈ）の基である、実施形態４１〜４３、及び４５〜４９のいずれか１つの化合物または薬剤として許容されるその塩。
５９．−Ｑ−Ｘ−は
Figure 0006553629
であり、＊Ｃは（Ｒ）もしくは（Ｓ）、またはこれらの混合物である、請求項５８の化合物または薬剤として許容されるその塩。
６０．Ｑがアミノヘテロアルキレンであり、かつＸが式（ｅ）の基である、実施形態４１〜４３、及び４５〜４９のいずれか１つの化合物または薬剤として許容されるその塩。
６１．−Ｑ−Ｘ−は
Figure 0006553629
であり、式中、Ｒｙはヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、または−（アルキレン）−ＮＲＲ’（式中、Ｒは水素；アルキル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；並びにアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ及びハロから独立して選択される１つもしくは２つの基にて任意に置換されたヘテロシクリルであり、かつＲ’は水素、アルキル、もしくはシクロアルキルであるか、またはＲ及びＲ’は、それらが結合している窒素原子と共に、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、及びハロから独立して選択される１、２、もしくは３つの基にて任意に置換されているヘテロシクロアミノを形成する）である、実施形態６０の化合物または薬剤として許容されるその塩。
６２．Ｒｙはヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはアミノアルキルであり、好ましくはＲｙは２−ヒドロキシエチルまたは２−アルコキシエチルである、実施形態６１の化合物または薬剤として許容されるその塩。
６３．Ｒ２は水素；アルキル；アルキニル；アシル；アルコキシカルボニル；ハロアルキル；シクロアルキルアルキル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アルコキシアルキルオキシアルキル；アミノアルキル；ヘテロシクリル（ヘテロシクリルはアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基にて任意に置換されている）；ヘテロシクリルアルキル（ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル環はアルキル、ハロ、アシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基にて任意に置換されている）；アラルキル；ヘテロアラルキル；フェニル；またはヘテロアリール（アラルキル、ヘテロアラルキル、フェニル、及びヘテロアリールのフェニル及びヘテロアリールは１、２、もしくは３つの置換基にて任意に置換されており、２つの置換基はアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノから独立して選択され、かつ第３の置換基はアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、もしくは任意に置換されたヘテロシクリルである）である、実施形態４１〜６２のいずれか１つの化合物または薬剤として許容されるその塩。
６４．Ｒ２はアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、またはヘテロシクリルアルキル（ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル環は、アルキル、ハロ、アシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基にて任意に置換されている）である、実施形態４２〜６２のいずれか１つの化合物または薬剤として許容されるその塩。
６５．Ｒ２が水素、アルキル、アシル、アルコキシアルキル、またはアルコキシアルキルオキシアルキルである、実施形態４２〜６２のいずれか１つの化合物または薬剤として許容されるその塩。
６６．Ｒ２は水素、メチルカルボニル、メトキシエチルオキシエチル、または−＊ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−ＯＣＨ３であり、式中＊Ｃにおける立体化学は（Ｒ）または（Ｓ）である、実施形態４２〜６２のいずれか１つの化合物または薬剤として許容されるその塩。
６７．Ｙは−ＣＯ−であり、かつＲｂは水素である、実施形態４１〜６６のいずれか１つの化合物または薬剤として許容されるその塩。
６８．Ｙは−ＣＯ−であり、かつＲｃ及びＲｄは水素である、実施形態４１〜６７のいずれかの化合物または薬剤として許容されるその塩。
６９．Ｙは−ＣＯ−であり、Ｒｃはアルキルであり、かつＲｄは水素である、実施形態４１〜６７のいずれかの化合物または薬剤として許容されるその塩。
７０．Ｙは−ＣＯ−であり、Ｒｃは−ＣＨ２ＮＲＲ’であり、式中、Ｒは水素；アルキル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；もしくはアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、及びハロから独立して選択される１つもしくは２つの基にて任意に置換されたヘテロシクリルであり、かつ、Ｒ’は水素、アルキル、もしくはシクロアルキルであるか、またはＲ及びＲ’は、それらが結合している窒素原子と共にヘテロシクロアミノを形成し、かつＲｄは水素である、実施形態４１〜６７のいずれかの化合物または薬剤として許容されるその塩。
７１．Ｒｄ、及び基Ｙに結合した炭素上の水素原子は結合を形成し、三重結合を与える、実施形態４１〜６７のいずれかの化合物または薬剤として許容されるその塩。
７２．８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−２−アミノ−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、及び薬剤として許容されるその塩の両方またはいずれかから選択される化合物。
７３．８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、及び薬剤として許容されるその塩の両方またはいずれかから選択される化合物。
７４．８−（２−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）（２−メトキシエチル）アミノ）−エチル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
８−（２−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）（メチル）アミノ）エチル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；もしくは
８−（２−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）（エチル）アミノ）エチル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；から選択される化合物
及び薬剤として許容されるその塩の両方またはいずれか。
７５．（Ｒ）−８−（（１−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）ピロリジン−２−イル）メチル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、もしくは（Ｓ）−８−（（１−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）ピロリジン−２−イル）メチル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンから選択される化合物；
もしくは８−（（１−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）ピロリジン−２−イル）メチル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンのＲもしくはＳ混合物；
及び薬剤として許容されるその塩の両方またはいずれか。
７６．８−（２−（（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）エチル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、及び薬剤として許容されるその塩の両方またはいずれかから選択される化合物。
７７．（Ｓ）−８−（２−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）（メチル）アミノ）−エチル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、もしくは８−（２−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）（２−メトキシエチル）アミノ）エチル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（エチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンから選択される化合物；及び薬剤として許容されるその塩の両方またはいずれか。
７８．請求項４１〜７７のいずれかの化合物及び薬剤として許容されるその塩の両方またはいずれか；及び薬剤として許容される賦形剤を含む医薬組成物。
７９．ＦＧＦＲの阻害により治療可能な、患者の病気の治療方法であって、この方法は、その必要性が認められる患者に、請求項４１〜７７のいずれかの化合物及び薬剤として許容されるその塩の両方またはいずれか、及び薬剤として許容される賦形剤を含む医薬組成物を投与することを含む、治療方法。
８０．前記病気は癌であり、かつ請求項４１〜７７の化合物及びこれらの塩の両方またはいずれかは任意に、少なくとも１つの他の抗癌剤と組み合わせて投与される、請求項７９に記載の方法。
８１．前記癌は乳癌、多発性骨髄腫、膀胱癌、子宮体癌、胃癌、子宮頚癌、横紋筋肉腫、扁平細胞肺癌を含む肺癌、肺腺癌、腎細胞癌、卵巣癌、食道癌、黒色腫、大腸癌、肝細胞癌、頭頸部扁平上皮細胞癌、胆管肉腫、神経膠腫、胆管癌、８，１１骨髄増殖性症候群、ＦＧＦＲの転座／融合を伴う骨髄増殖性疾患、胞巣状横紋筋肉腫、悪性ラブドイド腫瘍、グリア芽腫、筋層浸潤性膀胱癌、または腎癌もしくは前立腺癌である、請求項８０に記載の方法。
８２．前記少なくとも１つの他の抗癌剤がＥＧＦＲ、ＭＥＴ、ＶＥＧＦＲ、ＰＩ３Ｋ、ＭＴＯＲ、ＭＥＫ、プロテアソーム、またはユビキチンリガーゼ阻害剤から選択される、請求項８０または８１に記載の方法。
８３．式（ＩＩ）の中間体：
Figure 0006553629
であって、式中：
Ａｒはフェニルまたはヘテロアリールであり、各環は、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アルキルスルホニル、ハロアルコキシ、またはシアノから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基にて任意に置換されており；
Ｒ１は水素、ハロ、アルキル、またはシクロアルキルであり；
Ｒ２は水素；アルキル；アルキニル；アシル；アルコキシカルボニル；ハロアルキル；アミノ、アルキルアミノ、もしくはジアルキルアミノにて置換されたシクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アルコキシアルキルオキシ；アミノアルキル；ヘテロシクリル（ヘテロシクリルはアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基にて任意に置換されている）；ヘテロシクリルアルキル（ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル環は、アルキル、ハロ、アシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される２もしくは３つの置換基にて任意に置換されている）；アラルキル；ヘテロアラルキル；フェニル；またはヘテロアリール（フェニル、アラルキルのフェニル環、ヘテロアラルキルのヘテロアリール環、及びヘテロアリールは１、２、もしくは３つの置換基にて任意に置換されており、任意の置換基の２つは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びシアノから独立して選択され、かつ任意の置換基の１つはアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、もしくは任意に置換されたヘテロシクリルである）であり；かつ
（ｉ）Ｑはアルキレンであり；かつ
Ｘ’は式（ａ’）、（ｂ’）、もしくは（ｃ’）の基であり：
Figure 0006553629
式中：
環Ｂはアザ架橋ヘテロシクロアミノもしくはアザスピロヘテロシクロアミノであり；
環Ｃはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、架橋ヘテロシクロアミノ、もしくはスピロヘテロシクロアミノであり、上述（ａ’）、（ｂ’）、及び（ｃ’）の環の窒素原子はＱ基に結合しており；
各Ｒ３は水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであり；かつ
各Ｒ４は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであるか；または
（ｉｉ）Ｑはヘテロアルキレンであり、かつ
Ｘ’は式（ｄ’）もしくは（ｅ’）の基であり：
Figure 0006553629
式中：
Ａｒ１は５もしくは６員のシクロアルキレン、フェニレン、５もしくは６員のヘテロアリーレンであり；
環Ｄはヘテロシクロアミノ、架橋ヘテロシクロアミノ、もしくはスピロヘテロシクロアミノであり；
Ｒ５は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり；
Ｒ６は水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり；かつ
Ｒ７及びＲ８は独立して水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであるか；もしくは
（ｉｉｉ）Ｑは−アルキレン−シクロアルキレン−アルキレン−であり、かつ
Ｘ’は式（ｆ’）もしくは（ｇ’）の基であり：
Figure 0006553629
式中：
Ａｒ２は５もしくは６員のシクロアルキレン、フェニレン、５もしくは６員のヘテロアリーレン、アゼチジニル、ピロリジニル、もしくはピペリジニルであり、アゼチジニル、ピロリジニル、もしくはピペリジニルの窒素原子はＱ基に結合しており；
環Ｅはヘテロシクロアミノ、架橋ヘテロシクロアミノ、もしくはスピロヘテロシクロアミノであり；
Ｒ９は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり；
Ｒ１０は水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり；かつ
Ｒ１１及びＲ１２は独立して水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであり；かつ
Ｒｂは、水素もしくはアルキルであり；
ただし、（１）（ｉ）Ａｒ１がフェニレンもしくは６員のヘテロアリーレンであるか、または（ｉｉ）Ａｒ２がフェニレン、６員のヘテロアリーレンもしくはピペリジン−１−イルであるか、または（ｉｉｉ）環Ｃがピペリジニルである場合、Ｑ及びピペリジニル環の−ＮＨＲｂは互いにメタまたはパラであり；（２）環Ｃ、Ｄ、またはＥがピペリジニルである場合、Ｑ及びピペリジニル環のＮＨ基は互いにメタまたはパラであり；（３）環Ｅがピペラジニルである場合、Ｑ及びピペラジニル環のＮＨ基は互いにパラであり；並びに（４）環Ｃ、Ｄ、またはＥがピロリジニルまたはアゼチジニルである場合、Ｑ並びにピロリジニル及びアゼチジニル環のＮＨ基は互いに（１，３）であることを条件とする、中間体
及びその塩の両方またはいずれか。
８４．Ｒ１は水素であり、Ｒ２は水素、アルキル、アシル、アルコキシアルキルオキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり（好ましくは、Ｒ２は水素、メチル、メチルカルボニル、メトキシエチルオキシエチル、または−＊ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−ＯＣＨ３であり、式中、＊Ｃにおける立体化学は（Ｒ）または（Ｓ）である）、Ａｒは２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニルまたは２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニルであり、かつ−Ｑ−Ｘ’は
Figure 0006553629
である、請求項８３に記載の方法。
８４．式（ＩＩ）の化合物：
Figure 0006553629
であって、式中：
Ｒ１は水素、アルキル、またはハロであり；
Ｒ２は水素；アルキル；アルキニル；アシル；アルコキシカルボニル；ハロアルキル；アミノ、アルキルアミノ、もしくはジアルキルアミノにて置換されたシクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アルコキシアルキルオキシ；アミノアルキル；ヘテロシクリル（ヘテロシクリルはアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基にて任意に置換されている）；ヘテロシクリルアルキル（ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル環は、アルキル、ハロ、アシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される２もしくは３つの置換基にて任意に置換されている）；アラルキル；ヘテロアラルキル；フェニル；またはヘテロアリール（フェニル、アラルキルのフェニル環、ヘテロアラルキルのヘテロアリール環、及びヘテロアリールは１、２、もしくは３つの置換基にて任意に置換されており、任意の置換基の２つは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びシアノから独立して選択され、かつ任意の置換基の１つはアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、もしくは任意に置換されたヘテロシクリルである）であり；かつ
Ａｒ、Ｑ、及びＸ’は、上の請求項８３の式（ＩＩ）の化合物で規定される通りである；化合物を、
（ｉ）式ＲｃＲｄＣ＝ＣＨＹＬＧまたはＲｃＣ＝ＣＹＬＧの化合物（式中、Ｙは−ＣＯ−または−ＳＯ２−であり、かつＲｃ及びＲｄは上の請求項４４で規定されている通りであり、かつＬＧはアシル化反応条件下での脱離基である）と；または
（ｉｉ）式ＲｃＲｄＣ＝ＣＨＣＯＯＨの化合物（式中、Ｒｃ及びＲｄは上の請求項４で規定した通りであり、アミノ酸反応条件下にて請求項４の化合物を与え、式中、Ｙは−ＣＯ−である）と；
反応させること、
（ｉｉｉ）任意に、工程（ｉ）もしくは（ｉｉ）で得た化合物を酸添加塩に転換すること；または
（ｉｖ）任意に、工程（ｉ）もしくは（ｉｉ）で得た化合物を遊離塩基に転換すること
を含む、請求項４４に記載の化合物の製造プロセス。
８５．Ｒ２が水素、アルキル、アシル、アルコキシアルキルオキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり（好ましくは、Ｒ２は水素、メチル、アセチル、メトキシエチルオキシエチル、または−＊ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−ＯＣＨ３であり、式中＊Ｃにおける立体化学は（Ｒ）または（Ｓ）である）、Ａｒは２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニルまたは２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニルであり、かつ−Ｑ−Ｘ’は
Figure 0006553629
である式（ＩＩ）の化合物を、
（ｉ）式ＣＨ２＝ＣＨＣＯＬＧの化合物（式中、ＬＧはアシル化反応条件下での脱離基である）と；または
（ｉｉ）アミノ酸反応条件下にて式ＣＨ２＝ＣＨＣＯＯＨの化合物と；反応させ、式中、Ｒ１は水素、アルキル、アシル、アルコキシアルキルオキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり（好ましくは、Ｒ２は水素、メチル、メチルカルボニル、メトキシエチルオキシエチル、または−＊ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−ＯＣＨ３であり、式中＊Ｃにおける立体化学は（Ｒ）または（Ｓ）である）、Ａｒは２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニルまたは２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニルであり、−Ｑ−Ｘ’は
Figure 0006553629
であり、ＹはＣＯであり、かつＲｃ及びＲｄは水素である、請求項４に記載の化合物を得て、
（ｉｉｉ）任意に、工程（ｉ）もしくは（ｉｉ）で得た化合物を酸添加塩に転換し；または
（ｉｖ）任意に、工程（ｉ）もしくは（ｉｉ）で得た化合物を遊離塩基に転換する、請求項８４に記載の方法。
作製した本開示の化合物を、下表１に開示する。
Figure 0006553629
Figure 0006553629
Figure 0006553629
Figure 0006553629
Figure 0006553629
Figure 0006553629
Figure 0006553629
Figure 0006553629
Figure 0006553629
Figure 0006553629
Figure 0006553629
Figure 0006553629
Figure 0006553629
Figure 0006553629
Figure 0006553629
Figure 0006553629
Figure 0006553629
これらそれぞれのＥもしくはＺ異性体；
及び、上の化合物のいずれかの薬剤として許容される塩の両方またはいずれか。
一実施形態において、化合物は以下である：
８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
８−（２−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）オキシ）エチル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
（Ｓ）−８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
（Ｒ）−８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
（Ｒ）−８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
（Ｓ）−８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−２−アミノ−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
Ｎ−（８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アセトアミド；
８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
（Ｓ）−８−（２−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）オキシ）エチル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
８−（２−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）オキシ）エチル）−２−アミノ−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
８−（２−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）オキシ）エチル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；もしくは
８−（２−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）（メチル）アミノ）エチル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
及び、上の化合物のいずれかの薬剤として許容される塩の両方またはいずれか。
別の実施形態において、化合物は以下である：
８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
８−（２−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）オキシ）エチル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
（Ｓ）−８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
（Ｒ）−８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
（Ｒ）−８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
（Ｓ）−８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−２−アミノ−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
Ｎ−（８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アセトアミド；
８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
（Ｓ）−８−（２−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）オキシ）エチル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
８−（２−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）オキシ）エチル）−２−アミノ−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
８−（２−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）オキシ）エチル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；もしくは
８−（２−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）（メチル）アミノ）エチル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
及び、上の化合物のいずれかの薬剤として許容される塩の両方またはいずれか。
別の実施形態において、化合物は以下である：
８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
（Ｓ）−８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
（Ｒ）−８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
（Ｒ）−８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
（Ｓ）−８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−２−アミノ−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
Ｎ−（８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アセトアミド；もしくは
８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
及び、上の化合物のいずれかの薬剤として許容される塩の両方またはいずれか。
別の実施形態において、化合物は
８−（２−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）オキシ）エチル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
（Ｓ）−８−（２−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）オキシ）エチル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
８−（２−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）オキシ）エチル）−２−アミノ−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
８−（２−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）オキシ）エチル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；もしくは
８−（２−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）（メチル）アミノ）エチル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
及び、上の化合物のいずれかの薬剤として許容される塩の両方またはいずれか
である。
別の実施形態において、化合物は８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−２−アミノ−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、及び薬剤として許容されるその塩の両方またはいずれかである。
別の実施形態において、化合物は８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、及び薬剤として許容されるその塩の両方またはいずれかである。
別の実施形態において、化合物は８−（２−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）オキシ）エチル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、及び薬剤として許容されるその塩の両方またはいずれかである。
別の実施形態において、化合物は（Ｓ）−８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、及び薬剤として許容されるその塩の両方またはいずれかである。
別の実施形態において、化合物は（Ｒ）−８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、及び薬剤として許容されるその塩の両方またはいずれかである。
別の実施形態において、化合物はＮ−（８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アセトアミド、及び薬剤として許容されるその塩の両方またはいずれかである。
別の実施形態において、化合物は８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、及び薬剤として許容されるその塩の両方またはいずれかである。
別の実施形態において、化合物は８−（２−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）（メチル）アミノ）−エチル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、及び薬剤として許容されるその塩の両方またはいずれかである。
本開示の他の代表的な化合物を、下表２に開示する：
Figure 0006553629
Figure 0006553629
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一般的な合成スキーム
本開示の化合物は、以下に示す反応スキームで示した方法により製造することができる。
これらの化合物の調製に使用した出発物質及び試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓ．）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，Ｃａｌｉｆ．）、もしくはＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．）等の市販の業者から入手可能であるか、または、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １−１７（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１）；Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １−５ ａｎｄ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）；Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １−４０（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１），Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ）及びＬａｒｏｃｋ’ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．，１９８９）等の参考文献にて説明されている以下の手順に従って、当業者に知られている方法により調製されるかのいずれかである。これらのスキームは、本開示の化合物を合成することができる幾つかの方法を単に例示するものであり、これらのスキームの種々の変更を行うことができ、これらは本開示を読む当業者に提示されるであろう。反応の出発物質及び中間体、並びに最終生成物は必要に応じ、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を含むがこれらに限定されない従来技術を使用して、単離及び精製してよい。かかる物質は、物理定数及びスペクトルデータを含む従来の方法を使用して同定されてよい。
別途定めない限り、本明細書に記載される反応は、約−７８℃〜約１５０℃、例えば約０℃〜約１２５℃、更には例えば、およそ室温（または周囲温度）、例えば約２０℃の温度範囲にわたる気圧で行う。
Ｑが上で規定した通りであり、かつＸが式（ａ）の基である式（Ｉ）の化合物等の本開示の化合物は、以下のスキーム１に図示及び記載されているように調製することができる。
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エチル４−クロロ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボキシレート（Ｒはエチルである）の塩素原子を、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリジン（ＮＭＰ）、メチルアルコール等の有機溶媒中のアンモニアにより置換することで、式１のアミノ化合物をもたらす。化合物１のエステル基を、ＴＨＦまたはジエチルエーテル等の溶媒中のリチウムアルミニウム水素化物等の還元剤で、０℃〜室温にてアルコールに還元することにより、式２の化合物をもたらす。
２のアルコール基の酸化により、式３のアルデヒドをもたらす。反応は、０℃〜６０℃でのジクロロメタン等の溶媒中の二酸化マンガン（ＭｎＯ２）といった、当該技術分野において周知の標準的な酸化条件下で行われる。Ｒ１がアルキルである式（Ｉ）の化合物に関して、化合物３を、ＴＨＦ等の溶媒中でアルキルリチウムまたはハロゲン化アルキルマグネシウムにより処理することで二級アルコールを生成することができ、次いでこれを、標準的な酸化反応条件下にて酸化することで、式４の化合物を得ることができる。
化合物３または４を、Ａｒが上の一態様で規定した通りである式５のエステル化合物とカップリングすることで、Ｒ１がそれぞれ水素またはアルキルである、式６のキノロン化合物を得る。カップリング反応は、水素化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸リチウム、重炭酸カリウムまたはトリエチルアミン等の塩基を用いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリジン（ＮＭＰ）等の溶媒中で、室温〜１５０℃にて実施する。式５の化合物は、市販されている（例えば、メチル２−フェニルアセテート、メチル２−（２−クロロフェニル）アセテート、メチル２−（２，４−ジクロロフェニル）アセテート、メチル２−（２，６−ジクロロフェニル）アセテート、メチル２−（３−メトキシフェニル）アセテート及びメチル２−（３，５−ジメトキシフェニル）アセテート）か、またはメタノールもしくはエタノール酸性（例えば塩化水素もしくは硫酸）条件下での、アリール酢酸のアリール酢酸エステルへのエステル化等の、当該技術分野において周知の方法により速やかに調製することができるかの、いずれかである。
式６の化合物を、標準的な光延反応条件（例えば、ＴＨＦ、ＤＣＭまたはＤＭＦ等の溶媒中のトリフェニルホスフィン、ジイソプロピルアゾ−ジカルボキシレート）下にて、Ｑ、Ｒ３、及びＲ４が上の一態様において規定した通りであり、かつＰＧが好適な窒素保護基である式７の化合物と反応させることにより、式８の化合物を提供する。式７の化合物は、市販されている（例えば３−（ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オール及びｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−カルボキシレート）か、またはこれらは当該技術分野において周知の方法により、製造することができるもしくは速やかに調製することができるか、のいずれかである。あるいは、７のヒドロキシ基を、トシレート、メシレートまたはハロ等の好適な脱離基に転換した後、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基の存在下にて化合物６と反応させ、式８の化合物を得ることができる。
０℃〜室温にて、ジクロロメタン中の３−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、またはメタノール中のＯｘｏｎｅ（登録商標）、エタノール水溶液もしくはテトラヒドロフラン水溶液等の酸化剤を利用する、化合物８のメチルチオ基の酸化により、式９のスルホンをもたらす。あるいは、酸化はレニウム／ペルオキシド試薬による触媒条件下にて実施することもできる：（“Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｕｌｆｏｘｉｄｅｓ ｂｙ Ｈｙｄｒｏｇｅｎ Ｐｅｒｏｘｉｄｅ，Ｃａｔａｌｙｚｅｄ ｂｙ Ｍｅｔｈｙｌｔｒｉｏｘｏｒｈｅｎｉｕｍ（ＶＩＩ）”，Ｌａｈｉ，Ｄａｖｉｄ Ｗ．；Ｅｓｐｅｎｓｏｎ，Ｊａｍｅｓ Ｈ，Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ（２０００） ３９（１０）ｐｐ．２１６４−２１６７； “Ｒｈｅｎｉｕｍ ｏｘｏ ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ ｉｎ ｃａｔａｌｙｔｉｃ ｏｘｉｄａｔｉｏｎｓ，Ｃａｔａｌ．Ｔｏｄａｙ（２０００） ５５（４），ｐｐ３１７−３６３及び“Ａ Ｓｉｍｐｌｅ ａｎｄ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｙｒｉｄｉｎｅ Ｎ−Ｏｘｉｄｅｓ”，Ｃｏｐｅｒｅｔ，Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅ；Ａｄｏｌｆｓｓｏｎ，Ｈａｎｓ；Ｋｈｕｏｎｇ，Ｔｉｎｈ−Ａｌｆｒｅｄｏ Ｖ．；Ｙｕｄｉｎ，Ａｎｄｒｅｉ Ｋ．；Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ，Ｋ．Ｂａｒｒｙ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９８） ６３（５），ｐｐ１７４０−１７４１）を参照のこと。
８０℃〜１５０℃の温度での、スルホン化合物９の、ＤＭＦまたはＮＭＰ等の溶媒中の、Ｒ２が上の一態様で規定した通りの式１０のアミンとのカップリングにより、式１１の化合物をもたらす。式１０の化合物は、市販されている（例えば、メチルアミン、Ｎ１，Ｎ１−ジエチルブタン−１，４−ジアミン、２−アミノエタノール、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール、２−モルホリノエタンアミン及び２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタンアミン）か、または当該技術分野において周知の方法により速やかに調製することができるかのいずれかである。
アミノ保護基の除去により、式１２の化合物をもたらす。反応条件は、アミノ保護基の性質に依存する。例えば、ＰＧがＢｏｃである場合、式１１の化合物を、ＤＣＭ等の溶媒中の酸（例えば塩化水素またはトリフルオロ酢酸）により処理することで除去することができる。
次に、化合物１２は当該技術分野において周知の方法により式（Ｉ）の化合物に転換することができる。例えば、標準的なアシル化またはスルホニル化条件下、すなわち、ＴＨＦまたはＤＣＭ等の溶媒中のＴＥＡまたはＤＩＥＡ等の塩基の存在下にて、Ｒｃ及びＲｄが概要で規定した通りであり、かつＬＧがハロである、式ＲｄＲｃＣ＝ＣＨＣＯＬＧまたはＲｄＲｃＣ＝ＣＨＳＯ２Ｘのハロゲン化アシルと１２を反応させることにより、式（Ｉ）の化合物をもたらす。
当業者には、Ｘが式（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、または（ｇ）の基である式（Ｉ）の化合物は、上で開示した方法、しかし、化合物７を、式
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の化合物でそれぞれ置き換えることにより、速やかに調製することができることが明らかとなろう。かかる調製の代表的な例は、以下の実施例で提供される。ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−１−カルボキシレート、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−カルボキシレート、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ヒドロキシエトキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート、及びｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ヒドロキシエトキシ）−アゼチジン−１−カルボキシレート等の、式（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、または（ｇ）の化合物が市販されている。
式（ＩＣ）の化合物は、当該技術分野において周知の方法により調製することができる。例えば、Ｑが上で規定した通りであり、Ｘが式（ａ）の基であり、かつＲ２が、少なくとも−ＮＨ（アルキレン）ｎ−Ｚ−ＣＨ＝ＣＲｅＲｆで置換されたフェニルまたはヘテロアリールである式（ＩＣ）の化合物は、以下のスキーム２で図示及び記載した通りに調製することができる。
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ＤＭＦまたはＴＨＦ等の溶媒、及びｔｅｒｔ−ＢｕＯＫまたはＮａＨ等の塩基中における、０℃〜１００℃の温度での、スルホン化合物９の、Ｒがフェニルまたはヘテロアリールである、式１３のアミンとのカップリングにより、式１４の化合物をもたらす。式１３の化合物は、市販されている（例えば２−ニトロアニリン、４−メチル−２−ニトロアニリン、４−クロロ−２−ニトロアニリン、４−メトキシ−２−ニトロアニリン、２−メチル−６−ニトロアニリン、４−フルオロ−２−ニトロアニリン、３−ニトロピリジン−４−アミン、２−ニトロピリジン−３−アミン、６−メチル−３−ニトロピリジン−２−アミン、４−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン、６−メトキシ−３−ニトロピリジン−２−アミン、６−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−アミン、及び２−メチル−５−ニトロピリミジン−４−アミン）か、または当該技術分野において周知の方法により速やかに調製することができるかのいずれかである。
１４のニトロ基の還元により、式１５のアミンがもたらされる。還元反応は、メタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン等の溶媒中で、塩化すず（ＩＩ）、亜鉛及び鉄等の還元剤を使用して行う。あるいは、還元は、水素ガス、及びパラジウム、水酸化パラジウム、酸化白金またはラネーニッケル等の触媒により行うことができる。標準的なアシル化またはスルホニル化条件下、すなわち、ＴＨＦまたはＤＣＭ等の溶媒中のＴＥＡまたはＤＩＥＡ等の塩基の存在下にて、化合物１５を、Ｒｄ及びＲｆが概要で規定した通りであり、かつＬＧがハロである、式ＲｅＲｆＣ＝ＣＨＣＯＬＧまたはＲｅＲｆＣ＝ＣＨＳＯ２Ｘのハロゲン化アシルにより処理することで、式１６の化合物をもたらす。
１６のアミノ保護基の除去は、式１７の化合物をもたらす。反応条件は、アミノ保護基の性質に依存する。例えば、ＰＧがＢｏｃである場合、式１６の化合物を、ＤＣＭ等の溶媒中の酸（例えば塩化水素またはトリフルオロ酢酸）により処理することで除去することができる。
次いで、当該技術分野において周知の方法により、化合物１７を式（ＩＣ）の化合物に転換することができる。例えば、標準的なアシル化またはスルホニル化条件下、すなわち、ＴＨＦまたはＤＣＭ等の溶媒中のＴＥＡまたはＤＩＥＡ等の塩基の存在下にて１７を、Ｒｃ及びＲｄが概要に規定されている通りであり、かつＬＧがハロである、式ＲｄＲｃＣ＝ＣＨＣＯＬＧまたはＲｄＲｃＣ＝ＣＨＳＯ２Ｘのハロゲン化アシルと反応させることにより、式（ＩＣ）の化合物をもたらす。
当業者には、上の方法論を使用し、かつ適切な出発物質を用いることで、他の式（ＩＣ）の化合物、及び式（ＩＢ）の化合物もまた、合成することができることが明らかとなろう。
試験
本開示の化合物のＦＧＦＲキナーゼ阻害剤活性は、以下の生物学的実施例１〜４及び８に記載されているｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏアッセイを使用して、試験することができる。これらのアッセイのいずれかによるキナーゼ阻害剤活性の測定は、他のアッセイのいずれかまたはその全てが、キナーゼ阻害剤活性の測定をもたらさないとしても、本開示の範囲内のキナーゼ阻害剤活性であると考えられる。本開示の化合物が不可逆的共有結合を形成する能力は、生物学的実施例５〜７、９、または１０に記載されているアッセイにより測定することができ、かつ、本開示の化合物が、ＦＧＦＲ１のＣｙｓ４８８（ＵｎｉｐｒｏｔＫＢ配列ＩＤＰ１１３６２）、ＦＧＦＲ２のＣｙｓ４９１（ＵｎｉｐｒｏｔＫＢ配列ＩＤＰ２１８０２）、ＦＧＦＲ３のＣｙｓ４８２（ＵｎｉｐｒｏｔＫＢ配列ＩＤＰ２２６０７）、及びＦＧＦＲ４のＣｙｓ４７７（ＵｎｉｐｒｏｔＫＢ配列ＩＤＰ２２４５５）またはＣｙｓ５５２と、本開示の化合物におけるオレフィン結合とで不可逆的共有結合を形成する能力は、以下の生物学的実施例７、方法Ｂで記載されているアッセイにより測定することができる。以下の生物学的実施例５、６、７、９、または１０のいずれかによる、ＦＧＦＲと、本開示の化合物のオレフィン結合との間の共有結合の不可逆性の測定は、他の方法の１つ以上が、共有結合の結合不可逆性の測定をもたらさないとしても、本開示の範囲内と考えられる。
投与及び医薬組成物
