JP6290081B2 - 動物への経口投与用組成物、その製造方法およびその使用 - Google Patents

Description

本発明は、特に、経口投与を改善し、治療コンプライアンスを保証するための、動物（家畜、飼育または野生）用に固体形態で製剤された、治療用の美味組成物(palatable composition)の製造についての分野に関する。

現在、動物にされる治療の発展がみられ、経口経路は、保健専門家または所有者によって薬剤を投与する優先経路になっており、このことは、特に機能性食品に該当する。特に、薬剤の非経口投与（筋肉内、皮下、皮内または静脈内）の通常経路には、多くの欠点がある。例えば、筋肉内または皮下経路は、血腫または膿瘍の原因である可能性がある。静脈内経路は、多くの場合、専門家（獣医師）の助けが必要である。皮内経路に関しては、活性分子が皮膚障壁を通過することを可能にする溶媒の使用を必要とする。また、投与のこれらの非経口経路は、動物の拘束も必要とする。さらに、一部の活性物質は、非経口剤形に製剤するのが困難である。結局、一部の活性物質は消化管に直接到達できる場合に動物での治療作用を発揮するのみである。組成物が動物によって受け入れられるためには、美味であることが必要であり、そうすれば動物が組成物を吸収することができて、その後、動物の満足感は、さらに要求があることで確認されるであろう。動物所有者により求められ、非常に高く評価されるであろうものは、この満足感である。

動物による組成物の自然な受入れと消費は、主に２つの剤形の特性、組成物が美味であることおよびテクスチャ、ならびに、それほどではないが、その形状および大きさに基づいていることが知られている。

次に示す他の２つのパラメーターを追加する必要がある。
−組成物が薬剤、機能性食品または栄養補助食品であるか否かによらず、一つ以上の活性物質の量の完全な制御、および
−特に、機能性食品または栄養補助食品である場合、組成物のコスト。

経口経路または経口による組成物の投与に適合した投与製剤は、液体形態（例えば、シロップ、液剤もしくは飲用懸濁液、ドロップ...）、半固体形態（例えば、経口投与用ペースト）または固体形態が一般的である。動物に経口により頻繁に使用される固体形態には、種々の種類の製剤があり、これらは、種々の方法を用いて得られる。例えば、錠剤、丸剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、チューインガム、ペレットなどに区別される。動物に十分な治療を施すことが困難であるために、常に適切に治療を経過観察されないことが、経口経路による治療の注意（すなわち、薬剤の服用についての保健専門家による指示および勧告の注意）で主に確認されている。経口経路による動物への固体製剤での薬剤の投与は、薬剤に含有される一部の活性物質の悪い味または一部の賦形剤、および動物の非常に発達した嗅覚と味覚により、多くの場合、困難である。経口治療を適切に経過観察することが困難であり、不可能にすらさせる主な理由が、薬剤の美味さ（palatability）の欠如であることが動物で観察されている。このことは、機能性食品または栄養補助食品についても同様である。組成物を摂取させる必要がある場合、動物所有者は、動物の反応に特に敏感である。動物に与える組成物は、所有者と動物に共有される喜びの源である必要がある。

食欲は、このような製品の官能特性の認識に反応して、食品または飲料を吸収する欲望に対応する心理状態として定義される。食欲を刺激する能力は美味さ(palatability)と呼ばれる。これらの特性の組合せは、通常餌を与える動物に経口経路により摂取される、製品への魅力を決定する。特に、薬剤の美味さは、自発的な治療、および時に長期にわたるその繰り返しの摂取に対する動物の拒否または受入れに多く寄与する。一部の治療は、毎日、更には一生受ける必要がある場合がある。

経口経路により投与された薬剤、機能性食品または栄養補助食品の美味さによって、これらは、動物に受け入れられ、自発的に摂取される。このような美味さは、動物に数回与えるかもしくは等間隔に摂取させる場合でも手からもしくは地面で自発的に摂取することまたはそれを消費することのような、固体形態に製剤化された組成物の種々のパラメーターを考慮した、一般的な食欲試験によって測定することができる。

テクスチャは、製造技術によって特定の方法で準備された製剤に対応する物理的状態と定義される。組成物の硬度、脆性、柔軟性、弾性、色すべてが依存するのがテクスチャである。

形状または大きさのパラメーターに関しては、これらは、組成物またはその吸収を1回で把握するのを容易にする。

従来技術では多くの解決策が、これらの主な２つのパラメーターを更に他のパラメーターと組み合わせるか否かにかかわらず、特に動物による薬剤の吸収を促進するために提案されている。

食欲に関しては、次に示すような複数の方法が提案されている。

第１の選択肢は、主に一つ以上の活性物質である成分の不快な味および／または匂いを、封入またはコーティングによってマスクすることである。

次の特許出願、ＥＰ０ ９９７ １４３、ＥＰ１ ４９０ ０３７、ＷＯ０１／１５５４７、ＡＵ２００１２７９６６４、ＦＲ２ ３５０ １０５、ＵＳ５，３８０，５３５、ＵＳ３，０３７，９１１には、一つ以上の成分を封入またはコーティングする方法および用いられる技術について記載されている。

これらの解決策は、多くの封入もしくはコーティング工程を必要とするか、または、押出しなどの製造工程を必要としており、押し出しは、脆い活性物質を分解する場合があるか、または香料もしくは美味物質などの成分を変性させる場合がある。

経口投与を促進する別の選択肢は、美味物質内に、組成物、主に薬剤を含有させることである。

次の特許出願、ＦＲ２ ８９６ ９５８、ＦＲ２ ７１５ ８０３、ＦＲ５，８５３，７５７、ＵＳ６，１４３，３１６、ＵＳ５，７９２，４７０、ＵＳ５，６７４，５１５、ＥＰ０ ５７４ ３０１、ＵＳ４，８５７，３３３、ＤＥ１９８ ５３ ７２９、ＷＯ０３／０３０８６３、ＷＯ２００４／０４３４２７、ＷＯ２００７／０９０９８７には、美味物質と共に形成された餌が提案されている。

これらの餌による欠点は、これらの使用が、処理（すなわち、餌への薬剤の事前の挿入）を必要とすることであり、このことは、一部のユーザを思いとどまらせ、さらに、多くの動物が治療される場合、単調で退屈になる場合もある。さらに、大きな容積の（医薬品よりも必然的に大きい）これらは、大量の材料を必要とし、また、製造は、これらの複雑な形状に適合させる必要があり、このため、これらの餌は、多くの場合、高価である。

更なる選択肢は、風味をマスクし、かつ摂取および消費を促進する美味物質を含んでなる、乾燥成分の圧縮により得られた母材の中心に、活性物質を隔離させることである。

特許出願ＥＰ０ ３２０ ３２０には、動物にとって味の良いマトリックス内に完全に含有された、一つ以上の活性物質を含有する少なくとも一つのコアから形成されることが特徴である、ペット動物用の錠剤について記載されている。かかる組成物では、テクスチャが主な短所となる。圧縮形態または錠剤形態は、動物にほとんど気に入られない硬い形態を生じる。さらに、これらの種類のコア錠剤の製造は、中心部分の完全な封じ込めの保証という多くの制約を伴う。

次の特許出願ＥＰ０ ７２５ ５７０、ＥＰ０ ７２５ ６２７には、２つの部分、すなわち不快な味および／または匂いがある成分を封じ込める中心部分と、この中心部分を包囲する外側部分とから形成された組成物が提案されている。これらは餌であり、また、その目的は、組成物を噛むことによって、動物がワクチン投与を受けることができるように、動物を誘引することである。これらには、次に示すような複数の欠点がある。
−マトリックスを形成する場合、いくつかの成分を融合させるための温度上昇が、ポリマーを緊密に混合して溶融させるのに必要であり、これにより、活性物質の安定性を得ることが非常に制限され得る。
−かかるマトリックスの作製は複雑で高価である。
保存は、剤形の完全性を保証するのに特別な条件を必要とする。

特許出願ＦＲ２ ７０９ ４２０には、動物、特にネコが把持しやすい錠剤の形状および大きさについて記載されている。

次の特許出願ＩＥ２００４ ０３９３およびＧＢ２ ４３２ ５０６には、押出しまたは押出成形によって得られる美味なペット用チューズ(chews)について記載されている。これらの製品の主な欠点は、これらが消費される前に、数分間かけて摂取され、放棄されることさえあり、その後拾い上げられ再度噛み砕かれることである。したがって、確実に治療計画を経過観察することができない。