一般に、本開示の化合物は、同様の実用性を持つ作用物質の許容される任意の投与方式により、治療上有効な量が投与される。本開示の化合物の治療上有効な量は、１日あたり、患者の体重１ｋｇあたり約０．０１〜約５００ｍｇの範囲で変動してよく、これは単回または複数回投与にて投与することができる。好適な用量レベルは、１日あたり約０．１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ；１日あたり約０．５〜約１００ｍｇであってよい。好適な用量レベルは、１日あたり約０．０１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ、１日あたり約０．０５〜約１００ｍｇ／ｋｇ、または、１日あたり約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇであってよい。この範囲内において、用量は１日あたり約０．０５〜約０．５、約０．５〜約５、または約５〜約５０ｍｇ／ｋｇとすることができる。経口投与に関して、組成物は、約１．０〜約１０００ミリグラムの有効成分、特に、約１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００、及び１０００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供することができる。本開示の化合物、即ち有効成分の実際の量は、治療される予定の病気の重症度、患者の年齢及び相対的な健康、利用される化合物の潜在能、投与経路及び形態、並びにその他の因子等の種々の因子に依存するであろう。
一般に、本開示の化合物は医薬組成物として、以下の経路のいずれか１つにより投与されるであろう：経口投与、全身（例えば経皮、経鼻もしくは座薬による）投与、または非経口（例えば筋肉内、静脈内もしくは皮下）投与。好ましい投与方法は、便利な毎日の投薬レジメンを使用した経口投与であり、これは苦痛の程度にしたがって調節することができる。組成物は、錠剤、丸薬、カプセル、半固体、粉末、徐放性製剤、溶液、懸濁液、エリキシル剤、エアゾール、または任意の他の好適な組成物の形態をとることができる。
製剤の選択は、薬物投与の方式（例えば、経口投与に関しては、腸溶もしくは遅延放出錠剤、丸薬、またはカプセルを含む、錠剤、丸薬またはカプセル形態の配合物が好ましい）、及び原薬の生物学的利用能等の種々の要因に依存する。近年では特に、表面積を増加させることにより、即ち粒径を低下させることにより生物学的利用能を増大することができるという原理に基づき、不十分な生物学的利用能を示す薬剤に対する製剤処方が開発されている。例えば、米国特許第４，１０７，２８８号は、活性物質が巨大分子の架橋マトリックス上に担持されている、サイズが１０〜１０００ｎｍの範囲に及ぶ粒子を有する製剤処方について記載している。米国特許第５，１４５，６８４号は、表面改質剤の存在下において原薬をナノ粒子（４００ｎｍの平均粒径）に粉砕した後、液体媒質中に分散させて、著しく高い生物学的利用能を示す製剤処方を得る製剤処方の製造について記載している。
これらの組成物は通常、少なくとも１つの薬剤として許容される賦形剤を組み合わせた本開示の化合物を含む。許容される賦形剤は無毒性で投与を補助するものであり、本開示の化合物の治療上の効果に悪影響を与えない。かかる賦形剤は任意の固体、液体、半固体または、エアゾール組成物の場合には、通常当業者が入手可能なガス状賦形剤であってよい。
固体医薬品賦形剤としては、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、白亜、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥脱脂粉乳等が挙げられる。液体及び半固体賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール、及び石油、動物、植物または合成由来のもの、例えばピーナッツオイル、大豆油、鉱油、ゴマ油等を含む種々の油類から選択してよい。特に注射可能な溶液として好ましい液状担体としては、水、生理食塩水、デキストロース水溶液及びグリコールが挙げられる。
圧縮ガスを使用して、本開示の化合物をエアゾール形態に分散させてよい。本目的に好適な不活性ガスは窒素、二酸化炭素等である。
他の好適な医薬品賦形剤及びこれらの製剤は、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎにより編集されたＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，２０ｔｈ ｅｄ．，２０００）に記載されている。
製剤中の化合物の量は、当業者によって用いられる全範囲内で変動することができる。通常、製剤は、全製剤を基準にして、重量％（ｗｔ．％）ベースで約０．０１〜９９．９９ｗｔ％の本開示の化合物を含有し、残りは１つ以上の好適な医薬品賦形剤となっている。例えば、化合物は約１〜８０重量％の量で存在する。
本開示の化合物は、本開示の化合物または他の薬剤が実用性を有し得る病気または状態の治療において、１つ以上の他の薬剤と組み合わせて使用してよい。かかる他の薬剤は、一般に用いられる経路及び量により、したがって、本開示の化合物と同時にまたは逐次的に投与されてよい。本開示の化合物が１つ以上の他の薬剤と同時に用いられる場合、かかる他の薬剤及び本開示の化合物を含有する単位投薬形態の医薬組成物が好ましい。しかし、併用療法はまた、本開示の化合物及び１つ以上の他の薬剤が異なる重複スケジュールで投与される療法を含んでもよい。１つ以上の他の有効成分と組み合わせて使用した場合、本開示の化合物及び他の有効成分は、それぞれを別々に用いる場合よりも少ない投与量で使用してよいこともまた想到される。
したがって本開示の医薬組成物は、本開示の化合物に加え、１つ以上の他の薬剤を含有する医薬組成物もまた含む。
上の組み合わせとしては、本開示の化合物の１つの他の薬剤との組み合わせだけでなく、２つ以上の他の有効薬剤との組み合わせもまた挙げられる。同様に、本開示の化合物は、本開示の化合物が有用である病気または状態のリスクの予防、治療、制御、緩和、または低減に用いられる他の薬剤と組み合わせて使用してよい。かかる他の薬剤は、一般に用いられる経路及び量により、したがって、本開示の化合物と同時にまたは逐次的に投与されてよい。本開示の化合物が１つ以上の他の薬剤と同時に用いられる場合、本開示の化合物に加えて、かかる他の薬剤を含有する医薬組成物を使用することができる。したがって本開示の医薬組成物は、本開示の化合物に加えて、１つ以上の他の有効成分もまた含有する医薬組成物もまた含む。第２の有効成分に対する本開示の化合物の重量比は変化してよく、各成分の有効量に依存するであろう。一般に、それぞれの有効量が使用されるであろう。
必要としている対象が癌を患っているかまたは癌を患うリスクを有している場合、その対象は、１つ以上の他の抗癌剤と任意に組み合わせた本開示の化合物により、治療することができる。いくつかの実施形態では、１つ以上の抗癌剤はアポトーシス促進剤である。抗癌剤の例としては、以下のいずれかが挙げられるが、これらに限定されない：ゴシポール、ゲナセンス（ｇｅｎａｓｅｎｓｅ）、ポリフェノールＥ、クロロフシン（Ｃｈｌｏｒｏｆｕｓｉｎ）、オールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）、ブリオスタチン、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）、５−アザ−２'−デオキシシチジン、オールトランスレチノイン酸、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標））、ゲルダナマイシン、１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）、フラボピリドール、ＬＹ２９４００２、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、ＢＡＹ１１−７０８２、ＰＫＣ４１２、またはＰＤ１８４３５２、Ｔａｘｏｌ（商標）（「パクリタキセル」とも呼ばれ、微小管形成を向上及び安定化させることで作用する有名な抗癌剤）、及びＴａｘｏｔｅｒｅ（商標）等のＴａｘｏｌ（商標）の類似体。基本のタキサン骨格を共通構造の特徴として有する化合物はまた、安定した微小管によりＧ２−Ｍフェーズの細胞を停止する能力を有することも示されており、本明細書で記載される化合物と組み合わせて癌を治療するのに有用であり得る。
本開示の化合物と組み合わせて使用する抗癌剤の更なる例としては、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼシグナル伝達の阻害剤、例えばＵ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ４３−９００６、ワートマニン、またはＬＹ２９４００２；Ｓｙｋ阻害剤；抗体（例えばリツキサン）；フォレチニブ、カボザンチニブ、またはクリゾチニブ等のＭＥＴ阻害剤；スニチニブ、ソラフェニブ、レゴラフェニブ、レンバチニブ、バンデタニブ、カボザンチニブ、アキシチニブ等のＶＥＧＦＲ阻害剤；アファチニブ、ブリバニブ、カボザンチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ネラチニブ、ラパチニブ等のＥＧＦＲ阻害剤；ＸＬ１４７、ＸＬ７６５、ＢＫＭ１２０（ブパルリシブ）、ＧＤＣ−０９４１、ＢＹＬ７１９、ＩＰＩ１４５、ＢＡＹ８０−６９４６、ＢＥＸ２３５（ダクトリシブ（ｄａｃｔｏｌｉｓｉｂ））、ＣＡＬ１０１（イデラリシブ）、ＧＳＫ２６３６７７１、ＴＧ１００−１１５等のＰＩ３Ｋ阻害剤；ラパマイシン（シロリムス）、テムシロリムス、エベロリムス、ＸＬ３８８、ＸＬ７６５、ＡＺＤ２０１３、ＰＦ０４６９１５０２、ＰＫＩ−５８７、ＢＥＺ２３５、ＧＤＣ０３４９等のＭＴＯＲ阻害剤；ＡＺＤ６２４４、トラメチニブ、ＰＤ１８４３５２、ピマセルチブ、ＧＤＣ−０９７３、ＡＺＤ８３３０等のＭＥＫ阻害剤；及びカルフィルゾミブ、ＭＬＮ９７０８、デランゾミブ（ｄｅｌａｎｚｏｍｉｂ）、またはボルテゾミブ等のプロテアソーム阻害剤が挙げられる。
本開示の化合物と組み合わせて用いることができる他の抗癌剤としては、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アルボマイシン；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビサントレン；ビスナフィドジメシレート；ビゼレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナルナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマ；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼレシン；セデフィンゴール；クロラムブシル；シロレマイシン；クラドリビン；クリスナトールメシレート；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；デザグアニンメシレート；ジアジクオン；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；ズアゾマイシン；エダトレキサート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン（ｅｌｓａｍｉｔｒｕｃｉｎ）；エンロプラチン；エンプロマート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール（ｅｒｂｕｌｏｚｏｌｅ）；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；リン酸エストラムスチンナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロキシウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；ホスキドン；ホストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシ尿素；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イルモホシン；インターロイキンＩＩ（組み換えインターロイキンＩＩ、即ちＲｉｌ２を含む）、インターフェロンα−２ａ；インターフェロンα−２ｂ；インターフェロンα−ｎ１；インターフェロンα−ｎ３；インターフェロンβ−１ａ；インターフェロンγ−１ｂ；イプロプラチン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；塩酸リアロゾール；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；メイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン（ｍｅｔｏｐｒｉｎｅ）；メタウレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン（ｍｉｔｏｃａｒｃｉｎ）；ミトクロミン（ｍｉｔｏｃｒｏｍｉｎ）；マイトジリン；ミトマルシン（ｍｉｔｏｍａｌｃｉｎ）；マイトマイシン；ミトスペル（ｍｉｔｏｓｐｅｒ）；マイトテイン；塩酸マイトキサントロン；マイコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；ピューロマイシン；塩酸ピューロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シムトラゼン；スパルホサートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム；テガフール；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン（ｔｒｅｓｔｏｌｏｎｅ）；リン酸トリシリビン；トリメトレキセート；トリメトレキセートグルクロネート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシナート；硫酸ビンロイロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；塩酸ゾルビシンが挙げられる。
ＨＧＳ及びＲＴ４腫瘍モデルにおける抗腫瘍活性を測定するために使用した（以下の実施例４：ＨＧＳにおいて、播種後４２日目に投与した、ビヒクルを投与した群は６４５の腫瘍サイズに到達したが、２０／ｋｇの化合物で治療した動物に関しては、腫瘍サイズは５５ｍｍ３であり、著しい抗腫瘍活性を示し、腫瘍退行を誘発した）、８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン等の、本開示の化合物と組み合わせて用いることができる他の抗癌剤としては、２０−エピ−１、２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管新生阻害剤；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリックス；抗背側形態形成タンパク質−１（ａｎｔｉ−ｄｏｒｓａｌｉｚｉｎｇ ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎ−１）；抗アンドロゲン、前立腺癌；抗エストロゲン；抗新生物薬；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィジコリングリシネート；アポトーシス遺伝子調節物質；アポトーシス制御因子；アプリン酸；ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン（ａｔａｍｅｓｔａｎｅ）；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン（ｂｅｎｚｏｃｈｌｏｒｉｎｓ）；ベンゾイルスタウロスポリン；βラクタム誘導体；β−アレチン；ベタクラマイシンＢ；ベツリン酸；Ｂｆｇｆ阻害剤；ビカルタミド；ビサントレン；ビスアジリジニルスペルミン（ｂｉｓａｚｉｒｉｄｉｎｙｌｓｐｅｒｍｉｎｅ）；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフレート（ｂｒｅｆｌａｔｅ）；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシイミン；カルシポトリオール；カルフォスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリア痘ＩＬ−２；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ Ｍ３；ＣＡＲＮ ７００；軟骨由来の阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリックス；クロリン（ｃｈｌｏｒｌｎｓ）；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シス−ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クランベシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；クラシンＡ；シクロペンタンセラキノン（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｎｔｈｒａｑｕｉｎｏｎｅｓ）；シクロプラタム（ｃｙｃｌｏｐｌａｔａｍ）；シペマイシン；シタラビンオクホスファート；細胞溶解因子；シスタチン；ダクリキシマブ（ｄａｃｌｉｘｉｍａｂ）；デシタビン；デハイドロジデムニン（ｄｅｈｙｄｒｏｄｉｄｅｍｎｉｎ）Ｂ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスファミド（ｄｅｘｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジクオン；ジデムニンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；９−ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフル；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エクセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フマステリド（ｆｍａｓｔｅｒｉｄｅ）；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルニシン（ｆｌｕｏｒｏｄａｕｎｏｒｕｎｉｃｉｎ）；ホルフェニメクス；ホルメスタン；ホストリエシン；フォテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリクス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イミドアゾアクリドン；イミキモド；免疫活性ペプチド；インスリン様増殖因子１受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；ヨードベンジルグアニジン（ｉｏｂｅｎｇｕａｎｅ）；ヨードドキソルビシン；４−イポメアノール；イロプラクト（ｉｒｏｐｌａｃｔ）；イルソグラジン；イソベンガゾール（ｉｓｏｂｅｎｇａｚｏｌｅ）；イソホモハリコンドリン（ｉｓｏｈｏｍｏｈａｌｉｃｏｎｄｒｉｎ）Ｂ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；ラメラリン−Ｎ−トリアセテート；ランレオチド；レイナマイシン（ｌｅｉｎａｍｙｃｉｎ）；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球αインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；リュープロレリン；レバミゾール；リアロゾール；直鎖ポリアミン類似体；親油性二糖ペプチド；親油性白金化合物；リソクリナミド（ｌｉｓｓｏｃｌｉｎａｍｉｄｅ）７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン;ロバスタチン；ロキソリビン；ラルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；溶解型ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリライシン阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ（ｍｅｔｈｉｏｎｉｎａｓｅ）；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテフォシン；ミリモスチム；不一致の二本鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；メトナフィド；マイトトキシン線維芽細胞増殖因子−サポリン；マイトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン；一リン酸化脂質Ａ＋−１２４−イエチルスチルブ（ｉｅｔｈｙｌｓｔｉｌｂｅ）細胞壁ｓｋ；モピダモール；複数の薬剤耐性遺伝子阻害剤；複数の癌抑制因子１系療法；マスタード抗癌剤；ミカペルオキシドＢ；マイコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチップ（ｎａｇｒｅｓｔｉｐ）；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン（ｎａｐａｖｉｎ）；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；酸化窒素調節物質；窒素酸化物酸化防止剤；ニトルリン（ｎｉｔｒｕｌｌｙｎ）；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘導因子；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペガスパルガーゼ；ペルデシン；ペントサンポリ硫酸ナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール（ｐｅｎｔｒｏｚｏｌｅ）；ペルフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェノールアジノマイシン；フェニルアセタート；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニール；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチン（ｐｌａｃｅｔｉｎ）Ａ；プラセチンＢ；プラスミノゲン活性化因子阻害剤；白金錯体；白金化合物；白金−トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビス−アクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；プロテインＡ系免疫調節物質；プロテインキナーゼＣ阻害剤、微細藻類；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシレート化（ｐｙｒｉｄｏｘｙｌａｔｅｄ）したヘモグロビンポリオキシエチレンコンジュゲート；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤；脱メチル化レテリプチン；レニウムＲｅ１８６エチドロネート；リゾキシン；リボザイム；Ｒ．ｓｕｂ．１１レチンアミド；ログレチミド；ロヒツキン（ｒｏｈｉｔｕｋｉｎｅ）；ロムルチド；ロキニメクス；ルビギノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ１模倣物質；セムスチン；老化誘導１（ｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ ｄｅｒｉｖｅｄ １）；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シグナル伝達調節物質；単鎖抗原結合タンパク質；シゾフィラン（ｓｉｚｏｆｕｒａｎ）；ソブゾキサン；ナトリウムボロカプテイト；ナトリウムフェニルアセテート；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン（ｓｏｎｅｒｍｉｎ）；スパルホス酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンギスタチン１；スクアラミン；幹細胞阻害剤；肝細胞分裂阻害剤；スチピアミド；ストロメリシン阻害剤；スルフィノシン；超活性血管活性腸管ペプチドアンタゴニスト；スラディスタ（ｓｕｒａｄｉｓｔａ）；スラミン；スワインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テモゾロマイド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン（ｔｈａｌｉｂｌａｓｔｉｎｅ）；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチン模倣物；チマルファシン；サイモポイエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；エチルエチオプルプリンすず；チラパザミン；チタノセン二塩化物；トプセンチン；トレミフェン；全能性幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキセート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チルホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメクス；泌尿生殖洞由来の増殖阻害因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクター系；赤血球遺伝子治療；ベラレソール；ベラミン（ｖｅｒａｍｉｎｅ）；ベルディン（ｖｅｒｄｉｎｓ）；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン（Ｖｉｎｘａｌｔｉｎｅ）；バイタクシン；ボロゾール；ザノテロン（ｚａｎｏｔｅｒｏｎｅ）；ゼニプラチン；ジラスコルブ；及びジノスタチンスチマラマーが挙げられる。
本開示の化合物と組み合わせて用いることができる更に他の抗癌剤としては、アルキル化剤、代謝拮抗物質；天然生成物；またはホルモン、例えばナイトロジェンマスタード（例えばメクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル等）、アルキルスルホネート（例えばブスルファン）、ニトロソウレア（例えばカルムスチン、ロムスチン（ｌｏｍｕｓｉｔｎｅ）等）、またはトリアゼン（ダカルバジン等）が挙げられる。代謝拮抗物質の例としては、葉酸類似体（例えばメトトレキサート）、またはピリミジン類似体（例えばシタラビン）、プリン類似体（例えばメルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）が挙げられるが、これらに限定されない。
本開示の化合物と組み合わせるのに有用な天然生成物の例としては、ビンカアルカロイド（例えばビンクリスチン）、エピポドフィロトキシン（例えばエトポシド）、抗生物質（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン）、酵素（例えばＬ−アスパラギナーゼ）、または生物学的応答調節剤（例えばインターフェロンα）が挙げられるが、これらに限定されない。
本開示の化合物と組み合わせて用いることができるアルキル化剤の例としては、ナイトロジェンマスタード（例えばメクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン等）、エチレンイミン及びメチルメラミン（例えばヘキサメチルメラミン、チオテパ）、アルキルスルホネート（例えばブスルファン）、ニトロソウレア（例えばカルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン等）、またはトリアゼン（ダカルバジン等）が挙げられるが、これらに限定されない。代謝拮抗物質の例としては、葉酸類似体（例えばメトトレキサート）、またはピリミジン類似体（例えばフルオロウラシル、フロキシウリジン、シタラビン）、プリン類似体（例えばメルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）が挙げられるが、これらに限定されない。
本開示の化合物との組み合わせに有用なホルモン及びアンタゴニストの例としては、副腎皮質ステロイド（例えば、プレドニゾン）、プロゲスチン（例えば、ヒドロキシプロゲステロンカプロエート、メゲストロールアセテート、メドロキシプロゲステロンアセテート）、エストロゲン（例えば−１２６−ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール）、抗エストロゲン（例えばタモキシフェン）、アンドロゲン（例えばテストステロンプロピオネート、フルオキシメステロン）、抗アンドロゲン（例えばフルタミド）、ゴナドトロピン放出ホルモン類似体（例えばロイプロリド）が挙げられるが、これらに限定されない。癌の治療または予防のための、本明細書で記載される方法及び組成物で使用することができる他の作用物質としては、白金配位錯体（例えばシスプラチン、カルボプラチン）、アントラセンジオン（例えばミトキサントロン）、置換尿素（例えばヒドロキシ尿素）、メチルヒドラジン誘導体（例えばプロカルバジン）、副腎皮質性抑制剤（例えばマイトテイン、アミノグルテチミド）が挙げられる。
安定した微小管により、Ｇ２−Ｍフェーズの細胞を停止することにより作動し、不可逆Ｂｔｋ阻害剤化合物と組み合わせて使用することができる抗癌剤の例としては、非限定的に以下の市販の薬剤及び開発中の薬剤：エルブロゾール（Ｒ−５５１０４としても知られている）、ドラスタチン１０（ＤＬＳ−１０及びＮＳＣ−３７６１２８としても知られている）、ミボブリン（Ｍｉｖｏｂｕｌｉｎ）イセチオネート（ＣＩ−９８０としても知られている）、ビンクリスチン、ＮＳＣ−６３９８２９、ディスコデルモライド（ＮＶＰ−ＸＸ−Ａ−２９６としても知られている）、ＡＢＴ−７５１（Ａｂｂｏｔｔ、Ｅ−７０１０としても知られている）、アルトリルチン（アルトリルチンＡ及びアルトリルチンＣ等）、スポンギスタチン（スポンギスタチン１、スポンギスタチン２、スポンギスタチン３、スポンギスタチン４、スポンギスタチン５、スポンギスタチン６、スポンギスタチン７、スポンギスタチン８、及びスポンギスタチン９等）、塩酸セマドチン（ＬＵ−１０３７９３及びＮＳＣ−Ｄ−６６９３５６としても知られている）、エポチロン（エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ（デスオキシエポチロンＡ、あるいはｄＥｐｏＡとしても知られている）、エポチロンＤ（ＫＯＳ−８６２、ｄＥｐｏＢ、及びデスオキシエポチロンＢとも称される）、エポチロンＥ、エポチロンＦ、エポチロンＢ Ｎ−オキシド、エポチロンＡ Ｎ−オキシド、１６−アザ−エポチロンＢ、２１−アミノエポチロンＢ（ＢＭＳ−３１０７０５としても知られている）、２１−ヒドロキシエポチロンＤ（デスオキシエポチロンＦ及ｄＥｐｏＦとしても知られている）、２６−フルオロエポチロン等）、オーリスタチンＰＥ（ＮＳＣ−６５４６６３としても知られている）、ソブリドチン（ＴＺＴ−１０２７としても知られている）、ＬＳ−４５５９−（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、ＬＳ−４５７７としても知られている）、ＬＳ−４５７８（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、ＬＳ−４７７−Ｐとしても知られている）、ＬＳ−４４７７（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＬＳ−４５５９（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＲＰＲ−１１２３７８（Ａｖｅｎｔｉｓ）、硫酸ビンクリスチン、ＤＺ−３３５８（Ｄａｉｉｃｈｉ）、ＦＲ−１８２８７７（Ｆｕｊｉｓａｗａ、ＷＳ−９８８５Ｂとしても知られている）、ＧＳ−１６４（Ｔａｋｅｄａ）、ＧＳ−１９８（Ｔａｋｅｄａ）、ＫＡＲ−２（Ｈｕｎｇａｒｉａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＢＳＦ−２２３６５１（ＢＡＳＦ、ＩＬＸ−６５１及びＬＵ−２２３６５１としても知られている）、ＳＡＨ−４９９６０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＳＤＺ−２６８９７０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＭ−９７（Ａｒｍａｄ／ＫｙｏｗａＨａｋｋｏ）、ＡＭ−１３２（Ａｒｍａｄ）、ＡＭ−１３８（Ａｒｍａｄ／ＫｙｏｗａＨａｋｋｏ）、ＩＤＮ−５００５（Ｉｎｄｅｎａ）、クリプトフィシン５２（ＬＹ−３５５７０３としても知られている）、ＡＣ−７７３９（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、ＡＶＥ−８０６３Ａ及びＣＳ−３９．ＨＣｌとしても知られている）、ＡＣ−７７００（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、ＡＶＥ−８０６２、ＡＶＥ−８０６２Ａ、ＣＳ−３９−Ｌ−Ｓｅｒ．ＨＣｌ、及びＲＰＲ−２５８０６２Ａとしても知られている）、ビチレブアミド、ツブリシンＡ、カナデンソール、センタウレイジン（ＮＳＣ−１０６９６９としても知られている）、Ｔ−１３８０６７（Ｔｕｌａｒｉｋ、Ｔ−６７、ＴＬ−１３８０６７及びＴＩ−１３８０６７としても知られている）、ＣＯＢＲＡ−１（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ＤＤＥ−２６１及びＷＨＩ−２６１としても知られている）、Ｈ１０（Ｋａｎｓａｓ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、Ｈ１６（Ｋａｎｓａｓ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、オンコシジンＡ１（ＢＴＯ−９５６及びＤＩＭＥとしても知られている）、ＤＤＥ−３１３（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、Ｆｉｊｉａｎｏｌｉｄｅ Ｂ．Ｌａｕｌｉｍａｌｉｄｅ、ＳＰＡ−２（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＳＰＡ−１（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ＳＰＩＫＥＴ−Ｐとしても知られている）、３−ＩＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、ＭＦ−５６９としても知られている）、ナルコシン（ＮＳＣ−５３６６としても知られている）、ナスカピン（Ｎａｓｃａｐｉｎｅ）、Ｄ−２４８５１（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、Ａ−１０５９７２（Ａｂｂｏｔｔ）、ヘミアステルリン、３−ＢＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、ＭＦ−１９１としても知られている）、ＴＭＰＮ（Ａｒｉｚｏｎａ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、バナドセンアセチルアセトネート、Ｔ−１３８０２６（Ｔｕｌａｒｉｋ）、モンサトロール（Ｍｏｎｓａｔｒｏｌ）、イナノシン（ｉｎａｎｏｃｉｎｅ）（ＮＳＣ−６９８６６６としても知られている）、３−１ＡＡＢＥ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、Ａ−２０４１９７（Ａｂｂｏｔｔ）、Ｔ−６０７（Ｔｕｉａｒｉｋ、Ｔ−９００６０７としても知られている）、ＲＰＲ−１１５７８１（Ａｖｅｎｔｉｓ）、エリュテロビン（デスメチルエロイテロビン、デスアエチルエロイテロビン、イソエロイテロビンＡ、及びＺ−エリュテロビン）、カリベオシド、カリベオリン、ハリコンドリンＢ、Ｄ−６４１３１（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ−６８１４４（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、ジアゾナミドＡ、Ａ−２９３６２０（Ａｂｂｏｔｔ）、ＮＰＩ−２３５０（Ｎｅｒｅｕｓ）、タッカロノリドＡ、ＴＵＢ−２４５（Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ａ−２５９７５４（Ａｂｂｏｔｔ）、ジオゾスタチン（Ｄｉｏｚｏｓｔａｔｉｎ）、（−）−フェニラヒスチン（Ｐｈｅｎｙｌａｈｉｓｔｉｎ）（ＮＳＣＬ−９６Ｆ０３７としても知られている）、Ｄ−６８８３８（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ−６８８３６（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、マイオセベリン（Ｍｙｏｓｅｖｅｒｉｎ）Ｂ、Ｄ−４３４１１（Ｚｅｎｔａｒｉｓ、Ｄ−８１８６２としても知られている）、Ａ−２８９０９９（Ａｂｂｏｔｔ）、Ａ−３１８３１５（Ａｂｂｏｔｔ）、ＨＴＩ−２８６（ＳＰＡ−１１０、トリフルオロ酢酸塩としても知られている）（Ｗｙｅｔｈ）、Ｄ−８２３１７（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、Ｄ−８２３１８（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、ＳＣ−１２９８３（ＮＣＩ）、レスベラスタチン（Ｒｅｓｖｅｒａｓｔａｔｉｎ）リン酸ナトリウム、ＢＰＲ−ＯＹ−００７（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ）、及びＳＳＲ−２５０４１１（Ｓａｎｏｆｉ）が挙げられる。
以下の式（ＩＩＩ）の化合物及び中間体（参照）の調製は、当業者が本開示を一層明確に理解し、実践することを可能にするために与えられる。これらは本開示の範囲を限定するものとして理解されるべきでなく、単にこれらの化合物の例示及び代表であるとして理解されなければならない。
参照１
６−（２−クロロフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
工程１
エチル４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシレート（３０ｇ、１２９．３ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＥｔ３Ｎ（５１ｍＬ）のＴＨＦ溶液（２２５ｍＬ）に、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を真空下にて濾過濃縮し、エチル４−アミノ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシレート ２６．８ｇ（９７％）を白色固体として得た。
工程２
ＬｉＡｌＨ４（１０．５３ｇ、２７７．０ｍｍｏｌ、２．２当量）のＴＨＦ懸濁液（５００ｍＬ）に、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のエチル４−アミノ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシレート（２６．８ｇ、１２６．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃にて滴加した。得られた混合物を０℃にて５時間攪拌した。１５％ＮａＯＨ溶液で反応をクエンチした。混合物を１時間攪拌した。ＥｔＯＡｃで洗浄しながら、濾過により白色沈殿物を除去した。濾液を真空下にて濃縮し、（４−アミノ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）メタノール ２２ｇ（粗製物）を白色固体として得た。
工程３
（４−アミノ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）メタノール（１１ｇ、６３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨＣｌ３溶液（９００ｍＬ）に、ＭｎＯ２（４３．８５ｇ、５０４ｍｍｏｌ、８．０当量）を加えた。懸濁液を室温にて一晩攪拌した。得られた混合物を濾過し、ＣＨＣｌ３で洗浄した。濾液を真空下にて濃縮し、４−アミノ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルバルデヒド １０ｇ（９４％）を白色固体として得た。
工程４
４−アミノ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルバルデヒド（２０ｇ、１１９ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（４９．２６ｇ、３５７ｍｍｏｌ、３．０当量）及びメチル２−（２−クロロフェニル）アセテート（３２．８４ｇ、１７８．５ｍｍｏｌ、１．５当量）のＮＭＰ溶液（１３０ｍｌ）を１１０℃にて一晩攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させて濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１／３）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、６−（２−クロロフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［２、３ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン １９ｇ（５３％）を黄色固体として得た。
参照２
６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルスルファニル）−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンの合成
Figure 0006553629
工程１
窒素不活性雰囲気をパージして維持した５００ｍＬの三ツ口丸底フラスコ内に、１，３−ジメトキシ−５−メチルベンゼン（５ｇ、３２．８５ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン溶液（１５０ｍＬ）を入れた。この後、二塩化スルフリル（８．８６９ｇ、６５．７１ｍｍｏｌ、２．００当量）を０℃で攪拌しながら滴加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。炭酸ナトリウム（飽和水溶液）により、溶液のｐＨ値を８に調節した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、合一させた有機層を真空下にて濃縮した。得られた混合物をヘキサンで洗浄し、２，４−ジクロロ−１，５−ジメトキシ−３−メチルベンゼン ５．３６ｇ（７４％）を白色固体として得た。
工程２
１Ｌの丸底フラスコ内に、２，４−ジクロロ−１，５−ジメトキシ−３−メチルベンゼン（３５ｇ、１５８．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラクロロメタン溶液（６００ｍＬ）を入れた。ＮＢＳ（３１ｇ、１７４．１８ｍｍｏｌ、１．１０当量）及びＡＩＢＮ（３．５ｇ、２１．３１ｍｍｏｌ、０．１３当量）を反応混合物に加えた。得られた溶液を３時間加熱還流させた。次に、炭酸ナトリウム（飽和水溶液）を添加することにより反応をクエンチした。有機層を塩化ナトリウム（飽和）で洗浄した。得られた混合物を真空下にて濃縮し、３−（ブロモメチル）−２，４−ジクロロ−１，５−ジメトキシベンゼン ３８ｇ（８０％）を黄色固体として得た
工程３
１Ｌの丸底フラスコ内に、３−（ブロモメチル）−２，４−ジクロロ−１，５−ジメトキシベンゼン（４７ｇ、１５６．６８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＳＯ溶液（５００ｍＬ）を入れた。シアン化ナトリウム（８．４４５ｇ、１７２．３２ｍｍｏｌ、１．１０当量）を反応混合物に添加した。得られた溶液を３５℃にて一晩攪拌した。次に、重炭酸ナトリウム（飽和水溶液）で反応をクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。合一させた有機層を水で洗浄し、濃縮した。シリカゲルカラムに残留物を入れ、溶出液としての酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を用いて２−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）アセトニトリル ２０ｇ（５２％）を白色固体として得た。
工程４
１００ｍＬの丸底フラスコ内に、４−アミノ−２−（メチルスルファニル）−ピリミジン−５−カルバルデヒド（２．０ｇ、１１．８２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ溶液（４０ｍＬ）を入れた。２−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）アセトニトリル（４．０８ｇ、１６．５８ｍｍｏｌ、１．４０当量）、及び炭酸カリウム（４．９０ｇ、３５．２０ｍｍｏｌ、３．００当量）を加え、得られた溶液を油浴中にて１００℃で１２時間攪拌した後、水でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、合一させた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下にて濃縮した。シリカゲルカラムに残留物を入れ、溶出液としての酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を用いて、６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルスルファニル）−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イミン １．６５ｇ（３５％）を黄色固体として得た。
工程５
５０ｍＬの丸底フラスコ内に、６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルスルファニル）−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イミン（１．６０ｇ、４．０３ｍｍｏｌ、１．００当量）の酢酸溶液（４０ｍＬ）を入れた。ＮａＮＯ２（１．５０ｇ、２１．７４ｍｍｏｌ、５．００当量）を反応混合物に添加した。得られた溶液を７０℃にて２時間攪拌した後、水でクエンチした。濾過により固体を収集し、６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルスルファニル）−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン １．２５ｇ（７８％）を黄色固体として得た。
参照３
６−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
工程１
２−（３，５−ジメトキシフェニル）酢酸（７．５ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（３０ｍＬ）に、ＳＯＣｌ２（１ｍＬ）を０℃にて加えた。混合物を室温にて２時間攪拌した後、真空下にて濃縮し、残留物を得た。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に再び溶解させて混合物をＮａＨＣＯ３で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濃縮してメチル２−（３，５−ジメトキシフェニル）アセテート（８．１ｇ、１００％）を無色の油として得た。
工程２
メチル２−（３，５−ジメトキシフェニル）アセテート（３．３８ｇ、２０ｍｍｏｌ）、及び４−アミノ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルバルデヒド（６．３ｇ、３０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液（２０ｍＬ）に、Ｋ２ＣＯ３（５．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃にて一晩攪拌した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を加えて混合物を濾過し、濾過ケークをＥｔＯＡｃで洗浄して乾燥させ、６−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（６．５ｇ、９９％）を淡黄色固体として得た。