特許出願ＵＳ２０１１／０１８３０３６には、押出成形によって得られるペット用おやつについて記載されている。これらのおやつの主な短所は、これらの製造に、押出成形されたペーストから、８２℃よりも高い温度への加熱を必要とし、このため、重量の一定性を欠いていることである。さらに、このペーストは水分を含有し、この水分は、おやつが形成された後、おやつ中に３〜１５％残存する。この出願には、おやつについては記載されているが、医薬品については記載されていない。

特許出願ＵＳ６，４５５，０８３は、押出成形によって得られる食用チューズについて記載されている。主な短所は、これらが熱可塑性プラスチックであること、すなわち、押出機中で主として水（１０〜２０％）を含むタンパク質に重合が生じることである。これらのテクスチャに関して、これらは、一度に吸収されるのではなく噛み砕かれるので、放棄される危険性がある。この特許には、栄養チュアブル（chewable）製品については記載されているが、医薬品については記載されていない。

次の特許出願ＦＲ２ １５４ ４２４およびＵＳ５，８９４，０２９は、ペット動物用飼料の製造に言及する。用いられる製造方法は、医薬品の特有の製造に全く適合していない。これらは、処方中または加工における水の使用によって、圧力の有無にかかわらず、熱の使用によって、活性物質の安定性に非常に悪影響を及ぼす場合がある。

ＵＳ５，６３７，３１３には、特別な組成物であるが、特に、コーティング錠を製造する特定の方法、すなわち、混合後のマトリックスを巻き付け、一定の径のコードにして、一定の長さに切断し、所望の重量を得る方法について記載されている。この製造は、重量、したがって１単位当たりの活性物質（医薬品用のアンチノミック(antinomic)）の量に対する完全な制御を保証するものではない。

テクスチャに関して、組成に、したがって食欲にも非常に関係することを配慮し、３つの主な調製方法が提案されている。

第１の最も古いものは、錠剤または丸剤を得るための乾燥圧縮である。既に引用したＥＰ０ ９９７ １４３、ＥＰ１ ４９０ ０３７、ＥＰ０ ５７４ ３０１、ＥＰ０ ３２０ ３２０、ＥＰ５，３８０，５３５、ＵＳ３，０３７，９１１、ＦＲ２ ７０９ ４２０には、動物にほとんど気に入られない、硬く乾燥した形態について記載されており、動物により拒絶された多くの事例が報告されている。

第２の最も新しいものは、押出しによって得られるチュアブル錠の製造である。例えば、次の出願ＵＳ２００４／００４３９２５、ＵＳ２００４／００３７８６９、ＵＳ２００１／０３６４６４、ＷＯ２００８／０３０４６９、ＷＯ２００５／０１３７１４、ＷＯ８９／１２４４２には、動物、特に、イヌおよびネコなどのペット動物に非常に気に入られる比較的柔軟なテクスチャを有する、押し出された美味な形態について記載されている。製造方式、すなわち、押出機の使用に関しては、マトリックスが継続的に製造ラインから出て、その後、所望の長さに切断し、医薬品に必要な所望の重量、したがって一定量の活性物質が得られる。これは、押出しパラメーターの完全な制御を必要とする。残念なことに、本方法による押出品の密度変化は排除できず、一定の長さで重量変化を必然的にもたらすことが知られている。この可能性を克服するために、一つずつチュアブル錠を秤量する必要があり、活性物質が更なる押出しによって改変する可能性があり、これらを再利用することができないので、適合しないものを廃棄する必要がある。本方法は全く経済的でない。結論として、当業者であれば、活性物質の量を完全に制御する必要がある、医薬品または機能性食品もしくは栄養補助食品を製造することを選択しないだろう。

特許出願ＵＳ２００４／１５１７５９には、従来技術、すなわち、乾燥顆粒状粉末の圧縮または５０℃の乾燥下で押出しを用いて得られるチュアブル錠について説明されている。これらの２つの製造方法は、造粒に水を必要とし、従来の錠剤を得るために圧縮前に、または、チュアブル錠を得るために圧縮後に、水を除去する。これらの２つの方法は、既に言及した欠点を有する。

提案されている第３であって最後のものは、ハンバーガー、ステーキ、ナゲット、クッキー（ベイク前）を加圧成形する装置（パティプレス機）を使用する成形による軟質の錠剤の製造である。例えば、次の特許出願ＵＳ２００５／０２２６９０８およびこれと同じファミリーの特許出願、ＷＯ２００９／０６４８５９ならびにＵＳ２００９／０２８０１５９、ＷＯ２０１２／０４９１５６、ＵＳ２０１２／０１４１５７４には、ほとんど圧力を掛けないか圧力を掛けずにペーストを成形することによって得られるチュアブル錠（出願２００９／０６４８５９、２００９／０２８０１５９号、ＵＳ２０１２／０１４１５７４号に明示）、水で調製されるチュアブル錠（出願ＷＯ２０１２／０４９１５６）、または、水の存在下で調製されるチュアブル錠（出願ＵＳ２００５／０２２６９０８）、熱の使用により調製されるチュアブル錠（出願ＵＳ２００５／０２２６９０８、ＷＯ２０１２／０４９１５６）について記載されており、すべての出願は、フォーマックス(Formax)社による同じ装置Ｆｏｒｍａｘ Ｆ６（商標）を推奨している。製造方式に関して、すなわち、均質であり得るが、ランダムな成形量、したがってランダムな量の活性物質をもたらすランダムな密度のペーストを供給するパティプレス機の使用は、薬剤に適合しない。これは、ペーストの物理特性の完全な制御を必要とする。残念なことに、ほとんど流体でないペーストは冷間成形されるため、密度変化は排除できないことが知られている。この欠点に加えて、ペーストを通気する型を供給するシステムの欠点があり、これによって、錠剤の重量変化が必然的に生じる。この課題を克服するために、一つずつチュアブル錠を秤量する必要があり、活性物質の供給が更なる成形によって変更されると、これらを再利用することができない。本方法は全く経済的でない。結論として、当業者であれば、活性物質の量を完全に制御する必要がある、薬剤または機能性食品もしくは栄養補助食品を製造することを選択しないだろう。

このため、本出願人は、先行技術の欠点を改善し、組成物を開発し、動物への経口投与用の固体形態の組成物に対する美味さの向上および高く評価されるテクスチャを付与することができる方法を見出すことを目的とした。特に、本出願人は、すべての動物種に適合し気に入られ、経済的で、容易に製造を工業化することができ、医薬品または機能性食品もしくは栄養補助食品である場合、それぞれの成分、特に活性物質の量が完全に制御されている、簡単な経口投与のための動物用組成物を開発しようと試みた。

本発明の美味組成物の開発に至った研究において、本出願人は、特に、高い脂肪含量の処方を圧縮することを意図したストックキューブ(stock cube)の圧縮方法を用い、最大量の美味物質を含有するこの美味組成物を得ることによって、すべての動物種によって十分に消費される一つ以上の活性物質を含有した、経口投与のための固体形態の動物用組成物に至ることを見出した。本方法により、処方成分を適切に選択し、大部分が美味であることが求められ、テクスチャおよび形状および大きさが標的とする動物種に対し特有であることによって、それぞれの標的とする動物種に完全に適合し、その結果気に入られる組成物を選択することができる。また、本方法により、特に活性物質の分解において不安定を生じない組成物の成分を選択することもできる。本方法により、非常に均質な組成物の製造が可能になり、非常に正確な量で含有した活性物質が保証される。さらに、本方法は、最も経済的であり、容易に工業化することができる。

本発明は、組成物の全重量に対して、少なくとも、
−５〜３０重量％、好ましくは８〜２０重量％の、液化油、脂肪性物質、蝋またはこれらの混合物の中から選択される、少なくとも一つの脂肪であって、液化油が組成物中８重量％よりも恐らく多い脂肪と、
−０．００１〜８５重量％の少なくとも一つの活性物質と、
−２０〜９５重量％、好ましくは４０〜７０重量％の少なくとも一つの美味物質と、を含有し、
−前記組成物が、５０〜１０００μｍ、好ましくは２００〜６００μｍの粒子サイズを有する流動性均質顆粒状物質(fluid homogenous granular material)の圧縮により得られ、−前記圧縮方法が、必要な重量の理論値の約３％以内、好ましくは、必要な重量の理論値の多くても約２％以内までしか異ならない、最も均一な単位重量を有する、組成物を提供し、
−ヒト以外の哺乳動物、特に、イヌ、ネコまたはウマなどの家畜への経口投与のための、医薬品、機能性食品または栄養補助食品として使用する、固体組成物、その使用および製造に関する。