参照４
６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
工程１
２−（３，５−ジメトキシフェニル）酢酸（２５ｇ、１２７．６ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ溶液（２００／２００ｍＬ）に、オキソン（７８．５ｇ、１２７．６ｍｍｏｌ）及びＫＣｌ（９．５ｇ、１２７．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃを濾液に加えてＨ２Ｏ層を分離した。有機層を濃縮して残留物を得、これをＮａＯＨに溶解させてＥｔＯＡｃで洗浄し、Ｈ２Ｏ層を濃塩酸によりｐＨ＝５〜６に調整した。固体を濾過して濾過ケークを乾燥させ、２−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）酢酸（２６．５ｇ、９０％）を淡黄色固体として得た。
工程２
２−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）酢酸（２６．５ｇ、１１４．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１００ｍＬ）に、ＳＯＣｌ２（２ｍＬ）を０℃にて加えた。混合物を室温で２時間攪拌した後、真空下にて濃縮し残留物を得た。残留物をＥｔＯＡｃ中に再び溶解させ、混合物をＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濃縮してメチル２−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）アセテート（２８．１ｇ、１００％）を白色固体として得た。
工程３
４−アミノ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルバルデヒド（１２．５ｇ、７４ｍｍｏｌ）及びメチル２−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）アセテート（２８ｇ、１１４．５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液（３０ｍＬ）に、Ｋ２ＣＯ３（２０．５ｇ、１４８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃にて一晩攪拌した。Ｈ２Ｏを加え、混合物を濾過して濾過ケークをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾過ケークを乾燥させて、６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１４．８ｇ、５５％）をオフホワイト固体として得た。
実施例１
８−（２−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）エチル）−６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
工程１
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２．３０ｇ、１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１００ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（２．５８ｇ、２０ｍｍｏｌ）及びＭｓＣｌ（１．７２ｇ、１５ｍｍｏｌ）を０℃にて加えた。反応混合物を周囲温度にて１時間攪拌した後、水でクエンチした。反応混合物をＤＣＭで抽出し、食塩水で洗浄して有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、蒸発させてｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレートを無色の油（３．０８ｇ、粗製物）として得た。
工程２
６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１．５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に、Ｋ２ＣＯ３（１．７９ｇ、１３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７５℃にて１時間攪拌した後水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下にて濾過及び蒸発させてｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２．５ｇ、粗製物）を白色固体として得た。
工程３
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２．３０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３０ｍＬ）に、ｍ−ＣＰＢＡ（１．５０ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度にて１時間攪拌した後、ＤＣＭ（６０ｍＬ）で希釈した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し蒸発させてｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２．５０ｇ、粗製物）を白色固体として得た。
工程４
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２．５０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（１０ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（１．６６ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）及びメチルアミン塩酸塩（０．５８ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃にて１時間攪拌した後水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、蒸発させてｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）エチル）−ピペラジン−１−カルボキシレート（２．４０ｇ、粗製物）を黄色油として得た。
工程５
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２．４ｇ、４．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）にＴＦＡ（４ｍＬ）を加えた。反応混合物を周囲温度にて一晩攪拌した後、濃縮した。残留物をＤＣＭ（２００ｍＬ）及びＩＰＡ（１００ｍＬ）中に溶解させて、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し蒸発させて、フラッシュ・クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝２００：１０：１）の後、６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）−８−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを灰色固体（１．２ｇ、７０％）として得た。
工程６
６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）−８−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（２３０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５ｍＬ）に、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＴＥＡ（１５６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び塩化アクリロイル（４６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を０℃にて加えた。反応混合物を０℃にて３０分間攪拌した後、水でクエンチした。残留物をＤＣＭで抽出して食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、蒸発させて、フラッシュ・クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０：１）の後、８−（２−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）エチル）−６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを白色固体（６０ｍｇ、２３％）として得た。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ５１３．１ （Ｍ＋１）。
実施例２
８−（２−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）エチル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
工程１
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４ｇ、１７．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＰＰｈ３（１４ｇ、５３．３８ｍｍｏｌ、３．０７当量）及び４Ｈ−イミダゾール（３．５ｇ、５１．４１ｍｍｏｌ、２．９６当量）のエーテル／ＡＣＮ溶液（３００／１００ｍＬ）溶液に、Ｉ２（１３ｇ）を０℃にて１０分間にわたり、少しずつ加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヨードエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート ２ｇ（３４％）を無色の油として得た。
工程２
６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルスルファニル）−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（８００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）のアセトン溶液（１００ｍＬ）に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヨードエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（７００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、１．０２当量）及びＫ２ＣＯ３（８００ｍｇ、５．７５ｍｍｏｌ、２．８６当量）を加えた。得られた溶液を６０℃にて一晩攪拌した。得られた反応混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（１：４））により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−［６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルスルファニル）−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］−エチル］ピペラジン−１−カルボキシレート ０．５ｇ（４１％）を淡黄色固体として得た。
工程３
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−［６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルスルファニル）−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］エチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びｍＣＰＢＡ（３００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、２．００当量）のクロロホルム溶液（１００ｍＬ）を２時間室温にて攪拌した後、酢酸エチルで希釈した。有機層を食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過及び濃縮して４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（２−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン１−オキシド ０．５ｇ（９５％）を得た。
工程４
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（２−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン１−オキシド（５００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１．００当量）のｔｅｒｔ−ブタノール溶液（１００ｍＬ）に、ＭｅＮＨ２（ＴＨＦ中で２Ｍ）（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０℃にて一晩攪拌した。得られた反応混合物を濃縮し、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（２−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン１−オキシド ０．４ｇ（８４％）を淡黄色固体として得た。
工程５
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（２−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン１−オキシド（４００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ溶液（８０ｍＬ）に、ＰＰｈ３（８００ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ、５．００当量）を加えた。得られた溶液を８０℃にて一晩攪拌した後酢酸エチルで抽出し、有機層を合一させて飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過及び濃縮してｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート ０．３ｇ（７７％）を淡黄色固体として得た。
工程６
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温にて２時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨを８に調節した。得られた溶液をＤＣＭで抽出し、有機層を合一させて無水硫酸ナトリウムにて乾燥させ、濾過及び濃縮して６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）−８−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン ８０ｍｇ（９６％）を薄い茶色の固体として得た。
工程７
６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）−８−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に、プロパ−２−エン酸（１１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．５１当量）、ＨＡＴＵ（５８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．５１当量）及びＴＥＡ（３１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、３．０２当量）を加えた。得られた溶液を室温にて２時間攪拌した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を合一した。有機層を食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過及び濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（（分取ＨＰＬＣ−０１０）：カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ分取Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、０．０５％ＴＦＡを含む水及びＭｅＣＮ（１５．０％ＭｅＣＮを２９．０％まで、１０分間）により精製し、８−（２−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）エチル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン １７ｍｇ（３１％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ５４７．１ （Ｍ＋１）。
実施例３
Ｎ−（１−（２−（６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）アクリルアミドの合成
Figure 0006553629
工程１
ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメート（２．５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（２５ｍＬ）に、Ｋ２ＣＯ３（６．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）及び２−ブロモエタノール（３．１ｇ、２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度にて一晩攪拌した後、濃縮した。残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過して蒸発させ、フラッシュ・クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）の後、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）カルバメートを淡黄色油（１．９ｇ、６１％）として得た。
工程２
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（１．８ｇ、７．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（１．９ｇ、１５ｍｍｏｌ）及びＭｓＣｌ（１．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を０℃にて加えた。反応混合物を周囲温度にて１時間攪拌した後、水でクエンチした。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出し、ＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過して蒸発させ、２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチルメタンスルホネートを黄色固体（２．４０ｇ、粗製物）として得た。
工程３
６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１．８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）及び２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチルメタンスルホネート（１．８ｇ、７．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に、Ｋ２ＣＯ３（２．１ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃にて２時間攪拌した後、酢酸エチルで希釈した。反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過及び蒸発させ、フラッシュ・クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０：１）の後、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルバメートを白色固体（２．３ｇ．８０％）として得た。
工程４
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（２．３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（４０ｍＬ）に、ｍ−ＣＰＢＡ（１．３ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて０．５時間攪拌した後、ＮａＨＳＯ３水溶液（５０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルバメートを淡黄色油（１．８ｇ、７５％）として得た。
工程５
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（１．８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（２０ｍＬ）に、メチルアミン塩酸塩（６１２ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃にて３０分間攪拌した後周囲温度まで冷却し、水中に注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過及び蒸発させ、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルバメートを黄色油（８５６ｍｇ、５０％）として得た。
工程６
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（８５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（１０ｍＬ）に濃ＨＣｌ（５ｍＬ）を加え、反応混合物を周囲温度にて３時間攪拌した後、ＤＣＭで希釈してＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過して蒸発させ、フラッシュ・クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）の後、８−（２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル）−６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを淡黄色油（２１０ｍｇ、３０％）として得た。
工程７
８−（２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル）−６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５ｍＬ）に、−４０℃にてＴＥＡ（６４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及び塩化アクリロイル（２９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間攪拌した後水中に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過して蒸発させ、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）の後、Ｎ−（１−（２−（６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）アクリルアミドを白色固体（２０ｍｇ、１８％）として得た。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ５２７．２ （Ｍ＋１）。
実施例４
８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
工程１
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の３−（ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オール（１．４４ｇ、１０ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（３．３ｇ、１５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．８０ｇ、１５ｍｍｏｌ）の混合物を、反応が完了するまで室温にて攪拌後、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−カルボキシレートを無色の油（２．４ｇ、９７％）として得た。
工程２
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．５２ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（２．４６ｇ、９．４ｍｍｏｌ）、Ｉ２（２．４０ｇ、９．４ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１．２８ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて５時間攪拌した後、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヨードプロピル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．１０ｇ、５０％）を無色の油として得た。
工程３
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヨードプロピル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．９３ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（０．８０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．６１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃にて１時間攪拌した後室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し蒸発させてｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）プロピル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．３０ｇ、粗製物）を黄色油として得た。
工程４
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）プロピル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．３０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）及びｍ−ＣＰＢＡ（０．６２ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて３０分間攪拌した後、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し蒸発させてｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）プロピル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．３３ｇ、粗製物）を黄色油として得た。
工程５
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）プロピル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．３３ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ＭｅＮＨ２・ＨＣｌ（３００ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８５１ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃にて１時間攪拌した後室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し蒸発させ、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）プロピル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．２６ｇ、粗製物）を黄色油として得た。
工程６
濃ＨＣｌ（５ｍＬ）及びジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）プロピル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．２６ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて１０時間攪拌した後、１Ｎ ＮａＯＨでｐＨを８に調節した。反応混合物をＤＣＭ及びｉＰｒＯＨで希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５：１）で精製し、６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）−８−（３−（ピペラジン−１−イル）プロピル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（０．４０ｇ、３８％）を白色固体として得た。
工程７
６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）−８−（３−（ピペラジン−１−イル）プロピル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１４０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（６６ｍｇ、０．６ｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５０ｍＬ）に−７８℃で、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の塩化アクリロイル（５４．３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃にて１０分間攪拌した後、ＤＣＭで希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し蒸発させた。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）により精製し、８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（７５ｍｇ、６８％）を白色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ５２７．０ （Ｍ＋１）。
実施例５
８−（２−（（３ａＲ，６ａＳ）−５−アクリロイルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）エチル）−６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
工程１
１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（１２．６ｇ、１３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１５０ｍＬ）に、０℃でＴＦＡ（１．１ｍＬ）、及びＮ−ベンジル−１−メトキシ−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）−メタンアミン（３３．９ｇ、１４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５０ｍＬ）を加えた。次いで、反応混合物を周囲温度にて３５時間攪拌した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３及び食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し蒸発させた。残留物を酢酸エチル／ヘプタン（１０％、１５０ｍＬ）にて一晩攪拌した。固体を収集し、ＭｅＯＨｌ／ＮＨ２ＯＨ（５０％水溶液）（２．１ｍＬ）を加えた。反応混合物を周囲温度にて一晩攪拌した後濃縮し、残留物を酢酸エチル中に溶解させて濾過して、いくらかの不溶性物質を除去した。濾液を濃縮して（３ａＲ，６ａＳ）−５−ベンジルテトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオンを淡黄色固体（１３ｇ、３９％）として得た。
工程２
ＬｉＡｌＨ４（４．３ｇ、１１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ懸濁液（５０ｍＬ）に、（３ａＲ，６ａＳ）−５−ベンジルテトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン（１３ｇ、５６．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１５０ｍＬ）をＮ２雰囲気下にて０℃で加えた。添加後、反応混合物を０℃にて０．５時間攪拌し、次いで３時間還流させた後周囲温度まで冷却した。（反応混合物をＮａＯＨ水溶液（１５％）（５．２ｍＬ）でクエンチして濾過し、濾液を蒸発させて（３ａＲ，６ａＳ）−２−ベンジルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロールを黄色油（１０ｇ、８８％）として得た。
工程３
（３ａＲ，６ａＳ）−２−ベンジルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール（１０ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（１２．８ｇ、９９ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（１０．８ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度にて５時間攪拌した後、酢酸エチルで希釈した。反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し蒸発させ、（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−ベンジルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートを黄色油（１２ｇ、８０％）として得た。
工程４
（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−ベンジルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（５０ｍＬ）にＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１０％）（０．５ｇ）を加えた。反応混合物をＨ２雰囲気下・６０ｐｓｉにて６０℃で一晩攪拌した後周囲温度まで冷却した。反応混合物をセライトに通して濾過して濾液を蒸発させ、（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートを無色の油（２．３ｇ、６６％）として得た。
工程５
（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（２．３ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３０ｍＬ）に、Ｋ２ＣＯ３（３ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）及び２−ブロモエタノール（２．０ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度にて８時間攪拌した後、酢酸エチルで希釈した。反応混合物を水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し蒸発させ、（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−ヒドロキシエチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートを黄色油（１．７ｇ、６１％）として得た。
工程６
（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−ヒドロキシエチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２０ｍＬ）に、０℃にてＤＩＰＥＡ（１．５１ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）及びＭｓＣｌ（１．５６ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を周囲温度にて３０分間攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し蒸発させ、（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）ヘキサヒドロピロロ−［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートを黄色固体（１．２ｇ、９２％）として得た。
工程７
６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１．０９ｇ、３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に、Ｋ２ＣＯ３（１．３ｇ、９ｍｍｏｌ）及び（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１．２ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃にて１時間攪拌した後、周囲温度まで冷却した。反応混合物を水中に注いで濾過し、濾過ケークを水で洗浄して乾燥させ、（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）エチル）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートを白色固体（１．３ｇ、６７％）として得た。
工程８
（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）エチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１．３ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２０ｍＬ）に、ｍ−ＣＰＢＡ（１．５ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度にて２時間攪拌した後、飽和Ｎａ２ＳＯ３でクエンチした。混合物をＤＣＭで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３及び食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し蒸発させ、（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）エチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートを黄色固体（１．３ｇ、粗製物）として得た。
工程９
（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）エチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１．３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（２０ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（０．７７ｇ、６．０ｍｍｏｌ）及びメチルアミン塩酸塩（０．６７ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃にて３０分間攪拌した後、周囲温度まで冷却した。残留物を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し蒸発させ、（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）エチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートを淡黄色油（０．８５ｇ、粗製物）として得た。
工程１０
（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）エチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（０．９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（１０ｍＬ）に、濃ＨＣｌ（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を周囲温度にて３時間攪拌した後、蒸発させた。飽和ＮａＨＣＯ３で残留物をｐＨ＝７に調整し、酢酸エチルで抽出して食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し蒸発させ、６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（２−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）エチル）−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを黄色油（０．３８ｇ、粗製物）として得た。
工程１１
６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（２−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）エチル）−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（３５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５ｍＬ）に、−４０℃にて塩化アクリロイル（６５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−４０℃にて３０分間攪拌した後、０℃まで温めた。反応混合物を蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、８−（２−（（３ａＲ，６ａＳ）−５−アクリロイルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）エチル）−６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（５ｍｇ、＜５％）を白色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ５３８．７ （Ｍ＋１）。
実施例６
８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
工程１
３−（ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オール（１ｇ、６．９３ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（５０ｍＬ）及びＴＥＡ（２ｇ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．２６ｇ、１０．３６ｍｍｏｌ、１．４９当量）を加えた。得られた溶液を室温にて２時間攪拌した後、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１５：１））により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−カルボキシレート １．４８ｇ（８７％）を淡黄色液体として得た。
工程２
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．４８ｇ、６．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（６０ｍＬ）、イミダゾール（６２０ｍｇ）及びＴＰＰＰ（２．３８ｇ、９．０７ｍｍｏｌ、１．５０当量）溶液に、Ｉ２（２．３１ｇ、９．１０ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。得られた溶液を室温にて２時間攪拌した後、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５０：１））により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヨードプロピル）ピペラジン−１−カルボキシレート １．６５ｇ（７７％）を黄色油として得た。
工程３
６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルスルファニル）−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（６００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）のアセトン（５０ｍＬ）及びＫ２ＣＯ３（６３０ｍｇ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヨードプロピル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６４０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。得られた溶液を３時間加熱還流させた後、固体を濾過して取り除いた。残留物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（２：１））により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルスルファニル）−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］プロピル］ピペラジン−１−カルボキシレート ７２０ｍｇ（７７％）を黄色固体として得た。
工程４
ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルスルファニル）−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］プロピル］ピペラジン−１−カルボキシレート（７２０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）のＣＨＣｌ３溶液（５０ｍＬ）に、ｍＣＰＢＡ（６００ｍｇ）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した後、飽和Ｎａ２ＣＯ３でクエンチした。得られた溶液をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で抽出し、有機層を濃縮した。これにより、４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−１−［３−［６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−メタンスルホニル−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］プロピル］ピペラジン−１−イウム−１−オレート ７５０ｍｇ（９７％）を黄色固体として得た。
工程５
４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−１−［３−［６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−メタンスルホニル−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］プロピル］ピペラジン−１−イウム−１−オレート（７５０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）のｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ溶液（５０ｍＬ）に、ＭｅＮＨ２／ＴＨＦ（２Ｎ）（１ｍＬ）を加えた。得られた溶液を６０℃にて２時間攪拌した後、濃縮した。これにより、４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−１−［３−［６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］プロピル］ピペラジン−１−イウム−１−オレート ６８０ｍｇ（９８％）を黄色固体として得た。
工程６
４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−１−［３−［６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］プロピル］ピペラジン−１−イウム−１−オレート（６８０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ溶液（１００ｍＬ）に、Ｚｎ（１ｇ）及び飽和ＮＨ４Ｃｌ（４ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した後、固体を濾過して取り除いた。残留物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３５：１））で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］プロピル］ピペラジン−１−カルボキシレート ６５０ｍｇ（９８％）を黄色固体として得た。
工程７
ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］プロピル］ピペラジン−１−カルボキシレート（６５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）のジオキサン溶液（１２ｍＬ）に、濃ＨＣｌ（３ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温にて３時間攪拌した後、濃縮した。これにより、６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）−８−（３−（ピペラジン−１−イル）プロピル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン塩酸塩 ５５０ｍｇ（９５％）をオフホワイト固体として得た。
工程８
６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）−８−［３−（ピペラジン−１−イル）プロピル］−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン塩酸塩（２５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ溶液（２０ｍＬ）に、ＴＥＡ（１２０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、２．４１当量）及びプロパ−２−エノイルクロリド（５４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．２１当量）を加えた。得られた溶液を２時間室温で攪拌した後、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で抽出し、有機層を合一させて濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ分取Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１５０ｍｍ ５μｍ １０ｎｍ；移動相、１０ｍｍｏｌのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水及びＭｅＣＮ（３０．０％ＭｅＣＮを最大８０．０％まで、１０分間）；検出器、ｎｍ）。これにより、６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）−８−［３−［４−（プロパ−２−エノイル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン １１２．１ｍｇ（４１％）を白色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ５６１．１ （Ｍ＋１）。
実施例７
８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
工程１
４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−１−［３−［６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−メタンスルホニル−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］プロピル］ピペラジン−１−イウム−１−オレート（３５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）のｔＢｕＯＨ（２０ｍＬ）及びＴＥＡ（０．３ｍＬ）溶液に、シクロプロピルメタンアミン（７０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、１．８９当量）を加えた。得られた溶液を６０℃にて２時間攪拌した後、Ｈ２Ｏで希釈した。得られた溶液をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で抽出し、有機層を合一させて濃縮した。これにより、４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−１−（３−［２−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］プロピル）ピペラジン−１−イウム−１−オレート ３１０ｍｇ（９０％）を得た。
工程２
４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−１−（３−［２−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］プロピル）ピペラジン−１−イウム−１−オレート（３１０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ溶液（６０ｍＬ）に、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２ｍＬ）及びＺｎ（２ｇ）を加えた。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した後、固体を濾過して取り除いた。残留物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：８））により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−［２−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］プロピル）ピペラジン−１−カルボキシレート ２７０ｍｇ（８９％）を黄色固体として得た。
工程３
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−［２−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］プロピル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２７０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）のジオキサン溶液（６ｍＬ）に、濃ＨＣｌ（２ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温にて１時間攪拌した後、濃縮した。これにより、２−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−［３−（ピペラジン−１−イル）プロピル］−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン塩酸塩 ２２０ｍｇ（９０％）を淡黄色固体として得た。
工程４
２−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−［３−（ピペラジン−１−イル）プロピル］−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン塩酸塩（２２０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ溶液（４０ｍＬ）に、ＴＥＡ（０．４ｍＬ）及びプロパ−２−エノイルクロリド（０．２ｍＬ）を加えた。得られた溶液を１時間室温で攪拌した後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）（２×８０ｍＬ）で抽出し、有機層を合一させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ分取Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、１９＊１５０ｍｍ ５μｍ １３ｎｍ；移動相、１０ｍｍｏｌのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水及びＭｅＣＮ（２０．０％のＭｅＣＮを最大６０．０％まで、１０分間）；検出器、２５４ｎｍ）。これにより、２−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−［３−［４−（プロパ−２−エノイル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ４５．１ｍｇ（１９％）を白色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ６０１．０ （Ｍ＋１）。
実施例８
８−（２−（（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）オキシ）エチル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
工程１
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＮａＨ（１ｇ、２５．００ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（５ｇ、２４．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。反応混合物を０℃にて２０分間攪拌した後、２−ブロモ酢酸メチル（３．８ｇ、２４．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した後、Ｈ２Ｏでクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合一して（飽和）ＮａＣｌで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１））により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート ３ｇ（４４％）を無色の油として得た。
工程２
ＬＡＨ（５００ｍｇ、１３．１８ｍｍｏｌ、１．２０当量）のＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）に、０℃にてＴＨＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３ｇ、１０．９８ｍｍｏｌ、１．００当量）を滴加した。得られた溶液を室温にて２時間攪拌した後、１５％ＮａＯＨ（２ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合一して飽和ＮａＣｌで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヒドロキシエトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート ２ｇ（７４％）を無色の油として得た。
工程３
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヒドロキシエトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２ｇ、８．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ溶液（１００ｍＬ）に、Ｉ２（３．１ｇ、１．５０当量）、イミダゾール（０．８ｇ、１．５０当量）及びＰＰｈ３（３．２ｇ、１２．２０ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。得られた溶液を室温にて２時間攪拌した後、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（４：１））により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヨードエトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート ２ｇ（６９％）を淡黄色油として得た。
工程４
６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルスルファニル）−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（１．２ｇ、３．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）のＡＣＮ溶液（１５０ｍＬ）に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヨードエトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．３ｇ、３．６６ｍｍｏｌ、１．２０当量）及びＫ２ＣＯ３（１．２ｇ、８．６８ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。得られた溶液を７０℃にて一晩攪拌した後、濃縮した。残留物を、（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（４０：１））を入れたクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−［６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルスルファニル）−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］エトキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート １．５ｇ（８０％）を黄色固体として得た。
工程５
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−［６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルスルファニル）−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］エトキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１．５ｇ、２．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ溶液（１００ｍＬ）に、ｍＣＰＢＡ（１．０ｇ、２．５０当量）を加えた。得られた溶液を室温にて２時間攪拌した後、Ｈ２Ｏでクエンチした。得られた溶液をＤＣＭで抽出し、有機層を合一して飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−［６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−メタンスルホニル−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］エトキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート １．６ｇ（１００％）を黄色固体として得た。
工程６
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−［６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−メタンスルホニル−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］エトキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．００当量）のｔ−ＢｕＯＨ溶液（５０ｍＬ）に、ＴＥＡ（１２１ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１．９７当量）及び１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（８０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、１．４８当量）を加えた。得られた溶液を５０℃にて２時間攪拌した後、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（２：１））により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−［６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］エトキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート ２５０ｍｇ（６２％）を黄色固体として得た。
工程７
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−［６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］エトキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ溶液（５ｍＬ）に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温にて１時間攪拌した後、濃縮した。飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨを８に調節した。得られた溶液をＤＣＭで抽出し、有機層を合一して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］−８−［２−（ピペリジン−４−イルオキシ）エチル］−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン １８０ｍｇ（８５％）を薄い茶色の固体として得た。
工程８
６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］−８−［２−（ピペリジン−４−イルオキシ）エチル］−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（１８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ／ＭｅＯＨ溶液（１０／１０ｍＬ）に、ＴＥＡ（６４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．９９当量）及びプロパ−２−エノイルクロリド（２９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．０１当量）を加えた。得られた溶液を室温にて２時間攪拌した後、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ分取Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、１５０ｍｍ ５μｍ １３ｎｍ；移動相、１０ｍｍｏｌのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水及びＭｅＣＮ（２０．０％ＭｅＣＮを６５．０％まで、８分間）；検出器、ｎｍ）。これにより、６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］−８−（２−［［１−（プロパ−２−エノイル）ピペリジン−４−イル］オキシ］エチル）−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ８７．５ｍｇ（４４％）を白色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ６２０．４ （Ｍ＋１）。
実施例９
８−（２−（（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）オキシ）エチル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（エチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
工程１
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−［６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−メタンスルホニル−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］エトキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．００当量）のｔ−ＢｕＯＨ（５０ｍＬ）及びＴＥＡ（１２１ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１．９７当量）溶液に、エタンアミン塩酸塩（８０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、１．６１当量）を加えた。得られた溶液を５０℃にて２時間攪拌した後、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（２：１））により精製した。これにより、ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−［６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（エチルアミノ）−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］エトキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート ２００ｍｇ（５３％）を黄色固体として得た。
工程２
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−［６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（エチルアミノ）−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］エトキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ溶液（４ｍＬ）に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温にて１時間攪拌した後、濃縮した。飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨを８に調節し、得られた溶液をＤＣＭで抽出し、有機層を合一して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（エチルアミノ）−８−［２−（ピペリジン−４−イルオキシ）エチル］−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン １５０ｍｇ（８９％）を薄茶色の固体として得た。
工程３
６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（エチルアミノ）−８−［２−（ピペリジン−４−イルオキシ）エチル］−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１０ｍＬ）及びＴＥＡ（５３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、２．００当量）溶液に、プロパ−２−エノイルクロリド（２４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。得られた溶液を室温にて２時間攪拌した後、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ分取Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１５０ｍｍ ５μｍ １３ｎｍ；移動相、０．１％ＦＡを含むＨ２Ｏ及びＭｅＣＮ（２５．０％ＭｅＣＮを６０．０％まで、８分間））。これにより、６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（エチルアミノ）−８−（２−［［１−（プロパ−２−エノイル）ピペリジン−４−イル］オキシ］エチル）−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ７９ｍｇ（４８％）を白色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ５７６．３ （Ｍ＋１）。
実施例１０
８−（２−（（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）オキシ）エチル）−２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
工程１
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−［６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−メタンスルホニル−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］エトキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．００当量）のｔ−ＢｕＯＨ（５０ｍＬ）及びＴＥＡ（１２３ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、２．００当量）溶液に、シクロプロピルメタンアミン（６５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。得られた溶液を５０℃にて２時間攪拌した後、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：２））により精製した。これにより、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−［２−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］エトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート １５０ｍｇ（３８％）を黄色固体として得、この化合物を上の実施例９の工程２及び３に記載されている通りに表題化合物に転換した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ６０２．３ （Ｍ＋１）。
実施例１１
８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（エチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
工程１
４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−１−［３−［６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−メタンスルホニル−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］プロピル］ピペラジン−１−イウム−１−オレート（３５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）のｔ−ＢｕＯＨ（５０ｍＬ）及びＴＥＡ（０．４ｍＬ）溶液に、ＥｔＮＨ２・ＨＣｌ（２００ｍｇ）を加えた。得られた溶液を６０℃にて２時間攪拌した後、Ｈ２Ｏで希釈した。得られた溶液をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で抽出し、有機層を合一して濃縮し、４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−１−［３−［６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（エチルアミノ）−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］プロピル］ピペラジン−１−イウム−１−オレート ３２０ｍｇ（９６％）を黄色固体として得、この化合物を上の実施例６、工程６〜８で記載した手順に従い、６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（エチルアミノ）−８−［３−［４−（プロパ−２−エノイル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（２８０ｍｇ）に転換した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ５７５．１ （Ｍ＋１）。
実施例１２
８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
工程１
４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−１−［３−［６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−メタンスルホニル−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］プロピル］ピペラジン−１−イウム−１−オレート（３５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）のｔ−ＢｕＯＨ（２５ｍＬ）及びＴＥＡ（０．３ｍＬ）溶液に、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（９０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．９４当量）を加えた。得られた溶液を６０℃にて２時間攪拌した後、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）と攪拌した。得られた溶液をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）（２×１００ｍｌ）で抽出し、有機層を合一して濃縮した。これにより、４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−１−［３−［６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］プロピル］ピペラジン−１−イウム−１−オレート ３２０ｍｇ（９０％）を黄色固体として得た。上の実施例６、工程６〜８に記載した手順に従い、４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−１−［３−［６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］プロピル］ピペラジン−１−イウム−１−オレートを表題化合物に転換した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ６１９．１ （Ｍ＋１）。
実施例１３
８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
工程５で２−アミノエタノールを使用したことを除き、実施例６に記載する通りに表題化合物を調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ５９１．１ （Ｍ＋１）。
実施例１４
８−（２−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）オキシ）エチル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
工程１
ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（２ｇ、１１．５５ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮａＨ（４６０ｍｇ、１１．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）に、２−ブロモ酢酸メチル（１．５２ｇ、９．９４ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を、攪拌しながら２分間にわたり滴加した。得られた溶液を室温で２時間攪拌した後、Ｈ２Ｏを加えた。得られた溶液をＨ２Ｏで希釈して酢酸エチルで抽出し、有機層を合一して飽和ＮａＣｌで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート １ｇ（３５％）を黄色粗油として得た。
工程２
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（２．２ｇ、８．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）に、０℃にてＬＡＨ（４００ｍｇ、１０．５４ｍｍｏｌ、１．２０当量）を３０分にわたり、３回に分けて添加した。得られた溶液を室温にて２時間攪拌した後、Ｈ２Ｏ、１５％ＮａＯＨ水溶液（０．４ｍＬ）及びＨ２Ｏを添加することによりクエンチした。固体を濾過して取り除き、得られた混合物を濃縮してｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ヒドロキシエトキシ）−アゼチジン−１−カルボキシレート １．５ｇ（７７％）を淡黄色粗油として得た。
工程３
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ヒドロキシエトキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（１．４ｇ、６．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｉ２（２．４５ｇ、１．５０当量）及びイミダゾール（０．７１ｇ、１．６０当量）のＤＣＭ溶液（２０ｍＬ）に、ＰＰｈ３（２．５４ｇ、９．６８ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。得られた溶液を室温にて２時間攪拌した後、固体を濾過して取り除いた。得られた溶液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：５））により精製してｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ヨードエトキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート １．１ｇ（５２％）を黄色油として得た。
工程４
アセトン（４０ｍＬ）中の６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルスルファニル）−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（１ｇ、２．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ヨードエトキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（９８０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、１．２０当量）及びＫ２ＣＯ３（１ｇ、７．２４ｍｍｏｌ、３．００当量）の混合物を７０℃にて一晩攪拌した。次いで、固体を濾過して取り除き、得られた溶液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１））により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−［６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルスルファニル）−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］エトキシ］アゼチジン−１−カルボキシレート １．４ｇ（９３％）を黄色固体として得た。
工程５
ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−［６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルスルファニル）−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］エトキシ］アゼチジン−１−カルボキシレート（１．２ｇ、２．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ溶液（４０ｍＬ）に、ｍ−ＣＰＢＡ（１ｇ、５．７９ｍｍｏｌ、２．５０当量）を加えた。得られた溶液を室温にて２時間攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３及び飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−［６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−メタンスルホニル−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］エトキシ］−アゼチジン−１−カルボキシレート １．２ｇ（９５％）を黄色粗製固体として得た。
工程６
ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−［６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−メタンスルホニル−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］エトキシ］アゼチジン−１−カルボキシレート（１．２ｇ、１．９１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＣＨ３ＮＨ２（２Ｍ）（１ｍＬ）のｔ−ＢｕＯＨ溶液（１０ｍＬ）を、４０分間６０℃にて攪拌した。次に、得られた混合物を真空下にて濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−［６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］エトキシ］アゼチジン−１−カルボキシレート １ｇ（９０％）を茶色の粗製固体として得た。
工程７
ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−［６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］エトキシ］アゼチジン−１−カルボキシレート（１ｇ、１．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＦＡ（８ｍＬ、１．００当量）のＤＣＭ溶液（４０ｍＬ）を、室温で一晩撹拌した。次に、反応溶液を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、層を分離した。次に、有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１−１：５））により精製し、８−［２−（アゼチジン−３−イルオキシ）エチル］−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ０．６ｇ（７３％）を黄色固体として得た。
工程８
８−［２−（アゼチジン−３−イルオキシ）エチル］−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（４ｍＬ）、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）及びＴＥＡ（１３０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液に、プロパ−２−エノイルクロリド（４０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．０６当量）を加えた。得られた溶液を室温にて４時間攪拌した後、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ分取Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９＊１５０ｍｍ ５μｍ １０ｎｍ；移動相、１０ｍｍｏｌ ＮＨ４ＨＣＯ３を含むＨ２Ｏ及びＭｅＣＮ（２０．０％のＭｅＣＮを最大６０．０％まで、１０分間）。これにより、６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）−８−（２−［［１−（プロパ−２−エノイル）アゼチジン−３−イル］オキシ］エチル）−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ８０．８ｍｇ（３６％）を白色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ５３４．２ （Ｍ＋１）。
実施例１５
８−（２−（（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）オキシ）エチル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
工程１
ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（５ｇ、２４．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮａＨ（１．００ｇ、２４．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）に、０℃にて２−ブロモ酢酸メチル（３．７８ｇ、２４．７１ｍｍｏｌ、１．００当量）を滴加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した後、Ｈ２Ｏでクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合一した後、飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート ５．６ｇ（８２％）を黄色油として得た。
工程２
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（５．６ｇ、２０．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）に、０℃にてＬＡＨ（９４０ｍｇ、２４．７７ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加え、得られた溶液を室温で２時間攪拌した。次いで、Ｈ２Ｏ、１５％ＮａＯＨ水溶液で反応をクエンチした。固体を濾過して得られた溶液を濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ヒドロキシエトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート １．５ｇ（３０％）を黄色油として得、これを上の実施例８、工程３で記載する通りにｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ヨードエトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートに転換した。
工程３
アセトン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ヨードエトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．０７ｇ、３．０１ｍｍｏｌ、１．２０当量）、６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルスルファニル）−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（１ｇ、２．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＫ２ＣＯ３（２．０８ｇ、１５．０５ｍｍｏｌ、６．００当量）の混合物を、６０℃にて２日間攪拌した。得られた混合物を真空下にて濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（１０：１））により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−［６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルスルファニル）−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］エトキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート ８００ｍｇ（５１％）を黄色固体として得た。
工程４
ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−［６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルスルファニル）−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］エトキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（８００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）及びｍＣＰＢＡ（５５１ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ、２．５０当量）のＤＣＭ溶液（５０ｍＬ）を、室温にて２時間攪拌した。次いで、反応溶液を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を合一し、飽和ＮａＣｌで洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮してｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）エトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート ９００ｍｇ（粗製物）を黄色固体として得た。
工程５
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）エトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（９００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＭｅＮＨ２（ＴＨＦ中に２Ｍ）（１．０ｍＬ、１．５０当量）のｔ−ＢｕＯＨ溶液（５０ｍＬ）を６０℃にて２時間攪拌した。反応物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（１：１））により精製してｔｅｒｔ−ブチル３−［２−［６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］エトキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート ８００ｍｇ（９６％）を黄色固体として得、これを上の実施例８、工程７及び８に記載する通りに表題化合物に転換した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ５６２．０ （Ｍ＋１）。
実施例１６
８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（イソプロピルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
プロパン−２−アミンを工程５で使用したことを除き、実施例６の通りに表題化合物を調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ５８９．１ （Ｍ＋１）。
実施例１７
８−（２−（（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）オキシ）エチル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートを工程１で使用し、メチルアミンを工程６で使用したことを除き、実施例８の通りに表題化合物を調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ５４８．４ （Ｍ＋１）。
実施例１８
８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（プロパ−２−イン−１−イルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
プロパ−２−イン−１−アミンを工程５で使用したことを除き、実施例６の通りに表題化合物を調製した。 ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ５８５．１ （Ｍ＋１）。
実施例１９
８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オールを代わりに工程５で使用したことを除き、実施例４の通りに表題化合物を調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ５８５．３ （Ｍ＋１）。
実施例２０
８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（プロパ−２−イン−１−イルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
プロパ−２−イン−１−アミンを工程５で使用したことを除き、実施例４の通りに表題化合物を調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ５５１．１ （Ｍ＋１）。
実施例２１
８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
シクロプロピルメタンアミンを工程５で使用したことを除き、実施例４の通りに表題化合物を調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ５６７．４ （Ｍ＋１）。
実施例２２
８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
２−アミノエタノールを工程５で使用したことを除き、実施例４の通りに表題化合物を調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ５５７．２ （Ｍ＋１）。
実施例２３
８−（３−（（２Ｒ，６Ｓ）−４−アクリロイル−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）プロピル）−６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
工程１
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の（３Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（２．１４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、３−ブロモプロパン−１−オール（２．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃にて２時間、電子レンジ内で加熱した。反応混合物を水（３０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を分離し、乾燥させて濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）により精製し、（３Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヒドロキシプロピル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレートを黄色液体（２．１４ｇ、５０％）として得た。
工程２
（３Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヒドロキシプロピル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（６８０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（５０５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３０ｍＬ）に、室温でＭｓＣｌ（４２８ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を滴加した。次いで、反応混合物を水及び食塩水で洗浄した。有機相を乾燥させて濾過及び濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製し、（３Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，５−ジメチル−４−（３−（（メチルスルホニル）オキシ）プロピル）ピペラジン−１−カルボキシレートを黄色液体（７００ｍｇ、８０％）として得た。
工程３
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の、（３Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，５−ジメチル−４−（３−（（メチルスルホニル）オキシ）プロピル）−ピペラジン−１−カルボキシレート（３５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）及び６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（３３０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の混合物を、８５℃で１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）を加えた。白色固体が現れ、これを濾過により収集した。濾過ケークを水で洗浄し、乾燥させた。白色固体は粗（３Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）プロピル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレートであり、次工程にて直接使用した（４００ｍｇ、７２％）。
工程４
（３Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）プロピル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１５ｍＬ）に、室温でｍ−ＣＰＢＡ（７５％）（１１２ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度にて３０分間攪拌した後、飽和Ｎａ２ＳＯ３（５ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭで抽出し、ＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、蒸発させて（３Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）プロピル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレートを白色固体（２０３ｍｇ、１００％）として得た。
工程５
（３Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）プロピル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（２０３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、メタンアミン塩酸塩（６８ ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１３０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（１５ｍＬ）を８５℃に１時間加熱した後、周囲温度まで冷却した。混合物を水中に注いで濾過し、濾過ケークを水で洗浄して乾燥させ、（３Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）プロピル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（１８０ｍｇ、粗製物）を得、これを上の実施例８、工程７で記載する通りに６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（３−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）プロピル）−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンに転換した。
工程６
６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（３−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）プロピル）−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の飽和ＮａＨＣＯ３（１．０ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の塩化アクリロイル（１１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて５分間攪拌した後、ＥｔＯＡｃで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）により精製し、８−（３−（（２Ｒ，６Ｓ）−４−アクリロイル−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）プロピル）−６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（２０ｍｇ、３０％）を白色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ５５５．２ （Ｍ＋１）。
実施例２４
８−（３−（（３Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）プロピル）−６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
表題化合物を上の実施例２３に記載されているようにして調製したが、（３Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレートの代わりに（２Ｓ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレートを用いた。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ５５５．３ （Ｍ＋１）。
実施例２５
８−（３−（（３Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）プロピル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
上の実施例２４に記載の通り表題化合物を調製したが、６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの代わりに６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを用いた。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ５８９．０ （Ｍ＋１）。
実施例２６
８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（フェニルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
アニリンを工程５で使用することを除き、実施例４の通りに表題化合物を調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ５８９．２ （Ｍ＋１）。
実施例２７
８−（（１−（（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）メチル）シクロプロピル）メチル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
工程１
［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メタノール（９．５ｇ、９３．０２ｍｍｏｌ）、及びＣＣｌ４（１５．５７ｇ、１０２．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）に、０℃にて［ビス（ジメチルアミノ）ホスファニル］−ジメチルアミン（１６．７０ｇ、１０２．３３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した後、水を添加することによりクエンチした。得られた溶液をＤＣＭで抽出し、有機層を合一した。得られた混合物を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１））により精製し、［１−（クロロメチル）シクロプロピル］メタノール ５．２ｇ（４６％）を黄色油として得た。
工程２
アセトン（１００ｍＬ）中の［１−（クロロメチル）シクロプロピル］メタノール（５．２ｇ、４３．１３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（８．８７ｇ、４７．６２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１７．９４ｇ、１２９．８０ｍｍｏｌ）及びＫＩ（３６０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃にて一晩攪拌した。次に、得られた混合物を冷却し濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（２：１））により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシレート ４ｇ（３４％）を淡黄色油として得た。
工程３
ｔｅｒｔ−ブチル４−［［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（２．９１ｇ、１１．０９ｍｍｏｌ）、イミダゾール（７６０ｍｇ、１１．１８ｍｍｏｌ）及びＩ２（２．８２ｇ、１１．１０ｍｍｏｌ、３．００当量）のＤＣＭ溶液（５０ｍＬ）を、室温にて２時間攪拌した。固体を濾過し、得られた混合物を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（１０：１））により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［１−（ヨードメチル）−シクロプロピル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシレート ８００ｍｇ（５７％）を茶色の油として得、これを上の実施例６に記載する通りに表題化合物に転換した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ５８７．１ （Ｍ＋１）。
実施例２８
８−（（１−（（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）メチル）シクロプロピル）メチル）−６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを使用したことを除き、上の実施例２７に記載する通りに調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ５５３．１ （Ｍ＋１）。
実施例２９
８−（３−（（２Ｒ，６Ｓ）−４−アクリロイル−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）プロピル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを使用したことを除き、実施例２３に記載の通りに調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ５８９．２ （Ｍ＋１）。
実施例３０
８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−２，２−ジメチルプロピル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
工程１
ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（２．９ｇ、１５．５７ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ溶液（８ｍＬ）に、ホルマリン（３５重量％（１．５ｍＬ））を加えた。得られた溶液を室温にて３０分間攪拌した後、２−メチルプロパナール（１．５ｍＬ）を加えた。得られた溶液を１２時間、５０℃で攪拌した後濃縮した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合一させた。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した後濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）ピペラジン−１−カルボキシレート ３．６ｇ（８６％）を無色の半固体として得た。
工程２
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３．６ｇ、１３．３２ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ４（０．５ｇ）のイソプロパノール溶液（１０ｍＬ）を室温にて４時間攪拌した。次いで、反応を水でクエンチした。得られた混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（１０：１））により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）ピペラジン−１−カルボキシレート ３ｇ（８３％）を白色固体として得た。
工程３
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．２ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２ｍＬ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＭｓＣｌ（７００ｍｇ、６．１４ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた溶液を室温にて３時間攪拌した後、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ／アセトン（１：５０））により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（メタンスルホニルオキシ）−２，２−ジメチルプロピル］ピペラジン−１−カルボキシレートを黄色油として得、これを上の実施例６に記載する表題化合物に転換した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ５８９．２ （Ｍ＋１）。
実施例３１
８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−２，２−ジメチルプロピル）−６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを使用したことを除き、上の実施例３０に記載する通りに調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ５５５．４ （Ｍ＋１）。
実施例３２
８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（フェニルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
アニリンが工程５にあったことを除き、上の実施例６に記載する通りに調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ６２３．１ （Ｍ＋１）。
実施例３３
８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（ピリジン−２−イルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
ピリジン−２−アミンを工程５で使用したことを除き、上の実施例６に記載する通りに調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ６２４．１ （Ｍ＋１）。
実施例３４
８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（ピリジン−２−イルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
ピリジン−２−アミンを工程５で使用したことを除き、上の実施例４に記載する通りに調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ５９０．１ （Ｍ＋１）。
実施例３５
８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
２，２−ジフルオロエタンアミンを工程５で使用したことを除き、上の実施例４に記載する通りに調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ５７７．３ （Ｍ＋１）。
実施例３６
８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンを工程５で使用したことを除き、上の実施例４に記載する通りに調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ５９７．１ （Ｍ＋１）。
実施例３７
８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンを工程５で使用したことを除き、上の実施例６に記載する通りに調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ６３１．１ （Ｍ＋１）。
実施例３８
（Ｓ）−８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−アミンを工程５で使用したことを除き、上の実施例６に記載する通りに調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ６１９．１ （Ｍ＋１）。
実施例３９
８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（２−イソプロポキシエチル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
２−イソプロポキシエタンアミンを工程５で使用したことを除き、上の実施例４に記載する通りに調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ５９９．４ （Ｍ＋１）。
実施例４０
８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
（テトラヒドロフラン−２−イル）メタンアミンを工程５で使用したことを除き、上の実施例４に記載する通りに調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ５９７．２ （Ｍ＋１）。
実施例４１
（Ｒ）−８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−アミンを工程５で使用したことを除き、上の実施例４に記載する通りに調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ５８３．１ （Ｍ＋１）。
実施例４２
（Ｓ）−８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−アミンを工程５で使用したことを除き、上の実施例４に記載する通りに調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ５８５．３ （Ｍ＋１）。
実施例４３
８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（２−モルホリノエチル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
２−モルホリノエタンアミンを工程５で使用したことを除き、上の実施例４に記載する通りに調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ６２６．６ （Ｍ＋１）。
実施例４４
８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
２，２−ジフルオロエタンアミンを工程５で使用したことを除き、上の実施例６に記載する通りに調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ６１１．１ （Ｍ＋１）。
実施例４５
８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
２−メトキシエタンアミンを工程５で使用したことを除き、上の実施例６に記載する通りに調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ６０５．１ （Ｍ＋１）。
実施例４６
８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（２−イソプロポキシエチル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
２−イソプロポキシエタンアミンを工程５で使用したことを除き、上の実施例６に記載する通りに調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ６３３．１ （Ｍ＋１）。
実施例４７
８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
２，２，２−トリフルオロエタンアミンを工程５で使用したことを除き、上の実施例４に記載する通りに調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ５９５．１ （Ｍ＋１）。
実施例４８
８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
２−メトキシエタンアミンを工程５で使用したことを除き、上の実施例４に記載する通りに調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ５７１．１ （Ｍ＋１）。
実施例４９
８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（２−エトキシエチル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
２−エトキシエタンアミンを工程５で使用したことを除き、上の実施例４に記載する通りに調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ５８５．３ （Ｍ＋１）。
実施例５０
８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
１，３−ジメトキシプロパン−２−アミンを工程５で使用したことを除き、上の実施例４に記載する通りに調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ６１５．２ （Ｍ＋１）。
実施例５１
（Ｓ）−８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−アミンを工程５で使用したことを除き、上の実施例４に記載する通りに調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ５８３．３ （Ｍ＋１）。
実施例５２
８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミンを工程５で使用したことを除き、上の実施例４に記載する通りに調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ６１１．４ （Ｍ＋１）。
実施例５３
８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（２−エトキシエチル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
２−エトキシエタンアミンを工程５で使用したことを除き、上の実施例６に記載する通りに調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ６１９．３ （Ｍ＋１）。
実施例５４
８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミンを工程５で使用したことを除き、上の実施例６に記載する通りに調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ６４５．４ （Ｍ＋１）。
実施例５５
８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
２，２，２−トリフルオロエタンアミンを工程５で使用したことを除き、上の実施例６に記載する通りに調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ６２９．１ （Ｍ＋１）。
実施例５６
（Ｒ）−８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−アミンを工程５で使用したことを除き、上の実施例６に記載する通りに調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ６１７．２ （Ｍ＋１）。
実施例５７
８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
１，３−ジメトキシプロパン−２−アミンを工程５で使用したことを除き、上の実施例６に記載する通りに調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ６４９．６ （Ｍ＋１）。
実施例５８
（Ｓ）−８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−アミンを工程５で使用したことを除き、上の実施例６に記載する通りに調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ６１７．１ （Ｍ＋１）。
実施例５９
８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
（テトラヒドロフラン−２−イル）メタンアミンを工程５で使用したことを除き、上の実施例６に記載する通りに調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ６３１．２ （Ｍ＋１）。
実施例６０
８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
１−（３−アミノプロピル）ピロリジン−２−オンを工程５で使用したことを除き、上の実施例６に記載する通りに調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ６７２．２ （Ｍ＋１）。
実施例６１
８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−２−アミノ−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
アンモニアを工程５で使用したことを除き、上の実施例６に記載する通りに調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ５４７．２ （Ｍ＋１）。
実施例６２
Ｎ−（８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アセトアミドの合成
Figure 0006553629
工程１
ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［２−アミノ−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］プロピル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．０８ｍＬ）のアセチルクロリド溶液（５ｍＬ）を、室温にて３６時間攪拌した。得られた混合物を濃縮した後にクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１２：１））により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−アセトアミド−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］プロピル］ピペラジン−１−カルボキシレート １８０ｍｇ（８４％）を黄色固体として得、これを実施例６、工程７及び８に記載する通りに表題化合物に転換した。
ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ５８９．３ （Ｍ＋１）。
実施例６３
８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
２−（２−メトキシエトキシ）エタンアミンを工程５で使用したことを除き、上の実施例６に記載する通りに調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ６４９．４ （Ｍ＋１）。
実施例６４
８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキサノールを工程５で使用したことを除き、上の実施例６に記載する通りに調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ６４５．４ （Ｍ＋１）。
実施例６５
８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
１−（２−アミノエチル）ピロリジン−２−オンを工程５で使用したことを除き、実施例６に記載の通りに調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ６４９．４ （Ｍ＋１）。
実施例６６
８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（オキセタン−３−イルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
オキセタン−３−アミンを工程５で使用したことを除き、上の実施例６に記載する通りに調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ６０３．１ （Ｍ＋１）。
実施例６７
（Ｒ）−８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−アミンを工程５で使用したことを除き、上の実施例６に記載する通りに調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ６１９．２ （Ｍ＋１）。
実施例６８
８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−６−（２−クロロ−６−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
工程１
１，３−ジメトキシ−５−メチルベンゼン（４ｇ、２６．２８ｍｍｏｌ）のＡＣＮ溶液（６０ｍＬ）に、０℃にてＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（８．４ｇ、２３．７３ｍｍｏｌ）を、攪拌しながら滴加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した後、水でクエンチした。得られた溶液をＤＣＭで抽出し、有機層を合一して濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（１：２０））により精製し、２−フルオロ−１，５−ジメトキシ−３−メチルベンゼン１．５ｇ（３４％）を得た。
工程２
２−フルオロ−１，５−ジメトキシ−３−メチルベンゼン（１．５ｇ、８．８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３０ｍＬ）に、二塩化スルフリル（１．１９ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２０ｍＬ）を、攪拌しながら０℃で滴加した。得られた溶液を室温にて１時間攪拌した。溶液のｐＨ値を飽和ＮａＨＣＯ３で９に調節した。得られた溶液をＤＣＭで抽出し、有機層を合一して濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：７））により精製し、２−クロロ−４−フルオロ−１，５−ジメトキシ−３−メチルベンゼン １．２ｇ（６７％）を白色固体として得た。
工程３
２−クロロ−４−フルオロ−１，５−ジメトキシ−３−メチルベンゼン（１．２ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（１．０４ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（３８０ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４溶液（４０ｍＬ）を４時間加熱還流させた。飽和ＮａＨＣＯ３で反応をクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を合一して濃縮し、３−（ブロモメチル）−２−クロロ−４−フルオロ−１，５−ジメトキシベンゼン １．４ｇ（８４％）を黄色固体として得た。
工程４
３−（ブロモメチル）−２−クロロ−４−フルオロ−１，５−ジメトキシベンゼン（１．４ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（３０ｍＬ）に、ＮａＣＮ（２４０ｍｇ、４．９０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を３５℃で一晩攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。溶液をＤＣＭで抽出し、有機層を合一して水で洗浄した後、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ／石油エーテル（７５：１００））で精製し、２−（２−クロロ−６−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）アセトニトリル ５１０ｍｇ（４５％）を白色固体として得た。
工程５
２−（２−クロロ−６−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）アセトニトリル（５１０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４０ｍＬ）に、Ｋ２ＣＯ３（９２０ｍｇ、６．６６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７２０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）及び４−アミノ−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−５−カルバルデヒド（３８０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を８５℃にて３時間攪拌した後、水で希釈した。得られた溶液をＤＣＭで抽出し、有機層を合一して飽和ＮａＣｌで洗浄した後濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＥＡ／ＤＣＭ（１：５））により精製し、６−（２−クロロ−６−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルスルファニル）−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イミン ５００ｍｇ（５９％）を黄色固体として得た。
工程６
６−（２−クロロ−６−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルスルファニル）−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イミン（５００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ溶液（１５ｍＬ）に、ＮａＮＯ２（４５０ｍｇ、６．５２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を８５℃にて２時間攪拌した後、ｐＨを飽和Ｎａ２ＣＯ３で９に調節した。得られた溶液をＤＣＭで抽出し、有機層を合一して濃縮し、６−（２−クロロ−６−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルスルファニル）−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ４１０ｍｇ（８２％）を黄色固体として得、これを上の実施例６に記載する通りに表題化合物に転換した。
ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ５４５．２ （Ｍ＋１）。
実施例６９
（Ｅ）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（２−（（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼチジン−３−イル）オキシ）エチル）−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
８−［２−（アゼチジン−３−イルオキシ）エチル］−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０９ｍＬ）及び（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸（３５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１５ｍＬ）を、室温で一晩撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、固体を濾過により収集した。残留物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１５：１））により精製し、６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−［２−（［１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アゼチジン−３−イル］オキシ）エチル］−２−（メチルアミノ）−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ２２ｍｇ（１７．８６％）を白色固体として得た。
ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ５９１．３ （Ｍ＋１）。
実施例７０
８−（２−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）オキシ）エチル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（２−モルホリノエチル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
２−モルホリノエタンアミンを工程５で使用したことを除き、上の実施例１４に記載する通りに調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ６３３．５ （Ｍ＋１）。
実施例７１
８−（２−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）オキシ）エチル）−６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを工程４で使用したことを除き、上の実施例１４に記載する通りに調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ５００．１ （Ｍ＋１）。
実施例７２
８−（２−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）オキシ）エチル）−６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（２−モルホリノエチル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを工程４で使用し、２−モルホリノエタンアミンを工程６で使用したことを除き、実施例１４に記載の通りに調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ５９９．３ （Ｍ＋１）。