「活性物質」とは、治療効果または生物活性を有する、薬剤、機能性食品または健康補助食品の物質を意味する。

本発明の使用および組成物において、液化油は、オリーブ油、落花生油、菜種油、ヒマワリ油およびこれらの混合物などの植物油の中から選択されることが好ましい。

本発明の使用および組成物において、脂肪性物質は、標的とする動物種に応じて、動物界または植物界のいずれかにおいて、ニワトリ脂肪、鴨類脂肪、ラード、獣脂、バター、パーム油、パームステアリン、マーガリン、任意により水素化されたパーム脂肪、水素化やし油、セチルパルミテートおよびこれらの混合物などのペースト状脂肪または硬質の脂肪の中から選択されることが好ましい。

本発明の使用および組成物において、蝋は、標的とする動物種に応じて、動物界または植物界のいずれかにおいて、蜜蝋、カルナウバ蝋、カンデリラ蝋およびこれらの混合物の中から選択されることが好ましい。

本発明の使用および組成物において、美味物質は、標的とする動物種に応じて、動物界または植物界のいずれかにおいて、肉、肉粉、魚粉、チーズ粉末、乳派生物、肝臓粉末、ゼラチン、これらの動物性物質の抽出物もしくはこれらの派生物；ビール酵母；植物繊維；コロハ、リンゴ、ニンジン、飼料用ビート、テンサイ、タイム、アルファルファ、サトウキビ、例えばオート麦、小麦、米、トウモロコシ、大豆等の穀類、穀粉などのこれらの派生物、ならびにこれらの混合物などの植物性産物もしくは副産物；結晶化、粉末化されたすべての形態の糖（スクロース）、グルコース、転化糖、糖蜜、蜂蜜とその誘導体；ならびにこれらの混合物；または、無機界における塩（塩化ナトリウム）の中から選択されることが好ましい。

また、液化油、脂肪性物質および蝋も動物の美味物質であり得ることが理解されよう。

組成物は、標的とする動物種に応じて、動物界または植物界のいずれかにおいて、充填剤、結合剤、溶媒、香料、界面活性剤、風味増強剤、甘味料、抗酸化剤、キレート剤、保存剤、着色剤およびｐＨ調整剤の中から選択されることが好ましい、一つ以上の添加剤を更に含んでなる。

充填剤は、マルトデキストリン；シクロデキストリン；ラクトース；タルク；シリカ；シリケート；ホスフェート、セルロース粉末；微結晶性セルロース；マイカおよび炭酸塩の中から選択されることが好ましい。

結合剤は、ポリビニルアルコールポリマー、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体、カルボキシメチルセルロース、その塩と誘導体、アルギン酸とその塩、ゼイン、ペクチン、アラビアゴム、アカシアゴム、トラガカントゴム、カラヤゴム、キサンタンゴム、カラギーナン、プルランポリマー、寒天ポリマー、澱粉とその誘導体、カルボマー、ポリアルケニルエーテルと架橋したアクリル酸、ポリカルボフィルおよびこれらの混合物の中から選択されることが好ましい。

溶媒は、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、セチルアルコール、ポリエチレングリコールとこれらの誘導体およびこれらの混合物の中から選択されることが好ましい。

香料は、精油、メントールなどのテルペン誘導体およびこれらの混合物の中から選択されることが好ましい。

界面活性剤は、グリセロールモノステアレート、脂肪酸とソルビタンのエステル、ポリオキシエチレン化脂肪酸とソルビタンのエステルなどのグリコールエステル；ポリオキシエチレン化ヒマシ油などのポリオキシエチレン化植物油、ポリオキシエチレン化水素化ヒマシ油などのポリオキシエチレン化水素化植物油；ホスファチジルコリン、水素化ホスファチジルコリン、リゾホスファチジルコリン、水素化リゾホスファチジルコリンなどのレシチンとその卵または大豆誘導体、およびこれらの混合物の中から選択されることが好ましい。

一つの好適な実施態様において、風味増強剤は、グルタミン酸ナトリウムである。

一つの好適な実施態様において、甘味料は、アスパルテーム；サッカリンナトリウム；ソウマチン；ソルビトール、キシリトール、イソマルト、マルチトール、マンニトールおよびラクチトールなどのポリオール；ならびにこれらの混合物の中から選択される。

抗酸化剤は、アスコルビン酸、その塩と誘導体、メタ重亜硫酸ナトリウムまたはメタ重亜硫酸カリウム、重亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、没食子酸および没食子酸プロピルなどのその誘導体ならびにこれらの混合物の中から選択されることが好ましい。

キレート剤は、ＥＤＴＡとその塩、酒石酸とその塩およびこれらの混合物の中から選択されることが好ましい。

保存剤は、パラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、ソルビン酸カリウムおよびこれらの混合物の中から選択されることが好ましい。

着色剤は、酸化鉄、酸化チタン、クルクミン、カラメル、カロテンおよびこれらの混合物の中から選択されることが好ましい。

ｐＨ調整剤は、クエン酸、その塩と誘導体、炭酸ナトリウム、グルコノデルタラクトンおよびこれらの混合物の中から選択されることが好ましい。

一つの好適な実施態様において、添加剤は、組成物の全重量に対して、組成物の０．０１〜７５重量％、好ましくは１〜５０重量％を表す。

充填剤に複数の機能があり、このため、穀粉もしくは糖などの植物性産物または副産物は、不活性充填剤と美味物質の両方であってもよいことが理解されよう。

活性薬剤は、抗生物質およびスルホンアミドなどの抗感染剤、強心剤；内部および外部駆虫剤；殺虫剤；昆虫成長阻害剤；抗関節炎剤；ステロイドまたはステロイドでない抗炎症剤；抗ヒスタミン剤；プロスタグランジンなどのホルモン；胃腸部包帯剤および鎮静剤などの消化器治療用物質；抗潰瘍剤および交代細菌叢(substitution flora)；下痢止め剤；肝臓保護剤；鎮痙剤；緩下剤；腸内消毒剤；呼吸器中枢神経刺激剤などの呼吸器治療用物質；鎮咳剤、気管支拡張剤、気管支および粘液溶解流動化剤(fluidifier)ならびに呼吸器消毒剤；鎮痛剤、鎮静剤および精神安定剤などの神経系に作用する物質；抗てんかん剤；麻酔剤；食欲促進剤；食欲減退剤；特に、インターロイキンおよびインターフェロンなどの免疫治療用物質；抗有糸分裂剤および細胞増殖抑制剤などの抗癌治療用物質；多量栄養素、微量栄養素および微量元素；ビタミン；植物または動物臓器の抽出物；ならびに、これらの混合物の中から選択されることが好ましい。

一つの有利な実施態様において、活性物質は、アモキシシリン、クラブラン酸、セファレキシン、リファキシミンなどの抗生物質；イベルメクチン、モキシデクチン、ミルベマイシン、ピランテルおよびパモエートなどのその誘導体、プラジカンテル、ベンゾイミダゾール、これらの塩または誘導体などの駆虫剤；ファンプロニル(fampronil)などの殺虫剤；レボシメンダンなどの強心剤；ジアセレインなどの抗関節炎剤の中から選択される。

活性機能性食品または栄養補助食品の物質は、これらの抗感染活性、抗細菌活性、抗真菌活性、抗下痢活性、肝臓保護活性、抗痙攣活性、緩下活性、腸内消毒活性のある植物または動物臓器の抽出物；気管支拡張剤、気管支および粘液溶解流動化剤、呼吸器消毒剤、鎮痛剤、鎮静剤、精神安定剤、抗関節炎剤、殺虫剤、駆虫剤、抗潰瘍剤、抗ストレス剤のような、咳などの呼吸器障害に対して作用する植物または動物臓器の抽出物；および、交代細菌叢；多量栄養素、微量栄養素および微量元素；ビタミンならびにこれらの混合物の中から選択されることが好ましい。

一つの有利な実施態様において、活性栄養補助食品または保健食品の物質は、コンドロイチン硫酸、キトサンとその誘導体などの抗関節炎作用のある植物または動物臓器の抽出物；発酵大豆抽出物などの抗潰瘍作用および／または抗ストレス作用のある植物または動物臓器の抽出物；除虫菊などの殺虫作用または防虫作用のある植物または動物臓器の抽出物；ビタミンＣ、ビタミンＤ３などのビタミン；エンテロコッカス・フェシウム(Enterococcus faecium)などの交代細菌叢；サッカロミセス・セレビシエ(Saccharomyces cerevisiae)の菌株によって提供されるセレンなどの微量栄養素の中から選択される。

活性物質に複数の機能があり、例えば、発酵大豆抽出物は、活性物質と美味物質の両方であってもよいことが理解される。

下に示す発明の詳細な説明は、具体的には、添付図面を参照して専ら例示として示す例に基づくものである。

図１は、ストックキューブプレス機の略図である。

図２は、ストックキューブプレス機の供給容器に有利に取り付けられた塊破砕機／サイズ選別機(cluster-breaker-size grader)の略図である。

本発明は、動物への経口投与のための、圧縮によって製造される、用量制御型の固体形態の美味組成物の製造および使用に関する。組成物は、動物種に気に入られるテクスチャ、形状および大きさを有する。本発明は、動物種にかかわらず、すべての動物に十分に受け入れられる、味が良く、完全に投与される立方体の形状であり、時にまたは繰り返し与えられたとしても、迅速に吸収される。

本発明の組成物は、特に、高い脂肪含量の処方を圧縮することを意図したストックキューブプレス機による圧縮によって得られる。

本発明の組成物または「食用／チュアブルキューブ」は、熱または水分の存在の有無にかかわらず、押出機などの連続的に運転する装置、または押出成形などの連続製造工程、またはパティプレス機などの不均質なペーストもしくは混合物を加工する装置を必要とせずに、ストックキューブプレス機を使用して圧縮することによって得られる。

本方法は、ストックキューブまたはストックタブレット(stock tablet)を形成するための、組成物および圧縮の使用について記載されている、次の特許出願、ＵＳ６，１２６，９７９、ＷＯ２００４／１１２５１３、ＷＯ２００６／０６３６９４、ＷＯ２００７／０８５６０９、ＷＯ２００９／０６８３７８、 ＯＡ １２９６７に示すように、ヒトの食品の分野で広く使用されている。これらは、直接使用することができず、熱いかまたは少なくともぬるいことが好ましい、水または水性ビヒクル中に最初に溶解することが必要である。さらに、これらのストックキューブは、容易に粉砕して調理材にできなければならないため非常に脆い。このため、当業者は、所望のテクスチャを有する美味固体組成物を得るために、これらの製剤およびこれらの製造方法を用いるように動機付けられない。

得られた美味固体組成物は、治療的処置のために、薬剤または機能性食品もしくは栄養補助食品のいずれかとして、特に哺乳動物である動物への投与に使用される。

本発明の組成物は、通常、動物、好ましくは哺乳動物への経口投与を促進するのに使用される、食べること／噛み砕くことが可能な立方体の形状をしている。

動物への経口投与のための固体形態の美味組成物が、「食用／チュアブルキューブ」と称されるとしても、装置の制約に注意すれば、すなわち、食用／チュアブルキューブの少なくとも上面および底面が平坦であれば、他の形状であってもよい。

ストックキューブの圧縮方法は、先行技術で公知であり、特に、ヒトの食品の分野で用いられている。これらの製品は、通常、ストックキューブである。しかしながら、この圧縮方法で得られたストックキューブなどの組成物は、動物の分野でこれまで用いられておらず、すなわち、直接経口投与によって、動物、特に哺乳動物に直接適用され与えられてはおらず、人間のみが、これらの組成物を、熱水もしくはぬるま湯中に溶解して、または調理で粉砕して、間接的に消費している。

先行技術に記載されているような、特に、乾燥粉末の圧縮、押出しおよび成形を含む、動物用の経口投与製品を製造するための他の方法と比較して、ストックキューブの圧縮によって、高い脂肪含量および美味物質含量を有する製品を得ることができ、繰り返しであっても、動物に、完全な食欲、すなわち、完全な摂取をもたらす。組成物はすべて、活性物質を含有し、本圧縮方法は、食用／チュアブルキューブの重量に対する、したがって最終製品のそれぞれの単位に含有する活性物質の量に対する完全な制御を提供し、これによって、治療的処置への準拠が保証される。

先行技術の方法においては、
−乾燥粉末の圧縮では、動物に気に入られるテクスチャを有する美味物質が十分に高い製品を得ることができず、
−押出しおよび押出成形法では、完全な製品用量を得ることができるが、脂肪が染み出さずに十分に高い製品を製造することができず、
−ハンバーガーを成形する方法では、完全な製品用量を得ることができるが、脂肪が染み出さずに十分に高い製品を製造することができない。

したがって、特に押出しまたは成形によって得られる製品には、一般に、大きな重量変動がある。これらの変動は、装置への混合物の供給だけでなく、押出機のスクリュー内で形成される、または成形のために直接形成されるペースト中の混合物それ自体など種々の要因によるものであり、このペーストは非常に不均質である。これらの変動は、製造ラインから出る製品を選別することによって相殺することができるが、かかる選別は、製品の大きな損失に関係し、無視できない追加の費用が発生する。製品の較正は、活性物質を導入する組成物に特に決定的である。一定量の活性物質の投与を可能にするために、最終製品は、重量に関して完全に較正する必要がある。ストックキューブを圧縮することによって本発明の組成物を製造する場合、この較正は有利に達成される。

したがって、本発明は、動物用の食用／チュアブルキューブを製造するための方法に関し、この方法は、
−０．００１〜５５重量％の少なくとも一つの活性物質、および、２０〜９５重量％、好ましくは４０〜７０重量％の少なくとも一つの美味物質、任意に一つ以上の添加剤、である粉末成分を、２００μｍ未満および好ましくは１００μｍ未満の微粒子サイズを有する成分を選択するように注意しながら、縦型ミキサー造粒機中に投入する工程、
−熱または水を加えずに混合する工程、
−液体成分および任意に一つ以上の液体添加剤、液体脂肪または液体添加剤中に溶解した成分を加える工程、
−５〜３０重量％、好ましくは８〜２０重量％の、液化油、脂肪性物質、蝋またはこれらの混合物の中から選択される少なくとも一つの脂肪の混合物であって、液化油が食用／チュアブルキューブ中８重量％を超えない、脂肪を加える工程であって、
−常温で脂肪液体を気化させることによって、または
−あらかじめ液化させた塊中の脂肪を気化させることによって、または
−脂肪が２００μｍ未満、好ましくは１００μｍ未満の微粒子サイズの粉末形態である場合には直接に、
撹拌下で、いかなる凝集体も有さず凝集しない乾燥した流動性均質顆粒状物質が得られるまで、
脂肪を加える工程と、
−６００μｍで顆粒状物質を較正する工程、
−圧縮された均質な塊を生じる、ＦｅｔｔｅまたはＢｏｎａｌｓによるストックキューブプレス機（図１：プレス機の運転原理の概略）などの標準装置を使用して、乾燥させた流動性の較正された顆粒状物質を圧縮する工程、を含んでなる。

上述の方法を実施するための製造装置は、有利に改変され、
−ストックキューブプレス機の供給容器に、クラスタブレーカー／サイズグレーダを追加することによって、これによって、小穴(alveolus)への一定容量、すなわち顆粒状物質の容量、の充填を改善することができ、その結果、小穴における重量は、理論的な固定重量に対する得られた食用／チュアブルキューブの重量の非常にわずかな変動を保証するように可能な限り一定であり、結果的に、キューブに含有する活性物質の量が、完全に一定となり（図２：クラスタブレーカー／サイズグレーダ）、かつ、
−食用／チュアブルキューブの抽出が改善されるだけでなく、キューブ／活性物質の安定性を損なう場合がある過熱も防止され、圧縮台が冷却される。

食用／チュアブルキューブの硬度は、ストックキューブプレス機および組成物に掛かる圧力を調整することによって、制御することができる。

前記圧縮方法は、必要な重量の理論値の約３％以内、好ましくは、必要な重量の理論値の約２％以内しか異ならない、非常に均一な単位重量を有する、製品を製造し、この製品は、
−ヒト以外の哺乳動物、特に、イヌ、ネコもしくはウマなどの家畜用の医薬品として；または、
−ヒト以外の哺乳動物、特に、イヌ、ネコもしくはウマなどの家畜用の機能性食品もしくは栄養補助食品として、使用することが可能である。

「油」とは、常温で液体の脂肪を意味する。一般に、油は植物由来であるが、動物または鉱物由来であってもよい。標的とする種に応じて、植物由来または動物由来の油が選択される。

本発明によれば、食用／チュアブルキューブは、他の選択された成分、特に活性物質の活性を低下しない、許容可能な液化油を含有し得る。

処方成分の塊の至る所への液化油のより大きな拡散により、均質化が促進され、特に、脂肪が少なくとも部分的に液化油に置き換えられる場合、食用／チュアブルキューブの外観が改善される。