実施例７３
（Ｓ）−８−（２−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）オキシ）エチル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−アミンを工程６で使用したことを除き、上の実施例１４に記載する通りに調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ５９２．２ （Ｍ＋１）。
実施例７４
８−（２−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）オキシ）エチル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタンアミンを工程６で使用したことを除き、上の実施例１４に記載する通りに調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ６４６．２ （Ｍ＋１）。
実施例７５
（Ｒ）−８−（２−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）オキシ）エチル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−アミンを工程６で使用したことを除き、上の実施例１４に記載する通りに調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ５９２．２ （Ｍ＋１）。
実施例７６
８−（２−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）オキシ）エチル）−２−アミノ−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
アンモニアを工程６で使用したことを除き、実施例１４の通りに調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ５２０．１ （Ｍ＋１）。
実施例７７
８−（２−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）オキシ）エチル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
２−メトキシエタンアミンを工程６で使用したことを除き、上の実施例１４に記載する通りに調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ５７８．１ （Ｍ＋１）。
実施例７８
８−（２−（（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）オキシ）エチル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートを工程１で使用したことを除き、上の実施例１４に記載する通りに調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ５４８．３ （Ｍ＋１）。
実施例７９
（Ｒ）−８−（２−（（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）オキシ）エチル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートを工程１で使用したことを除き、上の実施例１４に記載する通りに調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ５４８．２ （Ｍ＋１）。
実施例８０
８−（２−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）（メチル）アミノ）エチル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
工程１
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルカルバメート（２ｇ、１１．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１５ｍＬ）に、０℃にてＮａＨ（４５０ｍｇ、１８．７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を０℃で２時間攪拌した後、０℃で攪拌しながら臭化ベンジル（２ｇ、１１．６９ｍｍｏ）を滴加した。得られた溶液を室温にて４時間攪拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合一して飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過及び濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（１：１０））により精製し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−Ｎ−メチルカルバメート ２．２ｇ（７３％）を無色の油として得た。
工程２
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−Ｎ−メチルカルバメート（２ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（４ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を室温にて４時間攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３を加えた。得られた溶液をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過及び濃縮し、［２−（ベンジルオキシ）エチル］（メチル）アミン １．５ｇ（粗製物）を無色の油として得た。
工程３
［２−（ベンジルオキシ）エチル］（メチル）アミン（１．５ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレート（１．７ｇ、９．９３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２０ｍＬ）を室温で一晩攪拌した後、ＮａＢＨ３ＣＮ（８００ｍｇ、１２．７３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温にて６時間攪拌した後、水を加えた。得られた溶液をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＣｌで洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（１：２０〜１：１）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−［［２−（ベンジルオキシ）エチル］（メチル）アミノ］アゼチジン−１−カルボキシレート １ｇ（３４％）を茶色の油として得た。
工程４
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル３−［［２−（ベンジルオキシ）エチル］（メチル）アミノ］アゼチジン−１−カルボキシレート（１．１ｇ、１．００当量）及び炭素上のＰｄ（０．４ｇ）の混合物を、１気圧のＨ２下にて室温で一晩攪拌した。次いで、固体を濾過して溶媒を蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２５：１））により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］アゼチジン−１−カルボキシレート ０．５ｇ（６３％）を淡黄色油として得た。
工程５
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］アゼチジン−１−カルボキシレート（３１０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（５２０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１３５ｍｇ）及びＩ２（５００ｍｇ）のＤＣＭ溶液（１００ｍＬ）を、室温にて４時間攪拌した。次いで、得られた混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ／酢酸エチル（２０：１））により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−［（２−ヨードエチル）（メチル）アミノ］アゼチジン−１−カルボキシレート ４３０ｍｇ（９４％）を淡黄色油として得た。
工程６
アセトン（２０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル３−［（２−ヨードエチル）（メチル）アミノ］アゼチジン−１−カルボキシレート（４７０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４９７ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）及び６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルスルファニル）−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（４００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃にて一晩攪拌した。次に、得られた混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２５：１））により精製してｔｅｒｔ−ブチル３−（［２−［６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルスルファニル）−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］エチル］（メチル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート ５００ｍｇ（５９％）を茶色固体として得た。
工程７
ｔｅｒｔ−ブチル３−（［２−［６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルスルファニル）−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］エチル］（メチル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）及びｍＣＰＢＡ（４１５ｍｇ）のＤＣＭ溶液（２０ｍＬ）を室温で一晩撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３を加えた。得られた溶液をＤＣＭで抽出し、有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）エチル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミンオキシド ５１０ｍｇ（９４％）を黄色粗製固体として得た。
工程８
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）エチル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミンオキシド（５１０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及びメタンアミン（０．８ｍＬ、ＴＨＦ中に２Ｍ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）を、室温にて１時間攪拌した。次いで、得られた混合物を濃縮して１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）エチル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミンオキシド ４２０ｍｇ（８９％）を黄色粗製固体として得た。
工程９
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）エチル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミンオキシド（４２０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（５００ｍｇ、７．６９ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（飽和、２ｍＬ）の混合物を、６０℃にて２時間攪拌した。次に、得られた混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１５：１））により精製してｔｅｒｔ−ブチル３−（［２−［６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］エチル］−（メチル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート ３８０ｍｇ（９３％）を茶色固体として得た。
工程１０
ｔｅｒｔ−ブチル３−（［２−［６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］エチル］（メチル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を室温にて２時間攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３を加えた。得られた溶液をＤＣＭで抽出し、有機層を合一して飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮し、８−［２−［（アゼチジン−３−イル）（メチル）アミノ］エチル］−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ２００ｍｇ（８０％）を淡黄色粗製固体として得た。
工程１１
８−［２−［（アゼチジン−３−イル）（メチル）アミノ］エチル］−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、プロパ−２−エノイルクロリド（５８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、ＴＥＡ（１２３ｍｇ、３．００当量）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液を、室温で一晩撹拌した後濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物 ８１．３ｇ（３６％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ５４７．１ （Ｍ＋１）。
実施例８１
８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−６−（２−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
工程１
メチル２−（３，５−ジメトキシフェニル）アセテート（８．５ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ溶液（２００ｍＬ）に、０℃でｓｅｌｅｃｔ−Ｆｌｕｏｒ（２０．１ｇ、５６．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃にて一晩攪拌した後、室温まで温めた。反応物をＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製し、メチル２−（２−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）アセテート（３．９ｇ、４２％）を黄色油として得た。
工程２
ＮＭＰ（３０ｍＬ）中の、メチル２−（２−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）アセテート（１．８ｇ、７．９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．３ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）及び４−アミノ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルバルデヒド（１．１ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で一晩攪拌した。反応物を冷却した後水を加え、混合物を濾過した。濾過ケークをＥｔＯＡｃで洗浄して乾燥させ、６−（２−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（６５０ｍｇ、２８％）を黄色固体として得、これを上の実施例４に記載する通りに、表題化合物に転換した。
ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ５１１．２ （Ｍ＋１）。
実施例８２
メチル（８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）カルバメートの合成
Figure 0006553629
工程１
ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［２−アミノ−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］プロピル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）に、ジメチルカーボネート（６１ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及びｔ−ＢｕＯＫ（９４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、２．４９当量）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した後、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−［６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−［（メトキシカルボニル）−アミノ］−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］プロピル］ピペラジン−１−カルボキシレート ２００ｍｇ（９１％）を黄色固体として得た。次いで、この物質を実施例６、工程７及び８に記載する通りに、表題化合物に転換した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ６０５．１ （Ｍ＋１）。
実施例８３
（Ｓ）−８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
（Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オールを工程５で使用したことを除き、実施例６に記載の通りに表題化合物を調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ６０５．１ （Ｍ＋１）。
実施例８４
８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−６−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
工程１
メチル３，５−ジメトキシベンゾエート（８ｇ、４０．７７ｍｍｏｌ）のＡＣＮ溶液（１２０ｍＬ）に、０℃でＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（３６ｇ、１０１．９２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した後、水を加えた。得られた溶液をＤＣＭで抽出し、有機層を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ／石油エーテル（１：３））により精製し、メチル２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシベンゾエート ２．９６ｇ（３１％）を淡黄色液体として得た。
工程２
ＬｉＡｌＨ４（７２７ｍｇ、１９．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）に、０℃にてメチル２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシベンゾエート（２．９６ｇ、１２．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）を滴加した。得られた溶液を室温にて４時間攪拌した。次に、水及びＮａＯＨ水溶液（１５％）を添加することにより反応をクエンチした。得られた溶液をＤＣＭで抽出し、有機層を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ヘキサン／エーテル（３：２））により精製し、（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）メタノール １．５８ｇ（６１％）を無色の半固体として得た。
工程３
（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）メタノール（１．５８ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５０ｍＬ）に、０℃にてＭｓＣｌ（１．７６ｇ、１５．３６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２当量）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した後、水（１００ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＤＣＭで抽出し、有機層を濃縮して（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）メチルメタンスルホネート １．７４ｇ（８０％）を淡黄色固体として得た。
工程４
（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）メチルメタンスルホネート（１．７４ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（３０ｍＬ）に、ＮａＣＮ（３００ｍｇ、６．１２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を４０℃にて一晩攪拌した後、ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ／石油エーテル（１：１））により精製し、２−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）アセトニトリル ５５０ｍｇ（４２％）を淡黄色固体として得た。
次いで、実施例６８、工程５及び６に記載されている通りに表題化合物を調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ５２９．２ （Ｍ＋１）。
実施例８５
（Ｓ）−８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（１−エトキシプロパン−２−イル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
（Ｓ）−１−エトキシプロパン−２−アミンを工程５で使用したことを除き、実施例６に記載の通りに表題化合物を調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ６３３．０ （Ｍ＋１）。
実施例８６
（Ｅ）−８−（３−（４−（ブタ−２−エノイル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
工程８で（Ｅ）−ブタ−２−エノイルクロリドを使用したことを除き、実施例６に記載の通りに表題化合物を調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ５７５．３ （Ｍ＋１）。
実施例８７
（Ｅ）−２−アミノ−８−（３−（４−（ブタ−２−エノイル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
アンモニアを工程５で使用し、かつ（Ｅ）−ブタ−２−エノイルクロリドを工程８で使用したことを除き、実施例６に記載の通りに表題化合物を調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ５６１．０ （Ｍ＋１）。
実施例８８
メチル（８−（２−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）オキシ）エチル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）カルバメートの合成
Figure 0006553629
工程１
ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−［２−アミノ−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］エトキシ］アゼチジン−１−カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）に、ジメチルカーボネート（２８７ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）及びｔＢｕＯＫ（３５７ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温にて２時間攪拌した後、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−［６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］エトキシ］アゼチジン−１−カルボキシレート １７０ｍｇ（８６％）を黄色固体として得た。
表題化合物を実施例１４、工程７及び８に記載の通りに調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ５７８．０ （Ｍ＋１）。
実施例８９
８−（２−（（１−アクリロイル−３−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ）エチル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−カルボキシレートを工程１で使用したことを除き、実施例１４に記載の通りに表題化合物を調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ５４８．０ （Ｍ＋１）。
実施例９０
（Ｅ）−８−（２−（（１−（ブタ−２−エノイル）アゼチジン−３−イル）オキシ）エチル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
工程８で（Ｅ）−ブタ−２−エノイルクロリドを使用したことを除き、実施例１４に記載の通りに表題化合物を調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ５４８．０ （Ｍ＋１）。
実施例９１
８−（２−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）オキシ）エチル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）プロピル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
３−（４−エチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−アミンを工程６で使用したことを除き、実施例１４に記載の通りに表題化合物を調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ６７４．４ （Ｍ＋１）。
実施例９２
８−（２−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）オキシ）エチル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−エタン−１，２−ジアミンを工程６で使用したことを除き、実施例１４に記載の通りに表題化合物を調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ５９１．０ （Ｍ＋１）。
実施例９３
８−（２−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）オキシ）エチル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
２−（ピロリジン−１−イル）−エタンアミンを工程６で使用したことを除き、実施例１４に記載の通りに表題化合物を調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ５９１．０ （Ｍ＋１）。
実施例９４
８−（２−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）オキシ）エチル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エタンアミンを工程６で使用したことを除き、実施例１４に記載の通りに表題化合物を調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ６６０．３ （Ｍ＋１）。
実施例９５
８−（２−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）オキシ）エチル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（（１−エチルピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
（１−エチルピペリジン−４−イル）メタンアミンを工程６で使用したことを除き、実施例１４に記載の通りに表題化合物を調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ６４５．２ （Ｍ＋１）。
実施例９６
８−（２−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）オキシ）エチル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（３−モルホリノプロピル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
３−モルホリノプロパン−１−アミンを工程６で使用したことを除き、実施例１４に記載の通りに表題化合物を調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ６４７．３ （Ｍ＋１）。
実施例９７
８−（２−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）オキシ）エチル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）プロパン−１−アミンを工程６で使用したことを除き、実施例１４に記載の通りに表題化合物を調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ６７４．４ （Ｍ＋１）。
実施例９８
８−（２−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）オキシ）エチル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
１−メチルピペリジン−４−アミンを工程６で使用したことを除き、実施例１４に記載の通りに表題化合物を調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ６１７．１ （Ｍ＋１）。
実施例９９
８−（２−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）オキシ）エチル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
３−（ピロリジン−１−イル）−プロパン−１−アミンを工程６で使用したことを除き、実施例１４に記載の通りに表題化合物を調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ６３１．１ （Ｍ＋１）。
実施例１００
８−（２−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）オキシ）エチル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（２−（ジエチルアミノ）エチル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
Ｎ１，Ｎ１−ジエチルエタン−１，２−ジアミンを工程６で使用したことを除き、実施例１４に記載の通りに表題化合物を調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ６１９．０ （Ｍ＋１）。
実施例１０１
８−（２−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）オキシ）エチル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（３−（ジエチルアミノ）プロピル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−プロパン−１，３−ジアミンを工程６で使用したことを除き、実施例１４に記載の通りに表題化合物を調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ６３３．０ （Ｍ＋１）。
実施例１０２
８−（２−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）オキシ）エチル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
２−（２−メトキシエトキシ）エタンアミンを工程６で使用したことを除き、実施例１４に記載の通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ６２２．１ （Ｍ＋１）。
実施例１０３
８−（２−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）オキシ）エチル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（４−（ジエチルアミノ）ブチル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
Ｎ１，Ｎ１−ジエチルブタン−１，４−ジアミンを工程６で使用したことを除き、実施例１４に記載の通りに表題化合物を調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ６４７．２ （Ｍ＋１）。
実施例１０４
８−（２−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）オキシ）エチル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−プロパン−１，３−ジアミンを工程６で使用することを除き、実施例１４に記載の通りに表題化合物を調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ６０５．２ （Ｍ＋１）。
実施例１０５
８−（２−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）オキシ）エチル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
（１−メチルピペリジン−４−イル）メタンアミンを工程６で使用したことを除き、実施例１４に記載の通りに表題化合物を調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ６３１．２ （Ｍ＋１）。
実施例１０６
８−（２−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）オキシ）エチル）−２−アミノ−６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを工程４で使用し、かつアンモニアを工程６で使用したことを除き、実施例１４に記載の通りに表題化合物を調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ４８６．２ （Ｍ＋１）。
実施例１０７
８−（２−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）オキシ）−２−メチルプロピル）−６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
メチル２−ブロモ−２−メチルプロパノエート（商業用）を工程１で使用し、かつ６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを工程４で使用したことを除き、実施例１４に記載の通りに表題化合物を調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ５２８．２ （Ｍ＋１）。
実施例１０８
８−（２−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）オキシ）−２−メチルプロピル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
メチル２−ブロモ−２−メチルプロパノエートを工程１で使用したことを除き、実施例１４に記載の通りに表題化合物を調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ５６２．１ （Ｍ＋１）。
実施例１０９
８−（２−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）オキシ）エチル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキサノールを工程６で使用したことを除き、実施例１４に記載の通りに表題化合物を調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ６１８．１ （Ｍ＋１）。
実施例１１０
８−（２−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）（メチル）アミノ）エチル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（エチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
エタンアミンを工程８で使用したことを除き、実施例８０に記載の通りに表題化合物を調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ５６０．８ （Ｍ＋１）。
実施例１１１
８−（２−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）（エチル）アミノ）エチル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
２−（エチルアミノ）−エタノールを工程３で使用したことを除き、実施例８０に記載の通りに表題化合物を調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ５６１．１ （Ｍ＋１）。
実施例１１２
（Ｒ）−８−（（１−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）ピロリジン−２−イル）メチル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
（Ｒ）−ピロリジン−２−イルメタノールを工程３で使用したことを除き、実施例８０に記載の通りに表題化合物を調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ５７３．２ （Ｍ＋１）。
実施例１１３
（Ｓ）−８−（（１−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）ピロリジン−２−イル）メチル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメタノールを工程３で使用したことを除き、実施例８０に記載の通りに表題化合物を調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ５７３．２ （Ｍ＋１）。
実施例１１４
８−（２−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）（メチル）アミノ）エチル）−２−アミノ−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
アンモニアを工程８で使用したことを除き、実施例８０に記載の通りに表題化合物を調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ５３３．４ （Ｍ＋１）。
実施例１１５
（Ｅ）−８−（２−（（１−（ブタ−２−エノイル）アゼチジン−３−イル）（メチル）アミノ）エチル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
（Ｅ）−ブタ−２−エノイルクロリドを工程１１で使用したことを除き、実施例８０に記載の通りに表題化合物を調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ５６１．１ （Ｍ＋１）。
実施例１１６
（Ｒ）−８−（２−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）（メチル）アミノ）エチル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
（Ｒ）−１−メトキシ−プロパン−２−アミンを工程８で使用したことを除き、実施例８０に記載の通りに表題化合物を調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ６０５．５ （Ｍ＋１）。
実施例１１７
８−（２−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）アミノ）エチル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
工程１
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ヒドロキシエチル）カルバメート（２ｇ、１２．４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１００ｍＬ）に、ＴＥＡ（３．７ｇ、３６．５６ｍｍｏｌ）及びＭｓＣｌ（２．１ｇ、１８．４２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温にて３時間攪拌し、水を加えた。得られた溶液をＤＣＭで抽出し、有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄した。混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（メタンスルホニルオキシ）エチル］カルバメートの２．５ｇ（８４％）を無色の油として得た。
工程２
６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルスルファニル）−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（８００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（８０ｍＬ）に、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（メタンスルホニルオキシ）エチル］カルバメート（７２０ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（８３２ｍｇ、６．０２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を７０℃にて一晩攪拌した後、水でクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄した。混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルスルファニル）−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］エチル］−カルバメート １ｇ（９２％）を黄色固体として得た。
工程３
Ｎ−［２−［６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルスルファニル）−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］エチル］カルバメート（１ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温にて２時間攪拌した後、濃縮した。残留物を水で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨを７に調節した。得られた溶液をＤＣＭで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：１））により精製し、８−（２−アミノエチル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルスルファニル）−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ０．８ｇ（９８％）を黄色固体として得た。
工程４
８−（２−アミノエチル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルスルファニル）−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（８００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５０ｍＬ）に、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃にて一晩攪拌した後、ＮａＢＨ３ＣＮ（２００ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温にて５時間攪拌した後、水で反応をクエンチした。得られた溶液をＤＣＭで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１））により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（［２−［６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルスルファニル）−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］エチル］アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート ４００ｍｇ（３７％）を黄色固体として得た。
工程５