本発明の使用および組成物において、液化油は、オリーブ油、落花生油、菜種油、ヒマワリ油およびこれらの混合物の中から選択されることが好ましい。

「脂肪性物質」とは、一つ以上の脂質を含有した物質を意味する。

本発明の使用および組成物において、脂肪性物質は、標的とする動物種に応じて、動物界または植物界のいずれかから、ペースト状脂肪または硬質の脂肪、ニワトリ脂肪、鴨類脂肪、ラード、獣脂、バター、パーム脂肪、パームステアリン、マーガリン、任意により水素化されたパーム油、セチルパルミテート、水素化やし油およびこれらの混合物の中から選択される。

「蝋」とは、食品、特に動物飼料で承認された蝋を意味する。

本発明の使用および組成物において、蝋は、標的とする動物種に応じて、動物界または植物界のいずれかから、蜜蝋、カルナウバ蝋、カンデリラ蝋およびこれらの混合物の中から選択されることが好ましい。

本発明の使用および組成物では、液化油、脂肪性物質または蝋により、粉末成分の均質混合物の造粒が可能になる。

液化油、脂肪性物質または蝋もまた動物の美味物質であり得ることが理解されよう。

本発明の組成物は、本発明による組成物の官能特性および動物の食欲に寄与する、多量の少なくとも一つの美味成分を含んでなる。

標的とする動物用の美味物質は、例えば、乾燥または脱水、粉砕、較正などの処理直後だけでなく、例えば保存を促進する他の成分の添加処理後に粉末化された、動物または植物由来の物質である。美味成分は、標的とする動物種、特に、イヌおよびネコなどの肉食性ペット動物、ならびに草食動物（例えば、ウマ）に対して非常に味の良い、選択物質の中から選択される。

本発明の使用および組成物において、美味物質は、標的とする動物種に応じて、動物界または植物界のいずれかから、肉、肉粉、魚粉、チーズ粉末、乳派生物、肝臓粉末、ゼラチン、これらの動物性物質の抽出物もしくはこれらの派生物；ビール酵母；植物繊維；コロハ、リンゴ、ニンジン、飼料用ビート、テンサイ、タイム、アルファルファ、サトウキビ、オート麦、小麦、米、トウモロコシ、大豆等の穀類、穀粉などのこれらの派生物、ならびにこれらの混合物などの植物性産物もしくは副産物；結晶化、粉末化されたすべての形態の糖（スクロース）、グルコース、転化糖、糖蜜、蜂蜜もしくはその派生物；ならびにこれらの混合物；または、無機界における塩（塩化ナトリウム）の中から選択されることが好ましい。

組成物は、標的とする動物種に応じて、動物界または植物界のいずれかから、充填剤、結合剤、溶媒、香料、界面活性剤、風味増強剤、甘味料、抗酸化剤、キレート剤、保存剤、着色剤およびｐＨ調整剤の中から選択されることが好ましい、一つ以上の添加剤を更に含んでなる。

充填剤は、マルトデキストリン；シクロデキストリン；ラクトース；タルク；シリカ；シリケート；ホスフェート、セルロース粉末；微結晶性セルロース；マイカおよび炭酸塩の中から選択されることが好ましい。

結合剤は、ポリビニルアルコールポリマー、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体、カルボキシメチルセルロース、その塩と誘導体、アルギン酸とその塩、ゼイン、ペクチン、アラビアゴム、アカシアゴム、トラガカントゴム、カラヤゴム、キサンタンゴム、カラギーナン、プルランポリマー、寒天ポリマー、澱粉とその誘導体、カルボマー、ポリアルケニルエーテルと架橋したアクリル酸、ポリカルボフィルおよびこれらの混合物の中から選択されることが好ましい。

溶媒は、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、セチルアルコール、ポリエチレングリコールおよびこれらの誘導体ならびにこれらの混合物の中から選択されることが好ましい。

香料は、嗅覚によってのみ認められる特定の物質の（合成または天然由来の）芳香のある成分である。着香料は、味覚器においていかなる感覚も生じないので、味がない。

香料は、精油、メントールなどのテルペン誘導体およびこれらの混合物の中から選択されることが好ましい。

界面活性剤は、グリセロールモノステアレート、脂肪酸とソルビタンのエステル、ポリオキシエチレン化脂肪酸とソルビタンのエステルなどのグリコールエステル；ポリオキシエチレン化ヒマシ油などのポリオキシエチレン化植物油、ポリオキシエチレン化水素化ヒマシ油などのポリオキシエチレン化水素化植物油；ホスファチジルコリン、水素化ホスファチジルコリン、リゾホスファチジルコリン、水素化リゾホスファチジルコリンなどのレシチンとその大豆または卵誘導体、およびこれらの混合物の中から選択されることが好ましい。

一つの好適な実施態様において、風味増強剤はグルタミン酸ナトリウムである。

一つの好適な実施態様において、甘味料は、アスパルテーム；サッカリンナトリウム；ソウマチン；ソルビトール、キシリトール、イソマルト、マルチトール、マンニトールおよびラクチトールなどのポリオール；ならびにこれらの混合物の中から選択される。

抗酸化剤は、アスコルビン酸、その塩と誘導体、メタ重亜硫酸ナトリウムまたはメタ重亜硫酸カリウム、重亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、没食子酸および没食子酸プロピルなどのその誘導体ならびにこれらの混合物の中から選択されることが好ましい。

キレート剤は、ＥＤＴＡとその塩、酒石酸とその塩およびこれらの混合物の中から選択されることが好ましい。

保存剤は、パラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、ソルビン酸カリウムおよびこれらの混合物の中から選択されることが好ましい。

着色剤は、酸化鉄、酸化チタン、クルクミン、カラメル、カロテンおよびこれらの混合物の中から選択されることが好ましい。

ｐＨ調整剤は、クエン酸、その塩と誘導体、炭酸ナトリウム、グルコノデルタラクトンおよびこれらの混合物の中から選択されることが好ましい。

一つの好適な実施態様において、添加剤は、組成物の全重量に対して、組成物の０．０１〜７５重量％、好ましくは１〜５０重量％を表す。

充填剤に複数の機能があってもよく、例えば、穀粉もしくは糖などの植物性産物または副産物は、不活性充填剤と美味物質の両方であってもよいことが理解されよう。

「活性物質」とは、治療効果または生物活性を有する、薬剤、機能性食品または栄養補助食品の物質を意味する。

活性物質は、食用キューブ内に単に分散させるか、または、当業者に公知の方法を用いあらかじめ封入もしくはコーティングして、安定性を向上させるか、または動物の嗅覚もしくは味覚に対するこれらの匂いもしくは味のマスキングを増加させることができ、または、溶媒中、もしくは更に良いのは溶媒中の安定性に応じて組成物の油中の非水溶液を気化させることによって分散させることができる。

活性薬剤は、抗生物質およびスルホンアミドなどの抗感染剤、強心剤；内部および外部駆虫剤；殺虫剤；昆虫成長阻害剤；抗関節炎剤；ステロイドまたはステロイドでない抗炎症剤；抗ヒスタミン剤；プロスタグランジンなどのホルモン；胃腸包帯剤および鎮静剤などの消化治療用物質；抗潰瘍剤および交代細菌叢；下痢止め剤；肝臓保護剤；鎮痙剤；緩下剤；腸内消毒剤；呼吸器中枢神経刺激剤などの呼吸器治療用物質；鎮咳剤、気管支拡張剤、気管支および粘液溶解流動化剤；鎮痛剤、鎮静剤および精神安定剤などの神経系に作用する物質；抗てんかん剤；麻酔剤；食欲促進剤；食欲減退剤；特に、インターロイキンおよびインターフェロンなどの免疫治療用物質；抗有糸分裂剤および細胞増殖抑制剤などの抗癌治療用物質；多量栄養素、微量栄養素および微量元素；ビタミン；植物または動物臓器の抽出物；ならびに、これらの混合物の中から選択されることが好ましい。

一つの有利な実施態様において、活性物質は、アモキシシリン、クラブラン酸、セファレキシン、リファキシミンなどの抗生物質；イベルメクチン、モキシデクチン、ミルベマイシン、ピランテルおよびパモエートなどのその誘導体、プラジカンテル、ベンゾイミダゾール、これらの塩または誘導体などの駆虫剤；ファンプロニルなどの殺虫剤；レボシメンダンなどの強心剤；ジアセレインなどの抗関節炎剤の中から選択される。

活性機能性食品または栄養補助食品の物質は、これらの抗感染活性、抗細菌活性、抗真菌活性、抗下痢活性、肝臓保護活性、抗痙攣活性、緩下活性、腸内消毒活性のある植物または動物の抽出物；気管支拡張剤、気管支および粘液溶解流動化剤、呼吸器消毒剤、鎮痛剤、鎮静剤、精神安定剤、抗関節炎剤、殺虫剤、駆虫剤、抗潰瘍剤、抗ストレス剤のような、咳などの呼吸器障害に対して作用する植物または動物の抽出物；および、交代細菌叢；多量栄養素、微量栄養素および微量元素；ビタミンならびにこれらの混合物の中から選択されることが好ましい。