ｔｅｒｔ−ブチル３−（［２−［６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルスルファニル）−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］エチル］アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５０ｍＬ）に、０℃にてＴＥＡ（１５２ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、４−ＤＭＡＰ（１０ｍｇ、触媒）、及び次いでＴＦＡＡ（１４９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた溶液を室温にて２時間攪拌した後、水を加えた。得られた溶液をＤＣＭで抽出し、有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄した。混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（Ｎ−［２−［６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルスルファニル）−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］エチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）アゼチジン−１−カルボキシレート ２８０ｍｇ（８０％）を黄色固体として得た。
工程６
ｔｅｒｔ−ブチル３−（Ｎ−［２−［６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルスルファニル）−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］エチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（２８０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５０ｍＬ）に、ｍ−ＣＰＢＡ（２０８ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温にて２時間攪拌した後、水を加えた。得られた溶液をＤＣＭで抽出し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（Ｎ−［２−［６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−メタンスルホニル−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］エチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）アゼチジン−１−カルボキシレート ３００ｍｇ（粗製物）を黄色固体として得た。
工程７
ｔｅｒｔ−ブチル３−（Ｎ−［２−［６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−メタンスルホニル−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］エチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びＭｅＮＨ２（０．４ｍＬ、ＴＨＦ中に２Ｍ）の溶液を、５０℃にて２時間攪拌した。次いで、反応溶液を濃縮して残留物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８０：１））により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（Ｎ−［２−［６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］エチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）アゼチジン−１−カルボキシレート ２００ｍｇ（７２％）を黄色固体として得た。
工程８
ｔｅｒｔ−ブチル３−（Ｎ−［２−［６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］エチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）−アゼチジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（４ｍＬ）に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温にて２時間攪拌した後、濃縮した。残留物を水で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨを７に調節した。得られた溶液をＤＣＭで抽出し、有機層を濃縮してＮ−（アゼチジン−３−イル）−Ｎ−［２−［６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］−エチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド １８０ｍｇ（粗製物）を茶色固体として得た。
工程９
Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−Ｎ−［２−［６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］エチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／ＭｅＯＨ溶液（２０／２０ｍＬ）に、ＴＥＡ（４７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びプロパ−２−エノイルクロリド（３４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温にて３時間攪拌した後、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５０：１））により精製し、Ｎ−［２−［７−クロロ−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］エチル］−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［１−（プロパ−２−エノイル）アゼチジン−３−イル］アセトアミド １５０ｍｇ（７４％）を黄色固体として得た。
工程１０
Ｎ−［２−［６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］エチル］−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［１−（プロパ−２−エノイル）アゼチジン−３−イル］アセトアミド（１５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ溶液（２０／２０ｍＬ）に、５％Ｋ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温にて３時間攪拌した後、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。粗生成物（１５０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣにより精製し、６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）−８−（２−［［１−（プロパ−２−エノイル）アゼチジン−３−イル］アミノ］エチル）−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ３６．５ｍｇ（２９％）を白色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ５３３．１ （Ｍ＋１）。
実施例１１８
（Ｓ）−８−（２−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）（メチル）アミノ）エチル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
（Ｓ）−１−メトキシ−プロパン−２−アミンを工程８で使用したことを除き、実施例８０に記載の通りに表題化合物を調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ６０５．１ （Ｍ＋１）。
実施例１１９
８−（２−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）（メチル）アミノ）エチル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（２−モルホリノエチル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
２−モルホリノ−エタンアミンを工程８で使用したことを除き、実施例８０に記載の通りに表題化合物を調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ６０５．１ （Ｍ＋１）。
実施例１２０
８−（２−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）（２−メトキシエチル）アミノ）エチル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
工程１
２−メトキシエタン−１−アミン（８８０ｍｇ、１１．７２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレート（２ｇ、１１．６８ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．２ｍＬ）、炭素上のパラジウム（２ｇ）及びＭｅＯＨ（５０ｍＬ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下に配置した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した後、固体を濾過した。濾液を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１））により精製してｔｅｒｔ−ブチル３−［（２−メトキシエチル）アミノ］アゼチジン−１−カルボキシレート １．２９ｇ（４８％）を黄色油として得た。
工程２
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（２−メトキシエチル）アミノ］アゼチジン−１−カルボキシレート（１．１９ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）、２−ブロモエタン−１ーオール（７７０ｍｇ、６．１６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（６６０ｍｇ、６．２３ｍｍｏｌ）及びＭｅＣＮ（５０ｍＬ）の混合物を、６５℃にて一晩攪拌した。反応混合物を冷却し、固体を濾過した。得られた濾液を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５：１））により精製してｔｅｒｔ−ブチル３−［（２−ヒドロキシエチル）（２−メトキシエチル）−アミノ］アゼチジン−１−カルボキシレート １．１ｇ（７８％）を黄色油として得た。
実施例８０に記載されている通りに、工程５から始めて表題化合物を調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ５９１．２ （Ｍ＋１）。
実施例１２１
８−（２−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）（２−メトキシエチル）アミノ）エチル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（エチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
エタンアミンを工程８で使用したことを除き、実施例１２０に記載の通りに表題化合物を調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ６０５．２ （Ｍ＋１）。
実施例１２２
８−（２−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）（イソプロピル）アミノ）エチル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
２−（イソプロピルアミノ）エタノールを工程３で使用したことを除き、実施例８０に記載の通りに表題化合物を調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ５７５．１ （Ｍ＋１）。
実施例１２３
（Ｓ）−８−（２−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）（メチル）アミノ）プロピル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
工程１
（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパン酸（３．６ｇ、３４．９１ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（３ｇ、４７．６２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレート（５ｇ、２９．２１ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）及び４ＡのＭ．Ｓ．（２ｇ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。固体を濾過し、得られた濾液を濃縮して残留物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（１０：１））により精製し、（２Ｓ）−２−（［１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アゼチジン−３−イル］（メチル）アミノ）プロパン酸 ３．５ｇ（３９％）を無色の油として得た。
工程２
（２Ｓ）−２−（［１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アゼチジン−３−イル］（メチル）アミノ）プロパン酸（１ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）、ＢＨ３／ＴＨＦ（７ｍＬ、１．５０当量）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液を、室温にて８時間攪拌した。次いで、反応混合物を水でクエンチし、得られた溶液をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離した後、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（５：１））により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−［［（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］（メチル）アミノ］アゼチジン−１−カルボキシレート ０．３ｇ（３２％）を無色の油として得た。
実施例８０に記載されている通りに、工程５から始めて表題化合物を調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ５６１．１ （Ｍ＋１）。
実施例１２４
８−（２−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）（２−メトキシエチル）アミノ）エチル）−２−アミノ−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
アンモニアを工程８で使用したことを除き、実施例１２０に記載の通りに表題化合物を調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ５７７．１ （Ｍ＋１）。
実施例１２５
（Ｒ）−８−（２−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）（メチル）アミノ）プロピル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
（Ｒ）−２−（メチルアミノ）−プロパン酸を工程１で使用したことを除き、実施例１２３に記載の通りに表題化合物を調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ５６３．１ （Ｍ＋１）。
実施例１２６
（Ｓ）−８−（２−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−メチルブチル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
（Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタン酸を工程１で使用したことを除き、実施例１２５に記載の通りに表題化合物を調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ５８９．３ （Ｍ＋１）。
実施例１２７
８−（２−（（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）エチル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
工程１
アセトン（１００ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（６ｇ、２８．００ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１１．６１ｇ、８４．００ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ酢酸メチル（４．６９ｇ、３０．６６ｍｍｏｌ）の混合物を、水／氷浴中で０℃にて攪拌した後、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。固体を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（１０：１））により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２−メトキシ−２−オキソエチル）（メチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート ７．４ｇ（９２％）を黄色油として得た。
工程２
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２−メトキシ−２−オキソエチル）（メチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（５．９４ｇ、２０．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）に、０℃でＬｉＡｌＨ４（６３０ｍｇ、１６．６０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温にて１時間攪拌した後、Ｈ２Ｏ／ＮａＯＨ（１５％）／Ｈ２Ｏ（０．６ｍｌ／０．６ｍｌ／１．８ｍｌ）を加えた。固体を濾過し、濾液を濃縮してｔｅｒｔ−ブチル４−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］−ピペリジンピペリジン−１−カルボキシレート ４．６４ｇ（８７％）を黄色油として得た。
実施例８０に記載されている通りに、工程５から始めて表題化合物を調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ５７５．２ （Ｍ＋１）。
実施例１２８
８−（２−（（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）エチル）−２−アミノ−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
アンモニアを工程８で使用したことを除き、実施例１２７に記載の通りに表題化合物を調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ５６１．２ （Ｍ＋１）。
実施例１２９
８−（２−（（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）エチル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（エチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
エタンアミンを工程８で使用したことを除き、実施例１２７に記載の通りに表題化合物を調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ５８９．１ （Ｍ＋１）。
実施例１３０
８−（２−（（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）エチル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（イソプロピルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
プロパン−２−アミンを工程８で使用したことを除き、実施例１２９に記載の通りに表題化合物を調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ６０３．２ （Ｍ＋１）。
実施例１３１
８−（２−（（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）（エチル）アミノ）エチル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
工程１
ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（５ｇ、２５．０９ｍｍｏｌ）、パラジウム／炭素（１ｇ）、エタノール（５０ｍＬ）及びエタンアミン（２．１ｍＬ）の混合物をＨ２雰囲気下にて、室温で一晩攪拌した。固体を濾過し、濾液を濃縮してｔｅｒｔ−ブチル４−（エチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート ４．８ｇ（８４％）を無色の油として得た。
工程２
ＡＣＮ（１００ｍＬ）中の、２−ブロモエタン−１ーオール（２．４ｇ、１９．２１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（エチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３ｇ、１３．１４ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（２．１ｇ、１９．８１ｍｍｏｌ）の混合物を、６５℃にて一晩攪拌した。固体を濾過し、濾液を濃縮してｔｅｒｔ−ブチル４−［エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート ３ｇ（８４％）を無色の油として得た。
工程３
ｔｅｒｔ−ブチル４−［エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（３ｇ、１１．０１ｍｍｏｌ）、ＣＢｒ４（７．８ｇ）及びＴＰＰ（７．８ｇ、２９．７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２００ｍＬ）を、室温にて２時間攪拌した。固体を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（３０：１））により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２−ブロモエチル）（エチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート １ｇ（２７％）を淡黄色油として得た。
工程４
アセトン（２０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２−ブロモエチル）（エチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３４０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、３．００当量）及び６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルスルファニル）−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（４１４ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃にて一晩攪拌した。固体を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２５：１））により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（［２−［６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルスルファニル）−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］エチル］（エチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート ２３０ｍｇ（４２％）を黄色固体として得た。
工程５
ｔｅｒｔ−ブチル４−（［２−［６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルスルファニル）−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］エチル］（エチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１７０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＮＣＳ（１４７ｍｇ）、ＴＥＡ（０．０２５ｍＬ）、ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）及び水（０．０２ｍＬ）の溶液を室温で４時間攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）を加えた。得られた溶液をＤＣＭで洗浄し、層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（［２−［６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−メタンスルホニル−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］エチル］（エチル）−アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート １８０ｍｇ（９６％）を黄色固体として得た。
工程６
ｔｅｒｔ−ブチル４−（［２−［６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−メタンスルホニル−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］エチル］（エチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、メタンアミン（０．４５ｍＬ）、ｔ−ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）及びＴＥＡ（０．１３４ｍＬ、３．００当量）の溶液を、６０℃にて４時間攪拌した。得られた混合物を濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（［２−［６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］−ピリミジン−８−イル］エチル］（エチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート ２００ｍｇ（７２％）を黄色固体として得た。
工程７
ｔｅｒｔ−ブチル４−（［２−［６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）−７−オキソ−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］エチル］（エチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）を室温で４時間攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）を加えた。得られた溶液をＤＣＭで洗浄し、層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮し、６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−［２−［エチル（ピペリジン−４−イル）アミノ］−エチル］−２−（メチルアミノ）−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン １３０ｍｇ（７７％）を黄色固体として得た。
工程８
６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−［２−［エチル（ピペリジン−４−イル）アミノ］−エチル］−２−（メチルアミノ）−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、プロパ−２−エノイルクロリド（１８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（６０ｍｇ）のＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１）溶液（２０ｍＬ）を、室温にて４時間攪拌した。得られた混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して８−（２−（（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）（エチル）アミノ）エチル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン １３．３ｍｇ（１２％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ５８９．３ （Ｍ＋１）。
実施例１３２
８−（２−（（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）（エチル）アミノ）エチル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（エチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
エタンアミンを工程６で使用したことを除き、実施例１３１の通りに表題化合物を調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ６０３．２ （Ｍ＋１）。
実施例１３３
８−（２−（（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）（エチル）アミノ）エチル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（イソプロピルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
プロパン−２−アミンを工程６で使用したことを除き、実施例１３１の通りに表題化合物を調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ６１７．２ （Ｍ＋１）。
実施例１３４
（Ｒ）−Ｎ−（１−（２−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−３−イル）アクリルアミドの合成
Figure 0006553629
工程１
ＡＣＮ（２０ｍＬ）中の、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−３−イルカルバメート（２ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．５９ｇ、１５．００ｍｍｏｌ）、２−ブロモエタン−１ーオール（１．６２５ｇ、１３．００ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で８時間攪拌した。固体を濾過し、得られた濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３０：１））により精製し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−３−イル）カルバメート ２．２４ｇ（９２％）を黄色油として得た。
工程２
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−３−イル）カルバメート（４ｇ、１６．３７ｍｍｏｌ）、ＴＰＰ（８．６ｇ、３２．７９ｍｍｏｌ）、イミダゾール（２．２３ｇ）及びＩ２（８．３ｇ）のＤＣＭ溶液（５０ｍＬ）を、室温にて１時間攪拌した。得られた混合物を水、次いで食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１０））により精製し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−ヨードエチル）−ピペリジン−３−イル）カルバメート ４．６ｇ（７９％）を黄色固体として得た。
工程３
アセトン（１０ｍＬ）中の、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−ヨードエチル）ピペリジン−３−イル）カルバメート（３５０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルスルファニル）−７Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（３９３ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で８時間攪拌した。次いで、得られた混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（１０：１））で精製して（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）エチル）−ピペリジン−３−イル）カルバメート ４２５ｍｇ（６９％）を固体として得た。
工程４
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−３−イル）カルバメート（３００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＣ（２．２２ｍＬ）、水（０．０４３２ｍＬ）及びＴＥＡ（０．０３３６ｍＬ）の溶液に、ＮＣＳ（９６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温にて１時間攪拌した後、Ｋ２ＣＯ３でｐＨを７に調節し、次いでＮａＨＣＯ３を加えてｐＨを９に調節した。得られた混合物を飽和ＮａＣｌにより洗浄した後、ＤＣＭ（２ｍＬ）及びＣＨ３ＮＨ２（１．２ｍＬ）を加えた。得られた溶液を３８℃にて３０分間攪拌した後、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２５：１））により精製し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−３−イル）カルバメート ２１４ｍｇ（７４％）を固体として得た。
工程５
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−３−イル）カルバメート（３５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温にて２時間攪拌した後、ＮａＨＣＯ３でｐＨを９に調節した。得られた混合物を飽和ＮａＣｌで洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して（Ｒ）−８−（２−（３−アミノピペリジン−１−イル）エチル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン ２８９ｍｇ（９９％）を固体として得た。
工程６
（Ｒ）−８−（２−（３−アミノピペリジン−１−イル）エチル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）及びＴＥＡ（１１．９２ｍｇ）の溶液に、プロパ−２−エノイルクロリド（８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温にて３時間攪拌した後、水及び食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、（Ｒ）−Ｎ−（１−（２−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−３−イル）アクリルアミド ５０．７ｍｇを白色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ５６１．１ （Ｍ＋１）。
実施例１３５
（Ｒ）−Ｎ−（１−（２−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（エチルアミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］−ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−３−イル）アクリルアミドの合成
Figure 0006553629
エタンアミンを工程４で使用したことを除き、実施例１３４の通りに表題化合物を調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ５７５．２ （Ｍ＋１）。
実施例１３６
（Ｓ）−Ｎ−（１−（２−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）−７−オキソピリド−［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−３−イル）アクリルアミドの合成
Figure 0006553629
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−３−イルカルバメートを工程１で使用したことを除き、実施例１３４の通りに表題化合物を調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ５６１．１ （Ｍ＋１）。
実施例１３７
（Ｓ）−Ｎ−（１−（２−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（エチルアミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］−ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−３−イル）アクリルアミドの合成
Figure 0006553629
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−３−イルカルバメートを工程１で使用し、エタンアミンを工程４で使用したことを除き、実施例１３４の通りに表題化合物を調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ５７５．２ （Ｍ＋１）。
実施例１３８
（Ｓ）−Ｎ−（１−（２−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）エチル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミドの合成
Figure 0006553629
工程１
ＡＣＮ（５０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］カルバメート（５ｇ、２６．８５ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−エタン−１−オール（４．３３ｇ、３４．６５ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（４．２７ｇ、４０．２９ｍｍｏｌ）の混合物を、６５℃にて６時間攪拌した。固体を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１））により精製し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イル］カルバメート ４．５ｇ（７３％）を黄色油として得た。
工程２
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イル］カルバメート（１．５ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）及びピリジン（１．０３ｇ、１３．０２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２５ｍＬ）に、０℃でＳＯＣｌ２（１．１５ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を０℃にて２時間攪拌した。次いで水を加え、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨを８に調節した。得られた溶液をＤＣＭで抽出し、有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮してｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−（２−クロロエチル）ピロリジン−３−イル］カルバメート １．１５ｇ（７１％）を茶色の油として得た。
実施例１３５、工程３〜６の通りに表題化合物を調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ５４７．１ （Ｍ＋１）。
実施例１３９
（Ｓ）−Ｎ−（１−（２−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（エチルアミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］−ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）エチル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミドの合成
Figure 0006553629
エタンアミンを使用したことを除き、実施例１３８の通りに表題化合物を調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ５６１．１ （Ｍ＋１）。
実施例１４０
（Ｒ）−Ｎ−（１−（２−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）エチル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミドの合成
Figure 0006553629
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメートを工程１で使用したことを除き、実施例１３８の通りに表題化合物を調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ５４７．２ （Ｍ＋１）。
実施例１４１
（Ｒ）−Ｎ−（１−（２−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（エチルアミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）エチル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミドの合成
Figure 0006553629
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イル−カルバメートを工程１で使用し、エタンアミンを使用したことを除き、実施例１４０の通りに表題化合物を調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ５６１．２ （Ｍ＋１）。
実施例１４２
１−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−（メチルアミノ）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
工程１
エチル４，６−ジクロロニコチネート（１５ｇ、６８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（８．２５ｇ、８１．５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ溶液（２００ｍＬ）に、０℃で０．５時間にわたり、（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（１２ｇ、７１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間攪拌した後、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、食塩水で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後濃縮し、エチル６−クロロ−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ニコチネート（２２ｇ、９２％）を黄色固体として得た。
工程２
エチル６−クロロ−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ニコチネート（１５ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）とＴＦＡ（８０ｍＬ）の混合物を５０℃まで３時間加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を除去し、ＮａＨＣＯ３水溶液で残留物をｐＨ＝８に調製し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝４；１）により精製し、エチル４−アミノ−６−クロロニコチネート（５．１ｇ、６１％）を白色固体として得た。
工程３
ＬｉＡｌＨ４（１．９ｇ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に懸濁し、−７８℃まで冷却した後、エチル４−アミノ−６−クロロニコチネート（５．１ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（７０ｍＬ）を滴加した。得られた混合物を−７８℃にて３時間攪拌した後室温まで温め、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１／１）混合物をゆっくりと加え、固体を濾過した。濾液を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜５：１）により精製して（４−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）メタノール（２．６ｇ、６５％）を淡黄色固体として得た。
工程４
（４−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）メタノール（２．６ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８０ｍＬ）中に、ＭｎＯ２（１４．３ｇ）と共に溶解させた。混合物を室温で２４時間攪拌した。ＭｎＯ２を濾過して取り除き、濾液を濃縮して４−アミノ−６−クロロニコチンアルデヒド（１．６７ｇ、６５％）を白色固体として得た。
工程５
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の、４−アミノ−６−クロロニコチンアルデヒド（２．６ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）、メチル２−（３，５−ジメトキシフェニル）アセテート（４．４８ｇ、２０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４．６ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃にて７時間攪拌した後、水（５０ｍＬ）を加えた。固体を濾過し、濾過ケークをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾過した固体を乾燥させて、７−クロロ−３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（２．２ｇ、４１％）を白色固体として得た。
工程６
７−クロロ−３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（２．２ｇ、７．０ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ溶液（４０ｍＬ）に、ＴＥＡ（１．４ｇ、１４．０ｍＬ）及びＮＣＳ（２．８ｇ、２１．０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で４時間攪拌した後濾過し、濾過した固体を乾燥させて７−クロロ−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（２．６８ｇ、８６％）を白色固体として得た。
工程７
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の、７−クロロ−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（２．５２ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．８ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（０．４２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（メチルスルホニルオキシ）プロピル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３．１ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で４時間攪拌した後、水を加えた。固体を濾過により収集して乾燥させ、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（７−クロロ−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２．３ｇ、６８％）を白色固体として得た。
工程８
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（７−クロロ−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及びメタンアミン（６ｍＬ、ＴＨＦ中に２ｍｏｌ／Ｌ、１２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（２ｍＬ）を、密閉チューブ内で２４時間、１２０℃で攪拌した。次いで混合物を冷却して濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：２）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２９５ｍｇ、７４％）を黄色固体として得た。
工程９
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２９５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（６ｍＬ）に、濃ＨＣｌ（４ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した後、濃縮した。ＮａＨＣＯ３水溶液で、残留物をｐＨ＝８に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮し、３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−（メチルアミノ）−１−（３−（ピペラジン−１−イル）プロピル）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１８０ｍｇ、粗製物）を黄色固体として得た。
工程１０
３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−（メチルアミノ）−１−（３−（ピペラジン−１−イル）プロピル）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１８０ｍｇ、粗製物）の飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）及びＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、０℃にて塩化アクリロイル（９７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、水（２０ｍＬ）を加えて混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製し、１−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−（メチルアミノ）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（４３．５ｍｇ、２２％）を白色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ５６０．１ （Ｍ＋１）。
実施例１４３
（Ｓ）−１−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−（（１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−アミンを工程８で使用したことを除き、実施例１４２の通りに表題化合物を調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ６１７．９ （Ｍ＋１）。
実施例１４４
１−（２−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）オキシ）エチル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−（メチルアミノ）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（（メチルスルホニル）オキシ）エトキシ）アゼチジン−１−カルボキシレートを工程７で使用したことを除き、実施例１４２の通りに表題化合物を調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ５３２．９ （Ｍ＋１）。
実施例１４５
１−（２−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）オキシ）エチル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−（（２−モルホリノエチル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（（メチルスルホニル）オキシ）エトキシ）アゼチジン−１−カルボキシレートを工程７で使用し、２−モルホリノエタンアミンを工程８で使用したことを除き、実施例１４２の通りに表題化合物を調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ６３２．０ （Ｍ＋１）。
実施例１４６
（Ｓ）−１−（２−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）オキシ）エチル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−（（１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（（メチルスルホニル）オキシ）エトキシ）アゼチジン−１−カルボキシレートを工程７で使用し、（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−アミンを工程８で使用したことを除き、実施例１４２の通りに表題化合物を調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ５９０．９ （Ｍ＋１）。
実施例１４７
１−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−（エチルアミノ）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
エタンアミンを工程８で使用したことを除き、実施例１４２の通りに表題化合物を調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ５７４．０ （Ｍ＋１）。
実施例１４８
１−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−７−アミノ−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
工程１
トルエン（４ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（７−クロロ−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１２２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ジフェニル−メタンイミン（５４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びｔ−ＢｕＯＮａ（３８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下にて４時間、１１０℃で加熱した。次いで、混合物を冷却し、濃縮してクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−（（ジフェニルメチレン）アミノ）−２−オキソ−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）プロピル）ピペラジン−１−カルボキシレート（９０ｍｇ、５９％）を白色固体として得た。
次に、実施例１４２、工程９及び１０の通りに表題化合物を調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ５４６．０ （Ｍ＋１）。
実施例１４９
１−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−（（２−メトキシエチル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
２−メトキシエタンアミンを工程８で使用したことを除き、実施例１４２の通りに表題化合物を調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ６０４．０ （Ｍ＋１）。
実施例１５０
１−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−（（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
２−（２−メトキシエトキシ）−エタンアミンを工程８で使用したことを除き、実施例１４２の通りに表題化合物を調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ６４８．０ （Ｍ＋１）。
実施例１５１
１−（２−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）（メチル）アミノ）エチル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−（エチルアミノ）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
工程１
ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレート（３．０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）及び２−アミノエタノール（１．５７ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（５０ｍＬ）に、ＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）及びＰｄ／Ｃ（１．０ｇ、炭素上に１０％）を添加した。添加後、反応混合物をＨ２雰囲気下にて室温で、１８時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケークをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、得られた残留物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）により精製することにより、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート（３．０ｇ、７９％）を得た。
工程２
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート（２．３ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）及びパラホルムアルデヒド（１．５９ｇ、５３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（５０ｍＬ）に、ＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）、及びＰｄ／Ｃ（１．０ｇ、炭素上に１０％）を添加した。反応混合物をＨ２雰囲気下にて室温で、１８時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケークをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、得られた残留物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−ヒドロキシエチル）−（メチル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート（１．７ｇ、６９．４％）を得た。
工程３
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート（７５０ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１５ｍＬ）に、ＴＥＡ（６５８ｍｇ、６．５２ｍｍｏｌ）及びＭｓＣｌ（５５８ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて２時間攪拌した後、水でクエンチしてＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（メチル（２−（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート（６８０ｍｇ、粗製物）を得た。
実施例１４２に記載されている通りに、工程７から始めて、及びエタンアミンを工程８で使用し、表題化合物を調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ５５９．７ （Ｍ＋１）。
実施例１５２
１−（２−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）（エチル）アミノ）エチル）−３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−（エチルアミノ）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
Figure 0006553629
アセトアルデヒドを工程２で使用し、メタンアミンを工程８で使用したことを除き、実施例１５１の通りに表題化合物を調製した。ＭＳ （ＥＳＩ，陽イオン） ｍ／ｚ： ５５９．７ （Ｍ＋１）。
生物学的実施例
実施例１
ＦＧＦＲファミリーの酵素活性アッセイ
キャリパー系キナーゼアッセイ（Ｃａｌｉｐｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ、ＭＡ）を使用し、式（ＩＩＩ）の化合物のＦＧＦＲファミリー（ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４）キナーゼ活性の阻害を測定した。試験化合物の連続希釈物を、ヒト組み換えＦＧＦＲ１（０．５ｎＭ）、ＦＧＦＲ２（０．１ｎＭ）、ＦＧＦＲ３（０．９ｎＭ）、またはＦＧＦＲ４（２ｎＭ）のいずれか、ＡＴＰ（ＦＧＦＲ１：１００μＭ；ＦＧＦＲ２：７５μＭ；ＦＧＦＲ３：１２０μＭ；ＦＧＦＲ４：２５０μＭ）、及びホスホアクセプターペプチド基質ＦＡＭ−ＫＫＫＫＥＥＩＹＦＦＦ−ＣＯＮＨ２（１μＭ）と共に、室温にて３時間インキュベーションした。次いで、ＥＤＴＡで反応を終了させて終濃度を２０ｍＭとし、リン酸化反応生成物をＣａｌｉｐｅｒ ＬａｂＣｈｉｐ ３０００で定量化した。各化合物希釈物の阻害率を計算し、５０％阻害をもたらした濃度を計算した。この値をＩＣ５０として表した。本開示の代表的化合物番号のＩＣ５０値（μＭ）を以下に提供する。
Figure 0006553629
Figure 0006553629
Figure 0006553629
実施例２
ＦＧＦＲ２依存性細胞増殖の阻害
ＦＧＦＲ阻害剤の細胞に基づく効果を、ＦＧＦＲ依存性細胞株増殖の阻害を測定することにより決定した。細胞株ＳＮＵ−１６をこれらのアッセイのために使用した。ＳＮＵ−１６細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含むＲＰＭＩ１６４０高グルコース培地内に、１ウェルあたり５，０００細胞で９６ウェルプレートに播種した。５％ ＣＯ２内で、細胞を３７℃にて２４時間インキュベーションした。３０μＭの濃度で開始した化合物希釈物を細胞に添加し、三倍希釈で低下させた。最終のＤＭＳＯ濃度は０．１％であった。異なる潜在能の化合物に対し、必要に応じて濃度範囲を調節した。化合物で処理した細胞を５％ ＣＯ２中で、３７℃にて７２時間インキュベーションした。７２時間のインキュベーション期間の終わりに、ＰｒｏｍｅｇａのＣｅｌｌ−ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅアッセイを使用して細胞生存能を測定した。細胞増殖の阻害率を、未処理の細胞生存能の割合として計算した。阻害率を、対数化合物濃度の関数としてプロットした。次いで、ＧｒａｐｈＰａｄのＰｒｉｓｍソフトウエアを使用して、各化合物のＩＣ５０を計算した。本開示の代表的化合物番号のＩＣ５０値（μＭ）を以下に提供する。
Figure 0006553629
Figure 0006553629
実施例３
ＩＬ３依存性ＢＡ／Ｆ３細胞を利用した、ＦＧＦＲ１セルベース活性アッセイ
改変したセルベースアッセイを利用し、細胞文脈におけるＦＧＦＲ１阻害剤の潜在能を試験した。このシステムでは、ＩＬ３依存性Ｂａ／Ｆ３細胞を改変してＦＧＦＲ１キナーゼドメインの活性形態を発現させた。ＩＬ３を培地から除去した後、改変細胞は増殖及び生残に関して、組換えキナーゼの活性に依存した。これらの研究では、ウイルスベクターを用いてＴＥＬ融合を誘導することにより、Ｂａ／Ｆ３細胞を形質転換した。対象の化合物がＦＧＦＲ１の活性を特異的にブロックしたのであれば、改変細胞はプログラム細胞死を受けた。生残細胞の量を、確立した発光細胞生存能法であるＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏを使用して定量化した。５μＭの最大化合物濃度、及びこの濃度の３倍希釈系列を使用した複数回投与にて化合物を評価した。
実施例４
ＦＧＦＲ阻害剤の有効性を評価するための腫瘍異種移植モデル
ヒト胃腫瘍モデル：
ＳＮＵ−１６ヒト胃癌細胞株を使用して異種移植モデルを作製し、ＦＧＦＲ依存性腫瘍増殖を標的とする単剤治療としての、本開示のＦＧＦＲ阻害剤（試験化合物）の効果を測定した。上の実施例２に記載する通り、ＳＮＵ−１６細胞は組織培養液中で増殖した。腫瘍播種については、およそ１×１０７個の細胞をマトリゲルと混合し（１：１）、免疫不全Ｂａｌｂ／ｃ ｎｕ／ｎｕマウスのひ腹に移植した。腫瘍を有するマウスを、キャリパーを用いて週に２度、二次元的に監視し、式：Ｖ＝０．５ ａ ｘ ｂ２（式中、ａ及びｂはそれぞれ、腫瘍の長い、及び短い直径である）を使用してｍｍ３で値を表した。腫瘍の値が平均１７５ｍｍ３に達すると、マウスを無作為に３つのグループに分け（グループあたりｎ＝８〜１０）、マウスには対照ビヒクル（０．５％メチルセルロースｗ／ｗ）、または試験化合物を、５、１０、または２０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤにて経口供給により投与した。投与は、腫瘍の値を毎日、または２日に１回測定しながら５〜２１日間続けた。平均腫瘍増殖値を、実施例６１及び実施例８０の化合物に対して、それぞれ以下の図１及び２で示し、強力な腫瘍増殖阻害を示す（図１及び２を参照）。
抗腫瘍応答研究に加え、ＳＮＵ−１６異種移植モデルを使用し、開示化合物のｉｎ ｖｉｖｏ薬力学活性にアクセスした。ＦＧＦＲ経路の阻害を、ＦＧＦＲ自己リン酸化活性の検出により評価した。腫瘍が約３００ｍｍ３に達すると、腫瘍を有するマウス（グループあたりｎ＝４）に１５ｍｇ／ｋｇで投与した。腫瘍サンプルを、最終投与の８時間または１２時間後に収集した。腫瘍サンプルにおけるＦＧＦＲ自己リン酸化活性の結果は、実施例番号１４及び実施例番号３８の化合物は、８時間の時点でＦＧＦＲリン酸化を著しく阻害し、ｐ−ＦＧＦＲ阻害効果は、実施例番号１４の化合物１５ｍｇ／ｋｇで治療した腫瘍において、少なくとも１２時間持続することができることを示した（図３を参照）。
ヒト膀胱腫瘍モデル：
ＲＴ４ヒト膀胱腫瘍モデルを使用し、ヒト膀胱癌に対する単剤としての、本開示のＦＧＦＲ阻害剤（試験化合物）の効果を測定した。各マウスの上部右側の背中に、マトリゲルを１：１の比で混合したＲＴ４腫瘍細胞（１×１０７個）を皮下播種した。腫瘍播種後７日目に、治療を開始した。動物を５つの治療グループに無作為に分けた（グループあたりｎ＝７）。グループ１には、対照ビヒクル（０．５％メチルセルロース）を投与した。グループ２には５ｍｇ／ｋｇで試験化合物を投与し、グループ３には１０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤで試験化合物を投与し、グループ４には１２．５ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤで試験化合物を投与し、グループ５には１５ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤで試験化合物を投与した。動物には経口供給により化合物を投与した。ビヒクル治療したグループ（グループ１）の平均腫瘍寸法は、腫瘍播種後２９日で５３５ｍｍ３に達したことが観察された。１５ｍｇ／ｋｇでの化合物治療では著しい抗腫瘍活性を生み出して腫瘍退行を誘発し（ＴＲ＝−５．１％）、平均腫瘍寸法は１１６ｍｍ３であった（ＴＧＩ値＝７８％）。１２．５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ及び１５ｍｇ／ｋｇでの化合物治療では全て、著しい抗腫瘍活性を生み出し、平均腫瘍寸法は１２６ｍｍ３、１８９ｍｍ３、及び２１７ｍｍ３であった（ＴＧＩ値＝それぞれ７７％、６５％及び６０％）。
実施例５
透析でのキナーゼ活性の回復
不可逆性阻害を確立するための標準的な実験方法は、当技術分野において既知である。タンパク透析は、かかる方法の１つである。本開示の化合物により阻害されるプロテインキナーゼを含有する溶液を広範囲にわたり透析にかけ、キナーゼ阻害剤が不可逆性であるかどうかを確定する。透析中の、時間の経過によるキナーゼ活性の部分的または完全な回復は、不可逆性を示す。
方法：
本開示の化合物、及び本明細書で記載される薬剤として許容されるその塩（５０ｎＭ）の両方またはいずれかを、５０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、０．１％ウシ血清アルブミン、５ｍＭの塩化マグネシウム、１ｍＭのジチオスレイトール及び０．０１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を含有する緩衝液中の、ＦＧＦＲ１プロテインキナーゼ（２ｎＭ）の溶液に添加した。透析は、１日２回、透析緩衝液を交換しながら、２２℃にて１日、２日、及び３日間行った。アリコートを透析カセットから取り除き、Ｃａｌｉｐｅｒ ＬａｂＣｈｉｐ ３０００ Ｓｙｓｔｅｍを使用してＦＧＦＲ１キナーゼ活性を分析した。合成実施例６の化合物に関しては、キナーゼ酵素活性は透析時に戻らなかった。
実施例６
結合不可逆性
以下のアプローチを開発し、標的と不可逆的共有結合を形成する化合物を、可逆的に結合する化合物と区別した。ＦＧＦＲ１タンパク質標的との反応物を、対象の化合物（０．６μＭ）より高い濃度（２μＭ）で調製した。不可逆的及び可逆的化合物が標的と結合し、溶液中から枯渇した。次いで、反応物をトリプシンで（終濃度０．６ｍｇ／ｍＬまで）処理し、標的の適切なフォールディングを妨げた。トリプシン消化では、標的からの分離により可逆的化合物が溶液に戻ったが、不可逆的共有化合物は標的に結合したままであることが見出された。タンデム質量分析と組み合わせた高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用して、トリプシン消化の前及び後の両方で溶液中の化合物の濃度を評価した。ＦＧＦＲの不可逆的共有阻害剤であった化合物は摂動状態で溶液から枯渇され、このことはこれらの化合物が不可逆的であることを示した。
実施例７
質量スペクトル分析
本明細書に記載される不可逆的キナーゼ阻害剤（例えば式Ｉの化合物）により阻害されるプロテインキナーゼを質量スペクトル分析に通し、不可逆的共有付加物の形成を評価してよい。プロテインキナーゼのトリプシン切断の際に生成する、インタクトな完全タンパク質またはペプチド断片を調査する好適な分析方法は、当該技術分野において一般に公知である（Ｌｉｐｔｏｎ，Ｍａｒｙ Ｓ．，Ｌｊｉｌｊａｎａ，Ｐａｓａ−Ｔｏｌｉｃ，Ｅｄｓ．Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ａｎｄ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ．Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ．２００９を参照）。かかる方法は、対照サンプルの質量に加え、不可逆的付加物の質量に対応する質量ピークを観察することにより、不可逆的共有タンパク質付加物を同定する。２つのかかる方法について以下説明する。
方法Ａ：
インタクトの完全なキナーゼの質量スペクトル分析
方法：プロテインキナーゼ（５μｍ）を、緩衝液（２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ［ｐＨ８．０］、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍｍ ＭｇＣｌ２）中で室温にて１時間、不可逆的キナーゼ阻害剤（２５〜１００μｍ、５〜２０当量）でインキュベーションする。不可逆的キナーゼ阻害剤の添加を有しない対照サンプルもまた、調製する。等体積の０．４％ギ酸を添加することにより反応を停止させ、液体クロマトグラフィー（Ｍｉｃｒｏｔｒａｐ Ｃ１８タンパク質カラム［Ｍｉｃｈｒｏｍ Ｂｉｏｒｅｓｏｕｒｃｅｓ］、５％ ＭｅＣＮ、０．２％ギ酸、０．２５ｍＬ／分；９５％ ＭｅＣＮ、０．２％ギ酸で溶出）、及びインラインＥＳＩ質量分析（ＬＣＴ Ｐｒｅｍｉｅｒ、Ｗａｔｅｒｓ）によりサンプルを分析する。プロテインキナーゼ及び任意の付加物の分子量は、ＭａｓｓＬｙｎｘデコンボリューションソフトウエアで測定してよい（特許出願ＷＯ２０１４０１１９００、及びＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０４８９１６を参照）。
結果：不可逆的キナーゼ阻害剤により阻害されるキナーゼの高解像度のインタクト質量分析は、キナーゼの分子量に加えて、不可逆的キナーゼ阻害剤の分子量に対応する質量スペクトルにおける、新しいピーク（例えば、阻害剤なしの対照サンプルに存在しないピーク）を含有するスペクトルを明らかにするであろう。この実験に基づき、不可逆的タンパク質付加物が当業者に明らかとなるであろう。
方法Ｂ：
キナーゼのトリプシン消化の質量スペクトル分析
方法：トリプシン消化の前に、タンパク質（１０〜１００ｐｍｏｌ）を可逆的キナーゼ阻害剤（１００〜１０００ｐｍｏｌ、１０当量）で３時間インキュベーションする。化合物のインキュベーション後に、ヨードアセトアミドをアルキル化剤として使用してよい。不可逆的キナーゼ阻害剤の添加を有しない対照サンプルもまた、調製する。トリプシン消化に関しては、αシアノ−４−ヒドロキシケイ皮酸を脱着マトリックス（ｄｅｓｏｒｐｔｉｏｎ ｍａｔｒｉｘ）として（０．１％ ＴＦＡ：アセトニトリル ５０：５０中に５ｍｇ／ｍｏｌ）、またはシナピン酸を脱着マトリックスとして（０．１％ ＴＦＡ：アセトニトリル５０：５０中に１０ｍｇ／ｍｏｌ）を使用して、ＭＡＬＤＩ標的上に直接マイクロＣ１８ジップチップを行う前に、１μＬのアリコート（３．３ｐｍｏｌ）を１０μＬの０．１％ＴＦＡで希釈した。
結果：不可逆的キナーゼ阻害剤により阻害されたキナーゼのトリプシン断片の高解像度の質量分析は、対照サンプルに存在しない改変ペプチドを含有するスペクトルを現すであろう。この実験に基づき、不可逆的タンパク質付加物が当業者に明らかとなるであろう。更に、正確な質量及びＭＳ−ＭＳ断片化パターンに基づき改変ペプチドの配列が確認される場合があり、これにより、共有改質部位であるシステイン残基を規定する。
実施例８
細胞内での化合物の潜在能
ＨＵＶＥＣ細胞を利用したＦＧＦＲセルベース活性アッセイ
本明細書におけるデータは、ＦＧＦＲ経路活性に対する化合物の潜在能を測定するための、ヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）の使用を示す。細胞外シグナル調節キナーゼ（ＥＲＫ）活性、ＦＧＦＲ経路のエフェクタ−を用い、化合物の潜在能を測定するためのＦＧＦＲを標的にしたアッセイを開発した。ＦＧＦＲ阻害剤のヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）の、細胞に基づく効果を、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ製のｐＥＲＫ ＳｕｒｅＦｉｒｅ Ｋｉｔを使用して、ＦＧＦにより誘発されたＭＡＰキナーゼ活性化（ｐ４４及びｐ４２ＭＡＰキナーゼのリン酸化、またはホスホ−Ｅｒｋ１／２）における化合物の阻害を測定することにより、測定した。９６ウェルプレートの１ウェルあたり、約３０，０００個のＨＵＶＥＣを３７℃で一晩播種した。１０％ウシ胎児血清を含む推奨ＨＵＶＥＣ培地内で、細胞をインキュベーションした（細胞は５％ ＣＯ２中で３７℃にて２４時間インキュベーションした）。２４時間後培地を取り除き、化合物処理の前の１時間、血清を含まない培地で取り換えた。化合物希釈物を、１μｍの濃度で始めて細胞に加え、３倍希釈で低下させて０．０５ｎＭの終濃度とした。本開示の化合物で処理した細胞を５％ ＣＯ２中で、３７℃にて１時間インキュベーションした。１時間のインキュベーション期間の終わりに、５０ｎｇ／ｍのＦＧＦ２で１０分間、細胞に刺激を与えた。氷冷した１００μＬのＰＢＳで反応を停止し、冷たいＰＢＳで一度洗浄した。洗浄後、ｐＥＲＫ ＳｕｒｅＦｉｒｅキット（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）の５０μＬ溶解緩衝液（１つ）で細胞を溶解した。合計４時間、ｐＥＲＫ ＳｕｒｅＦｉｒｅの反応混合物中で溶解物をインキュベーションした。インキュベーション期間の最後に、Ｅｎｖｉｓｉｏｎマルチラベルリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用してｐＥＲＫ活性を測定した。ｐＥＲＫ活性に対するそのままのシグナルを使用して、ＧｒａｐｈＰａｄのＰｒｉｓｍソフトウェアを用い、各化合物に対する対数化合物濃度の関数として、ＩＣ５０阻害値を計算した。本開示の化合物の例示番号に対するＩＣ５０値を以下に提供する。
Figure 0006553629
Figure 0006553629
実施例９
ＦＧＦＲ１に対する薬剤キナーゼ滞留時間の測定
以下は、本明細書にて開示した化合物及び薬剤として許容されるその塩の両方またはいずれかが、例えば不可逆的共有結合が化合物と標的との間で形成された場合に通常生じる、ＦＧＦＲ１からのゆっくりとした解離速度を示すか、または解離速度が存在しないことを示すかどうかを識別するための、プロトコールである。ゆっくりとした、または存在しない解離の読み取りは、時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（ＴＲ−ＦＲＥＴ）を使用して検出した、高い親和性のある蛍光トレーサー分子がキナーゼ活性部位に結合することをブロックする、対象の化合物の能力である。実験は、５０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、及び１ｍＭ ＥＧＴＡを含有する緩衝液内で実施した。
手順の第１工程は、５００ｎＭのＦＧＦＲ１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号ＰＶ３１４６）を１．５μＭの本開示の化合物と、１０μＬの体積で６０分間インキュベーションすることであった。次に、２μＬのＦＧＦＲ１／化合物と７８μＬの緩衝液との混合物により、混合物を４０倍に希釈した。１０μＬ体積の希釈したキナーゼ／化合物溶液を、次いで体積の小さい３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒカタログ番号７８４０７６等）のウェルに加えた。キナーゼ−化合物結合相互作用の可逆性を試験するために、高親和性の蛍光トレーサー、及びユーロピウムと結合した抗体の両方を含有する競合溶液を調製した。ＦＧＦＲ１に関して、競合溶液は８μｍのＴｒａｃｅｒ ２３６（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号ＰＶ５５９２）を含有し、これはフルオロフォアＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ ６４７と結合したＦＧＦＲ１に対する固有の高親和性リガンドである。競合溶液は、ＦＧＦＲ１のポリヒスチジン精製タグに結合するように設計されたユーロピウム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号ＰＶ５５９６）に結合した、抗ポリヒスチジン抗体 ８０ｎＭもまた含有した。
１０μＬの競合溶液をＧｒｅｉｎｅｒプレートに加えた後、混合物を１時間またはそれ以上インキュベーションし、非共有阻害剤の解離、及び高親和性トレーサーの結合を行うための時間を確保した。共有及び低速解離阻害剤がトレーサーの結合をブロックする一方、急速に解離する非共有阻害剤は結合をブロックしないことが想定された。トレーサーのＦＧＦＲ１への結合は、抗ヒスチジン抗体のユーロピウム部位と、トレーサー２３６のＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ ６４７グループとの間でＴＲ−ＦＲＥＴを使用して検出した。結合は、フィルター及びＬＡＮＣＥ型ＴＲ−ＦＲＥＴ実験との互換性がある鏡を備えたＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ装置（モデル２１０１）を使用して評価した。データを、化合物の不在下で得たシグナルの割合としてプロットした。反応からＦＧＦＲ１を除外することにより、バックグラウンドシグナルを得た。結果：トレーサーは通常、本開示の化合物及び薬剤として許容されるその塩の両方またはいずれかによる結合を妨げた。
実施例１０
細胞における結合の耐久性
不可逆的阻害剤のＦＧＦＲ及び組換えタンパク質への結合の耐久性に加え、耐久性はＦＧＦＲを含有する細胞で評価することができる。細胞における結合耐久性を試験するためのシステムは、タンパク質合成阻害剤であるシクロヘキシミドを５μｇ／ｍＬでインキュベーションしたＳＮＵ１６胃癌細胞を、結合の完了が生じるのに十分な期間（例えば１時間）、化合物で処理すること、続いて、広範囲を洗浄することにより、この化合物を細胞培養培地から除去することを伴った。次いで、化合物を洗浄した４時間後に、ＦＧＦＲ２含有ＳＮＵ１６細胞における試験化合物のＦＧＦＲ２占有率を、ＦＧＦＲ特異的な蛍光占有プローブを用いて、またはホスホＦＧＦＲもしくはホスホＥＲＫ等のＦＧＦＲシグナル伝達の下流読み取りを監視することにより試験した。洗浄の４時間後における細胞の耐久性は、ＳＮＵ１６細胞内のＦＧＦＲ２に対する、阻害剤の共有不可逆的結合の性質であった。
製剤実施例
以下は、本開示の化合物を含有する代表的な製剤処方である。
錠剤製剤
以下の成分を十分に混合し、プレス加工して刻み目が１つの錠剤にする。
成分 錠剤あたりの量
ｍｇ
本開示の化合物 ４００
コーンスターチ ５０
クロスカルメロースナトリウム ２５
ラクトース １２０
ステアリン酸マグネシウム ５
カプセル製剤
以下の成分を十分に混合し、ハードシェルゼラチンカプセル内に充填する。
成分 カプセルあたりの量
ｍｇ
本開示の化合物 ２００
スプレードライしたラクトース １４８
ステアリン酸マグネシウム ２
注射製剤
ＭＳＡを含む、ＤＩ水中の２％ ＨＰＭＣ、１％ Ｔｗｅｅｎ８０中の本開示の化合物（例えば化合物１）（ｐＨ２．２）を適量（最低２０ｍｇ／ｍＬ）
吸入組成物
吸入送達用の医薬組成物を調製するために、本明細書にて開示した化合物 ２０ｍｇを、クエン酸無水物 ５０ｍｇ及び０．９％塩化ナトリウム溶液 １００ｍＬと混合する。この混合物を、吸入投与に適した、ネブライザ等の吸入送達ユニットに入れる。
局所ゲル組成物
薬剤用の局所用ゲル粗製物を調製するために、本明細書にて開示した化合物 １００ｍｇを、ヒドロキシプロピルセルロース １．７５ｇ、プロピレングリコール １０ｍＬ、イソプロピルミリステート １０ｍＬ、及び精製アルコールＵＳＰ １００ｍＬと混合する。次いで、得られたゲル混合物を、局所投与に適したチューブ等の容器に入れる。
眼用溶液組成物
薬剤用の眼用溶液組成物を調製するために、本明細書にて開示した化合物 １００ｍｇを精製水 １００ｍＬ中のＮａＣｌ ０．９ｇと混合し、０．２ミクロンフィルターを使用して濾過する。次いで、得られた等張液を、眼用投与に適した点眼薬容器等の眼用送達ユニットに入れる。
鼻腔用スプレー溶液
薬剤用の鼻腔用スプレー溶液を調製するために、本明細書にて開示した化合物 １０ｇを０．０５Ｍのリン酸緩衝液（ｐＨ４．４）３０ｍＬと混合する。溶液を、各用途のために、スプレー１００μＬを送達するように設計した鼻腔用投与器（ｎａｓａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｏｒ）に入れる。

Claims (16)

  1. 式（ＩＩＩ）の化合物：
    Figure 0006553629
     であって、式中：
    ＪはＮであり；
    Ｊ’はＣＲ１であり、式中Ｒ１は水素であり；
    Ａｒはフェニルであり、前記フェニルはアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びシアノから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基により任意に置換され；
    Ｒ２は水素；アルキル；アルキニル；アシル；アルコキシカルボニル；ハロアルキル；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、もしくはヒドロキシにて任意に置換されたシクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アルコキシアルキルオキシアルキル；アミノアルキル；ヘテロシクリル（ヘテロシクリルは、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基にて任意に置換されている）；ヘテロシクリルアルキル（ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル環は、アルキル、ハロ、アシル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基にて任意に置換されている）；アラルキル；ヘテロアラルキル；フェニル；またはヘテロアリール（アラルキルのフェニル環、ヘテロアラルキルのヘテロアリール環、フェニル、及びヘテロアリールは１、２、もしくは３つの置換基にて任意に置換されており、前記任意の置換
    基の２つは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びシアノから独立して選択され、任意の置換基の１つはアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、もしくは任意に置換されたヘテロシクリルである）であり；かつ
    Ｑはアルキレンもしくは置換アルキレンであり、かつ
    Ｘは式（ａ）の基であり、
    Figure 0006553629
     式中：
    Ｒ ３は水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであり；かつ
    Ｒ ４は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであり；
    Ｙは−ＣＯ−もしくは−ＳＯ２−であり；
    Ｒ ｃは水素、アルキル、もしくは置換アルキルであり；かつ
    Ｒ ｄは水素もしくはアルキルであるか；もしくは
    Ｒ ｄ、及び基Ｙに結合した炭素上の水素原子は結合を形成して三重結合
    Figure 0006553629
     を与えることができる化合物、または薬剤として許容されるその塩。
  2. Ｑがｎ−プロピレンである、請求項１に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
  3. 式
    Figure 0006553629
     が
    Figure 0006553629
     である、請求項２に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
  4. Ｒ ２ は水素；アルキル；アルキニル；アシル；アルコキシカルボニル；ハロアルキル；ヒドロキシに任意に置換されたシクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ヒドロキシア
    ルキル；アルコキシアルキル；アルコキシアルコキシアルキル；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルキル；フェニル；またはヘテロアリールである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
  5. Ｒ２は水素；アルキル；またはアルキニルである、請求項４に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
  6. Ａｒはアルコキシ及びハロから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基にて任意に置換されているフェニルである、請求項１〜５のいずれかに一項に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
  7. Ａｒは３−メトキシフェニル、２−ハロ−３−メトキシフェニル、２−ハロ−５−メトキシフェニル、２−ハロ−３，５−ジメトキシフェニル、２，６−ジハロ−３，５−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、２−ハロフェニル、または２，６−ジハロフェニルである、請求項６に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
  8. Ａｒは２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、２−クロロフェニル、または２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニルである、請求項７のいずれか一項に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
  9. Ｙは−ＣＯ−であり、かつＲｃ及びＲｄは水素である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
  10. Ｙは−ＣＯ−であり、Ｒｃはアルキルであり、かつＲｄは水素である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
  11. Ｒｄ、及び基Ｙに結合した炭素上の水素原子は結合を形成し、三重結合を与える、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
  12. 以下からなる群から選択される化合物：
    Figure 0006553629
    Figure 0006553629
    Figure 0006553629
    Figure 0006553629
    Figure 0006553629
    Figure 0006553629
    Figure 0006553629
    Figure 0006553629
    Figure 0006553629
     もしくは、これらのそれぞれのＥもしくはＺ異性体；
    または、前記化合物もしくは前記異性体の薬剤として許容される塩。
  13. ８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−２−アミノ−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
    ８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−６−（２，６−ジクロロ−３−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；もしくは
    ８−（３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）プロピル）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；から選択される請求項１２に記載の化合物
    または薬剤として許容されるその塩。
  14. 請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物、及び薬剤として許容されるその塩の両方またはいずれか；及び薬剤として許容される賦形剤を含む医薬組成物。
  15. 請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物及び薬剤として許容されるその塩の両方またはいずれか、及び薬剤として許容される賦形剤を含むＦＧＦＲ阻害用医薬組成物。
  16. 任意に、少なくとも１つの他の抗癌剤と組み合わせて、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物及び薬剤として許容されるその塩の両方またはいずれか、及び薬剤として許容される賦形剤を含む癌の治療用医薬組成物であって、
    前記癌は乳癌、多発性骨髄腫、膀胱癌、子宮体癌、胃癌、子宮頚癌、横紋筋肉腫、肺癌、腎細胞癌、卵巣癌、食道癌、黒色腫、大腸癌、肝細胞癌、頭頸部扁平上皮細胞癌、胆管肉腫、神経膠腫、胆管癌、８，１１骨髄増殖性症候群、ＦＧＦＲの転座／融合を伴う骨髄増殖性疾患、胞巣状横紋筋肉腫、悪性ラブドイド腫瘍、グリア芽腫、筋層浸潤性膀胱癌、または腎癌もしくは前立腺癌である、医薬組成物。
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