一つの有利な実施態様において、活性機能性食品または栄養補助食品の物質は、コンドロイチン硫酸、キトサンとその誘導体などの抗関節炎作用のある植物または動物の抽出物；発酵大豆抽出物などの抗潰瘍作用および／または抗ストレス作用のある植物または動物の抽出物；除虫菊などの殺虫作用または防虫作用のある植物または動物の抽出物；ビタミンＣ、ビタミンＤ３などのビタミン；エンテロコッカス・フェシウム(Enterococcus faecium)などの交代細菌叢；サッカロミセス・セレビシエ(Saccharomyces cerevisiae)の菌株によって提供されるセレンなどの微量要素の中から選択される。

活性物質に複数の機能があり、例えば、発酵大豆抽出物は、活性物質と美味物質の両方であってもよいことが理解されよう。

一つの好適な実施形態によれば、本発明は、
ｉ）組成物の全重量に対して、
−５〜３０重量％、好ましくは８〜２０重量％の、液化油、脂肪性物質、蝋もしくはこれらの混合物の中から選択される、少なくとも一つの脂肪であって、液化油が組成物中８重量％を超えない、脂肪、
−０．００１〜８５重量％の少なくとも一つの活性物質、および、
−２０〜９５重量％、好ましくは４０〜７０重量％の少なくとも一つの美味物質、を含んでなり、
ヒト以外の哺乳動物、特に、イヌ、ネコもしくはウマなどのペット動物への経口投与のための、医薬品として使用する、美味固体組成物、
または、
ｉｉ）組成物の全重量に対して、
−５〜３０重量％、好ましくは８〜２０重量％の、液化油、脂肪性物質、蝋もしくはこれらの混合物の中から選択される、少なくとも一つの脂肪であって、液化油が組成物中８重量％を超えない、脂肪、
−０．００１〜８５重量％の少なくとも一つの活性物質、および、
−２０〜９５重量％、好ましくは４０〜７０重量％の少なくとも一つの美味物質、を含んでなり、
イヌ、ネコまたはウマなどのヒト以外の哺乳動物への経口投与のための、機能性食品もしくは栄養補助食品として使用する、美味固体組成物であり、
ａ）液化油が、オリーブ油、落花生油、菜種油、ヒマワリ油およびこれらの混合物の中から選択され、
ｂ）脂肪性物質が、ニワトリ脂肪、鴨類脂肪、ラード、獣脂、バター、パーム脂肪、パームステアリン、マーガリン、任意により水素化されたパーム油、セチルパルミテート、水素化やし油およびこれらの混合物の中から選択され、
ｃ）蝋が、蜜蝋、カルナウバ蝋、カンデリラ蝋およびこれらの混合物の中から選択され、
ｄ）美味物質が、肉、肉粉、魚粉、チーズ粉末、乳派生物、肝臓粉末、ゼラチン、これらの動物性物質の抽出物もしくはこれらの派生物；ビール酵母；植物繊維；コロハ、リンゴ、ニンジン、飼料用ビート、テンサイ、タイム、アルファルファ、サトウキビ、オート麦、小麦、米、トウモロコシ、大豆等の穀類、穀粉などのこれらの派生物、ならびにこれらの混合物などの植物性産物もしくは副産物；粗目(crystallised, sugar)、粉糖（スクロース）、グルコース、転化糖、糖蜜、蜂蜜とその誘導体およびこれらの混合物、塩（塩化ナトリウム）の中から選択され、かつ、
ｅ）前記固体組成物が、成分を混合し、脂肪を気化させ、乾燥させた流動性顆粒状物質を較正し、ストックキューブプレス機中で顆粒状物質を圧縮することによって得られ、これによって、
−混合物が、乾燥流動性均質顆粒状物質の形態であり、
−乾燥流動性均質顆粒状物質が、５０〜１０００μｍ、好ましくは２００〜６００μｍの粒子サイズを有し、
−美味固体組成物が、必要な重量の理論値の約３％以内、好ましくは、必要な重量の理論値の約２％以内の単位重量を有することを特徴とする、美味固体組成物に関する。

これらの実施例は、本発明の主題を例示するのに示すものにすぎず、これらを決して限定するものではないことが明らかである。

実施例１‐本発明によるイヌ用の食用／チュアブルキューブの調製
本発明による、６８ μｇのイベルメクチンと５７．５ ｍｇのパモエート形態のピランテルとを含有する、食用／チュアブルキューブを、次に示す組成を用いて調製した。

イベルメクチンを、イベルメクチン、菜種油および抗酸化剤から得られたプレミックスとして加えた。

牛肉、大豆粉、ソルビン酸カリウム、塩、グルコノデルタラクトン、クエン酸およびピランテルパモエートを、ミキサー中に入れ混合した。

イベルメクチンプレミックス、液化された獣脂および糖蜜を、前記の均質な粉末混合物にかけ、乾燥した流動性均質顆粒状物質が得られるまで、混合した。

顆粒状物質を、６００μｍメッシュのスクリーンに通して較正した。

平行六面体形状で、１３．９５×１３．９５×２５．０ｍｍの大きさの食用／チュアブルキューブを、ストックキューブプレス機を使用し、圧縮により得た。

すべての食用キューブを別々に秤量し、これらの理論的な重量は５．５ｇであった。

理論的な重量と２％を超えて異なるキューブはなかった。

これは、通常用いられる方法、すなわち、連続的な製造方法である押出しまたはペーストによる成形を用いることによっては可能ではなかったであろう。

最も軽い５つの食用／チュアブルキューブおよび最も重い５つの食用／チュアブルキューブのイベルメクチン含量の定量は、用量の値がすべて、医薬品に許容される理論的な用量の範囲内にあったので、混合が完全に均質であることを示した。

実施例２‐食用／チュアブルキューブによる1点食欲試験
実施例１で得られた食用／チュアブルキューブの交差食欲試験を、種々の種類の３０匹の雄および雌の成犬で行った。

最大１１ｋｇの小型犬に一つのキューブを与え、１１〜２２ｋｇの中型犬に２つのキューブを与え、また、大型犬に３つのキューブを与えた。複数のキューブがある場合、これらを同時に与えた。

これは、１匹のイヌ当たり１０分間、個々の箱で行った1点試験であった。次に示すものを測定した。
−摂取：
手からの摂取、
地面からの摂取、または
未摂取。
−消費：
すべて消費、
部分的に消費、または
未摂食。

これらの基準のそれぞれにおいて、個々のイヌの数を、全パネルについて大きさのカテゴリー（小型／中型／大型）ごとに特定した。

受容性の算出は、食用／チュアブルキューブをすべて食べたイヌのパーセント数を基本とした。

摂取：

消費：

本発明による食用／チュアブルキューブの、完全な受容性および消費があった（１００％）。

実施例３‐食用／チュアブルキューブの重量と押出しによって得られたチュアブル錠の重量との間の比較均一性試験
本発明に従っておよび実施例１に準拠して得られた２０の食用／チュアブルキューブを、連続して製造ラインから取り出し、秤量した。

チュアブル錠１バッチを、次に示す配合で、押出しにより製造した。

同様に、２０の錠剤を、製造ラインから連続的に取り出し、秤量した。

２０の製品からなる２つの試料の記録された重量を次の表に示す。

本発明によって得られた食用／チュアブルキューブでみられた２％未満の重量差と比較して、押出しによって得られたチュアブル錠の重量の極値と、２０のチュアブル錠の平均重量との間で、１４％を超える大きな差がみられた。

これらの重量差は、チュアブル錠に含有される活性分子の量についても少なくとも同じ大きさの変化を必然的にもたらす。チュアブル錠を、適合する機械から出た直後に一つずつ秤量し、薬剤規制の範囲内にあるような活性分子の量を保証する重量範囲内にないすべてのものを廃棄するのでない限り、医薬品の単位形態を製造するのに押出しまたは成形工程を使用することは想定できない。実施例に示す第１のアプローチのように、重量が理論的な重量と５％を超えて異ならないチュアブル錠のみが維持される場合、製造された２０のチュアブル錠のうちの６つのみが維持され、すなわち、３０％の生産性であり経済的でなく、チュアブル錠を選択するための重量の上限および下限に近似しているかまたは等しい量の活性分子がチュアブル錠に含有される保証がない。同様に、廃棄されたチュアブル錠を２度目に押し出すかまたは成形することは、利用可能な活性分子が必然的に改変し、治療活性が改変するので想定することができない。

実施例４‐本発明によるウマ用の食用／チュアブルキューブの調製
食用／チュアブルキューブを次に示す組成により調製した。

粗目、発酵大豆抽出物、ＢＨＡおよび酸化チタンをともに混合し、あらかじめ液化させた水素化パーム油を該混合物に噴霧した。得られた顆粒状物質を、メッシュサイズ６００μｍのスクリーン上で較正した。

平行六面体形状で、Ｌ ３１×２３×１０ｍｍの大きさの食用／チュアブルキューブを、ストックキューブプレス機を使用し、圧縮により得た。

すべての食用／チュアブルキューブを別々に秤量した。理論的な重量に対し２％を超えて異なるキューブはなかった。

実施例５‐実施例４の食用／チュアブルキューブによる食欲試験
実施例４で得られた食用／チュアブルキューブの食欲試験を、乗馬センターで、ウマおよびポニーの所有者数人により行った。

食用品／チュアブルキューブを、十分に広げた手の上で、ウマまたはポニーに与えた。

食用キューブの受容性および消費は完全であった（１００％）。

このキューブに対する動物の挙動を指摘することにする。数名の騎手は、この食用／チュアブルキューブの形状および色により、ウマおよびポニーが非常に引きつけられることを報告した。最初のキューブを食べるとすぐに、ウマおよびポニーは、キューブがなくなった騎手のポケットに鼻を近づけ、更に多くのキューブを捜していた。

実施例６‐本発明によるイヌ用の食用／チュアブルキューブの調製
本発明による、６８μｇのイベルメクチンと５７ｍｇのパモエート形態のピランテルと、５７ｍｇのプラジクアンテルとを含有する、３ｇの食用／チュアブルキューブを、次に示す組成を用いて製造した。

肝臓粉末、ＰＥＧ ４０００、ゼラチン、糖、ソルビン酸、ＢＨＡ、没食子酸プロピル、顆粒状イベルメクチン、顆粒状ピランテルパモエートおよび顆粒状プラジクアンテルを、ミキサー中に入れ混合した。

液化させた硬質の脂肪およびグリセリンを、前記の均質な粉末混合物にかけた。乾燥した流動性均質顆粒状物質が得られるまで、混合を継続した。

顆粒状物質を、６００μｍのメッシュサイズのスクリーンに通して較正した。

平行六面体形状で、１７×１７×９．６ｍｍの大きさの食用／チュアブルキューブを、ストックキューブプレス機を使用し、圧縮により得た。

すべての食用／チュアブルキューブを別々に秤量し、これらの理論的な重量は３．０ｇであった。

理論的な重量と２％を超えて異なるキューブはなかった。

Claims (28)

1. 美味固体組成物を得る方法であって、該組成物が、該組成物の全重量に対して、
   −５〜３０重量％の、液化油、脂肪性物質、蝋もしくはこれらの混合物から選択される、少なくとも一つの脂肪成分であって、該液化油が該組成物中８重量％を超えない、前記脂肪成分、
   −０．００１〜５５重量％の少なくとも一つの活性物質、および、
   −２０〜９５重量％の少なくとも一つの美味物質、を含んでなり、
   ヒト以外の哺乳動物、特に、イヌ、ネコもしくはウマなどの家畜への経口投与のための、医薬品、機能性食品または栄養補助食品として使用され、
   ａ）該液化油が、オリーブ油、落花生油、菜種油、ヒマワリ油およびこれらの混合物の中から選択され、
   ｂ）該脂肪性物質が、ニワトリ脂肪、鴨類脂肪、ラード、獣脂、バター、パーム脂肪、パームステアリン、マーガリン、任意に水素化されたパーム油、セチルパルミテート、水素化やし油およびこれらの混合物の中から選択され、
   ｃ）該蝋が、蜜蝋、カルナウバ蝋、カンデリラ蝋およびこれらの混合物の中から選択され、
   ｄ）美味物質が、肉、肉粉、魚粉、チーズ粉末、乳派生物、肝臓粉末、ゼラチン、これらの動物性物質の抽出物もしくはこれらの派生物；ビール酵母；植物繊維；コロハ、リンゴ、ニンジン、飼料用ビート、テンサイ、タイム、アルファルファ、サトウキビ、オート麦、小麦、米、トウモロコシ、大豆などの穀類、穀粉などのこれらの派生物、ならびにこれらの混合物などの植物性産物および副産物；粗目、粉糖（スクロース）、グルコース、転化糖、糖蜜、蜂蜜とその派生物およびこれらの混合物、塩（塩化ナトリウム）の中から選択され、かつ、
   ｅ）該固体組成物が、前記活性物質および美味物質を含む混合成分に前記脂肪成分を加えかつ該脂肪成分を気化させることにより乾燥流動性均質顆粒状物質を得、該乾燥流動性均質顆粒状物質の粒子サイズを較正し、該較正された乾燥流動性均質顆粒状物質をストックキューブプレス機中で圧縮することによって得られ、
   −前記較正された乾燥流動性均質顆粒状物質の粒子サイズが、５０〜１０００μｍである、
   方法。
2. 得られた組成物が、充填剤、結合剤、溶媒、香料、界面活性剤、風味増強剤、甘味料、抗酸化剤、キレート剤、保存剤、着色剤およびｐＨ調整剤の中から選択される、一つ以上の添加剤を更に含んでなる、請求項１に記載の方法。
3. 前記充填剤が、マルトデキストリン；シクロデキストリン；ラクトース；タルク；シリカ；シリケート；ホスフェート、セルロース粉末；微結晶性セルロース；マイカ；炭酸塩の中から選択される、請求項２に記載の方法。
4. 前記結合剤が、ポリビニルアルコールポリマー、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースの塩、アルギン酸（alginic aid）とその塩、ゼイン、ペクチン、アラビアゴム、アカシアゴム、トラガカントゴム、カラヤゴム、キサンタンゴム、カラギーナン、ゼラチン、プルランポリマー、寒天ポリマー、澱粉、カルボマー、ポリアルケニルエーテルと架橋したアクリル酸、ポリカルボフィルおよびこれらの混合物の中から選択される、請求項２に記載の方法。
5. 前記溶媒が、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、セチルアルコール、ポリエチレングリコールおよびこれらの誘導体；ならびにこれらの混合物の中から選択される、請求項２に記載の方法。
6. 前記香料が、精油、メントールなどのテルペンおよびこれらの混合物の中から選択される、請求項２に記載の方法。
7. 前記界面活性剤が、グリセロールモノステアレート、脂肪酸とソルビタンとのエステル、ポリオキシエチレン化脂肪酸とソルビタンとのエステルなどのグリコールエステル；ポリオキシエチレン化ヒマシ油などのポリオキシエチレン化植物油、ポリオキシエチレン化水素化ヒマシ油などのポリオキシエチレン化水素化植物油；ホスファチジルコリン、水素化ホスファチジルコリン、リゾホスファチジルコリン、水素化リゾホスファチジルコリンなどのレシチンとその大豆または卵誘導体、およびこれらの混合物の中から選択される、請求項２に記載の方法。
8. 前記風味増強剤が、グルタミン酸ナトリウムである、請求項２に記載の方法。
9. 前記甘味料が、アスパルテーム；サッカリンナトリウム；ソウマチン；ソルビトール、キシリトール、イソマルト、マルチトール、マンニトールおよびラクチトールなどのポリオール；ならびにこれらの混合物の中から選択される、請求項２に記載の方法。
10. 前記抗酸化剤が、アスコルビン酸、アスコルビン酸の塩、メタ重亜硫酸ナトリウムまたはメタ重亜硫酸カリウム、重亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、没食子酸および没食子酸プロピルならびにこれらの混合物の中から選択されることを特徴とする、請求項２に記載の方法。
11. 前記キレート剤が、ＥＤＴＡ、ＥＤＴＡの塩、酒石酸、酒石酸の塩、およびこれらの混合物の中から選択されることを特徴とする、請求項２に記載の方法。
12. 前記保存剤が、パラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、ソルビン酸カリウムおよびこれらの混合物の中から選択される、請求項２に記載の方法。
13. 前記着色剤が、酸化鉄、酸化チタン、クルクミン、カラメル、カロテンおよびそれらの混合物の中から選択される、請求項２に記載の方法。
14. 前記ｐＨ調整剤が、クエン酸、クエン酸の塩、炭酸ナトリウム、グルコノデルタラクトンおよびこれらの混合物の中から選択される、請求項２に記載の方法。
15. 前記添加剤の含量が、前記組成物の全重量に対して、前記組成物の０．０１〜７５重量％である、請求項２〜１４のいずれか一項に記載の方法。
16. 前記活性物質が、抗生物質およびスルホンアミドなどの抗感染剤、強心剤、内部および外部駆虫剤、殺虫剤、昆虫成長阻害剤、抗関節炎剤、ステロイドまたはステロイドでない抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、プロスタグランジンなどのホルモン、胃腸包帯剤および鎮静剤などの消化治療用物質、抗潰瘍剤、下痢止め剤、肝臓保護剤、鎮痙剤、緩下剤、腸内消毒剤、呼吸器中枢神経刺激剤、鎮咳剤、気管支拡張剤、気管支および粘液溶解流動化剤および呼吸器消毒剤などの呼吸器治療用物質、鎮痛剤、鎮静剤および精神安定剤などの神経系に作用する物質、抗てんかん剤、麻酔剤、食欲促進剤、食欲減退剤、インターロイキンおよびインターフェロンなどの免疫治療用物質、抗有糸分裂剤および細胞増殖抑制剤などの抗癌治療用物質；ビタミン、植物抽出物、動物臓器の抽出物、ならびにこれらの混合物の中から選択される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載方法。
17. 得られた組成物が、アモキシシリン、クラブラン酸、セファレキシン、リファキシミンなどの抗生物質、イベルメクチン、モキシデクチン、ミルベマイシン、ピランテルおよびパモエートなどのその誘導体、プラジカンテル、ベンゾイミダゾール、これらの塩または誘導体などの駆虫剤、ファンプロニルなどの殺虫剤、レボシメンダンなどの強心剤、およびジアセレインなどの抗関節炎剤の中から選択される活性薬剤を含んでなる、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
18. 得られた組成物が、植物抽出物、動物抽出物およびこれらの混合物の中から選択される活性機能性食品または栄養補助食品の物質を含んでなる、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
19. 前記活性機能性食品または栄養補助食品の物質が、コンドロイチン硫酸、キトサンおよびその誘導体などの抗関節炎作用のある動物抽出物；発酵大豆抽出物などの抗潰瘍作用および／または抗ストレス作用のある植物抽出物；除虫菊などの殺虫作用または防虫作用のある植物抽出物、ビタミンＣ、ビタミンＤ３などのビタミン、エンテロコッカス・フェシウム(Enterococcus faecium)、サッカロミセス・セレビシエ(Saccharomyces cerevisiae)の菌株によって提供されるセレンの中から選択される、請求項１〜１５および１８のいずれか一項に記載の方法。
20. 請求項１に記載の方法であって、得られた組成物が、
    ａ）アモキシシリン、クラブラン酸、セファレキシン、リファキシミンなどの抗生物質、イベルメクチン、モキシデクチン、ミルベマイシン、ピランテルとパモエートなどのその誘導体、プラジカンテル、ベンゾイミダゾール、これらの塩または誘導体などの駆虫剤、ファンプロニルなどの殺虫剤、レボシメンダンなどの強心剤、およびジアセレインなどの抗関節炎剤の中から選択される、少なくとも一つの活性薬剤、
    ｂ）ｉ）オリーブ油、落花生油、菜種油、ヒマワリ油およびこれらの混合物などの液化油；
    ｉｉ）ニワトリ脂肪、鴨類脂肪、ラード、獣脂、バター、パーム脂肪、パームステアリン、マーガリン、任意に水素化されたパーム油、セチルパルミテート、水素化やし油およびこれらの混合物などの脂肪性物質；
    ｉｉｉ）蜜蝋、カルナウバ蝋、カンデリラ蝋およびこれらの混合物などの蝋、
    から選択される、少なくとも一つの脂肪成分、
    ｃ）肉、肉粉、魚粉、チーズ粉末、乳派生物、肝臓粉末、ゼラチン、これらの動物性物質の抽出物またはこれらの派生物；ビール酵母；植物繊維；コロハ、リンゴ、ニンジン、飼料用ビート、テンサイ、タイム、アルファルファ、サトウキビ、オート麦、小麦、米およびトウモロコシ、大豆などの穀類、穀粉などのこれらの派生物、ならびにこれらの混合物などの植物性産物および副産物、粗目、粉糖（スクロース）、グルコース、転化糖、糖蜜、蜂蜜とその派生物、ならびにこれらの混合物、塩（塩化ナトリウム）の中から選択される美味物質、から形成され、ヒト以外の哺乳動物、特に、イヌ、ネコもしくはウマなどの家畜への経口投与のための、医薬品として使用するためのものである、
    方法。
21. 請求項１に記載の方法であって、得られた組成物が、
    ａ）コンドロイチン硫酸、キトサンおよびその誘導体などの抗関節炎作用のある動物抽出物；発酵大豆抽出物などの抗潰瘍作用および／または抗ストレス作用のある植物抽出物；除虫菊などの殺虫作用または防虫作用のある植物抽出物、ビタミンＣ、ビタミンＤ３などのビタミン、エンテロコッカス・フェシウム(Enterococcus faecium)、サッカロミセス・セレビシエ(Saccharomyces cerevisiae)の菌株によって提供されるセレンの中から選択される、活性機能性食品または栄養補助食品の物質、
    ｂ）ｉ）オリーブ油、落花生油、菜種油、ヒマワリ油およびこれらの混合物などの液化油；
    ｉｉ）ニワトリ脂肪、鴨類脂肪、ラード、獣脂、バター、パーム脂肪、パームステアリン、マーガリン、任意に水素化されたパーム油、セチルパルミテート、水素化やし油およびこれらの混合物などの脂肪性物質；
    ｉｉｉ）蜜蝋、カルナウバ蝋、カンデリラ蝋およびこれらの混合物などの蝋、
    から選択される、少なくとも一つの脂肪成分、
    ｃ）肉、肉粉、魚粉、チーズ粉末、乳派生物、肝臓粉末、ゼラチン、これらの動物性物質の抽出物またはこれらの誘導体；ビール酵母、植物繊維；コロハ、リンゴ、ニンジン、飼料用ビート、テンサイ、タイム、アルファルファ、サトウキビ、オート麦、小麦、米およびトウモロコシ、大豆などの穀類、穀粉などのこれらの派生物、ならびにこれらの混合物などの植物性産物もしくは副産物、粗目、粉糖（スクロース）、グルコース、転化糖、糖蜜、蜂蜜とその派生物、ならびにこれらの混合物、塩（塩化ナトリウム）の中から選択される美味物質、から形成され、ヒト以外の哺乳動物、特に、イヌ、ネコもしくはウマなどの家畜への経口投与のための、機能性食品または栄養補助食品として使用するためのものである、
    方法。
22. 請求項１〜２１のいずれか一項に記載の方法であって、該方法が、
    ｉ）熱または水を加えずに前記活性物質および美味物質を含む粉末成分を混合すること、
    ｉｉ）乾燥流動性均質顆粒状物質を得るまで撹拌下で、
    液体脂肪成分またはあらかじめ液化した脂肪成分を気化させることにより、または、 脂肪成分が微粒子サイズ２００μｍ未満の粉末の形態である場合には直接加えることにより、
    ｉ）で得られた混合成分に脂肪成分を加えること、
    ｉｉｉ）ｉｉ）で得られた前記顆粒状物質を、５０〜１０００μｍの粒子サイズを有する乾燥流動性均質顆粒状物質に較正すること、
    ｉｖ）ｉｉｉ）で較正された乾燥流動性均質顆粒状物質をストックキューブプレス機中で圧縮して、美味固体組成物を得ることを含んでなり、
    ｉ）、ｉｉ）、ｉｉｉ）、およびｉｖ）の順序で行われる、方法。
23. 前記粉末成分が、２００μｍ未満の粒子サイズを有する、請求項２２に記載の方法。
24. 前記乾燥流動性均質顆粒状物質が、６００μｍ未満の粒子サイズを有する、請求項２２および２３のいずれか一項に記載の方法。
25. 美味固体組成物が、少なくとも上面および底面が平坦な圧縮された塊の形態である、請求項２２〜２４のいずれか一項に記載の方法。
26. 前記得られた美味固体組成物において、美味固体組成物の平均重量と各美味固体組成物の測定重量との最大重量差が平均重量の２％以内である、請求項２２〜２５のいずれか一項に記載の方法。
27. 前記ストックキューブプレス機が、塊破砕機／サイズ選別機（cluster-breaker/size grader）を備えている、請求項２２〜２６のいずれか一項に記載の方法。
28. 前記ストックキューブプレス機が、冷却圧縮台を備えている、請求項２２〜２７のいずれか一項に記載の方法。

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